JP2641556B2 - ５―（置換アミノ）―８―（フエニルまたは置換フエニル）―３Ｈ，６Ｈ―１，４，５ａ，８ａ―テトラアザアセナフチレン―３―オン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な有機化合物、とくに哺乳動物におけ
る意識および関連する神経の行動の疾患の処理において
有用な薬物である、５−（置換アミノ）−８−（フェニ
ルまたは置換フェニル）−3H,6H,1,4,5a,8a−テトラア
ザアセナフチレン−３−オンに関する。

本発明の新規な化合物は、次の構造式によって表わす
ことができる： 式中、R₁およびR₂は各々独立に、水素、アルキル（C₁−
C₄）、ベンゾイル、一置換または二置換のベンゾイル
［ここで置換基はアルキル（C₁−C₆）、アルコキシ（C₁
−C₆）、アシルオキシ（C₂−C₇）、ハロゲン、ニトロま
たはトリフルオロメチルである］、および式： または−（CH₂）ｎ−Ｒ の部分から成る群より選択され、式中ｎは１〜３の整数
であり、そしてＲはヒドロキシ、４−モルホリニル、1H
−イミダゾル−１−イル、−CH［アルコキシ（C₁−
C₃）］_２、α−ヒドロキシベンジル、フェニルまたは一
置換または二置換のフェニル［ここで置換基はハロゲン
またはアルキル（C₁−C₆）である］であり、R₁およびR₂
はそれらが関連する窒素と一緒になって４−モルホリニ
ルまたは式： の部分であり、式中ｍは２〜６の整数であり、R₃は水素
またはアルキル（C₁−C₆）であり、R₄は水素、ハロゲ
ン、アルコキシ（C₁−C₃）、アルキル（C₁−C₃）または
トリフルオロメチルであり、そしてR₅は水素またはアル
キル（C₁−C₆）である。本発明の目的に対して、ハロゲ
ンは、フッ素、塩素またはヨウ素であることができる。

本発明は、また、上に定義した、哺乳動物における意
識および関連する神経の行動の疾患の処理において有用
な薬物である、新規な５−（置換アミノ）−８−（フェ
ニルまたは置換フェニル）−3H,6H,1,4,5a,8a,−テトラ
アザアセナフチレン−３−オン化合物を含有する新規な
組成物およびここに開示する新規な化合物の化学的合成
に関する。

本発明の新規な化合物は、特徴ある融点および吸収ス
ペクトルを有する、白色ないし褐色の結晶質物質として
得ることができる。一般に、それらは有機溶媒、例え
ば、トリフルオロ酢酸またはジメチルスルホキシドなど
に可溶性であり、そして溶媒、例えば、N,N−ジメチル
ホルムアミドまたはクロロホルムなどに難溶性である
が、一般に水に不溶性である。

新規な５−（置換アミノ）−８−（フェニルまたは置
換フェニル）−3H,6H,1,4,5a,8a,−テトラアザアセナフ
チレン−３−オン化合物は、次の反応の概要に記載する
ように容易に調製できる。

式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りであ
る。

上の反応の概要（概要１）に従い、ここにおよび米国
特許第4,236,005号に記載されているように調製した適
当に７−置換されたピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−
３−カルボニトリル（８）を、強酸、例えば、硫酸と反
応させ、次いで水と反応させることによって、対応する
７−置換されたピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−
カルボキシアミド（７）に転化する；過剰の酸を中和す
る。次いで、３−カルボキシドアミド（７）を、氷酢酸
中で窒素下に氷浴中でほぼ１時間、次いで室温において
１〜12時間撹拌することによって、シアノホウ水素化ナ
トリウムで還元する。生ずる沈殿を集め、水で洗浄し、
不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはアセトニト
リルなどの中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄する。有機相を分離および蒸発させると、4,5
−ジヒドロ−７−置換ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン
−３−カルボキシアミド中間体化合物（６）が得られ、
これを溶媒、例えば、イソプロピルアルコールまたはア
セトニトリルなどから、あるいは溶媒の混合物、例え
ば、エーテル−ヘキサン、クロロホルム−メタノールま
たはN,N−ジメチルホルムアミド−アセトニトリルなど
から再結晶化する。不活性溶媒、例えば、乾燥テトラヒ
ドロヒランまたはｐ−ジオキサン中の還元した７−置換
ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミ
ド（６）を、強塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、またはカリウムアミドとと
もに窒素下またはアルゴン下に約−78℃（ドライアイス
−アセトン浴）の温度において20分ないし３時間撹拌
し、次いで1,1′−チオカルボニルジイミダゾール
（５）またはチオホスゲンを添加し、そして反応混合物
を冷たい環境において３時間撹拌し、次いで撹拌しなが
ら24〜48時間室温に到達させる。この反応混合物を水で
急冷し、そして５％の水性塩酸でpH7.0に中和する。4,5
−ジヒドロ−５−チオキソ−８−（置換）−3H,6H−1,
4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３オン化合物
（４）を沈澱によって、あるいは溶媒、例えば、クロロ
ホルムまたはエーテルなどで抽出し、次いで溶媒によっ
て回収する。溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミ
ドなど中の５−チオキソ化合物（４）の溶液に、１当量
の1Nの水酸化ナトリウムを添加し、この反応混合物を氷
浴中で０℃に冷却し、そして３当量の30％の過酸化水素
を滴々添加する。この反応混合物を０℃で約30分間撹拌
し、次いでエタノールアミ、メチルアミン、エチルアミ
ン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチ
ルアミン、アミノアセトアルデヒドジメチルアセター
ル、イソプロピルアミン、２−メチルベンジルアミン、
４−クロロベンジルアミン、ベンジルアミン、sec−ブ
チルアミン、２−アミノ−１−フェニルエタノール、Ｎ
−（２−アミノエチル）モルホリン、１−イソダゾリル
プロピルアミンなどから成る群より選択される適当な第
一脂肪族アミンまたはピロリジンまたはピペリジンなど
のように環状第二アミンを一度に添加し、そして撹拌し
た反応混合物を数時間で室温に加温し、次いで適当な５
−［（置換）アミノ］−８−フェニルまたは［（置換）
フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチ
レン−３−オン生成物（１）を濾過して集め、次いでこ
れを水で、次いでエーテルで洗浄する。

あるいは、５−チオキソ化合物（４）を溶媒、例え
ば、乾燥テトラヒドロフランなどの通に溶解し、次いで
水素化ナトリウムで０℃において約15分間撹拌し、この
混合物を過剰のヨウ化メチルで処理し、そして撹拌しな
がら３時間室温に加温する。次いで、この混合物を水で
急冷し、そして溶媒、例えば、クロロホルムなどで抽出
する。溶媒を蒸発すると、５−メチルチオ−８−（置
換）−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−
３−オン化合物（３）を得る。この５−メチルチオ化合
物（３）を第一脂肪族アミン、例えば、ベンジルアミン
または４−クロロベンジルアミンなどの中に懸濁させ、
次いでこの混合物を70℃に12〜48時間加熱する。この反
応混合物を冷却し、次いで濾過して固体を集め、エーテ
ルで洗浄すると、５−［（置換）アミノ］−８−フェニ
ルまたは［（置換）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テ
トラアザアセナフチレン−３−オン生成物（１）を得
る。

この概要２に従い、ここでR₃、R₄およびR₅は上に定義
したとおりであり、概要１に記載するようにして調製し
た還元した７−置換ピロロ［1,5−ａ］ピリミジン−３
−カルボキシアミド（６）を乾燥テトラヒドロフラン中
に溶解して、そして−78℃に冷却する。次いで、この混
合物を水素化ナトリウムで約30分間処理し、付いで臭化
シアンを添加し、−78℃で約４時間反応させ、次いで室
温において16時間反応させる。この反応混合物を水で希
釈し、そしてR₁およびR₂が両者とも水素である生成物
（１）を濾過により集め、次いで水およびエーテルで洗
浄する。乾燥テトラヒドロフラン中の生成物（１）の懸
濁液を［1,8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、N,
N,N′,N′−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン］
および酸クロライド、例えば、2,2,2−トリクロロエチ
ルクロロホルメートまたはクロロエチルクロライドの存
在下に16時間還流加熱し、この反応混合物を水で急冷
し、そして生成物（1a）が得られる。

上の生成物（１）を酸無水物、例えば、トリフルオロ
酢酸無水物中に懸濁させ、約24時間還流加熱し、次いで
反応混合物を濾過し、沈澱をエーテルおよびクロロホル
ムで洗浄し、この有機溶液を分離し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥および濃縮し、生成物（1b）を
得る。

この概要３に従い、ここでR₃、R₄およびR₅は上に定義
したとおりであり、概要１に記載するようにして調製し
た還元した７−置換ピロロ［1,5−ａ］ピリミジン−３
−カルボキシアミド（６）を、適当なR₂イソチオシアネ
ート（11）、例えば、ベンゾイルイソチオシアネートを
乾燥アセトン中で窒素下に反応させる。この混合物を約
20時間還流加熱し、次いで冷却し、そして濾過すると、
４−［（ベンゾイルアミノ）チオキソメチル］−ピロロ
［1,5−ａ］ピリミジンカルボキシアミド（10）が得ら
れる。N,N−ジメチルホルムアミド中の化合物（10）を1
Nの水酸化ナトリウムと一緒にし、次いでヨウ化メチル
で処理して水性混合物から対応する−４（5H）−カルボ
イミドチオン酸、メチルエステル（９）を得る。メチル
エステル（９）をｐ−ジオキサン中において7Nの水酸化
ナトリウムの存在下に数時間還流させ、次いで6Nの塩酸
で中和して、所望の［３−オキソ−3H,6H−1,4,5a,8a−
テトラアザアセナフチレン−５−イル］ベンズアミド生
成物（１）を得る。

