SK279319B6

SK279319B6 - 5-(subst.amino)-8-(fenyl alebo subst.fenyl)-3h, 6h

Info

Publication number: SK279319B6
Application number: SK1055-89A
Authority: SK
Inventors: Joseph W. Epstein; Jeremy I. Levin; Shin Shyong Tseng
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1988-02-22
Filing date: 1989-02-17
Publication date: 1998-09-09
Also published as: ATE99686T1; KR890013022A; ZA891310B; IL88974A; PL277837A1; DD283624A5; PT89766B; CZ284273B6; JPH01249774A; DE68911951D1; CZ105589A3; FI890826A; DK79589D0; KR970009226B1; HU203554B; HUT51626A; PL158865B1; IE890543L; IL88974A0; SK105589A3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 5-(subst.amino)-8-(fenyl alebo subst.fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónov, ktoré sú užitočné ako liečiva na liečenie kognitívnych porúch a príbuzných nervových porúch správania cicavcov a spôsobu ich výroby.

Doterajší stav techniky

Zlúčeninám podľa vynálezu sa podobajú [l,2,4]-triazolo[l,5-c]chinazolínové zlúčeniny opísané v US patente č. 4 713 383. (Francis, patent vydaný 15. decembra 1987), ktoré sú údajne užitočné pri liečbe astmy.

Ďalej sa zlúčeninám podľa vynálezu podobajú Γ1,4,7,9b]tetraazafenalény opísané v kanadskom patente č. 674 585 (van Winkle, patent vydaný 19. novembra 1963). Tieto zlúčeniny sú deklarované ako farbivá, acidobázické indikátory a poľnohospodárske chemikálie. V citovanom patente je tiež opísaný spôsob ich výroby selektívnou dehydrogenáciou.

Tctraazanaftylen-3-óny podľa vynálezu sa od uvedených zlúčenín podľa doterajšieho stavu techniky odlišujú svojou štruktúrou a aplikačnými vlastnosťami.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú 5-(subst.amino)-8-(fenyl alebo subst.fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-óny so všeobecným vzorcom (1)

kde každý zo symbolov

R! aR₂ nezávisle predstavuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzoylskupinu, mono- alebo disubstituovanú benzoylskupinu, (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, halogén, nitroskupinu a trifluórmetylskupinu), skupinu so vzorcom

Q

U

-C-CF₃, o

-C-CH₂-C1, o

-C-O-CHjCHj,

-C-OCH₂CC1₃,

alebo -(CH₂)_n-R, kde n predstavuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3 a

R predstavuje hydroxyskupinu, 4-morfolinylskupinu, lH-imidazol-l-ylskupinu, dialkoxymetylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkoxyskupín, alfa-hydroxybenzylskupinu, fenylskupinu, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogény a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ri a R₂ spolu s priľahlým atómom dusíka predstavujú tiež 4-morfolinylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom

kde m predstavuje celé číslo s hodnotou od 2 do 6, R₃ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R4 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinu a

Rs predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

Pod pojmom „halogén“ sa v opise a v definícii tohto vynálezu rozumie fluór, chlór, bróm a jód.

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné získať ako biele až hnedé kryštalické látky s charakteristickými teplotami topenia a absorpčnými spektrami. Obvykle sú rozpustné v organických rozpúšťadlách, ako v kyseline trifluóroctovej alebo dimetylsulfoxide a pod. a pomerne rozpustné v rozpúšťadlách ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo chloroform a pod., ale nerozpustné vo vode.

Nové 5-(subst.amino)-8-(fenyl alebo subst.fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónové zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné ľahko pripraviť spôsobmi uvedenými v nasledujúcich reakčných schémach:

SK 279319 Β6 ί»)

(2) kde R_b R₂. R₃, R4 a R₅ majú uvedený význam.

Podľa uvedenej reakčnej schémy (schéma 1) sa postupuje tak, že sa vhodne 7-substituovaný pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karbonitril (8) pripravený spôsobom uvedeným v tomto opise a v US patente č. 4 236 005 prevedie na príslušný 7-substituovaný pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid (7) reakciou so silnou minerálnou kyselinou, ako napríklad s kyselinou sírovou, po ktorej sa uskutoční reakcia s vodou, a potom sa prípadný prebytok kyseliny neutralizuje. 3-Karboxamidová zlúčenina (7) sa potom nechá reagovať s nátriumkyánbórhydridom za miešania v ľadovej kyseline octovej pod dusíkom v ľadovom kúpeli počas asi 1 hodiny, a potom pri teplote miestnosti počas asi 1 až 21 hodín. Výsledná zrazenina sa oddelí, premyje vodou, rozpustí v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo acetonitril a pod., a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí a odparí, čím sa získa 4,5-dihydro-7-subst.pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidová intermediálna zlúčenina (6), ktorá sa prekryštalizuje z rozpúšťadla, ako je izopropylalkohol alebo acetonitril a pod., alebo zo zmesi rozpúšťadla, ako je zmes éter-hcxán, chloroform-mctanol alebo N,N-dimetylformamidacetonitril a pod. Redukovaný 7-subst.pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid (6) v inertnom rozpúšťadle, ako je suchý tetrahydrofurán alebo p-dioxán a pod., sa mieša so silnou bázou, ako je nátriumhydrid, lítiumdiizopropylamid alebo káliumamid, pod dusíkom alebo argónom pri teplote kúpeľa asi -78 °C počas 20 minút až troch hodín, potom sa pridá l,ľ-tiokarbonyldiimidazol (5) alebo tiofosgén a reakčná zmes sa mieša za chladu počas 1 až 3 hodín a potom sa nechá pri miešaní počas 24 až 48 hodín ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vody a neutralizuje na pH 7,0 5 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. 4,5-Dihydro-5-tioxo-8-(subst.)3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónová (4) sa izoluje zrážaním alebo extrakciou rozpúšťadlom, ako je chloroform alebo éter a pod., po ktorej sa z extraktu odparí rozpúšťadlo. K roztoku 5-tioxo zlúčeniny (4) v rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid a pod., sa pridá 1 ekvivalent IN hydroxidu sodného, reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C a prikvapkajú sa 3 ekvivalenty 30 % peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa počas asi 30 minút mieša pri teplote 0 °C, a potom sa v jednej dávke pridá vhodný primárny alifatický amín zvolený zo súboru zahŕňajúceho etanolamín, metylamín, etylamín, izopropylamín, n-butylamín, izobutylamín, aminoacetaldehyddimetylacetál, izopropylamín, 2-metyl-benzylamín, 4-chlórbenzylamín, benzylamín, sekbutylamín, 2-amino-l-fenyletanol, N-(2-aminoetyl)mor folín, 1-imidazolylpropylamín a pod., alebo cyklický sekundárny amín, ako je pyrolidín alebo piperidín a pod., a reakčná zmes sa nechá za miešania počas niekoľkých hodín ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes prefiltruje, aby sa oddelil vyzrážaný 5-[(subst.)a-mino]-8-fenyl alebo [(substituovaný)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónový produkt (1), ktorý sa premyje vodou a potom éterom.

Alternatívne sa 5-tiooxozlúčenina (4) v rozpúšťadle, ako je suchý tetrahydrofurán a pod., roztok sa mieša snátriumhydridom pri 0 °C počas asi 15 minút, k vzniknutej zmesi sa pridá prebytok metyljodidu a zmes sa nechá počas 3 hodín pri miešaní ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa zmes rozloží vodou a extrahuje do rozpúšťadla, ako je chloroform a pod. Odparením rozpúšťadla sa získa 5-metyltio-8(subst.)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónová zlúčenina (3). 5-Metyltiozlúčenina (3) sa suspenduje v primárnom alifatickom amíne, ako je benzylamín alebo 4-chlórbenzylamín a pod., a potom sa zmes zahrieva na 70 °C počas 12 až 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a pevná látka sa odfiltruje a premyje éterom. Získa sa 5-[(subst.)amino]-8-fenyl alebo [(substituovaný)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónový produkt (1).

U kde R_a F'redstavuje -C-OCH»-CC1» ϋ

OR-C-CH» Cl <la) kde R_a predstavuje

U

-C-CF» <lb)

V súlade so schémou 2, kde R₃, R4 a R₅ majú uvedený význam, sa postupuje ďalej uvedeným spôsobom: Redukovaný 7-subst.pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid (6) pripravený tak, ako je to opísané v schéme 1, sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne a roztok sa ochladí na -78 °C. Na zmes sa potom pôsobí počas 30 minút nátriumhydri

SK 279319 Β6 dom, potom sa pridá brómkyán a reakčná zmes sa udržiava počas asi 4 hodín pri teplote -78 °C, a potom počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou a produkt (1), kde R! a R₂ znamenajú obidva atómy vodíka sa odfiltruje a potom premyje vodou a éterom. Keď sa suspenzia produktu (1) v suchom tetrahydrofuráne pod refluxom zahrieva počas 16 hodín v prítomnosti [1,8-bis(dimetylamino)-naftalén-N,N,N’,N’-tetrametyl-l,8-naftaléndiamínu] a chloridu kyseliny, ako je 2,2,2-trichlóretylchlórformiát alebo chlóracetylchlorid, a reakčná zmes sa rozloží vodou, získajú sa produkty so vzorcom (la).

Keď sa uvedený produkt (1) suspenduje vanhydride kyseliny, ako je anhydrid kyseliny trifluóroctovej, a suspenzia sa pod refluxom zahrieva počas asi 24 hodín a potom sa reakčná zmes prefiltruje, zrazenina sa premyje éterom a chloroformom, organický roztok sa oddelí, premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší a skoncentruje, získa sa produkt lb.

