CZ284273B6 - 5-(Subst.amino)-8-(fenyl nebo subst.fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony, způsob jejich výroby a terapeutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
5-(Subst.amino)-8-(fenyl nebo subst.fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony, způsob jejich výroby a terapeutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284273B6 CZ284273B6 CS891055A CS105589A CZ284273B6 CZ 284273 B6 CZ284273 B6 CZ 284273B6 CS 891055 A CS891055 A CS 891055A CS 105589 A CS105589 A CS 105589A CZ 284273 B6 CZ284273 B6 CZ 284273B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetraazaacenaphthylen
- phenyl
- formula
- trifluoromethyl
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
5-/Subst. amino/-8-/fenyl nebo subst. fenyl/-3H. 6H-1,4,5a, 8a-tetraazanaftylen-3-ony obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. nezávisle představuje vždy vodík, alkyl s 1 až 4 C, benzoyl, mono-nebo disubstituovaný benzoyl, v němž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 C, alkoxy s 1 až 6 C, acyloxy se 2 až 7 C, halogen, nitro a trifluormethyl, skupinu -/O/CF.sub.3.n., -C/O/CH.sub.2.n.Cl, -C/O/OCH.sub.2.n.CH.sub.3.n., -C/O/OCH.sub.2.n.CCl.sub.3.n., -C/O/CH.sub.2.n.O-fenyl, -C/O/CH.sub.2.n.-N-piperazin-N´-methylfenyl nebo -/CH.sub.2.n./.sub.n.n.-R, kde n je 1 až 3 a R je hydroxy, 4-morfolinyl, 1H-imidazol-1-yl, di/C.sub.1-3.n.alkoxy/methyl, .alfa.-hydroxybenzyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, R.sub.1.n. a R.sub.2.n. spolu s atomem N také představují 4-morfolinyl nebo cyklickou skupinu -N/CH.sub.2.n./.sub.m.n., kde m je 2 až 6, R.sub.3.n. je H alkyl s 1 až 6 C, R.sub.4.n. je H, halogen, alkyl s až 3 C, alkoxy s 1 až 3 C nebo trifluormethyl a R.sub.5.n. jŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 5-(subst.amino)-8-(fenyl nebo subst.fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onů, které jsou užitečné jako léčiva pro léčení kognitivních poruch a příbuzných nervových poruch chování u savců, způsobu jejich výroby a terapeutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Sloučeninám podle vynálezu se podobají [l,2,4]-triazolo[l,5-c]chinazolinové sloučeniny popsané v US patentu č. 4 713 383. (Francis, patent vydán 15. prosince 1987), které jsou údajně užitečné pro léčení asthma.
Dále se sloučeninám podle vynálezu podobají [l,4,7,9b]-tetraazafenaleny popsané v kanadském patentu č. 674 585 (van Winkle. patent vydán 19. listopadu 1963. Tyto sloučeniny jsou deklarovány jako barviva, acidobazické indikátory a zemědělské chemikálie. V citovaném patentu je také popsán způsob jejich výroby selektivní dehydrogenací.
Tetraazanaftylen-3-ony podle vynálezu se od výše zmíněných sloučenin podle dosavadního stavu techniky odlišují svou strukturou a aplikačními vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 5-(subst.amino)-8-(fenyl nebo subst.fenyl)-3H,6H-l,4.5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony obecného vzorce 1
(O kde každý ze symbolů
Ri a Ri nezávisle představuje vodík alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylskupinu, mononebo disubstítuovanou benzoylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, halogen, nitroskupinu a trifluormethylskupinu, skupinu vzorce
- 1 CZ 284273 B6
/ \
O
II
- C-CH2- N\___/N-CH2
nebo -fCHjjn-R, kde n představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3 a
R představuje hydroxyskupinu, 4-morfolinylskupinu. lH-imidazol-l-ylskupinu, dialkoxymethylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkoxvskupin. alfa-hydroxvbenzylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituována substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogany a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ri a R2 dohromady spolu s přilehlým atomem dusíku představují též 4-morfolinylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
-N (CH2)m
kde m představuje celé číslo s hodnotou od 2 do 6,
R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rj představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu a
R5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem halogen se v popisu a definici tohoto vynálezu rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Předmětem vynálezu je dále terapeutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu z výše definovaných sloučenin. Terapeutické přípravky podle vynálezu jsou vhodné pro léčení kognitivních a podobných nervových poruch chování u savců.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce 8
-2CZ 284273 B6
(8) kde R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, působí silnou minerální kyselinou při teplotě místnosti po dobu 4 až 18 hodin, poté se jakýkoliv přebytek kyseliny neutralizuje za vzniku karboxamidové sloučeniny obecného vzorce 7
(7) kde R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, která se pak redukuje natriumkyanborhydridem za míchání v ledové kyselině octové pod dusíkem v ledové lázni s výhodou po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti po dobu 1 až 12 hodin, za vzniku 4,5-dihydrosloučeniny obecného vzorce 6
(6) kde R3, R4 aRsmají shora uvedený význam, která se pak nechá reagovat s natriumhydridem v inertním rozpouštědle pod dusíkem s výhodou při teplotě -78 °C a po dobu 20 minut až 3 hodin, potom se přidá Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazol a reakční směs se míchá při stejné teplotě 1 až 3 hodiny a potom při teplotě místnosti 24 až 48 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4
(4) kde R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, která se rozpustí v rozpouštědle mísitelném s vodou, které je zalkalizováno IN hydroxidem sodným, směs se ochladí v ledové lázni a za míchání se k ní přikapává 30 % peroxid vodíku s výhodou po dobu 30 minut, načež se přidá amin obecného vzorce
H
R1-N-R2 kde Ri a R2 mají shora uvedený význam, a poté se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se tak dlouho, dokud se požadovaný produkt obecného vzorce 1 nevysráží.
Konečně je předmětem vynálezu také způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1, jehož podstata spočívá v tom, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce 4 alkylačním činidlem, jako je například methyljodid, za míchání v inertním organickém rozpouštědle za použití natriumhydridu jako báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3a
(3a) kde R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, která se suspenduje v aminu obecného vzorce
H
R,-N-R2 kde R] a R2 mají shora uvedený význam, a poté se reakční směs míchá tak dlouho, dokud se požadovaný produkt obecného vzorce 1 nevysráží.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno získat jak bílé až hnědé krystalické látky s charakteristickými teplotami tání a absorpčními spektry. Obvykle jsou rozpustné v organických rozpouštědlech, jako v kyselině trifluoroctové nebo dimethylsulfoxidu apod., a poněkud rozpustné v rozpouštědlech, jako Ν,Ν-dimethylformamidu nebo chloroformu apod., ale nerozpustné ve vodě.
Výše uvedené způsoby výroby sloučenin obecného vzorce 1 jsou shrnuty v následujících reakčních schématech:
-4CZ 284273 B6
R4
NaH/THF
-78 °C
(3)
Η + fy- N—R2 (2)
R4
kde Ri R2, Rj, R4 a R, mají shora uvedený význam.
Podle shora uvedeného reakčního schématu (schéma l) se postupuje tak, že se vhodně 7-substituovaný pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-karbonitril (8) připravený způsobem uvedeným v tomto popisu a v US patentu č. 4 236 005 převede na odpovídající 7-substituovaný pyrazolo[l,5a]pyrimidin-3-karboxamid (7) reakcí se silnou minerální kyselinou, jako s kyselinou sírovou, po níž se provede reakce s vodou, načež se případný přebytek kyseliny neutralizuje. 3-karboxamidová sloučenina (7) se pak nechá reagovat s natriumkyanborhydridem za míchání v ledové kyselině octové pod dusíkem v ledové lázni po dobu asi 1 hodiny a pak při teplotě místnosti po dobu asi 1 až 12 hodin. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou, rozpustí v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu nebo acetonitrilu apod. a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a odpaří, čímž se získá 4,5-dihydro-7subst.pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidová intermediální sloučenina (6), která se překrystaluje z rozpouštědla, jako isopropylalkoholu nebo acetonitrilu apod. nebo ze směsi rozpouštědel, jako ze směsi ether-hexan, chloroform-methanol nebo N,N-dimethylformamidacetonitril apod. Redukovaný 7-subst.pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid (6) v inertním rozpouštědle, jako v suchém tetrahydrofuranu nebo p-dioxanu a pod, se míchá se silnou bází, jako s natriumhydridem, lithiumdiisopropylamidem nebo kaliumamidem pod dusíkem nebo argonem při teplotě lázně asi -78 °C po dobu 20 minut až tří hodin, pak se přidá 1,1—thiokarbonyldiimidazol (5) nebo thiofosgen a reakční směs se míchá za chladu po dobu 1 až 3 hodin, načež se nechá za míchání v průběhu 24 až 46 hodin ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem vody a neutralizuje na pH 7,0 5 % vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. 4,5-dihydro-5-thioxo-8-(subst.)3H,6H-l,4,5a,6a-tetraazaacenaftylen-3-onová (4) se izoluje srážením nebo extrakcí rozpouštědlem, jako chloroformem nebo etherem apod., po níž se z extraktu odpaří rozpouštědlo. K. roztoku 5-thioxo sloučeniny (4) v rozpouštědle, jako N,Ndimethylformamidu apod.. se přidá 1 ekvivalent 1N hydroxidu sodného, reakční směs se ochladí v ledové lázni na 0 °C a přikapou se 3 ekvivalenty 30 % peroxidu vodíku. Reakční směs se po dobu asi 30 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se v jedné dávce přidá vhodný primární alifatický amin zvolený ze souboru zahrnujícího ethanolamin, methylamin, ethylamin. isopropylamin, nbutylamin, isobutylamin, aminoacetaldehyddimethylacetal, isopropylamin, 2-methylbenzylamin, 4-chlorbenzylamin, benzylamin, sek-butylamin, 2-amino-l-fenylethanol. N -(2-aminoethyl)morfolin, 1-imidazolylpropylamin apod. nebo cyklický sekundární amin, jako pyrrolidin nebo piperidin apod. a reakční smés se nechá za míchání v průběhu několika hodin ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs přefiltruje, aby se oddělil vysrážený 5-[(subst.)amino]-8-fenyl nebo [(substituovaný)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onový produkt (1), který se promyje vodou a pak etherem.
