JPH01249774A - ５―（置換アミノ）―８―（フエニルまたは置換フエニル）―３Ｈ，６Ｈ―１，４，５ａ，８ａ―テトラアザアセナフチレン―３―オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な有機化合物、とくに補乳動物における
意識および関連する神経の行動の疾患の処理において有
用な薬物である、５−（置換アミノ）−８−（フェニル
または置換フェニル）−３Ｈ，６Ｈ，１，４，５ａ、８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オンに関する。

本発明の新規な化合物は、次の構造式によって表わすこ
とができる： ／　＼ 島　Ｒ。

式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル
（ｃ＋　　Ｃ４）、ベンゾイル、−置換または二置換の
ベンゾイル［ここで置換基はアルキル（ＣＩ−Ｃａ）、
アルコキシ（ＣＩ−０６）、アシルオキシ（Ｃ２−Ｃア
）、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルである
］、および式：％式％） の部分から成る群より選択され、式中ｎは１〜３の整数
であり、モしてＲはヒドロキシ、４−モルホリニル、Ｉ
Ｈ−イミダゾルー１−イル、−ＣＨ［アルコキシ（ｃ＋
　　ｃｓ　）　］　ｔ、α−ヒドロキシベンジル、フェ
ニルまたは一置換または二置換のフェニル［ここで置換
基はハロゲンまたはアルキル（Ｃ，Ｃｏ）である］であ
り、Ｒ，およびＲ２はそれらが関連する窒素と一緒にな
って４−モルホリニルまたは式： の部分であり、式中ｍは２〜６の整数であり、Ｒ３は水
素またはアルキル（ＣＩ　−Ｃａ　）であり、Ｒ４は水
素、ハロゲン、アルコキシ（ｃ＋　　Ｃ３）、アルキル
（ＣニーＣＳ）またはトリフルオロメチルであり、モし
てＲ５は水素またはアルキル（Ｃ１ＣＳ）である。本発
明の目的に対して、ハロゲンは、フッ素、塩素またはヨ
ウ素であることができる。

本発明は、また、上に定義した、補乳動物における意識
および関連する神経の行動の疾患の処理において有用な
薬物である、新規な５−（置換アミノ）−８−（フェニ
ルまたは置換フェニル）−３８，６Ｈ，１，４，５ａ、
８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン化合物を含
有する新規な組成物およびここに開示する新規な化合物
の化学的合成に関する。

本発明の新規な化合物は、特徴ある融点および吸収スペ
クトルを有する、白色ないし褐色の結晶質物質として得
ることができる。一般に、それらは有機溶媒、例えば、
トリフルオロ酢酸またはジメチルスルホキシドなどに可
溶性であり、そして溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはクロロホルムなどに難溶性であるが、
一般に水に不溶性である。

新規な５−（置換アミノ）　　３　　（７ｚニルまたは
置換フェニル）−３Ｈ，６Ｈ，ｌ、４，５ａ。

８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン化合物は、
次の反応の概要に記載するように容易に調製できる。

概要１ 式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ，およびＲ１は上に定義し
た通りである。

上の反応の概要（概要ｌ）に従い、ここにおよび米国特
許筒４，２３６，００５号に記載されているように調製
した適当に７−置換されたピラゾロＮ、５−ａｌ　ピリ
ミジン−３−カルボニトリル（８）を、強酸、例えば、
硫酸と反応させ、次いで水と反応させることによって、
対応する７−置換されたピラゾロ［１，５−ａｌ　　ピ
リミジン−３−カルボキシアミド（７）に転化する；過
剰の酸を中和する。次いで、３−カルボキシアミド（７
）を、氷酢酸中で窒素下に水浴中でほぼ１時間、次いで
室温においてｌ−１２時間撹拌することによって、シア
ノホウ水素化ナトリウムで還元する。生ずる沈殿を集め
、水で洗浄し、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンま
たはアセトニトリルなどの中に溶解し、そして飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離および蒸発
させると、４゜５−ジヒドロ−７−置換ピラゾロ［１，
５−ａｌピリミジン−３−カルボキシアミド中間体化合
物（６）が得られ、これを溶媒、例えば、イソプロピル
アルコールまたはアセトニトリルなどから、あるいは溶
媒の混合物、例えば、エーテル−ヘキサン、クロロホル
ム−メタノールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−
アセトニトリルなどから再結晶化する。不活性溶媒、例
えば、乾燥テトラヒドロヒランまたはｐ−ジオキサン中
の還元した７−置換ピラゾロＮ、５−ａｌ　ピリミジン
−３−カルボキシアミド（６）を、強塩基、例えば、水
素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、また
はカリウムアミドとともに窒素下またはアルゴン下に約
−７８°Ｃ（ドライアイス−アセトン浴）の温度におい
て２０分ないし３時間撹拌し、次いでｌ、１″−チオカ
ルボニルジイミダゾール（５）またはチオホスゲンを添
加し、そして反応混合物を冷たい環境において３時間撹
拌し、次いで撹拌しながら２４〜４８時間室温に到達さ
せる。

この反応混合物を水で急冷し、そして５％の水性塩酸で
ｐＨ７，０に中和する。４，５−ジヒドロ−５−チオキ
ソ−８−（置換）−３Ｈ，’６Ｈ−１゜４．５ａ、８ａ
−テトラアザアセナフチレン−３−オン化合物（４）を
沈澱によって、あるいは溶媒、例えば、クロロホルムま
たはエーテルなどで抽出し、次いで溶媒によって回収す
る。溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
中の５−チオキソ化合物（４）の溶液に、１当量のＩＮ
の水酸化ナトリウムを添加し、この反応混合物を水浴中
で０°Ｃに冷却し、そして３当量の３０％の過酸化水素
を嫡々添加する。この反応混合物を０℃で約３０分間撹
拌し、次いでエタノールアミ、メチルアミン、エチルア
ミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブ
チルアミン、アミノアセトアルデヒドジメチルアセクー
ル、イソプロピルアミン、２−メチルベンジルアミン、
４−クロロベンジルアミン、ベンジルアミン、５ｅｃ−
ブチルアミン、２−アミノ−１−フェニルエタノール、
Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン、■−イジダゾリ
ルプロピルアミンなどから成る群より選択される適当な
第一脂肪族アミンまたはピロリジンまたはピペリジンな
どのように環状第二アミンを一度に添加し、そして撹拌
した反応混合物を数時間で室温に加温し、次いで適当な
５−［（置換）アミノコ−８−フェニルまたは［（置換
）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テト
ラアザアセナフチレン−３−オン生成物（１）を濾過し
て集め、次いでこれを水で、次いでエーテルで洗浄する
。

あるいは、５−チオキソ化合物（４）を溶媒、例えば、
乾燥テｉ・ラヒドロフランなどの中に溶解し、次いで水
素化ナトリウムで０°Ｃにおいて約１５分間撹拌し、こ
の混合物を過剰のヨウ化メチルで処理し、そして撹拌し
ながら３時間室温に加温する。次いで、この混合物を水
で急冷し、そして溶媒、例えば、クロロホルムなどで抽
出する。溶媒を蒸発すると、５−メチルチオ−８−（置
換）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザア
セナフチレン−３−オン化合物（３）を得る。

この５−メチルチオ化合物（３）を第一脂肪族アミン、
例えば、ベンジルアミンまたは４−クロロベンジルアミ
ンなどの中に懸濁させ、次いでこの混合物を７０°Ｃに
１２〜４８時間加熱する。この反応混合物を冷却し、次
いで濾過して固体を集め、エーテルで洗浄すると、５−
　［（置換）アミノコ−８−フェニルまたは［（置換）
フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３−オン生成物（１）を得る。

概要２ この概要２に従い、ここでＲ，、Ｒ，およびＲ。

は上に定義したとおりであり、概要ｌに記載するように
して調製した還元した７−置換ピロロ［ｌ。

５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシアミド（６）を
乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、そして−７８°Ｃ
に冷却する。次いで、この混合物を水素化ナトリウムで
約３０分間処理し、次いで臭化シアンを添加し、−７８
°Ｃで約４時間反応させ、次いで室温において１６時間
反応させる。この反応混合物を水で希釈し、そしてＲ１
およびＲ２が両者とも水素である生成物（１）を濾過に
より集め、次いで水およびエーテルで洗浄する。乾燥テ
トラヒドロフラン中９生成物（１，）の懸濁液を［１゜
８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ、Ｎ。

Ｎ’　、Ｎ″−テトラメチル−１，８−ナフタレンジア
ミン１および酸クロライド、例えば、２，２゜２−トリ
クロロエチルクロロホルメートまたはクロロエチルクロ
ライドの存在下に１６時間還流加熱し、この反応混合物
を水で急冷し、そして生成物（ｌａ）が得られる。

上の生成物（１）を酸無水物、例えば、トリフルオロ酢
酸無水物中に懸濁させ、約２４時間還流加熱し、次いで
反応混合物を濾過し、沈澱をエーテルおよびクロロホル
ムで洗浄し、この有機溶液を分離し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥および濃縮し、生成物（１ｂ）
を得る。

概要３ （１）　　　ＨＮ−Ｒ。

この概要３に従い、ここでＲ３、Ｒ４およびＲ６は上に
定義したとおりであり、概要ｌに記載するようにして調
製した還元した７−置換ピロロＮ。

５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシアミド（６）を
、適当なＲ２インチオシアネート（ｌｌ）、例えば、ベ
ンゾイルイソチオシアネートを乾燥アセトン中で窒素下
に反応させる。この混合物を約２０時間還流加熱し、次
いで冷却し、そして濾過すると、４−［（ベンゾイルア
ミノ）チオキソメチル１−ピロロ［１，５−ａｌ　ピリ
ミジンカルボキシアミド（ｌＯ）が得られる。Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中の化合物（１０）をＩＮの水酸
化ナトリウムと一緒にし、次いでヨウ化メチルで処理し
て水性混合物から対応する−４（５Ｈ）−力ルポイミド
チオン酸、メチルエステル（９）を得る。メチルエステ
ル（９）をｐ−ジオキサン中において７Ｎの水酸化ナト
リウムの存在下に数時間還流させ、次いで６Ｎの塩酸で
中和して、所望の［３−オキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，
５ａ、８ａ−テ］・チアザアセナフチレン−５−イル］
ベンズアミド生成物（１）を得る。

あるいは、乾燥テトラヒドロフラン中の適当なカルボキ
シアミド（６）を−７８℃に冷却し、水素化ナトリウム
とともの約１時間撹拌し、次いで適当なイソチオシアネ
ート（ｌ　ｌ）　、例えば、エトキシカルボニルインチ
オシアネートを添加し、そして反応混合物を一７８°Ｃ
において数時間−７８°Ｃにおいて撹拌する。次いで、
撹拌を室温において４８時間続ける。反応を水で急冷し
、エーテルを抽出し、水性層を５％の塩酸で中和し、そ
して溶媒、例えば、クロロホルムで抽出して所望生成物
（１）を得る。

