PL158865B1 - lo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onów PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych 5-/podstawionych amino/-8-/fenylo lub podstawionych fenylo/-3H,6H- 1 ,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onów o wzorze 1 , w któ­ rym R 1 i R 2 sa indywidualnie wybrane z grupy obejmuja­ cej atom wodoru, grupy C1 - 4alkilowe, grupe benzoilowa, mono- lub dipodstawiona benzoilowa, w której pod­ stawnikami sa grupy C1 - 6 alkilowe, C 1 -6 alkoksylowe, C2-7acyloksylowe, atomy chlorowców, grupa nitrowa lub trifluorometylowa oraz obejmujacej takze grupy o wzorach 12-17 lub grupe o wzorze 18, w którym n ozna­ cza liczbe calkowita 1 do 3, a R oznacza grupe hydroksy­ lowa, 4-morfolinylowa, 1 H-imidazol-1 -ilowa,-CH/C1 - 3- alkoksy/2 ,a -hydroksybenzylowa, fenylowa lub mono- lub dipodstawiona fenylowa, w której podstawnikami sa atomy chlorowców lub grupy C 1 - 4 alkilowe lub R 1 i R 2 razem, wraz z sasiadujacym atomem azotu, tworza grupe 4-morfolinylowa lub grupe o wzorze 19, w którym m oznacza liczbe calkowita od 2 do 6 , R 3 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -6alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe C1 - 3alkilowa, C1 - 3alkoksy- lowa lub trifluorometylowa, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe C 1 -6alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym R3, R4 i R5 maja znaczenie okreslone powyzej, poddaje sie reakcji z silnym kwasem mineral­ nym w temperaturze pokojowej, zobojetnia sie nadmiar kwasu i wytworzony karboksamido wzorze 7................ W Z ÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

POLSKA

LIrzqd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej © OPIS PATENTOWY © PL © 158865 © B1 (21) Numer zgłoszenia: 277837 , ° @ IntCI⁵:

C07D 487/16 (22) Data zgłoszenia: 21.02.1989

CZYTELHIA 0 G 0 UH

	Sposób wytwarzania nowych 5-/podstawionych amino/-8-/fenylo lub podstawionych fenylo/-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-onów
	Pierwszeństwo: 22.02.1988, US,88 158448	(73) Uprawniony z patentu: American Cyanamid Company, Wayne, US
	Zgłoszenie ogłoszono: 13.11.1989 BUP 23/89	(74) Pełnomocnik: PATPOL Spółka z 0.0., Warszawa, PL
©	O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.10.1992 WUP 10/92

PL 158865 Β1

I. Sposób wytwarzania nowych 5-/podstawionych amino/-8-/fenylo lub podstawionych fenylo/-3H,6Hl,4,5a,8a-tctraazaacenaffylcn-³-on^ów o wzorze I, w którym Ri i R2są indywidualnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupy ©—alkilowe, grupę benzoilową, mono- lub dipodstawioną benzoilową, w której podstawnikami są grupy Ci-ealkilowc, Ci-ealkoksylowe, C2-7acyloksylowe, atomy chlorowców, grupa nitrowa lub trifluorometylowa oraz obejmującej także grupy o wz.orach 12-17 lub grupę o wzorze 18, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1do 3, a R oznacza grupę hydroksylową, 4-morfolinylową, lH-imIdazol-l-Hową,-CH/©-3alkoksy/2,ff-hydroksybenzylową, fenylową lub monolub dipodstawioną fenylową, w której podstawnikami są atomy chlorowców lub grupy ©—alkilowe lub R1 i K2 razem, wraz z sąsiadującym atomem azotu, tworzą grupę 4-morfolinylową lub grupę o wzorze 19, w którym m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, R- oznacza atom wodoru lub grupę Ci-ealkilową, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę ©-—alkilową, Ci—alkoksylową lub trifluoromeiylową, a R5 oznacza atom wodoru lub grupę ©—alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze 8, w którym R-, R4 i R5 mają znaczenie określone powyżej, poddajc się reakcji z, silnym kwasem mineralnym w temperaturze pokojowej, zobojętnia się nadmiar kwasu i wytworzony karboksamtdo wzorze 7...........

WZOR 1

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH 5-/OODSIAWIONYCH AinNC/-8~/FEMYL0 LUB PODSTAWIONYCH /CNCYO/--H,6H-1,4,5a,8a-TETRA/CCA/”IYI£C-3-CNtW

Claims (2)

1. Aastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych 5-/podstawionych amlno/-8-/fenylo lub podstawionych fenylo/-3H,6H-l,L,aa,8a-tearaazaacerwttylen-3-on<W o wzorze 1, w którym T- i Tg są indywidualnie wybrane z grupy obeJmuUąceJ atom wodoru, grupy Cj^aakilowe, grupę benzoilową, mono- lub dipodstawioną ^r^i^f^ll^ową, w której podstawnikami są grupy C^galkilowe, C-a__^^^^oksyl^/we,

   C2 γacyl/kBtl/we, atomy chlorowców, grupa nitowa lub trifl/o/mιιctyOowl oraz obejmującej także grupy o wzorach 12-17 lub grupę o wzorze 18, w którym n oznacza lcczłę całkowitą 1 do -, a T oznacza grupę hydroksylową, 4-mo/f/lietlową, 1H-iiidazol-1-i0ową, -CH/CCaaalkokzy/g» d -htdΓOksybcozyl/wą, fenylową lub mono- lub dip/dstawi/eą fenylową, w której podstawnikami są atomy chlooowc<w lub grupy Cj_a8lki/owe lub Ta i T2 razem, wraz z sąsiadującym atomem azotu, tworzą grupę 4-iori/liny/oią lub grupę o wzorze 19, w którym m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, Ta oznacza atom wodoru lub grupę C^_^aU(i]^ową, Ta oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C^_ji^^lki.o^wą, C.j_J8lkokBtlową lub trifluoΓOΠlCty-ową, a Rj oznacza atom wodoru lub grupę C₁_jalki/ową, znamienny tym, że związek o wzorze 8, w którym T, Ta i Ta Mją znaczenie okrcśl/oc pozwlej, poddaje się reakcji z sinym kwasem miiwralrym w temperaturze pokojw«Ci zobo/ęteia się nadmiar kwasu i wytworzony karboksamid o wzorze 7, w którym T,, Ta i Ta mją wyżej określone znaczenia, redukuje się cyJaeob/riio<iorkiem sodu mieszając w lodowatym kwasie /ct/iym w atmosferze azotu w łaźni lodowej w odpowiednim czesic, a mstępeic w temperaturze pokojowej w odpowiednim czasie, wytworzony 4,5-diłydrozwiązck o wzorze 6, w którym Hj, Ta i Ta maą wyżej /kΓcśl/ne znaczenia, się reakcji z wodorkiem sodu w obojętnym rozpJszcizlelkJ, w atmosferze azotu, w skutecznej temperaturze i w odpowiednim czasie, następnie dodaje się l,l’-tioklrbonylodiimidlzolJ i miesza się chłodząc przcz odpiookrcs, a następnie miesza się w temperaturze pokojowj, wytworzony związek o wzorze 4, w którym Ta, Ta i Ta mją wyżej określone zoczenia, rozpuszcza się w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, który jest zllkall/iwlny IC roztworem wodi/otlcnkJ sodu, oziębia się w łaźni Ι^^θΙ 1 do uzyskanego roztworu wkrapla się -0% rndtlenek wodoru mieszając przez ^po/wedni okrcs, następnie dodaje się aminę o wzorze 2, w którym T, i Rg maj wyżej określone znaczenia, po czym mieszanina reakcyjna ogrzewa się do temperatury pokojowej podczas mieszania w czasie wystarczającym do wytrącenia żądanego produktu.
2. 2. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym T,, T2, Tj, Rą i Tj mją znaczenia określone w zastrz. 1, znamienny tym, żc alkiluje się związek o wzorze 4, w którym T,, T, i Tj mją wyżej /krcśl/ec znaczenia, mieszając w obojętnym rozpJSZCizaniku organicznym, w odpeoίβόηόβί temperaturze i przez odpwwedni czas, stosując Jako zasadę wodorek sodu, z nadmiarem środka alkiJuJCcego, wytwarza się zawiesinę uzyskanego związku o wzorze -a w aminie o wzorze 2, w którym Tj i T2 maą wyżej określone znaczenia i ogrzewa się mieszaninę w odρo/ilCϋeej temperaturze i w odpowiednim czasie do uzyskania żądanego pro<i^JttJ.

   158 865

   Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych 5-/podstawionych amino/-8-/fenylo lub podstawionych fenylo/-3H,6H-1,U,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3oon<w, które nadają się do stoswania jako środki do leczenia zaburzeń świadomości i związanych z tym neurologicznych zaburzeń behawioralnych u ssaków.

   Nowe związki wytwarzane sposobem według wyralazku przedstawione są wzorem strukturalnym 1, w którym R.j i Rj są indywidualnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupy ^alkioowe, grupę benzoilową, mono- lub dipodstawioną benzoilową, w której podstawnikami są grupy C_^a]^kl/¢we, C^^alkoksylowe, Cj ^acyloksy, atomy chlorowe w, grupa nitrowa lub trif Ι^^^ζυ^*- oraz obejmującej także grupy o wzorach 12-17 lub grupę o wzorze 18, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 do 3, a R oznacza grupą hydroksylową, 4-morfolinylową, 1H-imidazol-1-iłową, -CH/Ca lkoksylową/^, of -hydroksybenzylową, fenylową lub monoolub dipodstawioną fenylową, w której podstawnikami są atomy chlo/<wc<W lub grupy C^_^s^lkiliwe lub Rj i R razem, wraz z sąsiadujccym atomem azotu tworzą grupę 4^ογ^11γτ,τ1ο«/ lub grupę o wzorze 19, w którym m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6, Ra oznacza atom wodoru lub grupę ^^alkilową, Ra oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C-^^alkilową, C_jal^oksylową lub tΓifl/oΓOBety/ową, a Ra oznacza atom wodoru lub grupę C^^-alkilową. Chlorowiec może stanowić atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

   Sposobem według wy rn lazku nowe związki wytwarza się w postaci białych do brązowych krystalizznych ciał stałych o właściwych im tempp>raturach topnienie i widmach absorpcyjnych. Na ogół związki te są rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych takich Jak kwas trif luorooctcwy lub dimeylosulfotlenek itp. i słabo rozpuszczalne w takich rozpuszczalnikach jak N,N-dimtyloformamid lub chloroform itp, i zwykle są nierozpuszczalne w wodzie.

   Według wyralazku nowe 5-/podstawione amino/-8-/ftryl/ lub podstawione fenylo/-3H,6Hl,4,5a,8a-tetrazzacceraftylen-3-ony wytwarza się sposobem przedstawhnym na schemacie 1, w którym Rj, R?, Rp R^ i Rr, występujące w przedstawionych wzorach, mają znaczenia określone powyżej.