Alternativně se 5-thioxosloučenina (4) rozpustí v rozpouštědle, jako v suchém tetrahydrofuranu a pod., roztok se míchá s natriumhydridem při 0 °C po dobu asi 15 minut, ke vzniklé směsi se přidá přebytek methyljodidu a směs se nechá v průběhu 3 hodin za míchání ohřát na teplotu místnosti. Pak se smés rozloží vodou a extrahuje do rozpouštědla, jako je chloroform apod. Odpařením rozpouštědla se získá 5-methyl-thio-8(subst.)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onová sloučenina (3). 5-methylthiosloučenina (3) se suspenduje v primárním alifatickém aminu jako v benzylaminu nebo 4-chlorbenzylaminu apod. a pak se směs zahřívá na 70 °C po dobu 12 až 48 hodin. Reakční směs se ochladí a pevná látka se odfiltruje a promyje etherem. Získá se 5-[(subst.)amino]-8-fenyl nebo [(substituovaný) fenyl]-3H,6H-l,4.5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onový produkt (1).
-6CZ 284273 B6
O
II kde R2 představuje -C-OCH2-CC13 O ||
OR-C-CH2C1 kde R2 představuje
O
II
-c-cf3 (la) (lb)
-7 CZ 284273 B6
V souladu se schématem 2, kde R3, R» aRsmají shora uvedený význam se postupuje dále uvedeným způsobem: Redukovaný 7-subst. pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid (6) připravený tak, jak je to popsáno ve schématu 1, se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na -78 °C. Na směs se pak působí po dobu asi 30 minut natriumhydridem, pak se přidá bromkyan a reakční směs se udržuje po dobu asi 4 hodin při teplotě -78 °C a pak po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a produkt (1), kde Rt a R2 znamenají oba atomy vodíku, se odfiltruje a poté promyje vodou a etherem. Když se suspenze produktu (1) v suchém tetrahydrofuranu pod refluxem zahřívá po dobu 16 hodin v přítomnosti [1,6—bis (dimethylamino)naftalen-N,N,N',N'-tetramethyl-l,6-nafitalendiaminu] a chloridu kyseliny, jako 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu nebo chloracetylchloridu a reakční směs se rozloží vodou, získají se produkty vzorce (la).
Když se shora uvedený produkt (1) suspenduje v anhydridu kyseliny, jako v anhydridu kyseliny trifluoroctové a suspenze se pod refluxem zahřívá po dobu asi 24 hodin, načež se reakční směs přefiltruje, sraženina se promyje etherem a chloroformem, organický roztok se oddělí, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a zkoncentruje, získá se produkt lb.
Schéma 3
(10)
-8CZ 284273 B6 (10)
R4·
c-sch3
r4
(1) hn-r2
V souladu se schématem 3, v němž R3, R4 a R3 mají shora uvedený význam, se vhodně substituovaný redukovaný 7-subst.pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid (6) připravený způsobem uvedeným ve schématu 1, nechá reagovat s přebytkem příslušného R2-substituovaného isothiokyanátu (11), jako benzoylisothiokyanátu pod dusíkem v suchém acetonu. Směs se asi 20 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se ochladí a přefiltruje, přičemž se získá 4-[(benzoylamino) thioxomethyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidinkarboxamid (10). Sloučenina (10) v N,N-dimethylformamidu se smísí s IN hydroxidem sodným a působí se na ni methyljodidem za vzniku odpovídajícího methylesteru 4(5H)-karboimidothioové kyseliny (z vodné směsi). Methylester (9) v p-dioxanu se v přítomnosti 7N hydroxidu sodného několik hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se neutralizuje 6N kyselinou chlorovodíkovou. Tím se srazí požadovaný [3oxo-3 H,6H-1,4,5a,6a-tetraazaacenaftyl-en-5-yl]benzamidový produkt (1).
Alternativně se vhodný karboxamid (6) v suchém tetrahydrofuranu ochladí na -78 °C a míchá s natriumhydridem po dobu asi 1 hodiny. Pak se přidá vhodný isothiokyanát (11), jako ethoxykarbonylisothiokyanát a reakční směs se ještě několik dalších hodin míchá při -78 °C. Pak se v míchání pokračuje po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje etherem. Vodná vrstva se neutralizuje 5 % kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje rozpouštědlem, jako chloroformem, čímž se získá požadovaný produkt (1).
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu mají schopnost povzbuzovat neurální funkci u teplokrevných živočichů narušenou neurologickými poruchami chování, včetně kognitivního zhoršení spojeného se sníženou neurální funkcí, k níž dochází při cerebrální insuficienci, stárnutí, demenci a podobných stavech.
-9CZ 284273 B6
Užitečným testem in vivo, pro měření účinnosti, s jakou léčiva ovlivňující centrální nervový systém zvyšují přežití v hypoxickém prostředí, je zkouška přežití v hypoxickém prostředí (Hypoxic Survival Test). Předpokládá se, že tyto sloučeniny zlepšují poměr mezi dodávkou energie a poptávkou po ní. Tato zkouška ukazuje, že se dosahuje zvýšeného přežití zkušebních zvířat v hypoxickém prostředí po podání léčiva ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým byl místo léčiva podán jen solný roztok. Zkoušení v širokém měřítku prokázalo, že při obsahu 10 % kyslíku, pouze 5 až 20 % kontrolních myší (kterým byl podán solný roztok) přežije 5 minut, zatímco 60 až 80 % myší léčených referenční sloučeninou přežije. Léčiva se zkoušejí tak, že se skupinám myší intraperitoneálně injikuje léčivo nebo známá referenční sloučenina, jako fysostigmin 30 minut před tím, než se umístí do hypoxické směsi a zjišťuje se přežití. Vysvětlení tohoto testu spočívá vtom, že léčiva zvyšující stupeň přežití za hypoxických podmínek bez současných depresantních nebo sedativních vedlejších účinků tak mohou činit tím, že povzbuzují energetický metabolismus nebo tím, že zachovávají normální funkci mozku za podmínek sníženého energetického metabolismu. S ohledem na závislost mozku na konstantní dodávce energie, mohou nalézt léčiva, která mají tuto vlastnost, dalekosáhlé terapeutické využití, jako při zotavení ze šoku a při uzavřených poraněních hlavy, a při snižování vedlejších účinků stárnutí centrálního nervového systému. Tak například je známo, že staří a senilní dementní pacienti vykazují nedostatačný energetický metabolismus a předpokládá se, že tento jev podstatně přispívá k neurochemickým a neurofyziologickým disfunkcím stáří.
Skupinám po 20 myších Royal Hart (o stáří 6 až 8 týdnů) se ve formě intraperitoneálních injekci podává zkoušená sloučenina normálně v dávce 10 a 100 mg/kg 30 minut před tím, než se umístí v hypoxické směsi (10% kyslíku a 90 % oxidu uhličitého) a měří se přežití po 5 minutách. Během dalšího zkoušení může být někdy zapotřebí používat dávek od 1 do 200 mg/kg.
Jiné skupině 20 myší se ve formě intraperitoneálních injekcí podá solný roztok (0,01 ml/g tělesné hmotnosti) a pak se s nimi zachází shora uvedeným způsobem.
Ještě další skupině 20 myší se podají intraperitoneální injekce se známou účinnou dávkou referenční sloučeniny, například 0,125 mg/kg fysostigminu a pak se s nimi zachází shora uvedeným způsobem.
Výsledky této zkoušky na representativních sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Zkouška přežití v hypoxickém prostředí
| sloučenina | dávka (mg/kg) | podíl přeživších zvířat (%) |
| ethylester [3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a- tetraazaacenaftylen-5-yl-karbamové kyseliny | 100 | 40 |
| 5-(2-methylpropyl)-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a- | ||
| tetraazaacenaftylen-3-on | 50 | 50 |
| 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza- | 50 | 60 |
| acenaftylen-3-on | 100 | 67,5 |
| 200 | 60 |
- 10CZ 284273 B6
Tabulka I - pokračování dávka podíl sloučenina (mg/kg) přeživších zvířat (%)
| N-[3-oxo-6-[3-(trifluonnethyl)-fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza- acenaftylen-5-yl]-3-(trifluormethyl)benzamid | 10 100 | 45 70 |
| 3-nitro-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyI]-3H,6H-l,4,5a,8a- tetraazaacetnaftylen-5-ylJbenzamid | 100 | 70 |
| 3,4-dichlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a- tetraazaacenaftylen-5-yl]benzamid | 100 | 60 |
| 5-ethylamino-8-[3-(trifluorniethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza- acenafitylen-3-on | 100 | 65 |
| 2,2,2-trifluor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H- l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]acetamid | 100 | 42,5 |
| 2,2,2-trichlorethylester [3-oxo-6-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H- 1,4.5a,8a-aftylen-5-vl]karbamové kyseliny | 100 | 55 |
| 5-[(2,2-dimethoxyethyl)amino]-8-[3-(trifluonnethyl)fenyl]-3H,6H- 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftvlen-3-on | 100 | 60 |
| 5-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]- 3 H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafitylen-3-on | 100 | 45 |
| 5-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]- | 10 | 42,5 |
| 3H,6H-l,4,5a.8a, tetraazaacenaftylen -3-on | 100 | 70 |
| 5-[(2,2-dimethoxyethyl)amino]-8-fenyl-3H,6H-l,4,5a,8a- | 25 | 55 |
| tetraazaacenaftylen-3-on | 50 | 40 |
| 100 | 55 | |
| 5-(butylamino-8-fenyl-3H.6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on | 50 | 40 |
| 100 | 70 | |
| 200 | 60 | |
| 5-(ethy lamino)-8-fenyl-3 H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on | 100 | 72,5 |
| 200 | 65 | |
| 5-[[(4-chlorfenyl)methyl]amino]-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H- 1,4,5a, 8a-tetraazaacenafty len-3-on | 100 | 55 |
| 5-[(2-hydroxyethyl)amino]-8-fenyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza- acenaftylen-3-on | 100 | 60 |
| 5-(methylamino)-8-fenyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on | 100 | 95 |
- 11 CZ 284273 B6
Tabulka I - pokračování
| sloučenina | dávka (mg/kg) | podíl přeživších zvířat (%) |
| 5-(buty lam ino)-8-[3-(tri fluormethy l)feny 1]—3 H, 6H- 1,4,5a, 8a-tetraaza | ||
| acenaftylen-3-on | 100 | 57,5 |
| 5-[[(2-hydroxyethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H- | ||
| 1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on | 100 | 80 |
| 5-[[(2-methylfenyl)methyl]-amino]-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]- | 25 | 47,5 |
| 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on | 50 | 52,5 |
| 100 | 70 | |
| 5-(etbylamino)-8-(3-flnorfenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenafty- | 10 | 55 |
| len-3-on | 100 | 55 |
Další zkouška in vivo vhodná pro hodnocení snížené neurální funkce u savců je zkouška pasivního vyhýbání se amnézii vyvolané anoxickým prostředím (Passive-Avoidance AnoxicInduced-Amnesia Test). Této zkoušky se používá pro určení zeslabení amnézie vyvolané anoxickým prostředím u myší, kterým bylo podáno léčivo ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým byl místo léčiva podán jen solný roztok. Používá se postupu, při němž jsou myši jednorázově motivovány šokem a dalšímu šoku se mohou pasivně vyhnout tím, že nepřestoupí určitou linii. Skupiny 25 myší (Royal Hart a Taconic Farms) středního stáří (9 měsíců starých) se po jedné umístí do přední komory dvoukomorové krabice a dovolí se jim dobrovolně přejít do zadní komory. Jakmile myš vstoupí do zadní komory, je zde automatickým uzavřením dveří uvězněna a dostane do tlapek slabý elektrický šok (0,4 mA po dobu 4 sekund). Po udělení šoku do tlapek se myši nejprve umístí do anoxického prostředí (0 % kyslíku) na dobu 12 sekund, čímž se u nich ry chle vyvolá bezvědomí. Pak se myši umístí do hypoxického prostředí (15 % kyslíku) na dobu 4 minut, čímž se myším umožní pomalá resuscitace. Vlastní zkoušení se provádí po 24 hodinách a ve všech případech myši vypadají, že se zcela zotavily z předcházejícího působení anoxického a hypoxického prostředí. Všechny zkoušené sloučeniny se podávají intraperitoneálně v dávce v rozmezí od 10 do 200 mg/kg (v závislosti na účinných dávkách použitých při předchozích zkouškách) 30 minut před tréninkem a zkoušením. Kontrolním zvířatům se intraperitoneálně injikuje pouze solný roztok v množství 0,01 ml/g tělesné hmotnosti.
