JPH04211086A - ２，４，８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗高血圧剤および／または哺乳
動物における認識および関係する神経性行動問題の処置
のための薬物として有用な、新規な有機化合物、よりと
くに新規な２．４．　８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４
゜５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４
Ｈ）−ジオン類および２．４．　８−三置換−４，５−
ジヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、
　　８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオン類および中間体に関する。 ［０００２］抗高血圧剤および／または哺乳動物におけ
る認識および関係する神経性行動問題の処置のための薬
物として有機化合物を使用することは、この分野におい
て知られている。 ［０００３］デユスザ（Ｄｕｓｚａ）ら、米国特許箱４
．２３６，００５号は、式 ％式％］

【１９】 式中、 Ｒ１は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
であり、 Ｒ２はフェニル、オルト−トリフルオロメチルフェニル
、メタ−トリフルオロメチルフェニルおよびメタ−メト
キシフェニルから成る群より選択され、Ｒ３は水素、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、カル
バモイルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで
あり、そして Ｒ４は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、カ
ルボキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｎ−ヒドロキ
シホルミルイミドイル、１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル、 ［０００５］

【化２０】 から成る群より選択され、ここで Ｒは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、の置
換ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン（Ｉ）およびイミ
ダゾ（１，５−ａ）ピリミジン（ＩＩ）を開示しており
、そしてこれらは中枢神経系の活性を有し、そして不安
解消剤として有用である。 ［０００６］デユスザ（Ｄｕｓｚａ）ら、米国特許筒４
．２８１，０００号は、式 ％式％］

【２１】 式中、 Ｒ１は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
であり、 Ｒ２は ［０００８］

【化２２】 から成る群より選択され、ここでＲ”は水素または１〜
３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ３は水素、
フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、カ
ルバモイルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル
であり、Ｒ４は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホル
ミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｎ−
ヒドロキシホルミルイミドイル、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル、 ［０００９］

【化２３】 から成る群より選択され、ここでＲは１〜３個の炭素原
子を有するアルキルである、の置換ピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン化合物を開示しており、そして不安解消
剤活性を有する。

【００１０】デュスザ（Ｄｕｓｚａ）ら、米国特許第４
．１７８，４４９号は、式 ％式％］

【２４】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）および（
■■）に関して定義した通りである、の置換ピラゾロ（
１，５−ａ）ピリミジンおよびイミダゾ（１，５−：ａ
）ピリミジンを開示しており、そして不安解消剤活性を
有する。 ［００１２］ニブステイン（Ｅｐｓｔｅｉｎ）ら、米国
特許出願箱Ｏｒ／２７８，２９６号、１９８８年１１月
３０Ｂ、今回登録された、は、式 ％式％］

【２５】 式中、Ｒ１およびＲ２は各々個々に水素、アルキル（Ｃ
Ｉ−０４）、ベンゾイル、−または二置換ベンゾイル（
ここで置換基はアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、アルコキシ（
ＣＩ−Ｃ６）、アシルオキシ（Ｃ２−Ｃ７）　、ハロゲ
ン、ニトロまたはトリフルオロメチルである）、および
［００１４］

【化２６】 の部分から成る群より選択され、ここでｎは１〜３であ
り、そしてＲはヒドロキシ、４−モルホリニル、ＩＨ−
イミダゾルー１−イル、−ＣＨ（アルコキシ（ＣＩ　　
Ｃ３））２、α−ヒドロキシベンジル、フェニルまたは
−または二置換フェニル（置換基はハロゲンまたはアル
キル（ＣＩ　　Ｃｓ）である）であり、 Ｒ１およびＲ２はそれらの関連する窒素と一緒になって
４−モルホリニルまたは式−Ｎ　（ＣＨ２）　　（ここ
でｍは２〜６である）の部分であり、 Ｒ３は水素またはアルキル（Ｃ１−０６）であり、Ｒ４
は水素、ハロゲン、アルコキシ（ＣＩ　　Ｃ３）または
トリフルオロメチルであり、そして Ｒ５は水素である、 の化合物を開示しており、そしてこれらは温血動物にお
ける認識および関係する神経性行動の障害の処置におい
て有用である。 ［００１５］フランシス（Ｆｒａｎｃｉｓ）ら、米国特
許第４，７１３，３８７号は、式 ％式％］

【２７】 式中、 Ｒ１は置換されていてもよいフェニル、ピリジル、フリ
ルチエニル、ジヒドロまたはテトラヒドロフラニルまた
はチエニル、ピラニル、または０−リボフラノシルであ
リ、 Ｒ２は水素または低級アルキルであり、Ｘは酸素、イオ
ウまたはＮＲ３であり、ここでＲ３は水素、低級アルキ
ル、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
ルケニル（ここで非置換の結合は窒素から少なくとも１
つの飽和炭素原子により分離されている）、低級アルキ
ニル（ここで非置換の結合は窒素から少なくとも１つの
飽和炭素原子により分離されている）、アリール、アミ
ノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル
、ジー低級アルキルアミノ−低級アルキルまたはヒドロ
キシ−低級アルキルであり、そして環Ａは置換されてい
ないか、あるいは低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、低級アルキル
チオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィ
ニルまたはアリール−低級アルコキシである、のトリア
ゾロキナゾリン化合物を開示しており、そしてこれらは
アデノシン拮抗剤およびベンゾジアゼピン拮抗剤として
有用である。 ［００１７］また、ハミルトン（Ｈａｍｉ　ｌ　ｔ　ｏ
ｎ）ら、米国特許第４，６１４，７３２号を述べるべき
であり、これは哺乳動物において血圧を低下するために
有用なＲ６−アセナフチルアデノシンおよびその類似体
を開示している。 ［００１８］上の特許のいずれも、本発明の新規な２゜
４．８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テ
トラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン類お
よび２．４．　８−三置換−４，５−ジヒドロ−５−チ
オキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン類を開示して
いない。驚くべきことには、本発明のジオン化合物は抗
高血圧活性を有し、そして哺乳動物における認識および
関係する神経性行動問題の処置のための薬物として有用
であり、そして５−チオキソ化合物は中間体としてそし
て哺乳動物における認識および関係する神経性行動問題
の：処置において有用である。 ［００１９］本発明によれば、式（１１１）％式％

【２８］ 式中、 Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 Ｒ４は ［００２１１ 【化２９］ であり、ここでＲ６およびＲ７は同一であるか、あるい
は異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキ
ルおよびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）
、ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選
択され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨ
ウ素から選択され、Ｒ４は、また、３−ピリジニルであ
ることができ、Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素原子
を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ３−または−ＣＨ−ＣＨ−であり
、Ｄ−ＥはＣ＝Ｘ　（ここで　Ｘは酸素またはイオウで
ある）、またはＣ３Ｒｓ（ここでＲ８は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル）である、から成る群より選択さ
れる化合物が提供される。 ［００２２］好ましくは、化合物は、式％式％］ 【３０】 式中、 Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 Ｒ４は３−ピリジニルまたは ［００２４］

【化３１】 であり、ここで Ｒ６およびＲ７は同一であるか、あるいは異なり、そし
て水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｎ−アル
キル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキルおよびアシル
の両者は１〜３個の炭素原子を有する）、ニトロ、およ
びトリフルオロメチルから成る群より選択され、ここで
ハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択さ
れ、 Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝ＣＲ３−または−ＣＨ−ＣＨ−である、
から成る群より選択される。 ［００２５］　ことに好ましい化合物は、次の通りであ
る：　７−　（３−（）リフルオロメチル）フェニル）
−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナ
フチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン；７，８−ジヒドロ
−８（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，
６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン
３、　５　（４Ｈ）−ジオン；８−（２，５−ジクロロ
フェニル）−２−メチル−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、
　　８ａテトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−
ジオン；４−メチル−８−（３−（トリフルオロメチル
）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テト
ラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン；８−
（３ピリジニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−
テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン；
４（４−クロロフェニル）　−８−（３−（）リフルオ
ロメチル）フェニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、
　　８ａテトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−
ジオン；３，５−ジオキソ−８−（３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８
ａ−テトラアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−アセトア
ミド；４−エチル−８−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン；４−（
（４ニトロフエニル）メチル）−８−（３−（）リフル
オロメチル）フェニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ
、　　８ａテトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオン；および４−（フェニルメチル）　−１，４，
５ａ、　　８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（
４Ｈ）−ジオン。 ［００２６］また、本発明によれば、哺乳動物における
抗高血圧剤およびヌートロピック剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉ
ｃ　　ａｇｅｎｔ）として有用な化合物を含有する新規
な組成物、およびそれを使用して高血圧、および哺乳動
物における認識および関係する神経性行動問題を処置す
る方法が提供される。さらに、本発明によれば、本発明
の化合物を調製する方法が提供される。 ［００２７］本発明は、抗高血圧剤および／または哺乳
動物における認識および関係する神経性行動問題の処置
のための薬物として有用な、新規な有機化合物、よりと
くに新規な２．４．　８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４
゜５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４
Ｈ）−ジオン類および５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１゜
４．５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（
４Ｈ）−ジオン類および中間体に関する。 ［００２８］本発明の化合物のあるものは、また、それ
らのアルキル化類似体の調製のための中間体としての実
用性を有する。 ［００２９］本発明の新規な化合物は、一般に、特性あ
る融点および吸収スペクトルを有する白色ないし淡黄色
結晶質固体として得ることができる。それらは、一般に
、有機溶媒、例えば、低級アルカノール、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ、　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、トルエンなどの中に可溶
性であるが、一般に水の中に不溶性である。