   Zgodnie z reakcją przedstawioną na schemacie odpowiedni 7-podstawi/ny pirazolo/^-!,5-ą7 -piryridżno-3-karbonrtryl o wzorze 8, wytworzony sposobem opisanym w opisie paten/awyr Strmów ZJedn. Ameryki nr ⁴ 236 005, przeprowadza się w odpowiedni 7-podstawiony pirazolo[~ 1,5-a_7plryridżno---karboksamid o wzorze 7 przez reakcję z sinnym kwasem mineralnym, takim jak kwas siarkowy i następnie reakcję z wodą, po czym nadmiar kwasu zobojętnia się. --karboksamid o wzorze 7 poddaje się następnie reakcji z CżjanoboΓ<:w/dorkiem sodu mieszając w lo^/Ma^J^r kwasie octcwym pod azotem w łaźni lodowej przez około 1 godzinę, po czym w temperaturze pokojowej przez 1-12 godzin. Wytworzony osad zbiera się, przemywa wodą, rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub acetonitryl itp. i przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po oddzieleniu i odparowaniu fazy organiczne j uzyskuje się związek przejśc^wy - 4, 5-dihżdr/-7-p/>dstawiony pirazolo/ 1,5-9,/’ piIy,m.idżno---kaΓboksarid o wzorze 6, który skrystalizuje się z rozpuszczalnik&i takich jak alkohol izopropylowy lub acetonitryl itp. lub z mieszaniny rozpuszczalnków takich Jak eter-heksan, chloroform-metanol lub N,N-diπeeyżoform-rd-aceto/rtry 1 itp. Zredukowany 7-podstawiony pirazolowi, 5--_7Pⁱ·^Γymidżro---k^Γboksa-id o wzorze 6 w obojętnym rozpuszczalniku takim jak suchy tttrahżdrofurar lub p-dioksan lub podobnym miesza się z silną zasadą teką Jak wodorek sodu, diizopropylamd litu lub amidek potasu, pod azotem lub argonem, w tempera turze łaźni -78°C przez 20 minut do - godzin, po czym dodaje się 1,1a^'tioiaΓborylodiimidaz/lu o wzorze 5 lub tiofosgenu i miesza się mieszaninę reakcyjną podczas chłodzenie przez 1 do - godzin, po czym miesza się przez 24-48 godzin pozwalaj/c na wzrost tempera tury do temperatury pokojowej. Do meszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i zobojętnia się do pH 7,0 5% wodnym roztworem kwasu solnego. Wytworzony 4,5-dihżdro-5-tloks/-8/podst-ai/ny/- —,66-l,4,55,8a-tetr-aza-ceraftylen-3-or o wzorze 4 odzyskuje -ię przez wytrącenie lub przez ekstrakcję rozpuszczalnikem takim Jak chloroform lub eter lub podobnym,

   158 665 po czym odparowuje się rozpuszczalnik. Do roztworu związku 5-tiokso o wzorze w rozpuszczalniku takim jak Ν,Ν-dimetylofrrnoimid lub podobnym dodaje się 1 równoważnik IN wodorotlenku sodu, mieszaninę reakcyjną oziębia się do 0°C w łaźni lodowej i wkrapla się 3 równowaaniki 30% nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez około 30 minut, po czym jednorazowo dodaje się odpowiednią pierwszorzędtwą aminę alófatyczną wybraną spośród takich jak etanoloamina, mtyloamina, etyloamina, izopropylami^, n-butyloamina, izobutyloamna, acetal dimetylowy aldehydu arinolctowego, 2-mtyllbtnzyloαmina, 4-chlorobenzyloamiηθ, benzyloamina, sec-butyloamina, 2-amin0ll-0enyloetanol, N-/2-aminoetylo/morfolina, 1-imidazoiloprojyrloamina i podobne lub drugorzędową aminę cykliczną taką jak pirolidyna lub piperydyna itp. i miesza się przez kilka godzin pozwwlając na ogrzanie się do temperatury pokojowej, po czym przesącza się i zbiera wytrącony 5-/’/pod3t8wiony/amino_7-3-0enylo lub podstawiony 0enyll-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacena0tylen-3-on o wzorze 1, który przemywa się wodą, a potem eterem.

   Alternatywnie związek 5-tioksl o wzorze 4 rozpuszcza się w rozpuszczalniku takim jak suchy tetrahydrofuran bądź podobnym, po czym miesza się z wodorkiem sodu w 0°C przez około 15 minut i zadaje się mieszaninę nadmiarem jodku mtylu i pozwala na ogrzanie do temperatury pokojowej podczas mieszania przez 3 godziny. Następnie do meszaniny dodaje się wodę i ekstrahuje się do rozpuszczalnika takiego jak chloroform itp.. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się 5-metylotio-a-/plistαwilny/-3H,6H-l,4,5^,8θ-tetΓaaza^cena0tylen-3-on o wzorze 3. Związek 5-mtt^;Li^i;io o wzorze 3 zawiesza się w pierwszorzędowej aminie alifatycznej takiej jak benzyloamina lub 4-chlorobenzyloamina lub podobnej, po czym ogrzewa się mieszaninę w 70°C przez 12-48 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, przesącza się i zbiera ciało stele, które przemywa się eterem i uzyskuje się 5-C /podstawiony^-mino y-8-0tnyll lub podstawiony 0enylo-3H,6H-l,4,5a-8a-tetraazaacena0tylen-3-on o wzorze 1.

   Zgodnie ze schematem 2, w którym R^, R^ 1 w przedstawionych wzorach mają znaczenie określone powyżej, zredukowany 7-plistawiony pirazolo /^1,5-a_7pirymidyno-3-karboksamii o wzorze 6, wytworzony sposobem pΓzeiθαiwlonym na schemacie 1, rozpuszcza się w suchym tetra hydroOuranie i oziębia się do -78°C. Następnie mieszaninę traktuje się wodorkiem sodu przez około 30 po czym dodaje się bromku cyjanu i otrzymuje się mieszaninę reakcyjną w -78°C przez około 4 godziny, a następnie w temjpraturze pokojowej przez 16 godzin. Meszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i zbiera się przez odsączenie związek o wzorze 1, /wzór 1c/, w którym obydwa podstawniki R- i R£ oznaczają atom wodoru, który przemywa się wodą i eterem. Gdy zawiesinę związku o wzorze 1 w suchym tetrahydnOuranIe ogrzewa się do wrzenia przez 16 godzin w obecności /_l,8-bisidrπttyloθmino/na0talenu, Ν,Ν,Ν',Ν'-ΙθΙγθορty 1ο-1,8-ηοίΐ8ΐβ^ό1πη1ηγ_7 i chlorku kwasowego takiego jak chloromrówczan 2,2,2-trichloroetylu lub chlorek chlornacetylu i do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę uzyskuje się jako produkt związek o wzorze 1a.

   Gdy powyższy produkt o wzorze 1 zawiesza 3ię w bezwodniku kwasowym takim jak bezwodnik trOfluoroctowwy i ogrzewa się do wrzenia przez 24 godziny, a następnie meszaninę reakcyjną przesącza się i przemywa się osad eterem i ^^το^π^η i oddziela się roztwór organiczny, przemywa nasyconym roztworem wodorowwglanu sodu, auszy 1 zatęża, uzyskuje się jako produkt związek o wzorze 1b.

   Zgodnie ze schematem 3, w którym R^, R^ i R^ w przedstawionych wzorach mją wyżej określone znaczenie, odpowiednio podstawiony, zredikowany 7-podstawIony pirazolo/^- 1 ,5-a Jfpiirymidyno^-karboksamid o wzorze 6, wytworzony sposobem według schematu 1, poddaje się reakcji z nadmiarem lip<l,łiednitgo izotiocyjanianu o wzorze 11, takiego jak izotiocyjanian benzoilu, w suchym acetonie pod azotem. Meszaninę ogrzewa się do wrzenia przez około 20 godzin, po czym oziębia się i przesącza i uzyskuje się 4-/ /benzoiloemino/tioksomtyliiZ-pirazolo/^-!, 5-a_7 -piyymidynokarblksamid o wzorze 10. Związek o wz^r^r-ze 10 w N, N-dimtyllformamidzie łączy się z 1N wodorotlenkiem sodu, po czym zadaje się jodkiem mtylu w celu otrzymania estru

   158 865 metylowego odpowiedniego kwasu 4/5H/-imidokarbotiwiego o wzorze 9 z wodnej mieszaniny. Ester metylowy o wzorze 9 w p-dioksanie w obecności 7N wodorotlenku sodu ogrzewa się do wrzenia przez kilka godzin, po czym zobojętnia się 6N kwasem solnym w celu wytrącenia żądanego /*3-okso-3H,6H-l,ś.aa.aa-teaaaazaacenafyylen-S-ylobeenammidu o wzorze 1d.

   Alternatywnie, odpowiedni karboksamid o wzorze 6 w suchym tetrahydrofuranie oziębia się do a^8°C i miesza się z walorkiem sodu przez około 1 godzinę, po czym dodaje się odpowiedniego izot-ocyJaniιulU o wzorze 11, takiego Jak iz-tiocyJaniae etoksykarbonylu i miesza się mieszaninę reakcyjną w a78°C przez dalszych kilka godzin. Następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie meszaninę reakcyjną szybko schładza się dodatkiem wody, ekstrahuje się eterem, wodną warstwę nobo-ętnia się 5% kwasem solnym i ekstrahuje się rozpuszczalni^em takim Jak chloroform w celu uzyskania żądanego produktu o wzorze ld

   Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku maaą zdolność poprawiania czynności układu nerwowego u zwierząt cicpłokrwistyah dotkniętych behawioralnymi neurologicznymi zaburzeniami, w tym pogorszeniem się świadomości związanym z obniżoną czynnością układu nerwowego, co ma miejsce przy niewydolności mmzgowee, starzeniu się, otępieniu i stanach podobnych.

   Użyteczny test in yiyo, w którym mierzy się skuteczność leków działających na ośrodkowy układ nerwowy w zwiększeniu zdolności przeżycia w warunkach niedoboru tlenu, przypuszczalnie przez p5prawieeie stosunku energii dostarczanej do potrzebnej, znany Jest Jako Test na Przeżycie w Warunkach Niedoboru Tlenu. W teście tym dcmo-etruJc się aktywność badanego związku w stosunku do znanego związku takiego Jak fi-ostggmina. Test ten wykazuje zwiększoną zdolność przeżycia badanych zwierząt w środowisku z niedoborem tlenu po podaniu leków w porównaniu z grupą kontrolną ·tϊαk-owanJ solanką bez leku. Szerokie badanie wykazało, że w warunkach z 10% tlenu po 5 minutach przeżywa tylko 5-20% tm/szy kontrolnych /któyym podano podczas gdy przeżywa 60-i0% mrszy trakoowanych badanym związkiem.

   Leki bada 3ię przez dootrcewncwc wstrzyknięcie grupie myszy na 30 minut przed umeszczeniem ich w mieszaninie z niedoborem tlenu i liczy się zwierzęta, które przeżyły.

   Z teetu tego wynika, że leki, które zwiększają przeżycie w warunkach niedoboru tlenu, bez towarzyszącego działania ubocznego w postaci depresji lub działania uspokajającego, działają albo na zasadzie zwiększenia energii mC;al^.^:^^mu albo zabezpieczają norm Iną funkcję mózgu w warunkach zmnejszonej crergii mCabolizmu. Wobec zależności mózgu od stałego dostarczania energii, leki wykazujące taką właściwość mogą mieć wiele zastosowań terapeutycznych obejmujących leczenie po ucterae i zamkniętych obrażeniach głowy Jak również zmneejszaeie sna-dliwyah objawów starzenia się ośrodkiukładu nerwowego. Na przykład, wiadomo, że u starzejących się i starczo otępiałych pacjentiw energia mtaboUzmu Jest nicZ-stateczna i uważa się, że przyczynia się to znacznie do neurochcmiczeych i izj^oo^^cezr^y^ch zaburzeń związanych ze starzeniem.

   Grupie 20 m^szy Royal Hart /6-8 tygodniowych/ podaje się przez d--'tΓcewn-we wstrzyknięcie badany związek, zwykle w ilości 10 i 100 mg/kg na 30 mnult przed umieszczeniem ich w mieszaninie z niedoborem tlenu /1(% tlenu, 90% dwutlenku węgga/ i liczy się ilość oeobników, które przeżyły po 5 minutach. W przypadku dalszego badania mogą być potrzebne dawki w zakresie 1-200 mg/kg.

   Innej grupie 20 mszy ^o^^,jc się przez d—treewnowe wstrzyknięcia roztwór solanki /0,01 m/g wagi ciała/ i postępuje się Jak opiJae- po^yżże.

   Jeszcze innej grupie 20 mszy wstrzykuje 3ię dootrzewnowo dawkę aktywną znanego związku odnńesienia, np. 0,125 mm/kg fiOotżygminż i postępuje się Jak powżżC.

   Wynnki tego testu dla rcprezcetaż>wnżch związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, przedstawione są w ta bali I.