本発明の新規な化合物は、行動の神経学的問題、例えば
、大脳の機能不全、老齢化、痴呆および同様な状態とと
もに起こる神経機能の低下に関連する認識の低下に影響
を受けた、温血動物における神経機能の増大する能力を
有する。

中枢神経系に作用する薬物が、多分エネルギー供給対要
求の比を改良することによって、低酸素に環境における
生存率をいかに有効に増大するかを測定する、有用な生
体内試験は、低酸素生存率試験（Ｈｙｐｏｘｉｃ　　Ｓ
　ｕｒｖｉｖａｌ　　Ｔ　ｅｓｔ）として知られている
。この試験は、既知の参照化合物、例えば、フィソスチ
グミン（ｐｈｙｓｏｓｔ　１ｇｍ１ｎａ）に関する試験
化合物の活性を明らかにする。この試験は、薬物を含ま
ない生理学的塩類溶液で処置した対照と比較した、低酸
素環境における、薬物処置後の試験動物の生存率の増大
を示す。広範な試験において、１０％の酸素の条件下に
、対照マウス（生理学的塩類溶液で処置した）のわずか
に５〜２０％が５分後に生存したが、これに対して参照
化合物で処置したマウスの６０〜８０％は生存すること
が立証された。薬物はマウスの群に腹腔的注射し、３０
分後マウスを低酸素環境内に配置し、そして生存率を測
定することによって試験した。この試験の原理は次の通
りである。すなわち、付随する抑営または鎮静の副作用
を伴わないで低酸素条件下における生存率を増大する薬
物は、エネルギー代謝を増大することによって、あるい
はエネルギー代謝が減少した条件下に正常の脳機能を保
存することによって、それを実施することができる。エ
ネルギーの一定の供給への脳の依存性が与えられると、
この性質を有する薬物は、多数の広範囲に及ぶ治療の応
用、例えば、発作および非解放性頭部損傷からの回復、
ならびに老化の中枢神経系の低下作用の減少を有するこ
とができる。例えば、老人性および老年性痴呆の患者に
おいて、エネルギー代謝は欠乏していることが知られて
おり、そして老化の神経化学的および神経生理学的な機
能不全に有意に寄与すると考えられる。

２０匹のロイアルハート（Ｒｏｙａｌ　　Ｈａｒｔ）　
マウス（年令６〜８週）の群に、試験化合物を通常ＩＯ
およびｌ　ＯＯｍｇ／　ｋｇで腹腔的注射し、３０分後
それらを低酸素混合物（１０％の酸素、９０％の二酸化
炭素）の中に入れ、そして５分後生存率を測定した。時
々、１−１００　ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量を追加の試
験は必要とすることがある。

２０匹のマウスの別の群に生理的塩類溶液（０゜０１ｃ
ｃ／ｇの体重）を腹腔的注射し、そして上のように処理
した。

２０匹のマウスのなを他の群に既知の活性投与量の参照
化合物、例えば、Ｏ、１２５ｍｇ／ｋｇのフィソスチグ
ミンを腹腔的注射し、そして上のように処理した。

本発明の代表的化合物ついてのこの試験の結果を表■に
記載する。

表Ｉ 低酸素生存試験 投与量　　生存率 化合物　　　　　　　　　ｍｇ／ｋｇ　　　％［３−オ
キソ−８−［３−０リフルオ　　ｔｏｏ　　　４０ロメ
チル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８ａ−
テトラアザアセナフチレン−５−イル］カルバミン酸エ
チルエステル ５−（２−メチルプロピル）−８−［３５０５０−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４，
５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン ５−アミノ−８−［３−０リフルオロ　　　５０　６０
メチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，１００６７，５
４，５ａ、　８ａ−テトラアザアセナフチ　　２００　
　６０レン−３−オン Ｎ−［３−オキソ−８−［３−０リフ　　　１０　４５
ルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ１００７０−１
，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イ
ル］　−３−（１−リフルオロメチル）ベンズアミド ３−ニトロ−Ｎ−［３−オキソ−８−１００７０［３−
（トリフルオロメチル）フェニ ル］　　３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−５− イル］ベンズアミド ３．４−ジクロロ−Ｎ−［３−オキソ　　　ｔｏｏ　　
　６０−８−　［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］−３８，６Ｈ−１，４，５ ａ＋８ａ−テトラアザアセナフチレン −５−イル］ベンズアミド ５−エチルアミノ−８−［３−（＋−リ　　　　１００
　　６５フルオロメチル）フェニル］　−３Ｈ。

６Ｈｌ、４．５ａ、８ａ−テトラア ザアセナフチレン−３−オン ２．２．２−４リフルオロ−Ｎ−［３’　　　　１００
　　４２．５−オキソ−８−［３−（１−リフルオロメ
チル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８ａ−
テトラアザアセナフ チレン−５−イル］アセトアミド ［３−オキソ−８−［３−（）リアル　　　１００　　
５５オロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ −１，４，５ａ、８ａ−テトラアザア セナフチレン−５−イル］−２，２゜ ２−）リクロロエチル玉ステルカルバ ミン酸 ５−　［（２，２−ジメトキシエチル）１００６０アミ
ノ］　−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］
−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８ａ−テトラアザアセナ
フ チレン−３−オン ５−　［［２−（４−モルホリニル）工　　　１００　
　４５チル１アミノ］　−８−［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−３Ｈ，６ Ｈ１，４，５ａ、８ａ−テトラアザ アセナフチレン−３−オン ５−［（２−ヒドロキシ−２−〕二二　　　　１０　　
４２．５ルエチル）アミノ］−８−［３−（ト　　　ｔ
ｏｏ　　　７０リフルオロメチル）フェニル］　−３Ｈ
。

６Ｈ１，４，５ａ、８ａ−テトラア ザアセナフチレン−３−オン ５−　［（２，２−ジメトキシエチル）２５５５アミノ
１−８−フェニル−３Ｈ，６Ｈ５０４０−１，４，５ａ
、８ａ−テトラアザア　　　１００　　５５セナフチレ
ン−３−オン ５−（ブチルアミノ）−８−フェニル　　　　５０　４
Ｏ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−１００７０テト
ラアザアセナフチレン−３−オン　　　２００　　６０
５−（エチルアミノ）−８−フェニル　　　１００　　
７２．５−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−２００６
５テトラアザアセナフチレン−３−オン ５−［［（４−クロロフェニル）メチ　　　１００　　
５５ル］アミノ］　−８−［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ １，４，５ａ、８ａ−テトラアサア セナフチレン−３−オン ５−［（２−ヒドロキシエチル）アミ　　　１００　　
６０ノ１−８−フェニル−３８，６Ｈ１゜ ４．５ａ、８ａ−テトラアザアセナフ チレン−３−オン ５−（メチルアミン）−８−フェニル　　　１００　　
９５−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ− テトラアザアセナフチレン−３−オン ５−（ブチルアミノ）−８−［３−１００５７，５（ト
リフルオロメチル）フェニル］− ３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テ　　　　′トラア
ザアセナフチレンー３−オン ５−［［（２−ヒドロキシエチル）ア　　　１００　　
８０ミノ］　−８−［３−０リフルオロメ チル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１゜ ４．５ａ、８ａ−テトラアザアセナフ チレン−３−オン ５−［［（２−メチルフェニル）メチ　　　　２５　　
４７．５ル］アミノ］　−８−［３−（トリフル　　　
　５０　　５２．５オロメチル）フェニル］−３Ｈ，６
Ｈ１００７０１，４，５ａ、８ａ−テトラアザア セナフチレン−３−オン ５−（エチルアミノ）−８−（３−７１０５５ルオロフ
ェニノリ−３Ｈ，６Ｈ−１，１００５５４，５ａ、８ａ
−テトラアザアセナフ チ−シン−３−オン 哺乳動物における神経機能の低下に関連する他の生体内
試験は、受動回避無酸素誘発記憶喪失試験（Ｐ　ａｓｓ
ｉｖｅ　−Ａ　ｖｏｉｄａｎｃｅ　Ａ　ｎｏｘｉｃ　−
１ｎｄｕｃｅｄ−Ａ　ｍｎｅｓｉａ　　Ｔ　ｅｓｔ）で
ある。この試験を使用して、薬物処置しない、生理学的
塩類溶液で処置じたマウスに比較して、薬物処置したマ
ウスにおける、無酸素誘発記憶喪失の減衰を決定する。

ショック誘導単一トライアルのステップスルー受動回避
手順（ｓｈｏｃｋ−ｍｏｔｉｖａｔｅｄ、　ｓｉｎｇｌ
ｅ　　ｔｒｉａｌ、　ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ　　ｐ
ａｓｓｉｖｅ　　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　　ｐｒｏｃｅｄ
ｕｒｅ）を使用する。２２匹のロイアル・ハート（Ｒｏ
ｙａｌ　　Ｈａｒｔ）およびタコニック・ファームス（
Ｔａｃｏｎｉｃ　　Ｆ　ａｒｍｓ）の中程度の年令のマ
ウス（年令９月）の群を、２つの室の箱に前の室に１匹
ずつ入れ、そして自由意志で後の室に入るようにする。

マウスが後の室の入るとすぐに、ドアーは動物を自動的
に捕捉し、そしておだやかな電気ショック（０，４ｍＡ
、４秒間）がその足に送られる。足のショック後、マウ
スは最初に無酸素環境（０％の酸素）内に１２秒間入れ
られ、これは無意識状態を急激に誘発させる。次いで、
それらを低酸素環境（１５％の酸素）中に４分間入れ、
これはマウスをゆっくり生き返らせる。すべての試験は
２４時間後に実施し、そしてすべての場合において、マ
ウスは前の無酸素／低酸素の処置から完全に回復するよ
うに見える。しべての試験化合物はｌＯ〜２００　ｍｇ
／ｋｇの範囲の投与量（前の試験における活性投与量に
依存する）で腹腔内投与し、３０分後側練し、そして試
験する。対照動物＋ｉは、生理学的塩類溶液のみを０　
、０１　ｃｃ／ｇ体重で腹腔内注射する。

後の室へ入る潜伏（Ｉａｔｅｎｃｙ）を、訓練および試
験の両者について記録する。多分、より多くの動物のり
メンバーズ（ｒｅｍｅｍｂｅｒｓ）がショックを受ける
ほど、それは後の室へ入ることを阻止し、そして再び入
ることのその潜伏はより高いであろう。生理学的塩類溶
液のスコアを３０％越える改良は活性であると考える。