【００３０】本発明の新規な２．４．８−三置換−４゜
５−ジヒドロ−５−オキソおよび５−チオキソ−３Ｈ。 ６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン
３、　５　（４Ｈ）−ジオン流は、次の一般反応の概要
に記載するように容易に調製することができる＝（ａ）
式％式％］

【３２】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは式（Ｉ　
Ｉ　Ｉ）において上に定義した通りであり、そしてＧは
エチルエステル（ＯＥｔ）またはＮＨ２である、の化合
物を、（ｂ）　（ｉ）式 ［００３２］

【化３３】 ＲニーＮＧＯ 式中、Ｇはエチルエステルであり、そしてＲ１は上に定
義した通りである、の化合物と反応させて、式％式％］

【３４】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上
に定義した通りであり、そしてＯＥｔはエチルエステル
である、を生成し、そして（ｂ）（ｉｉ）工程（ｂ）　
　（ｉ）の生成物を塩基と反応させて、式 ％式％］

【３５】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上
に定義した通りである、の化合物を生成するか、あるい
は（ｃ）式 ％式％］

【３６】 式中、Ｚは ［００３６］

【化３７】 ＣＩまたはメトキシである、の化合物と、　（ｄ）　　
（ｉ）不活性溶媒中で反応させて、式 ％式％］

【３８】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
した通りである、の化合物を生成し、そして（ｄ）（ｉ
ｉ）工程（ｄ）　　（ｉ）の生成物をアルキル化剤と反
応させて、式 ％式％］

【３９】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上
に定義した通りである、の化合物を生成するか、あるい
は（ｅ）　　（ｉ）塩基（ここでＸはイオウである）と
反応させて、式 ％式％］

【４０】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
した通りである、の化合物を生成し、そして（ｅ）　　
（ｉｉ）工程（ｅ）　　（ｉ）の生成物を、式 ％式％

【４１］ 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
した通りである、の化合物を生成する。 ［００４１］好ましい実施態様において、本発明の化合
物は、次の方法により得ることができる：［００４２］ 【化４２】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは式
（■ＩＩ）において上に定義した通りであり、Ｘは酸素
またはイオウであり、ＧはＮＨ２またはエチルエステル
（ＯＥｔ）であり、Ｙは臭素またはヨウ素であり、そし
てＺは ［００４３］

【化４３】 塩素または臭素である。 ［００４４］上に示すように、　（１）　２．　７−二
置換４．５−ジヒドロ、または４．　５．　６．　７−
テトラヒドロピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−
カルボン酸、エチルエステル（Ｖａ）　　（本出願人に
よる米国特許第４，１７８，４４９号に記載されている
ようにして調製した）を、式ＲＩ　　ＮＣＯ（ＩＶａ）
　　（式中、Ｒ１は上に定義した通りである）のイソシ
アネートと、不活性溶媒、例えば、トルエン中で、還流
温度に４〜９６時間加熱することによって、対応する４
−置換アミノカルボニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボン酸、エチルエ
ステル（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ）を生成する。次いで、４−置
換−アミノカルボニル、エチルエステル（Ｉ　Ｉ　Ｉ　
ａ）を、塩基、例えば、水酸化ナトリウムと、撹拌しな
がら約１２０℃において２〜５時間反応させる。次いで
、反応混合物を室温に冷却する。形成する固体を集め、
水で洗浄し、次いで氷酢酸で洗浄し、次いで乾燥真空す
ると、２．４．　８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５
ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオン、７，８−ジヒドロ２、４．　８−三置換−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、　８ａテトラアザアセナフチ
レン−３，５（４Ｈ）−ジオン（Ｉ　ａ）が得られる。 ［００４５］あるいは、　（２）　２．　７−二置換４
，５ジヒドロ、または４．　５．　６．　７−テトラヒ
ドロピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキ
シアミド（Ｖｂ）　　［ツエンダ（Ｔｓｅｎｇ）ら、米
国特許第４゜８４７．２５６号に記載されている方法で
ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンの還元により調製し
た）を１．１”−カルボニルジミダゾール、ホスゲン、
またはジメチルカーボネートなど（ＩＶｂ）と、不活性
溶媒、例えば、ｐ−ジオキサンまたはテトラヒドロフラ
ン中で窒素下に、還流温度に４〜９６時間加熱すること
によって反応させて、対応する２、８−二置換−３Ｈ，
６Ｈ１、　４．　５ａ、　　８ａ−テトラアザアセナフ
チレン−３゜５　（４Ｈ）−ジオンまたは７，８−ジヒ
ドロ−２，８二置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ
−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン
（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂ）を生成する。次いで、ジオン（Ｉ　
Ｉ　Ｉ　ｂ）を、窒素下に室温において溶媒、例えば、
Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、塩基とし
て水素化ナトリウムを使用して、アルキル化剤（Ｉ　Ｉ
　ａ）　、例えば、ヨウ化メチル、２−ヨウドアセトア
ミド、ヨウ化エチル、４−ニトロベンジルプロミドまた
は臭化ベンジルなどで６〜６０時間アルキル化すること
ができる。溶媒を蒸発させると、固体が得られ、これを
水で洗浄し、濾過し、そして慣用方法で溶媒、例えば、
クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、ヘキサン、
アセトニトリル、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
を使用して精製すると、２．４．　８三置換−３Ｈ，６
Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−
３，５（４Ｈ）−ジオンまたは７，８ジヒドロ−２，４
，８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８ａ−テト
ラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン（Ｉ　
ｂ）が得られる。 ［００４６］あるいは、　（３）還元したピラゾロ（１
゜５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド（Ｖｂ）
を、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはｐ
ジオキサンなどの中で、水素化ナトリウムとともに窒素
下に約−７８℃の温度において２０分〜３時間撹拌する
。次いで、１，１′−チオカルポニルジミダゾール（Ｉ
Ｖｂ）を添加し、そして反応混合物を冷却しながら１〜
３時間撹拌し、次いで室温に加温する。室温において２
４〜４８時間撹拌した後、反応を次いで水で急冷し、そ
してこの混合物を５％の水性塩酸で中和する。 ４．５−ジヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１゜４
．５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４
Ｈ）−ジオン（Ｉ　Ｉ　Ｉ　Ｃ’）を沈澱によるか、あ
るいは溶媒、例えば、クロロホルムなどで抽出し、次い
で溶媒を蒸発させることによって回収する。５−チオキ
ソ化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｃ）をテトラヒドロフランの中
で塩基、例えば、水酸化ナトリウムとともに０℃におい
て約１５分間撹拌し、過剰のアルキルハライド、例えば
、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルまたは臭化エチルで処理
する。反応混合物を室温に撹拌しながら３時間加温する
。この混合物を水で急冷し、そして溶媒、例えば、クロ
ロホルムなどの中に抽出する。溶媒の蒸発させると、５
−アルキルチオ−８−置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ
、　　８ａテトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオン、化合物（Ｉ　ｃ）が得られる。 ［００４７］　４．５−ジヒドロピラゾロ（１，５−ａ
）ピリミジン中間体の化合物は、一般に、次のようにし
て調製した：Ｃ−７位置に水素、フェニル、置換フェニ
ルまたはヘテロアリール基およびＣ−３位置に電子吸引
基をもつピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを、シアノ
ホウ水素化ナトリウムと、氷酢酸の中で不活性雰囲気下
に水浴の中で約１時間撹拌し、次いで室温において１〜
１２時間撹拌することによって反応させ、そして生ずる
沈澱を集め、そして水で洗浄した。固体を不活性溶媒、
例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど中に
溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。 有機相を分離および蒸発させると、粗製のジヒドロ生成
物が得られ、これを溶媒、例えば、イソプロピルアルコ
ールまたはアセトニトリルなどまたは溶媒の混合物、例
えば、エーテル−ヘキサン、クロロホルム−メタノール
またはＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドなどから再結晶
化した。 ［００４８］ジヒドロ生成物を、ランジロッチ（Ｌ　ａ
　ｎｚｉｌｏｔｔｉ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、４
４．４８０９　（１９７９）の手順に従い、トリエチル
シランでトリフルオロ酢酸の中で６０℃において１〜２
４時間還元し、そして反応混合物を周囲温度において水
性水酸化カリウムでわずかに塩基性とし、４．　５．　
６．　７−テトラヒドロピラゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン生成物を沈澱させ、次いで単離し、そして結晶化ま
たはクロマトグラフィーによる精製した。 ［００４９１ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンは、米
国特許第４，１７８，４４９号、米国特許第４，２３６
．００５号および米国特許第４，５２１，４２２号に開
示されている。それらは３−アミノピラゾールおよび置
換３−アミノピラゾールを１，３−カルボニル化合物と
、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１８．６４５　（１９７４）
；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー〇、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１８．４６０　　（１９７５）
；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー０、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２０．３８６　　（１９７７）
；合成（Ｓｙｎ　ｔ　ｈｅ　ｓ　ｉ　ｓ）、６７３（１
９８２）；およびその中に記載されている参考文献に記
載されているようにして調製される。 ［００５０１酢酸の中でシアノホウ水素化ナトリウムで
使用すると、官能基、例えば、ハロゲン、ニトリル、ア
ミド、アミジン、エステル、カルボン酸およびアリール
ケトンを有する、ピラゾロ（Ｌ５−ａ）ピリミジン類お
よびそれらの誘導体を、これらの官能基を還元しないで
、還元し、そして他の還元剤を使用して得られるより高
い収率で最終生成物生成する手段が得られることが発見
された。事実、前述の官能基のあるものは他の還元剤に
より実施されることは知られており、生成物の混合物が
形成し、これらは所望の生成物を得るために時間を消費
する分離技術の使用を必要とする。 ［００５１１ある場合において、ピラゾロ（１，５ａ）
ピリミジン誘導体を氷酢酸の中でシアノホウ水素化ナト
リウムで還元すると、テトラヒドロ誘導体がジヒド日生
成物と一緒に得られる。 ［００５２］ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを還元
する他の手段は、氷酢酸の中でホウ水素化ナトリウムを
利用することに関する。この方法は、有効であるが、シ
アノホウ水素化ナトリウムの使用により得られるものと
釣り合った収率を提供しない。この差は、シアノホウ水
素化ナトリウムがホウ水素化ナトリウムより氷酢酸の中
で安定であるという事実のためであり得るが、発明者は
いずれの理論によっても拘束されたくない。 ［００５３］また、ホウ水素化ナトリウムはピラゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン誘導体、例えば、７−（４クロ
ロフエニル）−５−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−３−カルボニトリルまたは７−（３−クロロフ
ェニル）−５−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジ
ン−３−カルボニトリルと、テトラヒドロフラン：メタ
ノール（１：　１）の中で、室温において２４時間また
は５５℃において６時間撹拌することによって反応し、
対応するテトラヒドロ化合物が得られることが発見され
た。 ［００５４］ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン類の還
元または４，５−ジヒドロ−ピラゾロ（Ｌ５−ａ）ピリ
ミジンの４．　５．　６．　７−テトラヒドロ形態への
それ以上の還元のなお他の手段は、化合物を、適当な装
置、例えば、パール（Ｐａｒｒ）震盪機内で溶媒、例え
ば、酢酸エチル、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
とともに触媒、例えば、１０％の炭素担持パラジウムの
存在下に、５〜３０ボンドの初期の水素圧下に、水素の
吸収が完結するまで、接触水素化し、次いで還元生成物
を慣用方法により分離および精製することにある。 ［００５５１本発明の新規な化合物は、哺乳動物に投与
したとき、無毒の投与量で活性な降圧剤である。これら
の化合物は、ｐ、　ｓ、チャン（Ｃｈａｎ）およびり。 Ｗ、プールビン（Ｐｏｏｒｖｉｎ）、臨床的および実験
的高血圧症（Ｃ１ｉｎｉｃａｌａｎｄ　　Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ　　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、１（６
）。 ８１７−８３０　（１９７９）の方法により、降圧活性
について試験した。雄の１６週齢の１６０±１．５ｍｍ
Ｈｇの平均の動脈の血圧を有する自然に高血圧症の才力
モト（Ｏｋ　ａｍｏ　ｔ　ｏ）系統のラットを、この試
験において使用する。１〜３匹のラットを試験化合物に
つき使用する。２５ｍ１／ｋｇ体重の投与量で０．９％
の塩化ナトリウムの負荷をもつ、１００ｍｇ／ｋｇ体重
の投与量で５０ｍｇ／ｍｌの濃度で２％の予備沸騰した
澱粉中に懸濁した試験化合物を含有する栄養により、ラ
ットに投与する。塩化ナトリウムの負荷を含まない、試
験の第２の同一投与量を２４時間後に与える。初期の投
与後２８時間に、平均の動脈の血圧を上のチャン（Ｃｈ
ａｎ）およびり、　Ｗ、プールビン（Ｐｏｏｒｖｉｎ）
の方法により測定する。この手順は、必要に応じて、第
２および第３のラットにおいて反復する。 ［００５６］本発明の代表的な化合物についてのこの試
験の結果を表■に記載する。 ［００５７］