   158 865

   Tabela I

   Test na Przeżycie w Warunkach Niedoboru Tlenu ----—------------------------ Związek Dawka rng/kg % osobników, które przeżyły _ - . _1_______ _ _ . _ . . . _ 2 H -----—------------ —-----—------------------ Ester etylowy kwasu / 3-okso-8/ 3-/triUluroometylo/ fenylo ._3H,66-1,4,5a,8a-tetraazaacerrnatylen-5-ylo_7 ka rbaoinowego 100 40 5-i^2!-oetyloprojp^l(^/-8-_ H-/triuiuoronetyoofeenyoo_7 -HH,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-H-on 50 50 5-aminoo8-/^_H-/trifluoronietylofeenylo_7-HH,6H-l,4,5a, 50 60 8a-tetaaazaacenaftyIen-H-on 100 67,5 200 60 N-/~H-okso-8-/ H-/trifluooometylo/fenylo 7-HH,6H- 10 45 -1,4,aa,8a-tetraazarcenaatyyln-55yy0o7-3-/ttrfluoroiBoeylo/benzarnid 100 70 H-nltro-N-/ H-oksoo8-/^_3-/trifluooometylofeenylo_7 -HH ,6Η--1,4,5e ,8altetraazaθceeri ty 16^5-^^706 nzarnrd 100 70 H,4ldichloro-N-/lH-oksool-lJ3-/triflur ronię tyło/feny lo _7fenylo_7-HH ,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacrnaftylen 5-ylo_/ benzaoid 100 60 5-etyloararnorl-/”H-/rrlf0uoΓOIl½ty0o/feyl0__7-3H ,6H-1,4, 5a ,8a-tetra a za 100 65 2,2,2-trifluoro-N-/ H-okso---^H-/trifłoroornetylo/ fenylo _7-HH,6H-1,4,5a,-a-tetraazaacennatylen-S-ylo/ 100 42,5 acetaoid Ester 2,2,2-trchhorooetyoowy kwasu /-H-okso-e-/^-/ trifloroornetyłofeenylo_7-HH,6H-1,4,5a,8a-tetraaza^61380^3^-5-^lo /-rabramencw?r go 100 55 5-/ /2,2-dłrne toksye tyło/rIninnr7-8-l/’ 3H/trfflrorooιel tylofeenylo_7 -3^611-1,4,5a,-a-ter aaazaacenaf ty len- 100 60 -Η-μ. 5-/_'’/22l/4-moΓfolieylr/etylr7rιnlneO-8-/_H-/trlflUl oromeylorfeeylo_7-3H ,6H-1,4,5a ,8altetraazraceeBfty- 100 45 len-H-on 5-/_ /2-hydΓrksyl2-feny0oety0o/oIiero_7-8/_H-/tri- 10 42,5 fluorDoety^/1^^1^7 -HH,6H-1,4,5a ,8r-'terrBazarcel na^ylen-H-on 100 70 5-/ /2,2-dinMtoksyetylo/amieo_7-8-fenylOl 25 55 -HH,6H-1,4,5a,Ha-tetaaazaacenaftylen-H-on 50 40 100 55 5-/butyloamineO/8-feeylo-3H,6H-l,4,5a,8rl 50 40 -terraazaacenaftylen-H-on 100 70 1 200 60

   158 865

   Tabela I /ciąg dalszy/ 1 2 3 5-/etyooaminoo-9-fenylo-3H,6H-l,4,5a,9a- 100 72,5 -tetaaazaacenaftylen-3-on 200 65 5-/”/ 4-chlirofen/lo/mlt/lo7amino J^--/ ί-Α^Ι^οη- 100 55 mly/o/flnyli7-3H-66-l,4,5a,3a-tetraaaaacenaft/len-3-on 5-Γ/2.- hyyroksyetylo/aminoi-l-feny/o-3 ,66-1,4,5a,8a- 100 60 tltΓaazaacemft/len-3-on 5-/Mtyloaminni-8-fenylo-3H ,6H-1,4,5a ,8altltraazaaclriBf- 100 95 tylep-3-οη 5-/buty loa minn/-8-/_3-//rif luirome;f/o/fen/ 1o_7-3H,6H- 100 57,5 -l,4,aa,88-letraaaaccenaftylen-3-on 5-/ /'‘22-hydΓiksyetyli/aminn7-8-//3/trffliooometylo/ 100 80 fenylo_/-3'H ,6H-1,4,5e ,8a-letaazaaacenaftylen-3-on 5-/J /-/2-mlt/lofln/lo/met/lO3/amino_37l-/ 3-/triflu- 25 47,5 oromely/o/fenylo 3/-3H,6H-l,4-5a,!te-letΓaazaacenaft/- 50 52,5 lM-i-on 100 70 5-/etyioaπlinoi-8-/3l·fliorofen/lo/-3H,6H-l,4,5a ,8a- 10 55 -tetrβazaaclrnatyll η-3-οη 100 55

   Innym testem związanym z obniżoną funkcją Układu nerwowego u ssaków Jest test na Bierne Unikanie - Utrata Pamięci Wywołana Brakiem Tlenu. Test ten stosuje się w celu określenia stopnia zmniejszenia utraty pamięci wywc>oarwj brakiem tlenu u m^s2y» którym podano lek, w porówramLu ze zwierzętami, którym podano solankę bez leku.

   Stosuje się procedurę biernego unikania uzasadnionego wstrząsem w jednej próbie. Grupę 25 mszy Royal Hart i Taconic Farms w średnim wieku /9-ciomiesięczne/ umieszcza się pojedynczo w przedniej komorze 2-komoriwego pudełka i pozwwla się so<iiło<:lrrle przechodzić do tylnej komory. Gdy mrsz wejdzie do tylnej komoiy, autommaycznie zamyka się drzwi i nogi zwierzęcia poraża się łagcdnym wstrząsem elektryznnym /0,4 mA przez 4 sekurniy/. Po wstrząsie maz początkowo umieszcza się w środowisku ^z^lnoo^^^m /C% tlenu/ na 12 sekund, co szybko powetuje utratę przytomroiśi. Nstępnie przenosi się Je do środowiska z niedoborem tlenu /15% tlenu/ na 4 minuty, co pozwala m-szom na powolne ożywienie się. Całe badanie przeprowadza się 24 godziny pórnej i we wszystkich przypadkach mrszy całkowicie wracają do dobrego stanu po uprzednich działaniach środowiska z brakiem tlenu i z niedoborem tlenu. Wszystkie badane związki podaje się dootnewncwo w dawkach w zakresie 10-200 mg;/kg /w zależności od aktywuj dawki w poprzednich testach,/ na 50 minut przed ćwiczeniem i badaniem. Kontrolnym zwierzętom wstrzykuje się yootrlewniwo tylko solankę w ilości 0,01 m./g ciężaru ciała.

   Opóónnenie wejścia do tylnej kom^iry oznacza się zarówno podczas ćwiczenia Jak i podczas badania. Przypuszczalnie im bardziej zwierzę pamięta wstrząs, tym bardziej będzie to hamCT^^ł:o Jego wejście do tylnej komory i tym wyższe będzie opóźnienie w powtórnym wejściu. Związek, który powoduje poprawę w 30%, uważany Jest za aktywny. Wynńki tego testu odnośnie reprezentatywnych związktw wytwarzanych sposobem według wyralazku, przedstawiono w tabeli II.

   β

   158 865

   Tabela II

   Test Bierne Unikanie-Utrata Pamięci Wywołana Brakiem Tlenu Związek Dawka mg/kg % poprawa 5-/2-metylopΓOpyfo/-8-/ 3-/trifluorometylofecyylo_ 7- 50 43,5 -3H ,6H-l,4,5a,8a-'tetraazarcicaftylec-3-oc 100 158,0 5-aminc/--/.~7-/trfff/o/ometflo/fenylo_7 -3H,6H- 5 45,8 1,4,5a,8r-tetΓaazarcec8ftflec-3-oc 10 51,8 100 53,5 5-/butfloamino/-8-finylo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraβzarcecaftflec-3-oc 25 64,3

   Związki oytoarzane sposobem oedług oyrnlazku nadają się do stosowania Jako środki do leczenia zaburzeń świadomości i związanych z tym neurologicznych zaburzeń behawOoralnych u ssaków, podawane o ilości o zakresie od około 5 mg do około 200 mm/kg wagi ciała dziennie. Korzystny zakres dawOi, która daje optymalne wynćki, Jest od około 10 mg do około 50 mg/kg wagi ciała dziennie i stosuje się takie dawki Jednostkowe, które, podawane pacjentowi o wadze 70 kg w ciągu 24 godzin dostarczą substancję czynną w całkowtej ilości od około 700 mg do około 3,5 g.

   Wyżej opisane zasady dawkowwnia w leczeniu neurologicznych zaburzeń behawioralnych u ssaków można dobrać tak, by uzyskać optymalną odpowiedź terapeutyczną. Na przykład, można podawać kilka dawek podzielonych dziennie lub też dawka może być proporcjonalnie zimnejszona, w zależności od konieczności sytuacji terapeutycznej. Zdecydowaną praktyczną zaletą Jest rożliwość podawwnia tych związk! czynnych dowolnym konwwncjonalnym sposobem, a więc doussnie, dożylnie, domięśniowo lub podskirnie.

   Związki czynne można podawać doussnie, np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z przyswajalnym, Jadelnym nośnikiem lub można je zamykać w kapsułce o twardej lub miękkiej powłoce żelatynowej lub mogą być sprasowane na tabletki lub wprowadzone bezpośrednio do pokarmu. Związki czynne przeznaczone do podawania doustnego mogą być łączone z zaróibkami i stosowane w postaci tabletek do połykania, tabletek dopollc:kowych, pastylek, kapsułek, eliksir!, zawiesin, syrop!, opłatk! itp. Takie środki i preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% związku czynnego. Skład procentcwy środk! 1 preparat! może oczyóście, zmieniać się i dogodnie może zawierać od około 2% do około 60% Wagowych związku czynnego w dawce jednostkowy. W takich przeznaczonych do leczenia środkach ilość związku czynnego Jest taka, która zapewnia odpowednią dawkę. Korzystne środki lub preparaty, które zawierają związek wytwarzany sposobem według wyrwlazku, są tak przygotowywane, by jednostkowa dawka doustna zawierała od około 5 do około 200 mg związku czynnego.

   Tabletki, passylki, pigułki, kapsułki itp. mogą zawierać także następujące składniki: środki wiążące, takie Jak guma tragakantowa, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna, zarobki takie jak fosforan dwiu^wi^r^l.o^^, środki dezintegrujące takie Jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alglncwy itp.,. środki smrujące takie Jak stearynian Mgnezu i mogą być dodane także środki słodzące takie Jak sacharoza, laktoza lub sacharyna lub środki zapachowo-smakowe takie Jak mięta, olejek ointergΓinowy lub środek wiśniowy. Gdy postacią dawki Jednostkowej jest kapsułka, może zawierać, obok sul^^t^r^ccji wyżej wymienionych typ!, ciekły ^οέη^. Różne i nne substancje mogą być obecne jako potoki lub w celu innego zmcodfikowania fizycznej postaci dawki Jedcostkowoi. Np. tabletki, pigułki lub kapsułki mogą być powlekane szelakiem, cukrem lub obydwiema substancjami. Syrop lub

   158 865 eliksir rmże zawierać związek czynny, sacharozę Jako środek słodzący, metylo- i propyloparabeny jako środki konserwujące, barwnik i środek zapachowo-smakowy taki jak wiśnicwy lub pomrańczowy. Occ;yiiśie, każda substancja stosowana do wytwarzania postaci użytkowej dawki jednostkowej powinna być farmaceutycznie czysta i zasadniczo nietoksyczna w stosowanych ilościach. Poradto, związki czynne można wprowadzić do preparatów i formulacji o przedłużonym działaniu.

   Związki wytwarzane sposobem według wynalazku jako związki czynne można także podawać pozajelitwo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków . czynnych w postaci wolnej zasady lub fasMkotogicznit dopuszczalnej soli można ^^w^^zać w wodzie odpwiednio zmieszanej ze środkiem ptiieΓzchiicwo czynnym takim Jak hydroksyppotylocceultza. Dyspersje można także wytwarzać w glicerynie, w ciekłych glikolach polietyeitcw*yąh oraz ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowanie preparaty te zawierają środek konserwujący, zabezpieczający przed rozwojem mikroorganizm^*.

   Postacie farmaceutyczne, które przeznaczone są do wstrzykiwań, otejmują Jałowe wodne roztwory lub dyspersje 1 Jałowe proszki do wytwarzania przed użyciem Jałowych roztworów lub dyspeessi do wstrzyknięć. We wszystkich przypadkach postać środka musi być jaowa i musi być na tyle płynna, by mogła być łatwo pobierana strzykawką. Musi być też trwała w warunkach przechowywania i wytwarzania i zabezpieczona przed skażającym działałem mikroorganizmów takich Jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszcMlnikiem lub ośrodkiem dys^rsji zawiera jącym np. wodę, etanol., poliol /np. glicerynę, glikol propylenowy i ciekły glikol polittyeentiy/, odpio-wednie ich mieszaniny i oleje jadalne.

   Sposób według wyrnlazku będzie opisany szczegółowo w następujących przykładach.