Jak při tréninku, tak při zkoušení se zaznamenává latence při vstupu do zadní komory. Předpokládá se, že čím více si bude zvíře pamatovat, že dostalo šok, tím více bude u něj inhibován vstup do zadní komory a tím větší bude jeho latence při novém vstupu. Látka je považována za aktivní, dosahuje-li se s ní zlepšení alespoň o 30 % ve srovnání s výsledky dosaženými při podání solného roztoku. Výsledky této zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce II.
- 12CZ 284273 B6
Tabulka II
Zkouška pasivního vyhnutí se amnézii vyvolané anoxickým prostředím
| sloučenina | dávka (mg/kg) | zlepšení (%) |
| 5-(2-methylpropyl)-8-(3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a- | 50 | 43,5 |
| tetraazaacenaftylen-3-on | 100 | 158,0 |
| 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza- | 5 | 45,8 |
| acenaftylen-3-on | 10 | 51,8 |
| 100 | 53,5 | |
| 5-(butylamino)-8-fenyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on | 25 | 64,3 |
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné jako léčiva pro léčení kognitivních a příbuzných neurálních poruch chování u savců. Podávají se v množství v rozmezí od asi 5 do asi 200 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Přednostní režim dávkování pro dosažení optimálních výsledků je od asi 10 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přičemž se používá takových dávkovačích jednotek, aby se subjektu o tělesné hmotnosti asi 70 kg podalo během 24 hodinového období celkem asi 700 mg až asi 3.5 g účinné sloučeniny.
Shora popsaný dávkovači režim při léčení neurálních poruch chování u savců se může přizpůsobit pro dosažení optimální terapeutické odezvy. Tak například je možno podávat denní dávku ve formě několika dílčích dávek nebo se může dávku úměrně snížit podle toho, jak to vyžaduje terapeutická situace. Rozhodující praktickou výhodou je, že tyto účinné sloučeniny je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, jako orálním, intravenosním, intramuskulámím nebo subkutánním podáváním.
Účinné sloučeniny se mohou podávat orálně, například v kombinaci s inertním ředidlem nebo asimilovatelným jedlým nosičem, ve formě měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí nebo lisovaných tablet nebo se mohou přímo podávat do potravy, která je složkou výživy. Pro terapeutické podávání orální cestou se účinné sloučeniny mohou mísit s excipienty a může se jich používat ve formě ingestivních tablet, bukálních tablet, trošet, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek apod. Takové směsi a přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % účinné sloučeniny. Koncentrace účinné složky v těchto směsích a přípravcích se přirozeně mohou měnit a účelně tvoří účinná složka asi 2 až asi 60 % hmotnostních jednotkové dávkovači formy. Množství účinné látky obsažené v terapeuticky užitečných směsích by mělo být takové, aby se s nimi mohlo dosáhnout vhodného dávkování. Přednostně se tyto směsi a přípravky vyrábějí s takovým složením, aby jednotková orální dávka obsahovala asi 5 až asi 200 mg účinné sloučeniny.
Tablety, trošety, pilule, kapsle a podobné dávkovači formy mohou obsahovat také pojivá, jako je tragant, arabská guma, kukuřičný škrob, nebo želatina, excipienty, jako je fosforečnan dvojvápenatý; disintegrační prostředky, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, alginová kyselina apod., maziva, jako je stearan horečnatý a sladidla, jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin nebo ochucovadla, jako je peprmintový olej nebo esence z libavky položené nebo třešňová esence.
Když má jednotková dávkovači forma podobu kapsle, může obsahovat kromě látek shora uvedeného typu také kapalný nosič. Různé jiné látky mohou být přítomny jako povlaky nebo mohou mít za účel jinak modifikovat fyzikální podobu dávkovači jednotky. Tak například tablety, pilule nebo kapsle se mohou povlékat šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirupy nebo elixíry
- 13 CZ 284273 B6 mohou obsahovat účinnou látku, sacharózu, jako sladidlo, methyl- a propylparabens, jako konzervační látky a barvivo a esence, jako třešňovou nebo pomerančovou esenci. Je samozřejmé, že všechny látky používané při přípravě těchto dávkovačích forem by měly být farmaceuticky čisté a v podstatě netoxické v množstvích ve kterých se jich používá. Kromě toho se tyto účinné sloučeniny mohou přidávat do tzv. retardačních forem.
Účinné sloučeniny je rovněž možné podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. K tomu účelu se účinné sloučeniny ve formě volných bází nebo farmakologicky vhodných solí mohou převádět na vodné roztoky nebo suspenze, které účelně obsahují též povrchově aktivní látku, jako hydroxypropylcelulózu. Rovněž je možno zpracovávat účinné látky na disperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích volejích. Za obvyklých podmínek skladování a použití, obsahují tyto přípravky konzervační přísady pro zabránění růstu mikroorganismů.
Jako farmaceutické formy vhodné pro injekční použití je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro improvizovanou výrobu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být tyto formy sterilní a do té míry tekuté, aby je bylo možno snadno podávat injekční stříkačkou. Musí být stálé za podmínek výroby a zpracování a musí být konzervovány proti kontaminačnímu účinku mikroorganismů, jako bakterií a plísní. Jako nosiče přicházejí v úvahu rozpouštědla nebo dispergační média, jako je voda, ethanol, polyoly (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Vynález bude podrobněji vysvětlen prostřednictvím následujících specifických příkladů provedení. Příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vy nálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
7-[3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-karboxamid
Směs 3,0 g 7-(a,a,a-trifluor-m-tolyl) pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu (připraveného způsobem popsaným v US patentu č. 4 236 005) a 150 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Roztok se pak opatrně za míchání vlije do ledové vody. Vzniklá bílá sraženina se oddělí, promyje vodou a pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do neutrální reakce. Pevná látka se zahřívá s jedním litrem isopropylalkoholu a pak se odfiltruje. Bílá pevná látka se za vakua vysuší. Titulní sloučenina se získá ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 256 až 258 °C.
Příklad 2
7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid
Směs 4,0 g 7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 7 US patentu č. 4 236 005) a 40 ml koncentrované kyseliny sírové se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pak se roztok opatrně nalije za míchání na led a ke směsi se opatrně přidává koncentrovaný hydroxid amonný až do dosažení právě alkalické reakce. Pevná látka se odfiltruje a překrystaluje z dichlormethanu. Získají se nažloutlé jehličky o teplotě tání 236 až 238,5 °C.
- 14CZ 284273 B6
Příklad 3
4.5- dihydro-7-fenylpyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-karboxamid
6,0 g 7-fenylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 2) se míchá pod dusíkem ve formě suspenze ve 120 ml ledové kyseliny octové za chlazení ledovou lázní a pak se k reakční směsi po částech přidá 3,5 g natriumkyanoborhydridu. Po jednohodinovém míchání v ledové lázni se směs 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. V průběhu této doby se původní pevná látka rozpustí. V míchání se ještě 1 hodinu pokračuje a pak se roztok za vakua zkoncentruje. Ke zbytku se přidá voda, čímž se vytvoří sraženina. Sraženina se odfiltruje a pak rozpustí v dichlormethanu. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se odpaří za vakua. Vzniklá pevná látka se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 5,0 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 152 °C.
Příklad 4
4.5- dihydro-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid
10,0 g 7-(3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, se pod dusíkem míchá ve formě suspenze ve 120 ml ledové kyseliny octové, za chlazení v ledové lázni. Pak se k reakční směsi přidá po částech 5,5 g natriumky anoborhydridu a dále ještě 80 ml ledové kyseliny octové. Po jednohodinovém míchání v ledové lázni se směs 19 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do sucha a ke zbytku se přidá voda. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodou. K pevné látce se přidá 100 ml acetonitrilu a pak se produkt odfiltruje a vysuší. Získá se 5,25 g požadovaného produktu, který se překrystaluje z acetonitrilu, teplota tání je 157 až 160 °C.