本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果を表Ｉ
Ｉに記載する。

表ＩＩ 化合物　　　　　　　　　ｍｇ／ｋｇ　　　％５−（２
−メチルプロピル）−８−［３５０４３，５−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］　−ｊｏｏ　　１５８．０３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３−オン ５−アミノ−８−、［３−（トリフルオロ　　　　５　
　４５．８メチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，ｔｏ
　　　５１．８４．５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
　　１００　　５３．５レン−３−オン ５−（ブチルアミノ）−８−フェニル−２５６４，３３
Ｈ，６Ｈ１，４，５ａ、８ａ−テト ラアザアセナフチレン−３−オン 本発明の化合物は、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重
／日の範囲の量で投与したとき、哺乳動物における認識
および関連する神経の行動の問題を処置するための薬物
として有用であることが分かった。最適な結果を得るた
めに好ましい投与の養生は、約１０ｍｇ−約５０ｍｇ／
ｋｇ体重／日であり、そして体重約７０ｋｇの患者につ
き合計約７００ｍｇ〜３．５ｇの活性化合物が２４時間
以内に投与されるような投与単位を用いる。

哺乳動物における神経の行動の問題を処置するための前
述の投与の養生を調節して、最適な治療の応答を提供す
ることができる。例えば、いくつかに分割しＩ；投与量
は毎日投与できるか、あるいは治療の場合の危急によっ
て指示されるように、投与量は比例的に減少することが
できる。決定的な実際の利点は、これらの活性化合物は
、便利な方法で、例えば、経口的、静脈内、筋肉内また
は皮下の道筋で投与することができる。

活性化合物は、経口的に、例えば、不活性希釈剤または
同化可能な食用担体とともに投与することができるか、
あるいは硬質または軟質の外殻のゼラチンカプセル中に
取り囲むことができるが、あるいは食物と直接混合する
ことができる。経口的投与のため、これらの活性化合物
は賦形剤と混合し、そして消化可能な錠剤、バッカル錠
剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキンル剤、懸濁液、
シロップ剤、ウェー７７−などの形態で使用することが
できる。このような組成物および製剤は、少なくとも０
．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および
製剤の百分率は、もちろん、変化することができ、そし
て便利には単位の約２重量％〜約６０重量％でることが
できる。このような治療学的に有用な組成物中の活性化
合物は、適当な投与量が得られるようなものである。本
発明のよる好ましい組成物または製剤は、経口的投与の
単位の形態が約５〜２００ｍｇの活性化合物を含有する
ように調製される。

錠剤、トローチ剤、欠削、カプセル剤などは、また、次
のものを含有することができる：結合剤、例えば、トラ
ガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシ澱粉または
ゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊
剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アル
ギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム
；および甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン
、あるいは香味剤、例えば、ペパーミント、ヒメコウジ
の油またはサクランボの香味剤。投与単位の形態がカプ
セルであるとき、それは、上のタイプの物質に加えて、
液状の担体を含有することができる。種々の他の物質は
被膜として存在できる、あるいは投与単位の物理的形態
を変更することができる。例えば、゛錠剤、欠削または
カプセル剤はセラック、糖または両者で被覆することが
できる。

シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤
としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよび
プロピルパラベン、色素および香味剤、例えば、サクラ
ンボまたはオレンジの香味剤を含有することができる。

もちろん、投与単位形態の調製するとき使用する物質は
、製薬学的に精製でありかつ使用する量において実質的
に無毒であるべきである。さらに、これらの活性化合物
は持続放出性の調製物および配合物中に混合することが
できる。

これらの活性化合物は、また、非経口的にあるいは腹腔
内に投与することができる。遊離塩基または薬理学的に
許容され得る塩としてのこれらの活性化合物の溶液また
は懸濁液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピル
セルロースと適当な水中で調製することができる。分散
液は、また、グリセロール、液状ポリエチレングリコー
ル、および油中のそれらの混合物中で調製することがで
きる。貯蔵および使用の通常の条件下に、これらの調製
物は微生物の増殖を防止する防腐剤を含有する。

注射の使用に適する製薬学的に適当な形態は、無菌の水
性の溶液または分散液、および無菌の注射可能な溶液ま
たは分散液の即席の調製のための無菌の粉末を包含する
。すべての場合において、この形態は無菌であり、そし
て注射容易である程度に流動性でなくてはならない。そ
れは製造および貯蔵の条件下に安定でなくてはならず、
そして微生物、例えば、バクテリアおよび真菌の汚染に
対して保存しなくてはならない。担体は、例えば、水、
エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロ
ピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）
、それらの混合物、および植物注油を含有する、溶媒ま
たは分散媒質であることができる。

本発明を次の特定の実施例に関して言違する。

実施例１ ジアミド ３．０ｇの７−（α、σ、α−トリフルオローｍ−トリ
ル）−ピラゾロｒ１．５−ａ］　　ピリミジン−３−カ
ルボニトリル（米国特許第４，２３６゜００５号に記載
されるようにして調製した）および１５０ｍ１の濃硫酸
の混合物を、室温において４時間撹拌した。次いで、こ
の溶液を撹拌しながら注意して氷水中に注いだ。形成し
た白色沈殿を集め、水で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナト
リウム溶液で中性になるまで洗浄した。固体を１リツト
ルのイソプロピルアルコールとともに加熱し、そしてろ
過した。白色固体を真空乾燥すると、この実施例の生成
物が無色固体、融点２５６−２５８錯塩、として得らた
。

実施例２ ４．０ｇの７−７エニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボニトリル（米国特許第４゜２３６．０
０５号の実施例７に記載されるようにして調製した）お
よび４０ｍ１の濃硫酸の混合物を、室温において１６時
間撹拌した。次いで、この溶液を撹拌しながら注意して
水中に注ぎ、そしてこの混合物を濃水酸化アンモニウム
でとうど塩基性にした。固体をろ過により集め、そして
ジクロロメタンから再結晶化すると、淡黄色針状結晶、
融点２３６−”２３８．５℃、が得られた。

実施例３ ４．５−ジヒドロ−７−フェニルピラゾロ［１゜６、Ｏ
ｇの量の７−フェニルピラゾロ［ｌ、５−ａｌ　ピリミ
ジン−３−カルボキシアミド（実施例２に記載するよう
に調製した）を窒素下に１２０ｍ１の氷酢酸（水浴中で
冷却した）中の懸濁液として撹拌も、次いで３．５ｇの
シアノホウ水素化ナトリウムをこの反応混合物に少しず
つ添加した。

水浴中で１時間撹拌した後、この混合物を室温において
３．５時間撹拌し、この時もとの固体は溶解した。撹拌
をさらに１時間続け、次いでこの混合を真空濃縮した。

水を残留物に添加し、そして沈殿が形成した。沈殿をろ
過により集め、次いでジクロロメタン中に溶解した。有
機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。ろ液を真空蒸発
させると、固体が得られた。この固体をイソプロピルア
ルコールから再結晶化すると、白色固体、融点１４９−
１５２°Ｃ１が得られた。

４．５−ジヒドロ−７−［３−（トリフルオロメ１０．
０ｇの量の７−　［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］　ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カル
ボキシアミド（実施例１に記載するようにして調製した
）を窒素下に１２０ｍ１の氷酢酸（水浴中で冷却した）
中の懸濁液として撹拌し、次いで５．５ｇのシアノホウ
水素化ナトリウムをこの反応混合物に少しずつ添加し、
さらに８Ｑｍｌの氷酢酸を添加した。水浴中で１時間撹
拌した後、この混合物を室温において１９時間撹拌した
。この溶液を蒸発乾固し、次いで水を添加し、形成した
白色沈殿をろ過により集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、次いで水で洗浄した。

この固体をｌｏＯｍｌのアセトニトリルで処理し、次い
でろ過により集め、酢酸乾燥すると、５．２５ｇの所望
生成物が得られ、これをアセトニトリルから再結晶化し
た、融点１５７−１６０°Ｃ０７−（３−フルオロフェ
ニル）ピラゾロ［１，５１３１，５ｇの量の７−（ｍ−
フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン−３−カルボニトリル（米国特許筒４，２３６，００
５号に記載されるようにして調製した）を、５００ｍ１
の濃硫酸中に室温において１８時間撹拌することによっ
て溶解した。次いで、この溶液を注意して氷水中に注い
だ。形成した沈殿をろ過により集め、次いでｐＨ７が達
成されるまでＩＮの水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで
水で洗浄して過剰の塩基を除去した。結晶質物質を真空
乾燥すると、１３６゜３ｇの所望生成物が黄色結晶、融
点２４７−２４９℃、として得られた。

実施例６ ホキシアミド １３６．５ｇの量の７−（３−フルオロフェニル）ピラ
ゾロ［１，５−ａｌ　　ピリミジン−３−カルボキシア
ミド（実施例５におけるように調製した）を１リツトル
の氷酢酸中において室温で撹拌し、次いで８３．６ｇの
シアノホウ水素化ナトリウムを窒素下に表面膜ずつ添加
した。この混合物を１６時間撹拌し、次いで沈殿した結
晶をろ過により集め、そしてｐＨ７−８が達成されるま
で飽和重炭酸ナトリウム溶液で粉砕した。結晶を水で洗
浄し、そして真空乾燥すると、６３．０ｇの生成物がク
リーム色結晶、１２２−１２５°Ｃ１として得られた。

実施例７ ３０４ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中の７．６ｇの４
，５−ジヒドロ−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａｌ
　ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例３におけ
るように調製した）の混合物を、窒素下に撹拌しかつ一
７８℃に冷却しくドライアイス、アセトン）、そして２
．１７ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液
）を添加した。

この混合物を一７８°Ｃにおいて３０分間撹拌し、次い
で４．８４ｇの１，１′−チオカルボニルジイミダゾー
ルを一度に添加した。温度を一７８°Ｃに１時間保持し
、次いで室温に放温し、その間撹拌を４８時間続けた。

この反応混合物を５００ｍ１の水で急冷し、そして５％
の水性塩酸でｐＨ６−７に中和した。結晶質固体が形成
し、これをろ過により集め、エーテルで粉砕し、ろ過し
、そして乾燥すると、３．２ｇの所望生成物が白色結晶
、融点２８９−２９１°Ｃ１として得られた。

