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Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 22 15 999.5.
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Gegenstand der Hauptanmeldung Aktenzeichen P 22 15 999.5 sind 5-Nitro-2-imidazolyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazine
der allgemeinen Formel 1
in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung
durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist,
und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen niederen
Alkyl- bzw. einen;Acylrest-oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3 - 6 C-Atomen,
die auch durch gegebenenfalls niederalkylierten Stickstoff oder durch- Sauerstoff
unterbrochen sein kann, darstellen, und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
deren
pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie ihre
Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
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Diese Verbindungen sowie ihre pharmakologisch vertrSglichen Salze
zeigen überraschenderweise nicht nur eine hohe antimikrobielle in-vitro-Aktivität,
sondern auch in-vivo sowohl im Harn als auch systemisch eine hohe Wirksamkeit.
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In Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung wurde
nun gefunden, daß diejenigen Verbindungen der Formel I, in welcher auch das Kohlenstoffatom
der Amidin-Gruppierung substituiert ist, d.h. eine Alkylgruppe trägt oder zusammen
mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe Teil eines heterocyclischen Fünf-oder Sechsrings
ist, ebenfalls sowohl in vitro als auch in vivo eine überraschend hohe antimikrobielle
Aktivität besitzen.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Nitroimidazolyltriazolo-pyridazine
der allgemeinen Formel I'
in welcher R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung
durch eine Hydroxy-' niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist,
R1 und R2', welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
einen
niederen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, der gegebenenfalls
eine Hydroxy-, Alkoxy- oder gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkyl- oder Acylgruppen
substituierte Amino; - gruppe enthält, bedeuten und Rl' und R2' gemeinsam eine Alkylenbrücke
mit 3- 6 C-Atomen, die durch gegebenenfalls niederalkylierten Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel unterbrochen und durch eine Hydroxyl- oder Alkylgruppe substituiert
sein kann, bilden können und R3 eine niedere AlkyRgruppe bedeutet, wobei R2' und
R3 auch gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellen können,
deren' pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie
ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
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Die geradkettigen und verzweigten Alkylreste können 1 - 6, vorzugsweise
1 - 4 Kohlenstoffatome, die cyclischen Alkylreste 3 - 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome
ent halten. Das gleiche gilt für alle weiteren Reste, in denen Alkylgruppen enthalten
sind.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen I' erfolgt nach den in der
Stammanmeldung beschriebenen Verfahren. diese sind dadurch gekennzeichnet, daß man
entweder a'> Verbindungen der allgemeinen Formel II
entweder durch Umsetzung mit Ammoniak oder durch Umsetzung mit
Phthalimid-Kalium, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, bei erhöhter Temperatur und
anschließende Hydrolyse der Phthalimidoverbindung mit wässrigen Mineralsäuren oder
Hydrazin. Aus dem so erhaltenen Amin kann man durch Umsetzung mit den Addukten aus
Phosphoroxychlorid und den jeweiligen Acylverbindungen sekundärer Amiiie oder durch
Umsetzung mit den Acetalen der genannten Acylverbindungen, wie Dimethylacetamid
oder N-Methylpyrrolidon, die entsprechenden Amidine erhalten. Man arbeitet dabei
zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dioxanßbei leicht erhöhter Temperatur.
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Als reaktive Verbindungen II kommen insbesondere reaktive Ester wie
z.s. die Halogenide, insbesondere die Chloride, Imidoester, welche man zweckmäßig
aus dem entsprechenden Amin und einem Orthoester, z.B. Orthoessigsäureester, herstellt,
Sulfonsäureester, z.B. Tosylate oder Mesylate oder auch die Methylsulfonylverbindung
in Frage. Als Amine, die bevorzugt gemäß Verfahren a) umgesetzt werden können, seien
Ammoniak, primäre Amine wie Methylamin, Athylamin sowie sekundäre Amine, wie Dimethylamin,
Diäthylamin und Methyläthylamin genannt. Als Aminderivate können Acylamine, wie
z.B. Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, N-Acetyl-morpholin, N-Acetyl-thiamorpholin,
l-Acetyl-4-methyl-piperazin, 1-Acetyl-piperidin. N-Methyl-2-pyrrolidon.
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N~Metllyl~~piperidon oder Phthalimid-Kalium eingesetzt werden.