【表１】 表■ 自然に高血圧症のラットにおいて平均の動脈血圧の減少
化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｍ
ＲＢＰ／ｍｔｎＨｇ（ラットの数） ８−（３−ピリジニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，１１
３（１）５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，
５（４Ｈ）−ジオン ４−エチル−８−（３−＜トリフルオロメチル）　　　
　　　１３０（２）フｘ−ル）　−３Ｈ，６Ｈ−ｉ、　
４．５ａ、　８ａ　−テトラアザアセナフチレン−３，
５（４Ｈ）−ジオン４−　（（４−ニトロフェニル）メ
チル）−８−１１０（１）（３−（）リフルオロメチル
）フェニル）−３Ｈ。 ６Ｈ−Ｌ　　４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレ
ン−３，５（４Ｈ）−ジオン ＭＲＢＰ＝平均の動脈血圧 本発明の新規な化合物は、行動性の神経学的問題、例え
ば、大脳の機能障害、老化、痴呆および同様な条件で起
こる、神経機能の減少に関連する認識の低下により影響
を受けた温血動物における神経機能を増強する能力を有
する。 ［００５８］ ［００３５］低酸素の生存の試験は、既知の副交感神経
作動剤のフィゾスチグミンに関して、低酸素の環境にお
ける生存の増大における中枢神経系の作用剤の有効性を
測定するために有用な生体内試験である。このアッセイ
は、生理食塩水で処置した対照動物に比較して、薬物で
処置後の低酸素環境における動物の生存の増大を示す。 ［００５９］広範な試験において、１０％の酸素の条件
下に、５分後、対照マウス（生理食塩水で処置した）の
わずかに５１０％が生存するが、これに対してフィゾス
チグミン処置マウスの６０〜８０％は生存することが実
証された。薬物をマウスの群に腹腔内注射した後３０分
に、マウスを低酸素混合物の中に配置し、そして生存を
測定する。この試験の原理的説明は次の通りである：付
随する制うつまたは鎮静の副作用なしに低酸素下の生存
を増大する薬物は、脳の代謝を増強することによって、
すなわち、要求に関してエネルギーの供給を改良しそし
てそのようにしてエネルギーの代謝が減少した条件下に
正常の脳の機能を保存することによって、そのようにな
すことができる。一定のエネルギーの供給への脳の依存
性が与えられると、この性質を有する薬物は多数の到達
困難な治療学的適応、例えば、発作および非解放性頭部
損傷からの回復、および年令に関係する中枢神経系の欠
損の悪い作用の減少を有することができる。例えば、年
をとったおよび老人性痴呆の人々において、エネルギー
代謝の欠損は、老化の神経化学的および神経生理学的の
機能不全に有意に寄与すると考えられる。 ［００６０］　２０匹のロイアル・ハート（Ｒｏｙａｌ
Ｈａｒｔ）マウス（６週齢）の群に試験化合物で腹腔内
注射した後３０分に、マウスを低酸素混合物（９０％の
二酸化炭素中の１０％の酸素）の中に配置し、５分後、
生存を測定する。 （００６１Ｅ別の２０匹のマウスの群に生理食塩水を腹
腔内注射しく０．０１ｃｃ／ｇ体重）そして前述したよ
うに処理する。 ［００６２］なお他の２０匹のマウスの群に０．１２５
ｍｇ／ｋｇのフィゾスチグミンを腹腔内注射し、そして
前述したように処理する。 ［００６３］本発明の代表的な化合物についてのこの試
験の結果を表ＩＩに記載する。 ［００６４］

【表２】 表１１ 低酸素の生存試験 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　投与量、１ｇ
／ｋｇ　　生存、％７．８−ジヒドロ−８−（３−（ト
リ　　　　　　１００　　　　　　　６０フルオロメチ
ル）フェニル）−３Ｈ。 ６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラア ザアセナフチレン−３，５（４）１）　−ジオン 哺乳動物における神経機能の減少に関連する他の生体内
試験は、受動回避の無酸素誘発記憶消失試験（Ｐａｓｓ
ｉｖｅ　　Ａｖｏｉｄａｎｃｅ　　ＡｎｏｘｉｃＩｎｄ
ｕｃｅｄ　　Ａｍｎｅｓｉａ　　Ｔｅ５ｔ）である。こ
の試験を使用して、薬物を使用しない生理食塩水処置し
た対照動物に比較して、薬物で処置したマウスにおける
無酸素誘発記憶消失の減衰を決定する。 ［００６５］ショック動機付けの、単一の実験の、ステ
ップ−スルー（ｓ　ｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ）回避手順
を使用する。２５匹のスイス−ウェブスター（Ｓｗｕｓ
ｓＷｅｂｓｔｅｒ）の中程度の月齢のマウス（月齢６）
の群を、２つの室の箱の前の室に単一に入れ、そして後
部の室の中に任意に横切って入ることができるようにす
る。マウスが後部の室に入るとすぐに、ドアは自動的に
動物を捕捉し、そして温和な電流のショック（０，４ｍ
Ａ、４秒間）をその足に与える。足のショック後、マウ
スを最初に無酸素環境（０％の酸素）に１２秒間入れ、
これは意識消失を急速に誘発する。次いで、それらを低
酸素の環境（１５％の酸素）に４分間入れ、これは酸素
剥奪状態を延長し、意識消失を維持する。すべての試験
は２４時間後に実施し、そしてすべての場合において、
マウスは前の無酸素／低酸素の処置から完全に回復する
ように思われる。すべての試験化合物は１０〜２００ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で腹腔内に投与し、３０分後、訓練お
よび試験をする。対照動物に生理食塩水のみを０．０１
ｃ　ｃ　／　ｇ体重で腹腔内注射する。 ［００６６］後部の室に入る潜伏時間を訓練および試験
の両者について記録する。多分、より多くの動物の記憶
体がショックを受けると、それは後部の室の中に入るこ
とを阻止し、そして再び入る潜伏時間はより長くなる。 生理食塩水の対照のスコアを３０％だけ越えた改良は活
性と考えられる。本発明の代表的な化合物についてのこ
の試験の結果を表ＩＩＩに記載する。 ［００６７］

