CZ285584B6

CZ285584B6 - 2,4,8-Trisubstituvané-3H,6H-1,4,5a,8a tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony a 2,4,8 trisubstiuované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony

Info

Publication number: CZ285584B6
Application number: CS91419A
Authority: CZ
Inventors: Shin Shyong Tseng; Joseph William Epstein; Jeremy Ian Levin
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1990-02-21
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1999-09-15
Also published as: HUT60500A; US5013737A; NO910686L; NO910686D0; SG47638A1; ZA911260B; ATE152723T1; EP0443312A2; ES2102371T3; PL166100B1; JPH04211086A; JP3046851B2; FI910816A0; EP0443312B1; EP0443312A3; HU910584D0; NO177749C; DK0443312T3; SK279997B6; GR3024063T3

Abstract

Nové 2,4,8-trisubstituované-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony a 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony obecného vzorce III, kde R.sub.1 .n.= H, C.sub.1-10 .n.alkyl, karboxamidomethyl, 4-chlorfenyl, benzyl nebo (4-nitrofenyl)methyl; R.sub.2 .n.a R.sub.3 .n.= H nebo C.sub.1-3 .n.alkyl; R.sub.4 .n.= 3-pyridyl nebo disubst. fenyl, kde substituenty mohou být H, Cl, Br, F, I, C.sub.1-3 .n.alkyl, C.sub.1-3 .n.alkoxy, N-C.sub.1-3 .n.alkyl-N-C.sub.1-3 .n.acylamino, nitro, trifluormethyl; R.sub.A .n.= H, C.sub.1-10 .n.alkyl, A-B znamená -C=C-R.sub.3 .n.nebo -CH-CH(R.sub.3.n.)-; D-E znamená C = X, kde X = O nebo S nebo C-SR.sub.8.n., kde R.sub.8 .n.= C.sub.1-3 .n.alkyl a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné jako antihypertensní a anxiolytická činidla. Je popsán též způsob jejich výroby.ŕ

Description

(57) Anotace:

2.4.8- Trlsubstituované-4,5-dlhydro-5-OXO-3H,

6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ono obecného vzorce ΙΙΓ, kde Ri představuje vodík, alkylskuplnu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karbamolmethylskuplnu, 4-chlorfenylskupínu, benzylskupinu nebo (4-nltrofenyl)methylskuplnu, R2 a R3 představuje atom vodíku, nebo alkylskuplnu s 1 až 3 atomy uhlíku, R4 představuje 3-pyridylskupinu nebo R6.R7substltuovanou fenylskuplnu, kde každý ze symbolů Re a R7, které Jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskuplnu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskuplnu s 1 až 3 atomy uhlíku, N-alkyl-N-acylamlnoskuplnu, v níž jak alkylový, tak acylový zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nltroskupinu nebo trlfluormethylskuplnu, přičemž atomem halogenu Je atom chloru, bromu, fluoru a jodu a R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a A-B představuje skupinu obecného vzorce -C=C- nebo -CH-CH-, a jejích farmaceuticky vhodné soli; způsob jejich výroby a nootropické prostředky pro léčení kognitivních poruch u lidí a jiných savců na jejich bázi.

2,4,8-Trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony, způsob jejich výroby a nootropické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká určitých 2,4,8-tristubstituovaných-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onů, způsobu jejich výroby a nootropických prostředků pro léčení kognitivních poruch u lidí a jiných savců na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

Používání organických sloučenin jako hypertensních činidel a/nebo jako činidel pro léčení kognitivních poruch a podobných nervových poruch chování u savců je známé.

V US patentu č. 4 236 005 (Dusza a další) jsou zveřejněny substituované pyrazolo (1,5-a) pyrimidiny a imidazo (1,5-a) pyrimidiny obecných vzorců I a II

Ri představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R₂ představuje fenyl-, o-(trifluormethyl) fenyl-, m-(trifluormethyl) fenyl- nebo m-methoxyfenylskupinu,

R₃ představuje vodík, fluor, chlor, brom, kyano-, kyanomethyl-, karbamoyl- nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a

R4 představuje vodík, fluor, chlor, brom, formy 1-, karboxy-, kyano-, hydroxymethyl-, Nhydroxyformimidoyl-, nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupiny obecného vzorce

O O w II *»C»R _f ~C«-O _f — CH/j—O-R _t

O

H

CH-N-O-R, -C-O—(CH₂)

O-R, fl ? /

-C-0-(CH₂)₂-NH~R nebo -C-0-(CH₂)₂-N

- 1 CZ 285584 B6 kde R představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, které vykazují aktivitu na centrální nervový systém a jsou užitečné jako činidla proti úzkosti.

V US patentu č. 4 281 000 (Dusza a další) jsou zveřejněny pyrazolo (1,5-a) pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce

kde

Ri představuje vodík nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a 15 R₂ představuje skupinu obecného vzorce

kde R’ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R3 představuje vodík, fluor, chlor, brom, kyano-, kyanomethyl-, karbamoyl- nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R4 představuje vodík, fluor, chlor, brom, formy 1-, karboxy-, kyan-, hydroxymethyl-, N25 hydroxyformimidoyl-, nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

- 2 CZ 285584 B6

0 o

M JI tt

-C-R, -C-O.R, -CH₂-0-R, -CH-N-O-R, -C-0—.(CHgJ-j— 0-R, fl 9 /

-C-0-(CH₂)₂-NH-R nebe -c-o-(ch₂)₂-n kde R představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vykazují anxiolytickou účinnost.

V US patentu č. 4 178 449 (Dusza a další) jsou popsány substituované pyrazolo (1,5-a) pyrimidiny a imidazo (1,5-a) pyrimidiny obecného vzorce

kde R_b R₂, R₃ a R4 mají význam uvedený u obecných vzorců I a II, které vykazují anxiolytickou účinnost.

V US patentové přihlášce pořadového čísla 07/278, 296, (Epstein a další) podané 30. listopadu 1988, která byla nyní US patentovým úřadem akceptována, jsou zveřejněny sloučeniny obecného vzorce

- 3 CZ 285584 B6 kde

Ri a R₂ které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě představují vždy vodík, alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, benzoylskupinu, mono- nebo disubstituovanou benzoylskupinu, která jako substituenty obsahuje alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny se 2 až 7 atomy uhlíku, halogeny, nitroskupiny, trifluormethylskupiny a skupiny obecných vzorců

-C-CH₂-C1, -C-0-CH₂CH₃,

o

II

nebo kde n představuje celé číslo od 1 do 3 a R představuje hydroxyskupinu, 4morfolinylskupinu, lH-imidazol-l-ylskupinu, dialkoxymethylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém alkoxylovém zbytku, alfa-hydroxybenzylskupinu, fenylskupinu nebo mono- nebo disubstituovanou fenylskupinu obsahující jako substituenty atomy halogenu nebo alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,

Ri a R₂ dohromady spolu s připojeným atomem dusíku představují 4-morfolinylskupinu nebo zbytek obecného vzorce -N(CH₂)_m, kde m představuje celé číslo od 2 do 6,

R3 představuje vodík nebo alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R4 představuje vodík, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu a

R₅ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou užitečné při léčení kognitivních poruch a spřízněných nervových poruch chování u teplokrevných zvířat.

