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Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und Verfahren zur ihrer Herstellung
Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 22 15 999.5.
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Gegenstand der Patentanmeldung Åktenteichen P.22 15 999.5 sind 5-Nitro-2-imidazolyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazine
der allgemeinen Formel I
in der R Wassersto£f oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung
durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist,
und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- - -.
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stoff, einen niederen Alkyl- bzw. einen Acylrest oder gemeinsam eine
Aflylenbrücke mit 3 - 6 C-Atomen, die auch durch gegebenenfalls niederalkylierten
Stickstoff oder durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, darstellen, und n 0 oder
1 bedeutet,
deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren
zur Herstellung derselben, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
mit antimikrobieller Wirkung.
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Diese Verbindungen sowie ihre pharmakologisch vertrSglichen Salze
zeigen überraschenderweise nicht nur eine hohe antimikrobielle in-vitro-AktivitSt,
sondern auch in-tivo sowohl im Harn als auch systemisch eine hohe Wirksairikeit.
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Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von neuen Nitroimidazolyltriazolo-pyridazine,
die unter die allgemeine Formel I der Anmeldung P 22 15 999.5 fallen, aber dort
nicht durch Bei spiele belegt sind, in-vitro und in-vivo ebenfalls eine überraschend
hohe und teilweise sogar überlegene antimikrobielle Aktivität besitzen.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen und ihrer Salze erfolgt nach
den in der Stammanmeldung Aktenzeichen P 22 15 999.5 beschriebenen Verfahren, und
zwar dadurch, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Verbindungen der allgemeinen
Formel II
in der X eine reaktive Gruppe darstellt und R die obige Bedeutung
hat, mit einem entsprechend substituierten Amin oder einem Derivat eines solchen
Amins umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der n, R, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben und Y Wasserstoff, eine-Hydroxyl-
oder Aminogruppe darstellt, cyclisiert, sowie gegebenenfalls anschließend einen
substituenten der Aminogruppe einführt oder abspaltet und die Verbindung gewünschtenfalls
in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
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Die Umsetzung der Verbindungen II mit den.entsprechenden Aminen erfolgt
vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem polaren Lösungsmittel,
wie z.B. pioxan oder niedere AIkoholeXgegebenenfalls im Gemisch mit Wasseroder in
einem Überschuß des entsprechenden Amins. Zum Abfangen der freiwerdenden Säure kann
vorteilhafterweise eine Base, wie z.B. Natriumcarbonat, oder ein tertiäres Amin,
zugesetzt werden. Die Einführung einer primären Aminogruppe geschieht
vorteilhafterweise
nicht durch Umsetzung mit Ammoniak, sondern durch Umsetzung mit Phthalimid-Kaliwn,
vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, bei erhöhter Temperatur und anschließende Hydrolyse
der Phthaliminoverbindung mit wässrigen Mineralsäuren oder Hydrazin. Aus dem so
erhaltenen Amin kann man durch Umsetzung mit den Addukten aus Phosphoroxychlorid
und der jeweiligen Formylverbindung der entsprechenden sekundären Amine oder durch
Umsetzung mit den Acetalen der genannten Formylverbindungen Formamidine erhalten;
z.B. erhält man durch Ums'etzung mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid bei
Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, das entsprechende
Formamidin.
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Als reaktive Gruppen der Verbindung II kommen insbesondere reaktive
Ester wie z.B. die Halogenide, insbesondere die Chloride, Imidoester, welche man
zweckmäßig aus dem entsprechenden Amin und einem Orthoester, z.B. Orthoameisensäureester,
herstellt, Sulfonsäureester, z.B. Tosylate oder Mesylate oder auch die Methylsulfonylverbindung
in Frage. Als Aminderivate können Acyl amine, wie z.B. Dimethylformamid, Diäthyiformamid
oder Phthalimidkalium eingesetzt werden.
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Als Amine, die bevorzugt gemäß Verfahren a) umgesetzt werden können,
seien Ammoniak, primäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Cyclohexylamin,
sekundäre Amine1 wie Dimethylamin, Diäthylamin, Methyläthylamin und cyclische Amine
wie Piperidin, Morpholin, Piperazin und 4-Methyl-piperazin, beispielsweise genannt.
