DE69125962T2

DE69125962T2 - 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5-(4H)dione

Info

Publication number: DE69125962T2
Application number: DE69125962T
Authority: DE
Inventors: Joseph William Epstein; Jeremy Ian Levin; Shin Shyong Tseng
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1990-02-21
Filing date: 1991-01-08
Publication date: 1997-10-16
Anticipated expiration: 2011-01-09
Also published as: CA2036589A1; HUT60500A; FI910816A; CZ285584B6; CS41991A3; ATE152723T1; NO910686D0; KR0183395B1; ES2102371T3; DK0443312T3; PH27464A; AU7122591A; FI910816A0; EP0443312B1; NO177749B; JPH04211086A; PL166100B1; IL97289A0; ZA911260B; US5013737A

Description

Die vorliegende Anmeldung ist eine Continuation-in-part der US-Patentanmeldung Serien Nr. 07/278 296, eingereicht am 30. November 1988, nun erteilt, die ihrerseits eine Continuation-in-part der US-Patentanmeldung Nr. 07/158 448, eingereicht am 22. Februar 1988, ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft organische Verbindungen und betrifft insbesondere 2,4,8-trisubstituierte 3H, 6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dione und 2,4,8- trisubstituierte 4,5-Dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3-one, die als Antihypertensiva und/oder Mittel zur Behandlung kognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen bei Säugern sowie als Zwischenverbindungen nützlich sind.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Verwendung organischer Verbindungen als Antihypertensiva und/oder als Mittel zur Behandlung kognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen ist bekannt.
Dusza et al., US-Patent 4 236 005, offenbaren substituierte Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine (I) und Imidazo(1,5-a)pyriinidin (II)- Verbindungen der Formeln:
worin R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, o-Trifluormethylphenyl, m-Trifluormethylphenyl und m-Methoxyphenyl; R&sub3; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cyanomethyl, Carbamoyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; und R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Formyl, Carboxyl, Cyano, Hydroxymethyl, N-Hydroxyformimidoyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; welche Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem haben und als Anxiolytika verwendbar sind.
Dusza et al. US-Patent 4 281 000, offenbaren Pyrazolo- (1,5-a)pyrimidin-Verbindungen der Formel:
worin R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
worin R' Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; R&sub3; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cyanomethyl, Carbamoyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R&sub4; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Formyl, Carboxyl, Cyano, Hydroxymethyl, N-Hydroxyformimidoyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; welche anxiolytische Wirksamkeit aufweisen.
Dusza et al., US-Patent 4 178 449, beschreiben substituierte Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine und Imidazo(1,5-a)pyrimidine der Formel:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in bezug auf Formeln (I) und (II) definiert sind; welche anxiolytische Wirksamkeit aufweisen.
Epstein et al., US-Patentanmeldung Serien Nr. 07/278 296, eingereicht am 30. November 1988, nun erteilt, offenbaren Verbindungen der Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Benzoyl, mono- oder disubstituiertem Benzoyl, wobei die Substituenten C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub2;-C&sub7;-Acyloxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl sind, und Gruppen der Formeln:
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und R Hydroxy, 4-Morpholinyl, 1H-Imidazol-1-yl, -CH(C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy)&sub2;, α-Hydroxybenzyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Substituenten Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind; R&sub1; und R&sub2; zusammen mit ihrem assoziierten Stickstoff 4-Morpholinyl oder eine Gruppe der Formel -N(CH&sub2;)m darstellen, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, R&sub4; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder Trifluormethyl darstellt; und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; welche bei der Behandlung kognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen bei Warmblütern verwendbar sind.
Francis et al., US-Patent 4 713 387, offenbaren Triazolochinazolin-Verbindungen der Formel:
worin R&sub1; gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Furylthienyl, Dihydro- oder Tetrahydrofuranyl oder -thienyl, Pyranyl, oder O-Ribofuranosyl bedeutet; R&sub2; Wasserstoff oder nied.Alkyl darstellt; X Sauerstoff, Schwefel oder NR&sub3; ist, wobei R&sub3; Wasserstoff, nied.Alkyl, Aryl-nied.alkyl, Cycloalkyl, nied.Alkenyl, worin die ungesättigte Bindung von Stickstoffatom durch zumindest ein gesättigtes Kohlenstoffatom getrennt ist, nied.Alkinyl, worin die ungesättigte Bindung von Stickstoffatom durch zumindest ein gesättigtes Kohlenstoffatom getrennt ist, Aryl, Amino- nied.alkyl, nied.Alkylamino-nied.alkyl, Di-nied.alkylamino- nied.alkyl oder Hydroxy-nied.alkyl bedeutet; und der Ring A unsubstituiert oder substituiert ist durch nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, nied.Alkylthio, nied.Alkylsulfonyl, nied Alkylsulfinyl oder Aryl-nied.alkoxy; welche als Adenosin-Antagonisten und Benzodiazepin-Antagonisten nützlich sind.
Weiters sind Hamilton et al., US-Patent 4 614 732, zu nennen, die N&sup6;-Acenaphthyladenosine und Analoga hievon offenbaren, welche zur Senkung des Blutdrucks bei Säugern verwendbar sind.
Keines der obigen Patente offenbart die 2,4,8-trisubstituierten 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dione und 2,4,8-trisubstituierten 4,5-Dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3-one der vorliegenden Erfindung. Überraschenderweise weisen die Dion-Verbindungen der vorliegenden Erfindung antihypertensive Wirksamkeit auf und sind als Mittel zur Behandlung kognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen bei Säugern verwendbar; und die 5-Thioxo-Verbindungen sind als Zwischenverbindungen sowie bei der Behandlung kognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen bei Säugern nützlich.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen vorgesehen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus jenen der Formel
worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carboxamidomethyl, 4-Chlorphenyl, Benzyl und (4-Nitrophenyl)-methyl; R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten können; R&sub4; darstellt:
worin R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N- acylamino, wobei sowohl Alkyl als auch Acyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen; Nitro und Trifluormethyl; und wobei Halogen ausgewählt ist aus Chlor, Brom, Fluor und Iod; R&sub4; auch 3-Pyridyl bedeuten kann; R&sub5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; A-B die Bedeutung -C=C-R&sub3;- oder
hat; D-E die Bedeutung C=X hat, wobei X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, oder C-SR&sub8;, wobei R&sub8; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Vorzugsweise ist die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus jenen der Formel:
worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carboxamidomethyl, 4-Chlorphenyl, Benzyl und (4-Nitrophenyl)-methyl; R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; R&sub4; darstellt: 3-Pyrldinyl --oder
worin R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N- acylamino, wobei sowohl Alkyl als auch Acyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, Nitro und Trifluormethyl; und wobei Halogen ausgewählt ist aus Chlor, Brom, Fluor und Iod; R&sub5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; und A-B die Bedeutung -C=C-R&sub3;- oder
hat.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
