CZ200044A3

CZ200044A3 - Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho f obsahující

Info

Publication number: CZ200044A3
Application number: CZ200044A
Authority: CZ
Inventors: Flemming Elmedlund Nielsen; John Bondo Hansen; Holger Claus Hansen; Tina Moller Tagmose; John Patrick Mogensen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1998-06-30
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Je popsán kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát obecného .^vzorce I, v němž A, B, D, R1, R2, R3 aR4 znamenajíjak shora uvedeno. Je popsán také způsob výroby tohoto kondenzovaného 1,4-thiazinového derivátu. Je popsán také .farmaceutický prostředek, kterýho obsahuje. Tento C farmaceutický prostředekje užitečný pro použití při léčení onemocnění endokrinologického systému,jakoje hyperinzulinemie a diabetes.

Description

Oblast techniky a

Předložený vynález se týká kondenzovaného 1,4-thiazinového derivátu, ¢. X způsobu výroby tohoto kondenzovaného 1,4-thiazinového derivátu a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Tento farmaceutický prostředek je užitečný pro použití a .

iv pri lecení onemocnění centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému, dýchacího systému, gastrointestinálního systému a endokrinologického systému, jako ¹ je hyperinzulinemie a diabetes.

Dosavadní stav techniky

Draselné kanálky hrají důležitou roli ve fýsiologické a farmakologické regulaci potenciálu buněčné membrány. Z různých typů draselných kanálků jsou draselné kanaláky citlivé na ATP (KATP-kanálky) regulovány změnami intracelulámí koncentrace adenosintrifosfátu. KATP-kanálky byly nalezeny v buňkách z různých tkání, «, jako jsou srdeční buňky, pankreatické buňky, svaly skeletu, hladké svaly, centrální neurony a buňky adenohypofýzy. Kanálky souvisejí s různými buněčnými funkcemi, ' například se sekrecí hormonů (inzulín z pankreatických beta-buněk, růstový hormon a prolaktin z buněk adenohypofýzy), vasodilatací (u buněk hladkých svalů), s potenciálním trváním kardiackého účinku a s uvolňováním neurotransmiteru v centrálním nervovém systému.

A, / ¥ **

Bylo zjištěno, že modulátory «Aip-kanálků jsou důležité pro léčení různých onemocnění. Některé sulfonylmočoviny, které byly používány pro léčení diabetes mellitus nezávislého na inzulínu, působí stimulací uvolňování inzulínu prostřednictvím inhibice KATP-kanálků u pankreatických beta-buněk.

• <·

Bylo zjištěno, že otevírači draselných kanálků, které zahrnují heterogenní skupinu sloučenin, jsou schopny uvolňovat vaskulámí hladké svaly a jsou proto používány pro léčení hypertenze.

Navíc mohou být otevírači draselných kanálků použity jako bronchodilatátory pn léčení astma a různých dalších onemocnění.

X

Dále bylo ukázáno, že otevírači draselných kanálků podporují růst vlasů a jsou používány pro léčení plešatosti.

Otevírače draselných kanálků jsou také schopny uvolňovat hladké svaly močového měchýře a mohou být tedy použity pro léčení močové inkontinence. Otevírače draselných kanálků, které uvolňují hladké svaly dělohy, se mohou použít pro léčení předčasných porodních stahů.

Tím, že působí na draselné kanálky centrálního nervového systému, mohou být tyto sloučeniny použity pro léčení nuzných neurologických a psychiatrických onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, epilepsie a cerebrální ischemie.

Dále bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení benigní hyperplazie prostaty, disfunkce erekce a při antikoncepci.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které inhibují sekreci inzulínu aktivováním draselných kanálků beta-buňky, se mohou používat v kombinaci s jinými sloučeninami, které se mohou používat pro léčení diabetes mellitus nezávislého na inzulínu a diabetes mellitus závislého na iznulinu. Příklady těchto sloučenin jsou inzulín, senzitizátory inzulínu, jako jsou thiazolidindiony, sekretagogy inzulínu, jako je repaglinid, tolbutamid, glibenklamid a peptid podobný glukagonu (GLP1), inhibitory a-glukosidas a hepatické enzymy zodpovědné za biosyntézu glukosy.

Nedávno bylo ukázáno, že diazoxid (7-chlor-3-methyl-2H-1,2,4-benzothia< diazin-1,1-dioxid) a některé deriváty 3-(alkylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin? -1,1-dioxidu inhibují uvolňování inzulínu aktivací «Ατρ-kanálků na pankreatických beta-buňkách (Pirotte B. a spol.: Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1381 až 1386; Pirotte B. a spol.: J. Med. Chem. 1993, 36, 3211 až 3213.). Dále bylo ukázáno, že diazoxid zpožďuje nástup diabetů u BB-krys (Vlahos W. D. a spol.: Metabolism 1991, 40, 39 . až 46 ). Bylo ukázáno, že u obézních zucker krys diazoxid snižuje sekreci inzulínu a zvyšuje vázání inzulínu receptorem a tedy zlepšuje tolerenci vůči glukose a snižuje

A 1 přírůstek hmotnosti (Alemzadeh R. a spol.: Endocrinol. 1993, 733, 705 až 712 ).

Očekává se, že sloučeniny, které aktivují KATP-kanálky, se mohou používat pro léčení onemocnění, které se vzynačuje nadprodukcí inzulínu, a pro léčení nebo prevenci diabetů.

Evropský patent 618 209 popisuje skupinu pyridothiadiazinových derivátů, které mají alkylovou nebo alkylaminovou skupinu v poloze 3 thiadiazinového kruhu. Tyto sloučeniny jsou nárokovány jako agionisté u AMPA-glutamátového receptoru.

V J. Med. Chem. 1980, 23, 575 až 577, je popsána syntéza 4(5)-amino- a formylamínoimidazo-5(4)-karboxamidu a jejich vlastnosti jako činidel chemoterapeutické hodnoty. Zvláště jsou uvedeny tyto sloučeniny: 3-aminoimidazo[4,5-e]-1,2,4^s' -thiadiazin-1,1 -dioxid a N-benzoylaminoimidazo[4,5-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid.

Podstata wnálezu

Předložený vynález se týká kondenzovaného 1,2,4-thiadiazinového derivátu a kondenzovaného 1,4-thiazinového derivátu (označované zde společně jako 1,4-thiazinový derivát) obecného vzorce I

R¹ (I),

4« • 4 • · • · 44 · 4 · · v němž

B znamená skupinu >NR⁵ nebo >CR⁵R⁶, kde R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom í vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, nebo R⁵ spolu s R⁴ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 2 a č 3 obecného vzorce I,

S» / * D znamená skupinu -S(=O)₂- nebo -S(=O)- nebo

D-B znamená skupinu -S(=O)(R⁷)=N-, kde R⁷ znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou, kyanovou skupinou, acylovou skupinou nebo alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylovou skupinou,

R¹ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu a R⁴ znamená atom vodíku nebo R⁴ spolu s R⁵znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 obecného vzorce I nebo R¹κ z spolu s R⁴ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce

R² znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo poly-substituované atomem halogenu,

R³ znamená R⁸, -OR⁸, -C(=X)R⁸, -NR⁸R⁹, bicykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, hydro*« xylem alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou, kyanovou skupinou, oxoskupinou, acylovou skupinou nebo alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylovou skupinou, nebo aryl substituovaný

4? alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku,

1 8 * při čemž R znamená atom vodíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono- nebo polysubstituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo alkosyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 3 až 6-členný nasycený cyklický systém obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, nebo přímý či rozvětvený alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituovaný atomem halogenu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy _b uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou, kyanovou skupinou, oxoskupinou, formylovou skupinou, acylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlí*' ku)karbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou,

X znamená atom kyslíku nebo síry, ' R⁹ znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo

R⁸ a R⁹ společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12-členný mono- nebo bicyklický systém, v němž jeden nebo více atomů uhlíku může být vyměněno za atom dusíku, • · φ · · · · 9 4 « • · · · » · · * · * · · * 4 9 • · · ί» · · · «· ···9 · · ·♦ atom kyslíku nebo atom síry, každý z těchto kruhových systémů je popřípadě mononebo polysubstituován atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminovou skupinou, kyanovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou nebo oxoskupinou, nebo R³ znamená skupinu obecného vzorce

v nichž n, m a p nezávisle znamenají číslo 0, 1, 2 nebo 3 a R¹⁰ znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituovanou alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, nebo