   Przykład I. 7-£3-/tΓilluoΓeπκtylofeinylo_7piΓazolt-£l,5-a7-pJΓy[Bidyit-ó-karboksamid.

   Mieszaninę 3,0 g 7-/όλ,<λ, c( -trif llOΓO-m-to0ilo/-piΓaaz0or£'l, 5-a_7pirymiZyno-3karbonitrylu /wytworzonego sposobem opisanym w opisie pateritwy^m Stanów ZJedn. Ameryki nr 4 236 005-/ i 150 ml stężonego kwasu siakkcwego mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Nstępnie roztwór ostrożnie przelano do wody z lodem podczas mieszania. Zebrano wytrącony biały osad, przemyto go wodą, a następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu aż do zobojętnienia. Osad ogrzewano z 1 1 alkoholu izopropylowego i odsączono. Biały osad wysuszono pod próżnią i uzyskano produkt w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 256-258°C.

   Przykład II. 7-feiylopiΓazo0o/ll_Ia-θpriΓemżyito---ksbtoksamid

   Mieszaninę 4,0 g 7-feiyltpiΓazolO/7l, 5-a_PpSrymidyno-3-karbonitrylu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 7 opisu patentcwego Stanów ZJedn. Ameryki nr 4 236 005-/ i 40 ml stężonego kwasu siarkowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie roztwór ostrożnie przelano do wody z lodem podczas mieszania i mieszaninę ostrożnie zalkalίtiwaio stężonym wodototlenkiee amonowym. Zebrano ciało stałe przez odsączenie i po rekryssalizacji z dichlorometanu uzyskano bladożółte igły o temperaturze topnienia 236-233,5°C.

   Przyk ład III. 4,5-dihyZrt-7-tinytopSaatoto~l’5,5-7_7sie^rzidyto-3-kartoysemiZ

   6,0 g 7-ftiylopiΓazztot2'l, 5-a _-piryeidyio-3-karbok3amidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie II/ mieszano pod azotem w postaci zawiesiny w 120 ml lodowatego kwasu octowego /chłodzonej w łaźni loZowit/, po czym dodano porcjami 3,5 g cyJanoboΓcwodorkl sodu. Po 1 godzinie mieszania w łaźni lodowej mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny, w ciągu których wyjścicwe ciało stałe rozpuściło się. Mieszano Jeszcze przez godzinę, po czym roztwór zatężono pod próżnią. Do pozossałości dodano wody i wytrącił się osad. Osad zebrano przez odsączenie, po czym rozpuszczono go w dichlorometanie. Roztwór organiczny przemyto nasyconym roztworem woc^c^rroi^^^JLanu sodu, wysuszono nad bezwod10

   158 865 nym siarczanem sodu i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią i uzyskano ciało stałe. Po rekrystaaizacji z alkoholu izopropyHowego uzyskano 5,0 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 149-152°C.

   Przykład IV. 4,5-dihydro-7--^3-/trifluooometylo/fenylo__7-pirazolo/I,5-a_7 pirymidyno-3-karboksamid

   10,0 g 7-/_3-/trfi luororyeyZo/-ieiyfo__7iiraz-fUWl, 5-r_7-przymZdyn--3-ryrUokz>yiZu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 1/ w postaci zawiesiny w 120 ml lodowatego kwasu octowego /chłodzonej w łaźni fodo/ej/ mieszano pod azotem, po czym dodano do mieszaniny reakcyjnej porcjami 5,5 g cyjanoborcwodorku sodu z dodatkowymi 80 ml lodowatego kwasu octcwegu. Po 1 godzinie meszania w łaźni lodowej, mieszaninę meszano w temperaturze poko Jowej przez 19 godzin. Roztwór odparowano do sucha, po czym dodano wody i odsączono wtrącony biały osad, który przemyto nasyconym wodnym roztworem wodoΓuweglanu sodu a następnie wodą. Do osadu dodano 100 ml acetonitrylu, po czym odsączono i po wysuszeniu uzyskano 5,25 g żądanego produktu, który po rekrystalizacji z acetonitryfu miał temperaturę topnienia 157-16O°C.

   Przykład V. 7-/3-fluor-frnzlo/pirazd<u/^-l, 5-a _7pirymiZyno-3-karbok3ryiZ

   131,5 g 7-/m-fluouiriny-o/pira-l-ofl,a-a_7piz'yraZdyno-3-karbonitrylu /eyw*or-olr^go sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów ZJedn. Aoeryki nr 4 236 005/ rozpuszczono w 500 ml stężonego kwasu siarkowego mieszając w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie roztwór ostrożnie przelano do wody z lodem. Wytrącony osad odsączono i przemyto IN wodorotlenkiem sodu, aż do uzyskania pH 7, a następnie przemywano wodą w celu usunięcia nadmiaru zasady. Krystaliczną substancję wysuszono pod próżnią i uzyskano 136,3 g żądanego produktu w postaci żółtych kryształw o trmperaturze topnienia 247-249°C.

   Przykład VI. 7-/3-.fluouirenylo--4,5-diyyduopirazo-o/^_l,5-ay7prΓymidyi--3-karboksamid

   1316,3 g 7-/3-fluoroeerylo/pirazol-/7l, 5-a_7pirymydyno-3-karboksamidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie V/ w 1 1 lodowatego kwasu uctueegu mieszano w temperaturze pokojowej, po czym dodano porcjami pod azotem 83,6 g cyJznuburowodoΓku sodu. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym odsączono wytrącone kryształy i rozcierano z nasyconym roztworem wodorowglanu sodu, aż do uzyskania pH 7-8. Kryształy przemyto wodą i wysuszono pod próżnią uzyskując 63,0 g produktu w postaci kryształtw w kolorze kremcwym o temperaturze topnienia 122-125°C.

   Przykład VI. 4,5-dihydro-8-iriyl--5-tioksu--H,6H-l,4,5a-8a-eeyraaaaaceiaitylen^-on

   Mieszaninę 7,6 g 4,5-dihydro-7irizy-opira-do5,a-3_Pyż^zidyoo-3-karUoksayidl /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie III/ i 304 ml suchego tetrahydrofuranu mieszano i chłodzono do -78^OC /suchy lód, aceton/ pod azotem i dodano 2,17 g wodorku sodu /60% dyspersja w deju mr^i-alnym. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym dodano w jednej porcJi 4,84 g 1,1'-tColr)rb-iylodiimfdrzolu. Tempeeytuyę utrzymywano przez 2 godziny na p-ziuyir -78°C, po czym p-z-strei-n- do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej, w której mieszano Jeszcze przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono 500 ml wody i zobojętniono do pH 6-7 5% wodnym y-ztw-Γrm kwasu solnego. Wytworzone krystaliczne ciało stałe odsączono, roztarto z eterem, odsączono i wysuszono i uzyskano 3,2 g żądanego produktu w postaci białych kryszt^ów o temperaturze topnienia 289-291°C.

   Przykład VII. 4,5-Zihzdro-5-tiokso-8-/^-3-/rrfl-uorymety-o/-fizy0__7-H,6H-1,4,5a,8e-tetΓaazrrcrnaitylen-3-on

   Do roztworu 1,00 g 4,5-dihydro-7--f3-/tyilloorometylu/feiylo_7'Piyrzdo/_l, 5-^pirymidzno-3-kaΓboksryidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie IV/ w 30 ώ suchego tetrahydrofuranu oziębionego do -78^OC /suchy lód-aceton/ podczas mieszania doZrn- 286 mg

   158 865 ⁶0% wodorku sodu /dyspersja w oleju Mieszaninę reakcyjną mieszano w -7S1^OC przez 30 minut, po czym dodano 637 mg 1, lZ-tiokarbonylodirraidazolu. Meszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono wodą, zobojętniono 5% wodnym roztworem kwasu solnego i ekstrahowano chloroformem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano 934 mg żądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 251-258°C /z rozkładem/.

   Przykład Di. 5-/mtylotii/-8-£3-/trlίluorrmetyloftenylo_7-3H,6H-l,4,5J,8Jtetraazaacenaftylen-3-on

   Do roztworu 100 mg 4,5-dihydrri--tiiks0i8--/~33/triflurroretylo/fenyli_7-3H,6H--,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-onu /przykład VIII/ w 10 ml suchego tetrahydrofuranu, oziębionego do 0°C, dodano 13 mg wodorku sodu /60% dyspersja w oleju mimralnym/. Meszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut, po czym dodano Jodku mtylu w nadmiarze. Pozostawiono mieszaniną do ogrzania się do temperatury pokojowej po czym mieszano przez 3 godziny. Meszaninę oziębiono wodą i ekstrahowano chloro^niem. Po odparowaniu ekstraktu pod próżnią uzyskano 47 mg produktu w postaci żółtego ciała 3tałego o temperaturze 234-237°C /z rozkładem/.

   Przykład X. 8-/3-fluoΓoftnylo/-4,5-dihydro-5-tίokso-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazarceraftyltn-3-in.

   Meszaninę 63,0 g 7-/3-lli1Γofenylo/-4,--diyydropiΓazili^”l,5ra_77p1Γrmidyno-3-karboksamidu /przykład VI/ i 2,5 1 suchego tetrahydrofuranu mieszano i oziębiono do -78⁰C w łaźni suchy lód-aceton, po czym dodano w Jednej porcji 18,0 g wodorku sodu /6(% dyspersja w oleju mineralnym/. Meszaninę mieszano w -78°C przez 1,5 godziny, po czym dodano 40,0 g l, 1’-tiokaΓbinylodiimidrzilu i mieszano dalej w -78^OC przez 2 godziny. Nstępnie pozostawiono Meszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 48 godzin, po czym oziębiono 2,5 1 wody, zobojętniono 5% wodnym roztworem kwasu solnego. Zebrano wytworzone krystaliczne ciało stałe, przemyto Je eterem 1 po uzyskano 54,6 g żądanego produktu w postaci krysztaów w kolorze kremowym o temperaturze topnienia 298-jOO°C.

   Przykład XI. /~3-okeo-8^”^^/ trifluoiometyli/ftnylo_J^3H,6H-l,4,5a,8a-tttraαiαaceniJtylei-5-yi__7benzαmid.

   Do roztworu 3,08 g 4, 5-dihydΓ0-7-/73-/'trafluoroιMtyloifftylo_ijpirazoli/^-l , 5-a_7pirymdyno-3-karboksamidu /przykład IV/ w 30 m suchego acetonu podczas mieszania pod azotem dodano 1,5 m. lzoto^i^yjj^ni^nu benzoilu w 5 ml suchego acetonu. Meszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny, po czym dodano Jeszcze 4,5 ml izotoocy Jania nu benzooiu i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Meszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i odsączono wytworzony stały osad, który przemyto eterem i uzyskano 600 mg 4-/-/tinioilJimino/0itksrtetyio_7 -4,5-dihydΓO-7-/73^-/'tΓiflu1orπletylifteny0o_7piΓJZoli2^ 1.5-α_7parymidyni-3-JrΓboksamadu o tempera turze topnienia 2lO-212°C. Do mieszaniny 1,5 g tego produktu, 30 ml Ν,Ν-di^^^yl^of orna

   m. du 2,0 ml 1N wodorotlenku sodu podczas mieszania dodano 4,0 ml Jodku ιη^γΐυ. Meszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym dodano Jeszcze 1,0 ml 1N wodorotlenku sodu i 2,0 ml jodku meylu i dalej mieszano. Po 1 godzinie dodano znów 1,0 rl wodoroUenku sodu i 2,0 ml jodku meylu i po 1 godzinie zakończono mieszanie. Meszaninę zmieszano z wodą i odsączono wytrącony osad, który przemyto wodą i wysuszono pod próżnią uzyskując 1,4 g estru mtylowego kwasu 3-/αmliokaJronyio/iN-benziiio-i-/^Γ'’3-//rifluorometylo/fenylo_7p:ι.rαzili/l,5-__7ai-^ΓΠ^caiyyno-455H/-iaidokaΓboiiowego o temperaturze topnienia 172-175°C.

   Do mieszaniny 1,66 g tego związku i 30 ml p-dioksanu dodano podczas mieszania 3(0 m 7N w^^ooc^olenku sodu. Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Dwiuarstwo wą mieszaninę oziębiono, po czym zobojętniono do pH 7,0 6N kwasem solnym. Odsączono wytworzone ciało stale, przemyto wodą i wysuszono. Po rekrystalizacji z acetonitrylu uzyskano

   158 865

   510 mg N-^3-okso-8-/*3-/trif luorornet.ylo/-ienylo _7-3H, 6H-1,4,5a ,8a-tetraazaaceraftylen-5-ylo 7benzamidu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-239°C.