7-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion;
7,8-Dihydro-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion;
8-(2,5-Dichlorphenyl)-2-methyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion;
4-Methyl-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion;
8-(3-Pyridinyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen- 3,5(4H)-dion;
4- (4-Chlorphenyl)-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion;
3,5-Dioxo-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-4(5H)-acetamid;
4-Ethyl-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion;
4-((4-Nitrophenyl)-methyl)-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion; und
4-(Phenylmethyl)-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind auch Zusammensetzungen von Substanzen vorgesehen, welche die Verbindungen enthalten, die als Antihypertensiva und als Nootropika bei Säugern verwendbar sind, sowie die Verfahren zur Behandlung von Hypertension und kognitiven und verwandten neuralen Verhaltensstörungen bei Säugern mit diesen. Ferner sind gemäß der vorliegenden Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorgesehen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung offenbart neue organische Verbindungen und betrifft insbesondere neue 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dione, die als Antihypertensiva und/oder als Mittel zur Behandlüng kognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen bei Säugern nützlich sind.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als Zwischenverbindungen bei der Herstellung ihrer alkylierten Analoga verwendbar.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allgemein als weiße bis blaßgelbe kristalline Feststoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten werden. Sie sind allgemein in organischen Lösungsmitteln löslich, wie nied.Alkanolen, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Toluol und dgl., sind jedoch allgemein in Wasser unlöslich.
Die neuen 3H, 6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)- dione der vorliegenden Erfindung können leicht wie in den folgenden allgemeinen Reaktionsschemata gezeigt hergestellt werden:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben in Formel (III) definiert sind, und G ein Ethylester (OEt) oder NH&sub2; ist; mit entweder
(b) (i) einer Verbindung der Formel R&sub1;-NCO, worin G einen Ethylester bedeutet, und R&sub1; wie oben in Formel (III) definiert ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, und OEy einen Ethylester bedeutet, und
(b) (ii) Umsetzen des Produkts von Schritt (b) (i) mit einer Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und-A-B wie oben definiert sind; oder
(c) einer Verbindung der Formel
worin Z
, Cl oder Methoxy bedeutet, und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt; entweder
(d) (i) in einem inerten Lösungsmittel, wenn X Sauerstoff ist, wobei eine Verbindung der Formel:
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, erhalten wird; und
(d) (ii) Umsetzen des Produkts von Schritt (d) (i) mit einem Alkylierungsmittel, wobei eine Verbindung der Formel
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, erhalten wird; oder
(e) (i) mit einer Base, wenn X Schwefel darstellt, wobei eine Verbindung der Formel
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, erhalten wird; und
(e) (i.i) Umsetzen des Produkts von Schritt (e) (i) mit einem Alkylierungsmittel, wobei eine Verbindung der Formel:
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, erzeugt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch das folgende Verfahren erhalten werden: Dioxan oder Tetrahydrofuran
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben in Formel (III) definiert sind, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, G NH&sub2; oder Ethylester (OEt) darstellt, Y Brom oder Iod ist, und Z bedeutet:
, Chlor oder Methoxy.
Wie oben gezeigt, wird (1) ein 2,7-disubstituierter 4,5-Dihydro- oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonsäureethylester (Va) (hergestellt wie im gemeinschaftlich übertragenen US-Patent 4 178 449 beschrieben) mit einem substituierten Isocyanat der Formel R&sub1;-NCO (IVa), worin R&sub1; wie oben definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, durch Erhitzen auf die Rückflußtemperatur während 4 bis 96 Stunden umgesetzt, wobei der entsprechende 4-substituierte Aminocarbonyl-4,5-dihydro- oder -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5- a)pyrimidin-3-carbonsäureethylester (IIIa) erhalten wird. Dann wird der 4-substituierte Aminocarbonylethylester (IIIa) mit einer Base, wie Natriumhydroxid, unter Rühren bei etwa 120ºC während 2 bis 5 Stunden umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der sich bildende Feststoff wird gesammelt und mit Wasser, gefolgt von Eisessig, gewaschen, und dann im Vakuum getrocknet, wobei die 2,4,8-trisubstituierten 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen- 3,5(4H)-dione und die 7,8-Dihydro-2,4,8-trisubstituierten 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dione (Ia) erhalten werden.
Alternativ dazu wird (2) ein 2,7-disubstituierter 4,5-Dihydro- oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3- carboxamid (Vb) (hergestellt durch die Reduktion eines Pyrazolo(1,5-a)pyrimidins auf die in Tseng et al., US-Patent 4 847 256, beschriebene Weise) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder Dimethylcarbonat und dgl. (IVb), unter Stickstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie p-Dioxan oder Tetrahydrofuran, durch Erhitzen auf die Rückflußtemperatur während 4 bis 96 Stunden umgesetzt, wobei das entsprechende 2,8-disubstituierte 3H, 6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion oder das 7,8-Dihydro-2,8-disubstituierte3H,-6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion (IIIb) erhalten wird. Das Dion (IIIb) kann dann unter Stickstoff, bei Raumtemperatur, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und dgl., unter Verwendung von Natriumhydrid als Base mit einem Alkylierungsmittel (IIa), wie Methyliodid, 2-Iodacetamid, Iodethan, 4-Nitrobenzylbromid oder Benzylbromid und dgl., 6 bis 60 Stunden lang alkyliert werden. Durch das Abdampfen des Lösungsmittels wird ein Feststoff erhalten, der mit Wasser gewaschen, filtriert und auf herkömmliche Weise unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan, Ether, Hexan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und dgl., gereinigt wird, um die 2,4,8-trisubstituierten 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dione oder die 7,8-Dihydro-2,4,8-trisubstituierten 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dione (Ib) zu ergeben. Oder es wird (3) das reduzierte Pyrazolo(1,5-a)- pyrimidin-3-carboxamid (Vb) in einem inerten Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran oder p-Dioxan und dgl., mit Natriumhydrid unter Stickstoff bei einer Temperatur von etwa -78ºC während 20 Minuten bis 3 Stunden gerührt. Dann wird 1,1'- Thiocarbonyldiimidazol (IVb) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 1 bis 3 Stunden lang kalt gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 24 bis 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung dann mit Wasser abgeschreckt und die Mischung mit 5 % wässeriger Salzsäure neutralisiert. Das 4,5-Dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on (IIIc) wird durch Ausfällung oder Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform und dgl., gefolgt vom Abdampfen des Lösungsmittels, gewonnen. Die 5-Thioxo-Verbindung (IIIc) in Tetrahydrofuran wird mit einer Base, wie Natriumhydrid, etwa 15 Minuten lang bei 0ºC gerührt und wird dann mit einem Überschuß eines Alkylhalogenids, wie Methyliodid, Ethyliodid, oder Ethylbromid, behandelt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren während 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wird mit Wasser abgeschreckt und in ein Lösungsmittel, wie Chloroform und dgl., extrahiert. Durch das Abdampfen des Lösungsmittels wird das 5-Alkylthio-8-substituierte 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylen-3-on, Verbindung (Ic), erhalten.