Schéma 3

HN-Rg (1)

V súlade so schémou 3, v ktorej R₃, R4 a R₅ majú uvedený význam, sa vhodne substituovaný redukovaný 7-subst.pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid (6) pripraví spôsobom uvedeným v schéme 1, nechá sa reagovať s prebytkom príslušného R₂-substituovaného izotiokyanátu (11), ako je benzoylizotiokyanát, pod dusíkom v suchom acetóne. Zmes sa asi 20 hodín vari pod spätných chladičom, a potom sa ochladí a prefiltruje, pričom sa získa 4-[(benzoylamino)tioxometyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidínkarboxamid (10). Zlúčenina (10) v Ν,Ν-dimetylformamide sa zmieša s IN hydroxidom sodným a pôsobí sa na ňu metyljodidom za vzniku príslušného metylesteru 4(5H)-karboimidotioovej kyseliny (z vodnej zmesi). Metylester (9) v p-dioxánc sa v prítomnosti 7N hydroxidu sodného niekoľko hodín varí pod spätným chladičom, a potom sa neutralizuje 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tým sa zrazí požadovaný [3-oxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftyl-en-5-yl]benzamidový produkt (1).

Alternatívne sa vhodný karboxamid (6) v suchom tetrahydrofuráne ochladí na -78 °C a mieša s nátriumhydridom počas asi 1 hodiny. Potom sa pridá vhodný izotiokyanát (11), ako je etoxykarbonylizotiokyanát, a reakčná zmes sa ešte niekoľko ďalších hodín mieša pri -78 °C. Potom sa v miešaní pokračuje počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje sa éterom. Vodná vrstva sa neutralizuje 5 % kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa rozpúšťadlom, ako je chloroform, čím sa získa požadovaný produkt (1).

Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú schopnosť povzbudzovať neurálnu funkciu teplokrvných živočíchov narušenú neurologickými poruchami správania, vrátane kongitívneho zhoršenia, spojeného so zníženou neurálnou funkciou, ku ktorej dochádza pri cerebrálnej insuficiencii, starnutí, demencii a podobných stavoch.

Užitočným testom „in vivo“ na meranie účinnosti s akou liečivá ovplyvňujúce centrálny nervový systém zvyšujú prežitie vhypoxickom prostredí, je skúška prežitia vhypoxickom prostredí (Hypoxic Survival Test). Predpokladá sa, že tieto zlúčeniny zlepšujú pomer medzi dodávkou energie a dopytom po nej. Táto skúška ukazuje, že sa dosahuje zvýšené prežitie skúšobných zvierat v hypoxickom prostredí po podaní liečiva, v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorým bol namiesto liečiva podaný len soľný roztok. Skúšanie v širokom rozsahu ukázalo, že pri obsahu 10 % kyslíka len 5 až 20 % kontrolných myší, (ktorým bol podaný soľný roztok), prežije 5 minú, zatiaľ čo 60 až 80 % myší liečených referenčnou zlúčeninou prežije. Liečivá sa skúšajú tak, že sa skupinám myši intraperitoneálne injektuje liečivo pred tým, ako sa umiestnia do hypoxickej zmesi a zisťuje sa prežitie. Vysvetlenie tohto testu spočíva v tom, že liečivá zvyšujúce stupeň prežitia pri hypoxických podmienkach bez súčasných depresantných alebo sedatívnych vedľajších účinkov tak môžu pôsobiť tým, že povzbudzujú energetický metabolizmus alebo tým, že zachovávajú normálnu funkciu mozgu pri podmienkach zníženého energetického metabolizmu. S ohľadom na závisloť mozgu od konštatnej dodávky energie, môžu nájsť liečivá, ktoré majú túto vlastnosť, ďalekosiahle terapeutické využitie, tak pri zotavení zo šoku, ako aj pri uzatvorených poraneniach hlavy a pri znižovaní vedľajších účinkov starnutia centrálneho nervového systému. Tak napríklad je známe, že starí a senilní dementní pacienti majú nedostatočný energetický metabolizmus a predpokladá sa, že tento jav podstatne prispieva k neurochemickým a neurofyziologickým disfunkciám staroby.

Skupinám s 20 myšami Royal Hart (vo veku 6 až 8 týždňov) sa vo forme intraperitoneálnych injekcií podáva skúšaná zlúčenina normálne v dávke 10 a 100 mg/kg 30 minút pred tým, ako sa umiestnia v hypotoxickej zmesi (10 % kyslíka a 90 % oxidu uhličitého) a meria sa prežitie po 5 minútach. Počas ďalšieho skúšania môže byť niekedy potrebné používať dávky od 1 do 200 mg/kg.

Inej skupine 20 myší sa vo forme intraperitoneálnych injekcií podá soľný roztok (0,01 ml/kg telesnej hmotnosti), a potom sa s nimi zachádza uvedeným spôsobom.

Ešte ďalšej skupine 20 myší sa podajú intraperitoneálne injekcie so známou účinnou dávkou referenčnej zlúčeniny, napríklad 0,125 mg/kg fysostigminu, a potom sa s nimi zachádza uvedených spôsobom.

Výsledky tejto skúšky na reprezentatívnych zlúčeninách podľa tohto vynálezu sú uvedené v tabuľke I.

T a b u 1 k a I

SkúSka prežitia v hypoxickom prostredí

T a b u T k a T - pokračovanie zlúčenina dávka podiel zvle(mg/kg) rat. ktoré prežili

5-Cbutylaml.no) -8-ľenyl.-3H, 6H- 5040

1.4,5a. 8a-tetraazaacenaftylen-3-ón 10070

20060

5-(etylanilrio)-8-fenyl-'JH. 6H- 10072.5

-1. 4. 5a. 8a-tetraazaacenaftyl.en-3- ún 20065

5-CC C 4-chlórf enylimetyllamino] -8-Γ 3-< Lrlŕ luórmetyl! f enyll -3H. 6H-1. 4, 5a. 8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

1OO

5-C(2-hydroxyetyl)amino!-8-fenvl—3H, 6Hzlúčenina dávka podiel zvie (mg/kg) rat, ktoré prežili

-1. 4. 5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-όη

100

5-<metylamino)-8-fenyl-3H, 6Hetylester C3-oxo-8-l3-< trifluórmetyl)fenyl!-3H. 6H-1. 4, 5a, Ba-tetraazaacenattylen-5-yl-karbámovej kyseliny 1OO40 f>-< 2-metylpropyl) -8-C 3-C trifluórrtetyl) fenyl!-3H. 6H-1,4.5a. 8a-tetraažaacenaftylen-3-ón 5050

5-aminô-8-C3-(trifluórmetyl)Fenyl!- 5060

-3H, 6H-1. 4. 5a. Ra-tetraazaaceriaf tylen-3-ón 100 67,5

20060

Ν-Γ3-ηχα-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl1- 1045

-3H. 6H--L. 4.5a. 8a-tctraazaacenaftylen~5--yl3- 10070

-3-(trifluórmetyl)benzamid

-1, 4, 5a. 8a--tetraazaacenaf tylen-3-ón

Ei-<butylamino)-8-E3-( trifluórmetyl) f enyl!-3H. BH-1,4, 5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

C<2-hydroxyetyl)ami.nol3-8-[3-<trlfluórmet.yl)fenyl3-3H, 6H-1. 4. 5a. 8a-tetraazaacenaf tylei ι-3-όη

100

5-í l C 2-metyl Fenyl) metyl3amlnci] -8—L 3-( tri— 25 fluórmetyl)fenyl3-3H. 6H-1. 4. 5a. 8a-tetra- 50 azaacenaftylen-3-ón

100

5-(etylanino)-8-(3—fluórfény))-3H, SH-1. 4. 5a. Ela—tetraazaacenaf tvlen-3-ón

57. 5

47.5

52.5

ΊΟ 55

100

3-nitro-N~[ 3-oxo-B-C 3-Ctrifluórmetyl)fenyl!-3H,6H-1, 4, 5a, Ďa-tetraazaacenaftylen-5-yllbenzamid 10070

3. 4-dlchlrtr-Ν-Γ 3-oxo-n-r3-(tri fluórmetyl)fenvll-OH. 611-1. 4, 5a. Oa-tetraazaacenaftylen-5-y13benzamid 10060

5-etylainino -8-[ 3- < trifluórmetyl) fenyl! —

3H, 6H-1. 4. 5a.8a-tetraazaacenaftylen-3-ón 10065

2. 2, 2-trlfluór-N-(3-oxo-a-[3-(trlfluórmetyl)fenyl!-3H. 6H-1.4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yllacetamld 100

42. 5

2. 2, 2~tr ichlóretylester C 3-rjxo-8-[3-( tr ifluórmetyl) fenyl! -3H. 6H-1. 4. 5a.«a-tetraazaacenáftylen-5-yllkarbámaveJ kyseliny 100

5-Γ(2. 2~dlmetoxyetyl)amlnol-8-t3-<trlfluórinetyDfenyll -3H. 6H-1, 4. 5a, 8a tetraazaacenaftylen-3-όπ

100

5-íC 2· (4 morfollriyl)etyl3amino]-8-C3-C trlfluórmetyDfenyl!-3H, 6H-1, 4. 5a. 8a-tetra□zaacenaftylen-3-ón 100

5-í ( 2-hydroxy-2-f enyletyDamino! -8-Ľ 3- (trifluórmetyl)fenyl!-3H, 6H-1. 4. 5a. 8a-tetra- 10