あるいは、乾燥テトラヒドロフラン中の適当なカルボ
キシアミド（６）を−78℃に冷却し、水素化ナトリウム
とともの約１時間撹拌し、次いで適当なイソチオシアネ
ート（11）、例えば、エトキシカルボニルイソチオシア
ネートを添加し、そして反応混合物を−78℃において数
時間−78℃において撹拌する。次いで、撹拌を室温にお
いて48時間続ける。反応を水で急冷し、エーテルを抽出
し、水性層を５％の塩酸で中和し、そして溶媒、例え
ば、クロロホルムで抽出して所望生成物（１）を得る。

本発明の新規な化合物は、行動の神経学的問題、例え
ば、大脳の機能不全、老齢化、痴呆および同様な状態と
ともに起こる神経機能の低下に関連する認識の低下に影
響を受けた、混血動物における神経機能の増大する能力
を有する。

中枢神経系に作用する薬物が、多分エネルギー供給対
要求の比を改良することによって、低酸素に環境におけ
る生存率をいかに有効に増大するかを測定する、有用な
生体内試験は、低酸素生存率試験（Hypoxic Survival T
est）として知られている。この試験は、既知の参照化
合物、例えば、フィソスチグミン（physostigmine）に
関する試験化合物の活性を明らかにする。この試験は、
薬物と含まない生理学的塩類溶液で処置した対照と比較
した、低酸素環境における、薬物処置後の試験動物の生
存率の増大を示す。広範な試験において、10％の酸素の
条件下に、対照マウス（生理学的塩類溶液で処置した）
のわずかに５〜20％が５分後に生存したが、これに対し
て参照化合物で処置したマウスの60〜80％は生存するこ
とが立証された。薬物はマウスの群に腹腔内注射し、30
分後マウスを低酸素環境内に配置し、そして生存率を測
定することによって試験した。この試験の原理は次の通
りである。すなわち、付随する抑鬱または鎮静の副作用
を伴わないで低酸素条件下における生存率を増大する薬
物は、エネルギー代謝を増大することによって、あるい
はエネルギー代謝が減少した条件下に正常の脳機能を保
存することによって、それを実施することができる。エ
ネルギーの一定の供給への脳の依存性が与えられると、
この性質を有する薬物は、多数の広範囲に及ぶ治療の応
用、例えば、発作および非解放性頭部損傷からの回復、
ならびに老化の中枢神経系の低下作用の減少を有するこ
とができる。例えば、老人性および老年性痴呆の患者に
おいて、エネルギー代謝は欠乏していることが知られて
おり、そして老化の神経化学的および神経生理学的な機
能不全に有意に寄与すると考えられる。

20匹のロイアルハート（Royal Hart）マウス（年令６
〜８週）の群に、試験化合物を通常10および100mg/kgで
腹腔内注射し、30分後それらを低酸素混合物（10％の酸
素、90％の二酸化炭素）の中に入れ、そして五分後生存
率を測定した。時々、１〜100mg/kgの範囲の投与量を追
加の試験は必要とすることがある。

20匹のマウスの別の群に生理学的塩類溶液（0.01cc/g
の体重）を腹腔内注射し、そして上のように処理した。

20匹のマウスのなを他の群に既知の活性投与量の参照
化合物、例えば、0.125mg/kgのフィソスチグミンを腹腔
内注射し、そして上のように処理した。

本発明の代表的化合物ついてのこの試験の結果を表Ｉ
に記載する。

哺乳動物における神経機能の低下に関連する他の生体
内試験は、受動回避無酸素誘発記憶喪失試験（Passive
−Avoidance Anoxic−Induced−Amnesia Test）であ
る。この試験を使用して、薬物処置しない、生理学的塩
類溶液で処置したマウスに比較して、薬物処置したマウ
スにおける、無酸素誘発記憶喪失の減衰を決定する。

ショック誘導単一のトライアルのステップスルー受動
回避手順（shock−motivated,single trial,step−thro
ugh passive avoidance procedure）を使用する。22匹
のロイアル・ハート（Royal Hart）およびタコニック・
ファームス（Taconic Farms）の中程度の年令のマウス
（年令９月）の群を、２つの室の箱に前の室に１匹ずつ
入れ、そして自由意志で後の室に入るようにする。マウ
スが後の室に入るとすぐに、ドアーは動物を自動的に補
足し、そしておだやかな電気ショック（0.4mA、４秒
間）がその足に送られる。足のショック後、マウスは最
初に無酸素環境（０％の酸素）内に12秒間入れられ、こ
れは無意識状態を急激に誘発させる。次いで、それらを
低酸素環境（15％の酸素）中に４分間入れ、これはマウ
スをゆっくり生き返らせる。すべての試験は24時間後に
実施し、そしてすべての場合において、マウスは前の無
酸素／低酸素の処置から完全に回復するように見える。
しべての試験化合物は10〜200mg/kgの範囲の投与量（前
の試験における活性投与量に依存する）で腹腔内投与
し、30分後訓練し、そして試験する。対照動物には、生
理学的塩類溶液のみを0.01cc/g体重で腹腔内注射する。

後の室に入る潜状（latency）を、訓練および試験の
両者について記録する。多分、より多くの動物のリメン
バーズ（remembers）がショックを受けるほど、それは
後の室へ入ることを阻止し、そして再び入ることのその
潜状はより高いであろう。生理学的塩類溶液のスコアを
30％越える改良は活性であると考える。本発明の代表的
化合物についてのこの試験の結果を表IIに記載する。

本発明の化合物は、約5mg〜約200mg/kg体重／日の範
囲の量で投与したとき、哺乳動物における認識および関
連する神経の行動の問題を処置するための薬物として有
用であることが分かった。最適な結果を得るために好ま
しい投与の養生は、約10mg〜約50mg/kg体重／日であ
り、そして体重約70kgの患者につき合計約700mg〜3.5mg
の活性化合物が24時間以内に投与されるような投与単位
を用いる。

哺乳動物における神経の行動の問題を処置するための
前述の投与の養生を調節して、最適な治療の応答を提供
することができる。例えば、いくつかに分割した投与量
は毎日投与できるか、あるいは治療の場合の危急によっ
て指示されるように、投与量は比例的に減少することが
できる。決定的な実際の利点は、これらの活性化合物
は、便利な方法で、例えば、経口的、静脈内、筋肉内ま
たは皮下の道筋で投与することができる。

活性化合物は、経口的に、例えば、不活性希釈剤また
は同化可能な食用担体とともに投与することができる
か、あるいは硬質または軟質の外殻のゼラチンカプセル
中に取り囲むことができるか、あるいは食物と直接混合
することができる。経口的投与のため、これらの活性化
合物は賦形剤と混合し、そして消化可能な錠剤、バッカ
ル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁
液、シロップ剤、ウェーファーなどの形態で使用するこ
とができる。このような組成物および製剤は、少なくと
も0.1％の活性化合物を含有すべきである。組成物およ
び製剤の百分率は、もちろん、変化することができ、そ
して便利には単位の約２重量％〜約60重量％でることが
できる。このような治療学的に有用な組成物中の活性化
合物は、適当な投与量が得られるようなものである。本
発明のよる好ましい組成物または製剤は、経口的投与の
単位の形態が５〜200mgの活性化合物を含有するように
調製される。

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、また、
次のものを含有することができる：結合剤、例えば、ト
ラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシ澱粉また
はゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩
壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、ア
ルギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム；および甘味剤、例えば、スクロールまたはカッカリ
ン、あるいは香味剤、例えば、ペパーミント、ヒメコウ
ジの油またはサクランボの香味剤。投与単位の形態がカ
プセルであるとき、それは、上のタイプの物質に加え
て、液状の担体を含有することができる。種々の他の物
質は被膜として存在できる、あるいは投与単位の物理的
形態を変更することができる。例えば、錠剤、丸剤また
はカプセル剤はセラック、糖または両者で被覆すること
ができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合
物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラ
ベンおよびプロピルパラベン、色素および香味剤、例え
ば、サクランボまたはオレンジの香味剤を含有すること
ができる。もちろん、投与単位形態の調製するとき使用
する物質は、製薬学的に精製でありかつ使用する量にお
いて実質的に無毒であるべきである。さらに、これらの
活性化合物は持続放出性の調製物および配合物中に混合
することができる。

これらの活性化合物は、また、非経口的にあるいは腹
腔内に投与することができる。遊離塩基または薬理学的
に許容され得る塩としてのこれらの活性化合物の溶液ま
たは懸濁液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロースと適当な水中で調製することができる。分
散液は、また、グリセロール、液状ポリエチレングリコ
ール、および油中のそれらの混合物中で調製することが
できる。貯蔵および使用の通常の条件下に、これらの調
製物は微生物の増殖を防止する防腐剤を含有する。