Die 4,5-Dihydropyrazolo(1,5-a)pyrimidin-Zwischenverbindungen wurden allgemein wie folgt hergestellt: ein Pyrazolo(1,5-a)- pyrimidin mit einem Wasserstoff, Phenyl, substituierten Phenyl oder einer Heteroaryl-Gruppe in Stellung C7 und einer Elektronen abziehenden Gruppe in Stellung C3 wurde mit Natriumcyanoborhydrid durch Rühren in Eisessig unter einer inerten Atmosphäre in einem Eisbad während etwa 1 Stünde, dann bei Raumtemperatur während 1 bis 12 Stunden umgesetzt, und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Acetonitril und dgl., gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Durch Trennung und Eindampfen der organischen Phase wurde das rohe Dihydro-Produkt erhalten, das aus einem Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol oder Acetonitril und dgl., oder einer Mischung von Lösungsmitteln, wie Ether-Hexan, Chloroform-Methanol oder N, N-Dimethylformamid-Acetonitril und dgl., umkristallisiert wurde.
Als das Dihydro-Produkt mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure bei 60ºC während 1 bis 24 Stunden gemäß dem Verfahren von Lanzilotti et al., J. Org. Chem., 44, 4809 (1979), reduziert wurde, und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur mit wässerigem Kaliumhydroxid leicht basisch (pH 9) gemacht wurde, wurde das 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo(1,5-a)pyrimidin-Produkt ausgefällt, dann durch Kristallisation oder Chromatographie isoliert und gereinigt.
Die Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine sind in den US-Patenten 4 178 449, 4 236 005, 4 281 000 und 4 521 422 geoffenbart. Sie werden durch Kondensation von 3-Aminopyrazolen und substituierten 3-Aminopyrazolen mit 1,3-Carbonyl-Verbindungen hergestellt, wie in J. Med. Chem., 18, 645 (1974); 3. Med. Chem., 18, 460 (1975); 3. Med. Chem., 20, 386 (1977); Synthesis, 673 (1982); und darin enthaltenen Literaturstellen beschrieben.
Es wurde gefunden, daß die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in Essigsäure ein einfaches, zweckmäßiges, regioselektives Mittel zur Reduktion von Pyrazolo(1,5-a)pyrimidinen und Derivaten hievon bietet, die funktionelle Gruppen, wie Halogene, Nitrile, Amide, Amidine, Ester, Carbonsäuren und Arylketone, tragen, ohne diese Gruppen zu reduzieren, wobei die Endprodukte mit höherer Ausbeute vorgesehen werden, als sie bei anderen Reduktionsmitteln erhalten wird. Tatsächlich ist bekannt, daß bestimmte der oben beschriebenen funktionellen Gruppen von anderen Reduktionsmitteln beeinträchtigt werden, wobei Mischungen von Produkten gebildet werden, welche die Verwendung zeitaufwendiger Trenntechniken erfordern, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
In bestimmten Fällen führt die Reduktion von Pyrazolo- (1,5-a)pyrimidin-Derivaten mit Natriumcyanoborhydrid in Eisessig zur Reduktion zum Tetrahydro-Derivat zusammen mit dem Dihydro- Produkt.
Ein weiteres effektives Mittel zur Reduktion von Pyrazolo- (1,5-a)pyrimidinen betrifft die Verwendung von Natriumborhydrid in Eisessig. Obwohl dieses Verfahren effektiv ist, liefert es nicht Ausbeuten, welche jenen entsprechen, die unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid erhalten werden. Dieser Unterschied könnte auf die Tatsache zurückzuführen sein, daß Natriumcyanoborhydrid in Eisessig stabiler ist als Natriumborhydrid, obwohl der Erfinder nicht an irgendeine Theorie gebunden zu sein wünscht. Es wurde auch gefunden, daß, wenn Natriumborhydrid mit einem Pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-Derivat, wie 7-(4-Chlorphenyl)-5- methylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonitril oder 7-(3-Chlorphenyl)-5-methylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonitril, in 1:1 Tetrahydrofuran:Methanol unter 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur oder 6 Stunden bei 55ºC umgesetzt wird, die entsprechende Tetrahydro-Verbindung erhalten wird.
Noch ein weiteres Mittel zur Reduktion von Pyrazolo(1,5-a)- pyrimidinen oder weiteren Reduktion von 4,5-Dihydropyrazolo- (1,5-a)pyrimidinen zur 4,5,6,7-Tetrahydro-Form liegt in der katalytischen Hydrierung der Verbindung durch Schütteln in einer geeigneten Vorrichtung, wie einer Parr-Schüttelvorrichtung, mit einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid oder dgl., in Anwesenheit eines Katalysators, wie 10 % Palladium-auf- Kohle, unter einem Wasserstoff-Initialdruck von 2,4 x 10&supmin;³ bis 1,4 x 10&supmin;² bar (5 bis 30 lbs), bis die Wasserstoffaufnahme vollendet ist, gefolgt von der Trennung und Reinigung des Reduktionsprodukts durch herkömmliche Mittel.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame Hypotensiva in nicht-toxischen Dosen bei der Verabreichung an Säuger. Diese Verbindungen wurden auf hypotensive Wirksamkeit durch das Verfahren von P.S. Chan und D.W. Poorvin, Clinical and Experimental Hypertension, 1 (6), 817-830 (1979), getestet. Männliche, 16 Wochen alte, spontan hypertensive Ratten des Okamoto-Stamms mit einem mittleren arteriellen Blutdruck von 160 + 1,5 mm Quecksilber werden in dem Test verwendet. Ein bis drei Ratten werden pro Testverbindung verwendet. Eine Ratte wird dosiert, indem ihr eine Testverbindung, suspendiert in 2 % vorgekochter Stärke bei einer Konzentration von 50 mg/ml, in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht oder weniger verabreicht wird, mit einer 0,9 % Natriumchlorid-Beladung bei einer Dosis von 25 ml/kg Körpergewicht. Eine zweite identische Dosis der Testverbindung ohne Natriumchlorid-Beladung wird 24 Stunden später verabreicht. 28 Stunden nach der Initialdosis wird der mittlere arterielle Blutdruck durch das Verfahren von Chan und Poorvin, vide supra, gemessen. Das Verfahren wird an einer zweiten und dritten Ratte wiederholt, wenn notwendig.
Die Ergebnisse dieses Tests an repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nachstehend in Tabelle I angegeben. TABELLE I Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks bei spontan hypertensiven Ratten
MABP = mittlerer arterieller Blutdruck
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Fähigkeit, die neurale Funktion bei Warmblütern zu verstärken, die an neurologischen Verhaltensstörungen leiden, einschließlich einer kognitiven Verschlechterung, welche mit einer reduzierten Neuralfunktion assoziiert ist, die mit Gehirninsuffizienz, Alterung, Demenz und ähnlichen Zuständen auftritt.
Der hypoxische Überlebenstest ist ein nützlicher in vivo- Test zur Messung der Effizienz von auf das Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln durch die Erhöhung des Überlebens in einer hypoxischen Umgebung in bezug auf das bekannte Parasympathomimetikum Physostigmin. Dieser Test zeigt das erhöhte Überleben von Tieren in einer hypoxischen Umgebung nach der Behandlung mit dem Arzneimittel im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren.
Umfassende Tests haben gezeigt, daß unter Bedingungen von 10 % Sauerstoff nur 5 bis 10 % der Kontrollmäuse (behandelt mit Kochsalzlösung) nach 5 Minuten überleben, während 60 bis 80 % der mit Physostigmin behandelten Mäuse überleben. Die Arzneimittel werden Gruppen von Mäusen intraperitoneal injiziert, 30 Minuten bevor sie einer hypoxischen Mischung ausgesetzt werden, und das Überleben wird gemessen. Das Grundprinzip dieses Tests ist, daß Arzneimittel, die das Überleben unter hypoxischen Bedingungen ohne begleitende Depression oder sedative Nebenwirkungen erhöhen, diese Wirkung haben, indem sie den Gehirnstoffwechsel verstärken, d.h. indem die Energiezufuhr nach Bedarf verbessert und so die normale Gehirnfunktion unter Bedingungen eines Stoffwechsels bei niedriger Energie aufrechterhalten wird. Angesichts der Abhängigkeit des Gehirns von einer konstanten Energiezufuhr können Arzneimittel, die diese Eigenschaft aufweisen, weitreichende therapeutische Indikationen haben, einschließlich der Erholung nach einem Schlaganfall und inneren Kopfverletzungen, und die nachteiligen Wirkungen mit dem Alter zusammenhängender Defizite des Zentralnervensystems verringern. Beispielsweise wird angenommen, daß bei alten Menschen und jenen mit Altersdemenz Defizite des Energiestoffwechsels signifikant zu den neurochemischen und neurophysiologischen Dysfunktionen der Alterung beitragen.