42. 5 azaacenaftylen-3-ón

100

5-t(2, 2-dxiiietoxyelyl)aminci]-8-fenyl-3H. 6H- 25

-1, 4. 5a, 8a-tetraazaacenartylen-3-ón

Ďalšia skúška „in vivo“ vhodná na hodnotenie zníženej neurálnej funckie cicavcov je skúška pasívneho vyhýbania sa amnézii vyvolanej anoxickým prostredím (Passie-Avoidance Anoxic-Induced-Amnesia Test). Táto skúška sa používa na určenie zoslabenia amnézie vyvolanej anoxickým prostredím myší, ktorým bolo podané liečivo v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorým bol namiesto liečiva podaný len soľný roztok. Používa sa postup, pri ktorom sú myši jednorázovo motivované šokom a ďalšiemu šoku sa môžu pasívne vyhnúť tým, že neprestúpia určitú líniu. Skupiny 25 myší (Royal Hart a Taconic Farms) v strednom veku (9 mesiacov staré) sa po jednej umiestnia do prednej komory dvojkomorovej škatule a dovolí sa im dobrovoľne prejsť do zadnej komory. Hneď ako myš vstúpi do zadnej komory, je tu automatickým uzatvorením dverí uväznená a dostane do labiek slabý elektrický šok (0,4 mA počas 4 sekúnd). Po udelení šoku do labiek sa myši najprv umiestnia do anoxického prostredia (0 % kyslíka) na čas 12 sekúnd, čím sa u nich rýchlo vyvolá bezvedomie. Potom sa myši umiestnia do hypoxického prostredia (15 % kyslíka) na čas 4 minút, čím sa myšiam umožni pomalá resuscitácia. Vlastné skúšanie sa uskutočňuje po 24 hodinách a vo všetkých prípadoch myši vyzerajú, že sa úplne zotavili z predchádzajúceho pôsobenia anoxického a hypoxického prostredia. Všetky skúšané zlúčeniny sa podávajú intraperitoneálne v dávke v rozmedzí od 10 do 200 mg/kg (v závislosti od účinných dávok použitých pri predchádzajúcich skúškach) 30 minút pred tréningom a skúšaním. Kontrolným zvieratám sa intraperitoneálne injektuje len soľný roztok v množstve 0,01ml/g telesnej hmotnosti.

Tak pri tréningu, ako aj pri skúšaní sa zaznamenáva latencia pri vstupe do zadnej komory. Predpokladá sa, že čím viac si bude zviera pamätať, že dostalo šok, tým viac bude u neho inhibovaný vstup do zadnej komory a tým väčšia bude jeho latencia pri novom vstupe. Látka je považovaná za aktívnu, ak sa ňou dosahuje zlepšenie aspoň o 30 % v porovnaní s výsledkami dosiahnutými pri podaní soľného roztoku. Výsledky tejto skúšky na reprezentatívnych zlúčeninách podľa tohto vynálezu sú uvedené v tabuľke II.

SK 279319 Β6

Tabuľka II

SkúSka pasívneho vyhnutia sa amnézii vyvolanej anoxlckým prostredím zlúčenina dávka zlepšenie (mg/kg)(X)

5-<2 metylpropyl)-8-[3-(trifluórmetyl)- 5043, 5 fenyl]-3H, 6H-1. 4. 5a. 8a-tetraazaacenat- 100 1.58,0 tylen-3-ún

5-aj»lno-B-C3-< trlfluórmetyl) fenyl!- 545, g

-3H, BH-l, 4,5a. 8a-tetraazaacenaftylen-- 1051, g

-3-<5r> 10053,

5-(metylaniinci)-8-fenyl-3H. 6H-1.4, 5a. 8a-tetraazaacenaftylen-3-ón 2564, 3

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné ako liečivá na liečenia kognitívnych a príbuzných neurálnych porúch správania cicavcov. Podávajú sa v množstve v rozmedzí od asi 5 do asi 200 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Prednostný režim dávkovania s cieľom dosiahnuť optimálne výsledky je od asi 10 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, pričom sa používajú také dávkovacie jednotky, aby sa subjektu s telesnou hmotnosťou asi 70 kg podalo počas 24 hodinového obdobia celkovo asi 700 mg až asi 3,5 g účinnej zlúčeniny.

Opísaný dávkovací režim pri liečení neurálnych porúch správania cicavcov sa môže prispôsobiť na dosiahnutie optimálnej terapeutickej odpovede. Tak napríklad je možné podávať dennú dávku vo forme niekoľkých čiastkových dávok, alebo je možne dávku úmerne znížiť podľa toho, ako tu vyžaduje terapeutická situácia. Rozhodujúcou praktickou výhodou je to, že tieto účinné zlúčeniny je možné podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálnym, intravenóznym, intramuskulámym alebo subkutánnym podávaním.

Účinné zlúčeniny sa môžu podávať orálne, napríklad v kombinácii s inertným riedidlom alebo asimilovateľným jedlým nosičom, vo forme mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsuliek alebo lisovaných tabliet, alebo sa môžu priamo podávať do potravy, ktorá je zložkou výživy. Pri terapeutickom podávaní orálnou cestou sa účinné zlúčeniny môžu miešať s excipientmi a môžu sa používať vo forme ingestívnych tabliet, bukálnych tabliet, pastiliek, piluliek, elixírov, suspenzií, sirupov, oblátok a pod. Takéto zmesi a prípravky by mali obsahovať aspoň 0,1 % účinnej zlúčeniny. Koncentrácia účinnej zložky v týchto zmesiach a prípravkoch sa prirodzene môže meniť a účelne tvorí účinná zložka asi 2 až asi 60 % hmotnostných jednotkovej dávkovacej formy. Množstvo účinnej látky obsiahnuté v terapeuticky užitočných zmesiach by malo byť také, aby sa nimi mohlo dosiahnuť účinné dávkovanie. Prednostne sa tieto zmesi a prípravky vyrábajú s takým zložením, aby jednotková orálna dávka obsahovala asi 5 až asi 200 mg účinnej zlúčeniny.

Tablety, pilulky, kapsulky a podobné dávkovacie formy môžu obsahovať tiež spojivá, ako je tragant, arabská guma, kukuričný škrob, alebo želatína; excipienty, ako je fosforečnan dvojvápenatý; dezintegračné prostriedky, ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob, kyselina algínová a pod.; mazadlá, ako je stearan horečnatý a sladidlá, ako je sacharóza, laktóza alebo sacharín alebo ochuťovadlá, ako je pepermintový olej alebo esencie z ľúbavky položenej alebo čerešňová esencia.

Keď má jednotková dávkovacia forma podobu kapsulky, môže obsahovať okrem látok uvedeného typu tiež kva palný nosič. Rôzne iné látky môžu byť prítomné ako poťahy alebo môžu mať za cieľ inak modifikovať fyzikálnu podobu dávkovacej jednotky. Tak napríklad tablety, pilulky alebo kapsulky sa môžu poťahovať šelakom, cukrom alebo obidvoma týmito látkami. Sirupy alebo elixíry môžu obsahovať účinnú látku, sacharózu, ako sladidlo, metyl- a propylparabnes ako konzervačné látky a farbivo a esencie, ako je čerešňová alebo pomarančová esencia. Je samozrejmé, že všetky látky používané pri príprave týchto dávkovacích foriem by mali byť farmaceutický čisté a v podstate netoxické v množstvách, v ktorých sa používajú. Okrem toho sa tieto účinné zlúčeniny môžu pridávať do tzv. retardačných foriem.

Účinné zlúčeniny je takisto možné podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Na tento cieľ sa účinné zlúčeniny vo forme voľných báz alebo farmakologicky vhodných soli môžu prevádzať na vodné roztoky alebo suspenzie, ktoré účelne obsahujú tiež povrchovo aktívnu látku, ako je hydroxypropylcelulóza. Takisto je možné spracúvať účinné látky na disperzie v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach v olejoch. Pri obvyklých podmienkach skladovania a použitia obsahujú tieto prípravky konzervačné prísady na zabránenie rastu mikroorganizmov.

Ako farmaceutické formy vhodné na injekčné použitie je možné uviesť sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na improvizovanú výrobu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musia byť tieto formy sterilné a do takej miery tekuté, aby ich bolo možné ľahko podávať pomocou injekčnej striekačky. Musia byť stále pri podmienkach výroby a spracovania a musia byť konzervované proti kontaminačnému účinku mikroorganizmov, ako sú baktérie a pliesne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy rozpúšťadlá alebo dispergačné médiá, ako je voda, etanol, polyoly (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.

Vynález bude podrobnejšie vysvetlený prostredníctvom nasledujúcich špecifických príkladov realizácie. Príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzujú.

Príklad 1

7-[3-(Trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid

Zmes 3,0 g 7-(a,a,a-trifluór-m-tolyl)-pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karbonitrilu (pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 4 236 005) a 150 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Roztok sa potom opatrne pri miešaní vleje do ľadovej vody. Vzniknutá biela zrazenina sa oddelí, premyje vodou, a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného až do neutrálnej reakcie. Pevná látka sa zahrieva s jedným litrom izopropylalkoholu, a potom sa odfiltruje. Biela pevná látka sa pri vákuu rozpustí. Titulná zlúčenina sa získa vo forme bezfarebnej pevnej látky s teplotou topenia 256 až 258 °C.

Príklad 2

7-Fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid

Zmes 4,0 g 7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karbonitrilu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 7 US patente č. 4 236 005) a 40 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Potom sa roztok opatrne naleje pri miešaní na ľad a k zmesi sa opatrne pridáva koncentrovaný hydroxid amónny až do dosiahnutia

SK 279319 Β6 práve alkalickej reakcie. Pevná látka sa odfiltruje a prekryštalizuje z dichlórmetánu. Získajú sa žltkavé ihličky s teplotou topenia 236 až 238,5 °C.