Příklad 5
7-(3-fluorfenyl)pyrazolo[ 1.5-a]pyrimidin-3-karboxamid
131,5 g 7-(m-fluorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v US patentu č. 4 236 005), se rozpustí v 500 ml koncentrované kyseliny sírové v průběhu 18 hodinového míchání při teplotě místnosti. Roztok se pak opatrně vlije do ledové vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje IN hydroxidem sodným až do dosažení pH 7 a pak se promyje vodou, aby se odstranil přebytek báze. Vzniklá krystalická látka se za vakua vysuší. Získá se 136,3 g požadovaného produktu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 247 až 249 °C.
Příklad 6
7-(3-fluorfenyl)-4, 5-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid
136,3 g 7-(3-fluorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 5) se v jednom litru ledové kyseliny octové míchá při teplotě místnosti a pak se k němu po částech pod dusíkem přidá celkem 83,6 g natriumkyanoborhydridu. Směs se míchá po dobu 16 hodin. Vysrážené krystaly se odfiltrují atriturují s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dokud se nedosáhne pH 7 až 8. Krystaly se promyjí vodou a za
- 15 CZ 284273 B6 vakua vysuší. Získá se 63,0 g produktu ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 122 až 125 °C.
Příklad 7
4.5- dihydro-8-fenyl-5-thioxo-3 H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
Směs 7,6 g 4,5-dihydro-7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 3) ve 304 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání ochladí na -78 °C (ve směsi suchého ledu a acetonu), pod atmosférou dusíku a pak se k ní přidá 2,17 g natrium hydridu (60 % disperze v minerálním oleji). Směs se míchá při -78 °C po dobu 30 minut a pak se k ní v jedné dávce přidá l,l'-thiokarbonyldiimidazolu. Teplota se udržuje po dobu 2 hodin na -78 °C a pak se nechá směs pomalu ohřát na teplotu místnosti, přičemž v míchání se pokračuje dalších 48 hodin. Reakce se přeruší přídavkem 500 ml vody a reakční směs se neutralizuje na pH 6 až 7 přídavkem 5 % vodné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá krystalická pevná látka se odfiltruje, rozetře s etherem, odfiltruje a vysuší. Získá se 3,2 g požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 289 až 291 °C.
Příklad 8
4.5- dihydro-5-thioxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K. míchanému roztoku 1,00 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 4) ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazeného na -78 °C (v lázni ze suchého ledu a acetonu)se přidá 286 mg 60 % natriumhydridové disperze v minerálním oleji. Reakční směs se míchá při -78 °C po dobu 30 minut a pak se přidá 63,7 mg Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu. Směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a pak se míchá po dobu 36 hodin. Reakční směs se rozloží přídavkem vody, neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a pak extrahuje chloroformem. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 934 mg požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 251 až 258 °C (za rozkladu).
Příklad 9
5-(methylthio)-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K roztoku 100 mg 4,5-dihydro-5-thioxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3 H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu (příklad 8) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0 °C, se přidá 13 mg natriumhydridu (ve formě 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, a pak se přidá přebytek methyljodidu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá po dobu 3 -hodin. Pak se reakční směs rozloží vodou a extrahuje chloroformem. Extrakt se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 47 mg produktu uvedeného v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 234 až 237 °C, (za rozkladu).
Příklad 10
8-(3-fluorfenyl)-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
Směs 63,0 g 7-(3-fluorfenyl)-4,5-dihydropyrazoIo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu (příklad 6) a 2,5 litrů suchého tetrahydrofuranu se za míchání ochladí na teplotu -78 °C v lázni ze suchého
- 16CZ 284273 B6 ledu a acetonu a pak se v jediné dávce přidá 18,0 g natriumhydridu (ve formě 60 % disperze v minerálním oleji). Vzniklá směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 1/2 hodiny a pak se přidá 40,0 g Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu a v míchání při -78 °C se pokračuje po dobu 2 hodin. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, rozloží se přídavkem 2,5 litru vody a neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá krystalická pevná látka se oddělí, promyje etherem a vysuší. Získá se 54,6 g požadovaného produktu ve formě smetanově zbarvených krystalů o teplotě tání 298 až 300 °C.
Příklad 11
N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]benzamid
K. míchanému roztoku 3.08 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazoIo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu (příklad 4) ve 30 ml suchého acetonu, se pod dusíkem přidá 1,5 ml benzoylisothiokyanátu v 5 ml suchého acetonu. Směs se po dobu 3 hodin vaří pod refluxem a pak se přidá dalších 4,5 ml benzoylisothiokyanátu. Poté se směs dalších 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklá pevná sraženina odfiltruje a promyje etherem. Získá se 600 mg 4-[(benzoylamino)thioxomethyl]-4,5-dihydro-7-[3-(trifluormethyl) fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu, o teplotě tání 210 až 212 °C. K míchané směsi obsahující 1,5 g předcházejícího produktu (připraveného shora uvedeným postupem), 30 ml N.N-dimethylformamidu a 2,0 ml IN hydroxidu sodného se přidají 4,0 ml methyljodidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pak se přidá další 1,0 ml IN hydroxidu sodného a 2 ml methyljodidu a v míchání se pokračuje. Po jedné hodině se opakuje přídavek 1,0 ml hydroxidu sodného a 2,0 ml methyljodidu a míchání se zakončí do jedné hodiny po tomto přídavku. Směs se smíchá s vodou a vy loučená pevná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a za vakua vy suší. Získá se 1,4 g methylesteru 3-(aminokarbonyl)-N-benzoyl-7-[3-(trifluormethyl) fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-4(5H)-karboximidothioové kyseliny o teplotě tání 172 až 175 °C.
K míchané směsi 1,66 g předchozí sloučeniny (připravené shora popsaným způsobem) ve 300 ml p-dioxanu se přidá 30 ml 7N hydroxidu sodného. Směs se po dobu 2 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá dvouvrstvá směs se ochladí a neutralizuje 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 7,0. Vzniklá pevná látka se odfiltruje vodou a vysuší. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 510 mg N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,61-l-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5yljbenzamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 235 až 239 °C.
Příklad 12
Ethylester [[3-(aminokarbonyl)-7-[3-(trifluonnethyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-4(5H)yl]-thioxomethyl]karbamové kyseliny
K míchanému roztoku 3,0 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 4) v 90 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému na -78 °C se přidá nejednou 584 mg natriumhyridu (ve formě 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny a pak se přidá 2,55 g ethoxykarbonylisothiokyanátu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -78 °C a pak se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin a pak se rozloží vodou a extrahuje etherem. Vodná vrstva se oddělí, neutralizuje 5 % kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se za vakua odpaří, přičemž se získá produkt uvedený v nadpise ve formě žluté pevné látky.
- 17CZ 284273 B6
Příklad 13
Ethylester [3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]karbamové kyseliny
K. míchanému roztoku 300 mg ethylesteru [[3-(aminokarbonyl)-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazolo-[l,5-a]pyrimidin—l(5H)-yl]-thiomethyl]karbamové kyseliny, (příklad 12) v 15,0 ml suchého tetrahydrofuranu. ochlazenému v ledové lázni na 0 °C se přidá najednou 30 mg natriumhydridu (60 % disperze v minerálním oleji). Poté, co se přestane vyvíjet plyn, se směs míchá dalších 30 minut při 0 °C, přidá se 1,0 ml methyljodidu a reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti v průběhu dvouhodinového míchání. Reakční směs se rozloží vodou a zředí vodou. Vodný roztok se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí a za vakua odpaří, načež se zbytek trituruje s etherem. Požadovaný produkt se odfiltruje ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 219 až 220 °C.
Příklad 14
5-(2-methylpropyl)-8-[3-(triflnormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K. roztoku 500 mg 4,5—dihydro-5-thioxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 8) v 10,0 ml N,Ndimethylformamidu se přidá 1,5 ml IN hydroxidu sodného. Reakční směs se ochladí v ledové lázni na 0 °C a pak se k ní přikape 0,5 ml 30 % peroxidu vodíku. Vzniklá reakční směs se míchá po dobu 30 minut při 0 °C. najednou se přidá 1,0 ml isobutylaminu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se další 2 hodiny míchá. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a etherem. Získá se 233 mg produktu, jmenovaného v nadpisu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 266 až 268 CC.
Příklady 15 až 27
Opakuje se postup popsaný v příkladu 14, přičemž se nechá reagovat 4,5-dihydro-5-thioxo-8[3-(trifluormethyl)fenyl]3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on s příslušným primárním alifatickým aminem nebo cyklickým sekundárním aminem. Získají se produkty uvedené v tabulce III.
- 18CZ 284273 B6
-O «3
H
-S >C
CL jo >5 pyrrolidin 5-(l-pyrrolidinyl)-8-[3-trinuormethyl)l'enyl]-311,611-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on 255 až 256 (rozklad)
o* o tyty sh/ oj i
un >> Cl O u.
CL
o o CM
CM
O o
w o
CO
Ξ co
| so CM | jo | * · 1 CM | -2 | sO CM | T5 jo | tyty CM | •n CO |
| >N co | N | >tsi CO | N | >N CO | N | >N CO | NJ |
| Os | O | O | sO | O | O* | O | |
| tyty CM | u | Tf CM | u. | SO 04 | u. | tyty 04 | u |
O
CM Ί3 >N _2
Λ •Ί g o- c cm
.Ξ <- e jo 2?
-O
O CO ’ΞΖ o .9’cl
oc os o —
ΟΊ CM cm m
CM CM
| O oo cm | 73 J2 | CM | /—s 7D Jg | ΓΊ rCM | z—\ 73 Jg | |
| N | >N CQ | N | >N | N | >N 93 | N |
| O | Γ- | O | O | O | O | |
| L- | r- | u | u | r* | u | |
| CM | CM | CM |
5-(methylainino)-8-[3-(trifluormelliyl)—fenyl]-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on 288 až 290
-20CZ 284273 B6
Příklad 28
5-[(fenylmethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3on
200 mg 5-(methylthio)-8-[3-trifluormethyI)fenyl]-3H,6H-1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 9) se suspenduje v 10,0 ml benzylaminu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Pevná látka na filtru se promyje etherem a usuší na vzduchu. Získá se 189 mg sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 224 °C.