Gruppen von 20 Royal Hart-Mäusen (6 Wochen alt) wird intraperitoneal eine Testverbindung (1 bis 200 mg/kg) injiziert, 30 Minuten bevor sie einer hypoxischen Mischung (10 % Sauerstoff in 90 % Kohlendioxid) ausgesetzt werden, und das Überleben wird nach 5 Minuten gemessen.
Einer getrennten Gruppe von 20 Mäusen wird intraperitoneal Kochsalzlösung (0,01 cm³/g Körpergewicht) injiziert, und es wird wie oben beschrieben vorgegangen.
Noch einer weiteren Gruppe von 20 Mäusen werden intraperitoneal 0,125 mg/kg Physostigmin injiziert, und es wird wie oben beschrieben vorgegangen.
Die Ergebnisse dieses Tests an repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle II angegeben. TABELLE II hypoxischer Überlebenstest
Ein weiterer in vivo-Test, der mit reduzierter Neuralfunktion bei Säugern assoziiert ist, ist der Test der passiven Vermeidung einer durch Anoxie induzierten Amnesie. Dieser Test wird zur Bestimmung der Dämpfung einer durch Anoxie induzierten Amnesie bei mit einem Arzneimittel behandelten Mäusen in Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Tieren ohne Arzneimittel verwendet.
Ein durch Schock motiviertes, einstufiges Einzelversuch- Verfahren zur passiven Vermeidung wird eingesetzt. Gruppen von 25 Swiss-Webster-Mäusen mittleren Alters (9 Monate alt) werden einzeln in die vordere Kammer eines Behälters mit 2 Kammern gegeben, und es wird ihnen gestattet, nach Belieben in die hintere Kammer zu gehen. Sobald die Maus die hintere Kammer betritt, schließt eine Tür das Tier automatisch ein, und ein schwacher Elektroschock (0,4 mA während 4 Sekunden) wird auf seine Füße ausgeübt. Nach dem Fußschock werden die Mäuse anfänglich 12 Sekunden lang einer anoxischen Umgebung (0 % Sauerstoff) ausgesetzt, die rasch Bewußtlosigkeit herbeiführt. Dann werden sie 4 Minuten lang in eine hypoxische Umgebung (15 % Sauerstoff) gegeben, die den sauerstoffarmen Zustand verlängert, wobei die Bewußtlosigkeit aufrechterhalten wird. Alle Tests werden 24 Stunden später durchgeführt, und in allen Fällen scheinen sich die Mäuse von der vorhergehenden anoxischen/hypoxischen Behandlung vollständig erholt zu haben. Alle Testverbindungen werden intraperitoneal bei einer Dosis von 10 bis 200 mg/kg 30 Minuten vor dem Training und Testen verabreicht. Kontrolltieren wird nur Kochsalzlösung bei 0,01 cm³/g Körpergewicht intraperitoneal injiziert.
Die Latenz, die hintere Kammer zu betreten, wird sowohl beim Training als auch Testen aufgezeichnet. Es wird angenommen, daß das Tier umso mehr daran gehindert wird, die hintere Kammer zu betreten, und seine Latenz für ein erneutes Betreten umso höher ist, je stärker es sich an den Schock erinnert. Eine Verbesserung von 30 % gegenüber den Kontrollwerten mit Kochsalzlösung wird als wirksam angesehen. Das Ergebnis dieses Tests an einer repräsentativen Verbindung der vorliegenden Erfindung ist in Tabelle III angegeben. TABELLE III Test der passiven Vermeidung von durch Anoxie induzierter Amnesie
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Senkung von erhöhtem Blutdruck bei Säugern äußerst wirksam sind, wenn sie in Mengen im Bereich von etwa 2,0 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Ein bevorzugtes Dosierungsschema für optimale Ergebnisse beträgt etwa 50 mg bis etwa 750 mg pro Dosis. Derartige Dosierungseinheiten werden verwendet, so daß insgesamt etwa 200 mg bis etwa 3,0 g der aktiven Verbindung für einen Patienten mit etwa 70 kg Körpergewicht in einem Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung kognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen bei Säugern nützlich sind, wenn sie in Mengen im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Ein bevorzugtes Dosierungsschema für optimale Ergebnisse beträgt etwa 10 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und derartige Dosierungseinheiten werden verwendet, so daß insgesamt etwa 700 mg bis etwa 3,5 g der aktiven Verbindung für einen Patienten mit etwa 70 kg Körpergewicht in einem Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.
Das oben beschriebene Dosierungsschema zur Senkung von erhöhtem Blutdruck und Behandlung neuraler Verhaltensstörungen bei Säugern kann eingestellt werden, um die optimale therapeutische Reaktion vorzusehen. Beispielsweise können einige geteilte Dosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional reduziert werden, wie durch die Anforderungen der therapeutisöhen Situation vorgegeben. Ein entscheidender praktischer Vorteil ist, daß diese aktiven Verbindungen auf beliebige zweckmäßige Weise, wie auf oralem, intravenösen, intramuskulären oder subkutanem Weg, verabreicht werden können.
Die aktiven Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln mit weicher oder harter Hülle eingeschlossen werden, oder sie können zu Tabletten gepreßt werden, oder sie können direkt in die Nahrung eingeschlossen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können diese aktiven Verbindungen mit Exzipienten eingeschlossen werden, und sie können in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen oder Oblaten verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten zumindest 0,1 % aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann selbstverständlich variiert werden und zweckmäßig zwischen etwa 2 % und etwa 60 %, bezogen auf die Masse der Einheit, betragen. Die Menge an aktiver Verbindung in derartigen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, so daß eine orale Form einer Dosierungseinheit zwischen etwa 5 und 200 mg aktive Verbindung enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dgl. können folgendes enthalten: ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten, wie Dicalciumphosphat; ein Desintegriermittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dgl.; ein Schmiermittel; wie Magnesiumstearat; und einen Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, können zugesetzt werden, oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminzöl, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien vom obigen Typ einen flüssigen Träger enthalten.
Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur anderwertigen Modifikation der physischen Form der Dosierungseinheit vorliegen. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollte jedes Material, das bei der Herstellung irgendeiner Form einer Dosierungseinheit verwendet wird, pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht-toxisch sein. Zusätzlich können diese aktiven Verbindungen in Zubereitungen und Formulierungen mit anhaltender Freisetzung eingeschlossen werden.
Diese aktiven Verbindungen können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser, geeignet gemischt mit einem grenzflächenaktiven Stoff, wie Hydrodxypropylcellulose, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Mischungen hievon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen.
Die zur injizierbaren Verwendung geeigneten pharmazeutischen Formen schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Verwendung ein. In allen Fällen muß die Form steril und in dem Ausmaß flüssig sein, daß sie leicht gespritzt werden kann. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muß gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, konserviert sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Mischungen hievon und Pflanzenöle einschließt.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1: 7-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)-pyrazolo(1,5-a)- pyrimidin-3-carboxamid