注射の使用に適する製薬学的に適当な形態は、無菌の
水性の溶液または分散液、および無菌の注射可能な溶液
または分散液の即席の調製のための無菌の粉末を包含す
る。すべての場合において、この形態は無菌であり、そ
して注射容易である程度に流動性でなくてはならない。
それは製造および貯蔵の条件下に安定でなくてはなら
ず、そして微生物、例えば、バクテリアおよび真菌の汚
染に対して保存しなくてはならない。担体は、例えば、
水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、
プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコー
ル）、それらの混合物、および植物性油を含有する、溶
媒または分散媒質であることができる。

本発明を次の特定の実施例に関して詳述する。

実施例１ ７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド 3.0gの７−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリ
ル）−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボニ
トリル（米国特許第4,236,005号に記載されるようにし
て調製した）および150mlの濃硫酸の混合物を、室温に
おいて４時間撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しなが
ら注意して氷水中に注いだ。形成した白色沈殿を集め、
水で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性に
なるまで洗浄した。固体を１リットルのイソプロピルア
ルコールとともに加熱し、そしてろ過した。白色固体を
真空乾燥すると、この実施例の生成物が無色固体、融点
256−258錯塩、として得らた。

実施例２ ７−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カ
ルボキシアミド 4.0gの７−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン
−３−カルボニトリル（米国特許第4,236,005号の実施
例７に記載されるようにして調製した）および40mlの濃
硫酸の混合物を、室温において16時間撹拌した。次い
で、この溶液を撹拌しながら注意して氷中に注ぎ、そし
てこの混合物を濃水酸化アンモニウムでとうど塩基性に
した。固体をろ過により集め、そしてジクロロメタンか
ら再結晶化すると、淡黄色針状結晶、融点236−238.5
℃、が得られた。

実施例３ 4,5−ジヒドロ−７−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボキシアミド 6.0gの量の７−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキシアミド（実施例２に記載するよう
に調製した）を窒素下に120mlの氷酢酸（氷浴中で冷却
した）中の懸濁液として撹拌し、次いで3.5gのシアノホ
ウ水素化ナトリウムをこの反応混合物に少しずつ添加し
た。氷浴中で１時間撹拌した後、この混合物を室温にお
いて3.5時間撹拌し、この時もとの固体は溶解した。撹
拌をさらに１時間続け、次いでこの混合を真空濃縮し
た。水を残留物に添加し、そして沈殿が形成した。沈殿
をろ過により集め、次いでジクロロメタン中に溶解し
た。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。ろ液を真
空蒸発させると、固体が得られた。この固体をイソプロ
ピルアルコールから再結晶化すると、白色固体、融点14
9−152℃、が得られた。

実施例４ 4,5−ジヒドロ−７−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キシアミド 10.0gの量の７−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキ
シアミド（実施例１に記載するようにして調製した）を
窒素下に120mlの氷酢酸（氷浴中で冷却した）中の懸濁
液として撹拌し、次いで5.5gのシアノホウ水素化ナトリ
ウムをこの反応混合物に少しずつ添加し、さらに80mlの
氷酢酸を添加した。氷浴中で１時間撹拌した後、この混
合物を室温において19時間撹拌した。この溶液を蒸発乾
固し、次いで水を添加し、形成した白色沈殿をろ過によ
り集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水
で洗浄した。この固体を100mlのアセトニトリルで処理
し、次いでろ過により集め、酢酸乾燥すると、5.25gの
所望生成物が得られ、これをアセトニトリルから再結晶
した、融点157−160℃。

実施例５ ７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジン−３−カルボキシアミド 131.5gの量の７−（ｍ−フルオロフェニル）ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（米国特
許第4,236,005号に記載されるようにして調製した）
を、500mlの濃硫酸中に室温において18時間撹拌するこ
とによって溶解した。次いで、この溶液を注意して氷水
中に注いだ。形成した沈殿をろ過により集め、次いでpH
7が達成されるまで1Nの水酸化ナトリウムで洗浄し、次
いで水で洗浄して過剰の塩基を除去した。結晶質物質を
真空乾燥すると、136.3gの所望生成物が黄色結晶、融点
247−249℃、として得られた。

実施例６ ７−（３−フルオロフェニル）−4,5−ジヒドロピラゾ
ロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド 136.5gの量の７−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施
例５におけるようにして調製した）を１リットルの氷酢
酸中において室温で撹拌し、次いで83.6gのシアノホウ
水素化ナトリウムを窒素下に表面腰ずつ添加した。この
混合物を16時間撹拌し、次いで沈殿した結晶をろ過によ
り集め、そしてpH7−８が達成されるまで飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で粉砕した。結晶を水で洗浄し、そして真
空乾燥すると、63.0gの生成物がクリーム色結晶、122−
125℃、として得られた。

実施例７ 4,5−ジヒドロ−８−フェニル−５−チオキソ−3H,6H−
1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン 304mlの乾燥テトラヒドロフラン中の7.6gの4,5−ジヒ
ドロ−７−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−
３−カルボキシアミド（実施例３におけるようにして調
製した）の混合物を、窒素下に撹拌しかつ−78℃に冷却
し（ドライアイス、アセトン）、そして2.17gの水素化
ナトリウム（鉱油中の60％の分散液）を添加した。この
混合物を−78℃において30分間撹拌し、次いで4.84gの
1,1′−チオカルボニルジイミダゾールを一度に添加し
た。温度を−78℃に１時間保持し、次いで室温に放温
し、その間撹拌を48時間続けた。この反応混合物を500m
lの水で急冷し、そして５％の水性塩酸でpH6−７に中和
した。結晶質固体が形成し、これをろ過により集め、エ
ーテルで粉砕し、ろ過し、そして乾燥すると、3.2gの所
望生成物が白色結晶、融点289−291℃、として得られ
た。

実施例８ 4,5−ジヒドロ−５−チオキソ−８−［３−トリフルオ
ロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザ
アセナフチレン−３−オン −78℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）乾燥テ
トラヒドロフラン中の1.00gの4,5−ジヒドロ−７−［３
−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例４にお
けるように調製した）の撹拌した溶液に、286mgの60％
の水素化ナトリウム（鉱油中の分散液）を添加した。こ
の反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで637mgの
1,1′−チオカルボニルジイミダゾールを添加した。こ
の混合物を室温にゆっくり放温し、そして36時間撹拌し
た。この反応混合物を水で急冷し、５％の水性塩酸で中
和し、そしてクロロホルムで抽出した。溶媒を真空蒸発
させると、934mgの所望生成物が黄色固体、融点251−25
8℃（分解）、として得られた。

実施例９ ５−（メチルチオ）−８−［３−トリフルオロメチル）
フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチ
レン−３−オン ０℃に冷却した10mlの乾燥テトラヒドロフラン中の10
0mgの4,5−ジヒドロ−５−チオキソ−８−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テト
ラアザアセナフチレン−３−オン（実施例８）の溶液
に、13mgの水素化ナトリウム（鉱油中の60％の分散液）
を添加した。この反応混合物を０℃に15分間撹拌し、次
いで過剰のヨウ化メチルを添加した。この混合物を室温
に放温し、次いで３時間撹拌した。この混合物を水で急
冷し、そしてクロロホルムで抽出した。抽出液ゐ真空蒸
発させると、47mgのこの実施例の生成物が黄色固体、融
点234−237℃（分解）として得られた。

実施例10 ８−（３−フルオロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−
チオキソ−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレ
ン−３−オン 63.0gの７−（３−フルオロフェニル）−4,5−ジヒド
ロピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシア
ミド（実施例６）および2.5リットルの乾燥テトラヒド
ロフランの混合物を、ドライアイス−アセトン浴中で撹
拌しかつ−78℃に冷却し、次いで18.0gの水素化ナトリ
ウム（鉱油中の60％分散液）を一度に添加した。この混
合物を1/2時間撹拌し、次いで40.0gの1,1′−チオカル
ボニルジイミダゾールを添加し、そして撹拌を−78℃に
おいて２時間続けた。この混合物を室温に放温し、48時
間撹拌し、次いで反応を2.5リットルの水で急冷し、５
％の水性塩酸で中和した。形成した結晶質固体を集め、
エーテルで洗浄し、そして乾燥すると、54.6gの所望生
成物がクリーム色の結晶、融点298−300℃、として得ら
れた。