R² a R³ spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 12-členný mono- nebo bicyklický systém, v němž jeden nebo více atomů uhlíku může být vyměněno za atom dusíku, atom kyslíku ' nebo atom síry, každý z těchto kruhových systémů je popřípadě mono- nebo polysubstituován atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminovou skupinou, kyanovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou nebo oxoskupinou,

Zfe.-

A spolu s atomy uhlíku 5 a 6 obecného vzorce I znamená 5 nebo 6-členný heterocyklický systém, který obsahuje jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, tyto heterocyklické systémy jsou popřípadě mono- nebo polysubstituovány atomem halogenu, alkylem s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminovou skupinou, kyanovou skupinou, kyanmethylem, perhalogenmethylem, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)nebo dialkylaminovou skupinou, sulfamoylem, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminovou skupinou, arylthioskupinou, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylem popřípadě mono- nebo polysubstituovaným alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylem, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylalkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), karbamylem, karbamylmethylem, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylkarbonylaminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylaminothiokarbonylaminovou skupinou, ureidoskupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylaminokarbonylaminovou skupinou, thioureidoskupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylaminothiokarbonylaminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylaminosulfonylem, karboxyskupinou, karboxyalkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), acylem, arylem, arylalkylem, aryloxyskupinou, kde aryl je popřípadě mono- nebo polysubstituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (1,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yl)-alkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), kde oxadiazolylová skupina je popřípadě & ' substituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo 5- až 6-členný kruh obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný fenylem nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s tím, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 obecného vzorce I netvoří pyridinový kruh a že nezahrnuje následující sloučeniny 3-aminoimidazo[4,5-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid a 3-(benzoyíamino)imidazo[4,5-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,

nebo jeho sůl s farmaceuticky pňjatelnou kyselinou nebo bází.

x· V rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I, z nichž některé jsou opticky aktivní, a také jejich směs zahrnující jejich racemickou směs.

Rozsah tohoto vynálezu zahrnuje také všechny tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I.

Mezi soli patří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, farmaceuticky přijatelné soli kovů nebo popřípadě alkylované amoniové soli, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná, sírová, trifluoroctová, trichloroctová, šťavelová, maleinové, hroznová, malonová, jantarová, citrónová, vinná, fumarová, mandlová, benzoová, skořicová, methansulfonová, ethansulfonová, pikrová a podobné, a zahrnuje kyseliny související s farmaceuticky přijatelnými solemi, jejichž seznam je uveden v Journal of Pharmaceutical Science 1977, 66, 2, který je zde uveden jako citace, nebo lithné, sodné, draselné, hořečnaté a podobné.

Pojem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo rozvětvený jednomocný substituent obsahující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku navázanou etherovým atomem kyslíku, který má volnou valenční vazbu z etherového kyslíku a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy a pentoxyskupina.

fe

Pojem alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo rozvětvený jednomocný substituent obsahující nižší alkylovou skupinu navázanou dvojvazným atomem síry, který má volnou valenční vazbu z atomu síry a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, např. methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio a pentylthioskupina.

♦ ♦ · · · » · · • * · · · · <·· · ·· <· ···· • · ·· * · · ♦ * · 4 « » · 4 · « » * · ·«>

Pojem alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, znamená nenasycený uhlovodíkový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku a jednou dvojnou vazbou, jako je např. vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl a hexenyl.

Pojem cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, jak se zde používán, znamená skupinu nasyceného cyklického uhlovodíku s označeným počtem atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Pojem alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, znamená nenasycené uhlovodíky, které obsahují trojné vazby, jako je např. -C=CH, -C=CCH₃, -CH₂C=CH, -CH₂CH₂C^CH, -CH(CH₃)CzCH a podobné.

Pojem alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jak se zde používá, znamená skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku přerušenou atomem kyslíku, jako je např. CH₂-O-CH₃, CH₂-O-CH₂-CH₃, CH₂-O-CH(CH₃)₂ a podobné.

Pojem atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pojem perhalogenmethyl znamená trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl nebo trijodmethyl.

Pojmy alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku a alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, jak se zde pužívají, samotné nebo v kombinaci, znamenají přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec s vyznačeným počtem atomů uhlíku, jako je např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 4-methylpentyl, neopentyl, hexyl,

1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl a podobné. Pojem alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, jak je zde používán, znamená také sekundární alkyl se 3 až 6 atomy uhlíku a terciární alkyl se 4 až 6 atomy uhlíku.

«· 9 9 ·· «’· ♦ ♦ ♦ · ·· *

9 4 · '· *

9 9 9 9 9 9

4 9 9 4 9 ·· 4 4 4 4 ·· ··

Pojem monoalkylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, znamená aminovou skupinu, v níž je jeden z atomů vodíku substituován přímým nebo * rozvětveným, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem s vyznačeným počtem atomů uhlíku, např. methylaminová, ethylaminová, propylaminová, butylaminová, sek.butylaminová, isobutylaminová, terc. butylaminová, pentylaminová, 2-methylbutylaminová, hexylaminová, 4-methylpentylaminová, neopentylaminová, hexylaminová, 2,2-diethyl» propylaminová a podobné skupiny.

Pojem dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina, jak se zde používá, znamená aminovou skupinu, v níž jsou dva atomy vodíku nezávisle na sobě substituovány přímým nebo rozvětveným, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem s vyznačeným počtem atomů uhlíku, jako je dimethylaminová, N-ethyl-N-methylaminová, diethylaminová, dipropylaminová, N-butyl-N-methylaminová, dipentylaminová a podobné skupiny.

Pojem acyl, jak je zde používán, znamená jednomocný substituent obsahující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku navázanou karbonylovou skupinou, jako je např. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl a podobně.

Pojem alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonyl, jak je zde používán, znamená ^ř jednomocný substituent obsahující alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku navázanou karbonylovou skupinou, jako je např. methoxykarbonyl, karbethoxyskupina, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, sekbutoxykarbonyl, terc.butoxykarbofe· nyl, 3-methylbutoxykarbonyl, hexoxykarbonyl a podobně.

Pojem 3- až 12-členný mono- nebo bicykl ický systém, jak je zde používán, znamená jednomocný substituent obecného vzorce -NR²R³ nebo -NR⁸R⁹, kde R² a R³nebo R⁸ a R⁹ spolu s atomem dusíku tvoří 3- až 12-členný mono- nebo bicylický systém, v němž jeden nebo více atomů uhlíku může být zaměněno za atom dusíku, kyslíku nebo síry, jako je 1-pyrrolidyl, piperidinová skupina, morfolinová skupina,

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4. · « · 4 * 4 · » 4 ·

4 4 4 4 »» ··»· 44 ·· thiomorfolinová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 7-azabicyklo[2.2.1jheptan-7-ylová skupina, tropanyl a podobně.

Pojem 3- až 6-členný nasycený cyklický systém, jak se zde používá, znamená jednomocný substituent obsahující monocyklický nasycený systém obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomů dusíku, kyslíku a síry, který má 3 až 6 členů a který má svoji volnou valenci z atomu uhlíku, např.

2-pyrrolidyl, 4-piperidyl, 3-morfolinyl, 1,4-dioxan-2-yl, 5-oxazolidinyl, 4-isoxazolidinyl ^ř' nebo 2-thiomorfolinyl.

Pojem bicykloalkyl, jak se zde používá, znamená jednomocný substituent obsahující bicyklickou strukturu vyrobenou ze 6 až 12 atomů uhlíku, jako je např.

2-norbomyl, 7-norbomyl, 2-bicyklo[2.2.2]oktyl a 9-bicyklo[3.3.1]nonanyl.

Pojem aryl, jak se zde používá, znamená fenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl.

Pojem heteroaryl, jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, znamená jednomocný substituent obsahující 5- až 6-členný monocyklický aromatický systém _s nebo 9- až 10-členný bicyklický aromatický systém obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomů dusíku, kyslíku a síry, např. pyrrol, imidazol, pyrazol, * triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, isothiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, chinolin, isochinolin, chinazolin, chinoxalin, indol, benzimidazol, benzofuran, pteridin a purin.

Pojem arylalkyl, jak se zde používá, znamená přímý nebo větvený nasycený uhlíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný aromatickým uhlovodíkem, jako je benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 1-naftylmethyl, 2-(1-naftyl)ethyl a podobné.

Pojem aryloxyskupina, jak se zde používá, znamená fenoxyskupinu,

1-naftyloxyskupinu nebo 2-naftyloxyskupinu.