Eine Mischung von 3,0 g 7-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)- pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonitril (hergestellt wie im US- Patent 4 236 005 beschrieben) und 150 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung vorsichtig unter Rühren in Eiswasser gegossen. Der sich bildende weiße Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral sind. Der Feststoff wird mit 1 l Isopropylalkohol erhitzt und filtriert. Der weiße Niederschlag wird im Vakuum getrocknet und ergibt das Produkt des Beispiels als farblosen Feststöff, Fp. 256-258ºC.

Beispiel 2: 7-(2,5-Dichlorphenyl)-2-methylpyrazolo(1,5-a)- pyrimidin-3-carboxamid

Eine Mischung von 31,0 g 2',5'-Dichloracetophenon und 25 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wird auf einem Dampfbad 6 h lang erhitzt, dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan aufgeschlämmt, filtriert und ergibt 35,3 g 2',5'-Dichlor-3-dimethylaminoacrylphenon als orange Kristalle, Fp. 83-85ºC.
Eine Mischung von 12,2 g 3-Amino-4-cyano-5-methylpyrazol und 24,4 g 2',5'-Dichlor-3-dimethylaminoacrylphenon in 250 ml Eisessig wird auf einem Dampfbad 4 h lang erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert und ergibt 21,28 g 7-(2,5-Dichlorphenyl)-2-methylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonitril als creme farbene Kristalle.
Die 21,28 g des vorhergehenden Produkts werden in konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 5 h lang gerührt. Die Lösung wird vorsichtig auf Eis gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das Produkt des Beispiels als farblose Kristalle erhalten wird, Fp. 234-236ºC.

Beispiele 3 bis 7:

Weitere Pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamide, die aus den entsprechenden Pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-nitrilen wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt werden, sind in Tabelle IV angegeben. TABELLE IV Pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamide

Beispiel 8: 4,5-Dihydro-7-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-pyrazolo- (1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid

Eine 10,0 g Menge von 7-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)- pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise) wird unter Stickstoff als Suspension in 120 ml Eisessig (in einem Eisbad gekühlt) gerührt, und dann werden 5,5 g Natriumcyanoborhydrid der Reaktionsmischung portionsweise mit weiteren 80 ml Eisessig zugesetzt. Nach 1 h Rühren im Eisbad wird die Mischung 19 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, dann wird Wasser zugesetzt, der sich bildende weiße Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, dann mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird mit 100 ml Acetonitril behandelt, isoliert und getrocknet, wobei 5,25 g des gewünschten Produkts erhalten werden, das aus Acetonitril umkristallisiert wird, Fp. 157-160ºC.

Beispiel 9: 7-(2,5-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-2-methylpyrazolo- (1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid

Eine 3,21 g Portion von 7-(2,5-Dichlorphenyl)-2-methylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 2) wird in 150 ml Eisessig suspendiert und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,5 g Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugesetzt, und das Rühren wird 3 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und, als dem Rückstand Wasser zugesetzt wird, bildet sich ein weißer Niederschlag. Dieser Feststoff wird gesammelt und in Dichlormethan gelöst, und diese Lösung mit mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Dann wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und ergibt 2,95 g des Produkts dieses Beispiels als weißen Feststoff, Fp. 93-96ºC.

Beispiel 10: 4,5-Dihydro-7-(3-pyridinyl)-pyrazolo(1,5-a)- pyrimidin-3-carboxamid

Eine 20,0 g Menge von 7-(3-Pyridinyl)-pyrazolo(1,5-a)- pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) wird in 200 ml Eisessig unter Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur suspendiert. Dann werden 14 g Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugesetzt, und die Mischung wird 3 h lang gerührt. Die Mischung wird 16 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen, und dann wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Wasser wird zugesetzt, gefolgt von gesättigtem Natriumbicarbonat, bis ein pH von 8,0 erzielt wird und ein gummiartiger Feststoff ausfällt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in Acetonitril gelöst. Das Acetonitril wird abgedampft und ergibt 10,0 g eines gelben Feststoffs (A). Das obige wässerige Filtrat wird zur Trockene eingedampft und mit Acetonitril eingedampft. Durch das Eindampfen wird ein gelber gummiartiger Feststoff (B) erhalten. Die Feststoffe (A) und (B) werden kombiniert und mit Isopropylalkohol zerrieben. Ein gelber Feststoff wird isoliert und im Vakuum getrocknet, wobei 6,19 g des gewünschten Produkts erhalten werden, das aus Isopropanol-Acetonitril umkristallisiert wird, Fp. 182-184ºC.

Beispiel 11: 7-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydropyrazolo(1,5-a)- pyrimidin-3-carboxamid

Eine 136,3 g Menge von 7-(3-Fluorphenyl)-pyrazolo(1,5-a)- pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben) in 1 l Eisessig wird bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 83,6 g Natriumcyanoborhydrid portionsweise unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wird 16 h lang gerührt, dann werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat zerrieben, bis ein pH von 7 bis 8 erreicht ist. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wdbei 63,0 g des Produkts als cremefarbene Kristalle erhalten werden, Fp. 122-125ºC.