Soweit die entstehenden Verbindungen I noch reaktiven Wasserstoff an der Aminogruppe
enthalten, kann dieser durch eine Formel, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder Phtalcylgruppe
substituiert werden F«r den Fall, daß Y Wasserstoff darstellt, können Verbindungen
der allgemeinen Formel III oxydativ, z.B. mit Bleitetraacetat in Essigsäure oder
Trifluoressigsäure, cyclisiert.werden, Wenn Y eine Hydroxygr pe darstellt, kann
die Cyclisierung durch Wasserabspaltung, entweder thermisch oder mit starken wasserabspaltenden
Mitteln,
erfolgen. Wenn Y'ein'e Aminogruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch.Ammoniakabspaltung
auf thermischem Wege oder durch Zusatz starker Säuren. vorgenommen werden. Durch
Zusatz inerter Lösungsmittel können die obigen Reaktionen begünstigt werden.
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Bevorzugte Verbindungen I sind die am Imidazolylring in l-Stellung
durch Methylreste substituierten Produkte; es ist für den Fachmann jedoch klar,
daß auch unsubstituierte oder durch z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
2-Hydroxyäthyl-, 2-Eydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Acetoxyäthyl-, Formyloxyäthyl-
oder ähnliche Gruppen substituierte Verbindungen die gleichen vorteilhaften Wirkungen
aufweisen.
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Als niedere Alkylreste sollen geradkettig oder-verzw.eigte Reste
mit 1 - 6, vorzugsweise 1 - 3 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
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Man stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise
durch Neutralisation der freien Aminogruppe der Verbindungen I mit nicht-toxischen
anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu -eignen sich z.B. Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Brovasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure,
Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alkylsulfonsäuren.
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Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer,
Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Athylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare
Polymere (wie flüssiges Potyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung . oder Polyoxyäthylenderivate
von Sorbitanhydriden.
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Feste Trägorstoffe sind z. B. Starke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure)
Gelatine, Agar-Agar, Calcium -phosphat, Magnesiflmstearat, tierische und pflanzliche
Fette od; feste hochmolehulare Polymere (wie Polyäthylenglykole).
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Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen
Substanzen I, auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie Werden dazu
z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw, üblichen
Salbengrundlagen vermischt.
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In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen
Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert:
Beispiel 1 3- (1-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-6-formylamino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin
100 mg 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin werden
in 1,3 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 1,5 ml des aus Ameisensäure
und Acetanhydrid erhältlichten gemischten Anhydrids bei Raumtemperatur so lange
gerührt, bis im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr zu sehen ist.
Die so erhaltene fast klare Lösung wird nach Filtrieren im Vakuum eingeengt und
der Rückstand mit Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält so 72 mg (65 %
der Theorie) 3-(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolyl) 6-formylamino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin
als gelbliche Kristalle [Fp. 200 - 2040C (Zers.) Beispiel 2 3 - (5-Nitro-l-methvl-2-imidazolyl)
-6-methylamino-striaz9lo [4,3-b]pyridazin 1,96 g 3-(5-Nitro-lenethyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo
[4,3-b]pyridazin löst man in 20 ml heißem Dioxan, trägt bei 60°C unter Rühren 2,7
ml einer 35%igen, wässrigen Methylamin-Lösung ein, hält 1,5 Stunden auf 600C, saugt
nach dem.Erkalten
und einigem Stehen das Kristallisat ab, wäscht
mit Dioxan und Wasser und kristallisiert es (1,38 g) aus 20 ml Mischung Dioxan-Dimethylformamid
(7:3) unter Kohlezusatz um, wobei 1,04 g gelblichweißes Kristallisat der gewünschten
Substanz vom Fp. 260-2620C (Zers.) erhalten werden.