9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · · 9 ·

99 9 9

9 9 · · 9 9

9 · · * '9

9999 99 9« 999

Pojem arylalkoxyskupina, jak se zde používá, znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aromatickým uhlovodíkem, jako je benzyloxyskupina, fenethoxyskupina, 3-fenylpropoxyskupina, 1 -naftylmethoxyskupina, 2-(1-naftyl)ethoxyskupina a podobné.

r'

Pojem heteroarylalkyl, jak se zde používá, znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný heteroarylovou skupinou, jako je (2-furyl)methyl, (3-furyl)methyl, (2-thienyl)methyl, (3-thienyl)methyl, (2-pyridyl)methyl, 1-methyl-1-(2-pyridyl)ethyl a podobně.

Pojem alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jak se zde používá, znamená jednomocný substituent, který obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku navázanou sulfonylovou skupinou, jako je např. methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sek. butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, terc.butylsulfonyl, pentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, 3-methylbutylsulfonyl, hexylsulfonyl, 4-methylpentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, hexylsulfonyl a 2,2-dimethylpropylsulfonyl.

Pojem monoalkylaminosulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jak se zde používá, znamená jednomocný substituent, který obsahuje monoalkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku navázanou sulfonylovou skupinou, jako je např. methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, butylaminosulfonyl, sek.butylaminosulfonyl, isobutylaminosulfonyl, terc.butylaminosulfonyl, pentylaminosulfonyl, 2-methylbutylaminosulfonyl, 3-methylbutylaminosulfonyl, hexylaminosulfonyl,

4-methylpentylaminosulfonyl, neopentylaminosulfonyl, hexylaminosulfonyl a 2,2-dimethylpropylaminosulfonyl.

Pojem dialkyl( s 1 až 6 atomy uhlíku)aminosulfonyl, jak se zde používá, znamená jednomocný substituent, který obsahuje dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminovou skupinu navázanou sulfonylovou skupinou, jako je např. dimethylami. · * · · » 1» W w- 9 · ▼ • «'« · * * · · · ♦' »· ··» ♦ · 9 9 0 · 0 « 4 * < 0 '·' » ·► · ♦ ···« ♦ · 0· ·«·· ·· ♦· <ί13 nosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, dipropylaminosulfonyl, N-butyl-N-methylaminosulfonyl, dipentylaminosulfonyl a podobně.

Pojem alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jak se zde používá, znamená jednomocný substituent, který obsahuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku navázanou sulfinylovou skupinou (-S(=O)’), jako je např. methylsulfmyl, ethylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl a podobně.

Pojem alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminová skupina, jak se zde používá, znamená aminovou skupinu, v níž je jeden z atomů vodíku substituován acylovou skupinou, jako je např. acetamidoskupina, propionamidoskupina, isopropylkarbonylaminoskupina a podobně.

Pojem cykloalkylfse 3 až 6 atomy uhlíku)alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku), jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo větvený, nasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, který je monosubstituován cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je např. cyklopropylmethyl, (1-methylcyklopropyl)methyl, (l-cyklopropyl)ethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl a podobně.

Pojem arylthioskupina, jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, znamená arylovou skupinu napojenou dvojvazným atomem uhlíku s jednou volnou i, valenční vazbou z atomu síry, při čemž arylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, např. fenylthioskupina, (4-methylfenyl)-thioskupina, (2-chlorfenyl)thioskupina a podobně.

Pojem arylsulfínyr, jak se zde používá, znamená arylovou skupinu navázanou sulfinylovou skupinou (-S(=O)-), pň čemž arylová skupina je popřípadě mono- nebo • Φ

φ * φ ·

Φ · Φ φ φ » polysubstituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, např. fenylsulfmyl, (4-chlorfenyl)sulfinyl a podobně.

Pojem arylsulfonyl, jak se zde používá, znamená arylovou skupinu navázanou sulfonylovou skupinou, při čemž arylová skupina je popřípadě mononebo polysubstituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je např. fenylsulfonyl, tosyl a podobně.

Pojem monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminokarbonyl, jak se zde používá, znamená jednomocný substituent, který obsahuje monoalkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku navázanou karbonylovou skupinou, jako je např. methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, propylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, butylaminokarbonyl, sek.butylaminokarbonyl, isobutylaminokarbonyl, terc.butylaminokarbonyl, pentylaminokarbonyl, 2-methylbutylaminokarbonyl, 3-methylbutylaminokarbonyl, hexylaminokarbonyl, 4-methylpentylaminokarbonyl, neopentylaminokarbonyl, hexylaminokarbonyl a 2,2-dimethylpropylaminokarbonyl.

Pojem dialkyl( s 1 až 6 atomy uhlíku)aminokarbonyl, jak se zde používá, znamená jednomocný substituent, který obsahuje dialkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)aminovou skupinu navázanou karbonylovou skupinou, jako je např. dimethylaminokarbonyl, N-ethyl-N-methylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl, dipropylaminokarbonyl, N-butyl-N-methylaminokarbonyl, dipentylaminokarbonyl a podobně.

Pojem monoalkylfs 1 až 6 atomy uhlíku)aminokarbonylaminová skupina, jak se zde používá, znamená aminovou skupinu, v níž je jeden z atomů vodíku substituován monoalkyl( s 1 až 6 atomy uhlíku)aminokarbonylaminovou skupinou, jako je např. methylaminokarbonylaminová, ethylaminokarbonylaminová, propylaminokarbonylaminová, isopropylaminokarbonylaminová, butylaminokarbonylaminová, sekbutyl9 9 9 9

9 ·

9 9 • 9 9 9 »9 ·»

9 9 · 9 9 ♦ '♦ '99 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9' '9 9 9 9 '·

999 9 9 9 9'9 99 9 9

9 9’ «· 9 9

9999 aminokarbonylaminová, isobutylaminokarbonylaminová, terc.butylaminokarbonylaminová a 2-methylbutylaminokarbonylová skupina.

Pojem dialkyl( s 1 až 6 atomy uhlíkujaminokarbonylaminová skupina”, jak se zde používá, znamená aminovou skupinu, v níž je jeden z atomů vodíku substituován dialkyl( s 1 až 6 atomy uhlíkujaminokarbonylaminovou skupinou, jako je dimethylaminokarbonylaminová, N-ethyl-N-methylaminokarbonylaminová, diethylaminokarbonylaminová, dipropylaminokarbonylaminová, N-butyl-N-methylamínokarbonylaminová, dipentylaminokarbonylaminová a podobné skupiny.

Pojem ”5 nebo 6-členný heterocyklický systém, jak se zde používá, znamená monocyklický nenasycený nebo nasycený systém, který obsahuje jeden, dva nebo tri heteroatomy, které jsou vybrány z atomu dusíku, kyslíku a síry, a který má 5 členů, např. pyrrol, furan, thiofen, pyrrolin, dihydrofuran, dihydrothiofen, imidazol, imidazolin, pyrazol, pyrazolin, oxazol, thiazol, isoxazol, isothiazol, 1,2,3-oxadiazol, furazan, 1,2,3-triazol, 1,2,3-thiadiazol nebo 2,1,3-thiadazol, aromatický monocyklický systém, který obsahuje dva nebo více atomů dusíku a má 6 členů, např. pyrazin, pyrimidin, pyridazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazin nebo tetrazin, nearomatický monocyklický systém, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomů dusíku, kyslíku a síry a který má 6 členů, např. pyran, thiopyran, piperidin, dioxan, oxazin, isoxazin, dithian, ozathian, thiazin, piperazin, thiadiazin, dithiazin nebo ozadiazin.

Pojem ”5 nebo 6-členný kruh obsahující atom dusíku, jak se zde používá, znamená jednomocný substituent, který obsahuje monocyklický nenasycený nebo nasycený systém, který obsahuje jeden nebo více atomů dusíku a který má 5 nebo 6 členů, např. pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolinovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, isothiazol, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, 1,3-dioxolanyl a

1,4-dioxolanyl.

·· »· « « · ·* « ♦ 9 '9 «999 99 '· 9 9 9 9 ·«9· ·· ·♦

Ve výhodném provedení podle vynálezu je kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát obecného vzorce I vybrán ze sloučeniny obecného vzorce la

v němž

R¹ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mononebo poly-substituované atomem halogenu a R⁴ znamená atom vodíku, nebo

R⁴ spolu s R⁵ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 obecného vzorce I a R¹ znamená jak shora uvedeno, nebo

R⁴ spolu s R¹ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I a R⁵ znamená jak shora uvedeno a

D znamená skupinu -S(=O)₂- nebo -S(=O)-.