Príklad 3

4.5- Dihydro-7-fenylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidín-3-karboxamid

6,0 g 7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 2) sa mieša pod dusíkom vo forme suspenzie v 120 ml ľadovej kyseliny octovej pri chladení ľadovým kúpeľom, a potom sa k reakčnej zmesi po častiach pridá 3,5 g nátriumkyanobórhydridu. Po jednohodinovom miešaní v ľadovom kúpeli sa zmes 3,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Počas tohto časového úseku sa pôvodná pevná látka rozpustí. V miešaní sa ešte 1 hodinu pokračuje, a potom sa roztok pri vákuu skoncentruje. K zvyšku sa pridá voda, čím sa vytvorí zrazenina. Zrazenina sa odfiltruje, a potom rozpustí v dichlórmetáne. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri vákuu. Vzniknutá pevná látka sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu. Získa sa 5,0 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 149 až 152 °C.

Príklad 4

4.5- Dihydro-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid

10,0 g 7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu, pripraveného spôsobom opísaným v príklade 1, sa pod dusíkom mieša vo forme suspenzie v 120 ml ľadovej kyseliny octovej pri chladení v ľadovom kúpeli. Potom sa k reakčnej zmesi pridá po častiach 5,5 g nátriumkyanobórhydridu a ďalej ešte 80 ml ľadovej kyseliny octovej. Po jednohodinovom miešaní v ľadovom kúpeli sa zmes 19 hodín mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí do sucha a k zvyšku sa pridá voda. Vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje a premyje vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. K pevnej látke sa pridá 100 ml acetonitrilu, a potom sa produkt odfiltruje a vysuší. Získa sa 5,25 g požadovaného produktu, ktorý sa prekryštalizuje z acetonitrilu, teplota topenia je 157 až 160 °C.

Príklad 5

7-(3-Fluórfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid

131,5 g 7-(m-fluórfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 4 236 005) sa rozpustí v 500 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 18 hodinového miešania pri teplote miestnosti. Roztok sa opatrne vleje do ľadovej vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje IN hydroxidom sodným až do dosiahnutia pH 7, a potom sa premyje vodou, aby sa odstránil prebytok kúpeľa. Vzniknutá kryštalická látka sa pri vákuu vysuší. Získa sa 136,3 g požadovaného produktu vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 247 až 249 °C.

Príklad 6

7-(3-Fluórfenyl)-4,5-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid

136,3 g 7-(3-fluórfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxiadu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 5) sa v jednom litri ľadovej kyseliny octovej mieša pri teplote miestnosti, a potom sa k nemu po častiach pod dusíkom pridá celkovo 83,6 g nátriumkyanobórhydridu. Zmes sa mieša 16 hodín. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a rozotrú s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, dokiaľ sa nedosiahne pH 7 až 8. Kryštály sa premyjú vodou a pri vákuu vysušia. Získa sa 36,0 g produktu vo forme krémovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 122 až 125 °C.

Príklad 7

4.5- Dihydro-8-fenyl-5tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

Zmes 7,6 g 4,5-dihydro-7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karobaxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 3) v 304 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri miešaní ochladí na -78 °C (v zmesi suchého ľadu a acetónu) pod atmosférou dusíka, a potom sa k nej pridá 2,17 g nátriumhydridu (60 % disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa mieša pri -78 °C počas 30 minút, a potom sa k nej v jednej dávke pridá l,ľ-tiokarbonyldiimidazol. Teplota sa udržiava počas 2 hodín na -78 °C, a potom sa nechá zmes pomaly ohriať na teplotu miestnosti, pričom v miešaní sa pokračuje ďalších 48 hodín. Reakcia sa preruší prídavkom 500 ml vody a reakčná zmes sa neutralizuje na pH 6 až 7 prídavkom 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá kryštalická pevná látka sa odfiltruje, rozotrie s éterom, odfiltruje a vysuší. Získa sa 3,2 g požadovaného produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 289 až 291 °C.

Príklad 8

4.5- Dihydro-5-tioxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

K miešanému roztoku 1,00 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 4) v 30 ml suchého tetrahydrofuránu ochladeného na -78 °C (v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu) sa pridá 286 mg 60 % nátriumhydridovej disperzie v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C počas 30 minút, a potom sa pridá 637 mg l,ľ-tiokarbonyldiimidazolu. Zmes sa nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti, a potom sa mieša počas 36 hodín. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vody, neutralizuje sa 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a potom sa extrahuje chloroformom. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 934 mg požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 251 až 258 °C (pri rozklade).

Príklad 9

5-(Metyltio)-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3 -ón

K roztoku 100 mg 4,5-dihydro-5-tioxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu (príklad 8) v 10 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladenému na 0 °C, sa pridá 13 mg nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút, a potom sa pridá prebytok metyljodidu. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, a potom sa mieša počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes rozloží vodou a extrahuje sa chloroformom. Extrakt sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 47 mg produktu uvedeného v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 234 až 237 °C (pri rozklade).

SK 279319 Β6

Príklad 10

8-(3-Fluórfenyl)-4,5-dihydro-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

Zmes 63,0 g 7-(3-fluórfenyl)-4,5-dihydropyrazolo-[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 6) a 2,5 litra suchého tetrahydrofuránu sa pri miešaní ochladí na teplotu -78 °C v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu, a potom sa v jedinej dávke pridá 18,0 g nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 1/2 hodiny, a potom sa pridá 40,0 g 1,1 ’-tiokarbonyldiimidazolu a v miešaní pri -78 °C sa pokračuje 2 hodiny. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, rozloží sa prídavkom 2,5 litra vody a neutralizuje sa 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá kryštalická pevná látka sa oddelí, premyje éterom a vysuší. Získa sa 54,6 g požadovaného produktu vo forme smotanovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 298 až 300 °C.

Príklad 11

N-[3-oxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yljbenzamid

K zmiešanému roztoku 3,08 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 4) v 30 ml suchého acetónu sa pod dusíkom pridá

1.5 ml benzoylizotiokyanátu v 5 ml suchého acetónu. Zmes sa 3 hodiny varí pod refluxom, a potom sa pridá ďalších

4.5 ml benzoylizotiokyanátu. Potom sa zmes ďalších 16 hodín varí pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vzniknutá pevná zrazenina odfiltruje a premyje éterom. Získa sa 600 mg 4-[(benzoylamino)tioxometyl]-4,5-dihydro-7-[3-trifluónnetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu s teplotou topenia 210 až 212 °C. K miešanej zmesi obsahujúcej 1,5 g predchádzajúceho produktu (pripraveného uvedeným postupom), 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a 2,0 ml IN hydroxidu sodného sa pridajú 4,0 ml metyljodidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa pridá ďalší 1,0 ml IN hydroxidu sodného a 2 ml metyljodidu a v miešaní sa pokračuje. Po jednej hodine sa opakuje prídavok 1,0 ml hydroxidu sodného a 2,0 ml metyljodidu a miešanie sa zakončí do jednej hodiny po tomto prídavku. Zmes sa zmieša s vodou a vylúčená pevná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a pri vákuu vysuší. Získa sa 1,4 g metylesteru 3-(aminokarbonyl)-N-benzoyl-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l ,5-a]pyrimidín-4(5H)-karboximidotioovej kyseliny s teplotou topenia 172 až 175 °C.

K miešanej zmesi 1,66 g predchádzajúcej zlúčeniny (pripravenej opísaným spôsobom) v 300 ml p-dioxánu sa pridá 30 ml 7N hydroxidu sodného. Zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Vzniknutá dvojvrstvová zmes sa ochladí a neutralizuje 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 7,0. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje vodou a vysuší. Po prekryštalizovaní z acetonitrilu sa získa 510 mg N-[3-oxo-8-[3-(trífluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]benzamidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 235 až 239 °C.

Príklad 12

Etylester [[3-(aminokarbonyl)-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidín-4(H)-yl]-tioxometyl]karbámovej kyseliny

K miešanému roztoku 3,0 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu (pri praveného spôsobom opísaným v príklade 4) v 90 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladenému na -78 °C, sa pridá naraz 584 mg nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas jednej hodiny, a potom sa pridá 2,55 g etoxykarbonylizotiokyanátu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -78 ’C, a potom sa nechá pomaly ohriať na teplotu mietnosti. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín a potom sa rozloží vodou a extrahuje éterom. Vodná vrstva sa oddelí, neutralizuje 5 % kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje chloroformom. Chlorovormové extrakty sa pri vákuu odparia, pričom sa získa produkt uvedený v nadpise vo forme žltej pevnej látky.

Príklad 13

Etylester [[3-oxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]karbámovej kyseliny

K miešanému roztoku 300 mg etylesteru [[3-(aminokarbonyl)-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-4(5H)-yl]-tioxometyl]karbámovej kyseliny (príklad 12) v 15,0 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladenému v ľadovom kúpeli na 0 °C sa pridá naraz 30 mg nátriumhydridu (60 % disperzia v minerálnom oleji). Potom, ako sa prestane vyvíjať plyn, sa zmes mieša ďalších 30 minút pri 0 °C, pridá sa 1,0 ml metyljodidu a reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti počas dvojhodinového miešania. Reakčná zmes sa rozloží vodou a zriedi vodou. Vodný roztok sa extrahuje chloroformom. Chloroformové extrakty sa spoja a pri vákuu odparia, a potom sa zvyšok trituruje s éterom. Požadovaný produkt sa odfiltruje vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 219 až 220 °C.

Príklad 14

5-(2-Metylpropyl)-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenafty1en-3-ón

K roztoku 500 mg 4,5-dihydro-5-tioxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5 a,8a-tetraazaacenaftylen-3 -ónu (pripravenému spôsobom opísaným v príklade 8) v 10,00 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 1,5 ml IN hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C, a potom sa k nej prikvapká 0,5 ml 30 % peroxidu vodíka. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C, naraz sa pridá 1,0 ml izobutylamínu, zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, a potom sa ďalšie 2 hodiny mieša. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a premyje vodou a éterom. Získa sa 233 mg produktu, uvedeného v nadpise, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 266 až 268 °C.