   Przykład XII. Ester etylowy kwasu Z”/^-3-/amlnokarbboyloo-77-/^-3-/triUluooometylo/fenylo-ypirazolo/^-1,5-a_7pityoidyn-4/5H/-i’l7-t-oioooomttolo^^,'ktbbo[iiowego

   Do roztworu 3,0 g 4, 5-dih-dΓr-7/7 3-/triUruoron»tylo/fen-lr _-pirazolo/I, ^a₈ Tpirymidy^^^3^i^ai^t^oi^^aoldu /wytworzonego sposobem według przykładu IV/ w 90 ml suchego tetrahydro/uranu, oziębionego do -78°C dodano podczas Oeszania 584 g wodorku sodu /60% dyspersja w oleju mineralnym/ w jednej psrcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78^OC przez 1 godzinę, po czym dodano 2,55 g rirtroc-Janianu ftrko-katbrrtylu. Mieszaninę mieszano w -^7^^°C przez 2 godziny, po czym pozostawiono do powolnego ogrzania się do tempes^tury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez 48 godzin. Następnie oziębiono wodą 1 ekstrahowano eterem. Warstwę wodną oddzielono, zobojętniono 5% kwasem solnym i ekstrahowano chlorooornem. Ekstrakty chin^ooom^t^we odparowano pod próżnią i uzyskano żądany produkt w postaci żółtego ciała stałego.

   Przykład XIII. Ester etylowy kwasu £^_3-rks0o8-£’H-/trif luoroπlat-lo/aenyro_7 3H, 6H-1,4,5a,88rtteΓtazazrencftiaet-5-yloJ--arbirinowego.

   Do roztworu 300 mg estru etyOonegr kwasu /)^-^3-/amiirk^rborilor-7-£’3-/trif luoromot-lr/fen-lr_7piJ'azoro/~l, 5-r_7prrymid-no-4/H/-ylO7trrioksomt-ylo_ϊrobroIriroweer /przykład XII/ w 15,0 ml suchego tetrahydrr/uoaiu, oziębionego w łaźni lodowej do 0°C dodano podczas mieszania w Jednej porcji 30 mg wodorku sodu /60% dyspersja w oleju mineralnym/. Po ustaniu wydzielania się gazu mieszaninę mieszano Jeszcze przez 30 minut w 0°C, po czym dodano 1,0 ml Jodku imeylu i mieszanina ogrzewała się do temperatury pokojowej podczas mieszania przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono wodą i rozcieńczono wodą. Wolny roztwór ekstrahowano chloroformem. Chlor ortmιr:wa ekstrakty połączono i odparowano pod próżnią, a pozostałość roztarto z eterem. Po odsączeniu uzyskano żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 2l9-220°C.

   Przykład XIV. 5-/2-metylrpro]pp-oO-8-£3-/trifluoΓomat-lo/eenyro_7-3H,6--1,4, 5a,8a-tetΓaaiaacerirtyleη-3-οη.

   Do roztworu 500 mg 4,5-ZihyZro-5-tiokor-8-^^-3-/tΓif0uoΓOπet-lr/fenylo_7'3H,6H-l,4,5a, 8r-tetraazaacena/tylen-3-onu /nytnrririfer Jak opisano w przykładzie VII/ w 10,0 ml Ν,Ν-dimetylo/ormamidu dodano 1,5 ml 1N nodorotieniu sodu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodowe, po czym wkroplono do reszairi- 0,5 ml 30% nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym dodano w jednej porcji 1,0 ml rzrbutyOoarriy i pozostawiono do ogrzania do temperatury a następnie mieszano przez 2 godziny. Odsączono ciało stałe, przemyto je wodą a potem eterem i uzyskano 223 mg produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 266-268°C. Postępując sposobem według przykładu XIV i poddając reakcji 4,5-Zihydzto5-tirksoo8-//^_3-/tr/f lrtromat-lr/eenylr _77Η,66-1,4,5ι ,8r-tetraazaacera/t-lei-3-ri z odptoHednią piaIwsirozędrną aminą alira-yczną lub drugorzędową aminą cykliczną wytworzono produkty przedstawione w tateli III /przykłady XV-XXVIl/.

   Tabela III Prz-iłrd Amina 1 Produkt 1 1 t Terp^^n. ! °c 1 _____2____ __j _ _ ______ 3______ _ _ _ _ i 4 . _ XV pirolddyrw J 5-/1 -pitolidynylo/-8-/ 3-/trifloooooetylo/ ! /enylo /3H ,6H-1,4,5a,8r-tatraazrrcerirt-- [ 255-256 ! /rozkład/ 1 ! leh-3-οη

   158 865 1--------— ! i _ r.......2 ....... i.....................5_________________........ 1 4 XII izlpΓlpyloroi 5-/ /1 -metnyltinloraoinl /-8-/ 3--/tr/fulon- 257-260 oa oeyno//toyll/-3H,6H-l_>4,5r , 8a-ietraazaaceoe/tylco^-oo /rrozkład/ XVII acetal dioe- 5-/ /2,2-diπttokaneiyloaaminl /-8-/ 3-/tri- 220-221 iylowy aoiolacetaldehydu /luoroικtynoO-enenol--H,6H,Hl,ą,5a,8a-ttiraazaaceoa/iyleo-3^oo /rozkład/ XVIII sek-butyll- 5-/ /1 -/otyylopropnloaaoinl /-8-/ 3-ΑΓΐί1υ- 245-247,5 aoioa lroIMtylo/feonyl /^-H,6H,-1,4,5r,8r-y^tt^^^^rzracerui ftyleo-3-o o /rozkład/ XIX piperydyna 5-/1 -p^pe^dd^^/l^^-Zyrli luoromβtynoOftoylo/--H_>6H-l_>4_>5r ,8r-tetraazαrceίer'tnyre--oe 259-261 /rozkład/ XX N-/2-aoiolety- yl/oor/llina 5-/ /2-44-mlr/llieyyl/eiyll /-amieo /-8-/ --/trifyflrootyno/.ftonyl --3H,6H,-l,4,5a, 8a-tttraazaaceoa/yylee-3-lo 241-243 /rozkład/ XXI 2-aoi.w^-1 feeyyoeiαoll 5-/^-/2-hydr·lksy-2-/toylletnll/rmieo_0-8-//-33/ irii I.uorlmetyno//toylo_77 3-,6H-l,4,5a ,Βι^^ i ra a za a ce oa/iy 1® o-3-0 o 266-267 /rozkład/ XXII o-butyloaoioa 5-/butnllrminel-8-/ 3-/trlfllolorotylo/ieoy!/ //-3H.6H, 1,4,5a ,8a-ieiΓaazaacel'ertylee--^oe 257-259 /rozkład/ XiIII eirelloamier 5-/” /-/2-hydroksyeiyloaaoinl 7-8-/~33/trl/ yflrlratyll//tonyl _7-3H ,6H ,-1,4,5a ^a-ieiraazαacelUifiylee-3-oe 247,5-249 /rozkład/ XXII oeyylaoioa 5-/metnylaminel-8-/ 3-/ίΓΐίlloróoetylo//eoy!/ 7-3H,6H, y,4-5a_>8r-tetraazaact:e^ftnyte--^oe 288-290 /rozkład/ XXI 2-oetyll- beozyylaoina 5-/ /_ /2-oeiyllί'tonll/mttnylo7θminOl778-/ 3/trifluorolDttnll/eennll 7-3H,6H,-1,4,5a,8aietraazaaceefl/inlee---oo 277-280 /rozkład/ XXVI ooorolirlr 5-/4-moorolleynol-8-/~3-/ir/yflO]l^meeylo/ftoyllo/^H ,6H-1,4,5a ,8a-ieiΓrazraceneαtyleo-3-^ 240-243 /rozkład/ XXVII dietyloaoinr 5-etyloaoinolβ-/^---/tΓifluoooπ>tinlo/eenyloII- 271-273 f 3H.6H-1,4,5a-8a-ittΓarzracenartnlto-3-oe /rozkład/

   Przykład XXVIII. 5-/”/fenylometylo/amino/-8-/ 3-/trifluoroTCtylo/fenylo_7-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetaaazaaceo3ftyyeo-3-io

   200 og 5-/oeynylio/-8-/ 3-/trifluoronKtyl⁰/eenylio7-3H_I6H--,4, 5a,8a-tetraazaaceoafiylen-3-onu /wniwlrzlnegl splslbeo lpismyrn w przykładzie IX/ zawieszlol w 10,0 ol benzyllaoioy. Mieszaninę reakcyjną lziębioel dl temperatury pokojlwej i przesączlol. Osad ea /ilirze przernytl eiereo i wysuszlol w pnietrzu uzyskując 189 og produktu w postaci białegl ciała stałegl l ieoperaturze ilpoleoia 220-224^oC.

   158 865

   Przykład XXIX. 5-amino-8-£ 3-/trifluorometylo/fenylo_7-3H,6H-l,4₁5a,8a-tetra a za a ce n/ty len-3-r n

   Dr rrztwrru 556 og 4,5-dihydro-7--£3-/tr/flrorooietylo/enyyro^'pirazrlo_J7T,5-a_7piryroii dyno-3ikarbrksaoidu /wytwrrzrnegr sprsrbeo opisanym w przykładzie IV/ w 25 ol suchegr tetrahydrr/uranu, oziębionego dr i78°C /suchy lód, aceton/, podczas mieszania w atmosferze szotu, drdanr w jednej porcji 159 og wodorku srdu /60% dyspersja w rleju nirnralnym/. Po mieszaniu mieszaniny w i78⁰C przez 30 minut, drdanr Jednooazowr 191 og brroku cyjanu. Tenperaturę oieszaniny reakcyjnej utrzyrnywanr na poziomie i78^oC przez 4 gtoziny, pr czyo mieszanina ogrzewała się dr temperatury pokojrwej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i zebrane wydzielone ciało stałe, które prze^ytr wodą i eterem i uzyskanr prrdukt w postaci biąz^cwego ciała stałego r tenipraturze topnienia 287i289°C /rrzkład/.

   Przykład XXX. 2,2,2-tΓifluoro-l-/3lrkβo-8-£”3l/0/ifrurro[netyro/frnyCo_^-3H, 6H-1,4,5a,8altetr8azaacenaftyrerl5lylr 07cetanid

   750 og 5-aminrrl-l^r'3-/tΓifluoroπletyro/fenylo _73H,6HHi,4,5a,8aitetraazaacernftyreni i3^onu /wytwotzrn^gr sposobem opisanym w przykładzie XXIX/ zawieszrnc w 20,0 o. bezwodnika trifluorrottOT/egr i ogrzewano mieszaninę dr wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesącz^mr i oddzielony tsad przeoyto eterem i chloro-ornen. Przesącz ekstrahowano etereo i chloro-romen i połączone rrgariczre ο^^οου przemyto nasyc^ym rrztwrrer wodorowęglanu srdu, wysuszono nad siarczą ren magnezu i przesączono. Przesącz odparowano ptd ptóż nią uzyskując 627 mg żądanego produktu w postaci białego ciała stałego r teopsratuoze topnienia 184-185°C.

   Przykład XXXI. 2-chlror-N-£3-rkso-1l-l£’Hl/rrif-trΓieεlyl//frlrlo_7H3H,6Hl i1,4,5a,8aitetraazaacenafty lm5i-yto_7acetamid

   500 ng 5-aminrtl-l£33/toirlt:>Γooetylr//enylt/-3H,6H, l1,4-5a,8a-tetraazaacemftyrerl iH-tnu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie XXIX/ zawieszono i mieszano w 30 ml suchego titrahydoc/utanu, mstępnii drdanr 1 równowaanik /0,322 g/ /^l.i-bis/dimetytoaoii no/lra/trllnu,N,N,N’,N’ltetraoetyrrll,lr8/frθlrtodiΓIninyo7 /Proton Sponj/, a restępnie

   I, 1 róar<oarnik /0,187 g/ chlorku chlcr-acetylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano dr wrzenia przez 16 godzin, pt czyn pozostawiono dt oziębienia się dt temperatury pokoJtwal. Mieszaninę przelano dr 200 D wody i odsączono wydzielony tsad uzyskując 423 og produktu w postaci brązowego ciała stałego c temperaturze topnienia 189i192^oC /rozkład/.