V jiném výhodném provedení je kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát vybrán ze sloučeniny obecného vzorce Ib

(Ib), fefe «'fe fe · · fe • fefe fe 'fe fefe fe fe fefe¹ fe fefe fefe *fe ·· fefe *· fe fe · · · · ’·' fe • fefe fefe fe fe · fefefe · fe fe '9 · fefe fe fe··· fefe '♦fefefe' v němž

R¹ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo poly-substituované atomem halogenu, a R⁴ znamená atom vodíku, nebo

R⁴ spolu s R¹ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I,

D znamená skupinu -S(=O)R⁷=, kde R⁷ znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou, kyanovou skupinou, acylovou skupinou nebo alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylovou skupinou.

V jiném výhodném provedení je kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát vybrán ze sloučeniny obecného vzorce lc

v němž

R¹, R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy ·* ·· • 9 · · • ·· • Φ » • · · ···# ··

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 * · · 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 ·9 9 9 9

9 9 9 9 9· 9

99' 9 99 9 9 9 99 uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, a R⁴ znamená atom vodíku, nebo

R⁴ spolu s R⁵ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 obecného vzorce I a R⁶ znamená jak shora uvedeno, nebo

R⁴ spolu s R¹ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I a R⁵ a R⁶ znamenají jak shora uvedeno, a

D znamená skupinu -S(=O)2- nebo S(=O).

Obecný vzorec I s výhodou znamená obecný vzorec la.

V jiném výhodném provedení podle vynálezu D znamená skupinu -S(=O)₂V jiném výhodném provedení podle vynálezu je R¹ vybrán z atomu vodíku, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku. R¹ s výhodou znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.

V jiném výhodném provedení podle vynálezu R¹ společně s R⁴ znamená jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I.

V jiném výhodném provedení podle vynálezu R⁴ společně s R⁵ znamená jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 obecného vzorce I.

V jiném výhodném provedení podle vynálezu je R² vybráno z atomu vodíku, hydroxylu, alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylu se 2 až 6 atomy uhlíku. R² s výhodou znamená atom vodíku nebo alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku.

9 99

9 9ι 9

9 9 9 '9 · · 9

9' 9 9 • 9 9*

99

9 9 9

9 9

9'9 ·· ♦ 9 9 9

9 9 • ' ’9 9 «··· 99

V jiném výhodném provedení podle vynálezu je R³ vybráno ze skupiny zahrnující R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹ nebo aryl, arylová skupina je popřípadě substituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, při čemž R⁸ znamená atom vodíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 3 až

6-členný nasycený cyklický systém obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo přímý či rozvětvený alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou, R⁹ znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo R⁸ a R⁹ společně s atomem dusíku tvoří 4 až 6-členný kruh, s výhodou 1 -pyrrolidyl, piperidin nebo morfolinovou skupinu.

V jiném výhodném provedení podle vynálezu je R³ vybráno ze sekundárního alkylu se 3 až 6 atomy uhlíku, terciárního alkylu se 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylfse 3 až 6 atomy uhlíku)methylu, popřípadě mononebo polysubstituovaných alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. R³ je s výhodou vybrán z isopropylu, 1-methylpropylu, 2-methylpropylu, terc.butylu, 1,1-dimethylpropylu, 1,2-dimethylpropylu, 1,2,2-trimethylpropylu, 2,3-dimethylbutylu, 1-ethylpropylu, 1 -ethyl-2-methylpropylu, 1-ethyl-2,2-dimethylpropylu, 2,3,3-trimethylbutylu,

2-methylbutylu, 1,5-dimethylhexylu, 3-methylbutylu, 3-methylhexylu, cyklopropylu,

1-methylcyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cyklopropylmethylu,

1-(cyklopropyl)ethyiu, cyklobutylmethylu, cyklopentylmethylu nebo cyklohexylmethylu.

V dalším výhodném provedení podle vynálezu R² a R³ spolu s atomem dusíku tvoří šestičlenný kruh, popřípadě substituovaný v poloze 2 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou vybranou z methylu, ethylu nebo isopropylu. Šestičlenný kruh s výhodou znamená piperidinový, piperazinový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh.

fefe ·· fefe ··,. fe·. ·· • fefefe fe · 'fe 'fe fe ·' · f fe 'fefe fefe · · fe · fe fe .fe fefefe fe fe fefe fefe · • fe fe fefefe · fe · · • fefefe fefe fefe ···· fefe fefe

V jiném výhodném provedení podle vynálezu je R⁷ vybráno z alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylu a pyridylu.

V jiném výhodném provedení podle vynálezu A spolu s atomy uhlíku 5 a 6 obecného vzorce I znamená 5-členný heterocyklický systém, který obsahuje jeden heteroatom vybraný z atomu dusíku a atomu síry, 5-členný heterocyklický systém, který obsahuje dva heteroatomy vybrané z atomů dusíku, kyslíku a síry, 6-členný aromatický heterocyklický systém, který obsahuje dva nebo tň atomy dusíku, 6-členný ne-aromatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomů dusíku, kyslíku a síry, tyto heterocyklické systémy jsou popřípadě mono- nebo disubstituovány atomem halogenu, alkylem s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, kyanovou skupinou, kyanmethylem, perhalogenmethylem, sutfamoylem, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylem s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)em, karbamylmethylem, karboxyalkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), aryloxyskupinou, (1,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yl)-alkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), kde oxadiazolylová skupina je popřípadě substituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo acylem nebo 5až 6-členný kruh obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný fenylem nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku.

A s výhodou spolu s atomy uhlíku 5 a 6 tvoří thien[3,2-e]- nebo pyrrolo[3,2-e]-kruh, thiofen, imidazol, thiazol, pyrazol, isoxazol nebo isothiazol, pyrazino[2,3-e]vý, pyrimido[4,5-e]vý, pyrimido[5,4-e]vý, pyridazino[4,5-e]vý nebo pyridazino[4,3-e]vý kruh, thiopyran, piperidin, dioxan, oxazin nebo dithian.

Výhodnými kondenzovanými 1,4-thiazinovými deriváty podle vynálezu jsou:

• 9 '9 • · »9 9999

7-kyan-3-isopropylamino-6-methyMH-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-l ,1 -dioxid, 7-kyan-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-l,1 -dioxid,

6-chlor-3-isopentylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,

6-chlor-3-(1 -methylheptyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,

6-chlor-3-(1 -ethylpentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,

6-chlor-3-(2-methylbutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

6-ohlor-3-(1 -methylhexyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

6-chlor-3-cyklopentylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

6-chlor-3-cyklohexylmethylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l ,1 -dioxid, ethylester 3-(6-chlor-1,4-dihydro-1,1 -dioxothieno[3,2-e]-1λ⁶ 2,4-thiadiazin-3-ylamino)butanové kyseliny,

3-(6-chlor-1,4-dihydro-1,1 -dioxothieno[3,2-e]-1 X⁶,2,4-thiadiazin-3-ylamino)butanová kyselina,

6-chlor-3-(3-hydroxy-1 -methylpropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid, (R) -6-chlor-3-(1 -fenylethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid, (S) -3-sek.butylamino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l ,1-dioxid, 6-chlor-3-isopropylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1-dioxid, 6-chlor-3-cyklopentylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid, 6-brom-3-isopropylamino-4H-thienoí3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l ,1 -dioxid, 6-fluor-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

3-cyklobutylamino-5,6-dimethyl-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

3-cyklopentylamino-5,6-dimethyl~4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

3-isopropylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-l ,1 -dioxid,

3-cyklobutylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

3-cyklopentylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

5-chlor-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid, 5-chlor-3-propylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid, 5-chlor-3-cyklopentylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid, 5-chlor-6-methyl-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid,

9« 99

9 9 9 ··

9 9 • 9 1

6-chlor-3-isopropylamino-5-methyl-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, 6-chlor-3-cyklopentylamino-5-methyl-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, 6-fluor-3-propylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,

6-fluor-3-cyklopentylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,

5-fluor-3-propylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,

5- fluor-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,

3-isopropylamino-7-methyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,

6- chlor-3-cyWobutylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,

6-chlor-3-(2-hydroxyethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, (±)-3-exo-bicyklo[2.2.13hept-2-ylamino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, (R)-6-chlor-3-(2-hydroxypropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, 6-brom-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-th iadiazin-1,1 -dioxid,

5,6-dibrom-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, 6-chlor-3-cyklohexylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, 6-chlor-3-(furan-2-ylmethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, 6-chlor-3-(1 -ethylpropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, 6-brom-3-cyklopentylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, 6-chlor-3-(2-methylallyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid a 6-kyan-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu interagují s draselnými kanálky a působí tedy jako otevírače nebo blokátory ATP-regulovaných draselných kanálků, což způsobuje, že jsou užitečné při léčení různých onemocnění kardiovaskulárního systému, např. cerebralní ischemie, hypertenze, ischemického onemocnění srdce, angíny pektoris a koronárních srdečních onemocnění, plicního systému, gastrointestinálního systému, centrálního nervového systému a endokrinologického systému.