Příklad 29
5-amino-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K míchanému roztoku 556 mg 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 4) ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému pod atmosférou dusíku v lázni ze suchého ledu a acetonu na -78 °C se přidá najednou 159 mg natriumhydridu (ve formě 60 % disperze v minerálním oleji). Směs se míchá po dobu 30 minut při -78 °C a pak se najednou přidá 191 mg bromkyanu. Teplota reakční směsi se udržuje 4 hodiny při -78 °C a pak se nechá v průběhu 16 hodin vzrůst na teplotu místnosti. Směs se zředí vodou a pevná látka, která se vyloučí, se oddělí a promyje vodou a etherem. Získá se produkt ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 287 až 289 °C (za rozkladu).
Příklad 30
2,2,2-trifluor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyI)fenyI]-3H,6H-l,4,5a.8a-tetraazaacenaftylen-5yljacetamid
750 mg 5-amino-8~[3-(trifluormethyi)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 29) se suspenduje ve 20,0 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se po dobu 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se přefiltruje a oddělená sraženina se promyje etherem a chloroformem. Filtrát se extrahuje etherem a chloroformem a spojené organické roztoky se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 627 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě 184 až 185 °C.
Příklad 31
2-chlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5yljacetamid
500 mg 5-amino~8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazaacetn-aftylen-3-onu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 29) se suspenduje a rozmíchá ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Pak se přidá 1 ekvivalent (0,322 g) l,8-bis(dimethylamino)-naftalenN,N,N',N'-tetramethyl-l,8-naftalendiaminu (Proton Sponge(R)) a poté 1,1 ekvivalentu (0,187 g) chloracetylchloridu. Reakční směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Směs se vlije do 200 ml vody a vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 423 mg produktu jmenovaného v nadpisu ve formě hnědé pevné látky o teplotě 189 až 192 °C (za rozkladu).
-21 CZ 284273 B6
Příklad 32
2,2,2-trichlorethylester[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl)karbamové kyseliny
500 mg 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 29) se suspenduje a rozmíchá ve 25,0 ml suchého tetrahydrofuranu, pak se přidá 320 mg l,8-bis-(dimethylamino)naftalen-N,N,N',N'-tetramethyl1,8-naftalendiaminu (proton Sponge(R)) a poté 0,207 ml 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu. Směs se po dobu 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se rozloží tím, že se vlije do 200 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 419 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 225 až 226 °C.
Příklad 33
4-methoxy-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5yljbenzamid
200 mg 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu (připraveného způsobem popsaném v příkladu 29) se suspenduje ve 3 ml pyridinu, pak se najednou přidá 0,2 ml p-methoxybenzoylchloridu a reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozloží vlitím do 100 ml vody a pevná látka, která vznikne, se odfiltruje a promyje etherem. Získá se 164 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě 271 až 273 °C.
Příklad 34 až 42
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 33, přičemž se nechá reagovat 5-amino-8-[3(trifluomethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a.8a-tetraazaacenaftylen-3-on s odpovídajícím chloridem kyseliny. Získají se produkty uvedené v tabulce IV.
-22CZ 284273 B6 es
cS
CU o
CA >Q
3—trifluormethyI— N-[3-oxo-8-[3-(trifluomiethyl}-fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]-3- 204 až 205
| o | X | 04 | 04 |
| oo | CO | OO | O* |
| 04 | 04 | —- | 04 |
| >N | >N | >N | >N |
| «3 | «3 | es | es |
| OO | 04 | O | O |
| CO | 00 | o- | |
| 04 | 04 | — | 04 |
| θ' | O | Os | ||
| co | Ό | \o | ||
| 04 | 04 | -2 | 04 | 04 |
| >N | >N | >N | >N | |
| es | es | N | es | es |
| UO | O | O | O | θ' |
| CO | \O | fa· | uo | \O |
| 04 | 04 | 04 | 04 |
| T co | | |
| S | OO |
| ČS | 1 |
| N | 0 X |
| 2 | o |
| X | 1 |
| U» o | 1 Z .Έ | -D z .2 | 1 00 | |
| J. g | o g | O | |
| >% es | X | ||
| O | X s | tí S | 9 |
| s | o § Z x | 1 CO |
O .Έ »-
| fa· O | _o | >> o | |
| X | o | N | |
| JJ | N | e | |
| >> | C | D | |
| O N | o N | 0) X fa- | X >. |
| C <υ X | 5 X | _Q X | |
| o c 1 | δ t— X 1 | o S 1 | o ΓΞ s C .2 1 x |
| co | Ό | co | u |
uo v© co co co
O« co
| oo | OS | o | 04 | |
| co | co |
Příklad 43
5-[[(4-chlorfenyl)methyl]amino]-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
400 mg 5-(methylthio)-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l ,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3onu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 9) se ve 25,0 ml 4-chlorbenzylaminu zahřívá na 70 °C po dobu 36 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se tak sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 281 až 282 °C.
Příklad 44
5-[(2-methylpropyl)amino]-8-fenyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K roztoku 500 mg 4, 5-dihydro-8-fenyl-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 7) v 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,8 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se v ledové lázni ochladí na 0 °C a pak se ke směsi přikape 0,6 ml 30 % peroxidu vodíku. Reakční směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě 0 °C, pak se najednou přidá 1,0 ml isobutylaminu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá po dobu 2 hodin. Pevná látka se oddělí a promyje vodou a etherem. Získá se 253 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 265 až 268 °C (rozklad).
Příklad 45 až 51
Opakuje se postup popsaný v příkladu 44, přičemž se nechá reagovat 4,5-dihydro-8-fenyl-5thioxo-3H.6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on s příslušným primárním alifatickým aminem nebo cyklickým sekundárním aminem. Získané produkty jsou uvedeny v tabulce V.
-24CZ 284273 B6 příklad amin produkt teplota tání číslo _____ (°C)___ γ*ί CM CM
| Tj- | 1 | ||
| r- | Ό | o | |
| CM | CM | ||
| >N C3 | N | >N 3 « -g | >N Λ |
| 00 | O | — O | O |
| 80 | Um | θ' | O |
| CM | (N | CM |
| Ό | o | ||
| >> | 03 | ||
| 03 | X | ||
| Ό | +-> | ||
| <U | c | <υ | |
| c3 υ Q | Q J2 | ’e Λ | Ξ 2a |
| 03 | -C | >» | o3 |
| O | |||
| 22 | o | 5 | |
| E | E | X) 1 | O E |
| C5 | -5 | o | 03 |
| z—\ T5 -S | oT >· CM | 00 Γ- >N | z—\ Ό J2 |
| N | >N 03 | N | |
| O | r-> | O | |
| L- | 00 | Lm | |
| z | r* | ||
| CM |
CÚ Ό
O >
% methylamin/voda 5-(metliylamino)-8-fenyl-311,611-1,4,5a,8a-tetraazaacenaflyleii-3-on 265 až 268
-25CZ 284273 B6
Příklad 52
8-(3-fluorfenyl)-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K roztoku 3,00 g 8-(3-fluorfenyl)-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen -3-onu (příklad 10) v 60,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se ochladí v ledové lázni na 0 °C a pak se ke směsi přikape 3,40 ml 30 % peroxidu vodíku. Reakční směs se po dobu 30 minut míchá při teplotě 0 °C, poté se najednou přidá 6,0 ml isobutylaminu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se ještě 2 hodiny 10 míchá. Pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a etherem. Získá se 1,24 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 256 až 259 °C.
Příklady 53 až 57
Opakuje se postup popsaný v příkladu 52, přičemž se nechá 8-(3-fluorfenyl)-4,5-dihydro-5thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on reagovat s příslušným primárním alifatickým aminem nebo cyklickým sekundárním aminem. Výsledné produkty jsou uvedeny v tabulce VI.
-26CZ 284273 B6
C 'CO
S
O
Q.
1)
| o- | co | fr- | OO | Tj- |
| UO | \O | oo | © | s© |
| 04 | 04 | 04 | Ol | 04 |
| >N | >N | >N | >N | |
| í3 | Λ | e3 | 03 | |
| UO | O | Ό | 04 | |
| oo | >© | 00 | O | \O |
| Ol | Ol | 04 | 04 | 04 |
I co
I e <υ s Ό
O tcx
λ ι/γ
Tabulka VI
| í3 i | c | O □ |
| 1 | ? | © |
| co | 1 co | |
| i uo | c | Y |
| A >> c | >1 CZ rt | 00 A o G |
| ,ϋ 'ΐΧ | 55 | |
| o | o 03 | J2 |
| CZ | 03 O | >> |
| i | *S | |
| co | ce | <υ |
| Y | Um 4—i | T |
| 00 | uo |
Příklad 58
8-(3-fluorfenyl)-5-[[3-( 1 H-imidazol-l-yl)propyl]amino]-3H,6H-l ,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K. míchanému roztoku 10,0 g 8-(3-fluorfenyl)-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu ve 300 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 18,75 ml 1 roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se po dobu 30 minut chladí v ledové lázni na 0 °C a pak se k reakční směsi přikape 6,25 ml 30 % peroxidu vodíku. Směs se po dobu jedné hodiny a 30 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se najednou přidá 12,5 ml N-(3-aminopropyl)imidazolu. Poté se směs nechá v průběhu 32 hodin zahřát na teplotu místnosti. Směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje vodou. Filtrát a promývací louhy se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá žlutá pevná látka. Pevná látka se rozpustí ve 250 ml chloroformu a pak se přídavkem 100 ml vody vyloučí sraženina. Vrstvy se oddělí a sraženina se odfiltruje. Získaná bílá pevná látka se překrystaluje z dimethylsulfoxidu a za vakua vysuší při 60 °C. Získá se 1,1 g produktu jmenovaného v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 256 až 258 °C.
Příklad 59
5-[[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino]-8-fenyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K míchanému roztoku 5.0 g 4.5-dihydro-8-fenyl-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu (přiklad 7) ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 9,37 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se chladí po dobu 30 minut v ledové lázni na 0 °C a pak se k ní přikape 3,125 ml 30 % peroxidu vodíku. Směs se míchá dalších 30 minut při 0 °C a pak se přidá najednou 6,25 ml N-(3-aminopropyl)imidazolu. Poté se reakční směs nechá v průběhu 24 hodinového období ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a získá se žlutý olej. Olej se smíchá s 250 ml chloroformu a směs se převede do dělicí nálevky. Organická vrstva se oddělí, vy suší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří na žlutý olej. Olej se trituruje s etherem, čímž se vysráží bílá pevná látka. Pevná látka se odfiltruje a překrystaluje ze směsi dimethylsulfoxid, ether, 2:1 a za vakua vysuší při 70 °C. Získá se 500 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 238 až 240 °C.