実施例８ エヱ ＝７８℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）乾燥テ
トラヒドロフラン中の１．００ｇの４．５−ジヒＦロー
７−　［３−（１−リフルオロメチル）フェニル］　ピ
ラゾロ［１，５−ａｌ　　ピリミジン−３−カルボキシ
アミド（実施例４におけるように調製した）の撹拌した
溶液に、２８６ｍｇの６０％の水素化ナトリウム（鉱油
中の分散液）を添加した。この反応混合物を一７８°Ｃ
で３０分間撹拌し、次いで６３７ｍｇの１．１″−チオ
カルボニルジイミダゾールを添加した。この混合物を室
温にゆっくり放温し、そして３６時間撹拌した。この反
応混合物を水で急冷し、５％の水性塩酸で中和し、そし
てクロロホルムで抽出した。溶媒を真空蒸発させると、
９３４ｍｇの所望生成物が黄色固体、融点２５１−２５
８°Ｃ（分解）、として得られた。

実施例９ ０°Ｃに冷却した１０ｍ１の乾燥テトラヒドロ７ラン中
のｌｏｏｍｇの４．５−ジヒドロ−５−チオキソ−８−
［３−０リフルオロメチル）フェニル１−３Ｈ，６’Ｈ
−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３
−オン（実施例８）の溶液に、１’３ｍｇの水素化ナト
リウム（鉱油中の６０％の分散液）を添加した。この反
応混合物を０°Ｃに１５分間撹拌し、次いで過剰のヨウ
化メチルを添加した。この混合物を室温に放温し、次い
で３時間撹拌した。この混合物を水で急冷し、そしてク
ロロホルムで抽出した。抽出液ゐ真空蒸発させると、４
７ｍｇのこの実施例の生成物が黄色固体、融点２３４−
２３７°Ｃ（分解）、として得られた。

実施例１０ ６３．０ｇの７−（３−フルオロフェニル）−４，５−
ジヒドロピラゾロ［１，５−ａｌ　　ピリミジン−３−
カルボキシアミド（実施例６）および２．５リツトルの
乾燥テトラヒドロフランの混合物ヲ、ドライアイス−ア
セトン浴中で撹拌しかつ一７８°Ｃに冷却し、次いで１
８．０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液
）を−度に添加した。この混合物を１／２時間撹拌し、
次いで４０．０ｇの１．１″−チオカルボニルジイミダ
ゾールを添加し、そして撹拌を一７８°Ｃにおいて２時
間統けＩ−０この混合物を室温に放温し、４８時間撹拌
し、次いで反応を２．５リツトルの水で急冷し、５％の
水性塩酸で中和した。形成した結晶質固体を集め、エー
テルで洗浄し、そして乾燥すると、５４．８ｇの所望生
成物がクリーム色の結晶、融点２９８−３００’Ｏ，と
して得られた。

実施例１１ ンズアミド ３０ｍ１の乾燥アセトン中の３．０８ｇの４．５−ジヒ
ドロ−７−［３−（Ａ−リフルオロメチル）フェニル］
　ピラゾロ［１，５−ａｌ　　ピリミジン−３−カルボ
キシアミド（実施例４）の撹拌した溶液に、窒素下に、
５ｍｌの乾燥アセトン中の１．５ｍｌのベンゾイルイン
チオシアネートを添加した。

この混合物を３時間還流加熱し、次いで追加の４゜５ｍ
ｌのベンジルイソチオシアネートを添加し、そしてこの
混合物を１６時間還流加熱した。この混合物を室温に冷
却し、そして形成した固体の沈殿をろ過により集め、そ
してエーテルで洗浄すると、６００ｍｇの４−［（ベン
ゾイルアミノ）チオキソメチル］−４，５−ジヒドロ−
７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］　ピラゾ
ロ［１，５−ａ］　ピリミジン−３−カルボキシアミド
、融点２１０−２１２℃、が得られた。１．５ｇの前の
生成物（前述のようにして調製した）、３０ｍ１のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび２．ＯｍｌのＩＮの水
酸化ナトリウムの撹拌した混合物に、４．Ｏｍｌのヨウ
化メチルを添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し
、次いで追加の１．ＯｍｌのＩＮの水酸化ナトリウムお
よび２．Ｑｍｌのヨウ化メチルを添加し、そして撹拌を
続けた。１時間後、ｌ。

ＯｍｌのＩＮの水酸化ナトリウムおよび２．Ｏｍｌのヨ
ウ化メチルを再び添加し、そして撹拌をこの添加の１時
間以内に完結した。この混合物を水と混合し、そして固
体の沈殿をろ過により集め、水で洗浄し、そして真空乾
燥すると、１．４ｇの３−（アミノカルボニル）−Ｎ−
ベンゾイル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］　ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−４（５Ｈ
）−カルボキシイミドチオン酸、メチルエステル、融点
１７２−１７５°Ｃ１が得られた。

３０ｍ１のｐ−ジオキサン中の１．６６ｇの前の化合物
（前述する方法で調製した）の撹拌した混合物に、３０
ｍ１の７Ｎの水酸化ナトリウムを添加した。この混合物
を２時間還流加熱した。２層の混合物を冷却し、次いで
ｐＨ７，０に６Ｎ塩酸で中和した。形成した固体をろ過
により集め、水で洗浄し、そして乾燥した。アセトニト
リルからから再結晶化すると、５１０ｍｇのＮ−［３−
オキソ−８−［３−（１−リフルオロメチル）フェニル
］−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセ
ナフチレン−５−イル］ベンズアミドが、白色固体、融
点２３５−２３９°Ｃ１として得られた。

実施例１２ ｃｃ３−ｃアミノカルボニル”）−７−［３−（１−リ
フルオロメチル）フェニル１　ピラゾロ［１，５９０ｍ
１の乾燥テトラヒドロフラン中の３．０ｇの４．５−ジ
ヒドロ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］
　ピラゾロ［１，５−ａ］　　ピリミジン−３−カルボ
キシアミド（実施例４におけるように調製した）の、−
７８°Ｃに冷却した、撹拌した溶液に、５８４ｍｇの水
素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液）を−度に添
加した。この反応混合物を一７８°Ｃ″ｃ′１時間撹拌
し、次いで２゜５５ｇのエトキシカルボニルインチオア
ネートを添加した。この混合物を一７８°Ｃで２時間撹
拌し、次いで室温にゆっくり放湿した。反応混合物を室
温で４８時間撹拌し、次いで水で急冷し、そしてエーテ
ルで抽出した。水性層を分離し、５％の塩酸で中和し、
およびクロロホルムで抽出した。クロロホルムの抽出液
を真空蒸発させると、この実施例の生成物が黄色固体と
して得られた。

実施例１３ ［３−オキソ−８−［３−（トリフルオロメチル）氷浴
中で０°Ｃに冷却した３００ｍｇの［［３−（アミノカ
ルボニル）　−７−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］　ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−４（５
Ｈ）−イル］−チオキソメチル］カルバミン酸、エチル
エステル（実施例１２）の撹拌した溶液に、３０ｍｇの
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液）を−度に
添加した。ガスの発生がやんだ後、この混合物を０°Ｃ
においてさらに３０分間撹拌し、次いで１．Ｑｍｌのヨ
ウ化メチルを添加し、そしてこの混合物を撹拌しながら
２時間室温に室温に放湿した。この混合物を水で急冷し
、そして水中に希釈した。クロロホルムの抽出液を一緒
にし、真空蒸発させ、そして残留物をエーテルで粉砕し
た。固体をろ過により集めると、所望生成物が白色固体
、融点２１９−２２０°Ｃ１として得られた。

実施例１４ し １０−０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５０
０ｍｇの４．５−ジヒドロ−５−チオキソ−８−［３−
（）リフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，
４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン
（実施例８におけるように調製した）の溶液に、ｌ、５
ｍｌのＩＮの水酸化ナトリウムを添加した。この反応混
合物を０℃に氷浴中で冷却し、次いで０．５ｍｌの過酸
化水素をこの混合物に嫡々添加した。この反応混合物を
０錯塩で３０分間撹拌し、次いで１．ｏｍｌのイソブチ
ルアミンを一度に添加し、この混合物を室温に放温し、
次いで２時間撹拌した。この固体をろ過により集め、水
で洗浄し、次いでエーテルで洗浄すると、２３２ｍｇの
この実施例の生成物が白色固体、融点２６６−２６８°
Ｃ１として得られた。実施例１４の手順に従い、モして
４，５−ジヒドロ−５＝チオキソ−８−［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］　　３Ｈ，６Ｈ１，４，５ａ
、３ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オンを適当な
第一脂肪族アミンまたは環状第二アミンと反応させると
、実施例１５〜２７の生成物がＩＩＩに記載するように
得られた。

表ＩＩＩ 実施例１５：アミン、ピロリジン；生成物、５−（１−
ピロリジニル）−８−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−３″右、５Ｈ−１，４゜５ａ、８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３−オン；融点２５５−２５６°
Ｃ（分解）、 実施例１６：アミン、イソプロピルアミン；生成物、５
−　［（１−メチルエチル）アミン］−８−［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４，
５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融
点２５７−２６０°Ｃ（分解）、 実施例１７：アミン、アミノアセトアルデヒドジメチル
アセタール；生成物、５−　［（２，２−ジメトキシエ
チル）アミノ］　−８−［３−０リフルオロメチル）フ
ェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８ａ−テトラア
ザアセナフチレン−３−オン；融点２２０−２２１　’
Ｏ（分解）、実施例１８：アミン、５ｅｃ−ブチルアミ
ン；生成物、５−　［（１−メチルプロピル）アミノ１
−８−　［３−（トリフルオロメチル）フェニル１−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３−オン；融点２４５−２４７．５°Ｃ（分解）
、 実施例１９：アミン、ピペリジン；生成物、５−（１−
ピペリジニル）−８−［３−（１−リフルオロメチル）
フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４゜５ａ、８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３−オン；融点２５９−２６１°
Ｃ（分解）、 実施例２０：アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホ
リン；生成物、５−　［［２−（４−モルホリニル）エ
チル］　−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ。

８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点２４
１−２４３°Ｃ（分解）、 実８例２１　：アミン、２−アミノ−１−フェニルエタ
ノール：生成物、５−［（２−ヒドロキシ−２−７エネ
チル）アミン］　−８−［３−（１−リフルオロメチル
）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８ａ−テト
ラアザアセナフチレン−３−オン；融点２６６−２６７
°Ｃ（分解）、実施例２２：アミン、ｎ−ブチルアミン
；生成物、５−（ブチルアミノ）−８−［３−（１−リ
フルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４゜５
ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点
２５７−２５９°Ｃ（分解）、 実施例２３：アミン、エタノールアミン：生成物、５−
［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ１−８−　［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，
４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン
；融点２４７．５−２４９°Ｃ（分解）、 実施例２４：アミン、メチルアミン；生成物、５−（メ
チルアミン）−８−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３−オン；融点２８８−２９０°Ｃ（
分解）、 実施例２５：アミン、２−メチルベンジルアミ７；生Ｊ
ｌ、５−［［（２−メチルフェニル）メチルコアミノ］
　−８−［３−０リフルオロメチル）フェニル］　−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３−オン：融点２７７−２８０°Ｃ（分解）、 実施例２６：アミン、モルホリン；’ｔＪＩ物、５−（
４−モルホ′リニル）−８−［３’−（トリフルオロメ
チル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４゜５ａ、８ａ−
テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点２４０−２
４３°Ｃ（分解）、 実ｍ例２７：アミン、ジエチルアミン：生成物、５−エ
チルアミノ−８−［３−（１−リフルオロメチル）　７
ｚニル］−３Ｈ，６Ｈ−１１４＋　５ａ。