Beispiel 12: 4,5-Dihydro-7-(3-(trifluormethyl)-phenyl)- pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonsäureethylester

Zu einer 20,0 g Menge von 7-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)- pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonsäureethylester (US-Patent 4 178 449, Beispiel 16), gerührt in 100 ml Eisessig und abgekühlt in einem Wasserbad, werden portionsweise 10,0 g Natriumcyanoborhydrid unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen der Mischung im Vakuum wird ein Öl erhalten, das sich bei der Behandlung mit Wasser verfestigt. Dieser Feststoff wird durch Filtration gesammelt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gerührt, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Umkristallisation aus Isopropylalkohl ergibt 18,2 g des gewünschten Produkts, Fp. 108-110ºC.

Beispiel 13: 4,5, 6,7-Tetrahydro-7-(3-(trifluormethyl)-phenyl)- pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid

Eine Lösung von 3,44 g 4,5-Dihydro-7-(3-(trifluormethyl)phenyl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 8) in 40 ml Trifluoressigsäure wird unter Stickstoff gerührt und in einem Ölbad auf 60ºC erhitzt. Dann werden 5,0 ml Triethylsilan zugesetzt, und die Mischung wird 24 h lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und vorsichtig in ein Becherglas gegossen, das eine 25 % wässerige Kaliumhydroxid-Lösung und zerstoßenes Eis enthält. Das Produkt, das ausfällt, wird in Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum getrocknet, wobei Kristalle erhalten werden, die dann aus Toluol-Hexan umkristallisiert werden, um das gewünschte Produkt zu ergeben, Fp. 152-154ºC.

Beispiel 14: 8-(3-(Trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion

Einer gerührten Mischung von 10,0 g 4,5-Dihydro-7-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) in 200 ml Dioxan bei Raumtemperatur unter Stickstoff werden 20,0 g 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Die Mischung wird dann 5 h lang auf Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und dem Rückstand ein Wasser- Überschuß zugesetzt. Der sich bildende weiße Niederschlag wird gesammelt und aus Acetonitril-Ethanol umkristallisiert, wobei 6,5 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden, Fp. 260-262ºC.

Beispiel 15: 7,8-Dihydro-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H, 6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion

Einer 3,0 g Portion von 4,5,6,7-Tetrahydro-7-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 13), suspendiert in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran, werden portionsweise unter Stickstoff 8,0 g 1,1'-Carbonyldiimidazol und 60 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 96 h lang auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wird, der durch Filtration gesammelt wird. Der Niederschlag wird mit 10 ml Wasser behandelt, filtriert und getrocknet, wobei 1,05 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden, Fp. 297-300ºC.

Beispiel 16: 8-(2,5-Dichlorphenyl)-2-methyl-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion

Einer 3,0 g Menge von 7-(2,5-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-2- methylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 9), suspendiert und gerührt in 100 ml trockenem p-Dioxan, unter Stickstoff werden 8,0 g 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser behandelt, um den 1,1'-Carbonyldiimidazol-Überschuß zu zersetzen. Der verbleibende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, dann mit 50 ml Tetrahydrofuran gerührt. Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei 1,6 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden. Das Produkt wird aus Ethanol-Acetonitril umkristallisiert und ergibt Fp. 205-209ºC.

Beispiel 17: 4-Methyl-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion

Einer gerührten Mischung von 2,0 g 8-(3-(Trifluormethyl)phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion (Beispiel 14) in 20 ml N,N-Dimethylformamid unter Stickstoff werden 270 mg 60 % Natriumhydrid zugesetzt. Die Mischung wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, um das Anion zu bilden, und dann werden 0,5 ml Methyliodid der gerührten Mischung durch eine subkutane Spritze zugesetzt. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur werden weitere 0,5 ml Methyliodid zugesetzt, und das Rühren wird 16 h lang fortgesetzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und der sich bildende weiße Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol werden 1,5 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten, Fp. 190-192ºC.
Auf ähnliche Weise wird 1-Ioddecan dem obigen Anion zugesetzt, wobei 4-Decyl-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl-3H, 6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion erhalten wird.

Beispiel 18: 8-(3-Pyridinyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion

Eine Mischung von 4,0 g 4,5-Dihydro-7-(3-pyridinyl)- pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 10), 80 ml trockenem p-Dioxan und 10,0 g 1,1'-Carbonyldiimidazol wird 5 h lang auf Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 5,0 g 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt, und das Erhitzen wird 16 h lang fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,0 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden, Fp. 292-295ºC.

Beispiel 19: 4-(4-Chlorphenyl)-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthyien-3,5(4H)-dion

Eine Mischung von 5,0 g 4,5-Dihydro-7-(3-(trifluormethyl)- phenyl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonsäureethylester (Beispiel 12) und 2,5 g p-Chlorphenylisocyanat in 40 ml Toluol wird 16 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und Wasser dem Rückstand zugesetzt. Diese Mischung wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats werden 8,51 g eines gelben Öls erhalten, das mit Diethylether zerrieben wird, um als weißer Feststoff auszufallen. Der Feststoff wird gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 2,0 g 4-(((4-Chlorphenyl)-amino)-carbonyl)-4,5-dihydro-7-(3-(trifluormethyl)phenyl)-pyrazölo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonsäureethylester erhalten werden, Fp. 163-165ºC.
Eine 1,0 g Portion der vorhergehenden Verbindung in 20 ml 5 % wässerigem Natriumhydroxid wird 3 h lang in einem Ölbad gerührt und auf 120ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und es bildet sich ein weißer Feststoff. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser und dann mit Eisessig gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum getrocknet und ergibt 700 mg des gewünschten Produkts als hellgelben Feststoff, der aus Toluol umkristallisiert wird, Fp. 177-180ºC.

Beispiel 20: 3,5-Dioxo-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-acetamid

Einer gerührten Mischung von 5,0 g 8-(3-(Trifluormethyl)- phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion (hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben) in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid unter Stickstoff werden 800 mg 60 % Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 3,4 g 2-Iodacetamid zugesetzt, und das Rühren wird 48 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft, dann mit Wasser behandelt. Der feste Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 5,0 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden. Das Produkt wird aus Acetonitril-N,N-Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert, Fp. 282-284ºC.

Beispiel 21: 4-Ethyl-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion

Einer gerührten Mischung von 5,0 g 8-(3-(Trifluormethyl)- phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion (hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben) in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid unter Stickstoff werden 800 mg 60 % Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 10 ml Iodethan zugesetzt, und das Rühren wird 48 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft, dann mit Wasser behandelt, und der isolierte gummiartige Feststoff wird in Chloroform gelöst und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen wird ein Öl erhalten, das mit Diethylether-Hexan zerrieben wird, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der durch Filtration gesammelt wird, wobei 2,0 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten werden. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, Fp. 161- 163ºC.