V US patentu č. 4 713 387 jsou popsány triazolochinazolinové sloučeniny obecného vzorce

- 4 CZ 285584 B6

kde

Ri představuje popřípadě substituovanou fenyl- pyridyl-, furyl-, thienylskupinu, dihydronebo tetrahydrofuranyl- nebo thienylskupinu, pyranyl- nebo O- ribofuranosylskupinu,

R₂ představuje vodík nebo nižší alkylskupinu,

X představuje kyslík, síru nebo skupinu obecného vzorce NR₃, kde R₃ znamená vodík, nižší alkylskupinu, aryl nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu, nižší alkenylskupinu, ve které je nenasycená vazba oddělena od atomu dusíku alespoň jedním nasyceným atomem uhlíku, nižší alkinylskupinu, v níž je nenasycená vazba oddělena od atomu dusíku alespoň jedním nasyceným atomem uhlíku, arylskupinu, amino nižší alkylskupinu, nižší alkylamino nižší alkylskupinu, di(nižší alkylamino) nižší alkylskupinu nebo nižší hydroxyalkylskupinu a kruh A je nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkyl—, nižší alkoxy-, hydroxy-, halogentrifluormethyl-, nitro-, amino-, nižší alkylthio-, nižší alkylsulfonyl-, nižší alkylsulfinyl- nebo arylnižšíalkoxyskupinou, které jsou užitečné jako adenosinové antagonisty a benzodiazepinové antagonisty.

V této souvislosti je také třeba uvést US patent č. 4 614 732, který uvádí N⁶-acenaftyladenosiny a jejich analogy, které jsou užitečné při snižování krevního tlaku savců.

Žádný ze shora uvedených patentů nezveřejňuje nové 2,4,8-trisubstituované-3H,6H-l,4,5a,8atetraazaacenafitylen-3,5-(4H)diony a 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-thioxy-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony podle tohoto vynálezu. S překvapením se zjistilo, že dionové sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují antíhypertensní účinnost a jsou užitečné jako prostředky pro léčení kognitivních a obdobných nervových poruch chování u savců.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 2,4,8-trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony obecného vzorce III'

- 5 CZ 285584 B6 (III')

kde

Ri představuje vodík, alkylskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karbamoylmethylskupinu, 4-chlorfenylskupinu, benzylskupinu nebo (4-nitrofenyl)-methylskupinu,

R₂ a R₃ představuje atom vodíku, nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R4 představuje 3—pyridylskupinu nebo skupinu obecného vzorce kde každý ze symbolů Rů a R₇, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, Nalkyl—N-acylaminoskupinu, v níž jak alkylový, tak acylový zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo trifluormethylskupinu, přičemž atomem halogenu je atom chloru, bromu, fluoru a jodu a

R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a

A-B představuje skupinu obecného vzorce

-C=Cnebo a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Jako konkrétní sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává obzvláštní přednost, je možno uvést

7- (3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion;

7,8-dihydro-8-(3-trifluonnethyl)fenyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion;

8- (2,5-dichlorfenyl)-2-methyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion; 4-methyl-8-(3-(trifluonnethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenafitylen-3,5(4H)-dion; 8-(3-pyridyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion;

4-(4-chlorfenyl)-8-(3-(trifluormethyl)fenyl>-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)dion;

3-5-dioxo-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen—4(5H)-acetamid;

- 6 CZ 285584 B6

4-ethyl-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion;

4-(4-nitrofenyl)methyl)-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen3,5(4H)-dion a

4-(fenylmethyl)-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)dion.

Nové sloučeniny podle vynálezu je obvykle možno získat jako bílé až nažloutlé krystalické pevné látky s charakteristickými teplotami tání a absorpčními spektry. Obvykle jsou rozpustné v organických rozpouštědlech, jako jsou nižší alkanoly, acetonitril, chloroform, dichlormethan, Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan, toluen apod. ale nerozpustné ve vodě.

Předmětem vynálezu je také nootropický prostředek pro léčení kognitivních poruch u lidí a jiných savců, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 2,4,8-trisubstituovaný-4,5-dihydro-5oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on obecného vzorce III’ nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.

Sloučeniny podle vynálezu mají také antihypertensní vlastnosti a některé z nich nalézají použití jako meziprodukty pro přípravu příslušných alkylovaných analogů.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby 2,4,8-trisubstituovaných-4,5-dihydro-5-oxo3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onů obecného vzorce ΠΓ definovaných výše, jehož podstata spočívá v tom, že buď (a)(i) sloučenina obecného vzorce

kde R₂, R₃, R4, R₅ a A-B mají význam uvedený shora a

G představuje ethoxyskupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Ri-NCO, kde R! má význam uvedený u obecného vzorce ΙΙΓ, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

- 7 CZ 285584 B6

OEt kde Ri, R₂, R₃, R4, R5 a A-B mají význam uvedený shora a Et znamená ethylskupinu a (a)(ií) reakční produkt ze stupně (a)(i) se nechá reagovat s bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde Ri, R₂, R₃, R4, R₅ a A-B mají význam uvedený shora, nebo se (b)(i) sloučenina obecného vzorce

kde R₂, Rj, R4, R₅ a A-B mají význam uvedený shora a G představuje aminoskupinu NH₂, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

O

II z - c - z

- 8 CZ 285584 B6 kde

Z představuje skupinu vzorce

atom chloru nebo methoxyskupinu, v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde R₂, R₃, R4, R5 a A-B mají význam uvedený shora a (b)(ii) produkt ze stupně (b)(i) se nechá reagovat s alkylačním činidlem schopným zavést zbytek Ri za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde Ri, R₂, R₃, R4, R₅ a A-B mají význam uvedený shora.

Přednostně se sloučeniny podle tohoto vynálezu připravují způsobem znázorněným v následujícím schématu.

- 9 CZ 285584 B6 /Αχ. /N FL— Β N m

g=nh₂ (2b)

Ml G=OE<

X

1!

^Z (ED*) x=o__ ďioxem nebe tetrahydrofuran

No.H

THF

V

-V

CHjÍ

NaH (Bfc)

THF

kde Rj, R₂, R3, R4, R₅ a A-B mají význam uvedený u obecného vzorce ΙΠ,

X představuje atom kyslíku nebo síry,

G představuje aminoskupinu nebo ethoxyskupinu,

Y představuje brom nebo jod a

Z představuje skupinu vzorce

-10CZ 285584 B6

atom chloru nebo methoxyskupinu.

Při postupu (1), znázorněném ve shora uvedeném schématu, se ethylester 2,7-disubstituované 4,5-dihydro nebo 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxylové kyseliny (Va) (připravený způsobem popsaným v US patentu č. 4 178 449) nechá reagovat se substituovaným isokyanátem obecného vzorce Ri-NCO (IVa), kde R! má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, jako toluenu, zahříváním směsi k varu pod refluxem po dobu 4 až 96 hodin. Získá se ethylester 4—substituované aminokarbonyl-4,5-dihydro nebo 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(l,5a)pyrimidin-3-karboxylové kyseliny (lila). Tento ethylester 4-substituované aminokarbonylsloučeniny (lila) se potom nechá reagovat s bází, jako hydroxidem sodným za míchání při asi 120 °C po dobu 2 až 5 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka se oddělí, promyje vodou a potom ledovou kyselinou octovou a potom za vakua vysuší. Získají se 2,4,8-trisubstituované 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-diony nebo 7,8-dihydro-2,4,8-trisubstituované-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-diony (Ia)·

Alternativně se (2) 2,7-disubstituovaný 4,5-dihydro nebo 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(l,5a)pyrimidin 3-karboxamid (Vb) (připravený redukcí pyrazolo (1,5-a) pyrimidinu způsobem, který popsali Tseng a další v US patentu č. 4 847 256) nechá reagovat s 1,1-karbonyldiimidazolem, fosgenem, nebo dimethylkarbonátem apod. (IVb), pod dusíkem v inertním rozpouštědle, jako p-dioxanu nebo tetrahydrofuranu, zahříváním na teplotu zpětného toku po dobu 4 až 96 hodin. Získá se odpovídající 2,8-disubstituovaný-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5 (4H)-dion nebo 7,8-dihydro-2,8-disubstítuovaný-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5 (4H)-dion (Illb). Dion (Illb) se potom může alkylovat pod dusíkem při teplotě místnosti v rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu apod., za použití natriumhydridu, jako báze, alkylačním činidlem (Ha), jako je methyljodid, 2-jodacetamid, jodethan, 4nitrobenzylbromid nebo benzylbromid apod. po dobu 6 až 60 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získaná pevná látka se promyje vodou, přefiltruje a přečistí konvenčním způsobem za použití rozpouštědel, jako je chloroform, dichlormethan, ether, hexan, acetonitril, N,N-dimethylformamid apod. Získají se 2,4,8-trisubstituované 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenafitylen-3,5(4H)diony nebo 7,8-dihydro-2,4,8-trisubstituované-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazacenafitylen-3,5(4H)diony (lb).