Príklady 15 až 27

Opakuje sa postup opísaný v príklade 14, pričom sa nechá reagovať 4,5-dihydro-5-tioxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazaacenafiylen-3-ón s príslušným primárnym alifatickým amínom alebo cyklickým sekundárnym amínom. Získajú sa produkty uvedené v tabuľke III.

T a b u I k a III príklad amín produkt teplota číslo topenia <^eC)

15	pyrolldíri	5-(l-pyrolldlnyl) -8-t3-ítr1fluónnetyl)fenylJ-3H, 6H-1, 4, 5a. 8a-tetraazaaceriaftylen-3--<5r»	255 až 256 (rozklad)
1β	izopropylamín	5-(<l· me tyletyl) ainirwj]—Í3-13- — ( tr 1 f luiťir-metyDf omyl 3— 3H, 6H— -1. 4. 5a. Ga-tetraazaacenaf- Lvlen-3-ŕc	257 až 260 C rozklad)
17	aminoacetyldehyd dlmftt.ylacetal	5-1(2. 2-dimetoxyetyl)amlno)-8-C 3 (trlfluúrmetyDfenylJ-3H. 6H-1, 4. 5a, 8a-tetraaza acenaftylen-3-όπ	220 až 221 (rozklad)
ÍR	r.ek .butylamín	5-C(l-melylpropyl)amlrio] - -9-13-( triťl uórraet.y 1) fenyll -3H. 6H-1, 4. 5a. Ba-tetraazaaccriaf tylen-3-ón	245 až 247,5 (rozklad)
19	plperldín	5-(l-PÍperidinyl)- -8-13-Ctrifluúrmetyl)fenylJ- -3H, 6H-1. 4, Eia, 8a-tetraazaaceriaftyl«η-3-ύη	259 až 261 (rozklad)
20	N-<2-amir>Qetyl.) -mor folín	5-f Ľ2-C 4-mor folinyl)etyllamlnol-8-C3-Ctri Fluórmelyl>fenyl J-31. 6H-1. 4. 5a. Ba-t.etraazaacenaftylen-3-όη	241 až 243 (rozklad)
21	nol	5-ľ< 2-hydruxy-3-fenyletyl)rtini nol -8-Γ 3-( trif luórmfttyl >fenyl]-3H. BH-1. 4. Sa. Ha-tetraaaaacenaftyl.en-3-rtn	266 až 267 (rozklad)
22	n-butylamín	5-(butylamino)-8-t3-(tri .- fluórmetyl) fenyl] -3H. 611- -1, 4, 5a, Ba-tetraazaacenaftylen-3-ón	257 až 259 (rozklad)

23	ritariolamín	5—ľ f ( 2-hyriroxyetyl) ani— no]-8-13-(trifluórmetyl)f enyll-3H,6H-1.4, 5a, Ba-tetraazaacenaftylen-3-ón	247.5 až 249 C rozklad)
24	metylamín	S-(nietylamlno) -8-13-( trifluórmetyl)fenyl]-3H, 6H-1. 4. 5a, 8a—tRtraazaacenaftylen-3-όη	2ΘΒ až 290 (rozklad)
25	2-metylbenzylanín	5-C C(2-metyLfenylmetyl]amlnol-8-(3-(tr IfluúriietyDferiyl.l-3H, GH-l, 4. Sa. Ra-tetraazaacenaftylen-3-ΰπ	277 až 280 (rozklad)
26	morfolin	5-í 4-nior ŕollnyl) -B-C 3-( tri- f luúrnietyl) fenyl] -3H, 6H- -1, 4, 5a, 8a—tetraazaacenafty- len-3-ύι»	240 až 243 (rozklad)
27	dletylamín	5-etylamirio-O-C 3-( tr 1- f lui'ir noty l ) fenyl] -3H. 6H- -1,4. 5a, Oa-tetraazaacenaťty- leri-3-ύι i	271 až 273 (rozklad)

Príklad 28

5-[(Fenylmetyl)amino]-8-[3-trifluónnetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

200 mg 5-(metyltio)-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 9) sa suspenduje v 10,0 ml benzylamínu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Pevná látka na filtre sa premyje éterom a usuší na vzduchu. Získa sa 189 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 220 až 224 °C.

Príklad 29

5-Amino-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafty len-3 -ón

Kmiešaném roztoku 556 mg 4,5-dihydro-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 4) v 25 ml suchého tetrahydrofúránu, ochladenému pod atmosférou dusíka v kúpeli zo suchého ľadu acetónu na -78 °C, sa pridá naraz 159 mg nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Zmes sa mieša počas 30 minút pri -78 °C, a potom sa naraz pridá 191 mg brómkyanu. Teplota reakčnej zmesi sa udržiava 4 hodiny pri -78 °C, a potom sa nechá počas 16 hodín vzrastať na teplotu miestnosti. Zmes sa zriedi a pevná látka, ktorá sa vylúči, sa oddelí a premyje vodou a éterom. Získa sa produkt vo forme hnedej pevnej látky s teplotou topenia 287 až 289 °C (pri rozklade).

Príklad 30

2.2.2- Trifluór-N-[3-oxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yI]acetamid

750 mg 5-amino-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 29) sa suspenduje v 20,0 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes sa počas 24 hodín varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa prefiltruje a oddelená zrazenina sa premyje éterom a chloroformom. Filtrát sa extrahuje éterom a chloroforom a spojené organické roztoky sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia síranom horečnatým a preflltrujú. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 627 mg požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou 184 až 185 °C.

Príklad 31

2-Chlór-N-[3-oxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenftylen-5-yl]acetamid

500 mg 5-amino-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 29) sa suspenduje a rozmieša v 30 ml suchého tetrahydrofúránu. Potom sa pridá 1 ekvivalent (0,322 g) l,8-bis(dimetylamino)-naftalén-N,N,N’,N’-tetrametyl-l,8-naftaléndiamínu (Proton Sponge®), a potom 1,1 ekvivalentu (0,187 g) chlóracetylchloridu. Reakčná zmes sa 16 hodín varí pod spätným chladičom, a potom sa nechá schladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa vleje do 200 ml vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 423 mg produktu uvedeného v nadpise vo forme hnedej pevnej látky s teplotou 189 až 192 °C (pri rozklade).

Príklad 32

2.2.2- Trichlóretylester [3-oxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yljkarbámovej kyseliny

500 mg 5-amino-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 29) sa suspenduje a rozmieša v 25,0 ml tetrahydrofúránu, potom sa pridá 320 mg 1,8-bis-(dimetylamino)naftalén-N,N,N’,N’-tetrametyl-l,8-naftaléndiamínu (Proton Sponge®) a potom 0,207 ml 2,2,2-trichlóretylchlórformiátu. Zmes sa počas 16 hodín vari pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa rozloží tým, že sa vleje do 200 ml vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 419 mg požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 225 až 226 °C.

SK 279319 Β6

Príklad 33

4-Metoxy-N-N-[3-oxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]benzamid

200 mg 5-amino-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenafiylen-3-ónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 29) sa suspenduje v 3 ml pyridínu, potom sa naraz pridá 0,2 ml p-metoxybenzoyl-chloridu a reakčná zmes sa pri teplote miestnosti mieša počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rozloží vliatín do 100 ml vody a pevná látka, ktorá vznikne, sa odfiltruje a premyje éterom. Získa sa 164 mg požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou 271 až 273 °C.

Príklady 34 až 42

Postupuje sa spôsobom opísaným v príklade 33, pričom sa nechá reagovať 5-amino-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón s príslušným chloridom kyseliny.Získajú sa produkty uvedené v tabuľke IV.

príklad chlorid produkt teplota

Príklad 44

5-[(2-Metylpropyl)amino]-8-fenyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

K roztoku 500 mg 4,5-dihydro-8-fenyl-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 7) v 10,0 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 1,8 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa v ľadovom kúpeli ochladí na 0 °C, a potom sa prikvapká k 0,6 ml 30 % peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa mieša približne 30 minút pri teplote 0 °C, potom sa naraz pridá 1,0 ml izobutylamínu, zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, a potom sa mieša počas 2 hodín. Pevná látka sa oddelí a premyje vodou a éterom. Získa sa 253 mg požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 265 až 268 °C (rozklad).

Príklady 45 až 51

Opakuje sa postup opísaný v príklade 44, pričom sa nechá reagovať 4,5-dilhydro-8-fenyl-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón s príslušným primárnym alifatickým amínom alebo cyklickým sekundárnym amínom. Získané produkty sú uvedené v tabuľke V.