実施例11 Ｎ−［３−オキソ−８−［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチ
レン−５−イル］ベンズアミド 30mlの乾燥アセトン中の3.08gの4,5−ジヒドロ−７−
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［1,
5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例
４）の撹拌した溶液に、窒素下に、5mlの乾燥アセトン
中の1.5mlのベンゾイルイソチオシアネートを添加し
た。この混合物を３時間還流加熱し、次いで追加の4.5m
lのベンジルイソチオシアネートを添加し、そしてこの
混合物を16時間還流加熱した。この混合物を室温に冷却
し、そして形成した固体の沈殿をろ過により集め、そし
てエーテルで洗浄すると、600mgの４−［（ベンゾイル
アミノ）チオキソメチル］−4,5−ジヒドロ−７−［３
−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド、融点210−212
℃、が得られた。1.5gの前の生成物（前述のようにして
調製した）、30mlのN,N−ジメチルホルムアミドおよび
2.0mlの1Nの水酸化ナトリウムの撹拌した混合物に、4.0
mlのヨウ化メチルを添加した。この混合物を室温で３時
間撹拌し、次いで追加の1.0mlの1Nの水酸化ナトリウム
および2.0mlのヨウ化メチルを添加し、そして撹拌を続
けた。１時間後、1.0mlの1Nの水酸化ナトリウムおよび
2.0mlのヨウ化メチルを再び添加し、そして撹拌をこの
添加の１時間以内に完結した。この混合物を水と混合
し、そして固体の沈殿をろ過により集め、水で洗浄し、
そして真空乾燥すると、1.4gの３−（アミノカルボニ
ル）−Ｎ−ベンゾイル−７−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−４（5
H）−カルボキシイミドチオン酸、メチルエステル、融
点172−175℃、が得られた。

30mlのｐ−ジオキサン中の1.66gの前の化合物（前述
する方法で調製した）の撹拌した混合物に、30mlの7Nの
水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を２時間還流
加熱した。２層の混合物を冷却し、次いでpH7.0に6N塩
酸で中和した。形成した固体をろ過により集め、水で洗
浄し、そして乾燥した。アセトニトリルからから再結晶
すると、510mgのＮ−［３−オキソ−８−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テト
ラアザアセナフチレン−５−イル］ベンズアミドが、白
色固体、融点235−239℃、として得られた。

実施例12 ［［３−（アミノカルボニル）−７−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ン−４（5H）−イル］−チオキソメチル］カルバミン
酸、エチルエステル 90mlの乾燥テトラヒドロフラン中の3.0gの4,5−ジヒ
ドロ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
（実施例４におけるように調製した）の、−78℃に冷却
した、撹拌した溶液に、584mgの水素化ナトリウム（鉱
油中の60％の分散液）を一度に添加した。この反応混合
物を−78℃で１時間撹拌し、次いで2.55gのエトキシカ
ルボニルイソチオアネートを添加した。この混合物を−
78℃で２時間撹拌し、次いで室温にゆっくり放温した。
反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで水で急冷し、
そしてエーテルで抽出した。水性層を分離し、５％の塩
酸で中和し、およびクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルムの抽出液を真空蒸発させると、この実施例の生成物
が黄色固体として得られた。

実施例13 ［３−オキソ−８−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン
−５−イル］カルバミン酸、エチルエステル 氷浴中で０℃に冷却した300mgの［［３−（アミノカ
ルボニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−４（5H）−イ
ル］−チオキソメチル］カルバミン酸、エチルエステル
（実施例12）の撹拌した溶液に、30mgの水素化ナトリウ
ム（鉱油中の60％の分散液）を一度に添加した。ガスの
発生がやんだ後、この混合物を０℃においてさらに30分
間撹拌し、次いで1.0mlのヨウ化メチルを添加し、そし
てこの混合物を撹拌しながら２時間室温に放温した。こ
の混合物を水で急冷し、そして水中に希釈した。クロロ
ホルムの抽出液を一緒にし、真空蒸発させ、そして残留
物をエーテルで粉砕した。固体をろ過により集めると、
所望生成物が白色固体、融点219−220℃、として得られ
た。

実施例14 ５−（２−メチルプロピル）−８−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザ
アセナフチレン−３−オン 10.0mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の500mgの4,5
−ジヒドロ−５−チオキソ−８−［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザア
セナフチレン−３−オン（実施例８におけるように調製
した）の溶液に、1.5mlの1Nの水酸化ナトリウムを添加
した。この反応混合物を０℃に氷浴中で冷却し、次いで
0.5mlの過酸化水素をこの混合物に滴々添加した。この
反応混合物を０錯塩で30分間撹拌し、次いで1.0mlのイ
ソブチルアミンを一度に添加し、この混合物を室温に放
温し、次いで２時間撹拌した。この固体をろ過により集
め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄すると、232mg
のこの実施例の生成物が白色固体、融点266−268℃、と
して得られた。実施例14の手順に従い、そして4,5−ジ
ヒドロ−５−チオキソ−８−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナ
フチレン−３−オンを適当な第一脂肪族アミンまたは環
状第二アミンと反応させると、実施例15〜27の生成物が
IIIに記載するように得られた。

表III 実施例15:アミン、ピロリジン；生成物、５−（１−ピ
ロリジニル）−８−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン
−３−オン；融点255−256℃（分解）、 実施例16:アミン、イソプロピルアミン；生成物、５−
［（１−メチルエチル）アミノ］−８−［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラ
アザアセナフチレン−３−オン；融点257−260℃（分
解）、 実施例17:アミン、アミノアセトアルデヒドジメチルア
セタール；生成物、５−［（2,2−ジメトキシエチル）
アミノ］−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−
３−オン；融点220−221℃（分解）、 実施例18:アミン、sec−ブチルアミン；生成物、５−
［（１−メチルプロピル）アミノ］−８−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テト
ラアザアセナフチレン−３−オン；融点245−247.5℃
（分解）、 実施例19:アミン、ピペリジン；生成物、５−（１−ピ
ペリジニル）−８−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン
−３−オン；融点259−261℃（分解）、 実施例20:アミン、Ｎ−（２−アミノメチル）モルホリ
ン；生成物、５−［［２−（４−モルホリニル）エチ
ル］−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オ
ン；融点241−243℃（分解）、 実施例21:アミン、２−アミノ−１−フェニルエタノー
ル；生成物、５−［（２−ヒドロキシ−２−フェネチ
ル）アミノ］−８−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン
−３−オン；融点266−267℃（分解）、 実施例22:アミン、ｎ−ブチルアミン；生成物、５−
（ブチルアミノ）−８−［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチ
レン−３−オン；融点257−259℃（分解）、 実施例23:アミン、エタノールアミン；生成物、５−
［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−８−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a
−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点247.5−2
49℃（分解）、 実施例24:アミン、メチルアミン；生成物、５−（メチ
ルアミノ）−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−
３−オン；融点288−290℃（分解）、 実施例25:アミン、２−メチルベンジルアミン；生成
物、５−［［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ］
−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6
H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン；
融点277−280℃（分解）、 実施例26:アミン、モルホリン；生成物、５−（４−モ
ルホリニル）−８−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン
−３−オン；融点240−243℃（分解）、 実施例27:アミン、ジエチルアミン；生成物、５−エチ
ルアミノ−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−
３−オン；融点271−273℃（分解）。

実施例28 ５−［（フェニルメチル）アミノ］−８−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テト
ラアザアセナフチレン−３−オン 200mgの量の５−（メチルアミノ）−８−［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テ
トラアザアセナフチレン−３−オン（実施例９における
ように調製した）を、10.0mlのベンジルアミン中に懸濁
させた。この反応混合物を室温に冷却し、そしてろ過し
た。フィルター上の固体をエーテルで洗浄し、そして空
気乾燥すると、189mgのこの実施例の生成物が白色固
体、融点220−224℃、として得られた。

実施例29 ５−アミノ−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−
３−オン 25mlの乾燥テトラヒドロフラン中の556mgの4,5−ジヒ
ドロ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
（実施例４におけるように調製した）の撹拌した溶液
に、窒素下に、−78℃（ドライアイス−アセトン）にお
いて、159mgの水素化ナトリウム（鉱油中の60％の分散
液）を一度に添加した。この混合物を−78℃において30
分間撹拌した後、191mgの臭化シアンを一度に添加し
た。この反応混合物の温度を−78℃に４時間維持し、次
いで16時間かけて室温に放温した。この混合物を水で希
釈し、分離した固体を集め、そして水およびエーテルで
洗浄すると、生成物が褐色の固体、融点287−289℃（分
解）として得られた。

実施例30 2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−［３−オキソ８−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a
−テトラアザアセナフチレン−５−イル］アセタミド 750mgの量の５−アミノ−８−［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザア
セナフチレン−３−オン（実施例29におけるように調製
した）を20.0mlのトリフルオロ酢酸無水物中に懸濁し、
そしてこの混合物を24時間還流加熱した。この反応混合
物をろ過し、そして除去した沈殿をエーテルおよびクロ
ロホルムで洗浄した。ろ液をエーテルおよびクロロホル
ムで抽出し、一緒にした有機溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてろ
過した。ろ液を真空蒸発させると、627mgの所望生成物
が白色固体、融点184−185℃、として得られた。

実施例31 ２−クロロ−Ｎ−［３−オキソ−８−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラア
ザアセナフチレン−５−イル］アセトアミド 500mgの量の５−アミノ−８−［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザア
セナフチレン−３−オン（実施例29におけるように調製
した）を30mlの乾燥テトラヒドロフラン中に懸濁しかつ
撹拌し、次いで１当量（0.322g）の［1,8−ビス（ジメ
チルアミノ）ナフタレン,N,N,N′,N′−テトラメチル−
1,8−ナフタレンジアミン］［プロトン・スポンジ（Pro
ton Sponge^R）］を添加し、次いで1.1当量（0.187g）の
塩化クロロアセチルを添加した。この反応混合物を16時
間還流加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を20
0mlの水中に注ぎ、そして得られる沈殿をろ過により集
めると、423mgのこの実施例の生成物が褐色固体、融点1
89−192℃（分解）として得られた。