Příklad 60
5-amino-8-(3-fluorfeny i) -3H.6H-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K míchané suspenzi 5,0 g 7-(3-fluorfenyl)-4,5-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimÍdin-3-karboxamidu (příklad 6) ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazené na -78 °C (v lázni ze suchého ledu a acetonu) se přidá najednou 1,70 g natrium hydridu (ve formě 60 % disperze v minerálním oleji). Reakční směs se po dobu 30 minut míchá při -78 °C, pak se přidá 2,05 g bromkyanu a směs se další 2 hodiny míchá při -78 °C, načež se v průběhu 16 hodin nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí vodou, pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a etherem. Získá se 376 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
-28CZ 284273 B6
Příklad 61
N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]-4-(fenylmethyl)- 1-piperazinacetamid
1,000 g 2-chlor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazanaftylen-5yl]acetamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 31) se rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuranu a ke vzniklé směsi se najednou přidá 430 mg 1-benzylpiperazinu. Reakční směs se po dobu 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Poté se směs ochladí, zalkalizuje IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Rozpouštědlo se odpaří a pevná látka se obvyklým způsobem přečistí. Získá se 426 mg požadovaného produktu ve formě hnědé pevné látky.
Příklad 62
7-methyl-5-[(l-methylethyl)amino]-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 27,6 g 6-methyi-7-(3-(trifluormethyl)fenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu (zveřejněného v US patentu č. 4 178 449) získá 18,7 g 6methyl-7-[3-(trifluormethy l)fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu o teplotě tání 237 až239°C.
Předchozí produkt (18,7 g) se rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové jednohodinovým mícháním pod dusíkem v ledové lázni a poté se k reakční směsi pod dusíkem po částech přidá celkem 3,67 g natriumkyanborhydridu. Roztok se míchá po dobu 4 hodin a 30 minut při teplotě místnosti a pak se za vakua odpaří na olej. Olej se titruje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,0. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získaná pevná látka se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu za zahřívání na parní lázni a pak se přidává, hexan, dokud se nevyloučí krystaly. Po ochlazení se krystaly odfiltrují. Získá se 22,0 g
4,5-dihydro-6-methyl-7-[3-(trifluormethyl)fenyl]pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-karbo.xamidu ve formě bílých krystalů, o teplotě tání 200 až 202 °C.
K míchané suspenzi 5,0 g předcházející dihydrosloučeniny ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazené na -78 °C (v lázni ze suchého ledu a acetonu) se přidá najednou 1,43 g natriumhydridu (ve formě 60 % disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá při -78 °C po dobu 30 minut, pak se najednou přidá 3,185 g l,l’-thiokarbonyldiimidazolu. Roztok se za míchání udržuje po dobu 2 hodin při -78 °C, pak se reakční směs nechá pomalu během 24 hodin ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží 500 ml vody a neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Krystaly, které se v průběhu stání vyloučí, se oddělí a promyjí etherem. Získají se 4,0 g 4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 269 až 271 °C.
K míchanému roztoku 2,5 g shora uvedeného produktu ve 150 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 7.5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se v ledové lázni 30 minut chladí na 0 °C, přikape se 2,5 ml 30 % peroxidu vodíku a směs se jednu hodinu míchá při teplotě 0 °C. Najednou se přidá 5.0 ml isopropylaminu a směs se nechá ohřát v průběhu 72 hodin na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou, etherem a vy suší. Získá se 600 mg sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 284 až 286 °C.
-29CZ 284273 B6
Příklad 63
8-(4-chlorfenyl)-7-methyl-5-[(2-methylpropyl)amino)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen3-on
Směs 50,0 g p-chlorpropiofenonu a 200 ml Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetalu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 28 hodin. Reakční směs se pak za vakua odpaří za vzniku žlutého oleje. Poté se olej destiluje v límcovce. Zbylý olej z destilace se titruje s hexanem za vzniku krystalů. Pevná látka se odfiltruje a získá se tak 21,5 g 4'-chlor-3-dimethylamino-2ío methylakrylofenonu ve formě žlutých krystalů, o teplotě tání 45 až 47 °C.
Směs 21,5 g předchozí sloučeniny, 10,368 g 3-aminopyrazolo-4-karbonitrilu a 250 ml ledové kyseliny octové se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Poté se směs za vakua odpaří do sucha, přičemž se získají hnědé krystaly. Pevná látka se titruje s nasyceným roztokem 15 hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení pH 7 až 8 a poté se směs přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje vodou a vysuší. Získá se 25,2 g 7-(4-chlorfenyl)-6-methylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 154 až 157 °C. Směs 18,8 g předchozí sloučeniny a 100 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se pak opatrně nalije za míchání na led. Vzniklá pevná látka se 20 odfiltruje a poté neutralizuje 1N roztokem hydroxidu sodného, poté se znovu odfiltruje a promyje vodou. Krystaly se oddělí a vy suší. Získá se 18,7 g 7-(4-chlorfenyl)-6-methylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu.
17,7 g dávka předchozího produktu se rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové jednohodino25 vým mícháním pod dusíkem v ledové lázni a pak se k reakční směsi po částech pod dusíkem přidá 3,88 g natriumkyanborhydridu. Roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a pak se za vakua odpaří, přičemž se získá olej. Olej se titruje s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného do pH 7,0. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Pevná látka se překrystaluje z absolutního ethanolu. Získá se 12,6 g 8-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-630 methylpyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-karboxamidu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 210 až 212 °C.
K míchané suspenzi 5,0 g předchozí dihydrosloučeniny ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazené na -78 °C (v lázni ze suchého ledu a acetonu) se přidá najednou 1,43 g natřiumhydridu 35 (ve formě 60 % disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu minut a pak se najednou přidá 3,185 g l,l'-thiokarbonyldiimidazolu. Roztok se za míchání udržuje po dobu 2 hodin při -78 °C, pak se reakční směs nechá pomalu během 24 hodin ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží 500 ml vody a neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Krystaly, které se v průběhu stání vyloučí, se oddělí, triturují a etherem 40 a odfiltrují. Poté se krystaly přidají do směsi 1 : 1 methanol: chloroform a vzniklá směs se zahřeje, ochladí a přefiltruje. Získá se 4,2 g 8-(4-chlorfenyl)-4,5-dihydro-7-methyl-5-thioxo3H,6H-l,4,5a.8a-tetraazaacenaftylen-3-onu ve formě smetanově zbarvených krystalů o teplotě tání 283 až 285 °C.
K míchanému roztoku 4,0 g předchozí sloučeniny ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 7,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se v ledové lázni ochladí na 0 °C, přikape se 2,5 ml 30 % peroxidu vodíku a směs se míchá po dobu jedné hodiny při 0 °C. Pak se najednou přidá 5 ml isobutylaminu a reakční směs se nechá v průběhu 48 hodin ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se za vakua odpaří, přičemž se získá světle žlutá pevná látka. Pevná látka se 50 promyje vodou, etherem a vysuší, přičemž se získá 2,6 g bílé pevné látky. Pevná látka se za zahřívání rozpustí ve 200 ml isopropylalkoholu, roztok se ochladí a škrábáním o stěny se vyvolá vy srážení produktu, který se poté odfiltruje. Získá se 1,4 g produktu, jmenovaného v nadpisu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 283 až 285 °C.
-30CZ 284273 B6
Příklad 64
5-(butylamino)-2,7-dimethyl-8-fenyl-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
Směs 57,0 g propiofenonu ve 150 ml Ν,Ν-dimethylformamiddimethylacetalu se za míchání zahřívá pod refluxem po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se za vakua oddestiluje, přičemž se získá žlutý olej. Olej se předestiluje v límcovce. Získá se 69,8 g 3-dimethylamino-2-methylakrylofenonu ve formě žlutého oleje o teplotě tání 100 °C (6,7 Pa).
Směs 37,6 g předchozí sloučeniny a 24,3 g 5-amino-3-methyl-4-pyrazolkarbonitrilu v 500 ml ledové kyseliny octové se za míchání vaří 48 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se tak hnědá pevná látka. Tato pevná látka se neutralizuje na pH 7,0 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získaná pevná látka se zahřívá na parní lázni v 800 ml absolutního ethanolu. Pak se filtrací oddělí 11,2 g 2,6-dimethyl-7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 208 až 210 °C.
Směs 22,8 g předchozího produktu (získaného právě popsaným způsobem) a 300 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se opatrně nalije na led, přičemž se produkt vysráží. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a nažloutlá pevná látka se poté odfiltruje. Tato látka se neutralizuje 1N roztokem hydroxidu sodného na pH 7,0 a pak se promyje vodou a vysuší. Pevná látka se zahřeje v 900 ml absolutního ethanolu a pak se odfiltruje. Získá se 8,2 g 2,6-dimethyl-7-fenylpyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-3-karboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě taní 252 až 254 °C. Filtrát se ochladí a nechá stát. Přitom vykrystaluje dalších 14,7 g produktu o teplotě tání 252 až 254 °C.
22,9 g dávka předchozího produktu se rozpustí ve 300 ml ledové kyseliny octové jednohodinovým mícháním pod dusíkem v ledové lázni a pak se k reakční směsi po částech před dusíkem přidá 13.51 g natriumkyanborhydridu. Roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a pak se za vakua odpaří, přičemž se získá olej. Olej se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a přitom vznikne sraženina. Pevná látka se odfiltruje, bohatě promyje vodou a vysuší. Pak se látka za zahřívání rozpustí v 6000 ml absolutního ethanolu. Roztok se přefiltruje, filtrát se ochladí v ledové lázni a škrábáním o stěny se vyvolá srážení pevné látky. Pevná látka se odfiltruje a za vakua vysuší. Získá se 13,6 g 4,5-dihydro-2,6-dimethyl-7-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 208 až 210 °C.