８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点２７
１−２７３°Ｃ（分解）。

実施例２８ ＝３−オン ２００ｍｇの量の５−（メチルアミノ）　−８−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］　−３Ｈ，６Ｈ−１
，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オ
ン（実施例９におけるように調製した）を、ｌＯ，Ｏｍ
ｌのベンジルアミン中に懸濁させた。

この反応混合物を室温に冷却し、そしてろ過した。

フィルター上の固体をエーテルで洗浄し、そして空気乾
燥すると、１８９ｍｇのこの実施例の生成物が白色固体
、融点２２０−２２４°Ｃ１として得られ　ｊこ　。

実施例２９ ２．５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の５５６ｍｇの
４，５−ジヒドロ−７−［３−（）リフルオロメチル）
フェニル］　ピラゾロ［１，５−ａ］　　ピリミジン−
３−カルボキンアミド（実施例４におけるように調製し
た）の撹拌した溶液に、窒素下に、−７８°Ｃ（ドライ
アイス−アセトン）において、１５９ｍｇの水素化ナト
リウム（鉱油中の６０％の分散液）を−度に添加した。

この混合物を一７８°Ｃにおいて３０分間撹拌した後、
１９１ｍｇの臭化シアンを一度に添加した。この反応混
合物の温度を一７８°Ｃに４時間維持し、次いで１６時
間かけて室温に放温しな。この混合物を水で希釈し、分
離した固体を集め、そして水およびエーテルで洗浄する
と、生成物が褐色の固体、融点２８７−２８９°Ｃ（分
解）として得られた。

実施例３０ ７５０ｍｇの量の５−アミノ−８−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−３８，６Ｈ−１゜４．５ａ、８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施例２９
におけるように調製した）を２０、Ｏｍｌのトリフルオ
ロ酢酸無水物中に懸濁し、そしてこの混合物を２４時間
還流加熱した。この反応混合物をろ過し、そして除去し
た沈殿をエーテルおよびクロロホルムで洗浄した。ろ液
をエーテルおよびクロロホルムで抽出し、−緒にした有
機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そしてろ過した。ろ液を真空蒸発さ
せると、６２７ｍｇの所望生成物が白色固体、融点１８
４−１８５℃、として得られた。

実施例３１ ５００ｍｇの量の５−アミノ−８−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施例２９
におけるように調製した）を３０ｍ１の乾燥テトラヒド
ロフラン中に懸濁しかつ撹拌し、次いで１当量（０，３
２２ｇ）の［ｌ、８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレ
ン、Ｎ、Ｎ。

Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジア
ミン〕　［プロトン・スポンジ（Ｐ　ｒｏｔｏｎ　　Ｓ
　ｐｏｎｇｅＲ）　］を添加し、次いで１．１当量（０
，１８７ｇ）の塩化クロロアセチルを添加した。この反
応混合物を１６時間還流加熱し、次いで室温に冷却した
。この混合物を２００ｍ１の水中に注ぎ、そして得られ
る沈殿をろ過により集めると、４２３ｍｇのこの実施例
の生成物が褐色固体、融点１８９−１９２°Ｃ（分解）
として得られた。

実施例３２ ５００ｍｇの量の５−アミノ−８−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施例２９
におけるように調製した）を２５、Ｑｍｌの乾燥テトラ
ヒドロフラン中に懸濁させかつ撹拌し、次いで３２０ｍ
ｇの［１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ
、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレ
ンジアミン］［プロトン・スポンジ（Ｐ　ｒｏｔｏｎ　
　Ｓ　ｐｏｎｇｅ”）　］を添加し、次いで０．２０７
ｍ１の２．２．２−テトラクロロエチルクロロホルメー
トを添加した。

この混合物を１６時間還流加熱した。この反応混合物を
２００ｍ１の水中に注ぐことによって急冷し、そして形
成した沈殿をろ過により集めると、４１９ｍｇの所望生
成物がが白色固体、融点２２５−２２６°Ｃ１として得
られた。

実施例３３ ２００ｍｇの量の５−アミノ−８−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施例２９
におけるように調製した）を３ｍｌのピリジン中に懸濁
させ、次いで０．２ｍｉのｐ−メトキシベンゾイルクロ
ライドを一度に添加し、そしてこの反応混合物を室温に
おいて１６時間撹拌した。この除去をｌｏｏｍｌの水中
で急冷し、形成した固体をろ過により集め、そしてエー
テルで洗浄すると、１６４ｍｇの所望生成物が白色固体
、融点２７１−２７３°Ｃ１として得られた。

実施例３３の手順に従い、そして５−アミノ−８−［３
−（トリフルオロメチル）フェニル］＝３Ｈ，６Ｈ−１
，４，５，ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−
オンを適当な酸クロライドと反応させると、表ＩＶに記
載するように、実施例３４〜４２の生成物が得られた。

表ＩＶ 実施例３４：酸クロライド、３−トリフルオロメチルベ
ンゾイルクロライド；生成物、Ｎ−［３−オキソ−８−
［３−（）リフルオロメチル）フェニルノー３８，６Ｈ
−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−５
−イル］　−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
；融点２０４−２０５°Ｃ１ 実施例３５：酸クロライド、ｐ−トルオイルクロライド
；生成物、４−メチル−Ｎ−［３−オキソ−８−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，
４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル
１ベンズアミド；融点２７８−２８０°Ｃ１ 実施例３６：酸クロライド、２−アセトキシベンゾイル
クロライド；生成物、２−（アセチルオキシ）−Ｎ−［
３−オキソ−８−［３−（）リフルオロメチル）フェニ
ル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４゜５ａ、８ａ−テトラアザア
セナフチレン−５−イル］ベンズアミド；融点２３２−
２３６°Ｃ１実施例３７：酸クロライド、フェノキシア
セチルクロライド；生成物、Ｎ−［３−オキソ−８−［
３−（１−リフルオロメチル）フェニル］　−３Ｈ。

６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナ７−Ｆ−
シン−５−イル１−２−フェノキシアセトアミド：融点
２７０−２７２°０、 実施例３８：酸クロライド、３，５−ジメトキシベンゾ
イルクロライド；生成物、３，５−メトキシ−Ｎ−［３
−オキソ−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］−３Ｈ，６Ｈ−１，４゜５ａ、８ａ−テトラアザアセ
ナフチレン−５−イル］ベンズアミド；融点２３５−２
３９℃、実施例３９：酸クロライド、３−ニトロベンゾ
イルクロライド；生成物、３−ニトロ−Ｎ−［３−オキ
ソ−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−５−イル］ベンズアミド；融点２３５−２３９°
Ｃ１ 実施例４０：酸クロライド、４−ブロモベンゾイルクロ
ライド：生成物、４−ブロモ−Ｎ−［３−オキソ−８−
［３−（１−リフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６
Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−
５−イル］ベンズアミド：融点２６９−２７４　（分解
）、 実施例４１：酸クロライド、３，４−ジクロロベンゾイ
ルクロライド；生成物、３．４−ジクロロ−Ｎ−［３−
オキソ−８−［３−（）リフルオロメチル）フェニル］
−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナ
フチレン−５−イル〕ベンズアミド；融点２５６−２６
０°Ｃ１実施例４２：酸クロライド、４−フルオロフェ
ニルベンゾイルクロライド；生成物、４−フルオロ−Ｎ
−［３−オキソ−８−（３−（）リフルオロメチル）フ
ェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラア
ザアセナフチレン−５−イル］ベンズアミド；融点２６
７−２６９°Ｃ０実施例４３ ２５、Ｏｍｌの４−クロロベンジルアミン中の４００ｍ
ｇの量の５−（メチルアミノ）−８−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］−３Ｈ，５Ｈ−１，４，５ａ、
８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施例９
におけるように調製した）を７０°Ｃに３６時間加熱し
た。形成した沈殿をろ過により集めると、この実施例の
生成物が白色固体、融点２８１−２８２°Ｃ１として得
られた。

実施例４４ １０、ＯｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５０
０ｍｇの４．５−ジヒドロ−８−７エニルー５−チオキ
ソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセ
ナフチレン−３−オン（実施例７におけるように調製し
た）の溶液に、１．８ｍｌのＩＮの水酸化ナトリウムを
添加した。この反応混合物を水浴中で０°Ｃに加熱し、
次いで０．６ｍｌの３０％の過酸化水素をこの混合物に
滴々添加した。

この反応混合物を０°Ｃでほぼ３０分間撹拌し、次いで
１．Ｏｍｌのイソブチルアミンを一度に添加し、この混
合物を室温に放温し、次いで２時間撹拌した。固体を集
め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄すると、２５３
ｍｇの所望生成物が白色固体、融点２６５−２６８℃、
として得られた。

実施例４４の手順に従い、モして４，５−ジヒドロ−８
−フェニル−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ１，４，５ａ、
８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オンを適当６第
−脂肪族アミンまたは環状第二アミンと反応させると、
表Ｖに記載するように、実施例４５〜５１の生成物が得
られた。

表Ｖ 実施例４５：アミン、アミノアセトアルデヒドジメチル
アセタール；生成物、５−　［（２，２−ジメトキシエ
チル）アミノ］−８−フェニル−３Ｈ，６Ｈ−１，４，
５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融
点、２２３°０、実施例４６：アミン、ｎ−ブチルアミ
ン；生成物、５−（ブチルアミノ）−８−フェニル−３
Ｈ。