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Für den Fall, daß Y Wasserstoff darstellt, können Verbindungen der
allgemeinen Formel iif oxydativ, z.B. mit Bleitetraacetat in Essigsciure oder Trifluoressigsäure,
cyclisiert werden. Wenn Y eine Ilydroxygruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch
Wasserabspaltung, entweder thermisch oder mit starken wasserabspaltenden Mitteln,
erfolgen. Wenn Y eine Aminogruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch Ammoniakabspaltung
auf
in der X eine reaktive Gruppe darstellt und Rdie obige Bedeutung
hat, mit einem gegebenenfalls entsprechend substituierten Amin oder einem Derivat
eines solchen Amins umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III}
in der R, R1'1 R2' und R3 die obengenannte Bedeutung hahen und Y Wasserstoff, eine
Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellt, cyclisiert, sowie gegebenenfalls anschließend
einen Substituenten der Aminogruppe einführt, abspaltet oder umwandelt und die erhaltenen
Verbindungen gewünschtenfalls fin pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
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Die Umsetzung der-Verbindungen II mit den entsprechenden Aminen erfolgt
vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem polaren Lösungsmittel,
wie z.B. Dioxan oder niedere AIkoholelgegebenenEalls im Gemisch mit Wasser'oder
in einem Überschuß des entsprechenden Amins. Zum Abfangen der freiwerdenden Säure
kann vorteilhafterweise eine Base, wie z.B. Natriumcarbonat oder ein tertiäres Amin,
zugesetzt werden. Die Einführung einer primären Aminogruppe geschieht
thermischem
Wege oder durch Zusatz starker Säuren vorgenommen werden. Durch Zusatz inerter Lösungsmittel
können die obigen Reaktionen begünstigt werden.
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Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den
Beispielen genannten Verbindungen die folgenden: 1. 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(l-cycloheXylansinoäthylidenamino)-s-troazolo[4,3-b]pyridazin
2. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-[1-(4-methyl-1-peperazinyl) äthyliden-aminol-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
3. 3- (5-Nitro-1-methyl-2-imidazoiyl) 6-(1-morpholino-äthylidenamino)-s-triazolo[4,3-blpyridazin
4. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-[1-thiamorpholino-äthyliden amino)]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
5, 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-(1-cyclopyopylaminoäthyliden-amino)-s-triazolo[4.3-blpyridazin
6. 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(l-methylamino-äthylidenamino)-s-triazolo[4,3-blpyridazin
7. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-[1-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-äthylidenamino]-s-triazolo[4,3-bgpyridazin
8. 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-[1-(4-hydroxy-piperidino)-äthylidenamino]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
9. 3-(5-Nitro-1-methy1-2-imidazolyl)-6-[l-(4-methyl-piperidino)-äthylidenamino]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
10. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-[1-(B-dimethylaminoäthylamino)-äthylidenamino]-s-triazolo[4,3-blpyridazin
11. 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-[l-(ß-hydroxyäthylamino)-äthylidenamino]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
Bevorzugte
Verbindungen 1 sind also die am Imidazolylring in 1-Stellung durch Methylreste substituierten
Produkte; es ist für den Fachmann jedoch klar, daß auch unsubstituierte oder durch
z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Ilydroxypropyl-,
2-Methyoxyäthyl-, 2-Acetoxyäthyl-, Formyloxyäthyl- oder ähnliche Gruppen substituierte
Verbindungen die gleichen vorteilhaften Wirkungen aufweisen.
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Man stellt die pharmakologisch verträglichen Salze beispielsweise
durch Neutralisation der basischen Aminogruppe der Verbindungen I' mit nicht-toxischen
anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen sich z.B. Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Bromwaserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure,
Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Malcinsäure, Bersteinsäure oder Alkylsülfonsäuren.
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Die Substanzen I'können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise so Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind -z .B. Tartrat oder Borat-Puffer,
Äthanol. Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessinsäure), hochmolekulare
Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur viskositätsregulierung oder Polyoxyäthylenderivate
von Sorbitanhydroiden.
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Feste Trägerstoffe sind z. 13, Stärke, Lactose, Mannit, Methylocllulose,
Talkum, bochdisperse Kieselsäure, höbenaolekulare Tettsäuren (wie Stearinsäure)
Gelatine, Agar-Agar, calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette oder Teste hochmolehulare Polymere (wie Polyäthylenglykole).
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Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Geschmacks- und Süßstoffe enthalten Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen
Substanzen I: auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie Werden dazu
z. B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen
Salbengrundlagen vermischt.