実施例32 ［３−オキソ−８−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン
−５−イル］カルバミン酸、2,2,2−トリクロロエチル
エステル 500mgの量の５−アミノ−８−［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザア
セナフチレン−３−オン（実施例29におけるように調製
した）を25.0mlの乾燥テトラヒドロフラン中に懸濁させ
かつ撹拌し、次いで320mgの［1,8−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン,N,N,N′,N′−テトラメチル−1,8−ナ
フタレンジアミン］［プロトン・スポンジ（Proton Spo
nge^R）］を添加し、次いで0.207mlの2,2,2−テトラクロ
ロエチルクロロホルメートを添加した。この混合物を16
時間還流加熱した。この反応混合物を200mlの水中に注
ぐことによって急冷し、そして形成した沈殿をろ過によ
り集めると、419mgの所望生成物がが白色固体、融点225
−226℃、として得られた。

実施例33 ４−メトキシ−Ｎ−［３−オキソ−８−［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラ
アザアセナフチレン−５−イル］ベンズアミド 200mgの量の５−アミノ−８−［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザア
セナフチレン−３−オン（実施例29におけるように調製
した）を3mlのピリジン中に懸濁させ、次いで0.2mlのｐ
−メトキシベンゾイルクロライドを一度に添加し、そし
てこの反応混合物を室温において16時間撹拌した。この
除去を100mlの水中で急冷し、形成した固体をを過によ
り集め、そしてエーテルで洗浄すると、164mgの所望生
成物が白色固体、融点271−273℃、として得られた。

実施例33の手順に従い、そして５−アミノ−８−［３
−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,
8a−テトラアザアセナフチレン−３−オンを適当な酸ク
ロライドと反応させると、表IVに記載するように、実施
例34〜42の生成物が得られた。

表IV 実施例34:酸クロライド、３−トリフルオロメチルベン
ゾイルクロライド；生成物、Ｎ−［３−オキソ−８−
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,
4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−５−イル］−３
−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；融点204−205
℃、 実施例35:酸クロライド、ｐ−トルオイルクロライド；
生成物、４−メチル−Ｎ−［３−オキソ−８−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a
−テトラアザアセナフチレン−５−イル］ベンズアミ
ド；融点278−280℃、 実施例36:酸クロライド、２−アセトキシベンゾイルク
ロライド；生成物、２−（アセチルオキシ）−Ｎ−［３
−オキソ−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−
５−イル］ベンズアミド；融点232−236℃、 実施例37:酸クロライド、フェノキシアセチルクロライ
ド；生成物、Ｎ−［３−オキソ−８−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラア
ザアセナフチレン−５−イル］−２−フェノキシアセト
アミド；融点270−272℃、 実施例38:酸クロライド、3,5−ジメトキシベンゾイルク
ロライド；生成物、3,5−メトキシ−Ｎ−［３−オキソ
−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6
H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−５−イル］
ベンズアミド；融点235−239℃、 実施例39:酸クロライド、３−ニトロベンゾイルクロラ
イド；生成物、３−ニトロ−Ｎ−［３−オキソ−８−
［３−（トリフルオロメチル）フェニル）−3H,6H−1,
4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−５−イル］ベン
ズアミド；融点235−239℃、 実施例40:酸クロライド、４−ブロモベンゾイルクロラ
イド；生成物、４−ブロモ−Ｎ−［３−オキソ−８−
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,
4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−５−イル］ベン
ズアミド；融点269−274（分解）、 実施例41:酸クロライド、3,4−ジクロロベンゾイルクロ
ライド；生成物、3,4−ジクロロ−Ｎ−［３−オキソ−
８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H
−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−５−イル］
ベンズアミド；融点256−260℃、 実施例42:酸クロライド、４−フルオロフェニルベンゾ
イルクロライド；生成物、４−フルオロ−Ｎ−［３−オ
キソ−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−５−イ
ル］ベンズアミド；融点267−269℃。

実施例43 ５−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−８
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−
1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン 25.0mlの４−クロロベンジルアミン中の400mgの量の
５−（メチルアミノ）−８−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナ
フチレン−３−オン（実施例９におけるように調製し
た）を70℃に36時間加熱した。形成した沈殿をろ過によ
り集めると、この実施例の生成物が白色固体、融点281
−282℃、として得られた。

実施例44 ５−［（２−メチルプロピル）アミノ］−８−フェニル
−3H−,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３
−オン 10.0mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の500mgの4,5
−ジヒドロ−８−フェニル−５−チオキソ−3H,6H−1,
4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施
例７におけるように調製した）の溶液に、1.8mlの1Nの
水酸化ナトリウムを添加した。この反応混合物を氷浴中
で０℃に加熱し、次いで0.6mlの30％の過酸化水素をこ
の混合物に滴々添加した。この反応混合物を０℃でほぼ
30分間撹拌し、次いで1.0mlのイソブチルアミンを一度
に添加し、この混合物を室温に放温し、次いで２時間撹
拌した。固体を集め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗
浄すると、253mgの所望生成物が白色固体、融点265−26
8℃、として得られた。

実施例44の手順に従い、そして4,5−ジヒドロ−８−
フェニル−５−チオキソ−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラア
ザアセナフチレン−３−オンを適当な第一脂肪族アミン
または環状第二アミンと反応させると、表Ｖに記載する
ように、実施例45〜51の生成物が得られた。

表Ｖ 実施例45:アミン、アミノアセトアルデヒドジメチルア
セタール；生成物、５−［（2,2−ジメトキシエチル）
アミノ］−８−フェニル−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラア
ザアセナフチレン−３−オン；融点、223℃、 実施例46:アミン、ｎ−ブチルアミン；生成物、５−
（ブチルアミノ）−８−フェニル−3H,6H−1,4,5a,8a−
テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点、268−271
℃（分解）、 実施例47:アミン、アンモニア／メタノール；生成物、
５−アミノ−８−フェニル−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラ
アザアセナフチレン−３−オン；融点、291−294℃（分
解）、 実施例48:アミン、70％のエチルアミン／水；生成物、
５−（エチルアミノ）−８−フェニル−3H,6H−1,4,5a,
8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点、290
−291℃（分解）、 実施例49:アミン、イソプロピルアミン；生成物、５−
［（メチルエチル）アミノ］−８−フェニル−3H,6H−
1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融
点、278−279.5℃、 実施例50:アミン、エタノーレアミン；生成物、５−
［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−８−フェニル−
3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オ
ン；融点、177−178℃（分解）、 実施例51:アミン、40％のメチルアミン／水；生成分、
５−（メチルアミノ）−８−フェニル−3H,6H−1,4,5a,
8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点、265
−268℃（分解）、 実施例52 ８−（３−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルプ
ロピル）アミノ］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセ
ナフチレン−３−オン 60.0mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の3.00gの８−
（３−フルオロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−チオ
キソ−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−
３−オン（実施例10）の溶液に、10mlの1Nの水酸化ナト
リウムを添加した。この反応混合物を氷浴中で０℃に冷
却し、次いで3.40mlの30％の過酸化水素をこの混合物に
滴々添加した。この反応混合物を０℃で30分間撹拌し、
6.0mlのイソブチルアミンを一度に添加し、この混合物
を室温に放温し、次いで２時間撹拌した。固体をろ過に
より集め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄すると、
1.24gの所望生成物が白色固体、融点256−259℃、とし
て得られた。

実施例52の手順に従い、そして８−（３−フルオロフ
ェニル）−4,5−ジヒドロ−５−チオキソ−3H,6H−1,4,
5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オンを適当な
第一脂肪族アミンまたは環状第二アミンと反応させる
と、表VIに記載するように、実施例53〜57の生成物が得
られた。

表VI 実施例53:アミン、ｎ−ブチルアミン；生成物、５−
（ブチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−3
H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オ
ン；融点、255−257℃、 実施例53:アミン、sec−ブチルアミン；生成物、８−
（３−フルオロフェニル）−５−［（１−アミンメチル
プロピル）アミノ］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザア
セナフチレン−３−オン；融点、260−263℃、 実施例55:アミン、70％の水性エチルアミン；生成物、
５−（エチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）
−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−
オン；融点、285−287℃、 実施例56:アミン、アミノアセトアルデヒドジメチルア
セタール；生成物、５−［（2,2−ジメトキシエチル）
アミノ］−８−（３−フルオロフェニル）−3H,6H−1,
4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融
点、204−208℃、 実施例57:アミン、イソプロピルアミン；生成物、８−
（３−フルオロフェニル）−５−［（１−メチルエチ
ル）アミノ］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフ
チレン−３−オン；融点、262−264℃。