Protože některé «ATP-otevírače jsou schopny antagonizovat vasospasmus v basilámích nebo cerebrálních arteriích, sloučeniny podle předloženého vynálezu se • 4 ·· 44 44 ·· 44

4 4 · · 4 · 4 4 44 4

44 44 4 4 4 4 4

444 4 4 44 4 4 4

44.4 44 4444

4444 44 44 4444 44 44 mohou používat pro léčení vasospasmatických onemocnění, jako je subarchnoidální hemoragie a migréna.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat také pro léčení onemocnění souvisejících se sníženým tokem krve ve skeletálních svalech, jako je Raynaudsovo onemocnění a přerušované kulhání.

Dále se sloučeniny podle vynálezu mohou používat pro léčení chronických onemocnění dáchacích cest, včetně astma, a pro léčení nestability svalu sekundárního k zadržení výtoku měchýře a tudíž pro ledvinové kamínky jejich přidáním pro průchod močovou trubicí.

Předložené sloučeniny by se mohly používat také pro léčení stavů souvisejících s poruchami gastrointestinální pohyblivosti, jako je syndrom podrážděných střev. Dále se tyto sloučeniny mohou používat pro léčení porodních stahů a dysmenorey.

Otevírače draselných kanálků hyperpolarizují neurony a inhibují uvolnění neurotransmiteru. Očekává se, že tyto sloučeniny se mohou používat pro léčení různých onemocnění centrálního nervového systému, např. epilepsie, ischemie a neurodegenerativních onemocnění, a pro ovládání bolesti.

Otevírače draselných kanálků podporují růst vlasů a tedy se sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou používat pro léčení plešatosti.

Otevírače draselných kanálků také uvolňují hladký sval močového měchýře. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se tedy mohou používat pro léčení urinámí inkontinence.

U takových onemocnění, jako je nezidoblastosa a inzulom, u nichž hypersekrece inzulínu způsobuje silnou hypoglykemii, se sloučeniny podle předloženého «· 94

4 · ·· ·· • 9 9

99 • 4 • ·

49 9 ·9

44 • · 4 4 • · * * ί» 4 9

99 vynálezu mohou používat pro snížení sekrece inzulínu. U obezity se velmi čatso setkáváme s hyperinzulinemií a rezistencí na inzulín. Tento stav může vést k vývoji ⁴ diabetů nezávislého na inzulínu (NIDDM). Očekává se, že otevírače draselných kanálků, a tedy sloučeniny podle předloženého vynálezu, se mohou používat pro ti snížení hyperinzulinemie a tudíž pro prevenci diabetů a pro snížení obezity. Při zjevném NIDDM léčení hyperinzulinemie otevírači draselných kanálků, a tedy & předloženými sloučeninami, může příznivě restaurovat citlivost na glukosu a normální sekreci inzulínu.

V časných případech diabetů závislého na inzulínu (IDDM) nebo u prediabetických případů se mohou otevírače draselných kanálků a tedy sloučeniny podle předloženého vynálezu používat pro indukování odpočinku pankreatických buněk, což může zabránit progresu autoimunního onemocnění.

Otevírače draselných kanálků podle předloženého vynálezu se mohou podávat v kombinaci s imunosupresivními činidly nebo s takovým činidlem, jako je nikotinamid, což sníží autoimunní degeneraci beta-buněk.

í Kombinováním odpočinku beta-buněk a léčení chránící beta-buňky proti cytokinem zprostředkovanému sdílení/cytotoxicitě beta-buněk je jiným aspektem tohoto vynálezu. Diabetes vyžadující inzulín nebo diabetes typu 1 (IDDM) stejně jako

IDDM s pozdním nástupem (známý také jako typ 1.5, např. pacienti s typem 2 nevyžadujícím inzulín (NIDDM) s autoreaktivitou na epitopy beta-buněk, což se ř» později změní na typ vyžadující inzulín) mají cirkulující autoreaktivní mono& cyty/lymfocyty, které ubytovávají ostrůvky/beta-buňky a uvolňují jejich cytokiny.

Některé z těchto cytokinů (např. interleukin-1 b (IL-1 b), nádorový nekrotický faktor a (TNFa) a interferon g (IFNg)) jsou specificky toxické pro beta-buňky, např. indukcí oxidu dusnatého (NO) a dalších volných radikálů. Inhibice této cytotoxicity, např. současným podáváním nikotinamidu (NA), jeho derivátu nebo jiných sloučenin chránících cytokin u prediabetických/diabetických pacientů léčených PCO sloučeninou je pokladem tohoto aspektu. Nikotinamid patří ke skupině B-vitaminú a je • 9 ·· 99 »· 90 99 • · · · 9 9 9 · 9 9 9 · • 99 9 9 9 » 9 9 ·

9 99 9 9 · 99 9 9 9 • 99 999 9 · 9 9 • 999 99 99 999· 99 ·9 odvozen od kyseliny nikotinové amidací karboxylové skupiny. Nemá žádné nikotinové farmakologické vlastnosti. NA se převede na NAD+, který působí jako koenzym pro « proteiny, které jsou obsaženy v dýchání tkání. Bylo navrženo, že NA ovlivňuje některé domnělé intracelulámí molekulové události s následujícím imunitním atakem na * beta-buňky. Pokusy na zvířatech a časné nikoliv slepé pokusy na lidech ukazují na ochrannou roli této sloučeniny proti IDDM stejně jako u cytokin/imunně zprostředkované destrukce beta-buněk.

Ještě jiný aspekt této přihlášky se týká použití PCO sloučeniny samotné nebo v kombinaci s jiným inhibitorem cytokin/imunně zprostředkovaného narušení beta-buněk při transplantaci, např. transplataci ostrůvků pacientům s diabetem. Použití jednoho nebo obou těchto léčení může snížit riziko odmítnutí transplantovaných ostrůvků/beta-buněk/inženýrsky sestavených beta-buněk/slinivky břišní.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které působí jako blokátory KATP-kanálků, se mohou používat pro léčení NIDDM.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou s výhodou používat pro léčení nebo prevenci onemocnění endokrinologického systému, jako je hyperinzulinemie a diabetes.

Podle jiného aspektu se tento vynález týká kondenzovaného 1,4-thiazinového í?

derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou & pro použití jako therapeuticky přijatelná látka, s výhodou pro použití jako terapeuticky přijatelná látka při léčení hyperinzulinemie a při léčení nebo prevenci diabetů.

Dále se tento vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako léčiv užitečných pro léčení hyperinzulinemie a léčení nebo prevenci diabetů.

·· ·· ·· ·· ·· 99

9 9 9 ···· 9··· • 99 · · · · 9 9 9 ¢ 9 9 99 · · 9 9 99 · • 99 999 999« • 999 99 ·· ···» 99 ··

V ještě jiném aspektu se předložený vynález týká způsobů výroby shora uvedených sloučenin. Tento způsob zahrnuje stupně, pň nichž

a) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce II i'

R¹

I R⁴

(ll), v němž A, B, D, R¹ a R⁴ znamenají jak shora uvedeno a Z znamená odcházející skupinu, jako je alkoxyskupina, alkylthioskupina, atom halogenu, s výhodou atom chloru, bromu, jodu, trimethylaminová skupina nebo methylsulfonylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce íll

........ R² /

HN

R³ (III), v něž R² a R³ znamenají jak shora uvedeno, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,

b) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce IV

R¹

(IV), v němž R¹ znamená atom vodíku a A, B, D a X znamenají jak shora uvedeno nebo B znamená skupinu NH a R¹, A, Da Xznamenají iakshora uvedeno, ' se sloučeninou obecného vzorce III nebo její vhodnou solí v přítomnosti oxidu fosforečného a vysokovroucího terciárního aminu nebo jeho vhodné soli za vzniku ti sloučeniny obecného vzorce I,

c) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce IV a

P

R¹

D (iv), v němž R¹ znamená atom vodíku a A, B, D a X znamenají jak shora uvedeno nebo B znamená skupinu NH a R\ A, Da X znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce III nebo její vhodnou solí v přítomnosti chloridu titaničitého a rozpouštědla, které může tvořit komplex, jako např. tetrahydrofuran, nebo směsi toluenu a anisolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,

d) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce V

NHR (V), v němž R¹ a A znamenají jak shora uvedeno,

se sloučeninou obecného vzorce VI

R³NCO (VI), v němž R³ znamená jak shora uvedeno, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž D znamená skupinu SO₂, B znamená skupinu >NR⁵, R² znamená atom vodíku a R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu,

e) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce V

v němž R¹ a A znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce VII

R³NHC(=O)CI (VII), j, v němž R³ znamená jak shora uvedeno, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž D znamená skupinu SO₂, B * znamená skupinu >NR⁵, R² znamená atom vodíku a R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu,

f) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce V

ΛΛ/NHR¹A i so₂nh₂ (V), v němž R¹ a A znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce Vlil