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In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und di erfindungsgemäßen
Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert:
Beispiel 1 1-Methyl-20-[3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-(s-triazolo-/4,
3-b ?pyridazinyl) -imino /-pyrrolidin Zu 1,5 ml N-Methylpyrrolidonin 7 ml Dioxan
gibt man unter Rühren bei 30-350C 1,4 ml Phosphoroxychlorid, läßt 1 Stunde nachrühren,
gibt 2-g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[1,3-b]pyridazin zu,
läßt 1,5 Stunden bei 35-40°C nachrühren, gießt in 100 ml Eiswasser, saugt wenig
Ungelöstes ab, macht das klare Filtrat mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak deutlich
alkalisch, saugt das dabei ausgefällte Kristallisat ab, wäscht mit Wasser und Äthanol
und erhält so nach Trocknen bei 100°C im Vakuum 1,72 g Rohprodukt, welches nach
Umkristallisation aus 25 ml Gemisch Dioxan-Isopropanol (7:3) (Konlezusatzl) 1 g
der gewünschten Substanz vom Fp. 228-231°C liefert.
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Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)
-6-amino-s-triazolo[4, 3-b] pyridazin wird wie folgt hergestellt: 3,5 g 3- (5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)
-6-chlor-s-triazolo [4,3-bl-pyridazin werden zusainmen mit 3,25 g Phthalimid-Kalium
und 0,25 g kaliumjodid fein gepulvert und dann mit 25 ml Dimethylsulfoxid 1 1/2
Stunden auf 1000C erhitzt.
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nach dem Erkalten versetzt man mit 100 ml Eiswasser, saugt nach 30
Minuten das ausgefällte Material ab, wäscht mit Wasser und erhält so 3,8 g Rohprodukt,
welches nach kurzem Aufkochen mit 38 ml einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser
(2:1) und Absaugen in der Hitze 1,9 g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-phthalimido-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin von Fp. 307-309°C (Zers.) liefert.
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1,7 g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-phthalimido-striazolo[4,3-b]pyridazin
erhitzt man 1 Stunde mit 17 ml Mischung von Wasser-konz. Salzsäure 2:3 (110° Badtemperatur),
läßt dann über Nacht erkalten, saugt das ausgefallene Kristallisat ab, suspendiert
dieses in wenig Wasser, macht mit Wässrigem Aummoniak alkalisch, saugt erneut ab,
wäscht mit Wasser und erhält so 0,74 g Rohprodukt, welches nach Umkristallisation
aus 9 ml 80 %igem wässrigem Dimethylformamid (Kohlc) 0,6 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolor4,3-b]
pyridazin als gelbe Substanz vom Fp. 275 - 2770C (Aufsch.) liefert.
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Beispiel 2 N-Z3-(5-Nitro-l-methyl-2-ìmidazolyl)-s-triazolog43-b 7
pyridazin-6-yl 7-N-dia"thyl-acetamidin Zu 2 ml Diäthylacetamid in 7 ml Dioxan gibt
man unter Rühren 1,4 ml Phosphoroxychlorid bei 35-400C, hält 2 Stunden auf dieser
Temperatur, fügt dann 2 g 3-(5-Nitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
zu, rïhrt ernent 2 Stunden bei 35-40°C nach, gießt anschließend in 100 ml Eiswasser,
saugt von wenig Nebenprodukten ab, stellt mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf
ca.pH 10, saugt das ausgefällte Material ab, läßt das Filtrat über Nacht bei Raumtemperatur
stehen, saugt das dabei angefallene Kristallisat der gewünschten Substanz ab, trocknet
es im Vakuum nach Waschen mit Wasser. Ausbeute 0,26 g; Fp. 203-2050C.
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Beispiel 3 l-Methyl-2- [3- (5-nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6- (s-triazolo
[4,3-b]pyridazinyl)-imino]-piperidin Zu einer Mischung aus 1,8 ml N-Methyl-2-piperidon
in 7 ml Dioxan gibt man unter Rühren bei 35 - 400C 1,6 ml Phosphoroxychlorid, läßt
eine Stunde nachrühren, versetzt mit 2 g 3-(5-lgitro-1-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b]
pyridazin, rührt 1,5 Stunden bei 35 - 400C nach, gießt dann in 100 ml Eiswasser,
saugt wenig Ungelöstes ab, stellt das Filtrat mit konz. Ammoniak auf ca. pH 10,
kühlt ein, saugt das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht mit Wasser, löst es in
verdünnter wässr. Salzsaure, trennt erneut von wenig ungelöstem Ausgangsmaterial
ab, macht wieder mit konz.
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wässrigen Ammoniak alkalisch, saugt das entstandene Kristallisat nach
Einkühlung ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert es (1,05 g) aus 13
ml Dioxan (Kohle !) um, wobei 0,83 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.