実施例58 ８−（３−フルオロフェニル）−５−［［３−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）プロピル］アミノ］−3H,6H−1,
4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン 300mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の10.0gの８−
（３−フルオロフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−チオ
キソ−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−
３−オンの撹拌した溶液に、18.75mlの1Nの水酸化ナト
リウムを添加した。この反応混合物を氷浴中で０℃に冷
却し、次いで6.25mlの30％の過酸化水素をこの混合物に
滴々添加した。この混合物を０℃で１時間30分間撹拌
し、次いで12.5mlのＮ−（３−アミノプロピル）イミダ
ゾールを一度に添加した。この混合物を32時間かけて室
温に放温した。この混合物をろ過して固体を除去し、そ
してこの固体を水で洗浄した。ろ液を真空蒸発させる
と、黄色固体が得られた。この固体を250mlのクロロホ
ルム中に溶解し、次いで100mlの水を添加して沈殿を得
た。層を分離し、そして沈殿をろ過により集めると、白
色固体が得られた。この固体をジメチルスルホキシドか
ら再結晶化し、そして60℃において真空乾燥すると、1.
1gのこの実施例の生成物が白色固体、融点256−258℃、
として得られた。

実施例59 ５−［［３−（1H−イミダゾル−１−イル）プロピル］
アミノ］−８−フェニル−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラア
ザアセナフチレン−３−オン 200mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の5.0gの4,5−
ジヒドロ−８−フェニル−５−チオキソ−3H,6H−1,4,5
a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施例
７）の撹拌した溶液に、9.37mlの1Nの水酸化ナトリウム
を添加した。この反応混合物を氷浴中で０℃に30分間冷
却し、そして3.125mlの30％の過酸化水素をこの混合物
に滴々添加した。０℃でさらに30分間この混合物を撹拌
した後、6.25mlのＮ（３−アミノプロピル）イミダゾー
ルを一度に添加した。次いで、この反応混合物24時間に
わたって室温を放温した。溶媒を真空蒸発させると、黄
色油が得られた。この油を250mlのクロロホルムと混合
し、そしてこの混合物を分液漏斗に移した。有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。
ろ液を真空蒸発させると、黄色油が得られた。この油を
エーテルで粉砕させると、白色固体が沈殿した。この固
体をろ過により集め、ジメチルスルホキシドから再結晶
化し、そして70℃で真空乾燥すると、500mgの所望生成
物が白色固体、融点238−240℃、として得られた。

実施例60 ５−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−3H,6H−
1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン −78℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）5.0gの
７−（３−フルオロフェニル）−4,5−ジヒドロピラゾ
ロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド（実
施例６）の撹拌した懸濁液に、1.70gの水素化ナトリウ
ム（鉱油中の60％の分散液）を一度に添加した。この反
応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2.05gの臭化
シアンを添加し、この混合物をさらに２時間−78℃にお
いて撹拌し、次いで16時間ゆっくり室温に放温した。こ
の反応混合物を水で希釈し、水で洗浄し、次いでエーテ
ルで洗浄すると、376mgの所望生成物が白色固体として
得られた。

実施例61 Ｎ−［３−オキソ−８−［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチ
レン−５−イルコ−４−（フェニルメチル）−１−ピペ
ラインアセトアミド 1.000gの量の２−クロロ−Ｎ−［３−オキソ−８−
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,
4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−５−イル］アセ
トアミド（実施例31におけるように調製した）を50mlの
乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、次いで430mgの１
−ベンジルピペラジンをこの混合物に一度に添加した。
この反応混合物を16時間還流加熱した。この混合物を冷
却し、1Nの水酸化ナトリウムで塩基性とし、そしてクロ
ロホルムで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして固体を封
通の手段によって精製すると、426mgの所望生成物が褐
色固体として得られた。

実施例62 ７−メチル−５−［（１−メチルエチル）アミノ］−８
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−
1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン 実施例２に記載する手順に従い、27.6gの６−メチル
−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾ
ロ［1,5−ａ］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カ
ルボニトリル（米国特許第4,236,005号に開示されてい
る）は６−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カル
ボキシアミド、融点237−239℃、を与えた。

上の生成物（18.7g）を200mlの氷酢酸中に、１時間窒
素下に氷浴中で撹拌することによって溶解し、次いで3,
67gとシアノホウ水素化ナトリウムを窒素下にこの反応
混合物に少しずつ添加した。この溶液を４時間30分間室
温において撹拌し、次いで真空蒸発させると、油が得ら
れた。この油をpH7.0に飽和重炭酸ナトリウム溶液で粉
砕した。形成した沈殿をろ過により集め、水で洗浄し、
そして乾燥した。この固体を200mlの酢酸エチル中に水
蒸気浴で加熱することによって溶解し、次いでヘキサン
を結晶が形成するまで添加した。冷却後、22.0gの4,5−
ジヒドロ−６−メチル−７−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−
カルボキシアミドが白色結晶、融点200−202℃、として
得られた。

−78℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）5.0gの
上のジヒドロ化合物の撹拌した懸濁液に、1.43gの水素
化ナトリウム（鉱油中の60％の分散液）を一度に添加し
た。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで3.
185gの1,1′−チオカルボニルイミダゾールを一度に添
加した。この撹拌した溶液を−78℃に２時間保持し、次
いでこの反応混合物を24時間かけてゆっくり室温に放温
した。この混合物を500mlの水で急冷し、そして５％の
水性塩酸で中和した。整地して形成した結晶を集め、そ
してエーテルで洗浄すると、4.0gの4,5−ジヒドロ−７
−メチル−５−チオキソ−８−［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセ
ナフチレン−３−オンが白色結晶、融点269−271℃、と
して得られた。

150mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の2.5gの上の生
成物のの撹拌した溶液に、7.5mlの1Nの水酸化ナトリウ
ムを添加した。この反応混合物を30分間氷浴中で０℃に
冷却し、次いで2.5mlの30％の過酸化水素をこの混合物
に滴々添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌し
た。5.0mlのイソプロピルアミンを一度に添加し、そし
てこの混合物を72時間室温に放温した。形成した沈殿を
ろ過により集め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄
し、そして乾燥すると、600mgのこの実施例の生成物が
白色結晶、融点284−286℃、として得られた。

実施例63 ８−（４−クロロフェニル）−７−メチル−５−［（２
−メチルプロピル）アミノ］−3H,6H−1,4,5a,8a−テト
ラアザアセナフチレン−３−オン 50.0gのｐ−クロロプロピオフェトンおよび200mlのN,
N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタノールの混合
物を、28時間撹拌しかつ還流加熱した。この反応混合物
を真空蒸発させると黄色油が得られた。次いで、この油
をクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留した。この上流か
らの残留油を集め、そしてヘキサンで粉砕すると、結晶
が得られた。この固体をろ過により集めると、21.5gの
４′−クロロ−３−ジメチルアミノ−２−メチルアクリ
ロフェノンが黄色結晶、融点45−47℃、として得られ
た。

21.5gの前の化合物、10.368gの３−アミノピラゾール
−４−カルボニトリルおよび250mlの氷酢酸の混合物
を、24時間撹拌しかつ還流加熱した。この混合物を真空
蒸発させると、褐色結晶が得られた。この固体を飽和重
炭酸ナトリウム溶液で粉砕してpH7−８にし、次いでこ
の混合物をろ過した。固体を水で洗浄し、そして乾燥す
ると、25.2gの７−（４−クロロフェニル）−６−メチ
ル−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボニト
リルが薄褐色結晶、融点154−157℃、として得られた。
18.8gの前の化合物および100mlの濃硫酸の混合物を室温
において18時間撹拌した。次いで、この溶液を氷中に注
意して撹拌しながら注いだ。形成した固体をろ過により
集め、次いで1Nの水酸化ナトリウムで中和し、ろ過し、
そして水で洗浄した。結晶をろ過により集め、そして乾
燥すると、７−（４−クロロフェニル）−６−メチルピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
が得られた。

17.7gの量の前の生成物を100mlの氷酢酸中に、氷浴中
で窒素下に１時間撹拌することによって、溶解し、次い
で3.88gのシアノホウ水酸化ナトリウムを反応混合物
に、窒素下に少しずつ、添加した。この溶液を２時間室
温において撹拌し、次いで真空蒸発させると、油が得ら
れた。この油をpH7.0に飽和重炭酸ナトリウム溶液で粉
砕した。形成した沈殿をろ過により集め、水で洗浄し、
そして乾燥した。この固体を無水エタノールから再結晶
化すると、12.6gの７−（４−クロロフェニル）−4,5−
ジヒドロ−６−メチル−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキシアミドが白色結晶、融点210−212
℃、として得られた。

−78℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）200ml
の乾燥テトラヒドロフラン中の5.0gの前の化合物の撹拌
した懸濁液に、1.43gの水素化ナトリウム（鉱油中の60
％の分散液）を一度に添加した。この反応混合物を−78
℃で30分間撹拌し、次いで3.185gの1,1′−チオカルボ
ニルジイミダゾールを一度に添加した。撹拌した溶液を
−78℃に２時間保持し、次いでこの反応混合物を24時間
かけてゆっくり室温に放温した。この混合物を500mlの
水で急冷し、そして５％の塩酸で中和した。放置して形
成した結晶をエーテルで粉砕し、そしてろ過した。次い
で、この結晶をメタノール：クロロホルムの1:1混合物
に添加し、これを加熱し、架橋し、そしてろ過すると、
4.2gの８−（４−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロ−
７−メチル−５−チオキソ−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラ
アザアセナフチレン−３−オンがクリーム色結晶、融点
283−285℃、として得られた。

100mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の5.0gの前の化
合物のの撹拌した溶液に、7.5mlの1Nの水酸化ナトリウ
ムを添加した。この反応混合物を氷浴中で０℃に冷却
し、次いで2.5mlの30％の過酸化水素を滴々添加し、そ
してこの混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、5ml
のイソプロピルアミンを一度に添加した。そしてこの反
応混合物ぽ48時間にわたり室温に放温した。この溶液を
真空蒸発させると、淡黄色固体が得られた。この固体を
水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、そして乾燥する
と、2.6gの白色固体が得られた。この固体を200mlのイ
ソプロピルアルコール中に加温しながら溶解し、次いで
引掻きながら冷却して生成物を沈殿させた。この生成物
をろ過により集めると、1.4gのこの実施例の生成物が白
色固体、融点283−285℃、として得られた。

実施例64 ５−（ブチルアミノ）−2,7−ジメチル−８−フェニル
−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−
オン 150mlのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル中の57.0gのプロピオフェノンの混合物を、24時間撹
拌しかつ還流加熱した。次いで、溶媒を真空下に除去す
ると、黄色油が得られた。この油をクーゲルロール蒸留
すると、69.8gの３−ジメチルアミノ−２−メチルアク
ロフェノンが黄色、融点100℃（0.050mmHg）、として得
られた。

500mlの氷酢酸中の37.6gの上の化合物および24.3gの
５−アミノ−３−メチル−４−ピラゾール−カルボニト
リルの混合物を、48時間撹拌しかつ還流加熱した。この
溶液を真空蒸発させると、褐色固体が得られた。この固
体を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH7.0に中和し、ろ過
し、水で洗浄し、そして乾燥した。この固体を水蒸気浴
で800mlの無水エタノール中で加熱すると、11.2gの2,6
−ジメチル−７−フェニルピラゾロ［1,5−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボニトリルが白色固体、融点208−210
℃、として得られた。

22.8gの上の生成物（上に記載する方法で調製した）
および300mlの濃硫酸の混合物を、24時間室温において
撹拌した。次いで、この溶液を注意して氷中に注ぎ、そ
して沈殿させた。この混合物を室温に放温し、次いでろ
過して黄色固体を得た。この物質を1Nの水酸化ナトリウ
ムでpH7.0に中和し、次いで水で洗浄し、そして乾燥し
た。この固体を900mlの無水エタノール中で加熱し、次
いでろ過により8.2gの2,6−ジメチル−７−フェニルピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
が白色固体、融点252−254℃、として得られた。ろ液を
冷却し、そして放置して追加の14.7gの生成物、融点252
−254℃、を結晶化させた。

22.9gの量の上の生成物を300mlの氷酢酸中に撹拌しな
がら溶解し、次いで13.51gのシアノホウ水素化ナトリウ
ムをこの反応混合物に少しずつ添加した。この反応混合
物を室温において５時間撹拌し、次いでこの溶液を真空
蒸発させると、油が得られた。この油を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で中和すると、沈殿が得られた。この固体を
ろ過により集め、豊富な水で洗浄し、そして乾燥した。
この固体を6000mlの無水エタノール中で加温することに
よって溶解した。この溶液をろ過し、ろ液を氷浴中で冷
却し、そして引掻いて固体を沈殿させた。この固体をろ
過により集め、そして真空乾燥すると、13.6gの4,5−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−７−フェニルピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミドが白色結晶、融
点208−210℃、として得られた。

−78℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）中の1
3.6gの上のジヒドロ化合物の撹拌した懸濁液に、21.gの
水素化ナトリウム（鉱油中の60％の分散液）を一度に添
加した。この反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次い
で7.74gの1,1′−チオカルボニルジイミダゾールを一度
に添加した。この撹拌した溶液を−78℃に２時間保持
し、次いでこの反応混合物を24時間かけて室温に加温し
た。この反応を500mlの水で急冷し、そして５％の塩酸
で中和した。撹拌しながら結晶を形成させ、そしてろ過
により集めた。この固体をエーテルで粉砕し、次いで集
めると、9.7gの4,5−ジヒドロ−2,7−ジメチル−８−フ
ェニル−５−チオキソ−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザ
アセナフチレン−３−オンが白色結晶、融点255−257
℃、として得られた。

200mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の4.5gの上の３
−オン化合物のの撹拌した溶液に、8.43mlの1Nの水酸化
ナトリウムを一度に添加した。この反応混合物を氷浴中
で０℃に冷却し、次いで2.8mlの30％の過酸化水素を滴
々添加し、そしてこの混合物を０℃において１時間30分
撹拌した。次いで、5.62mlのｎ−ブチルアミンを一度に
添加し、そしてこの混合物を48時間かけて室温に加温し
た。溶媒を真空蒸発させると、白色固体が得られた。次
いで、この固体をフラッシュクロマトグラフィーにか
け、２％のメタノール/98％のクロロホルムの溶媒形で
溶離した。所望の分画を集め、そして真空蒸発させる
と、400mgのこの実施例の生成物が白色固体、融点＞300
℃、として得られた。

実施例65 ７−（３−メチルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボキシアミド ７−（３−メチルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジン−３−カルボニトリル（米国特許第4,236,005
号の実施例７に記載されるようにして調製した）および
濃硫酸の混合物を、室温において16時間撹拌する。次い
で、この溶液を注意して氷中に撹拌しながら注ぎ、この
混合物を濃水酸化アンモニウムで注意してちょうど塩基
性とする。この固体をろ過により集めると、７−（３−
メチルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３
−カルボキシアミドが得られる。

実施例66 4,5−ジヒドロ−７−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キシアミド ７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾ
ロ［1,5−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド（実
施例１におけるように調製した）を氷酢酸（氷浴中で冷
却した）中の懸濁液として窒素下に撹拌し、次いで過剰
のシアノホウ水素化ナトリウムを反応混合物に少しずつ
添加する。いＢ中で１時間撹拌した後、この混合物を室
温において19時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固し、次
いで水を添加し、形成した白色沈殿をろ過により集め、
水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして最後に
水で洗浄する。この固体をろ過により集め、そして乾燥
すると、4,5−ジヒドロ−７−［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン−３
−カルボキシアミドが得られる。

実施例67 4,5−ジヒドロ−５−チオキソ−８−（３−メチルフェ
ニル）−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン
−３−オン −78℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）乾燥テ
トラヒドロフラン中の1.00gの4,5−ジヒドロ−７−［３
−（メチル）フェニル］ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボキシアミド（実施例４におけるように調
製した）のの撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油
中の60％の分散液）を添加する。この反応混合物を−78
℃で30分間撹拌し、次いで1,1′−チオカルボニルジイ
ミダゾールを添加する。この混合物を室温に放温し、そ
して36時間撹拌する。次いで、この反応混合物を水で急
冷し、５％の塩酸で中和し、そしてクロロホルムで抽出
する。溶媒を真空蒸発させると、4,5−ジヒドロ−５−
チオキソ−８−（３−メチルフェニル）−3H,6H−1,4,5
a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オンが得られ
る。

実施例68 ８−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルプロ
ピル）アミノ」−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナ
フチレン−３−オン ８−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルプ
ロピル）アミノ］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセ
ナフチレン−３−オン N,N−ジメチルホルムアミド中の８−（３−メチルフ
ェニル）−4,5−ジヒドロ−５−チオキソ−3H,6H−1,4,
5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施例1
0）の溶液に、1Nの水酸化ナトリウムを添加する。この
反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、次いでmlの30％の
過酸化水素を滴々添加し、そしてこの反応混合物を０℃
で30分間撹拌する。

次いで、イソプロピルアミンを一度に添加し、この混
合物を室温に放温し、そしてそれを２時間撹拌する。固
体の生成物をろ過により集め、水で洗浄し、次いでエー
テルで洗浄すると、８−（３−メチルフェニル）−５−
［（２−メチルプロピル）アミノ］−3H,6H−1,4,5a,8a
−テトラアザアセナフチレン−３−オンが得られる。

実施例69 ７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジン−３−カルボキシアミド ７−（３−メトキシフェニル］ピラゾロ［1,5−ａ］
ピリミジン−３−カルボニトリル（実施例29におけるよ
うに調製した）および濃粒酸の混合物を室温で４時間撹
拌し、次いで得られる溶液を氷水混合物中に撹拌しなが
ら注入する。沈殿を集め、そして乾燥すると、７−（３
−メトキシフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン
−３−カルボキシアミドが得られる。

実施例70 4,5−ジヒドロ−７−（３−メトキシフェニル）ピラゾ
ロ［1,5−ａ］ピリミジン ７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ］
ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例２における
ように調製した）を窒素下の氷酢酸（氷浴で冷却した）
中の懸濁液として撹拌し、次いでシアノホウ水素化ナト
リウムをこの反応混合物に一度に添加する。氷浴中で１
時間撹拌した後、この混合物を室温において３時間撹拌
し、次いでこの溶液を真空濃縮する。水をこの残留物に
添加し、形成した沈殿をろ過により集め、次いでジクロ
ロメタン中に溶解する。この有機溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
してろ過する。ろ液を真空蒸発させると、4,5−ジヒド
ロ−７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジンが固体として得られる。