【表３】 表ＩＩＩ 受動回避の無酸素誘発記憶消失試験 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　投与量、ｍｇ
／ｋｇ　　改良、％４−メチルー８−　（３−（）リフ
ルオ　　　　　　１００　　　　　　７９０メチル）フ
ェニル）−３Ｈ，６Ｈ− １、４，５ａ、　　８ａ−テトラアザアセナフチレン−
３，５（４Ｈ）−ジオン 本発明の新規な化合物は、約２．０ｍｇ〜約１００ｍｇ
／ｋｇ体重／日の範囲の量で、哺乳動物において増大し
た血圧を低下するために高度に有用であることが発見さ
れた。最適な結果のために好ましい投与の養生法は、約
５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ／投与から生ずるであろう。体
重が約７０ｋｇである被検体について、合計の２００ｍ
ｇ〜約３．０ｇの活性化合物が２４時間の期間の間に投
与されるような、投与単位を使用する。 ［００６８］本発明の化合物は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ
／ｋｇ体重／日の範囲の量で投与するとき、哺乳動物に
おける認識および関係する神経性行動の問題の処置に有
用であることが発見された。最適な結果のために好まし
い投与の養生法は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／投与から
生ずるであろう。体重が約７０ｋｇである被検体につい
て、合計の７００ｍｇ〜約３．５ｇの活性化合物が２４
時間の期間の間に投与されるような、投与単位を使用す
る。 ［００６９］増大した血圧の低下しそして神経性行動の
問題を処置するための前述の投与の養生法を調節して、
最適な治療学的応答を提供することができる。例えば、
いくつかの分割した投与量を毎日投与することができる
か、あるいは投与量は治療の場合の危急により示される
ように比例的に減少することができる。決定される実際
の利点は、これらの活性化合物を任意の便利な方法で、
例えば、経口的、静脈内、筋肉内または皮下の道筋で投
与することができる。 ［００７０１活性化合物は、経口的に、例えば、不活性
希釈剤とともに、あるいは同化可能な食用担体とともに
投与することができるか、あるいは治療食と直接混合す
ることができる。経口的治療学的投与のために、これら
の活性化合物は賦形剤と混合し、そして摂取可能な錠剤
、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル、
懸濁液、シロップ、オブラートなどの形態で使用するこ
とができる。このような組成物は少なくとも０．１％の
活性化合物を含有する。組成物および調製物の百分率は
、もちろん、変化することができ、そして便利には約２
〜約６０重量％の単位であることができる。このような
治療学的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な
投与量が得られるような量である。本発明による好まし
い組成物または調製物は、経口的投与量単位形態が約５
〜２００ｍｇの活性化合物を含有するように調製される
。 ［００７１１錠剤、トローチ、ピル、カプセル剤などは
、また、次の成分を含有する：結合剤、例えば、トラガ
カントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン
；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例え
ば、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸など
；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；甘味剤、
例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリン；お
よび香味剤、例えば、ペパーミント、ヒメコウジまたは
チェリーの香味剤。投与量単位形態はカプセル剤である
とき、上のタイプの物質に加えて、液状担体を含有する
ことができる。種々の他の物質は被膜として存在するこ
とができるか、あるいはそうでなければ投与量単位の生
理学的形態を変更することができる。例えば、錠剤、ピ
ルまたはカプセル剤はシェラツク、糖または両者で被膜
することができる。シロップ剤またはエリキシルは活性
化合物、甘味剤としてスクロース、メチルパラベンおよ
びプロピル、色素および香味剤、例えば、チェリーまた
はオレンジの香味剤を含有することができる。もちろん
、投与量単位形態を調製するとき使用する任意の物質は
製剤学的純粋であり、そして使用量で実質的に無毒であ
るべきである。さらに、これらの活性化合物は持続放出
性の調製物および配合物にすることができる。 ［００７２］　これらの活性化合物は、また、非経口的
または腹腔内に投与することができる。遊離塩基または
製剤学的に許容されうる塩としてこれらの活性化合物の
溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシ
プロピルセルロースと適当な混合した水中で調製するこ
とができる。分散液は、また、グリセロール、液体ポリ
エチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で
調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下
に、これらの調製物は微生物の増殖を防止するために防
腐剤を含有する。 ［００７３］注射可能な使用のために適当な製剤学的形
態は、無菌の水溶液または分散液および無菌の注射可能
な溶液または分散液の即席の調製のための無菌の粉末を
包含する。すべての場合において、この形態は無菌であ
り、そして容易な注射可能性が存在する程度に流動性で
なくてはならない。それは調製および貯蔵の条件下に安
定であり、そして微生物、例えば、バクテリアまたは菌
類の汚染作用に対して保存しなくてはならない。担体は
溶媒または分散媒質であり、例えば、水、エタノール、
ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ールおよび液状ポリエチレングリコール）、それらの適
当な混合物を含有することができる。 ［００７４］次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。これらの実施例は、本発明の範囲をいかなる方法
においても限定しない。 ［００７５］

【実施例１】 ７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド３．
０ｇの７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピ
ラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボニトリル
（米国特許筒４，２３６，００５号に記載するように調
製した）および１５０ｍ１の濃硫酸の混合物を、室温に
おいて４時間撹拌する。次いで、この溶液を氷水の中に
撹拌しながら注意して注ぐ。形成する白色沈澱を集め、
水で洗浄し、次いで洗浄液が中性するまで、飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄する。固体を１１のイソプロピル
アルコールとともに加熱し、そして濾過する。白色固体
を乾燥真空し、そしてこの実施例の生成物を無色の固体
として得られる、融点２５６−２５８℃。 ［００７６］

【実施例２】 ７−　（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチルピラ
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド
３１．０ｇの２”、５”−ジメチルホルムアミドおよ：
び２５ｍ１のＩ’Ｊ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドの混
合物は水蒸気浴上で６時間加熱し、次いで真空蒸発乾固
する。 残留物をヘキサンでスラリー化し、濾過し、そして３５
．３ｇの２゛、５”−ジクロロ−３−ジメチルアミノア
クリロフェノンがオレンジ色結晶として得られる、融点
８３−８５℃。 ［００７７１２５０ｍ１の氷酢酸中の１２．２ｇの３−
アミノ−４−シアノ−５−メチルピラゾールおよび２４
．４ｇの２”、５”−ジクロロ−３−ジメチルアミノア
クリロフェノンの混合物を、水蒸気浴上で４時間加熱す
る。この混合物を冷却し、そして濾過すると、２１゜２
８ｇの７−　（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチ
ルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボニト
リルが灰色結晶として得られる。 ［００７８１２１，２８ｇの前の生成物を濃硫酸中に溶
解し、そして５時間撹拌する。この溶液を注意して水冷
上に注ぐ。形成する沈澱を濾過によりを集め、水で洗浄
し、そして乾燥すると、この実施例の生成物が無色結晶
として得られる、融点２３４−２３６℃。 ［００７９］

【実施例３〜７】実施例に記載する方法で対応するピラ
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボニトリルか
ら調製される、追加のピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジ
ン−３−カルボキシアミドを表ＩＶに列挙する。

【００８０】

【表４】 表ＩＶ ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシア
ミド実施例

【００８１】

【実施例８】 ４．５−ジヒドロ−７−（３−（）リフルオロメチル）
フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カ
ルボキシアミド １０．０ｇの量の７−　（３−（）リフルオロメチル）
フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カ
ルボキシアミド（実施例１に記載されている方法で調製
した）を１２０ｍ１の氷酢酸（水浴の中で冷却した）中
の懸濁液として窒素下に撹拌し、次いで５．５ｇのシア
ノホウ水素化ナトリウムを反応混合物に追加の８０ｍ１
の氷酢酸とともに少しずつ添加する。水浴の中で１時間
撹拌した後、この混合物を室温において１９時間撹拌す
る。この溶液を蒸発乾固し、次いで水を添加し、そして
形成する白色沈澱を濾過によりを集め、そして水性飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。 固体を１００ｍ１のアセトニトリルで処理し、単離し、
そして乾燥すると、５．２５ｇの所望の生成物が得られ
、これをアセトニトリルから再結晶化する、融点１５７
−１６０℃。 ［００８２］