   Przykład HU. Esteo 2,2,2ltr0chCoroetyCaay kwasu /73itkso-i-i^3-//riflurtri nelylo//lnylo/l3H ,6H-1,4,5a,8a-tltr8azθrcena/tylenl5lylr _Tkarbaninowego.

   500 ng 5-nninn-8-£'7-/tri/Κι-ο-ηβ^ΐο//enylt _7-3H ,6H-1,4,5a ,8altltraaz8aceraftyllr-Hl i-nu /altarozrnlgt sposobem -pisanym w przykładzie XXIX/ zaaieiz-rr i mieszano w 25,0 D suchego tet^i^^^idro/ui^anu, następnie dodano 320 ng /l,i^-t^idrm.melr^lm:^n-/na/t^al^nu, N, N,N’, N'ltetrβmetylrll,8r8/fr^lrtodramirl/ /Proton Sponge/, a potem 0,207 ml chroromtóaczαnu 2,2^itróchlomtiru. Mieszaninę ogrzewano d- wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rziębitrr przez przelanie jej d- 200 ml wody i odsączono wytrącony tsad uzyskując 419 mg produktu w postaci białego ciała stałego - temperaturze topnienia 225i226°C.

   Przykład HUI, 4lneeoksil1-^’’3H^k8crO-873-/tΓifluorooetyr-ieeny-o__7-^H,HHl

   II, 4,5a ,8αlterrrzraacenaflylrl-llylo_/lrnαamid

   200 mg 5-amlnnrl-l/'3-/tΓifluoromltlrr/fenllo7lHH,HH-l,4,5a,8aelttΓαzαaacera/ellerl i3-rnu /al-earrzrnler sposr-ln -pisanym w przykładzie XXIX/ zaailszrrr w 3 D pirydyny, pr czym drdanr Jednorazowo 0,2 ml chlorku p-Mloksyt—nroilu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tem^i^i^ttuoze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę oziębiono w 100 «1 wody i odsączono aytarrz-re ciało stałe, które przemył- eterem. Uzyskano 164 mg żądanego produktu w postaci -iałler ciała stałego - tlO]eratuoze topnienia 271i273°C.

   Postępując sposobem według przykładu HHI i poddając reakcji 5lanino-1-/^-3-/triflul rrrmltlor/elrylo073H,66-1,4,5a ,8a-tetΓ8αzααcerMrtyrerlH-on z odpowiednio chlrtkiem kwa158 865 sowym wytworzono produkty w przykładach XO(XV-XLII, zestawione w tabeli IV.

   Tabela IV F rzykład τ------------------- Chlorek kwasowy 1------------------------------------------ Produkt Temp.topn. ...Λ_______ 1 2_ 3 4 XXXIV chlorek 3-triflu- oroIreeylibenzoilu N-£”3-okso-8-£*3-/trifluorometylo/fenylo^-SH ,6^1,4⁴ 5a ,8aatetrrrzaaceraf t^ylen-5-ylo _-7-3-/tfifOior/metyi/bbenzamid 204-205 LLLV chlorek p-toluilu 4-^^t^'^:lo-^^-/” 3-okso-8-/^_3-/trj^^luoiΌ8 metylo/ferylo_7-3H,6H,-1,4,5a,8a-tetra a za a cena fty len-5-yoo7ftienzamid 278-280 XX(VI chlorek 2-^^- ksybenzoilu 2-/acetyloks-/-N-_J/8-8okso-8-£’3-/ tri01uoΓO/etylo0eeyy0o 73 3H ,6H·!©, 5a ,8ate taa a aa a ce na ft yle-5--y lo _/ee nza m ld 232-236 LLLWI chlorek fenoksyacetylu N--/'--okBO^-a/-^5//ri0 iuoroι/C/-o/fenyl^/ -—.eH-l, 4,5a ,8a-/etΓaazarccna0tyiee8 58tlo 07-2-fceoksyrcctamid 180-182 LXXLni chlorek 3,5-dimetoksybenzoilu 3,5-metoksy-^l-8/3-okso-8--/”3-/tr if luoromet^l.o/ fcntli_7-3-,66-l,4> 5a,8atetaaa aa ace raf-yln η5->^ΐο /be n z amid 270-272 DLLK chlorek 3-nitro- benzoilu 3-nitro-N-£3-okso-8-/~ 3-/ϊγ0:1 luoromeeylo/Oeeylo07-3H,6H-l,4> 55.ea-tetraazaacerrftyCe8a8-llo_7Cenzamld 235-239 LI chlorek 48bΓo/i8 benzo Hu 4-bromoo8N^'-oksSl8a8-3-/tri0luiΓO/et-lo/fen- ioo—-— ,6H-1,4,5^ (Ba-tetraazaacenaft-len-5-ylo >enzemid 269-274 /rozkład/ LII chlorek 3,4- dichlorobenzoilu 3,4-dlchloro-N--/'3-oksoo8a£3-//ri01lo roztyło/feny lo 0^,--^H,66H.,44 5a ,8atetaaazaacenaftylen-5-ylo ^benzamid 256-260 LLII chlorek 4-01uoro8 fenylobenzoilu ___________________ 4-01uoΓO-N-£’-8okso-8--£'33//rif llorome^].o/0eetlo_—-3H ,6H--,4,aa,8^-tetra8 αzααcenrftyCe855-ylτ/benza/id 267-269

   Przykład LLIH. 5-/^_£-/4-chloroennyoo/[netylo_7amino_7-8--23-/t^rifluororaetylo/ fenylo_/-3H ,6H, -1,4, ,8a-tetrri^i^:jaacena0t^yi^^n-^3-on.

   400 mg 5-//etyotio/88-8-3-/tr0f luormneyylo/fnyilo__7-3H,66-l,4_> 55,8aa-tetiaazaacena0tylen-3-onu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie IL/ w 25,0 ml 4-chłorotenzyloamtnogrzewano w --0°C przez 36 godzin. Odsączono wytrącony osad i uzyskano żądany produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 2gi-282°C.

   Przykład LLIV. 5-£/28/metyOoioopyOo//IninOo7-8-0enylo-3H₁6H-l,4,5a,8a-tetraazaace naftylen-3-οη

   Do roztworu 500 mg 4,5-dihydro-8-fenylo-5-tiokso-3H,6H--,4,5a ,8α-/ctraazaaceea0tylee-3-onu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie VII/ w 10,0 ml N,N-dimetylofo/mα/idl dodano 1,8 ml IN wodorotlenku sodu. Meszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodowej, po czym wkroplono do mieszaniny 0,6 ml 30% nadtlenku wodoru. Mieszaninę reakcyjną [mieszano w O°C przez około 30 po czym dodano Jedniir:z<wo 1,0 ml izobutyloaminy i pozostawiono

   158 865 mieszaninę do ogrzania do temp ratury pokojowej, po czym mieszano przez 2 godziny. Zebrano ciało stałe i przemyto ją wodą, następnie eterem i uzyskano 255 mg żądanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 265-268°C /z rozkładem/. Postępując zgodnie ze sposobem według przykładu XLIV i poddając reakcji 4,5-dihydro-8-fenylo-5-tiokso-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on z odpowiednią pierwszorzędową aminą alifatyczną lub drugorzędową aminą cykliczną, wytworzono produkty w przykładach XLV-LI, które zestawiono w tabeli V.

   Tabela V Przykład Amina Produkt Temp.topn. _L_Ję...........

   XLV acetal dimetylowy a mi noa ce taldehydu 5-^/2,2--dmetoksyetylr/amino J-Qofenhlro3H,6HHl,4-5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on 223 XLVI nobuthloamdna 5-/butyloamino/-8-fenylr-3H-6H-0,4, 5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on 268-2-1 /rozkład/ XLVII am nia k/mtanol 5-amino-3-fenylo-3H,6Η--,4,5a,8atetraazaacenaftylen-3-on 291-294 /rozkład/ XLvm -0% etyloamina/ woda 5-/etyloamino/^-fenylo- 3H.6H-1,4, 5a-8a-tetr^^:^aacenaft^yJ^iir^-^3-^on 290-291 /rozkład/ XLIX izoprophloaminα 5-/~/methloetvloaamdno '7-0-fenylr-;M, 6H-1,4,5a ,8a-tetraa zaacenaftylen-^-on 2-8-2-9,5 L etanoloamina 5-//2-hy-ro0shetySo/mmiro__^,-8-fe nylo· -3H ,6Ho1,4,-5a,8a-tetraazaacenaftylen- -3-on 1---1-8 /rozkład/ LI 40% metyloamina/ woda 5-/metyloamino-8-fenylo- 3H,6H-1,4, 5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on 265-268 /rozkład/ ____________1 _______-______________L

   Przykład LII. 8-/3-f luorofenylo/-5-/J” /2-metylopropylo/amino _7-3H,66-1,4,5a, 8a-tetraazaacenaftylen-3-on

   Do roztworu 3.00 g 8-/3-fluorofenylo/-4,--dihydro-5-tiokso3-H,6H ,-1,4, 5a (^^tetr^aazaacenaftylen-3-onu /przykład 10/ w 60,0 ml N, N-dimtylofommamidu dodano 10 ml IN wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodowej, po czym wkroplono do mieszaniny 3,40 m 30% nadtlenku wodoru. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut, następnie dodano Jednorozc^o 6,0 ml izobutydarniny i pozostawiono mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez 2 godziny. Odsączono ciało stałe, przemyto je wodą, następnie eterem i uzyskano 1,24 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze ropnienia ²⁵6-²⁵9°C. Rowyższ^ k^pokobem^, a!.e poddając reakji 8-/³-flumfenhlo/-4,5-dihh-ro-5-tioksso3H,6H-l,4,5a,8a-tetΓaazaacenafthlen-3-on z odpowiednio pierwszorzędową aminą alifatyczną lub drugorzędową aminą cykliczną, wytworzono produkty w przykładach LIII-L-II, które zestawiono w tabeli -I.

   158 865

   Tabela VI Przykład 1------------------- Amina ------------------------------------Produkt Teap.toln. °c LIII n-bityloa-ina 5-/butlloaMno/-β-/3-fΊ/o/fenly/o/-H^,6/l -1,4,5a ,8a-tetraazaacenaf tyler^-on 255-250 LIV sek-butylce-ina 8-/3-fluorofenylo/-5-/_l ^-/llaeeylopΓopprlo/l a-ir^Oolo3H /1^-^/,4,5^ ,8aatetrrazracenaftllen-3-on 260-263 LV 00% wodny roztwór 5-/etyloaMno/l8l/3-fl/r/fenly/o/-HH,6/- 285-280 etyloa-iny -1,4,5a,8a-tetraazaacenaftllen-3-on LVI acetal di-ety/OTl a-inoacetaldehydu 5-/ /2,2-dimtok3yetylo/rmno_lo8_l3_fiu_ oΓ/fenyl//-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftllen-3-on 204-208 LVII i zopropyloa-ina 8-/Hlflu/rofenylo/-5-/^-/l-iletlloetylo/araino _7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen^-on 262-264 .............J ι

   Przykład LVIII. 8-/3-fluorofenylo/-5-£/3-/lH-imidazol-l-ilo/propylo_7anilno _7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-5-on

   Do roztworu 10,0 g 8-/3ifluorofenylo/-4,5-dihydroi5itookso-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraazrrcenaftylen-3-onu w 300 -1 N,N -di-etyloooanri-idi podczas mieszania dodano 18,05 —1 IN wodorotlerki sodu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodowej przez 30 —.nut, po czy- w^iOilono do mieszaniny 6,25 -1 30% nadtlenki wodoru. Meezaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę i 30 minut, po czy- dodano Jednorazowo 12,5 -1 Ν/3-a-inopronlo/imdazoli. Meszaninę pozostawiono do ogrzania do te-puratury pokojowej przez 32 godziny. Meszaninę przesączono, w celi usunięcia substancji stałej, którą prze-yto wodą. Przesącz i popłuczyny odparowano pod próżnią 1 uzyskano żółte ciało stałe, które rozpuszczono w 250 -1 chlorofor-u i dodano 100 M wody w celu wytrącenia osadu. Oddzielono warstwy i odsączono osad uzyskując białe ciało stałe. Rekrystali/owθno je z dimtyl/sulfotlerkl i wy suszono pod próżnią w 60°C. Uzyskano 1,1 g produktu w postaci białego ciała stałego o te-peraturze topnienia 256-258°C.