Při postupu (3) se redukovaný pyrazolo( 1,5-a) pyrimidin-3-karboxamid (Vb) v inertním rozpouštědle, jako suchém tetrahydrofuranu nebo p-dioxanu apod., míchá s natriumhydridem pod dusíkem při teplotě asi -78 °C po dobu 20 minut až tří hodin. Potom se přidá 1,1’— thiokarbonyldiimidazol (IVb) a reakční směs se za chladu míchá 1 až 3 hodiny, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se dalších 24 až 48 hodin míchá při teplotě místnosti, rozloží se vodou a směs se neutralizuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. 4,5-dihydro-5thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3-on (lile) se izoluje srážením nebo rozpouštědlovou extrakcí, například chloroformem apod., po níž se z extraktu odpaří rozpouštědlo. 5thiooxosloučenina (IIIc) v tetrahydrofuranu se míchá s bází, jako natriumhydridem asi 15 minut při 0 °C a potom se na reakční směs působí přebytkem alkylhalogenidu, jako methyljodidu, ethyljodidu nebo ethylbromidu. Reakční směs se za míchání nechá v průběhu 3 hodin ohřát na teplotu místnosti. Směs se rozloží vodou a extrahuje do rozpouštědla, jako je chloroform apod. Odpařením rozpouštědla se získá 5-alkylthio-8-substituovaná-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3-onová sloučenina (lc).

-11CZ 285584 B6

4,5-dihydropyrazolo(l,5-a)pyrimidinové intermediální sloučeniny se obecně připravují takto:

pyrazolo(l,5-a)pyrimidin s vodíkem, fenylovou, substituovanou fenylovou nebo heteroarylovou skupinou v poloze C-7 a skupinou přitahující elektrony v poloze C-3 se nechá reagovat s natriumkyanoborhydridem za míchání v ledové kyselině octové, pod inertní atmosférou, v ledové lázni po dobu asi jedné hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu asi 1 až 12 hodin a výsledná sraženina se oddělí a promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo acetonitrilu apod. a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a odpaří. Získaný surový dihydroprodukt se překrystaluje z rozpouštědla, jako je isopropylalkohol nebo acetonitril apod. nebo směsi rozpouštědel, jako ze směsi ether-hexan, chloroform-methanol nebo Ν,Ν-dimethylformamid-acetonitril apod.

Když se dihydroprodukt redukuje triethylsilanem v trifluoroctové kyselině při 60 °C po dobu 1 až 24 hodin postupem, který popsali Lanzilotti a další v J.Org.Chem., 44, 4809 /1979/ a reakční směs se při teplotě okolí mírně zalkalizuje na (pH 9) vodným hydroxidem draselným, vysráží se 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(l,5-a)pyrimidinový produkt, který je možno izolovat a přečistit krystalizací nebo chromatografií.

Pyrazolo(l,5-a)pyrimidiny jsou popsány v US patentu č.4 178 449; 4 236 005; 4 281 000 a 4 521 422. Připravují se kondenzací 3-aminopyrazolů a substituovaných 3-aminopyrazolů pomocí 1,3-karbonylových sloučenin způsoby popsanými v J.Med.Chem., 20, 386 (1977); Synthesis, 673 (1982); a v odkazech uvedených v těchto citacích.

Použití natriumkyanoborhydridu v kyselině octové představuje jednoduchý, účelný místně selektivní prostředek pro redukci pyrazolo(l,5-a) pyrimidinů a jejich derivátů nesoucích funkční skupiny, jako jsou halogenové, nitrilové, amidové, amidinové, esterové, karboxylové a arylketonové skupiny, při níž nedochází k redukci těchto skupin a při níž se konečné produkty získávají ve vyšším výtěžku než pomocí jiných redukčních činidel. O některých ze shora popsaných funkčních skupin je známo, že dochází k jejich porušení jinými redukčními činidly, za vzniku směsí produktů, z nichž je možno požadovaný produkt získat teprve časově náročnými separačními postupy.

V některých případech se redukcí pyrazolo (1,5-a) pyrimidinových derivátů natriumkyanoborhydridem v ledové kyselině octové získají tetrahydroderiváty spolu s dihydroderiváty.

Jiným účinným prostředkem pro redukci pyrazolo( 1,5-a) pyrimidinů je natriumborhydrid v ledové kyselině octové. Přestože je redukce za použití tohoto činidla také účinná nedosahuje sejí výsledků, které by byly srovnatelné s použitím natriumkyanoborhydridu. Tento rozdíl může být způsoben skutečností, že natriumkyanoborhydrid je v ledové kyselině stálejší než natriumhydroborát. Vynález se však neváže na platnost této teorie. Také se zjistilo, že když se nechá reagovat natriumborhydrid s pyrazolo( 1,5-a) pyrimidinovým derivátem, jako je 7—(4— chlorfenyl)-5-methyl-pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril nebo 7-{3-chlorfenyl)-5methylpyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karbonitril ve směsi tetrahydrofurammethanol (1:1) za míchání při teplotě místnosti po dobu 24 hodin nebo při 55 °C po dobu 6 hodin, získá se odpovídaj ící tetrahydrosloučenina.

Ještě další možností pro redukci pyrazolo( 1,5-a) pyrimidinů nebo další redukcí 4,5-dihydropyrazolo( 1,5-a) pyrimidinů až na 4,5,6,7-tetrahydro deriváty spočívá v katalytické hydrogenaci sloučeniny. Katalytická hydrogenace se obvykle provádí tak, že se výchozí sloučenina třepe ve vhodném zařízení, jako například Parrově autoklávu v přítomnosti rozpouštědla, jako je ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid apod. a katalyzátoru, jako 10% palladia na uhlí v přítomnosti vodíku, jehož tlak dosahuje 34,35 až 206 kPa, tak dlouho, dokud trvá spotřeba vodíku, načež se provede oddělení a přečištění redukčního produktu konvenčními prostředky.

-12CZ 285584 B6

Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinnými hypotensními činidly, pokud se podávají v netoxických dávkách savcům. Jejich zkoušení na hypotensní účinnost bylo prováděno metodou, kterou popsali P.S. Chán a D.W. Poorvin, Clinical and Experimental Hypertension, 1 (6), 817-830 (1979). Na zkoušení se použije samců spontánně hypertensní krysy kmene Okamoto o stáří 16 týdnů, jejichž průměrný arteriální krevní tlak je 21,3 kPa ± 0,2 kPa. Na zkoušení každé sloučeniny se použije jedné až tří krys. Krysám se podává zkoušená sloučenina žaludeční sondou ve formě suspenze ve 2% předvařeném škrobu o koncentraci 50 mg/ml v dávce lOOmg/kg tělesné hmotnosti, nebo v dávce nižší, spolu s 0,9% chloridem sodným v dávce 25 ml/kg tělesné hmotnosti. Druhá stejná dávka zkoušené sloučeniny, bez přísady chloridu sodného, se podá po 24 hodinách. Střední arteriální krevní tlak se měří 28 hodin po podání počáteční dávky způsobem, který popsali Chán a Poorvin, viz výše. Pokud je to zapotřebí, opakuje se postup ještě s druhou a třetí krysou.