【実施例９】 ７−　（２，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒド
ロ２−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３カ
ルボキシアミド ３．２１ｇの部分の７−　（２，５−ジクロロフェニル
）−２−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン３−
カルボキシアミド（実施例２）を１５０ｍ１の氷酢酸の
中に懸濁し、そして窒素下に室温において撹拌する。次
いで、１．５ｇの炭酸ナトリウムを少しずつ添加し、そ
して撹拌を３時間続ける。反応混合物を真空蒸発乾固し
、そして水を残留物に添加するとき、白色沈澱が形成す
る。この固体を集め、ジクロロメタン中に溶解し、そし
てこの溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する
。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濾過する。濾液を真空蒸発させ、そして２゜９５ｇの
この実施例の生成物が白色固体として得られる、融点９
３−９６℃。 ［００８３］

【実施例１０】 ４．５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニル）ピラゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド２０．
０ｇの量の７−（３−ピリジニル）ピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例５に記
載するように調製した）を、２００ｍ１の氷酢酸の中に
撹拌しながら窒素下に室温において懸濁する。次いで、
１４ｇのシアノホウ水素化ナトリウムをを少しずつ添加
し、そしてこの混合物を３時間撹拌する。 この混合物を室温において１６時間放置し、次いで反応
混合物を蒸発乾固する。水を添加し、次いでｐＨ８，０
となりそしてガム状固体が沈澱するまで、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液を添加うる。固体を濾過によりを集め、そ
してアセトニトリル中に溶解する。アセトニトリルを蒸
発させさせ、そして１０．０ｇの黄色固体（Ａ）が得ら
れる。上の水性濾液を蒸発乾固し、そしてアセトニトリ
ルで抽出する。蒸発させると、黄色のゴム状固体（Ｂ）
が得られる。固体（Ａ）および（Ｂ）を−緒にし、そし
てイソプロピルアルコールで粉砕する。黄色の固体を単
離し、そして乾燥真空すると、６．１９ｇの所望の生成
物が得られ、これをイソプロパノ−ルーアセトニトリル
から再結晶化する、融点１８２−１８４℃。 ［００８４］

【実施例１１】　７−（３−フルオロフェニル）−４，
５ジヒドロピラゾロ（１，５−ａ）ピリ ミジン−３−カルボキシアミド １１の氷酢酸中の１３６．３ｇの量の７−（３−フルオ
ロフェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３カ
ルボキシアミド（実施例７に記載するように調製した）
を室温において撹拌し、次いで８３．６ｇのシアノホウ
水素化ナトリウムを窒素下に少しずつ添加する。この混
合物を１６時間撹拌し、次いで沈澱した結晶を濾過によ
りを集め、そしてｐＨ７〜８が達成されるまで、飽和重
炭酸ナトリウム溶液で粉砕する。結晶を水で洗浄し、そ
して乾燥真空すると、６３．０ｇの生成物がクリーム色
の結晶が得られる、融点１２２−１２５℃。 ［００８５］

【実施例１２］４，５−ジヒドロ−７−（３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−３−カルボン酸、エチルエステル　１００ｍ１
の氷酢酸の中で撹拌しかつ水浴の中で冷却した２０．０
ｇの量の７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）
ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボン酸、
エチルエステル（米国特許第４，１７８，４４９号、実
施例１６）に、１０．０ｇのシアノホウ水素化ナトリウ
ムを窒素下に少しずつ添加する。この混合物を室温にお
いて３時間撹拌する。この混合物を真空蒸発すると、油
が得られ、これは水で処理すると固化する。この固体を
濾過によりを集め、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液と
ともに撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、そして乾燥
真空すると、白色固体が得られる。イソプロピルアルコ
ールから再結晶化すると、１８．２ｇの所望の生成物が
得られる、融点１０８−１１０℃。 ［００８６］ 【実施例１３】 ４、　５．　６．　７−テトラヒドロー７−（３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−３−カルボキシアミド ４０ｍ１のトリフルオロ酢酸中の３．４４ｇの４，５ジ
ヒドロ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）
ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシア
ミド（実施例８）の溶液を窒素下に撹拌し、そして油浴
の中で６０℃に加熱する。次いで、５．０ｍｌのトリエ
チルシランを添加し、そしてこの混合物を６０℃におい
て２４時間撹拌する。反応混合物を冷却し、そして注意
して２５％の水酸化カリウムの水溶液および砕いた氷を
含有するビーカー中に注いだ。沈澱する生成物をクロロ
ホルムの中に抽出し、そして抽出液を水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過する。濾液を真空
蒸発すると、結晶が得られ、次いでこれをトルエンヘキ
サンから再結晶化すると、所望の生成物が得られる、融
点１５２−１５４℃。 ［００８７］

【実施例１４】 ８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ。 ６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン
３、　５　（４Ｈ）−ジオン ２００ｍ１のジオキサンの中で１０．０ｇの４，５ジヒ
ドロ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピ
ラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミ
ド（実施例８に記載するように調製した）の撹拌した混
合物に、室温において窒素下に、２０．０ｇの１．１′
−カルポニルジミダゾールを添加する。次いで、この混
合物を５時間還流加熱し、次いで冷却し、そして濾過す
る。濾液を真空蒸発乾固し、そして過剰の水を残留物に
添加する。形成する白色固体を集め、そしてアセトニト
リル−エタノールから再結晶化すると、６゜５ｇの所望
の生成物を白色固体として得られる、融点２６０−２６
２℃。 ［００８８］

【実施例１５】 ７．８−ジヒドロ−８−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン４０ｍ１
の乾燥テトラヒドロフラン中に懸濁した３゜０の部分の
４．　５．　６．　７−テトラヒドロー７−（３（トリ
フルオロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５ａ）ピリ
ミジン−３−カルボキシアミド（実施例１３）に、窒素
下に、８．０ｇの１，１”−カルポニルジミダゾールお
よび６０ｍ１の乾燥テトラヒドロフランを添加する。反
応混合物を９６時間還流加熱し、次いで冷却して白色沈
澱が得られ、これを濾過によりを集める。沈澱を１０ｍ
１の水で処理し、濾過し、そして乾燥すると、１．０５
ｇの所望の生成物が白色固体として得られる、融点２９
７−３００℃。 ［００８９］

【実施例１６】 ８−　（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３，５（４Ｈ）−ジオン 窒素下に、１００ｍ１の乾燥ｐ 濁しかつ撹拌した３、０ｇのフ ェニル）−４，５−ジヒドロ （１，５−ａ）ピリミジン−３ 施例９）に、８．０ｇの１，１” ジオキサンの中に懸 （２，５−ジクロロフ ２−メチルピラゾロ カルボキシアミド（実 力ルポニルジミダゾ ールを添加する。この混合物を真空蒸発乾固し、そして
残留物を水で処理して、過剰の１，１”−力ルポニルジ
ミダゾールを分解する。残留する固体を濾過によりを集
め、次いで５０ｍ１のテトラヒドロフランとともに撹拌
する。固体を集め、そして乾燥すると、１．６ｇの所望
の生成物が白色固体として得られる。生成物をエタノー
ル−アセトニトリルから再結晶化し、そして融点２０５
２０９℃が得られる。 ［００９０］

【実施例１７】４−メチル−８−（３−（）リフルオロ
メチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８ａ
−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン 窒素下に、２０ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の２．０ｇの８−（３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオンの撹拌した混
合物に、２７０ｍｇの６０％の水素化ナトリウムを添加
する。この混合物を室温において３時間撹拌すると、ア
ニオンが形成し、次いで０．５ｍｌのヨウ化メチルを撹
拌した混合物に皮下注射器で添加する。室温において３
時間撹拌した後、追加の０．５ｍｌのヨウ化メチルを添
加し、そして撹拌を１６時間続けた。この混合物を水中
に注ぎ、形成する沈澱を集め、水で洗浄し、そして乾燥
真空する。イソプロピルアルコールから再結晶化後、１
．５ｇの所望の生成物が白色固体として得られる、融点
１９０−１９２℃。 ［００９１］同様な方法において、１−ヨウトメタンを
上のアニオンに添加して、４−デシル−８−（３−（ト
リフルオロメチル）フェニル’）−３Ｈ，６Ｈ−Ｌ　４
゜５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４
Ｈ）−ジオンが得られる。 ［００９２］

【実施例１８】 ８−（３−ピリジニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ
。 ８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジ
オン ４．０ｇの４，５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニル）
ピラゾロ（Ｌ５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミ
ド（実施例１０）、８０ｍ１の乾燥ｐ−ジオキサンおよ
び１０．０ｇの１，１゛−カルポニルジミダゾールの混
合物を５時間還流加熱する。次いで、追加の５゜０ｇの
１，１“−カルポニルジミダゾールを添加し、そして加
熱を１６時間続ける。室温に冷却後、沈澱した固体を濾
過によりを集め、水で洗浄し、そして乾燥真空すると、
２．Ｏｇの所望の生成物が白色固体として得られる、融
点２９２−２９５℃。 ［００９３］