Y

II (Vlil), v němž Y znamená skupinu NH nebo atom síry, nebo její vhodná sůl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž D znamená skupinu SO₂, B znamená skupinu >NR⁵, R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu a R² a R³ znamenají atom vodíku, a

g) nechá se v přítomnosti báze zreagovat sloučenina obecného vzorce IX

(IX), v němž R¹¹ znamená R¹ nebo skupinu EtOC(=O), kde R¹ a A znamenají jako shora uvedeno, nebo její vhodná sůl, se sloučeninou obecného vzorce X (·

R³N=C=S (X), í* v němž R³ znamená jak shora uvedeno.

za vzniku aduktu, který může mít buď strukturu obecného vzorce XI

Η ^N'r (XI) nebo ^ς-ΝΗ //\\

Ο Ο

NH-R'

IX aQ-tt

NH-R^J , S Ν,-, .S-NH, // \\ 2 O o (XII) nebo může jít o směs těchto dvou struktur, uzavřením kruhu, např. reakcí s fosgenem ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, jestliže R¹¹ znamená R¹, při čemž D znamená skupinu S(=O)₂, B znamená skupinu >NR⁵, R² znamená atom vodíku a R⁴ spolu s R⁵ tvoří vazbu, a sloučeniny obecného vzorce XIII

(XIII), jestliže R¹¹ znamená EtOC(=O), a

h) nechá se hydrolyzovat a následně dekarboxylovat sloučenina obecného vzorce XIII

(XIII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž D znamená skupinu S(=O)₂, B znamená skupinu >NR⁵, R¹ a R² znamenají atom vodíku a R⁴ spolu s R⁵ tvoří vazbu, např. zahříváním výchozí sloučeniny ve vodné bázi. Výchozí materiály jsou buď známé sloučeniny nebo sloučeniny, které se mohou vyrábět analogicky jako se vyrábí známé sloučeniny nebo analogicky ke známým způsobům, jak popisuje např. Huang

B.-S. a spol.: J. Med. Chem. 1980, 23, 575 až 577, Ofitserov V. I. a spol.: Khim. Geterotsikl. Soedin. 1976, 1119 až 1122, Topliss J. G.: USA patent č. 3 641 017 (1972), Kotovskaya S. K. a spol.: Khim-Farm. Zh. 1979, 13, 54 až 57, Meyer R. F.: J. Heterocycl. Chem. 1969, 6, 407 až 408, Hattori M., Yoneda M. a Goto M.: Bull. Chem. Soc. Jap. 1973, 46, 1890 až 1891, Williams T. R. a Cram D. J.: J. Org. Chem. 1973, 38, 20 až 26, Bames A. C., Kennewell P. D. a Taylor J. B.: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1973, 776 až 777, Stoss a Satzinger Chem. Ber. 1976, 109, 2097, Kresze

G., Hatjiissak A.: Phosphorus Sulfur 1987, 29, 41 až 47, a Dillard R. D., Yen T. T., Stark P, Pavey D. E.: J. Med. Chem. 1980, 23, 717 až 722.

V další části popisu budou uvedeny farmakologické způsoby.

Schopnost sloučenin interagovat s draselnými kanálky lze stanovit různými způsoby. Jestliže se používají techniky s náplastí (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B. a Sigworth F. J.: Plúgers Arch. 1981, 391, 85 až 100.), zaznamenává se iontový proud procházející jedním kanálkem buňky.

• ·

Aktivita sloučenin jako otevíračů iontových kanálků se může měňt také jako relaxace kruhů krysí aorty podle následujícího postupu.

Část krysí hrudní aorty mezi aortickým obloukem a bránicí se vyřízne a kruhové přípravky se upevní, jak je popsáno Taylorem P. D. a spol.: Brit. J. Pharmacol. 1994,111, 42 až 48.

Po 45 minutách ekvilibrace pod napětím 2 g se přípravky kontrahují, takže se dosáhne 80% maximální odpovědi žádané koncentrace použitím fenylefrinu. Jestliže fenylefrinová odpověď dosáhne vodorovné oblasti, potenciální vasodilatační činidla se přidávají postupně v dvouminutových intervalech do lázně v malých množstvích poloviny log molámího inkrementu. Relaxace se vyjádří v procentech kontrahovaného napětí. Aktivita sloučeniny se vyjádří jako koncentrace, která je potřebná k vyvolání 50% relaxace tkáně.

Relaxace kruhů krysí aorty

příklad	EC50 (μΜ)
4	2,8
6	20,5

U pankreatické b-buňky lze otevření KATP-kanálků stanovit měřením následující změny koncentrace Ca²⁺ bez cytopiasmy způsobem podie Arkhammara P. a spol.: J. Biol. Chem. 1987, 262, 5448 až 5454.

Vymytí “Rb* z β-buněčné linie: Buněčná linie RIN 5F byla nechána růst v RPMI 1640 s Glutamaxem I doplněným 10 % hmotn. plodového telecího sera (od GibcoBRL, Skotsko, Velká Britanie) a udržována v atmosféře 5 % oxidu uhličitého/95 % vzduchu při 37 °C. Buňky byly odebrány roztokem trypsin-EDTA (od GibcoBRL,

4

Skotsko, Velká Britanie), resuspendovány v mediu, byl přidán 1 mCi/ml “Rb* a linie byly přesety na mikrotitrovacl destičky (kluster 96 jamek 3596, sterilní, od Coaster Corporation, Ma., USA) v hustotě 50 000 buněk/jamku ve 100 μΙ/jamku a před použitím v testu nechány růst 24 hodin.

Destičky byly promyty čtyřikrát Ringerovým pufrem (150mM NaCI, 10mM Hepes, 3,0mM KCI, 1,0mM CaCI₂, 20mM sacharosa, pH 7,1). Přidá se 80 μΙ Ringerova pufru a 1 μί kontrolní nebo testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO. Po jednohodinové inkubaci za teploty místnosti s víčkem se 50 μί supematantu přenese na PicoPlates (Packard Instrument Company, Kt., USA) a přidá se 100 μ! MicroScint40 (Packard Instrument Company, Kt., USA). Desky se hodnotí v zařízení TopCount (Packard Instrument Company, Kt, USA) 1 min/jamku programem ^P.

Výpočet EC50 a Ε^_χ byl dělán zařízením SlideWrite (Advanced Graphics Software, lne., Ka. USA) použitím čtyřparametrové log křivky: v = (a-d)/(1+(x/c)^b)+d, kde a znamená aktivitu vyhodnocenou při koncentraci nula, b znamená spádový faktor křivky, c znamená koncentraci ve středu křivky a d znamená aktivitu vyhodnocenou při nekonečné koncentraci, EC50 = c a E_max = D, jestliže se křivka blíží nekonečným koncentracím.

Zvýšené vymytí Rb v buňkách 5F

příklad	EC50 (μΜ)
4	5,5
6	31

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné v širokém rozmezí dávek. Obecně se uspokojivé výsledky získají s dávkami od 0,05 do 1000 mg, s výhodou od 0,1 do 500 mg/den. Nejvýhodnější dávkování je 1 mg až 100 mg za den. Přesné dávkování bude záviset na způsobu podávání, na podávané formě, na subjektu, který je léčen, na tělesné hmotnosti subjektu, který je léčen, a na preferenci a zkušenosti ošetřujícího ’^J lékaře nebo veterináře.

Cestou podávání může být jakákoliv cesta, která účinně transportuje účinnou sloučeninu do příslušného nebo žádoucího místa působení, jako je orální nebo parenterální, např. rektální, transdermální, subkutánní, intravenosní, intramuskulámí nebo intranasální podávání, výhodným je orální podávání.