実施例71 4,5−ジヒドロ−８−（３−メトキシフェニル）−５−
チオキソ−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレ
ン−３−オン 乾燥テトラヒドロフラン中の4,5−ジヒドロ−７−
（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキシアミド（実施例３におけるように
調製した）の混合物を、窒素下に−780℃（ドライアイ
ス−アセトン）において撹拌しかつ冷却し、そして２当
量の水素化ナトリウム（鉱油中の60％の分散液）を添加
する。この混合物を−78℃において30分間撹拌し、次い
で1,1′−チオカルボニルジイミダゾールを一度に添加
する。温度を−78℃に２時間保持し、次いでこの混合物
をゆっくり室温に放温し、その間撹拌を48時間続ける。
この反応混合物を水で急冷し、pH6−７に５％の塩酸で
中和する。結晶質固体が形成し、これをろ過により集
め、エーテルで粉砕し、ろ過し、そして乾燥すると、4,
5−ジヒドロ−８−（３−メトキシフェニル）−５−チ
オキソ−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン
−３−オンが得られる。

実施例72 ８−（３−メトキシフェニル）−５−［（２−メチルプ
ロピル）アミノ］−3H,6H−1,4,5a,8a−テトラアザアセ
ナフチレン−３−オン 実施例68の方法により、８−（３−メトキシフェニ
ル）−4,5−ジヒドロ−５−チオソ−3H,6H−1,4,5a,8a
−テトラアザアセナフチレン−３−オンをイソプロピル
アミンと反応させて、８−（３−メトキシフェニル）−
５−［（２−メチルプロピル）アミノ］−3H,6H−1,4,5
a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オンを得る。

本発明の主な態様および特徴は、次の通りである。

１、式： 式中、R₁およびR₂は、各々独立に、水素、アルキル
（C₁−C₄）、ベンゾイル、−置換または二置換のベンゾ
イル［ここで置換基はアルキル（C₁−C₆）、アルコキシ
（C₁−C₆）、アシルオキシ（C₂−C₇）、ハロゲン、ニト
ロまたはトリフルオロメチルである］、および式： または−（CH₂）ｎ−Ｒ の部分から成る群より選択され、式中ｎは１〜３の整数
であり、そしてＲはヒドロキシ、４−モルホリニル、1H
−イミダゾル−１−イル、−CH［アルコキシ（C₁−
C₃）］_２、α−ヒドロキシベンジル、フェニルまたは一
置換または二置換のフェニル［ここで置換基はハロゲン
またはアルキル（C₁−C₆）である］であり、R₁およびR₂
はそれらが関連する窒素と一緒になって４−モルホリニ
ルまたは式： の部分であり、式中ｍは２〜６の整数であり、R₃は水素
またはアルキル（C₁−C₆）であり、R₄は水素、ハロゲ
ン、アルコキシ（C₁−C₃）、アルキル（C₁−C₃）または
トリフルオロメチルであり、そしてR₅は水素またはアル
キル（C₁−C₆）である、 の化合物。

２、５−（２−メチルプロピル）−８−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−3H,6H,1,4,5a,8a−テト
ラアザアセナフチレン−３−オンである上記第１項記載
の化合物。

３、５−アミノ−８−［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］−3H,6H−1, 4,5a,8a−テトラアザアセナフ
チレン−３−オンである上記第１項記載の化合物。

４、Ｎ−［３−オキソ−８−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−3H,6H,1,4,5a,8a−テトラアザアセナ
フチレン−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミドである上記第１項記載の化合物。

５、3,4−ジクロロ−Ｎ−［３−オキソ−８−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H−1,4,5a,8a
−テトラアザアセナフチレン−５−イル］ベンズアミド
である上記第１項記載の化合物。

６、５−エチルアミノ−８−［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−3H,6H,1,4,5a,8a−テトラアザアセ
ナフチレン−３−オンである上記第１項記載の化合物。

７、［３−オキソ−８−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−3H,6H,1,4,5a,8a−テトラアザアセナ
フチレン−５−イル］カルバミン酸、2,2,2−トリクロ
ロエチルエステルである上記第１項記載の化合物。

８、５−［（2,2−ジメトキシエチル）アミノ］−８
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−3H,6H,1,
4,5a,8a−テトラアザアセナフチレン−３−オンである
上記第１項記載の化合物。

９、式： 式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は上記第１項において
定義した通りである、 の化合物を製造する方法であって、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を、強酸と、室温において有効時間、反応さ
せ、過剰の酸が存在する場合それを中和して、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を生成し、次いでこの化合物をシアノホウ水素
化ナトリウムで、氷酢酸中で氷浴中において有効時間、
次いで室温において有効時間撹拌することによって還元
して、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の4,5−ジヒドロ化合物を生成し、この化合物を水素化
ナトリウムと不活性溶媒中で有効温度において有効時間
反応させ、次いで1,1′−チオカルボニルジイミダゾー
ルを添加し、そして冷たい環境において有効時間、次い
で室温において撹拌して、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を生成し、この化合物を1Nの水酸化ナトリウム
で塩基性にした水混和性溶媒中に溶解し、氷浴中で冷却
し、そして撹拌しながら30％の過酸化水素の滴々添加に
よって有効時間処理し、次いで式： 式中、R₁およびR₂は上に定義した通りである、 のアミンを添加し、次いで反応混合物を撹拌しながら有
効時間にわたって室温に加温して、所望生成物を沈殿さ
せる、ことを特徴とする方法。

10、式： 式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は上記第１項において
定義した通りである、 の化合物を製造する方法であって、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を、不活性有機溶媒中で有効温度において有効
時間、塩基として水素化ナトリウムを使用して、過剰な
アルキル化剤とともに撹拌することによって、アルキル
化して、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を生成し、これを式： 式中、R₁およびR₂は上に定義した通りである、 のアミン中に懸濁させ、そしてこの混合物を有効温度に
おいて有効時間加熱して所望生成物を生成する、ことを
特徴とする方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シン・シヨン・ツエン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08807 ブリツジウオーター・ウインド ミルコート 232

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 式中、R₁およびR₂は、各々独立に、水素、アルキル（C₁
   −C₄）、ベンゾイル、一置換または二置換のベンゾイル
   ［ここで置換基はアルキル（C₁−C₆）、アルコキシ（C₁
   −C₆）、アシルオキシ（C₂−C₇）、ハロゲン、ニトロま
   たはトリフルオロメチルである］、および式： または−（CH₂）ｎ−Ｒ の部分から成る群より選択され、式中ｎは１〜３の整数
   であり、そしてＲはヒドロキシ、４−モルホリニル、1H
   −イミダゾル−１−イル、−CH［アルコキシ（C₁−
   C₃）］_２、α−ヒドロキシベンジル、フェニルまたは一
   置換または二置換のフェニル［ここで置換基はハロゲン
   またはアルキル（C₁−C₆）である］であり、R₁およびR₂
   はそれらが関連する窒素と一緒になって４−モルホリニ
   ルまたは式： の部分であり、式中ｍは２〜６の整数であり、R₃は水素
   またはアルキル（C₁−C₆）であり、R₄は水素、ハロゲ
   ン、アルコキシ（C₁−C₃）、アルキル（C₁−C₃）または
   トリフルオロメチルであり、そしてR₅は水素またはアル
   キル（C₁−C₆）である、 の化合物。
2. 【請求項２】式： 式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は特許請求の範囲第１項
   において定義した通りである、 の化合物を製造する方法であって、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を、強い鉱酸で、室温において有効時間、処理
   し、過剰の酸が存在する場合それを中和して、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を得、次いでこの化合物をシアノホウ水素化ナ
   トリウムで、水浴中において窒素下氷酢酸中で有効時
   間、次いで室温において有効時間撹拌することによって
   還元して、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の4,5−ジヒドロ化合物を生成し、この化合物を水素化
   ナトリウムと不活性溶媒中で有効温度において有効時間
   反応させ、次いで1,1′−チオカルボニルジイミダゾー
   ルを添加し、そして冷たい環境において有効時間、次い
   で室温において撹拌して、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を生成し、この化合物を1Nの水酸化ナトリウム
   で塩基性にした水混和性溶媒中に溶解し、氷浴中で冷却
   し、そして撹拌しながら30％の過酸化水素の滴々添加に
   よって有効時間処理し、次いで式： 式中、R₁およびR₂は上に定義した通りである、 のアミンを添加し、次いで反応混合物を撹拌しながら有
   効時間にわたって室温に加温して、所望生成物を沈殿さ
   せる、ことを特徴とする方法。
3. 【請求項３】式： 式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は特許請求の範囲第１項
   において定義した通りである、 の化合物を製造する方法であって、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を、不活性有機溶媒中で有効温度において有効
   時間、塩基として水素化ナトリウムを使用して、過剰な
   アルキル化剤とともに撹拌することによって、アルキル
   化して、式： 式中、R₃、R₄およびR₅は上に定義した通りである、 の化合物を生成し、これを式： 式中、R₁およびR₂は上に定義した通りである、 のアミン中に懸濁させ、そしてこの混合物を有効温度に
   おいて有効時間加熱して所望生成物を生成する、ことを
   特徴とする方法。