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Beispiel 3 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6- (l-piperidinyl-methylenamino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
2,85 ml N-Formyl-piperidin in 10 ml Dioxan rührt man:mit 2,4 ml Phosphoroxychlorid,
welches man bei 35-400C portionsweise einträgt, 30 Minuten bei dieser Temperatur,
gibt dan 1,5 g 3-(5-Nitrol-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b3pyridazin
als Rohprodukt zu und läßt 1,5 Stunden bei 35-40°C nachrühren. Man gießt nun die
erhaltene Lösung in 75 ml Eiswasser, saugt ab, macht das klare Filtrat mit konz.
wässrigem Ammoniak deutlich alkalisch (etwa pH 10), kühlt ab, saugt nach einigem
Stehen das entstandene Kristallisat ab (1,28 g) und kristallisiert es aus 25 ml
Isopropanol unter Kohlezusatz um, wobei man 0,82 g der gewünschten Substanz als
gelblich-weißes Kristallisat vom Fp. 187-1890C erhält.
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Beispiel 4 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6- (morpholino-methylen-amino)
-5-triazolo[4,3-b]pyridazin Analog Beispiel 3 erhält man aus 1,35 ml N-Formylmorpholin
in 6 ml Dioxan, 1,2 ml Phosphoroxychlorid und 1,5 g 3-(5-Nitro-lmethyl-2-imidazolyl)
-6-amino-s-triazolo [4w3-b]pyridazin nach zweistündiger Reaktionszeit bei 35-400C
und Eingießen in 75 ml Eiswasser 0,76 g Rohprodukt, welches nach Umkristallisation
aus einer Mischung von 12 ml Isopropanol-Dioxan (3:2) hunter Kohlezusatz 0,4- g
der gewünschten Substanz vom Fp. 215-2l60Q (ab 1970C Veränderung) als gelbweißes
Kristallisat liefert.
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B e i s p i -e 1 5 3 - (5-Nitro-l-methyl-2 -imidazolyl) -6-acetamido-s-triazolo
[4, 3-b] pyr idaz in 1,45 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-amino-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin kocht man mit 22 ml Acetanhydrid 1,5 Stunden bei 160°C Badtemperatur unter
Rückfluß,. versetzt dann die erhaltene Lösung mit Kohle, saugt heiß ab, läßt das
Filtrat bei Raumtemperatur kristallisieren, saugt ab, wäscht mit wenig Acetanhydrid
und dann mit Äther und trocknet drei Stunden bei 1200C. So erhält man 0,79 g der
gewünschten Substanz vom Fp. 238-2390C (ab 2300C Veränderung) als gelbweißes Kristallisat.
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Beispiel 6 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-äthylamino-s-triazolo[4,3-b]
pyr idaz in Man löst 1,12 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-chlor-striazolo[4,3-bjpyridazin
in 16 ml kochendem Dioxan, filtriert von wenig Ungelöstem heiß ab, versetzt das
klate Filtrat mit 3,3 ml 33 % wässriger Äthylenamin-Lösung, hält zwei Stunden auf
60°C, saugt nach dem Erkalten das angefallene Xristallisat nach einigem Stehen ab,
wäscht mit Dioxan und Wasser und trocknet im Vakuum bei 1200C, wobei 0,73 g der
gewünschten Substanz vom Fp. 258 - 2630C anfallen.
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Beispiel 7 3- (5-Nitro-l-methyl-2 -imidazolyl) -6- (4-methyl-piperazin-l-ylmethylen-amino)-s-triazolo
[4, 3-b pyridazin 1,15 g 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-amino-s-triazolo
[4,3-blpyridazin rührt man mit 15 ml Orthoameisensäureäthylester und 7,5 ml Acetanhydrid
bei 130QC Badtemperatur, dampft dann im Vakuum bei 700C ein und erhält so als Rückstand
rohes 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-äthoxymethylen-amino-striazolo[4,3-b]pyridazin.
Eine Probe davon, mit Äthanol angerieben, schmilzt bei 134-1350C. Den so erhaltenen
Rückstand löst man in 20 ml eines Gemisches aus Isopropanol-Dioxan (7:3), gibt bei
200C unter Rühren 2,3 ml 4-Methylpiperazin zu, saugt nach ca. 15 Minuten Nachrühren
das entstandene Kristallisat ab, wäscht mit Isopropanol und Wasser und trocknet
zwei Stunden bei 1200C im Vakuum. Man erhält so 1,22 g der gewünschten Substanz;
Fp. 219 - 2220c.