»

Mezi typické prostředky patří sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky přijatelným excipiens, kterým může být nosič nebo ředidlo, nebo může být ředěna nosičem nebo obsažena v nosiči, který může být ve formě tobolky, sáčku, papíru nebo jiného zásobníku. Při výrobě prostředků se mohou používat konvenční způsoby výroby farmaceutických prostředků. Například se účinná sloučenina obvykle používá smíchaná s nosičem, zředěná nosičem nebo obalená nosičem, který může být ve formě ampulky, tobolky, sáčku, papíru nebo jiného zásobníku. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může jít o pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako ředidlo, excipiens nebo j medium pro účinnou sloučeninu. Účinná sloučenina může být absorbována na granulámím pevném zásobníku, například v sáčku. Některými příklady vhodných nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatina, laktosa, amylosa, stearát hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, mmonoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerytritolu s mastnými kyselinami, hydroxymethylcelulosa a polyvinylpyrrolidon. Prostředky mohou obsa* hovat také smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, ochranná činidla, sladící činidla nebo ochucovací činidla. Prostředky podle vynálezu mohou být připravovány tak, aby poskytly rychlé, trvající nebo zpožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi použitím postupů dobře známých v oblasti techniky.

Farmaceutické prostředky mohou být sterilovány a smíchány, jestliže je to žádoucí, s pomocnými činidly, emulgačními činidly, solí pro ovlivnění osmotického

tlaku, pufry a/nebo barvícími látkami a podobnými, které nereagují škodlivě s účinnými sloučeninami.

Pro parenterální aplikaci jsou zvláště vhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, s výhodou vodné roztoky, s účinnou sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.

Zvláště výhodné pro orální aplikaci jsou tablety, dražé nebo tobolky, které mají jako nosič, vazebné nebo podobné činidlo talek a/nebo sacharid. Mezi výhodné nosiče pro tablety, dražé nebo tobolky patří laktosa, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. V případech, kde se může používat sladící ředidlo, lze použít sirup nebo elixír.

Obecně se sloučeniny připravují v jednotkové formě obsahující 1 až 100 mg ve farmaceuticky přijatelném nosiči v jednotkové dávce.

Typická tableta vhodná pro použití podle tohoto způsobu se může připravovat konvenčními technikami výroby tablet a obsahuje:

účinnou sloučeninu	5,0 mg
laktosu	67,8 mg Ph.Eur.
Avicel^(R)	31,4 mg
Amberlite^(R)	1,0 mg
stearát hořečnatý	0,25 mg Ph. E

Příklady provedení vynálezu

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je dále ilustrován následujícími s příklady, které však nejsou konstruovány jako omezující.

Ř'· ΰ

• ·

Příklad 1

7-Kyan-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1, 1 -dioxid

a) 4-Kyan-2-hydrazinokarbonyl-5-methylthiofen-3-sulfonamid

Methylester 4-kyan-5-methyl-3-sulfamoyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny (2,9 g), vyrobený z methylesteru 3-amino-4-kyan-5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny analogicky jako u známých postupů, např. F. Junquera a spol.: Eur. J. Med. Chem. 1988, 23, 329, se suspenduje v 10 ml ethanolu. Přidá se monohydrát hydrazinu (2 ml), směs se míchá 1 h za teploty místosti a potom se odpaří. Olejovitý zbytek (3,3 g) se rozetře s 10 ml vody. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší. Získá se tak titulní sloučenina jako žluté krystaly (výtěžek 1,62 g), t.t. 186 až 191 °C, ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ, ppm): 7,25 (široký signál, 5 H, NH/NH₂), 2,51 (s, 3 H, CH₃).

b) 4-Kyan-5-methyl-3-sulfamoyl-thiofen-2-karbonyl-azid

Roztok dusitanu sodného (0,47 g) v 5 ml vody se přikape k míchanému roztoku 4-kyan-2-hydrazinokarbonyl-5-methylthiofen-3-sulfonamidu (1,6 g) ve 38 ml 1M kyseliny chlorovodíkové při 0 °C. Výsledná směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se 1,35 g titulní sloučeniny. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ, ppm): 7,75 (široký signál, 1 H, NH₂), 2,75 (s, 1 H, CH₃).

c) 4-Kyan-2-ethoxykarbonylamino-5-methyl-thiofen-3-sulfonamid

4-Kyan-5-methyl-3-sulfamoyl-thiofen-2-karbonyl-azid (1,35 g) se přidá v malých podílech během 5 minut do 50 ml absolutního ethanolu za teploty varu reakční směsi. Výsledný roztok se vaří 5 minut pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Odparek se překrystaluje, když se rozmíchá s 20 ml ethylacetátu. Krystaly se odfiltrují, promyjí se ethylacetátem a vysuší se. Získá se tak titulní sloučenina. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ, ppm): 9,45 (s, 1H, NH), 7,82 (široký signál, 2 H, NH₂), 4,23 (q, 2 H, CH₂), 2,51 (s, 3 H, CH₃), 1,25 (t, 3 H, CH₃).

d) N-(4-Kyan-2-ethoxykarbonylamino-5-methyl-3-thienylsulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina

Směs 4-kyan-2-ethoxykarbonylamino-5-methyl-thiofen-3-sulfonamidu (0,50 g), uhličitanu draselného (0,36 g) a isopropylisothiokyanatanu (300 μΙ) v 10 ml suchého acetonu se zahřívá 18 hodin na 55 °C, načež se odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 10 ml vody. Rřikapáním 1M kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na hodnotu 2. Sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím vody a vysuší. Získá se tak 0,34 g titulní sloučeniny, t.t. 169 až 171 °C.

e) Ethylester 1,1-dioxidu 7-kyan-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-4-karboxylové kyseliny

K míchanému roztoku N-(4-kyan-2-ethoxykarbonylamino-5-methyl-3-thienylsulfonyl)-N'-isopropylthiomočoviny (0,3 g) a triethylaminu (320 μΙ) v 10 ml suchého THF se při 0 °C přidá 750 μΙ 20% (hmotn.) roztoku fosgenu v toluenu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom se odpaří dosucha. Odparek se rozetře s 10 ml vody, zfitruje a na filtračním papíru se promyje vodou. Vysušením se získá 0,24 g surové titulní sloučeniny, t.t. 116 až 119 °C. Tento produkt se bez dalšího čištění použije pro následující stupeň.

f) 7-Kyan-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Směs ethylesteru 1,1-dioxidu 7-kyan-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-4-karboxylové kyseliny (0,15 g) a 5 ml 1M vodného hydroxidu sodného se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Potom se tato směs zfiltruje a pH se přikapáním 4M kyseliny chlorovodíkové upraví na 1 až 2. Po 30 minutách míchání se ···· ·· sraženina odfiltruje, promyje se malým množstvím vody a vysuší se. Získá se tak titulní sloučenina, t.t. 235 až 238 °C, ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ, ppm): 11,35 (s, 1H, NH), 7,55 (široký d, 1 Η, NH), 3,98 až 3,77 (m, 1 H, CH), 2,50 (s, 1 H, CH₃), 1,15 (d, 6 H, CH₃).

Příklad 2

7-Kyan-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-(4-Kyan-2-ethoxykarbonylamino-5-methyl-3-thienylsulfonyl)-N'-propylthiomočovina

Titulní sloučenina se připraví ze 4-kyan-2-ethoxykarbonylamino-5-methyl-thiofen-3-sulfonamidu a propylisothiokyanátu analogicky se syntézou popsanou v příkladu 1 d), t.t. 167 až 168 °C.

b) Ethylester 1,1-dioxidu 7-kyan-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-4-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se vyrobí uzavřením kruhu N-(4-kyan-2-ethoxykarbonylamino-5-methyl-3-thienylsulfonyl)-N'-propylthiomočoviny analogicky se syntézou popsanou v příkladu 1e), t.t. 175 až 179 °C.

c) 7-Kyan-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí hydrolýzou a následující dekarboxylací ethylesteru

1,1 -dioxidu 7-kyan-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-4-karboxylové kyseliny analogicky jako podle syntézy popsané v příkladu 1f), t.t. 293 až 298 °C, ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ, ppm): 11,6 (s, 1H, NH), 7,65 (široký signál, 1 H, NH), 3,14 (dd, 2 H, CH₂), 2,58 (s, 1 H, CH₃), 1,65 až 1,4 (m, 2 H, CH₂), 0,89 (t, 3 H, CH₃).