６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン
−３−オン；融点、２６８−２７１°Ｃ（分解）、実施
例４７：アミン、アンモニア／メタノール；生成物、５
−アミノ−８−フェニル−３Ｈ１６Ｈ−１，４，５ａ、
８ａ−テ１−ラアザアセナフチレンー３−オン；融点、
２９１−２９４°Ｃ（分解）、実施例４８：アミン、７
０％のエチルアミン／水；生成物、５−（エチルアミノ
）−８−フェニル−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−
テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点、２９０−
２９１°０（分解）、 実施例４９：アミン、イソグロピルアミン；生成物、５
−［（メチルエチル）、アミン］　−８−フェニル−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レジ−３−オン；融点、２７８−２７９６５°Ｃ１ 実施例５０：アミン、エタノールアミン；生成物、５−
　［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３７エ＝ル　
３Ｈ，６Ｈ１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３−オン；融点、１７７−１７８°Ｃ（分解）、 実施例５１：アミン、４０％のメチルアミン／水：生成
物、５−（メチルアミン）−８−フェニル−３Ｈ，６Ｈ
−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３
−オン；融点、２６５−２６８°Ｃ（分解）、 実施例５２ ６０．０ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３．
００ｇの８−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−５−チオキソ−３８，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ
−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施例１０）
の溶液に、１０ｍ１のＩＮの水酸化ナトリウムを添加し
た。この反応混合物を水浴中で０℃に冷却し、次いで３
．４０ｍ１の３０％の過酸化水素をこの混合物に滴々添
加した。

この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、６．０ｍｌの
イソブチルアミンを一度に添加し、この混合物を室温に
放温し、次いで２時間撹拌した。固体をろ過により集め
、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄すると、１．２４
ｇの所望生成物が白色固体、融点２５６−２５９°Ｃ１
として得られた。

実施例５２の手順に従い、そして８−（３−フルオロフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ，６
Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−
３−オンを適当な第一脂肪族アミンまたは環状第二アミ
ンと反応させると、表Ｖｌに記載するように、実施例５
３〜５７の生成物が得られた。

表Ｖｌ 実施例５３：アミン、ｎ−ブチルアミン；生成物、５−
（ブチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３−オン；融点、２５５−２５７℃、 実施例５３：アミン、５ｅＣ−ブチルアミン；生成物、
８−（３−フルオロフェニル）−５−［（１−アミンメ
チルプロピル）アミノ］−３Ｈ，６Ｈ１，４，５ａ、８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点、２６
０−２６３°Ｃ１実施例テ５：アミン、７０％の水性エ
チルアミン；生成物、５−（エチルアミノ）−８−（３
−フルオロフェニル）　　３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ。

８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン；融点、２
８５−２８７°Ｃ１ 実施例５６：アミン、アミノアセトアルデヒドジメチル
アセタール；生成物、５−　［（２，２−ジメトキシエ
チル）アミノ］　−８−（３−フルオロフェニル）−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３−オン；融点、２０４−２０８°Ｃ１ 実施例５７：アミン、イングロビルアミンー生成物、８
−（３−フルオロフェニル）−５−［（１−メチルエチ
ル）アミノ］−３Ｈ，６Ｈ−１，４゜５ａ、８ａ−テト
ラアザアセナフチレン−３−オン；融点、２６２−２６
４°Ｃ０ 実施例５８ ３００ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１０．
０ｇの８−（３−フルオロフェニル）−４゜５−ジヒド
ロ−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１゜４．５ａ、８ａ−
テトラアザアセナフチレン−３−オンの撹拌した溶液に
、１８．７５ｍ１のＩＮの水酸化ナトリウムを添加した
。この反応混合物を水浴中で０°Ｃに冷却し、次いで６
．２５ｍ１の３０％の過酸化水素をこの混合物に滴々添
加した。この混合物をＯ′Ｃで１時間３０分間撹拌し、
次いで１２．５ｍｌのＮ−（３−アミノプロピル）イミ
ダゾールを一度に添加した。この混合物を３２時間かけ
て室温に放温した。この混合物をろ過して固体を除去し
、そしてこの固体を水で洗浄した。ろ液を真空蒸発させ
ると、黄色固体が得られた。この固体を２５０ｍ１のク
ロロホルム中に溶解し、次いでｌｏｏｍｌの水を添加し
て沈殿を得た。層を分離し、そして沈殿をろ過により集
めると、白色固体が得られた。この固体をジメチルスル
ホキシドから再結晶化し、そして６０°Ｃにおいて真空
乾燥すると、１．１ｇのこの実施例の生成物が白色固体
、融点２５６−２５８°Ｃ１として得られた。

実施例５９ ３−オン ２００ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．０
ｇの４，５−ジヒドロ−８−７エニルー５−チオキソ−
３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフ
チレン−３−オン（実施例７）の撹拌した溶液に、９．
３７ｍ１のｌＮの水酸化ナトリウムを添加した。この反
応混合物を水浴中で０°Ｃに３０分間冷却し、そして３
．１２５ｍ１の３０％の過酸化水素をこの混合物に滴々
添加した。

０°Ｃでさらに３０分間この混合物を撹拌した後、６．
２５ｍ１のＮ（３−アミノプロピル）イミダゾールを一
度に添加した。次いで、この反応混合物２４時間にわた
ってを室温に放温した。溶媒を真空蒸発させると、黄色
油が得られた。この油を２５０ｍ１のクロロホルムと混
合し、そしてこの混合物を分液漏斗に移した。有機層を
分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した
。ろ液を真空蒸発させると、黄色油が得られた。この油
をエーテルで粉砕させると、白色固体が沈殿した。

この固体をろ過により集め、ジメチルスルホキシドから
再結晶化し、そして７０℃で真空乾燥すると、５００ｍ
ｇの所望生成物が白色固体、融点２３８−２４０°Ｃ１
として得られた。

実施例６〇 一７８℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）５．０
ｇの７−　（３−フルオロフェニル）−４゜５−ジヒド
ロピラゾロ［１，５−ａｌ　　ピリミジン−３−カルボ
キシアミド（実施例６）の撹拌した懸濁液に、１．７０
ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液）を−
度に添加した。この反応混合物を一７８°Ｃで３０分間
撹拌し、次いで２゜０５ｇの臭化シアンを添加し、この
混合物をさらに２時間−７８°Ｃにおいて撹拌し、次い
で１６時間ゆっくり室温に放温した。この反応混合物を
水で希釈し、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄すると
、３７６ｍｇの所望生成物が白色固体として得られた。

実施例６１ アミド １．０００ｇの量の２−クロロ−Ｎ−［３−オキソ−８
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３８，６
Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−
５−イル］アセトアミド（実施例３１におけるように調
製した）を５Ｑｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解
し、次いで４３０ｍｇの１−ベンジルピペラジンをこの
混合物に一度に添加した。この反応混合物を１６時間還
流加熱した。この混合物を冷却し、ＩＮの水酸化ナトリ
ラムで塩基性とし、そしてクロロホルムで抽出した。溶
媒を蒸発させ、そして固体を封通の手段によって精製す
ると、４２６ｍｇの所望生成物が褐色固体として得られ
た。

実施例６２ 実施例２に記載する手順に従い、２７−６ｇの６−メチ
ル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］　ピ
ラゾロ［１，５−ａＦ　ピラゾロ［ｌ。

５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル（米国特許
第４．２３６．００’５号に開示されている）は６−メ
チル−７−Ｅ３−　（トリフルオロメチル）フェニル１
ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシ
アミド、融点２３７−２３９℃、を与えた。

上の生成物（１８，７ｇ）を２００ｍ１の氷酢酸中に、
１時間窒素下に水浴中で撹拌することによって溶解し、
次いで３．６７ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを窒素
下にこの反応混合物に少しずつ添加した。この溶液を４
時間３０分間室温において撹拌し、次いで真空蒸発させ
ると、油が得られた。この油をｐＨ７，０に飽和重炭酸
ナトリウム溶液で粉砕した。形成した沈殿をろ過により
集め、水で洗浄し、そして乾燥した。この固体を２００
ｍ１の酢酸エチル中に水蒸気浴で加熱することによって
溶解し、次いでヘキサンを結晶が形成するまで添加した
。冷却後、２２．０ｇの４．５−ジヒドロ−６−メチル
−７−［３−（ｉリフルオロメチル）フェニル１ピラゾ
ロＮ、５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシアミドが
白色結晶、融点２００−２０２°Ｃ１として得られた。

＝７８℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）５．０
ｇの上のジヒドロ化合物の撹拌した懸濁液に、１．４３
ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液）を−
度に添加した。この反応混合物を一７８°Ｃで３０分間
撹拌し、次いで３．１８５ｇの１．１′−チオカルボニ
ルジイミダゾールを一度に添加した。この撹拌した溶液
を一７８℃に２時間保持し、次いでこの反応混合物を２
４時間かけてゆっくり室温に放温した。この混合物を５
００ｍｌの水で急冷し、そして５％の水性塩酸で中和し
た。整地して形成した結晶を集め、そしてエーテルで洗
浄すると、４．０ｇの４，５−ジヒドロ−７−メチル−
５−チオキソ−８−　［３−　（トリフルオロメチル）
フェニル］−３Ｈ．６Ｈ−１。

４、５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン
が白色結晶、融点２６９−２７１’Ｏ，として得られた
。

１５０ｍｔのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２、５
ｇの上の生成物のの撹拌した溶液に、７。

５ｍｌのｌＮの水酸化ナトリウムを添加した。この反応
混合物を３０分間水浴中で０°Ｃに冷却し、次いで２．
５ｍｌの３０％の過酸化水素をこの混合物に滴々添加し
、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌しｔ；。５．０
ｍｌのイソプロピルアミンを一度に添加し、そしてこの
混合物を７２時間室温に放温した。形成した沈殿をろ過
により集め、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、そ
して乾燥すると、６００ｍｇのこの実施例の生成物が白
色結晶、融点２８４−２８６℃、として得られた。

実施例６３ −３−オン ５０、０ｇのｐ−クロロプロピオフェノンおよび２００
ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクー
ルの混合物を、２８時間撹拌しかつ還流加熱した。この
反応混合物を真空蒸発させると黄色油が得られた。次い
で、この油をクーゲルロール（　Ｋ　ｕｇｅｌｒｏｈｒ
）蒸留した。この上流からの残留油を集め、モしてヘキ
サンで粉砕すると、結晶が得られた。この固体をろ過に
より集めると、２１、５ｇの４′　−クロロ−３−ジメ
チルアミノ−２−メチルアクリロフェノンが黄色結晶、
融点４５−４７℃、として得られた。

２１、５ｇの前の化合物、ｔｏ．３６８ｇの３−アミノ
ピラゾール−４−カルボニトリルおよび２５０ｍ１の氷
酢酸の混合物を、２４時間撹拌しかつ還流加熱した。こ
の混合物を真空蒸発させると、褐色結晶が得られた。こ
の固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液で粉砕してｐＨ７−
８にし、次いでこの混合物をろ過した。固体を水で洗浄
し、そして乾燥すると、２５．２ｇの７−（４−クロロ
フェニル）−６−メチル−ピラゾロＮ、５−ａｌ　　ピ
リミジン−３−カルボニトリルが薄褐色結晶、融点１５
４−１５７℃、として得られた。１８．８ｇの前の化合
物および１００ｍ１の濃硫酸の混合物を室温においぞ１
８時間撹拌した。次いで、この溶液を水中に注意して撹
拌しながら注いだ。形成した固体をろ過に゛より集め、
次いでＩＮの水酸化ナトリウムで中和し、ろ過し、そし
て水で洗浄した。結晶をろ過により集め、そして乾燥す
ると、７−　（４１０ロフエニル）−６−メチルピラゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシアミド
が得られた。