Ciel o topenia < °C)

3-trlfludr- N-C3-oxo-O-Ch-Ctri— 204 až 205 metyiben- +-Iu6rmetyl)fenyl3-3H. 6Hzoylchl.orld -1. 4, 5a, 8a-tetraozaacwnafty— leri-5-yll-3-<tr Xfluiír metylž — benzamld príklad δίβίο

P-tnluoyl- 4-met.yl-N-[ 3-oxo B-L 3-< tri- 278 až 205 chlorid fluúr mwtvDfenyl]-3H, 6H-1. 4. 5a, Ba-tetraazaacenaftylei ι-5-yllbenzamtri

Tabuľka U produkt teplota topenia < “’C) amlnoacet- S-£<2.2-dimetoxyetyl)amlno1- 223 aldehyd dliretylaceLal

-8-fenyl-3H. 6H-1, 4. 5a. 8a-tetraazaacenafty46 n-butylainín 5-<butylamlno)-8-f eriyl-3H, 6H- 268 až 271

-1,4,5a,Ba-tetraazaacenafty- (rozklad) benzoylchlorld fenoxy— acetylchlorid

-(tr lf luórmtítylifŕnyl] —3H. 6H-1, 4, 5a, 8a-tetraaz.iacenaf l.vlen-5-yllbenzamld flučrmetyl)fenyll-3H, 6H-1, 4, 5a,Ba-tetraazaaceriaftylen-5-ylJ-2-fenoxyacetamid

3, b-dimet- 3, 5-metoxy-N-l3-oxo-0-í347 len--3-ón

100 až 182

270 až 272

4R amoniak/me- 5-amlno-8~fenyl-3H, 6H- 291 až 294 tanci -1,4,5a, Ba-tetraazaacenafty- (rozklad) len-3-ón

70Ϊ etylamín/voda (etylamirin)-B-fenyl-3H, 6H- 290 až 291

-1.4,5a.Ba-tetraazaacenaľty- (r ozklad) len-3-ón oxybenzoyl- -(trlfluúnnetyl)fenyll-3H, 6Hchlorld -1.4.5a,Ba-tetraazaacenaftylei »-5- y 13 benzaml d

3-nltrubonzoyl chlórld

4-brúm berizoylchlurld izopropyl - 5 [(metyletyl>amíriol-8-fenyl- 278 až 279.5 amín -3H, 6H-1, 4. 5a. 8a -tctraazaacHnaftylen-3-ón

3-nitro-N-C 3-oxo-B-C 3235 až 238 etanolamín

177 až 178

-(trlfludrmetyDfcnyll 38. BH —1. 4. Ra.Ba-ĽetraazaacenafĽyleri 5-yllbenzamld

4-br ótt-N-ť 3-oxri-R-C 3- 269 až 274

-(trlfJuórmetyl)fenyl!-3H,BH- (rozklad) -1.4,Sa, Oa-tetraazaacenaťtylen-5-yllbenzamid

-fenyl-3H. 68-1, 4, 5a, B.j-tetra- (rozklad) azaacer>aťtylen-3-tín

SI

40% netyl265 až 268 amXn/voda -3H,6H 1, 4, 5a, 9a-tetraazaacu- (rozklad) naftylen-3-ón

3,4-dl- 3»4-dlchlór-N-l3-nxo-0-[3- 256 až 260 chlúrberi- -< t.rltluór metyl) fenyl!-3H. 6Hzyulchlor id —1, 4, 5a, 8a-tetraazaac:enaťty— len-5-yl1benzanld

4-fluór- 4-fluúr-N-C3-0X0-8-13- 267 až 269 fenylben- -(trifluórmet.yl)fenyl!-3H, 6Hzoylchlur id -1.4,Sa, 8a-tetraazaacenafty len-5-yllbenzamid

Príklad 43

5-[[(4-Chlórfenyl)metyl]amino]-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

400 mg 5-(metyltio)-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 9) sa v 25,0 ml 4-chlórbenzylamínu zahrieva na 70 °C počas 36 hodín. Vzniknutá zrazenia sa odfiltuje a získa sa tak zlúčenina s teplotou topenia 281 až 282 °C.

Príklad 52

8-(3-Fluórfenyl)-5-[(2-metylpropyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

K roztoku 3,00 g 8-(3-fluófenyl)-4,5-dihydro-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón (príklad 10) v 60,0 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C, a potom sa k zmesi prikvapká 3,40 ml 30 % peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa počas 30 minút mieša pri teplote 0 ’C, potom sa naraz pridá 6,0 ml izobutylamínu, zmesa sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa ešte 2 hodiny mieša. Pevná látka sa odfiltruje a premyje vodou a éterom. Získa sa 1,24 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 256 až 259 °C.

Príklady 53 až 57

Opakuje sa postup opísaný v príklade 52, pričom sa nechá 8-(3-fluórfenyl)-4,5-dihydro-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón reagovať s príslušným primárnym alifatickým amínom alebo cyklickým sekundárnym amínom. Výsledné produkty sú uvedené v tabuľke VI.

a tl u ľ k o V T príklad

Číslo prcxlukt teplota ri-bulylainín 5-< butyl amlnní-Θ-C 3-f luór fe- 255 až 757

8-C 3- fl Iii'ir-fnnyl> - Γ>-[ C 1-amXnrectvlpropyl>a»lncO-3H. 6H-1.4,5a.Bu-tetraazaacenaf tylerv-3-ήη

70« valný etylanln amirioaríHtaldehyddl5- (etylamino)-8-( 3-fluOrfe-ny 1)-3(1. 611-1.4. 5a, 8a-tetraaznaosnsf tylen-3-ón

5-í í 2,2-dlmetoxyetyl)arol260 až 263

205 až 287

204 až 23B noJ-U-(3-fluór fenyl>-3H.RHnetylaĽutal -1.4,5a.Oa-tctraazaacenaftylen-3-ón izopropyl- B-O-fluúr-fenyl)-5-íC 1-wwtyl- 262 až 624 amín ntyl) ainínol -3H, GH-1. 4, 5a, fla-tetr aazaacenaftyLen· 3-ón

Príklad 58

8-(3-Fluórfenyl)-5-[[3-( 1 H-imidazol-1 -yl)propyl]-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

K miešanému roztoku 10,0 g 8-(3-fluórfenyl)-4,5-dihydro-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu v 300 ml Ν,Ν-dimetylfonnamidu sa 18,75 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa počas 30 minút ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C, a potom sa k reakčnej zmesi prikvapká 6,25 ml 30 % peroxidu vodíka. Zmes sa počas jednej hodiny a 30 minút mieša pri teplote 0 °C, a potom sa naraz pridá 12,5 ml N-(3-aminopropyl)imidazolu. Potom sa zmes nechá počas 32 hodín zahriať na teplotu miestnosti. Zmes sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa premyje vodou. Filtrát a prcmývacie lúhy sa odparia pri zníženom tlaku, pričom sa získa žltá pevná látka. Pevná látka sa rozpustí v 250 ml chloroformu a potom sa prídavkom 100 ml vody vylúči zrazenina. Vrstvy sa oddelia a zrazenina sa odfiltruje. Získaná biela pevná látka sa prekryštalizuje z dimetylsulfoxidu a pri vákuu vysuší pri 60 °C. Získa sa

1,1 g produktu uvedeného v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 256 až 258 °C.

Príklad 59

5-[[(3-(lH-Imadazol-l-yl)propyl]amino]-8-fenyl-3H,6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

K zmiešanému roztoku 5,0 g 4,5-dihydro-8-fenyl-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu(príklad 7) v 200 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 9,37 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa ochladí počas 30 minút v ľadovom kúpeli na 0 °C, a potom sa k nej prikvapká 3,125 ml 30 % peroxidu vodíka. Zmes sa mieša ďalších 30 minút pri 0 °C, a potom sa pridá naraz 6,25 ml N-(3-aminopropyl)imidazolu. Potom sa reakčná zmes nechá počas 24 hodinového obdobia ohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa pri vákuu odparí a získa sa žltý olej. Olej sa zmieša s 250 ml chloroformu a zmes sa prevedie do deliaceho lievika. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa pri zníženom tlaku odparí na žltý olej. Olej sa trituruje s éterom, čím sa vyzráža biela pevná látka. Pevná látka sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi dimetylsulfoxid : éter, 2 : 1, a pri vákuu vysuší pri 70 °C. Získa sa 500 mg požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 238 až 240 °C.

Príklad 60

5-Amino-8-(3-fluórfenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

K miešanej suspenzii 5,0 g 7-(3-fluórfenyl)-4,5-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu (príklad 6) v 250 ml suchého tetrahydrofúránu, ochladenej na -78 °C (v kúpeli zo suchého ľadu a acotónu) sa pridá naraz 1,70 g nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa počas 30 minút mieša pri -78 °C, potom sa pridá 2,05 g brómkyánu a zmes sa ďalšie 2 hodiny mieša pri -78 °C, a potom sa počas 16 hodín nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi vodou, pevná látka sa odfiltruje a premyje vodou a éterom. Získa sa 376 mg požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.

Príklad 61

N-[3-Oxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]-4-(fenylmetyl)-l-piperazínacetamid

1,00 g 2-chlór-N-[3-oxo-8-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafiylen-5-yl]acetamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 31) sa rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofúránu a k vzniknutej zmesi sa naraz pridá 430 mg 1-benzylpiperazínu. Reakčná zmes sa počas 16 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí, zalkalizuje IN roztokom hydroxidu sodného a extrahuje chloroformom. Rozpúšťadlo sa odparí a pevná látka sa obvyklým spôsobom prečistí. Získa sa 426 mg požadovaného produktu vo forme hnedej pevnej látky.

Príklad 62

7-Metyl-5-[l-metyletyl)amino]-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

Spôsobom opísaným v príklade 2 sa 27,6 g 6-metyl-7-(3-(trifluórmetyl)fenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidín-3-karbonitrilu (zverejneného v US patentu č. 4 178 449) získa 18,7 g 6-metyl-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu s teplotou topenia 237 až 239 °C.

Predchádzajúci produkt (18,7 g)sa rozpustí v 200 ml ľadovej kyseliny octovej jednohodinovým miešaním pod dusíkom v ľadovom kúpeli, a potom sa k reakčnej zmesi pod dusíkom po Častiach pridá celkovo 3,67 g nátriumkyanbórhydridu. Roztok sa mieša počas 4 hodín a 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa pri vákuu odparí na olej. Olej sa rozotrie s nasýteným roztokom hvdrogénuhličitanu sodného na pH 7,0. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získaná pevná látka sa rozpustí v 200 ml etylacetátu pri zahrievaní na parnom kúpeli a potom sa pridáva hexán, pokiaľ sa nevylúčia kryštály. Po ochladení sa kryštály odfiltrujú. Zisk sa 22,0 g 4,5-dihydro-6-metyl-7-[3-(trifluórmetyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 200 až 202 °C.