Beispiel 22: 4-((4-Nitrophenyl)-methyl)-8-(3-(trifluormethyl)- phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion

Einer gerührten Mischung von 5,0 g 8-(3-(Trifluormethyl)- phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion (hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben) in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid unter Stickstoff werden 800 mg 60 % Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 3,3 g 4-Nitrobenzylbromid in 10 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und die Mischung wird 40 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, dann mit Wasser behandelt, wobei ein rotbrauner Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und durch eine kurze Magnesiumsilikat-Säule geführt. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft, wobei 5,9 g des gewünschten Produkts als hellgelber Feststoff erhalten werden. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol-Ethylacetat umkristallisiert, Fp. 184-186ºC.

Beispiel 23: 4-(Phenylmethyl)-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion

Einer gerührten Mischung von 4,0 g 8-(3-(Trifluormethyl)- phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3,5(4H)-dion (hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben) in 40 ml trockenem N,N-Dimethylformamid unter Stickstoff werden 650 ml 60 % Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 2,5 g Benzylbromid zugesetzt, und die Mischung wird 40 h lang gerührt.
Die Mischung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, dann mit Wasser behandelt, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wird, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird. Der Feststoff wird in Chloroform gelöst, dann die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei 7,0 g eines Öls erhalten werden, das mit Diethylether-Hexan zerrieben wird, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wird gesammelt, in einer geringen Menge an heißem Toluol gelöst und durch Magnesiumsilikat filtriert. Hexan wird dem Filtrat zügesetzt, bis sich ein weißer Niederschlag bildet. Die Mischung wird auf Eis gekühlt, dann filtriert, um das gewünschte Produkt zu sammeln. Das Material wird getrocknet und ergibt 1,5 g als weißen Feststoff, Fp. 144-146ºC.

Beispiel 24: 4,5-Dihydro-5-thioxo-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Einer gerührten Lösung von 1,00 g 4,5-Dihydrö-7-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -78ºC, werden 286 mg 60 % Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 min lang bei -78ºC gerührt, dann werden 637 mg 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt, und die Mischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 36 h lang gerührt. Die Mischung wird mit Wasser abgeschreckt, mit 5 % wässeriger Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen des Extrakts im Vakuum werden 934 mg des gewünschten Produkts erhalten.

Beispiel 25: 5-(Methylthio)-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Einer Lösung von 100 mg 4,5-Dihydro-5-thioxo-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen 3,5(4H)-on (Beispiel 24) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt auf 0ºC, werden 13 mg Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 min lang bei 0ºC gerührt, dann ein Methyliodid-Überschuß zugesetzt, die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 3 h lang gerührt. Die Mischung wird mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert, und durch Eindampfen des Extrakts im Vakuum werden 47 mg des gewünschten Produkts erhalten, Fp. 234- 237ºC (mit Zersetzung).

Beispiel 26: 4,5-Dihydro-8-phenyl-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a- tetraazaacenaphthylen-3-on

Eine Mischung von 7,6 g 4,5-Dihydro-7-phenylpyrazolo- (1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 25 des gemeinschaftlich übertragenen US-Patents 4 847 256 beschrieben) in 304 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff gerührt und unter Stickstoff auf -78ºC gekühlt, und 2,17 g Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl) werden zugesetzt. Die Mischung wird 30 min lang bei -78ºC gerührt, dann werden 4,84 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol auf einmal zugesetzt, die Temperatur wird 2 h lang bei -78ºC gehalten und dann langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Das Rühren wird 48 h lang fortgesetzt, dann die Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser abgeschreckt und mit 5 % wässeriger Salzsäure neutralisiert. Es bildet sich ein kristalliner Feststoff, der durch Filtration gesammelt, mit Ether zerrieben, filtriert und getrocknet wird, wobei 3,2 g des gewünschten Produkts als weiße Kristalle erhalten werden, Fp. 289-291ºC.

Beispiel 27: 8-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Eine Mischung von 63,0 g 7-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydropyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 11) und 2,5 l trockenem Tetrahydrofuran wird gerührt und in einem trockenen Eis-Aceton-Bad auf -78ºC gekühlt, dann werden 18,0 g Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugesetzt. Diese Mischung wird 1,5 h lang bei -78ºC gerührt, dann werden 40,0 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt, und das Rühren wird 2 h lang bei -78ºC fortgesetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 48 h lang gerührt, dann die Reaktionsmischung mit 2,5 l Wasser abgeschreckt und mit 5 % wässeriger Salzsäure neutralisiert. Der sich bildende kristalline Feststoff wird gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 54,6 g des gewünschten Produkts als cremefarbene Kristalle erhalten werden, Fp. 298-300ºC.

Beispiele 28 bis 30:

Ein 2-Methyl-3-dimethylaminoacrylphenon wird mit 3-Amino-4- cyanopyrazol in Eisessig gemäß den im gemeinschaftlich übertragenen US-Patent 4 236 005 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei das entsprechende 6-Methyl-7-(substituiertesPhenyl)- pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonitril erhalten wird, wie nachstehend in Tabelle V angegeben. TABELLE V

Beispiel 31: 6-Methyl-7-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-pyrazolo- (1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid

Eine Mischung von 27,6 g 6-Methyl-7-(3-(trifluormethyl)- phenyl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonitril und 175 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung vorsichtig unter Rühren ein Eiswasser gegossen. Der sich bildende weiße Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral sind. Der Feststoff wird mit 1 l Isopropylalkohol erhitzt und filtriert. Der erhaltene weiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet, wobei das Produkt des Beispiels als farbloser Feststoff erhalten wird, Fp. 237-239 ºC.

Beispiele 32 und 33:

Das Verfahren von Beispiel 31 wird wiederholt, um ein 6,7-disubstituiertes Pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carbonitril zum entsprechenden Carboxamid zu hydrolysieren. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle VI angegeben. TABELLE VI

Beispiel 34: 4,5-Dihydro-6-methyl-7-(3-(trifluormethyl)-phenyl)- pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid

Eine 18,7 g Menge von 6-methyl-7-(3-(trifluormethyl)- phenyl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (hergestellt wie in Beispiel 31 beschrieben) wird unter Stickstoff als Suspension in 200 ml Eisessig (gekühlt in einem Eisbad) gerührt, und dann werden 3,67 g Natriumcyanoborhydrid der Reaktionsmischung portionsweise zugesetzt. Nach 1 h Rühren im Eisbad wird die Mischung 4,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, dann wird Wasser zugesetzt, der sich bildende Feststoff durch Filtration gesammelt und mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, dann mit Wasser gewaschen. Anschließend wird das Produkts aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 16,2 g des gewünschten Produkts erhalten werden, Fp. 200-202ºC.