【実施例１９】 ４−（４−クロロフェニル）−８−（３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、
　　８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオン ４０ｍ１のトルエン中の５．０ｇの４，５−ジヒドロ７
−　（３−（）リフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボン酸、エチルエ
ステル（実施例１２）および２．５ｇのｐ−クロロフェ
ニルイソシアネートの混合物を、１６時間還流加熱する
。反応混合物を真空蒸発乾固し、そして水を残留物に添
加する。この混合物をクロロホルムで抽出し、そして有
機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾
過する。濾液を蒸発させると、８．５１ｇの黄色油が得
られ、これをジエチルエーテルで粉砕すると、白色固体
が得られる。この固体を集め、そして乾燥真空すると、
４−（（（４−クロロフェニル）アミ力力ルボニル）−
４，５−ジヒドロ−７−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン３−カル
ボン酸、エチルエステル、融点１６３−１６５℃。 ［００９４］　２０ｍ１の５％の水性水酸化ナトリウム
中の１．０ｇの部分の前の化合物を撹拌し、そして油浴
の中で１２０℃において３時間加熱する。反応混合物を
室温に冷却し、そして白色固体が形成する。固体を集め
、水で洗浄し、次いで氷酢酸で洗浄する。生成物を乾燥
真空すると、７００ｍｇの所望の生成物が淡黄色固体と
して得られ、これをトルエンから再結晶化する、融点１
７７−１８０℃。 ［００９５］

【実施例２０】 ３．５−ジオキソ−８−（３−（）リフルオロメチル）
フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−アセトアミド窒
素下に、５０ｍ１の乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの中で５．０ｇの８−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン（実施例
１４に記載されているようにして調製した）の撹拌した
混合物に、８００ｍｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱
油中の分散液）を添加する。この混合物を室温において
２時間撹拌する。次いで、３．４ｇの２−ヨウドアセト
アミドを添加し、そして撹拌を４８時間続ける。反応混
合物を蒸発乾固し、次いで水で処理する。固体の沈澱を
濾過により集め、そして乾燥すると、５．０ｇの所望の
生成物が白色固体として得られる。生成物をアセトニト
リル−Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド−水から再結晶
化する、融点２８２−２８４℃。 ［００９６］

【実施例２１】 ４−エチル−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザア
セナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン窒素下に、５０
ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．０ｇの
８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）　−３Ｈ
，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレ
ン−３，５（４Ｈ）−ジオン（実施例４に記載するよう
に調製した）の撹拌した混合物に、８００ｍｇの６０％
の水酸化ナトリウム（鉱油中の分散液）を添加する。こ
の混合物を室温において２時間撹拌し、次いで１０ｍ１
のヨウドエタンを添加し、そして撹拌を４８時間続ける
。反応混合物を蒸発乾固し、次いで水で処理し、単離さ
れるゴム状固体をクロロホルム中に溶解し、そして抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発させると、油
が得られ、これをジエチルエーテル−ヘキサンで粉砕す
ると、黄色固体が得られ、これを濾過によりを集め、２
．０ｇの所望の生成物が白色固体として得られる。生成
物をイソプロピルアルコールから再結晶化する、融点１
６１−１６３℃。 ［００９７］

【実施例２２】 ４−（（４−ニトロフェニル）メチル）−８−（３（ト
リフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．
５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ
）−ジオン 窒素下に、５０ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド
の中で５．０ｇの８−（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラア
ザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン（実施例１
４に記載するように調製した）の撹拌した混合物に、８
００ｍｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱油中の分散液
）を添加する。この混合物を室温において２時間撹拌し
、次いで１０ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中
の３．３ｇの４−ニトロベンジルプロミドを添加し、そ
してこの混合物を室温において４０時間撹拌する。この
混合物を真空蒸発乾固し、次いで水で処理すると、黄褐
色固体が得られる。固体を濾過によりを集め、水で洗浄
し、そして乾燥する。固体をジクロロメタン中に溶解し
、そしてケイ酸マグネシウムの短いカラムに通過させる
。溶離液を真空蒸発すると、５．９ｇの所望の生成物が
淡黄色固体とじてか得られる。生成物をイソプロピルア
ルコール−酢酸エチルから再結晶化する、融点１８４１
８６℃。 ［００９８］

【実施例２３】 ４　（フェニルメチル）−８−（３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−
テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン窒
素下に、４０ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中
の４．０ｇの８−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン（実施例１４
に記載するように調製した）の撹拌した混合物に、６５
０ｍｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱油中の分散液）
を添加する。この混合物を室温において２時間撹拌し、
次いで２．５ｇの臭化ベンジルを添加し、そしてこの混
合物を４０時間撹拌する。 ［００９９］　この混合物を真空蒸発乾固し、次いで水
で処理すると、白色沈澱が得られ、これを集め、水で洗
浄し、そして空気乾燥する。固体をクロロホルム中に溶
解し、そしてこの溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして濾過する。濾液を真空蒸発すると、７．０ｇの油
が得られ、これをジエチルエーテル−ヘキサンで粉砕す
ると白色固体が得られる。この固体を集め、少量の熱ト
ルエン中に溶解し、そしてケイ酸マグネシウムを通して
濾過する。ヘキサンを白色沈澱が形成するまで濾液に添
加する。この混合物を氷上で冷却し、次いで濾過して所
望の生成物を集める。この物質を乾燥すると、１．５ｇ
の白色固体が得られる、融点１４４−１４６℃。

【０１００】

【実施例２４】 ４．５−ジヒドロ−５−チオキソ−８−（３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５
ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
ジオン ７８℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン中の１゜００
ｇの４，５−ジヒドロ−７−（３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン３−
カルボキシアミド（実施例８に記載するように調製した
）の撹拌した混合物に、２８６ｍｇの６０％の水酸化ナ
トリウム（鉱油中の分散液）を添加する。反応混合物を
一７８℃において３０分間撹拌し、次いで１゜１”−チ
オカルポニルジミダゾールを添加し、この混合物を室温
にゆっくり加温し、次いで３６時間撹拌する。 この混合物を水で急冷し、５％の水性塩酸で中和し、そ
してクロロホルムで抽出する。抽出液を真空蒸発すると
、９３４ｍｇの所望の生成物が得られる。 ［０１０１］

【実施例２５】 ５−（メチルチオ）−８−（３−（トリフルオロメチル
）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テト
ラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン０℃に
冷却した１０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中の１００
ｍｇの４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−８（３−（）
リフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ１、４，５
ａ、　　８ａ−テトラアザアセナフチレン３、　５　（
４Ｈ）−ジオンの溶液に、１３ｍｇの６０％の水酸化ナ
トリウム（鉱油中の分散液）を添加する。反応混合物を
０℃において１５分間撹拌し、次いで過剰のヨウ化メチ
ルを添加し、そしてこの混合物を室温に加温し、次いで
３時間撹拌する。この混合物を水で急冷し、クロロホル
ムで抽出し、そして抽出液を真空蒸発すると、４７ｍｇ
の所望の生成物が得られる、融点２３４２３７℃（分解
）。 ［０１０２］

【実施例２６】 ４．５−ジヒドロ−８−フェニル−５−チオキソ−３Ｈ
，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレ
ン−３，５（４Ｈ）−ジオン ３０４ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中の７．６ｇの４
．５−ジヒドロ−７−フェニルピラゾロ（１，５ａ）ピ
リミジン−３−カルボキシアミド（本出願人に係る米国
特許第４，８４７，２５６号の実施例２５に記載するよ
うに調製した）の混合物を撹拌し、そして窒素下に一７
８℃に冷却し、そして２．１７ｇの６０％の水酸化ナト
リウム（鉱油中の分散液）を添加する。この混合物を一
７８℃において３０分間撹拌し、次いで４．８４ｇの１
，１”−チオカルポニルジミダゾールを一度に添加し、
そして温度を一７８℃に２時間保持し、次いで室温にゆ
っくり室温に上げる。撹拌を４８時間続け、次いで反応
混合物を５００ｍ１の水で急冷し、そして５％の水性塩
酸で中和する。結晶質固体が形成し、これを濾過により
を集め、エーテルで粉砕し、濾過し、そして乾燥すると
、３．２ｇの所望の生成物が白色結晶として得られる、
融点２８９−２９１℃。 ［０１０３］

【実施例２７】 ８−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラア
ザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン６３、ｏｇ
の７−（３−フルオロフェニル）−４，５ジヒドロピラ
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド
（実施例１１）および２．５１の乾燥テトラヒドロフラ
ンの混合物を撹拌し、そして−７８℃にドライアイス−
アセトン洛中で冷却し、次いで１８．０ｇの水素化ナト
リウム（鉱油中の６０％の懸濁液）を−度に添加する。 この混合物を一７８℃において１．５時間撹拌し、次い
で４０．ｏｇの１，１”−チオカルポニルジミダゾール
を添加し、そして撹拌を一７８℃において２時間続ける
。この混合物を室温に加温し、４８時間撹拌し、次いで
反応を２．５１の水で急冷し、そして５％の水性塩酸で
中和する。形成する結晶質固体を集め、エーテルで洗浄
し、乾燥すると、５４．６ｇの所望の生成物がクリーム
色の結晶として得られる、融点２９８３００℃。 ［０１０４］