Výsledky zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce I.

Tabulka I

Snížení středního arteriálního krevního tlaku u spontánně hypertensních krys

Sloučenina	středně arteriální krevní tlak v kPa (počet krys)
8-(3-pyridyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion	15,1 (1)
4-ethyl-8-(3-trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion	17,3 (2)
4-((4-nitrofenyl)methyl)-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H- l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion	14,7(1)

Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu mají schopnost zlepšovat nervovou funkci u teplokrevných zvířat postižených neurologickými poruchami chování, včetně kognitivní deteriorace (zhoršení rozeznávacích schopností). Tyto poruchy bývají spojeny se sníženou funkcí nervů, k níž dochází při cerebrální insuficienci, stárnutí, demenci a podobných chorobách.

Pro měření in vivo účinnosti léčiv působících na centrální nervový systém je užitečný test přežití za hypoxických podmínek (Hypoxie Survival test), což je test, při němž se zjišťuje zvýšení přežití v hypoxickém prostředí za použití zkoušených sloučenin ve srovnání se známým parasympathomimetickým činidlem fysostigminem. Při této zkoušce se zjišťuje zvýšený stupeň přežití zvířat v hypoxickém prostředí po ošetření zkoušeným léčivem. Kontrolní zvířata dostávají místo léčiva jen roztok kuchyňské soli.

Rozsáhlé zkoušení ukázalo, že za podmínek 10 % kyslíku pouze 5 až 10 % kontrolních myší (ošetřených roztokem kuchyňské soli) přežije dobu 5 minut, zatímco z myší ošetřených fysostigminem přežije 60 až 80 %. Léčiva se injikují intraperitoneálně skupinám myší 30 minut před tím než se umístí do hypoxického prostředí a zjišťuje se stupeň jejich přežití. Výsledky, kterých se při tomto testu dosáhne, je možno vysvětlit tím, že léčiva zvyšující přežití za hypoxických podmínek, bez vyvolávání doprovodné deprese nebo vedlejších sedativních účinků, mají svůj účinek proto, že zvyšují mozkový metabolismus, tj. zlepšují dodávku energie vzhledem k poptávce a zachovávají normální funkci mozku za podmínek sníženého metabolismu energie. Při dané závislosti mozku na konstantní dodávce energie mohou mít léčiva s těmito vlastnostmi

-13CZ 285584 B6 dalekosáhlé terapeutické indikace, jako je léčení mozkové mrtvice, zavřených úrazů hlavy a snižování škodlivých účinků nedostatečné mozkové funkce spojené se stárnutím. Tak například u starých a senilních dementních lidí přispívají nedostatky metabolismu energie podstatně k neurochemické a neurofysiologické disfůnkci způsobené stárnutím.

Skupinám vždy 20 myší Royal Hart (o věku 6 týdnů) se intraperitoneálně vstříkne zkoušená sloučenina v množství 1 až 200 mg/kg 30 minut před jejich umístěním do hypoxické směsi (10 % kyslíku, 90 % oxidu uhličitého) a měří se přežití po 5 minutách.

Separátní skupině 20 myší se intraperitoneálně vstříkne roztok soli (0,01 cm³/g tělesné hmotnosti) a dále se s nimi naloží shora uvedeným způsobem.

Ještě další skupině 20 myší se intraperitoneálně vstříkne 0,125 mg/kg fysostigminu a dále se s nimi naloží shora uvedeným způsobem.

Výsledky této zkoušky, provedené na reprezentativních sloučeninách podle vynálezu, jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka Π

Zkouška přežití za hypoxických podmínek

sloučenina	dávka mg/kg	počet přeživších myší (%)
7,8-dihydro-8-(3-trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetra- azacenafitylen-3,5(4H)-dion	100	60

Jako dalšího testu in vivo, kterým lze zkoušet míru snížení nervové funkce u savců je zkouška spočívající v léčení amnézie vyvolané anoxickým prostředím (Passive Avoidance Anoxic Induced Amnesia Test). Této zkoušky se používá pro zjištění snížení amnézie vyvolané u myší působením anoxického prostředí po podání zkoušeného léčiva. Kontrolní zvířata dostanou roztok kuchyňské soli, který neobsahuje léčivo.

Při testu se myším udělí šok a sleduje se jejich pasivní chování zaměřené na to, aby se vyhnuly dalšímu šoku. Skupiny 25 myší Swiss Webster středního stáří (věk 9 měsíců) se po jedné umístí do přední komory dvoukomorové bedny a umožní se jim svobodně přecházet do druhé komory. Jakmile myš vkročí do zadní komory, dvířka ji automaticky uvězní a myš dostane do tlapek slabý elektrický šok (0,4 mA v trvání 4 sekund). Poté, co myš dostane šok do tlapek umístí se nejprve do anoxického prostředí (prostředí bez kyslíku) na 12 sekund, čímž se rychle vyvolá bezvědomí. Potom se myš přemístí do hypoxického prostředí (15 % kyslíku) na 4 minuty, čímž se prodlouží stav s nedostatkem kyslíku a myš se udržuje v bezvědomí. Vlastní zkoušení se provádí až po 24 hodinách. V této době se již všechny myši na pohled úplně vzpamatovaly z předchozího působení anoxického a hypoxického prostředí. Zkoušené sloučeniny se myším podávají intraperitoneálně v dávce 10 až 200 mg/kg, 30 minut před tréninkem a zkoušením. Kontrolním myším se intraperitoneální injekcí podá pouze roztok kuchyňské soli v množství 0,01 cm³/g tělesné hmotnosti.

Jak v případě tréninku, tak v případě zkoušení se zaznamenává latence ke vstupu do zadní komory. Předpokládá se, že čím více si zvíře bude pamatovat, že obdrželo šok, tím více u něho bude inhibován vstup do zadní komory a tím vyšší bude jeho latence k novému vstupu. Sloučeniny jsou považovány za účinné, když dojde u zvířat ke 30% zlepšení ve srovnání

-14CZ 285584 B6 s kontrolními zvířaty, kterým byl podán jen roztok kuchyňské soli. Výsledek této zkoušky, provedený na reprezentativní sloučenině podle vynálezu, je uveden v tabulce ΙΠ.

Tabulka ΙΠ

Snížení amnézie vyvolané působením anoxického prostředí

sloučenina	dávka mg/kg	zlepšení (%)
4-methyl-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l ,4,5a, 8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion	100	79

U nových sloučenin podle vynálezu se zjistila vysoce užitečná aktivita při snižování zvýšeného krevního tlaku u savců při podání v množství v rozmezí od asi 2,0 mg do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Přednostní režie dávkování za účelem dosažení optimálních výsledků zahrnuje dávky od asi 50 mg do asi 750 mg. Používá se takových jednotkových dávkovačích forem, aby se subjektu o tělesné hmotnosti asi 70 kg v průběhu 24 hodinové periody podalo asi 200 mg až asi 3,0 g účinné sloučeniny.

U sloučenin podle tohoto vynálezu se dále zjistila užitečnost při léčení kognitivních a podobných nervových poruch chování u savců při dávkování v množství od asi 5 do asi 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Přednostní režim dávkování za účelem dosažení optimálních výsledků zahrnuje dávky od asi 10 mg do asi 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a den. Používá se takových jednotkových dávkovačích forem, aby se subjektu o tělesné hmotnosti asi 70 kg v průběhu 24 hodinové periody podalo asi 700 až asi 3,5 g účinné sloučeniny.

Shora uvedený dávkovači režim pro snížení zvýšeného krevního tlaku a pro léčení nervových poruch chování u savců se může přizpůsobit tak, aby se dosáhlo optimální terapeutické odezvy. Tak například se může v průběhu dne podávat několik dílčích dávek nebo se může dávka proporcionálně snížit v závislosti na požadavcích konkrétní terapeutické situace. Velkou praktickou výhodou je, že je možno tyto účinné sloučeniny podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, jako orálně, intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně.