Beispiele 35 und 36:

Das Verfahren von Beispiel 34 wird wiederholt, um ein 6,7-disubstituiertes Pyrazol(1,5-a)pyrimidin zum entsprechenden 4,5-Dihydro-6,7-disubstituierten Pyrazol(1,5-a)pyrimidin zu reduzieren. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle VII angegeben. TABELLE VII

Beispiel 37: 8-((3-Trifluormethyl)-phenyl)-4,5-dihydro-7-methyl- 5-thioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Eine Mischung von 5,0 g 7-((3-Trifluormethyl)-phenyl)-4,5- dihydro-6-methylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 34) und 0,2 l trockenem Tetrahydrofuran wird gerührt und in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -78ºC gekühlt, dann werden 1,43 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugesetzt. Diese Mischung wird 1,5 h lang bei -78ºC gerührt, dann werden 3,19 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt, und das Rühren wird 2 h lang bei -78ºC fortgesetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 48 h lang gerührt, und dann wird die Reaktionsmischung mit 0,5 l Wasser abgeschreckt und mit 5 % wässeriger Salzsäure neutralisiert. Der sich bildende kristalline Feststoff wird gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 4,0 g des gewünschten Produkts als cremefarbene Kristalle erhalten werden, Fp. 269-271ºC.

Beispiel 38: 8-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Eine Mischung von 5,0 g 7-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-6- methylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 35) und 0,2 1 trockenem Tetrahydrofuran wird gerührt und in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -78ºC gekühlt, dann werden 1,43 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugesetzt. Diese Mischung wird 0,5 h lang gerührt, dann werden 3,19 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt, und das Rühren wird 2 h lang bei -78ºC fortgesetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 48 h lang gerührt, und dann wird die Reaktionsmischung mit 0,5 l Wasser abgeschreckt und mit 5% wässeriger Salzsäure neutralisiert. Der sich bildende kristalline Feststoff wird gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 4,2 g des gewünschten Produkts als cremefarbene Kristalle erhalten werden, Fp. 283-285ºC.

Beispiel 39: 8-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo- 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on

Eine Mischung von 5,0 g 7-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-6- methylpyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-carboxamid (Beispiel 36) und 0,2 1 trockenem Tetrahydrofuran wird gerührt und in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -78ºC gekühlt, dann werden 1,43 g Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl) auf einmal zugesetzt. Diese Mischung wird 1,5 h lang bei -78ºC gerührt, dann werden 3,19 g 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt, und das Rühren wird 2 h lang bei -78ºC fortgesetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 48 h lang gerührt, und dann wird die Reaktionsmischung mit 0,5 l Wasser abgeschreckt und mit 5 % wässeriger Salzsäure neutralisiert. Der sich bildende kristalline Feststoff wird gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 4,0 g des gewünschten Produkts als cremefarbene Kristalle erhalten werden, Fp. 289-291ºC.
Die oben angegebenen Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen sind hier durch Bezugnnahme eingeschlossen.
Viele Variationen der vorliegenden Erfindung gehen für Fachleute von selbst aus der obigen detaillierten Beschreibung hervor. Alle derartigen offensichtlichen Modifikationen liegen im vollen beabsichtigten Umfang der beigeschlossenen Ansprüche.

Claims

1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Formel:

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carboxamidomethyl, 4-Chlorphenyl, Benzyl und (4-Nitrophenyl)-methyl; R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; R&sub4; darstellt: 3-Pyridinyl oder

worin R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N- acylamino, wobei sowohl Alkyl als auch Acyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, Nitro und Trifluormethyl, und wobei Halogen ausgewählt ist aus Chlor, Fluor, Brom und Iod; R&sub5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; A-B die Bedeutung -C=C-R&sub3;- oder

hat.

2. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7,8-Dihydro-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenapthylen- 3,5(4H)-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-Methyl-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenapthylen- 3,5(4H)-dion ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 8-(3-Pyridinyl)-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenapthylen-3,5(4H)-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, welche 8-(3-(Trifluormethyl)- phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenapthylen-3,5(4H)-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-Ethyl-8-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-3H,6H-1,4,5a;8a-tetraazaacenapthylen 3,5(4H)-dion ist.

7. Nootrope Zusämmensetzung zur Behandlung kognitiver Störungen bei Menschen und anderen Säugern, welche etwa 5 bis etwa 200 mg einer Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

8. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus jenen der Formel:

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, worin R&sub1; ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carboxamidomethyl, 4-Chlorphenyl, Benzyl und (4-Nitrophenyl)-methyl; R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; R&sub4; darstellt. 3-Pyridinyl oder

worin R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-acylamino, wobei sowohl Alkyl als auch Acyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, Nitro und Trifluormethyl, und wobei Halogen ausgewählt ist aus Chlor, Brom, Fluor und Iod; R&sub5; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; A-B die Bedeutung -C=C-R&sub3;- oder

haben kann;

bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung kognitiver und verwandter neuraler Verhaltensstörungen bei Menschen und anderen Warmblütern.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Carboxamidomethyl, 4-Chlorphenyl, Benzyl und (4-Nitrophenyl)-methyl; R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten; R&sub4; darstellt: 3-Pyridinyl oder

worin R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Iod, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, N-Alkyl- N-acylamino, wobei sowohl Alkyl als auch Acyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, Nitro und Trifluormethyl; R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl darstellt; A-B die Bedeutung -C=C-R&sub3;- oder

hat;

welches Verfahren umfaßt:

(a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel:

worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, und G ein Ethylester von NH&sub2; ist; mit entweder

(b) (i) einer Verbindung der Formel R&sub1;-NCO, worin G einen Ethylester bedeutet, und R&sub1; wie definiert ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, und OEt einen Ethylester bedeutet, und

(b) (ii) das Umsetzen des Produkts von Schritt (b) (i) mit einer Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind; oder

(c) einer Verbindung der Formel

worin Z

, Cl oder Methoxy bedeutet; entweder

(d) (i) in einem inerten Lösungsmittel, wobei eine Verbindung der Formel:

worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, erhalten wird; und

(d) (ii) Umsetzen des Produkts von Schritt (d) (i) mit einem Alkylierungsmittel, wobei eine Verbindung der Formel

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, erhalten wird.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Carboxamidomethyl, 4-Chlorphenyl, Benzyl und (4-Nitrophenyl)-methyl; R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; R&sub4; darstellt: 3-Pyridinyl oder

haben kann;

welches Verfahren umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:

worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, mit 1,1'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder Dimethylcarbonat in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Dioxan oder Tetrahydrofuran, unter Stickstoff, bei der Rückflußtemperatur während etwa 4 bis etwa 96 Stunden;

(b) Abdampfen des Lösungsmittels und Behandeln des Rückstands mit Wasser, um überschüssiges 1,1'-Carbonyldiimidazol, Phosgen oder Dimethylcarbonat zu zersetzen;

(c) Sammeln, Trocknen und Umkristallisieren des zurückbleibenden Feststoffs aus einem Lösungsmittel, wobei ein Dion- Produkt der Formel: worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und A-B wie oben definiert sind, erhalten wird;

(d) Alkylieren des Dion-Produkts während etwa 6 bis etwa 60 Stunden in einem Lösungsmittel unter Stickstoff, bei Raumtemperatur, unter Verwendung von Natriumhydrid als Base mit einem Alkylierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyliodid, 2-Iodacetamid und Benzylbromid; und

(e) Eindampfen des Produkts der Reaktionsmischung zur Trockene; und

(f) Reinigen des Rückstands durch herkömmliche Mittel.