K zmiešanej suspenzii 5,0 g predchádzajúcej dihydrozlúčeniny v 200 ml suchého tetrahydrofúránu, ochladenej na -78 °C (v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu) sa pridá naraz 1,43 g nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C počas

SK 279319 Β6 minút, potom sa naraz pridá 3,185 g 1 ,ľ-tiokarbonyldiimidazolu. Roztok sa pri miešaní udržiava počas 2 hodín pri -78 °C, potom sa reakčná zmes nechá pomaly počas 24 hodín ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží 500 ml vody a neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kryštály, ktoré sa počas státia vylúčia, sa oddelia a premyjú éterom. Získajú sa 4,0 g-dihydro-7-metyl-5-tioxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 269 až 271 °C.

K miešanému roztoku 2,5 g uvedeného produktu v 150 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 7,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa v ľadovom kúpeli 30 minút chladí na 0 °C, prikvapká sa 2,5 ml 30 % peroxidu vodíka a zmes sa jednu hodinu mieša pri teplote 0 °C. Naraz sa pridá 5,0 ml izopropylaminu a zmes sa nechá ohriať počas 72 hodín na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, éterom a vysuší sa. Získa sa 600 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 284 až 286 °C.

Príklad 63

8-(4-Chlórfenyl)-7-metyl-5-[(2-metylpropyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

Zmes 50,0 g p-chlórpropiofenónu a 200 ml N,N-dimetylformamiddimetylacetálu sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 28 hodín. Reakčná zmes sa potom pri vákuu odparí za vzniku žltého oleja. Potom sa olej destiluje v golierovej banke. Zvyšný olej z destilácie sa rozotrie s hexánom za vzniku kryštálov. Pevná látka sa odfiltruje a získa sa tak 21,5 g 4’-chlór-3-dimetylamino-2-metylakrylofenónu vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 45 až 47 °C.

Zmes 21,5 g predchádzajúcej zlúčeniny, 10,368 g 3-aminopyrazolo-4-karbonitrilu a 250 ml ľadovej kyseliny octovej sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 24 hodín. Potom sa zmes pri vákuu odparí do sucha, pričom sa získajú hnedé kryštály. Pevná látka sa trituruje s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného až do dosiahnutia pH 7 až 8, a potom sa zmes prefíltruje. Oddelená pevná látka sa premyje vodou a vysuší. Získa sa 25,2 g 7-(4-chlórfenyl)-6-metylpyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karbonitrilu vo forme svetlohnedých kryštálov s teplotou topenia 154 až 157 °C. Zmes 18,8 g predchádzajúcej zlúčeniny a 100 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa potom opatrne naleje pri miešaní na ľad. Vzniknutá látka sa odfiltruje a potom neutralizuje IN roztokom hydroxidu sodného, potom sa opäť odfiltruje a premyje vodou. Kryštály sa oddelia a vysušia. Získa sa 18,7 g 7-(4-chlórfenyl)-6-metylpyrazolo[ 1,5 -a]pyrimidín-3 -karboxamidu.

17,7 g dávka predchádzajúceho produktu sa rozpustí v 200 ml ľadovej kyseliny octovej jednohodinovým miešaním pod dusíkom v ľadovom kúpeli a potom sa k reakčnej zmesi po častiach pod dusíkom pridá 3,88 g nátriumkyanbórhydridu. Roztok sa mieša počas 2 hodinách pri teplote miestnosti a potom sa pri vákuu odparí, pričom sa získa olej. Olej sa trituruje s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného do pH 7,0. Vzniknutá zrazenia sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Pevná látka sa prekryštalizuje z absolútneho etanolu. Získa sa 12,6 g 8-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-6-metylpyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 210 až 212 °C.

K miešanej suspenzii 5,0 g predchádzajúcej dihydrozlúčeniny v 200 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladenej na

-78 °C (v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu) sa pridá naraz 1,43 nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 minút a potom sa naraz pridá 3,185 g l,ľ-tiokarbonyldiimidazolu. Roztok sa pri miešaní udržiava počas 2 hodín pri -78 °C, potom sa reakčná zmes nechá pomaly počas 24 hodín ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží 500 ml vody a neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kryštály, ktoré sa počas státia vylúčia, sa oddelia, triturujú s éterom a odfiltrujú. Potom sa kryštály pridajú do zmesi 1 : 1 metanol : chloroform a vzniknutá zmes sa zahreje, ochladí a prefíltruje. Získa sa

4.2 g 8-(4-chlór-fenyl)-4,5-dihydro-7-metyl-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu vo forme smotanovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 283 až 285 °C.

K miešanému roztoku 4,0 g predchádzajúcej zlúčeniny v 100 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 7,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa v ľadovom kúpeli ochladí na 0 °C, prikvapká sa 2,5 ml 30 % peroxidu vodíka a zmes sa mieša počas jednej hodiny pri 0 °C. Potom sa naraz pridá 5 ml izobutylamínu a reakčná zmes sa nechá počas 48 hodín ohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa pri vákuu odparí, pričom sa získa svetložltá pevná látka. Pevná látka sa premyje vodou, éterom a vysuší, pričom sa získa 2,6 g bielej pevnej látky. Pevná látka sa pri zahrievaní rozpustí v 200 ml izopropylalkoholu, roztok sa ochladí a škrabaním o steny sa vyvolá vyzrážanie produktu, ktorý' sa potom odfiltruje. Získa sa 1,4 g produktu, uvedeného v nadpise, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 283 až 285 °C.

Príklad 64

5-(Butylamino)-2,7-dimetyl-8-fenyl-3H,6H,l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

Zmes 57,0 g propiofenónu v 150 ml N,N-dimetylformamiddimetylacetalu sa pri miešaní zahrieva pod refluxom počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa pri vákuu oddestiluje, pričom sa získa žltý’ olej. Olej sa predestiluje v golierovej banke. Získa sa 69,8 g 3-dimetylamino-2-metylakrylofenónu vo forme žltého oleja s teplotou topenia 100 °C (6,7 Pa).

Zmes 37,6 g predchádzajúcej zlúčeniny a 24,3 g 5-amino-3-metyl-4-pyrazolkarbonitrilu v 500 ml ľadovej kyseliny octovej sa pri miešaní varí 48 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa tak hnedá pevná látka. Táto pevná látka sa neutralizuje na pH 7,0 nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, odfiltruje sa, premyje vodou a vysuší. Získaná pevná látka sa zahrieva na parnom kúpeli v 800 ml absolútneho etanolu. Potom sa filtráciou oddelí 11,2 g 2,6-dimetyl-7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karbonitrilu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 208 až 210 °C.

Zmes 22,8 g predchádzajúceho produktu (získaného práve opísaným spôsobom) a 300 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa opatrne naleje na ľad, pričom sa produkt vyzráža. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a žltkastá pevná látka sa potom odfiltruje. Táto pevná látka sa neutralizuje IN roztokom hydroxidu sodného na pH 7,0 a potom sa premyje vodou a vysuší. Pevná látka sa zahreje v 900 ml absolútneho etanolu a potom sa odfiltruje. Získa sa

8.2 g 2,6-dimetyl-7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 252 až 254 °C. Filtrát sa ochladí a nechá stáť. Pritom vy

SK 279319 Β6 kryštalizuje ďalších 14,7 g produktu s teplotou topenia 252 až 254 °C.

22,9 g dávka predchádzajúceho produktu sa rozpustí v 300 ml ľadovej kyseliny octovej jednohodinovým miešaním pod dusíkom v ľadovom kúpeli a potom sa k reakčnej zmesi po častiach pred dusíkom pridá 13,51 g nátriumkyanbórhydridu. Roztok sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pri vákuu odparí, pričom sa získa olej. Olej sa neutralizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a pritom vznikne zrazenina. Pevná látka sa odfiltruje, bohato premyje vodou a vysuší. Potom sa látka pri zahrievaní rozpustí v 6 000 ml absolútneho etanolu. Roztok sa prefiltruje, filtrát sa ochladí v ľadovom kúpeli a škriabaním o steny sa vyvolá zrážanie pevnej látky. Pevná látka sa odfiltruje a pri vákuu vysuší. Získa sa 13,6 g 4,5-dihydro-2,6-dimetyl-7-fenylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 208 až 210 °C.

K miešanej suspenzii 13,6 g predchádzajúcej dihydrozlúčeniny v 600 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladenej na -78 °C (v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu) sa pridá naraz 2,1 g nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C počas 30 minút a potom sa naraz pridá 7,74 g l.ľ-tiokarbonyldiimidazolu. Roztok sa pri miešaní udržiava počas 2 hodín pri -78 °C, potom sa reakčná zmes nechá pomaly počas 24 hodín ohriať na teplom miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží 500 ml vody a neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kryštály, ktoré sa počas státia vylúčia, sa oddelia filtráciou. Pevná látka sa trituruje s éterom a potom sa oddelí. Získa sa 9,7 g 4,5-dihydro-2,7-dimetyl-8-fenyl-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 255 až 257 °C.

K miešanému roztoku 4,5 g predchádzaujúcej 3-ónovej zlúčeniny v 200 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa naraz pridá 8,43 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa v ľadovom kúpeli ochladí na 0 °C, prikvapká sa 2,8 ml 30% peroxidu vodíka a zmes sa mieša počas 1 hodiny a 30 minút pri 0 °C. Potom sa naraz pridá 5,62 ml n-butylamínu a reakčná zmes sa nechá počas 48 hodín ohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí, pričom sa získa biela pevná látka. Pevná látka sa potom chromatografuje postupom „flash chromatography“ na silikagéle pri použití rozpúšťadlového systému 2 % metanolu / 98 % chloroformu. Oddelia sa požadované frakcie a po jej odparení sa získa 400 mg produktu uvedeného v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia nad 300 °C.