【実施例２８〜３０】２−メチル−３−ジメチルアミノ
クリロフェノンを３−アミノ−４−シアノピラゾールと
氷酢酸中で、本出願人に係る米国特許第４．　２３６．
　００５号に記載されている手順に従い、反応させると
、下表■に記載されている対応する６−メチル−７−（
置換フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３
−カルボニトリルが得られる。 ［０１０５］

【表５】 表■ 実施例　２−メチル−３−ジメチル　　　　　　　　結
果　　　　　　　　融点、℃□　アミノアクリロフェノ
ン ２８　３’−）リフルオロメチル　６−メチル−７−（
３−（）リフルオロ　　１５８−１６０メチル）フェニ
ル）ピラゾロ（１，５ −ａ）ピリミジン−３−カルボニトリル２９４′−クロ
ロ　　　　　　　６−メチル−７−（４−クロロフェニ
ル’）　　１６１−１６３ピラゾロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−３−カルボニトリル　　　　　　″ ３０３゛−クロロ　　　　　　　６−メチル−７−（３
−クロロフェニル）　　２０６−２０８ピラゾロ（１，
５−ａ）ピリミジン−３−カルボニトリル ［０１０６］

【実施例３１】 ６−メチル−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキ
シアミド ２７．６ｇの６−メチル−７−（（３−トリフルオロメ
チル）フェニル）ピラゾロ（Ｌ５−ａ）ピリミジン３−
カルボニトリルおよび１７５ｍ１の濃硫酸の混合物を、
室温において４時間撹拌する。次いで、溶液を撹拌しな
がら注意して氷水中に注ぐ。形成する白色沈澱を集め、
水で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗液が
中性になるまで洗浄する。固体を１のイソプロピルアル
コールとともに加熱し、そして濾過する。生ずる白色固
体を乾燥真空すると、この実施例の生成物が無色の固体
として得られる、融点２３７−２３９℃。 ［０１０７］

【実施例３２〜３３】実施例３１の手順を反復して、６
．７−二置換ピラゾロ（Ｌ５−ａ）ピリミジン−３カル
ボニトリルを加水分解して対応するカルボキシアミドを
生成する。結果を下表ＶＩに記載する。 ［０１０８］

【表６】 表■１ 害塵因　　　カルボニトリル　　　　カルボキシアミド
　　　　融点、℃３２６−メチル−７−（４−クロロ　
　６−メチル−７−（４−クロロ　　　２７６−２７７
〕↓ニル）ピラゾロ（１，５フェニル）ピラゾロ（１，
５−８）−ａ）ピリミジン−３−カル　　ピリミジン−
３−カルボキシポニトリル　　　　　　　アミド ３３６−メチル十（３−クロロ　　６−メチル＋（３−
クロロ　　　２１１−２１３フエニル）ピラゾロ（１，
５フェニル）ピラゾロ（１，５−８）−ａ）ピリミジン
−３−カル　　ピリミジン−３−カルボキシポニトリル
　　　　　　　アミド ［０１０９］

【実施例３４】 ４．５−ジヒドロ−６−メチル−７−（３−（トリフル
オロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−３−カルボキシアミド １８．７ｇの量の６−メチル−７−（３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジ
ン−３−カルボキシアミド（実施例３１に記載するよう
に調製した）を２００ｍ１の氷酢酸（水浴中で冷却した
）中の懸濁液として窒素下に撹拌し、次いで３．６７ｇ
のシアノホウ水素化ナトリウムを反応混合物を少しずつ
添加する。水浴中で１時間撹拌した後、この混合物を室
温において４．５時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固し
、次いで水を添加し、形成する固体を濾過によりを集め
、そして水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水で
洗浄する。次いで、生成物を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶化すると、１６．２ｇの所望の生成物が得られる
、融点２００−２０２℃。

【０１１０】

【実施例３５〜３６】実施例３４の手順を反復して、６
．７−二置換ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを還元
して対応する４、５−ジヒドロ−６，７−二置換ピラゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジンを生成する。結果を下表Ｖ
ＩＩに記載する。 ［０１１１］

【表７】 表ＶＩＩ 実施例　ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン　４．５−
ジヒドロ−ピラゾロ　融点、℃（１，５−ａ）ピリミジ
ン ３５６−メチル−７−（４−りｐロフェ　　４，５−ジ
ヒドロ−６−メチル−７−２１０−２１２ニル）ピラゾ
ロ（１，５−ａ）ピリ　　（４−クロロフェニル）ピラ
シミジン−３−カルボキシアミド　ロ（Ｌ５−ａ）ピリ
ミジン−３−カルボキシアミド ３６ローメチルー７−（３−クロロフエ　　４，５−ジ
ヒドロ−６−メチル−７−１９７−２００ニル）ピラゾ
ロ（１，５−ａ）ビリ　　（３−クロロフェニル）ピラ
シミジン−３−カルボキシアミド　ロ（１，５−ａ）ピ
リミジン−３−カルボキシアミド ［０１１２］

【実施例３７】 ８−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）−４，５
−ジヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ
、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−
ジオン ５．０ｇの７−（（３−トリフルオロメチル）フェニル
）−４，５−ジヒドロ−６−メチルピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例３４）
および０．２１の乾燥テトラヒドロフランの混合物を撹
拌し、そしてドライアイス−アセトン浴の中で一７８℃
に冷却し、次いで１．４３ｇの６０％の水酸化ナトリウ
ム（鉱油中の分散液）を−度に添加する。この混合物を
一７８℃において１．５時間撹拌し、次いで３．１９ｇ
の１，１′−チオカルポニルジミダゾールを添加し、そ
して−７８℃において２時間撹拌する。この混合物を室
温に加温し、そして４８時間撹拌し、次いで反応を０．
５１の水で急冷し、そして５％の水性塩酸で中和する。 形成する結晶質固体を集め、エーテルで洗浄し、そして
乾燥すると、４．０ｇの所望の生成物がクリーム色の結
晶として得られる、融点２６９−２７１℃。 ［０１１３］

【実施例３８】 ８−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−７−
メチル−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、　
８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジ
オン ５．０ｇの７−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−６−メチルピラゾロ（Ｌ５−ａ）ピリミジン−３
−カルボキシアミド（実施例３５）および０．２１の乾
燥テトラヒドロフランの混合物を撹拌し、そしてドライ
アイス−アセトン浴の中で一７８℃に冷却し、次いで１
．４３ｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱油中の分散液
）を−度に添加する。この混合物を一７８℃において０
．５時間撹拌し、次いで３．１９ｇの１，１”−チオカ
ルポニルジミダゾールを添加し、そして−７８℃におい
て２時間撹拌する。この混合物を室温に加温し、そして
４８時間撹拌し、次いで反応を０．５１の水で急冷し、
そして５％の水性塩酸で中和する。形成する結晶質固体
を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥すると、４．２
ｇの所望の生成物がクリーム色の結晶として得られる、
融点２８３−２８５℃。 ［０１１４］

【実施例３９】 ８−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−７−
メチル−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、　
　８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−
ジオン ５．０ｇの７−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−６−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−
３−カルボキシアミド（実施例３６）および０．２１の
乾燥テトラヒドロフランの混合物を撹拌し、そしてドラ
イアイス−アセトン浴の中で一７８℃に冷却し、次いで
１．４３ｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱油中の分散
液）を−度に添加する。この混合物を一７８℃において
０．５時間撹拌し、次いで３．１９ｇの１，１”−チオ
カルポニルジミダゾールを添加し、そして−７８℃にお
いて２時間撹拌する。この混合物を室温に加温し、そし
て４８時間撹拌し、次いで反応を０．５１の水で急冷し
、そして５％の水性塩酸で中和する。形成する結晶質固
体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥すると、４．
０ｇの所望の生成物がクリーム色の結晶として得られる
、融点２８９−２９１℃。 ［０１１５］前述の特許、特許出願および刊行物をここ
に引用によって加える。 ［０１１６１本発明の多数の変化は、上の詳細な説明に
照らして当業者にとって明らかであろう。すべてのこの
ような明らかな変更は添付請求の範囲の完全な意図する
範囲内である。 ［０１１７１本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。 ［０１１８］１、式： ％式％］

【４４】 式中、 Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 Ｒ４は３−ピリジニルまたは ［０１２０１

【化４５］ であり、ここでＲ６およびＲ７は同一であるか、あるい
は異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキ
ルおよびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）
、ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選
択され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨ
ウ素から選択され、Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素
原子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝ＣＲ３−または−ＣＨ−ＣＨ−である、
から成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
許容されうる塩。 ［０１２１１２，７，８−ジヒドロ−８−（３−（トリ
フルオロメチル）フェニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，
５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ
）ジオンまたはその製剤学的に許容されうる塩である、
上記第１項記載の化合物。 ［０１２２］３．４−メチル−８−（３−（）リフルオ
ロメチル）フェニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、
　　８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオンである、上記第１項記載の化合物。 ［０１２３］４．８−（３−ピリジニル）−３Ｈ，６Ｈ
１、４，５ａ、　　８ａ−テトラアザアセナフチレン３
、　５　（４Ｈ）−ジオンまたはその製剤学的に許容さ
れうる塩である、上記第１項記載の化合物。 ［０１２４］５．８−　（３−（）リフルオロメチル）
フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオンまたはそ
の製剤学的に許容されうる塩である、上記第１項記載の
化合物。 ［０１２５］６．４−エチル−８−（３−（）リフルオ
ロメチル）フェニル）　−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、
　　８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオンまたは製剤学的に許容されうる塩である、上記
第１項記載の化合物。 ［０１２６］７、約５０〜約２５０ｍｇの上記第１項記
載の化合物および製剤学的に許容されうる担体または希
釈剤からなる、ヒトおよび他の哺乳動物における認識の
障害を処置するためのヌートロッビック（ｎｏｏｔｒ。 ｐ　ｉ　ｃ）組成物。 ［０１２７］８、ヒトおよび温血動物に、有効量の式：
％式％］ 【４６】 式中、 Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 Ｒ４は３−ピリジニルまたは ［０１２９］