K míchané suspenzi 13,6 g předchozí dihydrosloučeniny v 600 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazené na -78 °C (v lázni ze suchého ledu a acetonu) se přidá najednou 2,1 g natriumhydridu (ve formě 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá při -78 °C po dobu 30 minut a pak se najednou přidá 7,74 g Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazolu. Roztok za míchání udržuje po dobu 2 hodin při -78 °C, pak se reakční směs nechá pomalu během 24 hodin ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží 500 ml vody a neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Krystaly, které se v průběhu stání vyloučí, se oddělí filtrací. Pevná látka se titruje s etherem, a pak se oddělí. Získá se 9,7 g 4,5-dihydro-2,7-dimethyl-8-fenyl-5-thioxo3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 255 až 257 °C.
K míchanému roztoku 4.5 g předcházející 3-onové sloučeniny ve 200 ml N,N-dimethylformamidu se najednou přidá 8,43 ml 1N roztoku hydroxidu sodného,
Reakční směs se v ledové lázni ochladí na 0 °C, přikape se 2,8 ml 30 % peroxidu vodíku a směs se míchá po dobu jedné hodiny a 30 minut při 0 °C. Pak se najednou přidá 5,62 ml n-butylaminu a reakční směs se nechá v průběhu 48 hodin ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se za vakua
-31 CZ 284273 B6 odpaří, přičemž se získá bílá pevná látka. Pevná látka se pak chromatografiije postupem flash chromatography na silikagelu za použití rozpouštědlového systému 2 % methanolu/98 % chloroformu. Oddělí se požadované frakce a po jejím odpaření se získá 400 mg produktu jmenovaného v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 300 °C.
Příklad 65
7-(3~methylfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-karboxamid
Směs 7-(3-methylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 7 US patentu č. 4 236 005) a koncentrované kyseliny sírové se po dobu hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se pak opatrně za míchání vlije na led a reakce směsi se opatrně upraví přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného tak, aby byla právě alkalická.
Pevná látka se odfiltruje. Získá se tak 7-(3-methylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid.
Příklad 66
4,5-dihydro-7-(3-methylfenyl)pyrazo!o[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid
7-(3-methylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamin, připravený způsobem popsaným v příkladu 1, se pod dusíkem míchá ve formě suspenze v ledové kyselině octové, chlazené ledovou lázní a pak se k reakční směsi po dávkách přidá přebytek natriumkyanoborhydridu. Po jednohodinovém míchání v ledové lázni se směs 19 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do sucha a ke zbytku se přidá voda. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodou. Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 4,5-dihydro-7-(3-methylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid.
Příklad 67
4,5-dihydro~5-thioxo-8-(3-methylfenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
K míchanému roztoku 1,00 g 4,5-dihydro-7-(3-methylfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 4) v suchém tetrahydrofuranu, ochlazeném na -78 °C (v lázni ze suchého ledu a acetonu) se přidá natriumhydrid (ve formě 60 % disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a pak se k ní přidá l,l'-thiokarbonyldiimidazol. Směs se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a pak se míchá po dobu 36 hodin. Reakční směs se rozloží přídavkem vody, neutralizuje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a pak extrahuje chloroformem. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 4,5-dihydro-5-thioxo-8-(3-methyIfenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on.
-32CZ 284273 B6
Příklad 68
8-(3-methylfenyl}-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H-l,4,5a.8a-tetraazaacenaftylen—3-on
K roztoku 8-(3-methylfeny 1)-^4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-l ,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3onu (příkladlO) v Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá IN hydroxid sodný. Reakční směs se ochladí v ledové lázni na 0 °C, přikape se 30 % peroxid vodíku a reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C.
V jedné dávce se přidá isobutylamin a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti při níž se 2 hodiny míchá. Pevný produkt se odfiltruje, promyje dvakrát vodou a pak etherem. Získá se 8(3-methylfenyl)-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on.
Příklad 69
7-(3-methoxyfenyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidin-3-karboxamid
Směs 7-(3-methoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu (připraveného způsobem popsaným v US patentu č. 4 236 005) a koncentrované kyseliny sírové se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a výsledný roztok se pak za míchání vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 7-(3-methyloxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid.
Příklad 70
4.5- dihydro-7-(3-methoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin
7-(3-methoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid, připravený způsobem popsaným v příkladu 2, se pod dusíkem míchá ve formě suspenze v ledové kyselině octové, chlazené ledovou lázní a pak se k reakční směsi po dávkách přidá přebytek natriumkyanoborhydridu. Po jednohodinovém míchání v ledové lázni se směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a pak se vzniklý roztok za vakua zkoncentruje. Ke zbytku se přidá voda, vzniklá sraženina se odfiltruje a pak rozpustí v dichlormethanu. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a přitom se získá 4,5-dihydro-7-(3-methoxyfenyl)pyrazolo-[1.5-a]pyrimidin, jakožto pevná látka.
Příklad 71
4.5- dihydro-8-(3-methoxyfenyl)-5-thioxo-3 H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenafty len-3-on
Směs 4,5-dihydro-7-(3-methoxyfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamidu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 3) v suchém tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkem ochladí na -78 °C (v lázni ze suchého ledu a acetonu) a přidají se dva ekvivalenty natriumhydridu (ve formě 60 % disperze v minerálním oleji). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a pak se najednou přidá l,l’-thiokarbonyldiimidazol. Teplota se udržuje 2 hodiny při -78 °C a pak se směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, přičemž v míchání se pokračuje po dobu 48 hodin. Reakční směs se rozloží vodou a neutralizuje na pH 6 až 7 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá krystalická pevná látka se odfiltruje, trituruje s etherem, odfiltruje a vysuší. Získá se 4,5-dihydro-8-(3-methoxyfenyl)-5-thioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on.
-33 CZ 284273 B6
Příklad 72
8-(3-methoxyfenyl)-5-[(2-methylpropyl)amino] -3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on
Způsobem popsaným v příkladu 68 se 8-(3-methoxyfenyl)-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6Hl,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on nechá reagovat s isobutylaminem za vzniku 8-(3-methoxyfenyl)-5-[(2-methylpropyl)amino]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (23)
1. 5-(Subst.amino)-8-(fenyl nebo subst.fenyl}-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony obecného vzorce 1 (1) kde každý ze symbolů
Ri a R? nezávisle představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylskupinu, mono nebo disubstítuovanou benzoylskupinu, v níž jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, halogen, nitroskupinu a trifluormethylskupinu, skupinu vzorce
O
II —C—CHj—Cl .
nebo -<CH2)„-R, kde n představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3 a
-34CZ 284273 B6
R představuje hydroxyskupinu, 4-morfolinyl skupinu, lH-imidazol-I-ylskupinu, dialkoxymethylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkoxyskupin, alfa-hydroxybenzylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituována substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rt a R2 dohromady, spolu s přilehlým atomem dusíku, představují též 4-morfolinylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
-N (CH2)m kde m představuje celé číslo s hodnotou od 2 do 6,
R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ri představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu a
R5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
2. Způsob výroby tetraazaacenaftylen-3-onů obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Rt, R2, Rj, Rj a R5 mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce 8 (8) kde R3, R4 aR5mají shora uvedený význam, působí silnou minerální kyselinou při teplotě místnosti po dobu 4 až 18 hodin, poté se jakýkoliv přebytek kyseliny neutralizuje za vzniku karboxamidové sloučeniny obecného vzorce 7 (7)
-35CZ 284273 B6 kde R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, která se pak redukuje natriumkyanborhydridem za míchání v ledové kyselině octové pod dusíkem v ledové lázni s výhodou po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti po dobu 1 až 12 hodin, za vzniku 4,5-dihydrosloučeniny obecného vzorce 6 (6) kde R3, R4 aR5 mají shora uvedený význam, která se pak nechá reagovat s natriumhydridem v inertním rozpouštědle pod dusíkem s výhodou při teplotě -78 °C a po dobu 20 minut až 3 hodin, potom se přidá Ι.Γ-thiokarbonyldiimidazol a reakční směs se míchá při stejné teplotě l až 3 hodiny a potom při teplotě místnosti 24 až 48 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4 kde R3, R4 a R5 maj í shora uvedený význam, která se rozpustí v rozpouštědle mísitelném s vodou, které je zalkalizováno IN hydroxidem sodným, směs se ochladí v ledové lázni a za míchání se k ní přikapává 30% peroxid vodíku s výhodou po dobu 30 minut, načež se přidá amin obecného vzorce
H
I
R,-N-R2 kde Ri a R2 mají shora uvedený význam, a poté se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se tak dlouhou, dokud se požadovaný produkt obecného vzorce 1 nevysráží.
3. Způsob výroby tetraazaacenafitylen-3-onů obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se alkyluje sloučenina obecného vzorce 4 alkylačním činidlem, jako je například methyljodid za míchání v inertním organickém rozpouštědle za použití natriumhydridu jako báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3a
-36CZ 284273 B6 (3a) kde R3, R, a R5 mají shora uvedený význam, která se suspenduje v aminu obecného vzorce
H
R!-N-R2 kde Ri aR2mají shora uvedený význam, a poté se reakční směs míchá tak dlouho, dokud se požadovaný produkt obecného vzorce 1 nevysráží.
4. 5-(Subst. amino)-8-{fenyl nebo subst. fenyl)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony podle nároku 1 obecného vzorce A (A) kde
R] a R2, které mohou být stejné nebo různé, nezávisle představují vždy atom vodíku, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl- a terc.butylskupinu, skupinu vzorce
O —C—CH^— Cl
O
II
-c-o-ch2ch3 , o
II
- c-OCH2CCI3 , popřípadě mono- nebo disubstituovanou benzoylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogeny, alkylkarbonyloxyskupiny s alkylovým zbytkem
-37CZ 284273 B6 obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu a trifluormethylskupinu, dále každý ze symbolů Rj a R2 představuje skupinu obecného vzorce
JCH2)n-Y kde n představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 3 a
Y představuje hydroxyskupinu, morfolinylskupinu, imidazolinylskupinu, dialkoxymethyl skupinu v níž každý alkoxylový zbytek obsahu je 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce kde Ré aR7, které mohou být stejné nebo různé, nezávisle představují vždy vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ri a R2 dohromady, spolu s přilehlým atomem dusíku, představují též skupinu obecného vzorce
-N (CH2)m kde m znamená celé číslo od 2 do 6, například pyrrolidinyl- nebo piperidinylskupinu a
Ri a R2 dohromady též představují morfolinylskupinu,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu obsaující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 představuje skupinu obecného vzorce kde X představuje vodík, halogen a trifluormethylskupinu a
R5 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
5. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 5-(2-methylpropyl)-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaítylen-3-on.
6. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 5-amino-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on.
-38CZ 284273 B6
7. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl] -3 H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]-3-(trifluormethy l)benzamid.
8. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 3,4—dichIor-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]benzamid.
9. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 5-ethylamino-8-[3-(trifluormethyl)feny 1J-3 H,6H-1,4,5 a, 8a-tetraazaacenafty len-3-on.
10. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 2,2,2-trichlorethylester [3-oxo-8-[3(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]karbamové kyseliny.
11. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 5,2,2-dimethoxyethylamino-8-[3(trifluormethyl)-fenyl]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on.
12. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 5-(butylamino)-8-fenyl-3H,6Hl,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on.
13. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 5-(ethylamino)-8-fenyl-3H,6H1,4,5a, 8a-tetraazaacenafty len-3-on.
14. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, který m je 5-(methylamino)-8-fenyl-3H,6H1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on.
15. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 5-[(2-hydroxyethyl)amino]-8-[3(trifluormethyl)fenyl]-3H.6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on.
16. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 5-(ethylamino)-8-(3-fluorfenyl3 H,6 Η-1,4,5 a, 8a-tetraazaacenafty len-3-on.
17. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 8-(4-chlorfenyl}-7-methyl-5-[(2methylpropyi)amino]-3H.6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenafiylen-3-on.
18. Tetraazaacenafiylen-3-on podle nároku 4, kterým je 8-(3-fluorfenyl)-5-[(3-(lHimidazol-l-yl)propyl)amino]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on.
19. Tetraazaacenaftylen-3-on podle nároku 4, kterým je 3-nitro-N-[3-oxo-8-[3-(trifluormethyl)fenyl]-3H,6H-l,4.5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-yl]benzamid.
20. Způsob výroby tetraazaacenaftylen-3-onů obecného vzorce A podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce B
R.
(B)
-39CZ 284273 B6 kde R3, R, a R5 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se silnou minerální kyselinou, jako koncentrovanou kyselinou sírovou, při teplotě místnosti po dobu 4 až 18 hodin, načež se všechna přebytečná kyselina neutralizuje za vzniku karboxamidové sloučeniny obecného vzorce C (C) kde R3, Rj a R5 mají shora uvedený význam, která se pak redukuje natriumkyanborhydridem za míchání v ledové kyselině octové pod dusíkem v ledové lázni s výhodou po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti po dobu 1 až 12 hodin, za vzniku 4,5-dihydrosloučeniny obecného vzorce D (D) kde R3, Rj a R5 mají shora uvedený význam, která se pak nechá reagovat s natriumhydridem v inertním rozpouštědle pod dusíkem s výhodou při teplotě -78 °C a po dobu 20 minut až 3 hodin, potom se přidá Ι,Γ-thiokarbonyldiimidazol a reakční směs se míchá při stejné teplotě 1 až 3 hodiny a potom při teplotě místnosti 24 až 48 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce E (E) kde R3, R, a R5 mají shora uvedený význam, která se rozpustí v rozpouštědle mísitelném s vodou, které je zalkalizováno IN hydroxidem sodným, směs se ochladí v ledové lázni a za míchání se k ní přikapává 30% peroxid vodíku, s výhodou po dobu 30 minut, načež se přidá amin obecného vzorce
H
I r,-n-r2 kde Ri a R2 mají shora uvedený význam, a poté se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se tak dlouho, dokud se požadovaný produkt obecného vzorce 1 nevysráží.
21. Způsob výroby tetraazaacenaftylen-3-onů obecného vzorce A podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se alkyluje sloučenina obecného vzorce E alkylačním činidlem, jako je
-40CZ 284273 B6 například methyljodid za míchání v inertním organickém rozpouštědle za použití natriumhydridu jako báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce F .O (F) kde R3, Rj a R5 mají shora uvedený význam, která se suspenduje v aminu obecného vzorce H
R!-N-R2 kde R, a R? mají shora uvedený význam, a poté se reakční směs míchá tak dlouho, dokud se požadovaný produkt obecného vzorce 1 nevysráží.
22. Terapeutický přípravek v jednotkové dávkovači formě pro léčení kognitivních a příbuzných nenových poruch chování uteplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že obsahuje v dávkovači jednotce 50 až 250 mg tetraazaacenaftylen-3-onu obecného vzorce 1 podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
23. Terapeutický přípravek v jednotkové dávkovači formě pro léčení kognitivních a příbuzných nervových poruch chování uteplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že obsahuje v dávkovači jednotce 50 až 250 mg tetraazaacenafiylen-3-onu obecného vzorce A podle nároku 4 ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15844888A | 1988-02-22 | 1988-02-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ105589A3 CZ105589A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ284273B6 true CZ284273B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=22568168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS891055A CZ284273B6 (cs) | 1988-02-22 | 1989-02-17 | 5-(Subst.amino)-8-(fenyl nebo subst.fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony, způsob jejich výroby a terapeutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0329940B1 (cs) |
| JP (1) | JP2641556B2 (cs) |
| KR (1) | KR970009226B1 (cs) |
| AR (1) | AR247211A1 (cs) |
| AT (1) | ATE99686T1 (cs) |
| AU (1) | AU611769B2 (cs) |
| CA (1) | CA1329594C (cs) |
| CZ (1) | CZ284273B6 (cs) |
| DD (1) | DD283624A5 (cs) |
| DE (1) | DE68911951T2 (cs) |
| DK (1) | DK172397B1 (cs) |
| ES (1) | ES2061739T3 (cs) |
| FI (1) | FI89922C (cs) |
| HU (1) | HU203554B (cs) |
| IE (1) | IE64147B1 (cs) |
| IL (1) | IL88974A (cs) |
| NO (1) | NO169589C (cs) |
| NZ (1) | NZ228009A (cs) |
| PH (1) | PH26358A (cs) |
| PL (1) | PL158865B1 (cs) |
| PT (1) | PT89766B (cs) |
| SK (1) | SK105589A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA891310B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5013737A (en) * | 1988-02-22 | 1991-05-07 | American Cyanamid Company | 2,4,8-Trisubstituted-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphtylene-3,5-(4H)-diones and 2,4-8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5A,8A-tetrazaacenaphthylen-3-ones |
| SG47588A1 (en) * | 1992-03-26 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | An improved process for the synthesis of 5-[(substituted) amino] -8- [phenyl or substituted-phenyl]-3H, 6H-1, 4, 5A, 8A-tetraazaacenaphtylen-3- ones |
| ZA9711342B (en) * | 1996-12-19 | 1999-06-17 | American Cyanamid Co | Method of treating or inhibiting neutropenia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4236005A (en) * | 1979-07-02 | 1980-11-25 | American Cyanamid Company | Imidazo[1,5-a]pyrimidines |
| US4713383A (en) * | 1984-10-01 | 1987-12-15 | Ciba-Geigy Corporation | Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses |
| US4576943A (en) * | 1984-10-09 | 1986-03-18 | American Cyanamid Company | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| EP0264773A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-27 | American Cyanamid Company | 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
-
1989
- 1989-01-16 EP EP89100657A patent/EP0329940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-16 DE DE68911951T patent/DE68911951T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-16 AT AT89100657T patent/ATE99686T1/de active
- 1989-01-16 ES ES89100657T patent/ES2061739T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-17 IL IL88974A patent/IL88974A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-16 NZ NZ228009A patent/NZ228009A/xx unknown
- 1989-02-17 SK SK1055-89A patent/SK105589A3/sk unknown
- 1989-02-17 CZ CS891055A patent/CZ284273B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-02-20 PH PH38218A patent/PH26358A/en unknown
- 1989-02-20 JP JP1038480A patent/JP2641556B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-20 PT PT89766A patent/PT89766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-20 DD DD89325854A patent/DD283624A5/de unknown
- 1989-02-20 CA CA000591526A patent/CA1329594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-21 DK DK079589A patent/DK172397B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 PL PL1989277837A patent/PL158865B1/pl unknown
- 1989-02-21 NO NO890724A patent/NO169589C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 FI FI890826A patent/FI89922C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 ZA ZA891310A patent/ZA891310B/xx unknown
- 1989-02-21 IE IE54389A patent/IE64147B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 KR KR89002051A patent/KR970009226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-21 AU AU30172/89A patent/AU611769B2/en not_active Ceased
- 1989-02-21 AR AR89313253A patent/AR247211A1/es active
- 1989-02-22 HU HU89856A patent/HU203554B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0133372B1 (ko) | 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도 | |
| ES2734288T3 (es) | Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso | |
| US20110165183A1 (en) | Piperidine derivatives as jak3 inhibitors | |
| US11987584B2 (en) | Heterobicyclic amides as inhibitors of CD38 | |
| SK398A3 (en) | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof | |
| US20100075973A1 (en) | Polo-like kinase inhibitors | |
| WO2011150356A1 (en) | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors | |
| US10000497B2 (en) | Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as kinase inhibitors | |
| US20170121324A1 (en) | Pyrazolo-Pyridine Derivatives as Kinase Inhibitors | |
| KR20220163955A (ko) | 보체 억제제로서의 피롤로피리미딘 아민 | |
| CA2658404A1 (en) | Selective antagonists of a2a adenosine receptors | |
| US20060160810A1 (en) | 2-Alkoxyphenyl substituted imidazotriazinones | |
| CZ284273B6 (cs) | 5-(Subst.amino)-8-(fenyl nebo subst.fenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony, způsob jejich výroby a terapeutické přípravky na jejich bázi | |
| US4916137A (en) | 5-(Substituted-amino)-8-(phenyl or substituted-phenyl)-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphthylen-3-ones and treatment of neural behavior disorders | |
| CS51592A3 (en) | 1,2,4-triazolo(1,5-a)pyrimidine derivatives | |
| PL195762B1 (pl) | Związki [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazynowych do wytwarzania leku | |
| CZ285584B6 (cs) | 2,4,8-Trisubstituvané-3H,6H-1,4,5a,8a tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony a 2,4,8 trisubstiuované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony | |
| US3776911A (en) | 2-amino-5-oxo-5,6-dihydro-s-triazolo(1,5-c)pyrimidines | |
| WO2001003644A9 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction | |
| US20180273525A1 (en) | Fused Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020217 |