Príklad 65

7-(3-Metylfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidín-3-karboxamid

Zmes 7-(3-metylfenyl)pyrazolo[l ,5-a]pyrimidín-3-karbonitrilu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 7 US patentu č. 4 236 005) a koncentrovanej kyseliny sírovej sa počas 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa potom opatrne pri miešaní vleje na ľad a reakcia zmesi sa opatrne upraví prídavkom koncentrovaného hydroxidu amónneho tak, aby bola práve alkalická. Pevná látka sa odfiltruje. Získa sa tak 7-(3-metylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid.

Príklad 66

4,5-Dihydro-7-(3-metylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid

7-(3-Metylfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidín-3-karboxamín, pripravený spôsobom opísaným v príklade 1, sa pod dusíkom mieša vo forme suspenzie v ľadovej kyseline octovej, chladenej ľadovým kúpeľom a potom sa k reakčnej zmesi po dávkach pridá zvyšok nátriumkyanobórhydridu. Po jednohodinovom miešaní v ľadovom kúpeli sa zmes 19 hodín mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí do sucha a k zvyšku sa pridá voda. Vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje a premyje vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4,5-dihydro-7-(3-metylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid.

Príklad 67

4.5- Dihydro-5-tioxo-8-(3-metylfenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaflylen-3 -ón

K miešanému roztoku 1,00 g 4,5-dihydro-7-(3-metylfenyl)pyrazolo[l ,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 4) v suchom tetrahydrofuráne, ochladenom na -78 °C (v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu) sa pridá nátriumhydrid (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 minút a potom sa k nej pridá 1,1’-tiokarbonyldiimidazol. Zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas 36 hodín. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vody, neutralizuje sa 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje chloroformom. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa4,5-dihydro-5-tioxo-8-(3-metylfenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaflylen-3 -ón.

Príklad 68

8-(3-Metylfenyl)-5-[(2-metylpropyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

K roztoku 8-(3-metylfenyl)-4,5-dihydro-5-tioxo3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu (príklad 10) vN,N-dimetylformamide sa pridá IN hydroxid sodný. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C, prikvapká sa 30 % peroxid vodíka a reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C.

V jednej dávke sa pridá izobutylamín a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti pri ktorej sa 2 hodiny mieša. Pevný produkt sa odfiltruje, premyje dvakrát vodou a potom éterom. Získa sa 8-(3-metylfenyl)-5-[2-metylpropyl)amino]-3H,6H-1,4,5 a, 8a-tetraazaacenaffylen-3 -ón.

Príklad 69

7-(3-Mtoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid

Zmes 7-(3-metoxyfenyl)pyrazolo[l ,5-a]pyrimidín-3-karbonitrilu (pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 4 236 005) a koncentrovanej kyseliny sírovej sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a výsledný roztok sa pri miešaní vleje do zmesi ľadu a vody. Zrazenina sa oddelí a vysuší. Získa sa 7-(3-metyloxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamid.

Príklad 70

4.5- Dihydro-7-(3-metoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín

7-(3-Metoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-arboxamid, pripravený spôsobom opísaným v príklade 2, sa pod dusíkom mieša vo forme suspenzie v ľadovej kyseline octovej, chladenej ľadovým kúpeľom a potom sa k reakčnej zmesi po dávkach pridá prebytok nátriumkyanobórhydridu. Po jednohodinovom miešaní v ľadovom kúpeli sa zmes mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vzniknutý roztok pri vákuu skoncentruje. K zvyšku sa pridá voda, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a potom rozpustí v dichlórmetáne. Organický roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a pritom sa získa 4,5-dihydro-7-(3-metoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín ako pevná látka.

Príklad 71

4,5-Dihydro-8-(3-metoxyfenyl)-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

Zmes 4,5-dihydro-7-(3-metoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-3-karboxamidu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 3) v suchom tetrahydrofuráne sa pri miešaní pod dusíkom ochladí na -78 °C (v kúpeli zo suchého ľadu a acetónu) a pridajú sa dva ekvivalenty nátriumhydridu (vo forme 60 % disperzie v minerálnom oleji). Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 minút a potom sa naraz pridá l,ľ-tiokarbonyldiimidazol. Teplota sa udržiava 2 hodiny pri -78 “C a potom sa zmes nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti, pričom v miešaní sa pokračuje počas 48 hodín. Reakčná zmes sa rozloží vodou a neutralizuje sa na pH 6 až 7 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá kryštalická pevná látka sa odfiltruje, trituruje s éterom, odfiltruje a vysuší. Získa sa 4,5-dihydro-8-(3-metoxyfenyl)-l,4,5a,8a-tetraazaacenafiylen-3-ón.

Príklad 72

8-(3-Metoxyfenyl)-5-[(2-metylpropyl)amino]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón

Spôsob opísaným v príklade 68 sa 8-(3-metoxyfenyl)-4,5-dihydro-5-tioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón nechá reagovať s izobutylamínom za vzniku 8-(3-metoxyfenyl)-5-[(2-metylpropyl)amino]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ónu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 5-(Subs.amino)-8-(fenyl alebo subst.fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-óny so všeobecným vzor- kde každý zo symbolov

Ri a R₂ nezávisle predstavujú vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómy uhlíka, benzoylskupinu, monoalebo disubstituovanú benzoylskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, halogén, nitroskupinu a trifluórmetylskupinu), skupinu so vzorcom alebo -(CH₂)„-R, kde n predstavuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3 a R predstavuje hydroxyskupinu, 4-morfolinylskupinu, lH-imidazol-l-ylskupinu, dialkoxymetylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkoxyskupin, alfa-hydroxybenzylskupinu, fenylskupinu, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogény a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka,

R, a R₂ spolu dokopy s priľahlým atómom dusíka predstavujú tiež 4-morfolinylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom

- íC^CH-,) . J *· ^m >

kde m predstavuje celé číslo s hodnotou od 2 do 6,

R₃ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R, predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až

3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinu a

R₅ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
2. Tetraazaacenaftylen-3-ón podľa nároku 1, ktorým je 5-(2-metylpropyl-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-

-1,4,5a,8a-tetraazaacenaňylen-3-ón.
3. Tetraazaacenaflylen-3-ón podľa nároku 1, ktorým je 5-amino-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3 -ón.
4. Tetraazaacenafiylen-3-ón podľa nároku 1, ktorým je N-[3-oxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]-3-(trifluórmetyl)benzamid.
5. Tetraazaacenaftylen-3-ón podľa nároku 1, ktorým je 3,4-dichlór-N-[3-oxo-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]-3-(trifluórmetyl)benzamid.
6. Tetraazaacenaftylen-3-ón podľa nároku 1, ktorým je 5-etylamino-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-1,4,5 a,8a-tetraazaacenaňylen-3-ón.
7. Tetraazaacenaftylen-3-ón podľa nároku 1, ktorým je 2,2,2-trichlóretylester [3-oxo-8-[-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]karbámovej kyseliny.
8. Tetraazaacenaftylen-3-ón podľa nároku 1, ktorým je 5-[(2,2-dimetoxyetyl)amino-8-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ón.
9. Spôsob výroby tetraazaacenaftylen-3-ónov podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (1) kde R_b R₂, R_3j R4 a R₅ majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (8) kde R₃, R4 a R_s majú uvedený význam, pôsobí účinnú dobu silnou minerálnou kyselinou pri teplote miestnosti, potom sa akýkoľvek zvyšok kyseliny neutralizuje za vzniku karboxamidovej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (7)

H

I

Ri- N -R_a> kde Rj a R₂ majú uvedený význam a potom sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa tak dlho, pokiaľ sa požadovaný produkt so všeobecným vzorcom (1) nevyzráža.
10. Spôsob výroby tetraazaacenaftylen-3-únov podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (1) kde R_b R₂, R₃, R4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa alkyluje zlúčenina so všeobecným vzorcom (4) kde R₃, R4 a R_s majú uvedený význam, ktorá sa potom redukuje nátriumkyanbórhydridom pri miešaní v ľadovej kyseline octovej pod dusíkom v ľadovom kúpeli účinnú dobu a potom pri teplote miestnosti účinnú dobu, za vzniku 4,5-dihydrozlúčeniny so všeobecným vzorcom (6)

H kde R₃, R4 a R₅ majú uvedený význam, ktorá sa potom nechá reagovať s hydridom sodným v inertnom rozpúšťadle pod dusíkom pri účinnej teplote a účinnú dobu, potom sa pridá Ι,Γ-tiokarbonyldiimidazol a reakčná zmes sa mieša za chladu 1 až 3 hodiny a potom pri teplote miestnosti za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (4) kde R₃, R4 a R₅ majú uvedený význam, zvyškom alkylačného činidla pri miešaní v inertnom organickom rozpúšťadle pri účinnej teplote účinnú dobu, pri použití hydridu sodného ako bázy, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (3) kde R₃, R4 a R₅ majú uvedený význam, ktorá sa suspenduje v amíne so všeobecným vzorcom

H

I Ri- N -R_2> kde R| a R₂ majú uvedený význam a potom sa reakčná zmes účinnú dobu zahrieva na účinnú teplotu, pričom sa získa požadovaný produkt.

kde R₃, R4 a R₅ majú uvedený význam, ktorá sa rozpustí v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ktoré je zal-kalizované IN hydroxidom sodným, zmes sa ochladí v ľa-dovom kúpeli a pri miešaní účinnú dobu sa k nej prikvapkáva 30 % peroxid vodíka a potom sa pridá amín so všeobecným vzorcom