【化４７】 であり、ここでＲ６およびＲ７は同一であるか、あるい
は異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキ
ルおよびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）
、ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選
択され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨ
ウ素から選択され、Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素
原子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ３−または−ＣＨ−ＣＨ−である
、から成る群より選択される化合物またはその製剤学的
に許容されうる塩を内部に投与することからなる、ヒト
および他の温血動物において認識および関係する神経性
の行動の問題を処置する方法。 ［０１３０］９、式： ％式％］

【４８】 式中、Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアル
キル、カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、
ベンジルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る
群より選択され、Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個
の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ４は３−ピリジ
ニルまたは ［０１３２］

【化４９】 であり、ここでＲ６およびＲ７は同一であるか、あるい
は異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキ
ルおよびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）
、ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選
択され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨ
ウ素から選択され、Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素
原子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝ＣＲ３−または−ＣＨ−ＣＨ−である、
から成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
許容されうる塩を調製する方法であって、　（ａ）式％
式％］

【５０】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
した通りであり、そしてＧはエチルエステルまたはＮＨ
２である、の化合物を、　（ｂ）　　（ｉ）式％式％］

【５１】 式中、Ｇはエチルエステルであり、そしてＲ１は上に定
義した通りである、の化合物と反応させて、式％式％］

【５２】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上
に定義した通りであり、そしてＯＥｔはエチルエステル
である、を生成し、そして（ｂ）（ｉｔ）工程（ｂ）　
　（ｉ）の生成物を塩基と反応させて、式 ％式％］

【５３】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上
に定義した通りである、の化合物を生成するか、あるい
は（ｃ）式 ％式％］

【５４】 式中、Ｚは ［０１３８］

【化５５】 ＣＩまたはメトキシである、の化合物と、　（ｄ）　　
（ｉ）不活性溶媒中で反応させて、式 ％式％］

【５６】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
した通りである、の化合物を生成し、そして（ｄ）（ｉ
ｉ）工程（ｄ）　　（ｉ）の生成物をアルキル化剤と反
応させて、式 ％式％

【５７］ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上
に定義した通りである、の化合物を生成する、からなる
方法。 ［０１４１１１０、式： ％式％］ 【５８】 式中、 Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルであり、 Ｒ４は３−ピリジニルまたは ［０１４３］

【化５９】 であり、ここでＲ６およびＲ７は同一であるか、あるい
は異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子
を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキ
ルおよびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）
、ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選
択され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨ
ウ素から選択され、Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素
原子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ３−または−ＣＨ−ＣＨ−である
、から成る群より選択される化合物またはその製剤学的
に許容されうる塩を調製する方法であって、　（ａ）式
：％式％］

【６０】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ通りである、の
化合物を、１，１” Ｂは上に定義した カルボニルジミダ ゾール、ホスゲンまたはジメチルカーボネートと、ジオ
キサンまたはテトラヒドロフランから選択される溶媒中
で、窒素下に、還流温度において約４〜約９６時間反応
させ、 （ｂ）溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で処理して、
過剰の１，１“−カルポニルジミダゾール、ホスゲンま
たはジメチルカーボネートを分解し、 （ｃ）収集し、乾燥しそして残留する固体を溶媒から再
結晶化して、式 ％式％］

【６１】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
した通りである、のジオン生成物を生成し、（ｄ）前記
ジオン生成物を約６〜約６０時間溶媒中で窒素下に室温
において、水素化ナトリウムを塩基として使用して、ヨ
ウ化メチル、２−ヨウドアセトアミドおよび臭化ベンジ
ルから成る群より選択されるアルキル化剤でアルキル化
し、そして （ｅ）反応混合物の生成物を蒸発乾固し、そして（ｆ）
残留物を普通の手段により精製する、ことからなる方法
。 表ＩＶ（続き）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】■、式： 【１】 式中、 Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
   カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
   ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
   選択され、 Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個の炭素原子を有す
   る：アルキルであり、 Ｒ４は３−ピリジニルまたは 【化２】 であり、ここでＲ６およびＲ７は同一であるか、あるい
   は異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキ
   ルおよびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）
   、ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選
   択され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨ
   ウ素から選択され、Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素
   原子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ３−または−ＣＨ−ＣＨ−である
   、から成る群より選択される化合物またはその製剤学的
   に許容されうる塩。
2. 【請求項２】　約５０〜約２５０ｍｇの請求項１の化合
   物および製剤学的に許容されうる担体または希釈剤から
   なる、ヒトおよび他の哺乳動物における認識の障害を処
   置するためのヌートロッビック（ｎｏｏ　ｔ　ｒ　ｏｐ
   　ｉ　ｃ）組成物。
3. 【請求項３】　ヒトおよび温血動物に、有効量の式：【
   ３】 式中、 Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
   カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
   ニルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群よ
   り選択され、 Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキルであり、 Ｒ４は３−ピリジニルまたは 【化４】 であり、ここでＲ６およびＲ７は同一であるか、あるい
   は異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキ
   ルおよびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）
   、ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選
   択され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨ
   ウ素から選択され、Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素
   原子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝ＣＲ３−または−ＣＨ−ＣＨ−である、
   から成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
   許容されうる塩を内部に投与することからなる、ヒトお
   よび他の温血動物において認識および関係する神経性の
   行動の問題を処置する方法。
4. 【請求項４】　式： 【５】 式中、 Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
   カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ペンジ
   ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
   選択され、 Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキルであり、 Ｒ４は３−ピリジニルまたは 【化６】 であり、ここで ’Ｒ６およびＲ７は同一であるか、あるいは異なり、そ
   して水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を有するアル
   キル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｎ−ア
   ルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキルおよびアシ
   ルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、ニトロ、お
   よびトリフルオロメチルから成る群より選択され、ここ
   でハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択
   され、 Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝ＣＲ３−または−ＣＨ−ＣＨ−である、
   から成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
   許容されうる塩を調製する方法であって、　（ａ）式【
   ７】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
   した通りであり、そしてＧはエチルエステルまたはＮＨ
   ２である、の化合物を、　（ｂ）　　（ｉ）式【８】 ％式％（： 式中、Ｇはエチルエステルであり、そしてＲ１は上に定
   義した通りである、の化合物と反応させて、式【９］ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上
   に定義した通りであり、そしてＯＥｔはエチルエステル
   である、を生成し、そして（ｂ）（ｉｉ）工程（ｂ）　
   　（ｉ）の生成物を塩基と反応させて、式 【１０】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上
   に定義した通りである、の化合物を生成するか、あるい
   は（ｃ）式 【１１】 式中、Ｚは 【化１２】 ＣＩまたはメトキシである、の化合物と、　（ｄ）　　
   （ｉ）不活性溶媒中で反応させて、式 【１３】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
   した通りである、の化合物を生成し、そして（ｄ）（ｉ
   ｉ）工程（ｄ）　　（ｉ）の生成物をアルキル化剤と反
   応させて、式 【１４】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上
   に定義した通りである、の化合物を生成する、からなる
   方法。
5. 【請求項５】　式： 【化１５】 式中、 Ｒ１は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
   カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
   ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
   選択され、 Ｒ２およびＲ３は水素または１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキルであり、 Ｒ４は３−ピリジニルまたは 【化１６】 であり、ここでＲ６およびＲ７は同一であるか、あるい
   は異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキ
   ルおよびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）
   、ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選
   択され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨ
   ウ素から選択され、Ｒ５は水素または１〜１０個の炭素
   原子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ３−または−ＣＨ−ＣＨ−である
   、から成る群より選択される化合物またはその製剤学的
   に許容されうる塩を調製する方法であって、　（ａ）式
   ：【１７】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
   した通りである、の化合物を、■、１”−カルポニルジ
   ミダゾール、ホスゲンまたはジメチルカーボネートと、
   ジオキサンまたはテトラヒドロフランから選択される溶
   媒中で、窒素下に、還流温度において約４〜約９６時間
   反応させ、 （ｂ）溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で処理して、
   過剰の１，１”−カルポニルジミダゾール、ホスゲンま
   たはジメチルカーボネートを分解し、 （ｃ）収集し、乾燥しそして残留する固体を溶媒から再
   結晶化して、式 【１８】 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡ−Ｂは上に定義
   した通りである、のジオン生成物を生成し、（ｄ）前記
   ジオン生成物を約６〜約６０時間溶媒中で窒素下に室温
   において、水素化ナトリウムを塩基として使用して、ヨ
   ウ化メチル、２−ヨウドアセトアミドおよび臭化ベンジ
   ルから成る群より選択されるアルキル化剤でアルキル化
   し、そして （ｅ）反応混合物の生成物を蒸発乾固し、そして（ｆ）
   残留物を普通の手段により精製する、ことからなる方法
   。