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Beispiel 8 3 - (5-Nitro-l-ß-hydroxyäthyl-2 -imidazolyl) -6-dimethylamino-striazolo14,3-b]pyridazin
5 g rohes 3- (5-Nitro-1-ß-acetoxyäthyl-2-imidazolyl) -6-chlor-striazolo[4,3-b]pyridazin
löst man in 50 ml einer Mischung von Dioxan-Methanol (1:1), gibt 5,4 ml 40°/Oiges,
wässriges Dimethylamin zu, rührt eine Stunde bei 600C, engt fast völlig ein, reibt
den Rückstand mit 20 ml Isopropanol an, wobei 1,6 g feste Substanz vom Fp. 164-167°C
erhalten wird, die nach Umkristallisation aus 55 ml Isopropanol (Kohlezusatz!) 1
g 3-(5-Nitro-l-ß-acetoxyäthyl-2-imidazolyl) -6-dlmethylamino-striazolo[4,3-b]pyridazin
vom Fp. 172-1740C als grüngelbe Kristalle liefert. Durch Hydrolyse von 0,4 g dieser
Substanz mit 8 ml 2 n Salzsäure (90 Minuten bei 500C), kann man die gewünschte Verbindung
erhalten, indem man die salzsaure Lösung bei 50°C iin Vakuum eindampft, den Rückstand
mit 5 ml Wasser aufnimmt, mit konz. wässrigem Ammoniak auf pH 8 bis 9 stellt, das'erhaltene
Kristallisat absaugt, mit Wasser wäscht und zwei Stunden bei 1200C im Vakuum trocknet.
Ausbeute 0,32 g; Fp. 220 - 2220C.
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Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-(5-Nitro-l-ß-acetoxyäthyl 2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo
[4, 3-b]pyridazin wird wie folgt hergestellt: 5,4 g roher, öliger 5-Nitro-l-ß-acetoxyäthyl-imidazol-2-aldehyd
löst man in 54 ml Methanol und trägt diese Lösung sofort in eine 400C warme Lösung
von 3,8 g 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin in 50 ml Wasser und 3,6 ml Eisessig ein,
hält'zwei Minuten auf 400C, lä-ßt dann eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren,
saugt ab,- wäscht mit 5/Oigem, wässrigem Methanol und schließlich
mit
Äther nach und erhält so 4, 5 g 5-Nitro-l-ß-acetoxyäthylimidazol-2-aldehyd-6-chlor-pyridazinyl-hydrazon
vom Fp. 232-234 C.
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Diese Substanz suspendiert man in 67 ml Eisessig, gibt unter Rühren
portionsweise 7,5 g Bleitetraacetat zu, rührt 30 Minuten bei 500C nach, dampft dann
die klare Lösung ein, verreibt den Rückstand mit Eiswasser, schüttelt dann mit Chloroform
aus und dampft die vereinigten Chloroformextrakte bin, wobei 5 g rohes, öliges 3-
(5-Nitro-1-ß-acetoxyäthyl-2-imidazolyl) -6-chlor-s-triazolo [4, 3-b] pyridazin zurückbleiben.
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B e i s p i e 1 9 3- (5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl) -6- (aminomethylen-amino)
-striazolo[4,3-b]Pyridazin Das aus 1,5 g 3- (5-Nitro-l-methyl-2 -imidazolyl) -6-amino-striazolo[4,3-bJpyridazin
gemäß Beispiel 7 hergestellte rohe 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-äthoxymethylen-amino-striazolo[4,3-b]pyridazin
löst man in 20 ml einer Mischung von Isopropanol-Dioxan (7:3), versetzt unter Rühren
mit 2 ml. konz.
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Ammoniak, läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, saugt ab,
wäscht mit Isopropanol und Wasser und kristallisiert das erhaltene Produkt (1,27
g) aus 10 ml wässrigem Dimethylformamid unter Kohlezusatz um, wobei man nach Trocknen
im Vakuum (zwei Stunden bei 1200C) 0,75 g N-[3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,
3-b]pyridazinyl-(6)]-formamidin erhält. Fp. 200 -2020C (Zers.).
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B e i s p i e 1 10 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-propionamido-s-triazolo
[4,3-bapyridazin-Analog Beispiel 5 erhält man aus 1,5 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
22 ml Propionsäureanhydrid und 0,05 g p-Toluolsulfosäure (1,5 Stunden bei 1300C
Badtemperatur) 1 g der gewünschten Substanz vom Fp. 211-2l30C.