Orálně se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat například spolu s inertním ředidlem, nebo je možno je uzavřít ve tvrdých nebo měkkých želatinových kapslích. Také je možno je lisováním zpracovávat na tablety nebo je přímo podávat do potravy. Za účelem orálního podávání se mohou sloučeniny míchat s excipienty a směsi se mohou zpracovávat na polykatelné tablety, bukální tablety (pro rozpuštění v ústech), pastilky, kapsle, elixíry, suspenze, sirupy, oplatky apod. Takové přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % účinné sloučeniny. Obsah směsi v jednotkové dávkovači formě se samozřejmě může měnit a může ležet v rozmezí od asi 2 do asi 60 %, vztaženo na hmotnost jednotkové dávkovači formy. Množství účinné sloučeniny v takových terapeuticky užitečných směsích by mělo být takové, aby se s nimi mohlo dosáhnout vhodné dávky. Přednostně se směsi a přípravky podle vynálezu vyrábějí tak, aby jednotková dávkovači forma pro orální podávání obsahovala asi 5 až 200 mg účinné sloučeniny.

Tablety, pastilky, pilule, kapsle a podobné formy mohou také obsahovat následující látky: pojivá, jako tragant, arabskou gumu, kukuřičný škrob, nebo želatinu; excipienty, jako dikalciumfosfát, dezintegrační činidla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová apod., mazadla jako je stearan hořečnatý; sladidla, jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin; aromatické látky, jako je pepermint, olej z libavky položené nebo třešňová příchuť. Pokud je jednotkovou dávkovači formou kapsle, může obsahovat kromě shora uvedených látek kapalný nosič. Dále mohou být přítomny i jiné látky, jako povlaky nebo látky jinak modifikující fyzikální podobu

-15CZ 285584 B6 jednotkové dávkovači formy. Tak například tablety, pilule nebo kapsle mohou být povlečeny šelakem, cukrem nebo obojím. Sirup nebo elixír může obsahovat účinnou sloučeninu, sacharózu, jako sladidlo, methyl- a propylparaben, jako konzervační látku a barvivo a příchuť, jako třešňovou nebo pomerančovou příchuť. Všechny látky používané při výrobě jednotkových dávkovačích forem by přirozeně měly být farmaceuticky čisté a v používaných množstvích netoxické. Kromě toho je možno účinné sloučeniny zapracovat do přípravků s retardovaným uvolňováním.

Účinné sloučeniny je také možno podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Ze sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky přijatelných solí je možno ve vodě, popřípadě za přísady povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulóza, vyrábět roztoky nebo suspenze. Rovněž je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na disperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a olejích. Za běžných podmínek skladování a používání obsahují tyto přípravky konzervační prostředky bránící růstu mikroorganismů.

Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, které slouží pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí v místě použití. Ve všech případech musí být výsledná forma sterilní a dostatečně tekutá, aby ji bylo možno podávat injekční stříkačkou. Musí být také stálá za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako bakterií a hub. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispersní prostředí, jako je například voda, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol) jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech přednostního provedení. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklad 1

7-(3-(trifluomiethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamid

Směs 3,0 g 7-(3-trifIuormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karbonitrilu (připraveného podle US patentu č. 4 236 005) a 150 ml koncentrované kyseliny sírové se po dobu 4 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se potom opatrně za míchání nalije do ledové vody. Vytvořená bílá sraženina se oddělí, promyje vodou a potom se promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, až jsou promývací louhy neutrální. Pevná látka se zahřeje s jedním litrem isopropylalkoholu a potom se odfiltruje. Bílá pevná látka, která se takto získá, se vysuší za vakua. Titulní sloučenina z tohoto příkladu se získá ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 256 až 258 °C.

Příklad 2

7-(2,5-dichlorfenyl)-2-methylpyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karboxamid

Směs 31,0 g 2',5'-dichloracetofenonu a 25 ml Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetalu se zahřívá na parní lázni po dobu 6 hodin a potom se za vakua odpaří do sucha. Zbytek se suspenduje v hexanu a odfiltruje. Získá se 35,3 g 2',5'-dichlor-3-dimethylaminoakrylofenonu ve formě oranžových krystalů o teplotě tání 83 až 85 °C.

-16CZ 285584 B6

Směs 12,2 g 3-amino-4-kyano-5-methylpyrazolu a 24,4 g 2',5'-dichlor-3- dimethylaminoakrylofenonu ve 250 ml ledové kyseliny octové se zahřívá 4 hodiny na parní lázni. Směs se ochladí a produkt se odfiltruje. Získá se 21,28 g 7-{2,5-dichlorfenyl)-2-methyl-pyrazolo(l,5a)pyrimidin-3-karbonitrilu ve formě špinavě bílých krystalů.

21,28 g takto získaného produktu se rozpustí v koncentrované kyselině sírové a směs se míchá po dobu 5 hodin. Roztok se opatrně nalije na led. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se produkt ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 234 až 236 °C.

Příklady 3 až 7

Postupuje se způsobme popsaným v příkladu 1. Další pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidy, které se připraví zodpovídajících pyrazol(l,5-a)pyrimidin-3-karbonitrilů jsou uvedeny v tabulce IV.

Tabulka IV.

Pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karboxamidy

příklad číslo	Sloučenina	r₂	r₃	teplota tání (°C)
3	7-fenylpyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3karboxamid	H	Q	236-238,5
4	2-methyl-7-fenylpyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karboxamid	ch₃	Q	233-235
5	7-(3-pyridyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3karboxamid	H	9	285-286
6	7-(4-pyridy l)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3karboxamid	H	Q	394-396
7	7-{3-fluorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin3-karboxamid	H	^r9	247-249

-17CZ 285584 B6

Příklad 8

4,5-dihydro-7-(3-(tri(fluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamid

10,0 g 7-{3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu připraveného způsobem popsaným v příkladu 1) se pod dusíkovou atmosférou míchá jako suspenze ve 120 ml ledové kyseliny octové (ochlazené ledovou lázní). Potom se k reakční směsi po částech přidá 5,5 g natriumkyanoborhydridu a dalších 80 ml ledové kyseliny octové. Po jednohodinovém míchání v ledové lázni se směs míchá 19 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do sucha, ke zbytku se přidá voda a vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Na vzniklou pevnou látku se působí 100 ml acetonitrilu, produkt se izoluje a vysuší. Získá se 5,25 g titulní sloučeniny, která má po překrystalování z acetonitrilu teplotu tání 157 až 160 °C.

Příklad 9

7-(2,5-dichlorfenyl)-4,5-dihydro-2-methylpyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamid

3,21 g 7-(2,5-dichlorfenyl)-2-methylpyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (z příkladu 2) se suspenduje ve 150 ml ledové kyseliny octové a směs se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se po částech přidá 1,5 g natriumkyanoborhydridu a v míchání se 3 hodiny pokračuje. Reakční směs se za vakua odpaří do sucha, ke zbytku se přidá voda a získá se bílá sraženina. Pevná látka se oddělí a rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom se organická fáze vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se odpaří za vakua, přičemž se získá 2,95 g titulního produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 93 až 98 °C.

Příklad 10

4,5-dihydro-7-(3-pyridyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karboxamid

20,0 g 7-(3-pyridinyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 5) se suspenduje ve 200 ml ledové kyseliny octové za míchání pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá 14 g natriumkyanoborhydridu (po částech) a směs se míchá 3 hodiny. Směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Přidá se voda a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8,0. Vysráží se pryskyřičná pevná látka. Pevná látka se odfiltruje a rozpustí v acetonitrilu. Acetonitril se odpaří a získá se 10,0 g žluté pevné láky (podíl B). Podíly A a B se spojí a triturují s isopropylakloholem. Izoluje se žlutá pevná látka, která po vysušení poskytne 6,19 g požadovaného produktu. Po překrystalování ze směsi isopropylalkohol-acetonitril má produkt teplotu tání 182 až 184 °C.