   Przykład LDC. 5-/_ /j’3-/H^-imidaz/l-l-ilo//ropl/lo_7amino _7o8-fenyl/-3H,6H--,4,

   5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on

   Do roztworu 5,0 g 4,5ldihydro-8-fenylo-5-tioks/-HH,6H-l,4,5a,8a-tetΓaazaacenaftylen-3-oni /przykład VII/ w 200 -1 di.aetllofoaπrι-idu dodano podczas -ieszania 9,30 - IN wodorotlenki sodu. Meszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodowej przez 30 -inut, po czy- wkr^lono 3,125 -1 30% nadtlenki wodoru. Po -ieszanii -ieszaninl w 0°C przez delsze 30 Mnit dodano jednoi^azcwo 6,25 -1 Ν/3laainopropllo/iMdazolu. Następnie p/zost3wi/l/ -ieszaninę reakcyjną do ogrzania się do te-ppratury pokojowej przez 24 godziny. Usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i uzyskano żółty olej. Olej z-ieszano z 250 -1 chloi^ofornu i przeniesiono -ieszaninę do rozdzielacza. Oddzielono warstwę organiczną, wysuszono nad bezwodny- siarczane- sodu i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią uzyskując żółty olej. Olej ten roztarto z etere- i wy^ącHo się białe ciało stałe, które odsączono, rekrlstali/owan/ z układu dimtylosulfotlenek:eter, 2:1, i po wysuszeniu pod próżnią w 00^oC uzyskano 500 -g żądanego prodikti w postaci białego ciała stałego o te-p» naturze topnienia 238-24O°C.

   158 865

   Przykład LX. 5-amino-8-/3-f luorofenylo/-3H ,6H-l,4,5a ,-a-tetraazaacenaftylen-3-o

   Do zawiesiny 5,0 g 7-/3-fluorofenylo/-4,5-dihydropirazolo/ 1,5-a/pirymidyno-3-karboksamidu / przykład / w 250 ml suchego tetrahydrofuranu, oziębionej do -78 C /suchy fód, aceton/ dodano podczas mieszania 1,70 g wodorku sodu /6(% dyspersja w oleju mira; raf nym/ w Jednej porcCi. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym dodano 2,05 g bromku cyjanu i mieszano mieszaninę Jeszcze przez 2 godziny w -78°C, a następnie pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reak cyjną rozcieńczono wodą 1 odsączono ciało stałe, które przemyto wodą, następnie eterem i uzyskano 376 mg żądanego produktu w postaci białego ciała stałego.

   Przykład LXI. N-/^-3-rksor8-/J3-/trillrorrretylo/fenyJf<f--3H,6H-l,4,5a,8a-tetraa zaacenaftyle 0-5-^^7-4-/ fenylom ty^o-f-pifeTa zynoacetamid

   1,000 g 2-chl0Γ0-N-/-3-rk3Or8-//3-/trifluorrraeylr/ftnrlo_7-3- ,6H-1,4,5a ,9a-tetraazaacero^ftrlen-5rfoo^acetamidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie Kkkll rozpuszczono w 50 ml suchego tetrahydrofuranu, po czym dodano do mieszaniny 430 mg L-btnzylopipΓazyny w jednej porcci. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin, następnie oziębiono, za^aHowano IN eodorotftnkiey sodu i ekstrahowano chlorof omem. Odparowano rozpuszczalnik, a ciało stałe oczyszczono konwencjonalnym sposobem uzyskując 426 mg żądanego produktu w postaci brązowego ciała stałego.

   Przykład LXlI. --mtyrc^r!^5_J//I -yetrfrttyloa8minr 3-/trillroroy^tylo/fenylo _7-3H,6--1,4,5a,8a-tetraazaacenaftylen-3-on

   Postępując sposobem opisanym w przykładzie II, z 27,6 g 6-r!2yroo7-/3-triflrororetrfrftnrlo/piΓazrlo/l,5-o_Ppίrm!nidyno-3-karbonitrrll /znanego z opisu patentowego Stan<w Zjedn. Ammeyki nr 4 178 449/ uzyskano 18,7 g 6-mtyror7-/ 3-/tΓiUlrorrmetrlo/fenylr/pirazolo/fl,5a-o7pirymidyno-3-kabboksamidu o tempraturze topnienia 237-239°C.

   18,7 g wytworzonego produktu rozpuszczono w 200 ml lodowatego kwasu octowego mieszając w ciągu 1 godziny pod azotem i w łaźni lodowej, po czym dodano 3,67 g crJanobrrrwodrrku sodu porcjami, pod azotem. Roztwór mieszano przez 4 godziny i 30 minut w tempraturze pokojowej, po czym odprowano pod próżnią i uzyskano olej. Olej roztarto z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do p- 7,0. Wytworzony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Ciało stałe rozpuszczono w 200 ml octanu etylu ogrzewając na łaźni prowej po czym dodano heksanu aż do wytworzenia się kryształów. Po oziębieniu kryształy odsączono. Uzyskano 22,0 g

   4,5-dihrdΓo-6-rattror7-/ 3-/trif luorrmetyro/ftnylr_7pirazolr/ 1,5-ao7-pirymidyno-3-karbrksamidu w postaci białych krysztaóiw o tempraturze topnienia 200-202^oC.

   Do zawiesiny 5,0 g wytworzonego dihydrozwiązkl w 200 ml suchego tetrahydrofuranu, oziębionej do -78^OC /suchy lód, aceton/ dodano podczas mieszania 1,43 g wodorku sodu /6(% dysprsja w oleju mineralnym/ w jednej poeci. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78^OC przez 30 minut, po czym dodano w jednej preji 3,185 g f,f^,-trokarbrnylodlimiOazolu. Roztwór mieszano w tempraturze -78°C przez 2 godziny, po czym pozostawiono do powolnego ogrzania się do tempratury pkojowej w ciągu 24 godzin. Mieszaninę oziębiono 500 ml wody i zobc^oi^^niono 5% wodnym roztworem kwasu solnego. Wytworzone po odstaniu kryształy zebrano, przemyto wodą uzyskując 4,0 g 4, 5-Oii}r0ro-7-metyrf r55tirksor8-/”3-/trilluorrπletyrofenryro_7-3-,6-l,4,ra,ra-tearaaααctenrftyten-3-onu w postaci białych kryształów o tempraturze topnienia 269-271°C.

   Do roztworu 2,5 g powyższego produktu w 150 ml N, N-dimtyloformamidu dodano podczas mieszania 7,5 m IN wodo^olen^u sodu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodowej w ciągu 30 po czym wkroplono 2,5 ml 30% imdtlenku wodoru i mieszano mieszaninę w 0°C przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji 5,0 ml izopropyloaminy i pozostawiono mieszaninę do ogrzania się do tempeatury pokojowej w ciągu 72 godzin. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, następnie eterem i wysuszono uzyskując 600 mg żądanego produktu w postaci białych kryszt^ahw o tempraturze topnienia 284-286°C.

   158 865

   Przykład UCIII. 8-/4-chlorofenylo/-7-metylo-5-/ /2-metylopropylo/amino_7-3H, 6H-1,4, 5a ,8a-tetra azaace maty len-3-οη

   Mieszaninę 50,0 g p-chloropropioeenonu i 200 ml acetalu dimetyoowego N.N-dimeyloformaridu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 28 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią i uzyskano żółty Hej. Następnie olej poddano destylacCi. PozosSały z destylacji olej zebrano i roztarto z heksanem i otrzymano kryształy. Po odsączeniu uzyskano

   21,5 g 4’-ch0ooo3--dila^lyliamilO22-l]κty0iakyylfeelonu w postaci żółyych kryszaaóWf o eemperaturze topnienia 45-47°C.

   Mieszaninę 21,5 g powyższego związku, 10,368 g 3-aminopirazolo-4-karborHtrylu 1 250 m. lodowatego kwasu octowego meszarn i ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę odparowano do sucha pod próżnią 1 uzyskano brązowe kryształy. Roztarto Je z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do uzyskania pH 7-8, po czym mieszaninę przesączono. Ciało stałe przemyto wodą i po wysuszeniu uzyskano 25,2 g 7-/4-chlorofenylo/-6-eιetylo-pirazolo/_Jl,5-a 7piryeidyno-3-kirbOI^ltrylu w postaci Jasnobrązowych kryształu o temperaturze topnienia 154-157°C. Mieszaninę 18,8 g wytworzonego związku i 100 ml stężonego kwasu siarkowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie, podczas mieszania roz twór ostrożnie przelano do lodu. Odsączono wytworzone ciało stałe, po czym zobojętniono 1N wodorotlenkiem sodu, przesączono i przemyto wodą. Zebrano kryształy, wysuszono Je i uzyskano 18,7 g 7-/4-chlom-fenylo/-6-metylo-pirazolo/^-l,5-a _7pirlmidyno-3-karboksamidu.

   17,7 g wytworzonego związku rozpuszczono w 200 al lodowatego kwasu octowego mieszając w ciągu godziny w atmosferze azotu i w łaźni lodowej, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano porcjami, pod azotem, 3,88 g ClJanoblrlw<lJoΓku sodu. Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowe, po czym odparowano do sucha uzyskując olej. Olej roztarto z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do pH 7,0. Wytworzony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Po rekr-yssalizacji z absolutnego etanolu uzyskano 12,6 g 7-/4-chlrrofenylo/-4,5-dihldro-6-ιaeylo-piΓazolo/ 1,5-a _piΓyeidyno-3-karblksaeidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 210-2l2°C.

   Do zawiesiny 5,0 g wytworzonego ditydrozwiązku w 200 ml suchego tetrahydrofuranu, oziębionej do -78^OC /suchy lód, aceton/ dodano podczas mieszenia Jednor^aj^owo 1,43 g wodorku sodu /60% dyspersja w oleju mineralnym/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 po czym dodano 3,185 g 1,1’ -tlo^aΓblnylldiieidizolu w jednej porcci. Roztwór mieszano w tempp raturze -78^OC przez 2 godziny, a następnie pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej na 24 godziny. Mieszaninę oziębiono 500 m wody i zobojętniono 5% wodnym roztworem kwasu solnego. Wytworzone po odstaniu kryształy roztarto z eterem i odsączono. Następnie dodano Je do ogrzanej mieszaniny 1:1 metl:chloroform, oziębiono i przesączono uzyskując 4,2 g 8-/4-chlorofenllo/-4,--dilydΓO-7-IHtllo-5-tioSso-3H, 6H-l_t4_t5θ-8a-jeriazaaacenaftyjen33-onu w postaci kryształ^ w kolorze kremowym, o temperaturze topnienie 283-285°C.

   Do roztworu 4,0 g powyższego związku w 100 al Ν,Ν-diejtylfOoeπamidu dodano podczas meszania 7,5 ml 1N roztworu wodorOtlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodotfwj, po czym wkoplono 2,5 ml 30% nadt lenku wodoru i mieszano mieszaninę w 0°C w ciągu 1 godziny. Następnie dodano 5 ml izobutyloaminy i pozostawiono mieszaninę reakcyjną do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej na 48 g«lzin. Roztwór odparowano pod próżnią i uzyskano Jasnożółte ciało stałe, z którego po przemyciu wodą, następnie jyjrem i wysuszeniu otnymano 2,6 g białego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w 200 ml alkoholu izopropylcwego podczas ogrzewania, po czym oziębiono z pocieraniem w celu wytrącenia prodiktu. Po odsączeniu uzyskano 1,4 g produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 283-285°C.

   Przykład LXIV. 5-/butlloimlnoO-2,7-dimeeylor8-fenylo-3H,66-l,4,5a,&^-tetraizaacernitylen-3-rn

   153 865

   Mieszaninę 57,0 g propiofenonu w 150 ml acetalu di mety Iowego N, N-dimetyloformamidu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią 1 uzyskano żółty olej. Olej poddano destylacji na wypprce obrotowej i otrzymano 69,8 g 3-dinetyloamino-2-retyloakrylofenonu w postaci żółtego oleju o temperaturze wrzenia 100°C pod ciśnieniem 6,66.10 Pa /0,050 mm Hg/.