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B e i s p i e 1 11 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl) -6- (acetamido-methylenamino)
-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 1 g 3- (5-Nitro-1-Methyl-2-imidazolyl) -6- (aminomethylen-amino)
-s-triazolo[4,3-b]pyridazin (Herstellung siehe Beispiel 9) rührt man zwei Stunden
bei' 600C mit 20 ml Acetanhydrid, saugt danach das ausgefallene Kristallisat ab,
wäscht mit Acetanhydrid und mit Äther, trocknet zwei Stunden im Vakuum bei 1200C
und erhält so 1 g der gewünschten Substanz vom Fp. 237-241°C.
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B e i s p i e 1 12 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-(diäthylamino-methylenamino)-s-triazolo[4,3-bpyridazin
Analog Beispiel 7 stellt man aus 1 g 3-(5-Nitrd-l-methyl-2-imidazolyl) -6-amino-s-triazolo
[4, 3-b]pyridazin und 10 ml Orthoameisensäureester rohes 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo
[4, 3-b] pyridazin her, welches mit 13 ml Lösungsmittelgemisch Isopropanol-Dioxan
(7:3) und 1,1 ml Diäthylamin nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 200C, nachfolgendem
Eindampfen der Lösung im Vakuum bei 800C Badtemperatur, Anreiben des Rückstandes
mit wenig Isopropanol und Wasser und Trocknen (zwei Stunden bei 1200C im Vakuum)0,84
g der gewünschten Substanz liefert. Fp. 155-1560C.
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B e i s p i e 1 13 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-methylamino-methylenamino)
-s-triazolo[4,3-b]pyridazin Analog Beispiel 7 erhält man aus 1 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)
-6-amino-s-triazolo [4, 3-b]pyridazin und 10 ml Orthoameisensäureäthylester rohes
3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-äthoxymethylenamino-s-triazolo [4,3-b]pyridazin,.welches
mit 1,4 ml 35%igem, wässrigem Methylamin nach 30 Minuten Reaktionszeit bei 200C
1,03 g der gewünschten Substanz vom Fp. 253-255QC liefert.
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B e i s p i e l 14 N -[3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl) -6-piper
idino-s-triazolo [4, 3-b]pyridazin Analog Beispiel 6 erhält man aus 1,4 g 3-(5-lVitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
und 2,55 ml Piperidin 1,55 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 215-2170C.
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B e i s p i e l 15 3- (5-Nitro-l-ß-acetoxvät'hyl-2-imidazolyl) -6-methylamino-striazolo
[4, 3-b] pyridazin 0,42 g rohes 3-(5-Nitro-l-ß-acetoxyäthyl-2-imidazolyl) -6-chlors-triazolo{4,3-b]pyr:idazin
(Herstellung siehe Beispiel 8) in 3 ml Dioxan gelöst, versetzt man mit 0,36 ml 35%iger
wässriger Methylamin-Lösung, hält eine Stunde auf 600C, dampft dann bei 50°C Badtemperatur
im Vakuum ein,. löst den Rückstand in 2 ml Isopropanol, saugt nach ca. einer Stunde
Stehen bei Raumtemperatur das angefallene Kristallisat ab, wäscht mit Isopropanol
und Äther und kristallisiert es (0,1 g) aus ca. 5 ml Isopropanol unter Kohlezusatz
um, wobei man 0,054 g der gewünschten Substanz vom Fp. 221-223 C erhält.
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B e i s p i e 1 16 3- (5-Nitro-1-ß-hydroxyäthyl-2-imidazolyl) -6-methylamino-striazolo[4,3-b]pyridazin
1,2 g der gemäß Beispiel 15 erhaltenen rohen Acetylverbindung hydrolisiert man mit
24 ml 2 n Salzsäure eine Stunde bei 50°C, dampft dann die Lösung ein, löst den Rückstand
in 4 ml Wasser, stellt mit konz. wässrigem Ammoniak in der Kälte auf pH 8 bis 9,
saugt nach einer Stunde Stehen ab, wäscht mit Wasser und erhält so 0,88 g der gewünschten
Substanz vom Fp 242-2440C (ca.