Příklad 11

7-{3-fluorfenyl)-4,5-dihydropyrazolo( 1,5-a)-pyrimidin-3-karboxamid

136,3 g 7-(3-fluorfenyl)-pyrazolo(l,5-a)-pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 7) vjednom litru ledové kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti a ke směsi se přidá 83,6 g natriumkyanborhydridu (po částech) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá 16 hodin, potom se vysrážené krystaly odfiltrují a triturují s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného tak dlouho, dokud se nedosáhne pH 7 až 8. Krystaly se promyjí

-18CZ 285584 B6 vodou a za vakua vysuší. Získá se 63,0 g titulního produktu ve formě smetanově zbarvených krystalů o teplotě tání 122 až 125 °C.

Příklad 12

Ethylester 4,5-dihydro-7-{3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxylové kyseliny

Ke 20,0 g ethylesteru 7-(3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxylové kyseliny (US patent č. 4 178 449 příklad 16) se za míchání ve 100 ml ledové kyseliny octové a za chlazení vodní lázní po částech přidá 10,0 g natriumkyanoborhydridu (pod atmosférou dusíku). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření směsí za vakua se získá olejovitý produkt, který po zpracování vodou ztuhne. Pevná látka se odfiltruje a míchá se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom se pevná látka znovu odfiltruje, promyje vodou a za vakua vysuší. Získá se bílá pevná látka. Po jejím překrystalování z isopropylalkoholu se získá 18,2 g požadovaného produktu o teplotě tání 108 až 110 °C.

Příklad 13

4,5,6,7-tetrahydro-7-(3-trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamid

Roztok 3,44 g 4,5-dihydro-7-(3-trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3—karboxamidu (z příkladu 8) ve 40 ml trifluoroctové kyseliny se míchá pod dusíkem a zahřívá na 60 °C v olejové lázni. Potom se přidá 5,0 ml triethylsilanu a směs se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladí a opatrně nalije do kádinky obsahující 25% vodný roztok hydroxidu draselného a drcený led. Produkt, kteiý se vysráží, se extrahuje do chloroformu a extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým sílaném sodným a přefiltruje. Filtrát se za vakua odpaří. Získané krystaly se překrystalují ze směsi toluen-hexan. Získaný produkt má teplotu tání 152 až 154 °C.

Příklad 14

8-(3-(trifluormethyl)fenyl}-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion

K míchané směsi 10,0 g 4,5-dihydro-7-(3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 8) ve 200 ml dioxanu se při teplotě místnosti a pod dusíkem přidá 20,0 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Směs se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří do sucha za vakua a ke zbytku se přidá přebytek vody. Vzniklá bílá pevná látka se oddělí a překrystaluje ze směsi acetonitril-ethanol. Získá se 6,5 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 260 až 262 °C.

Příklad 15

7,8-dihydro-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion

K 3,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-(3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (příklad 13) suspendovanému ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu se po částech pod dusíkem přidá 8,0 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a 60 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 96 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a získaná bílá sraženina se odfiltruje.

-19CZ 285584 B6

Na sraženinu se působí 10 ml vody, směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se vysuší. Získá se 1,05 g požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky o teplotě tání 297 až 300 °C.

Příklad 16

8-{2,5-dichlorfenyl)-2-methyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion

K 3,0 g 7-(2,5-dichlorfenyl)-4,5-dihydro-2-methylpyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (příklad 9) suspendovanému ve 100 ml suchého p-dioxanu se za míchání pod dusíkem přidá 8,0 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Směs se odpaří do sucha a na zbytek se působí vodou, aby se rozložil přebytek Ι,Γ-karbodiimidazolu. Zbývající pevná látka se odfiltruje a rozmíchá v 50 ml tetrahydrofuranu. Pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 1,6 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. Produkt se překrystaluje ze směsi ethanol-acetonitril. Jeho teplota tání je potom 205 až 209 °C.

Příklad 17

4-methyl-8-{3-{trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion

K směsi 2,0 g 8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dionu (příklad 14) ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání pod dusíkem přidá 270 mg 80 % natriumhydridu. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, aby vznikl anion a potom se k ní za míchání injekční stříkačkou přidá 0,5 ml methyljodidu. Směs se míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti, přidá se k ní dalších 0,5 ml methyljodidu a v míchání se 16 hodin pokračuje. Směs se vlije do vody a vzniklá bílá sraženina se oddělí, promyje vodou a za vakua vysuší. Překrystalováním z isopropylalkoholu se získá 1,5 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 190 až 192 °C.

Podobným způsobem se 1-joddekan přidá ke shora uvedenému aniontu za vzniku 4-decyl-8-{3(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dionu.

Příklad 18

8-(3-pyridyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion

Směs 4,0 g 4,5-dihydro-7-(3-pyridyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (příklad 10), 80 ml suchého p-dioxinu a 10,0 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu se vaří pod refluxem po dobu 5 hodin. Potom se přidá další 5,0 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a v zahřívání se pokračuje dalších 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a za vakua vysuší. Získá se 2,0 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 292 až 295 °C.

Příklad 19

4-(4-chlorfenyl)-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)dion

Směs 5,0 g ethylesteru 4,5-dihydro-7-(3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3karboxylové kyseliny (příklad 12) a 2,5 g p-chlorfenylisokyanátu ve 40 ml toluenu se 16 hodin vaří pod refluxem. Reakční směs se za vakua odpaří do sucha a ke zbytku se přidá voda. Směs se

-20CZ 285584 B6 extrahuje chloroformem, organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Odpařením filtrátu se získá 8,51 g žlutého oleje, který se trituruje s diethyletherem, přičemž se vysráží bílá pevná látka. Pevná látka se oddělí a za vakua vysuší. Získá se 2,0 g ethylesteru 4-(((4-chlorfenyl)-amino)karbonyl)-4,5-dihydro-7-(3-(trifluormethyl)-fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 163 až 165 °C.

1,0 g množství předcházející sloučeniny ve 20 ml 5% vodného hydroxidu sodného se míchá a zahřívá na olejové lázni 3 hodiny na 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přičemž vznikne bílá pevná látka. Pevná látka se oddělí, promyje vodou a potom ledovou kyselinou octovou. Produkt se vysuší za vakua. Získá se 700 mg požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky, která se překrystaluje z toluenu. Teplota tání produktu je 177 až 180 °C.

Příklad 20

3,5-dioxo-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion

K míchané směsi 5,0 g 8-(3-trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dionu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 14) v 50 ml suchého N,Ndimethylformamidu se pod dusíkem přidá 800 mg 60% natriumhydridu (disperze v minerálním oleji). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 3,4 g 2-jodacetamidu a v míchání se 48 hodin pokračuje. Reakční směs se odpaří do sucha a potom se na ni působí vodou. Získaná pevná sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 5,0 g požadovaného produktu ve formě bílé látky. Produkt se překrystaluje ze směsi acetonitril-N,N-dimethylformamid-voda. Jeho teplota tání je 282 až 284 °C.

Příklad 21

4-ethyl-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dion

K míchané směsi 5,0 g 8-(3-trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dionu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 14) v 50 ml suchého N,N-dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 800 mg 60% natriumhydridu (disperze v minerálním oleji). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá 10 ml jodethanu a v míchání se 48 hodin pokračuje. Reakční směs se odpaří do sucha, zpracuje vodou a izolovaná pryskyřičná pevná látka se rozpustí v chloroformu. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným. Potom se extrakt odpaří a olejovitý produkt se trituruje se směsí diethylether-hexan. Vzniklá žlutá pevná látka se odfiltruje. Jako požadovaný produkt se získá 2,0 g bílé pevné látky. Látka má po překrystalování z isopropylalkoholu teplotu tání 161 až 163 °C.