１７．７ｇの量の前の生成物を１００ｍ１の氷酢酸中に
、水浴中で窒素下に１時間撹拌することによって、溶解
し、次いで３．８８ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを
反応混合物に、窒素下に少しずつ、添加した。この溶液
を２時間室温において撹拌し、次いで真空蒸発させると
、油が得られた。

この油をｐＨ７，０に飽和重炭酸ナトリウム溶液で粉砕
した。形成した沈殿をろ過によ−り集め、水で洗浄し、
そして乾燥した。この固体を無水エタノールから再結晶
化すると、１２．６ｇの７−（４−クロロフェニル）−
４，５−ジヒドロ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ
ｌ　　ピリミジン−３−カルボキシアミドが白色結晶、
融点２１０−２１２°Ｃ１として得られた。

一７８°Ｃに冷却した（ドライアイス−アセトン）２０
０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の５．０ｇの前の化
合物の撹拌した懸濁液に、１．４３ｇの水素化ナトリウ
ム（鉱油中の６０％の分散液）を−度に添加した。この
反応混合物を一７８℃で３０分間撹拌し、次いで３．１
８５ｇの１．１’−チオカルボニルジイミダゾールを一
度に添加した。

撹拌した溶液を一７８°Ｃに２時間保持し、次いでこの
反応混合物を２４時間かけてゆっくり室温に放置した。

この混合物を５００ｍ１の水で急冷し、そして５％の塩
酸で中和した。放置して形成した結晶をエーテルで粉砕
し、そしてろ過した。次いで、この結晶をメタオール：
クロロホルムのｌ：１混合物に添加し、これを加熱し、
架橋し、そしてろ過すると、４．２ｇの８−（４−クロ
ロフェニル）−４，５−ジヒドロ−７−メチル−５−チ
オキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３−オンがクリーム色結晶、融点２８
３−２８５°Ｃ１として得られた。

１００ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．０
ｇの前の化合物のの撹拌した溶液に、７゜５ｍｌのＩＮ
の水酸化ナトリウムを添加した。この反応混合物を水浴
中で０°Ｃに冷却し、次いで２゜５ｍｌの３０％の過酸
化水素を滴々添加し、そしてこの混合物を０°Ｃで１時
間撹拌した。次いで、５ｍｌのイソプロピルアミンを一
度に添加した。そしてこの反応混合物を４８時間にわた
り室温に放置した。この溶液を真空蒸発させると、淡黄
色固体が得られた。この固体を水で洗浄し、次いでエー
テルで洗浄し、そして乾燥すると、２．６ｇの白色固体
が得られた。この固体を２００ｍ１のイソプロピルアル
コール中に加温しながら溶解し、次いで引掻きながら冷
却して生成物を沈殿させた。この生成物をろ過により集
めると、１．４ｇのこの実施例の生成物が白色固体、融
点２８３−２８５°Ｃ１として得られた。

実施例６４ １５０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール中の５７．０ｇのグロピオフェノンの混合物を
、２４時間撹拌しかつ還流加熱した。

次いで、溶媒を真空下に除去すると、黄色油が得られた
。この油をクーゲルロール蒸留すると、６９．８ｇの３
−ジメチルアミノ−２−メチルアクロフェノンが黄色、
融点１００°Ｏ（０，０５０＋ｎｍＨｇ）、として得ら
れた。

５００ｍ１の氷酢酸中の３７．６ｇの上の化合物および
２４．３ｇの５−アミノ−３−メチル−４−ピラゾール
−カルボニトリルの混合物を、４８時間撹拌しかつ還流
加熱した。この溶液を真空蒸発させると、褐色固体が得
られた。この固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７
，０に中和し、ろ過し、水で洗浄し、そして乾燥した。

この固体を水蒸気浴で８００ｍ１の無水エタノール中で
加熱すると、１１．２ｇの２．６−シメチルー７−７エ
ニルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−３−カルボ
ニトリルが白色固体、融点２０８−２１０°Ｃ１として
得られた。

２２．８ｇの上の生成物（上に記載する方法で調製した
）および３００ｍ１の濃硫酸の混合物を、２４時間室温
において撹拌した。次いで、この溶液を注意して水中に
注ぎ、そして沈殿させた。この混合物を室温に放温し、
次いでろ過して黄色固体を得た。この物質をＩＮの水酸
化ナトリウムでｐＨ７，０に中和し、次いで水で洗浄し
、そして乾燥した。この固体を９００ｍ１の無水エタノ
ール中で加熱し、次いでろ過により８．２ｇの２．６−
シメチルー７−フエニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−３−カルボキシアミドが白色固体、融点２５２−
２５４℃、として得られた。ろ液を冷却し、そして放置
して追加の１４．７ｇの生成物、融点２５２−２５４°
Ｃ１を結晶化させた。

２２．９ｇの量の上の生成物を３００ｍ１の氷酢酸中に
撹拌しながら溶解し、次いで１３．５１ｇのシアノホウ
水素化ナトリウムをこの反応混合物に少しずつ添加した
。この反応混合物を室温において５時間撹拌し、次いで
この溶液を真空蒸発させると、油が得られた。この油を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和すると、沈殿が得られ
た。この固体をろ過により集め、豊富な水で洗浄し、そ
して乾燥した。この固体を６０００ｍ１の無水エタノー
ル中で加温することによって溶解した。この溶液をろ過
し、ろ液を水浴中で冷却し、そして引掻いて固体を沈殿
させた。この固体をろ過により集め、そして真空乾燥す
ると、１３．６ｇの４，５−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー７−フエニルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン
−３−カルボキシアミドが白色結晶、融点２０８−２１
０°Ｃ１として得られた。

一７８℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）中の１
３．６ｇの上のジヒドロ化合物の撹拌した懸濁液に、２
１．ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液）
を−度に添加した。この反応混合物を一７８°Ｃで３０
分間撹拌し、次いで７゜７４ｇの１，１′−チオカルボ
ニルジイミダゾールを一度に添加した。この撹拌した溶
液を一７８°Ｃに２時間保持し、次いでこの反応混合物
を２４時間かけて室温に加温した。この反応を５００ｍ
１の水で急冷し、そして５％の塩酸で中和した。撹拌し
ながら結晶を形成させ、そしてろ過により集めた。この
固体をエーテルで粉砕し、次いで集めると、９．７ｇの
４．５−ジヒドロ−２，７−シメチルー８−フェニル−
５−チオキソ−３Ｈ９６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テト
ラアザアセナフチレン−３−オンが白色結晶、融点２５
５−２５７°Ｃ１として得られた。

２００ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４．５
ｇの上の３−オン化合物のの撹拌した溶液に、８．４３
ｍ１のＩＮの水酸化ナトリウムを一度に添加した。この
反応混合物を氷浴中で０°Ｃに冷却し、次いで２．８ｍ
ｌの３０％の過酸化水素を滴々添加し、そしてこの混合
物を０℃において１時間３０分間撹拌した。次いで、５
．６２ｍ１のｎ　−ブチルアミンを一度に添加し、そし
てこの混合物を４８時間かけて室温に加温した。溶媒を
真空蒸発させると、白色固体が得られた。次いで、この
固体をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２％のメ
タノール／９８％のクロロホルムの溶媒形で溶離した。

所望の分画を集め、そして真空蒸発させると、４００ｍ
ｇのこの実施例の生成物が白色固体、融点〉３００°Ｃ
１として得られた。

実施例６５ ７−（３−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａｌ　
ピリミジン−３−カルボニトリル（米国特許第４．２３
６，００５号の実施例７に記載されるようにして調製し
た）および濃硫酸の混合物を、室温において１６時間撹
拌する。次いで、この溶液を注意して水中に撹拌しなが
ら注ぎ、この混合物を濃水酸化アンモニウムで注意して
ちょうど塩基性とする。この固体をろ過により集めると
、７−（３−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａｌ
ピリミジン−３−カルボキシアミドが得られる。

実施例６６ ７−　［３−（）リフルオロメチル）フェニルＪピラゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシアミド
（実施例１におけるように調製した）を氷酢酸（水浴中
で冷却した）中の懸濁液として窒素下に撹拌し、次いで
過剰のシアノホウ水素化ナトリウムを反応混合物に少し
ずつ添加する。いＢ中で１時間撹拌した後、この混合物
を室温において１９時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固
し、次いで水を添加し、形成した白色沈殿をろ過により
集め、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして
最後に水で洗浄する。この固体をろ過により集め、そし
て乾燥すると、４，５−ジヒドロ−７−［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピ
リミジン−３−カルボキシアミドが得られる。

実施例岨ヱ 一７８°Ｃに冷却した（ドライアイス−アセトン）乾燥
テトラヒドロフラン中の１．００ｇ（７）４．５−ジヒ
ドロ−７−［３−（メチル）フェニル］ピラゾロ［１，
５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例
４におけるように調製した）のの撹拌した溶液に、水素
化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液）を添加する。

この反応混合物を一７８℃で３０分間撹拌し、次いで１
．１″−チオカルボニルジイミダゾールを添加する。こ
の混合物を室温に放温し、そして３６時間撹拌する。

次いで、この反応混合物を水で急冷し、５％の塩酸で中
和し、そしてクロロホルムで抽出する。溶媒を真空蒸発
させると、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−８−（３
−メチルフェニル）−３Ｈ。

６Ｈ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン
−３−オンが得られる。

実施例６８ ８−（３−メチルフェニル）−５−［（２−メチルプロ
ピル）アミノ］−３Ｈ，６Ｈ−１，４゜５ａ、　８ａ−
テトラアザアセナフチレン−３−オンＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中の８−（３−メチルフェニル）−４，５
−ジヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ
、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン（実施例
、１０）の溶液に、ＩＮの水酸化ナトリウムを添加する
。この反応混合物を水浴中で０°Ｃに冷却し、次いでｍ
ｌの３０％の過酸化水素を滴々添加し、そしてこの反応
混合物を０℃で３０分間撹拌する。

次いで、イソプロピルアミンを一度に添加し、この混合
物を室温に放温し、そしてそれを２時間撹拌する。固体
の生成物をろ過により集め、水で洗浄し、次いでエーテ
ルで洗浄すると、８−（３−メチルフェニル）−５−［
（２−メチルプロピル）アミノ］−３Ｈ，６Ｈ−１，４
’、５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オン
が得られる。