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0,5 Mol Kristallwasser pro Mol Substanz).
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B e i s p i e 1 17 3-(5-Nitro-l-ß-acetoxyäthyl-2-imidazolyl)-6-(4-methyl-l-pipera
zinyl) -s-triazolo 14,3-b]pyridazin Analog Beispiel 15 setzt man 4,22 g rohes 3-(5-Nitro-l-ß-acetoxyäthyl-2-imidazolyl)
-6-chlor-s-triazolo [4, 3-b]pyridazin mit 4 g 4-Methylpiperazin in 20 ml Dioxan
um; dabei wird nach Eindampfen des Reaktionsansatzes der zurückbleibende Rückstand
wiederholt mit Petroläther digeriert und dann aus 15 ml Isopropanol umkristallisiert,
wobei man erst nach Stehen über Nacht absaugt; die so erhaltenen 3,1 g Substanz
werden anschließend mit 15 ml Wasser angerieben, abgesaugt und mit Wasser gewaschen;
so erhält man 2,4 g 3-(5-Nitro-l-ß-acetoxyäthyl-2-imidazolyl) -6-(4-methyll-piperazinyl)-s-triazolo[4,
3-b]pyridazin (Fp. 168-1700Cr.
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B e i s p i e 1 18 3 - <5-Nitro-1-ß-hydroxväthyl-2 -imidazolyl).-6-
(4-methyl-1-piperazinyl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin 1,8 g des nach Beispiel 17 erhaltenen
3-(5-Nitro-l-ß-acetoxyäthyl-2-imidazolyl) -6-(4-methyl-1-piperazinyl) -s-triazolo
[4,3-b] pyridazin läßt man 1,5 Stunden bei 500C mit 36 ml 2 n Salzsäure reagieren,
dampft die Lösung nach Behandeln mit Kohle im Vakuum ein, löst den Rückstand in
10 ml Wasser, stellt mit konz.
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wässrigem Ammoniak auf ca. pH 9, saugt nach ca. 30 Minuten Stehen
das ausgefällte Kristallisat ab, wäscht mit Wasser und Äther und erhält so 1,1 g
der gewünschten Substanz. Nach 1,5 Tagen Trocknen im Vakuum bei 70°C beträgt der
Schmelzpunkt 981000C (Aufschäumen).
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B e i s p i e 1 19 3- (5-Nitro-1-äthyl-2-imidazolyl) -6-dimethylamino-s-triazolo
[4,3-b] pyridazin Aus rohem 1,5 g 3-(5-Nitro-1-äthyl-2-imidazolyl)-6-chlor-striazolo[4,3-b]pyridazin
und 3,5 ml 4%igem wässrigem-Dimethylamin erhält man nach einer Stunde Rühren bei
600'C in 25 ml Mischung Dioxan-Methanol (1:1), Eindampfen der. Lö'sung im Vakuum,
Anreiben des Rückstandes mit Wasser und Trocknen des so erhaltenen Kristallisats
bei 1200C im Vakuum 1,53 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 191-1930C.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(5-Nitro-l-äthyl-2-imidazolyl)
-6-chlor-s-triazolo [4, 3-b]pyridazin wird zu wie folgt hergestellt: Aus 20.15 g
5-Nitro-l-äthyl-imidazol-2-aldehyd und 18 g 3-Hydrazino-6-chlor-pyridazin in 400
ml 5C%igem wässrigen Methanol, dem noch 8 ml Eisessig zugesetzt werden, erhält man
nach 15 Minuten bei 600C 16,15 g rohes Hydrazon, welches bei 50°C portionsweise
in eine Suspension von 35 g Bleitetraacetat in 318 ml Eisessig eingetragen wird.
Die entstandene Lösung wird noch 15 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren gelassen;
dann engt man im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an, saugt ab und kocht
das getrocknete Produkt mit 200 ml Dioxan aus, saugt heiß vom ungelösten anorganischen
Material ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit Wasser an,
saugt die ungelöste organische Substanz ab, trocknet und erhält so 12,32 g rohes
3- (5-Nitro-1-äthyl-2-imidazolyl) -6-chlor-s-triazolo[4,3-blpyridazin vom Fp. 164-1660C.