Příklad 22

4-{(4-nitrofenyl)methyl-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen3,5(4H)-dion

K míchané směsi 5,0 g 8-(3-trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dionu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 14) v 50 ml suchého N,N-dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 800 mg 60% natriumhydridu (disperze v minerálním oleji). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá se k ní 3,3 g 4-nitrobenzylbromidu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se míchá dalších 40 hodin při teplotě místnosti. Směs se za vakua odpaří do sucha a potom se na ni působí vodou za vzniku nahnědlé pevné látky. Pevná

-21CZ 285584 B6 látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Potom se tato pevná látka znovu rozpustí v dichlormethanu a nechá projít krátkým sloupcem křemičitanu hořečnatého. Eluát se za vakua odpaří. Získá se 5,9 g požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky. Produkt se překrystaluje ze směsi isopropylalkohol-ethylacetát. Jeho teplota tání je 184 až 186 °C.

Příklad 23

4-(fenylmethyl-8-(3_(trifluormethyl)feny l)-3 H,6H-1,4,5 a, 8a-tetraazacenaftylen-3,5 (4H)-dion

K míchané směsi 4,0 g 8-(3-trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3,5(4H)-dionu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 14) v 50 ml suchého N,N-dimethylformamidu se pod dusíkem přidá 800 mg 60% natriumhydridu (disperze v minerálním oleji). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní 2,5 g benzylbromidu a potom se směs míchá 40 hodin.

Směs se za vakua odpaří do sucha a zpracuje se vodou. Získaná bílá sraženina se oddělí, promyje vodou a vysuší vzduchem. Pevná látka se rozpustí v chloroformu, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se odpaří za vakua. Získá se 7,0 g oleje, který se rozetře se směsí diethyletheru a hexanu za vzniku bílé pevné látky. Pevná látka se oddělí, rozpustí v malém množství horkého toluenu a přefiltruje přes křemičitan hořečnatý. K filtrátu se přidá hexan, dokud se tvoří bílá sraženina. Směs se ochladí ledem a požadovaný produkt se odfiltruje. Po vysušení se získá 1,5 g bílé pevné látky o teplotě tání 144 až 146 °C.

Příklad 24

4,5-dihydro-5-thioxo-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3-on

K míchanému roztoku 1,00 g 4,5-dihydro-7-(3-(trifluonnethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (připravenému způsobem popsaným v příkladu 8) ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na -78 °C, se přidá 286 mg 60% natriumhydridu (ve formě disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá při -78 °C po dobu 30 minut, přidá se k ní 637 mg Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu, nechá se pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 36 hodin. Směs se rozloží vodou, neutralizuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje chloroformem. Po odpaření extraktu za vakua se získá 934 mg požadovaného produktu.

Příklad 25

5-(methylthio)-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3-on

K roztoku 100 mg 4,5-dihydro-5-thioxo-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3-onu (příklad 24) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0°C, se přidá 13 mg natriumhydridu (ve formě 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C, přidá se přebytek methyljodidu, směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se míchá 3 hodiny. Potom se směs rozloží vodou a extrahuje chloroformem. Extrakt se odpaří za vakua. Získá se 47 mg požadovaného produktu o teplotě tání 234 až 237 °C (za rozkladu).

-22CZ 285584 B6

Příklad 26

4,5-dihydro-8-fenyl-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3-on

Směs 7,6 g 4,5-dihydro-7-fenyl-pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 25 US patentu č. 4 847 256) a 304 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání ochladí na -78 °C pod dusíkovou atmosférou a potom se k ní přidá 2,17 g natriumhydridu (ve formě 60% disperze v minerálním oleji). Směs se míchá 30 minut při -78 °C, přidá se 4,84 g Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu v jedné dávce a teplota se po dobu 2 hodin udržuje na -78 °C. Potom se teplota pomalu nechá vzrůst na teplotu místnosti a v míchání se 48 hodin pokračuje. Reakční směs se rozloží 500 ml vody a neutralizuje se 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá krystalická pevná látka se odfiltruje, trituruje s etherem, znovu odfiltruje a vysuší. Získá se 3,2 g požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 289 až 291 °C.

Příklad 27

8-(3-fluorfenyl)—4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3-on

Směs 63,0 g 7-{3-fluorfenyl)-4,5-dihydropyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (příklad 11) a 2,5 litru suchého tetrahydrofuranu se za míchání ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu na -78 °C a potom se k ní přidá v jedné dávce 18,0 g natriumhydridu (ve formě 60% disperze v minerálním oleji). Směs se míchá při -78 °C po dobu 1,5 hodiny, potom se k ní přidá 40,0 g Ι,Γthiokarbonyldiimidazolu a v míchání se pokračuje při -78 °C po dobu 2 hodin. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 48 hodin a potom se reakční směs rozloží 2,5 1 vody a neutralizuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Krystalická pevná látka, která vznikne, se oddělí, promyje etherem a vysuší. Získá se 54,6 g požadovaného produktu ve formě smetanově zabarvených krystalů o teplotě tání 298 až 300 °C.

Příklady 28 až 30

2-methyl-3-dimethylaminoakrylofenon se nechá reagovat s 3-amino-4-kyanopyrazolem v ledové kyselině octové postupem popsaným v US patentu č. 4 236 005. Získá se odpovídající 5methyl-7-(substituovaný fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karbonitril, uvedený v tabulce V.

Tabulka V

příklad číslo	2-methyl-3-dimethyl- aminoakrylofenon	výsledný produkt	teplota tání (°C)
28	3 -trifluormethy 1-	6-methyl-7-(3-trifluormethyl)fenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril	158-160
29	4'-chlor-	6-methyl-7-(4-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin—3-karbonitril	161 - 163
30	3'-chlor-	6-methyl-7-(3-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril	206-208

-23CZ 285584 B6

Příklad 31

6-methyl-7-{3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamid

Směs 27,6 g 6-methyl-7-{3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karbonitrilu a 175 ml koncentrované kyseliny sírové se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se opatrně vlije za míchání do ledové vody. Bílá sraženina, která se utvoří, se oddělí, promyje vodou a potom se promývá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného tak dlouho, dokud nejsou promývací louhy neutrální. Pevná látka se zahřívá s 1 litrem isopropylalkoholu a potom se odfiltruje. Výsledná pevná bílá látka se vysuší za vakua. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 237 až 239 °C.

Příklady 32 až 33

Opakuje se postup popsaný v příkladu 31, přičemž se hydrolyzuje 6,7-disubstituovaný pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karbonitril na odpovídající karboxamid. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.

Tabulka VI

příklad číslo	karbonitril	karboxamid	teplota tání (°C)
32	6-methyl-7-(4-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril	6-methyl—7-(4-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karboxamid	276-277
33	6-methyl-7-(3-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karbonitril	6-methyl-7-(3-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karboxamid	211-213

Příklad 34

4,5-dihydro-6-methyl-7-(3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamid

18,7 g množství 6-methyl-7-(3-trifluormethyl)fenyl)pyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 31) se ve formě suspenze ve 200 ml ledové kyseliny octové za chlazení ledem míchá pod dusíkem a potom se k reakční směsi po částech přidá 3,67 g natriumkyanoborhydridu. Po jedné hodině míchání v ledové lázni se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 4,5 hodiny. Roztok se odpaří do sucha, přidá se voda a vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom znovu vodou. Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan. Získá se 16,2 g požadovaného produktu o teplotě tání 200 až 202 °C.