   Mieszaninę 37,6 g wytworzonego związku i 24,3 g 5-amr^o----^-teryo---pir£^^t^lc^-l^ar'bc^ni1;rylu w 500 ml lodowatego kwasu octcwego mieszano i ogrzewano do wrzenia przez -8 godzin. Roztwór odparowano pod próżnią 1 uzyskano brązowe ciało stałe. Zobooętniono Je do pH 7,0 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, przesączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymane ciało stałe ogrzewano na łaźni parowej w 800 ml absolutnego etanolu i po przesączeniu otrzymano 11,2 g 2,6-dimeeylo-7-fenylopirazolo/^_l,5-a Tpłrymidyno-P-Parbbnitrylu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 208-210°C.

   Meszaninę 22,8 g wytworzonego produktu i 300 m stężonego kwasu siakk¢wegn mieszano w temperaturze pokojowej przoz 24 godziny. Następnie roztwór ostrożnie przelano do lodu i wytrącił się osad. Meszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym przesączono i uzyskano żółtawe ciało stałe. Zobojętniono je 1N roztworem wodorotlenku sodu do pH 7,0, po czym przemyto wodą i wysuszono. Następnie ogrzewano Je w 900 Π absolutnego etanolu, po czym przesączono i zebrano 8,2 g 2,6-dimtt/]^t^-7^:£'en;/}.o:pirazo2.o/~l., 5-a 7 pilt/mtdtno-3-kaΓboksamtdu w postaci białego ciała stałego o temper^tturze topnienia 252-254°C. Frzesącz oziębiono i inzostawtono do odstania w wyniku czego wykrystalizowało Jeszcze ^14,7 g ⁱrn^duktu o ^tempiratuΓze toinⁱii^tα ^252-254°^C.

   22,9 g tego produktu rozpuszczono w 300 ml lodowatego kwasu octowego mieszając pod azotem w łaźni lodowej, po czym dodawano do mieszaniny reakcyjnej porcjami 13,51 g cyjrno--rowodorku sodu. Meszaninę meszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym odparowano pod próżnią i otrzymano mej. Olej zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wyyrącił się osad, który odsączono, przemyto dużą ilością wody 1 wysuszono. Otrzymane ciało stałe rozpuszczono ogrzewając w 6000 ml absolutnego etanolu. Roztwór przesączono, a przesącz oziębiono w łaźni lodowej i pocierając sinwodowano wytrącenie się ciała stałego. Ciało stałe odsączono i wysuszono pod próżnią. Uzyskano 13,6 g 4,5-dthtdΓo-2,6-dimetylo-7-£'enyloprrz-o0o/5_ta-a_P/ptr^rπlidnnp3-akrrnakarmidu w postaci białych kryształw o temperaturze topnienia 208-2l0°C.

   Do zawiesiny 13,6 g wytworzonego ditydrozwiązku w 600 ml suchego tetrahydrofuranu, oziębionej do -78^OC /suchy lód, aceton/ dodano podczas mieszania 2,1 g wodorku sodu /6(% dyspersja w oleju mineralnym/ w jednej porcji. Meszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym dodano w Jednej porcji 7,74 g l,l’pt-olωΓboiylodtimrdαzolu. Roztwór mieszano w temperaturze -78^OC przez 2 godziny, po czym iozostawt-io Meszaninę reakcyjną do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej na 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębtono 500 ml wody i zobojętniono 5% wodnym roztworem kwasu solnego. Wytworzone podczas mieszania kryształy odsączono. Roztarto Je z eterem, po czym zebrano i uzyskano 9,7 g 4,5-dihydro-2,7-diretylo-8-fenyl--5-t-ak-O3H^ ,6H-1,4,5a ,8a-tetaaazaacenaftyien-3-onu w postaci białych kΓyształ<W o temperaturze topnienia 255-257°C.

   Do roztworu 4,5 g powyższego związku w 200 ml N,N-diretyloformamidu dodano w jednej porcji 8,43 ml 1N roztworu wcnonotlinau sodu. Miszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodowej, po czym wkΓOiloio 2,8 ml 30% nadtlenku wodoru i mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny. Następnie dodano w jednej porcji 5,62 ml n-butylc^^miny i pozostawiono meszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej na 48 godzin. Odparowano pod próżnią rozpuszczalnik i uzyskano białe ciało stałe. Poddano je szybkiej chromaoj^refii na żelu krzemiokkwym stosując jako układ rozpuszczalnków 2% meanolu i 98% chloroformu. Zebrano żądaną frakcję, odparowano pod próżnią i otrzymano 400 mg produktu w postaci białego ciała stałego o temperaturze tniliiliα 300°C.

   158 865

   Przykład LXV. 7-/3-metylofenylo/pirazolo/W¹,5-a _7pirym.idyno-3-karboksamid

   Mieszaninę 7-/3-me tyło feny yoOpira zolowi, 5-a_7piry mady no-3-kkaboni trylu /wytworzonego sposobem opisaiym w przykładzie 7 opisu iatenoowego Stanów ZJedo.Ameryki or A 236 005/ i stężonego kwasu siakkowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie roztwór ostrożnie przelano do lodu mieszając i mieszaninę ostrożnie zalkalioowano stężonym wodorotlenkiem amonowym. Odsączono ciało stałe uzyskując 7-/33meytofennto0pirazz-o-ΐ,5-ą/pirymidyno-3-karboksamid.

   Przykład LXVI. ⁴, S-d^ydro-y-A-mytyH^n^oAi-razoH/^-! , 5-a ./pliymdyno-³-karboksamid

   7-^^-3-metylo-etolo0piraiolo£’'l, 5-a .yp>iyymidyn--3-kaΓboksamioę /wytworzoną sposobem opisanym w przykładzie 1/ w postaci zawiesiny w lodowatym kwasie octowym /oiięb-onym w łaźni lodowej/ mieszano pod azotem po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano porcjami cyjanoborowalorku sodu w nadmiarze. Po 1 godzinie mieszania w łaźni lodowej, meszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Roztwór odparowano do sucha, po czym dodano wody i odsączono wytworzony biały osad, który przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i w końcu wodą. Osad odsączono i wysuszono. Uzyskano 4,5-dihydro-7-/3-metyloeenylo/plrazolo£ l, 5-a7ŻP³ryymidyo--3-ka rboksamid.

   Przykład LXVII. 4,53dihydro-5-tioks0383/3-metyloeenylo/-3H,66-l,4,5a , ea^etraa zaacenaetyleo33--n

   Do roito-ru 1^,0^{0 g 4},5-^dihydro-7-/3-mety^lo^eeoylo^/iir^zolo/-l, 5-a „ypirymidyno^^artioksaraidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie IV/ w suchym tetrahydroeuranie oziębionym do -7a⁰C /suchy lód-aceton/ dodano podczas mieszania wodorku sodu w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°¾ przez 30 minut, po czym dodano 1,1' -tLÓ^Ikar^t^onylodii^midazolu. Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 36 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono wodą, zobojętniono 5% wodnym roztworem kwasu solnego i wyekstrahowano chloro-ryπt^m. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano 4,5-iihydro-5-tiokso-8-/3-metyloeeoylo/-3H,6H-1,4,5a,8ar3etΓaazaacenafty0eo-3-oo.

   Przykład LXVIII. 8-/3-yrtylofenylo3-3-~~/3yπr»ty0ir-iIy-o/ymino_7-3H,6--1,4,

   5a,8r-tttr8azarceoaetylen-3-on

   Do roztworu 83/3-yetyOoeeoyO-/-4,5idihydΓO-5-1-rk-o-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaactoaety3 len-3-onu /przykład X/ w Ν,Ν3dimetylofoymamidiie dodano IN wodoootlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodowej, po czym wkr-pO-o- 30% nadtlenek wodoru i mieszano mieszaninę reakcyjną w 0°C przez 30 minut.

   Następnie dodano Jedn-r^zcoo izobuty-oayinę i p-iostaoi-oo mieszaninę do ogrzania się do temperatury ρ-koj-wej, po czym mieszano przez 2 godziny. Stały produkt odsączono, przemyto wodą, a następnie eterem i uzyskano 8-/33metylofenylo/-5-/3/2-metyloiΓOpy0-/aminoJ -3— 6H-115a a 8aatetraa zaa ce naftylen^-on.

   Przykład LXIX. 7-/3-metoksyfenylo/pirazolo/”l,5-a_7pirymidyno-3-karboksamid

   Mieszaninę 7-/3-yetoksytennto-piΓ3Zolo/^_0,5-a ypiΓymidyno-3-karbonytry0u /wytworzonego sposobem opisanym w opisie pate nowym StanO ZJedn. Aramryki nr 4 236 005/ i stężonego kwasu siarkowego mieszano w tempiraturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie przelano wyto-rz-oy roztwór do mieszaniny wody z lodem podczas mieszania. Wytrącony osad zebrano i wysuszono uzyskując 7-/3-yetoksyfenylo/piraio0-/31,5-a J^irymi^^yr^c^-^jS-kar^leoksamid.

   Przykład LXX . 4,5-d1htdr--7/3-yetoksyfennto/piΓai-lo^'l,5-ą/ilΓyyidtoα 7-/3-meeokryteeotoOpiΓazolo₁/-l,5-a yp>iyymidyno33-karboksamid /wytworzony sposobem opisanym w przykładzie II/ w postaci zawiesiny w lodowatym kwasie octowym /-iięb-oyym w łaźni lodowej/ mieszano pod azotem, po czym do meszaniny reakcyjnej dodano porcjami cyjαnob-Γooodorru sodu w nadmiarze. Po 1 godzinie mieszania w łaźni lodowej, mieszaninę mie22

   158 865 szano w tempraturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie roztwór zatężono pod próżnią.

   Do pozosSałości dodano wody 1 wytworzony osad odsączono, a następnie rozpuszczono w dichloromeanie. Roztwór organiczny przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią i uzyskano

   4,5-dihydro-7-/3-metoksyfenylo/pirazolo£*l,5-a7piymmidynę w pstaci ciała stałego.

   Przykład LUCI. 4,5-dihydΓO-^-//-yeoSsyfenyiz/s5-tioS3So3H,6H-l,4,55,8aαtetraazaaceraftylen-/-on

   Mieszaninę 4,5-dihydro-7//-metoksyfenylo/pirαzslo£^- 1,5-a J7piiymidyno-/-karboksamidu /wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie III/ w suchym tetrahydrofuranie mieszano i utrzmmywano w tempi-rturze -78°C /suchy lód, aceton/ pod azotem i dodano 2 równoleżniki wodorku sodu w pstaci 60% dyspessi w oleju mineralnym. Mieszaninę mieszano w -78°C przez /0 minut, po czym dodano w jednej preji 1,1' -tSokarbonylodiimidżzolu. Tempraturę -78^OC utrzymywano przez 2 godziny, po czym mieszano przez 48 godzin, podczas których mieszanina ogrzała się wolno do tempratury pokojowe. Mieszaninę reakcyjną oziębiono wodą i zobojętnoono do pH 6-7 5% wodnym roztworem kwasu solnego. Odsączono wytworzone krystaliczne ciało stałe, roztarto Je z eterem, przesączono i wysuszono i uzyskano 4,5-dihzdio-8-/3-yetoksyfenyZoS-5-tiokss-/H,6H-l,4,5ż,8α-teiżaaaaacenaftylrn-/-on.

   Przykład LXXII. 8-/3-metoksyZfnnZlS-5-£/2-mεtylopropylo/-amino_7-/H,6H--,4,

   5a ,8a-tetraazaacemftylen-/-on

   Sposobem według przykładu KVIII 8-/3-m^tskssZfrylo0-4,5-dihyddOs5-tiokso-3H,6H--,4,

   5a ,8a-tetraazaacenBftylrn-/-sn poddano reakcji z izobutyloaminą i uzyskano 8-^^-mstoksy:fenylo/-5-/”/2-metylopiΌpylo/amino_7-/H,6H“l,4,5a,8a-reira8aaacenaftzlrn-/-on.

   158 865

   SCHEMAT 3

   158 865

   WZ0R1q WZOR 1b

   SCHEMAT 2

   158 865

   SCHEMAT 1

   158 865

   Ο Ο

   II II

   -C-CF3 -C-CH2-CI

   WZdR 12 WZÓR 13

   - C-OCH2CCI3 WZÓR 15

   O

   -C-O-CH2CH3

   WZÓR1U

   WZÓR 16

   U ΛΆ

   -C-cCH?-N N-CH ² v_y

   WZÓR 17 — (CH2)n— R “^CWm

   WZÓR 18 WZÓR 19

   WZÓR 1

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.