実施例６９ ７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［ｌ。

５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル（実施例２
９におけるように調製した）および製粒酸の混合物を室
温で４時間撹拌し、次いで得られる溶液を氷水混合物中
に撹拌しながら注入する。沈殿を集め、そして乾燥する
と、７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−
ａｌ　ビリミジンー３−カルボキシアミドが得られる。

実施例７０ ７−（３−メトキシフェニル）ピラゾロＮ。

５−ａ］　ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例
２におけるように調製した）を窒素下に氷酢酸（水浴で
冷却した）中の懸濁液として撹拌し、次いでシアノホウ
水素化ナトリウムをこの反応混合物に一度に添加する。

水浴中で１時間撹拌した後、この混合物を室温において
３時間撹拌し、次いでこの溶液を真゛空濃縮する。水を
この残留物に添加し、形成した沈殿をろ過により集め、
次いでジクロロメタン中に溶解する。この有機溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、そしてろ過する。ろ液を真空蒸発させると、
４．５−ジヒドロ−７−（３−メトキシフェニル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］　ピリミジンが固体として得られる
。

実施例７１ ４．５−ジヒドロ−８−（３−メトキシフェニル）乾燥
テトラヒドロ７ラン中の４，５−ジヒドロ−７−（３−
メトキシフェニル）ピラゾロ［１゜５−ａ］　ピリミジ
ン−３−カルボキシアミド（実施例３におけるように調
製した）の混合物を、窒素下に一７８°Ｃ（ドライアイ
ス−アセトン）において撹拌しかつ冷却し、そして２当
量の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散液）を添
加する。

この混合物を一７８°Ｃにおいて３０分間撹拌し、次い
でｌ、ビーチオカルボニルジイミダゾールを一度に添加
する。温度を一７８°Ｃに２時間保持し、次いでこの混
合物をゆっくり室温に放温し、その間撹拌を４８時間続
ける。この反応混合物を水で急冷し、ｐＨ６−７に５％
の塩酸で中和する。

結晶質固体が形成し、これをろ過により集め、エーテル
で粉砕し、ろ過し、そして乾燥すると、４゜５−ジヒド
ロ−８−（３−メトキシフェニル）−５−チオキソ−３
Ｈ，６Ｈｌ、、４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３−オンが得られる。

実施例７２ 実施例６８の方法により、８−（３−メトキシフェニル
）−４，−５−ジヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−
１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−
オンをイソプロピルアミンと反応させて、８−　（３−
メトキシフェニル）−５−［（２−メチルプロピル）ア
ミン］−３Ｈ，６Ｈ１，４，５ａ、８ａ−テトラアザア
セナフチレン−３−オンを得る。

本発明の主な態様および特徴は、次の通りである。

１１式： 式中、Ｒ＋およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル
（ｃ＋　　Ｃ４）　、ベンゾイル、−置換または二置換
のベンゾイル［ここで置換基はアルキル（ｃ＋　−０８
）　、アルコキシ（Ｃ１−０６）、アシルオキシ（Ｃ２
−０７）、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル
である］、および式： ％式％） の部分から成る群より選択され、式中ｎは１〜３の整数
であり、そしてＲはヒドロキシ、４−モルホリニル、ｌ
Ｈ−イミダゾルー１−イル、−ＣＨ［アルコキシ（ＣＩ
　　ＣＳ　）］　！、α−ヒドロキシベンジル、フェニ
ルまたは一置換または二置換のフェニル［ここで置換基
はハロゲンまたはアルキル（ＣＩ　　Ｃｓ）である］で
あり、Ｒ１およびＲ１はそれらが関連する窒素と一緒に
なって４−モルホリニルまたは式：の部分であり、式中
ｍは２〜６の整数であり、Ｒ１は水素またはアルキル（
ＣＩ　Ｃｓ）であり、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルコキ
シ（ＣＩＣ３）、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）またはトリフ
ルオロメチルであり、モしてＲ６は水素またはアルキル
（ｃ＋　−ＣＭ　）である、の化合物。

２．５−（２−メチルグロビル’）−８−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ。

１．４．５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−
オンである上記第１項記載の化合物。

３．５−アミノ−８−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−３Ｈ，６Ｈ，ｌ、４，５ａ。

８ａ−テトラアザアセナフチレン−３−オンである上記
第１項記載の化合物。

４、Ｎ−〔３−オキソ−８−［３−（）リフルオロメチ
ル〕フェニル］−３Ｈ，６Ｈ，１，４゜５ａ、８ａ−テ
トラアザアセナフチレン−５−イル］−３−（）リフル
オロメチル）ベンズアミドである上記第１項記載の化合
物。

５．３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−オキソ−８−［３−
０リフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ−１，４
，５ａ、８ａ−テトラアザ７−ｔ＝−１−フチシン−５
−イル］ベンズアミドである上記第１項記載の化合物。

６．５−エチルアミノ−８−［３−（）リフルオロメチ
ル）フェニル］−３Ｈ，６Ｈ，ｌ、４゜５ａ、８ａ−テ
トラアザアセナフチレン−３−オンである上記第１項記
載の化合物。

７、［３−オキソ−８−［３−０リフルオロメチル）フ
ェニル］　−３Ｈ，６Ｈ，１，４，５ａ。

８ａ−テトラアザアセナフチレン−５−イル］カルバミ
ン酸、２．２．２−１リクロロエチルエステルである上
記第１項記載の化合物。

８．５−　［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］　
−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ
，６）（，１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３−オンである上記第１項記載の化合物。

９、式： 式中、Ｒｒ　、Ｒｔ　、Ｒｓ　、ＲａおよびＲ６は上記
第１項において定義した通りである、の化合物を製造す
る方法であって、式：式中、Ｒ，、Ｒ４およびＲ６は上
に定義した通りである、 の化合物を、強酸と、室温において有効時間、反応させ
、過剰の酸が存在する場合それを中和して、式： 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上に定義した通りである
、 の化合物を生成し、次いでこの化合物をシアノホウ水素
化ナトリウムで、氷酢酸中で水浴中において有効時間、
次いで室温において有効時間撹拌することによって還元
して、式： Ｈ 式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ６は上に定義した通りである
、 の４．５−ジヒドロ化合物を生成し、この化合物を水素
化ナトリウムを不活性溶媒中で有効温度において有効時
間反応させ、次いで１．１″−チオカルボニルジイミダ
ゾールを添加し、そして冷たい環境において有効時間、
次いで室温において撹拌して、式： 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義した通りである
、 の化合物を生成し、この化合物をＩＮの水酸化ナトリウ
ムで塩基性にした水混和性溶媒中に溶解し、水浴中で冷
却し、そして撹拌しながら３０％の過酸化水素の嫡々添
加によって有効時間処理し、次いで式： ％式％ 式中、Ｒ１およびＲ８は上に定義した通りである、 のアミンを添加し、次いで反応混合物を撹拌しながら有
効時間にわたって室温に加温して、所望生成物を沈殿さ
せる、ことを特徴とする方法。

１０１式： 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ３は上記第１項
において定義した通りである、の化合物を製造する方法
であって、式：式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は上に定義
した通りである、 の化合物を、不活性有機溶媒中で有効温度において有効
時間、塩基として水素化ナトリウムを使用して、過剰な
アルキル化剤とともに撹拌することによって、アルキル
化して、式： 式中、Ｒｓ　、Ｒ４およびＲ６は上に定義した通りであ
る、 の化合物を生成し、これを式： ％式％ 式中、ＲＩおよびＲ２は上に定義した通りである、 のアミン中に懸濁させ、そしてこの混合物を有効温度に
おいて有効時間加熱して所望生成物を生成する、ことを
特徴とする特許

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々独立に、水素、アル
   キル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、ベンゾイル、一置換または二
   置換のベンゾイル［ここで置換基はアルキル（Ｃ＿１−
   Ｃ＿６）、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、アシルオキ
   シ（Ｃ３−Ｃ７）、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオ
   ロメチルである］、および式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ の部分から成る群より選択され、式中ｎは１〜３の整数
   であり、そしてＲはヒドロキシ、４−モルホリニル、１
   Ｈ−イミダゾル−１−イル、−ＣＨ［アルコキシ（Ｃ＿
   １−Ｃ＿３）］＿２、α−ヒドロキシベンジル、フェニ
   ルまたは一置換または二置換のフェニル［ここで置換基
   はハロゲンまたはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）である］
   であり、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれらが関連する窒素と
   一緒になって４−モルホリニルまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分であり、式中ｍは２〜６の整数であり、Ｒ＿３は
   水素またはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）であり、Ｒ＿４
   は水素、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ア
   ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）またはトリフルオロメチルで
   あり、そしてＲ＿５は水素またはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６）である、 の化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
   特許請求の範囲第１項において定義した通りである、 の化合物を製造する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は上に定義した通り
   である、 の化合物を、強い鉱酸で、室温において有効時間、処理
   し、過剰の酸が存在する場合それを中和して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は上に定義した通り
   である、 の化合物を得、次いでこの化合物をシアノホウ水素化ナ
   トリウムで、氷浴中において窒素下氷酢酸中で有効時間
   、次いで室温において有効時間撹拌することによって還
   元して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は上に定義した通り
   である、 の４，５−ジヒドロ化合物を生成し、この化合物を水素
   化ナトリウムと不活性溶媒中で有効温度において有効時
   間反応させ、次いで１，１’−チオカルボニルジイミダ
   ゾールを添加し、そして冷たい環境において有効時間、
   次いで室温において撹拌して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は上に定義した通り
   である、 の化合物を生成し、この化合物を１Ｎの水酸化ナトリウ
   ムで塩基性にした水混和性溶媒中に溶解し、氷浴中で冷
   却し、そして撹拌しながら３０％の過酸化水素の滴々添
   加によって有効時間処理し、次いで式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は上に定義した通りである、 のアミンを添加し、次いで反応混合物を攪拌しながら有
   効時間にわたって室温に加温して、所望生成物を沈殿さ
   せる、ことを特徴とする方法。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
   特許請求の範囲第１項において定義した通りである、 の化合物を製造する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は上に定義した通り
   である、 の化合物を、不活性有機溶媒中で有効温度において有効
   時間、塩基として水素化ナトリウムを使用して、過剰な
   アルキル化剤とともに撹拌することによって、アルキル
   化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は上に定義した通り
   である、 の化合物を生成し、これを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は上に定義した通りである、 のアミン中に懸濁させ、そしてこの混合物を有効温度に
   おいて有効時間加熱して所望生成物を生成する、ことを
   特徴とする方法。