Příklady 35 až 36

Opakuje se postup popsaný v příkladu 34, přičemž se redukuje 6,7-disubstituovaný pyrazolo(l,5-a)pyrimidin na odpovídající 4,5-dihydro-6,7-disubstituovaný pyrazolo(l,5-a)pyrimidin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VII.

-24CZ 285584 B6

Tabulka ΥΠ

příklad číslo	2-methyl-3-dimethyl- aminoakrylofenon	výsledný produkt	teplota tání (°C)
35	6-methyl-7-(4-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3karboxamid	4,5-dihydro-6-methyl-7-(4-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karboxamid	210-212
36	6-methyl-7-(3-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3karboxamid	4,5-dihydro-6-methyl-7-(3-chlorfenyl)pyrazolo( 1,5-a)pyrimidin-3-karboxamid	197-200

Příklad 37

8-((3-trilfuormethyl)fenyl)4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3-on

Směs 5,0 g 7-((3-trifluormethyl)fenyl)-4,5-dihydro-6-methylpyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3karboxamidu (příklad 34) a 0,2 litru suchého tetrahydrofuranu se za míchání ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu na -78 °C a potom se k ní najednou přidá 1,43 g natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji). Směs se míchá při -78 °C po dobu 1,5 hodiny, přidá se k ní 3,19 g Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu a v míchání při -78 °C se pokračuje po dobu 2 hodin. Potom se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a po 48 hodinách míchání se reakční směs rozloží přídavkem 0,5 litru vody a neutralizuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Krystalická pevná látka, která vznikne se oddělí, promyje etherem a vysuší. Získá se 4,0 g požadovaného produktu ve formě smetanově zbarvených krystalů o teplotě tání 269 až 271 °C.

Příklad 38

8-{4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaflylen-3-on

Směs 5,0 g 7-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-6-methylpyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (příklad 35) a 0,2 litru suchého tetrahydrofuranu se za míchání ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu na -78 °C a potom se k ní najednou přidá 1,43 g natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji). Směs se míchá při -78 °C po dobu 0,5 hodiny, přidá se k ní 3,19 g Ι,Γthiokarbonyldiimidazolu a v míchání při -78 °C se pokračuje po dobu 2 hodin. Potom se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a po 48 hodinách míchání se reakční směs rozloží přídavkem 0,5 litru vody a neutralizuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Krystalická pevná látka, která vznikne, se oddělí, promyje etherem a vysuší. Získá se 4,2 g požadovaného produktu ve formě smetanově zbarvených krystalů o teplotě tání 283 až 285 °C.

Příklad 39

8-(3-chlorfenyl)-4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazacenaftylen-3-on

Směs 5,0 g 7-(3-chlorfenyl)-4,5-dihydro-6-methylpyrazolo(l,5-a)pyrimidin-3-karboxamidu (příklad 36) a 0,2 litru suchého tetrahydrofuranu se za míchání ochladí v lázni ze suchého ledu a acetonu na -78 °C a potom se k ní najednou přidá 1,43 g natriumhydridu (60% disperze v minerálním oleji). Směs se míchá při -78 °C po dobu 1,5 hodiny, přidá se k ní 3,19 g Ι,Γthiokarbonyldiimidazolu a v míchání při -78 °C se pokračuje po dobu 2 hodin. Potom se směs

-25CZ 285584 B6 nechá ohřát na teplotu místnosti a po 48 hodinách míchání se reakční směs rozloží přídavkem

0,5 litru vody a neutralizuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Krystalická pevná látka, která vznikne, se oddělí, promyje etherem a vysuší. Získá se 4,0 g požadovaného produktu ve formě smetanově zbarvených krystalů o teplotě tání 289 až 291 °C.

Citace patentů, patentových publikací a jiných publikací v popisu nahrazuje přenesení celého textu těchto publikací do popisu tohoto vynálezu a má stejný význam.

Na základě shora uvedeného podrobného popisu vynálezu může odborník vynález různým způsobem obměňovat a modifikovat. Všechny takové modifikace a obměny vynálezu spadají do rozsahu jeho ochrany, pokud jsou učiněny v duchu vynálezu a vztahují se na ně následující patentové nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2,4,8-Trisubstituované-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony obecného vzorce III’

O kde

Ri představuje vodík, alkylskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karbamoylmethylskupinu, 4-chlorfenylskupinu, benzylskupinu nebo (4-nitrofenyl)methylskupinu,

R₂ a R₃ představuje atom vodíku, nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R4 představuje 3-pyridylskupinu nebo skupinu obecného vzorce kde každý ze symbolů R^ a R7, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, Nalkyl-N-acylaminoskupinu, v níž jak alkylový, tak acylový zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo trifluormethylskupinu, přičemž atomem halogenu je atom chloru, bromu, fluoru a jodu a

-26CZ 285584 B6

R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a A-B představuje skupinu obecného vzorce

-C=C- nebo -CH-CH-, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 2,4,8-Trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenafiylen-3-on podle nároku 1, kterým je 7,8-dihydro-8-(3-(trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenafitylen-3,5(4H)-dion nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3. 2,4,8-Trisubstituovaný—4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 1, kterým je 4-methyl-8-(3-{trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
4. 2,4,8-Trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 1, kterým je 8-(3-pyridyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
5. 2,4,8-Trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 1, kterým je 8-{3-{trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen3,5(4H)-dion nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
6. 2,4,8-Trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 1, kterým je 4—ethyl-8-(3-{trifluormethyl)fenyl)-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3,5(4H)-dion.
7. Nootropický prostředek pro léčení kognitivních poruch u lidí a jiných savců, vyznačující se tím, že obsahuje 2,4,8-trisubstituovaný-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8atetraazaacenaftylen-3-on definovaný v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
8. Způsob výroby 2,4,8-trisubstituovaných-4,5-dihydro-5-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onů obecného vzorce ΙΙΓ podle nároku 1 kde

Ri představuje vodík, alkylskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, karbamoylmethylskupinu, 4-chlorfenylskupinu, benzylskupinu nebo (4-nitrofenyl)methylskupinu,

-27CZ 285584 B6

R₂ a R₃ představuje atom vodíku, nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R4 představuje 3-pyridylskupinu nebo skupinu obecného vzorce kde každý ze symbolů R^ a R₇, které jsou stejné nebo různé, představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, Nalkyl-N-acylaminoskupinu, v níž jak alkylový, tak acylový zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo trifluormethylskupinu, přičemž atomem halogenu je atom chloru, bromu, fluoru a jodu a

R₅ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a

A-B představuje skupinu obecného vzorce

-C=C- nebo -CH-CH-, vyznačující se tím, že buď (a)(i) sloučenina obecného vzorce kde R₂, R₃, R4, R5 a A-B mají význam uvedený shora a

G představuje ethoxyskupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Rj-NCO, kde R_t má význam uvedený u obecného vzorce IH', za vzniku sloučeniny obecného vzorce

-28CZ 285584 B6 kde Ri, R₂, R₃, R», R5 a A-B mají význam uvedený shora a Et znamená ethylskupinu a

5 (a)(ii) reakční produkt ze stupně (a) (i) se nechá reagovat s bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce

R₃ ^Rl r₂ o
10 kde Rj, R₂, R₃, R4, R₅ a A-B mají význam uvedený shora, nebo se (b) (i) sloučenina obecného vzorce kde R₂, R₃, R4, R₅ a A-B mají význam uvedený shora a G představuje aminoskupinu NH₂,

20 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

O

II z - c - z

-29CZ 285584 B6 kde

Z představuje skupinu vzorce atom chloru nebo methoxyskupinu, v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde R₂, R₃, R4, R₅ a A-B mají význam uvedený shora a (b) (ii) produkt ze stupně (b) (i) se nechá reagovat s alkylačním činidlem schopným zavést zbytek Ri za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde Ri, R₂, R₃, R4, R₅ a A-B mají význam uvedený shora.