·· • · · · · ♦' · · • · · · · · · t · · · ·

Příklad 3

6-Chlor-3-(3-methylbutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-(3-Amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(3-methylbutyl)thiomočovina

K roztoku hydrochloridu 3-amino-6-chlorthiofen-2-sulfonamidu (0,5 g, 2,0 mmolu) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se za míchání v ledové lázni přidá terc.butoxid draselný (0,49 g, 4,4 mmolu). Po 10 minutách se k výsledné suspenzi přikape 3-methylbutylisothiokyanát (0,31 g, 2,4 mmolu). Směs se míchá 3,5 hodiny při 0 až 20 °C. Většina rozpouštědla se odpaří při 40 °C. Zbytek se extrahuje 25 ml vody, zpracuje se odbarvením aktivním uhlím a zfiltruje se. Okyselením filtrátu kyselinou octovou na pH 3 až 4 se získá 0,21 g (29 % hmotn.) titulní sloučeniny, t.t. 114 až 115 °C (rozkl). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 6):0,85 (d, 6 H, 2 x CH₃), 1,40 (q, 2 H, CH₂), 1,50 (m, 1 H, CH), 3,45 (q, 2 H, CH₂), 6,45 (široký signál, 2H, NH₂), 6,65 (s, 1 Η, H-4), 8,30 (široký t, 1 Η, NH), 11,3 (široký s, 1 H).

b) 6-Chlor-3-(3-methylbutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid

Fosgen (0,242 ml, 20% (hmotn.) v toluenu) se přikape k roztoku N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(3-methylbutyl)thiomočoviny (0,153 g, 0,42 mmolu) a suchého triethylaminu (0,118 ml, 0,85 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) za míhání při 0 °C. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, potom se odpaří dosucha, překrystaluje se z ethylacetátu a sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se tak 38 mg (27 % hmotn.) titulní sloučeniny, t.t. 230 až 231,5 °C, ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 6):0,90 (d, 6 H, 2 x CH₃), 1,40 (q, 2H, CH₂), 1,60 (m, 1 H, CH), 3,20 (q, 2 H, CH₂), 7,05 (s, 1H, H-5), 7,25 (široký s, 1 H, NH), 10,95 (s, 1 H, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 307 (M+).

·· ·· ·· » · • ·· • · · · · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· ··

Příklad 4

6-Chlor-3-(1 -methylheptyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-l, 1 -dioxid

a) N-(3-Amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(3-methylheptyl)thiomočovina

Titulní sloučenina byla vyrobena z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a 1-methylheptyl- isothiokyanátu analogickým postupem jako byl postup popsaný v příkladu 3a). Byl získán sirup (výtěžek 29 % hmotn.). ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 5):0,90 (t, 3 H, CH₃), 1,10 (d, 3 H, CH₃), 1,25 (m, 8H), 1,47 (m, 2H, CH₂), 4,25 (p, 1 H, CH), 6,5 (široký s, 2H, NH₂), 6,65 (s, 1 Η, H-4), 7,95 (široký signál, 1 H, NH), 11,2 (široký s, 1 H).

b) 6-Chlor-3-(1 -methylheptyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí z N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(1-methylheptyl)thiomočoviny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b) (výtěžek 71 % hmotn ), t.t. 179 až 181 °C, ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5).0,85 (t, 3 H, CH₃), 1,15 (d, 3 H, CH₃), 1,30 (m, 8 H), 1,45 (m, 2 H, CH₂), 3,75 (p, 1 H, CH), 7,05 (s, 1H, H-5), 7,10 (široký s, 1 Η, NH), 10,65 (s, 1 Η, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 349 (M+).

Příklad 5

6-Chlor-3-(1 -ethylpentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-(3-Amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(1-ethylpentyl)thiomočovina

Titulní sloučenina byla připravena z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a 1-ethylpentyl- isothiokyanátu analogickým postupem jako byl postup popsaný v příkladu 3a). Byl získán sirup (výtěžek 36 % hmotn.). ¹H NMR spektrum • 4 ·· ··· 4·· 4 4 4 4

4449 4· 94 ···· 44 ·· (DMSO-de, 5):0,8 (2 q, 6 Η, 2 x CH₃), 1,2 (m, 4 H), 1,5 (m, 4 H), 4,20 (sextet, 1 H, CH), 6,55 (široký signál, 2H, NH₂), 6,65 (s, 1 Η, H-4), 7,85 (široký dublet, 1 Η, NH), 11,3 (široký s, 1 Η, NH).

b) 6-Chlor-3-(1 -ethylpentyl)amino~4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí z N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(1-ethylpentyl)thiomočoviny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b (výtěžek 35 % hmotn.), t.t. 165 až 167,5 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5):0,85 (2 q, 6 H, 2 x CH₃), 1,25 (m, 4 H), 1,45 (m, 4 H), 3,65 (m, 1 H, CH), 7,0 (široký signál, 1H, NH), 7,05 (s, 1 Η, H-5), 10,65 (široký s, 1 H, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 335 (M+).

Příklad 6

6-Chlor-3-(2-methylbutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-(3-Amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(2-methylbutyl)thiomočovina

Titulní sloučenina byla připravena z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a 2-methylbutylisothiokyanátu analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3a) (výtěžek 28 % hmotn ), t.t. 116,5 až 118 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5):0,8 (2 d, 6 H, 2 x CH₃), 1,10 (m, 1 H), 1,30 (m, 1 H), 1,65 (m, 1H), 3,40 (m, 2 H + HDO, CH₂), 6,45 (široký signál, 2H, NH₂), 6,65 (s, 1 Η, H-4), 8,25 (široký t, 1 H, NH), 11,3 (široký s, 1 H).

b) 6-Chlor-3-(2-methylbutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí z N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(2-methylbutyl)thiomočoviny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b (výtěžek 49 % hmotn ), t.t. 232 až 234 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5):0,85 (2

99 9 9 99 99 ·· • 9 · · ··· · 9 9 9 · • · · · · 9 9 · · ·

9 9 · · 9 99 9 9 9

9* 999 9999

9999 99 99 9999 99 99 q, 6 Η, 2 χ CH₃), 1,1 (m, 1 Η), 1,40 (m, 1 Η), 1,60 (m, 1 Η), 3,10 (m, 2 Η, CH₂), 7,05 (s, 1Η, Η-5), 7,25 (široký signál, 1 Η, NH), 10,85 (široký s, 1 Η, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 307 (M+). Analýza: pro Ci₀H₁₄CIN₃O₂S₂ vypočteno: 39,02 % C, 4,58 % H, 13,65 % N, nalezeno: 38,98 % C, 4,72 % H, 13,40 % N.

Příklad 7

6-Chlor-3-(1 -methylhexyl)amino~4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-(3-Amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(1-methylhexyl)thiomočovina

Titulní sloučenina byla připravena z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a 1 -methylhexylisothiokyanátu analogickým postupem jako byl postup popsaný v příkladu 3a). Byl získán sirup (výtěžek 43 % hmotn ). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5):0,85 (t, 3 H, CH₃), 1,10 (t, 3 H, CH₃), 1,25 (m, 6 H), 1,45 (m, 2 H), 4,25 (m, 1 H, CH), 6,50 (široký signál, 2H, NH₂), 6,65 (s, 1 Η, H-4), 7,93 (široký signál, 1 H, NH), 11,3 (široký s, 1 H, NH).

b) 6-Chlor-3-(1-methylhexyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí z N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(1-methylhexyl)thiomočoviny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b) (výtěžek 63 % hmotn.), t.t. 158 až 162 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5):0,85 (t, 3 H, CH₃), 1,15 (d, 3 H, CH₃), 1,25 (m, 6 H), 1,45 (m, 2 H), 3,75 (p, 1 H, CH), 7,05 (s, 1H, H-5), 7,15 (široký s, 1 H, NH), 10,75 (široký s, 1 H, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 335 (M+).

44 44 «4 »* 44

44 4 4 44 4 4 44 4

44 4 4 · 4 4 4 4

444 4 4 44 44 4

4 4 4 4 4 4444

4444 44 ·4 4444 44 44

Příklad 8

6-Chlor-3-(cyklopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-(3-Amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-cyklopentylthiomočovina

Titulní sloučenina byla připravena z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a cyklopentylisothiokyanátu analogickým postupem jako byl postup popsaný v příkladu 3a) (výtěžek 46 % hmotn ). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 6):1,30 až 1,70 (m, 6H), 1,90 (m, 2 H), 4,40 (sextet, 1 H, CH), 6,55 (široký signál, 2H, NH₂), 6,65 (s, 1 Η, H-4), 8,15 (široký dublet, 1 Η, NH), 11,2 (široký s, 1 Η, NH).

b) 6-Chlor-3-(cyklopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí z N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-cyklopentylthiomočoviny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b (výtěžek 57 % hmotn.), t.t. 291 až 292 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 6):1,40 až

1,70 (m, 6H, CH₃), 1,90 (m, 2 H), 3,95 (sextet, 1 H, CH), 7,05 (s, 1 H, H-5\ 7,3 (široký signál, 1H, NH), 10,70 (široký s, 1 H, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 305 (M+).

Příklad 9

6-Chlor-3-(cyklohexylmethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-(3-Amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-cyklohexylmethylthiomočovina

Titulní sloučenina byla připravena z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a cyklohexylmethylisothiokyanátu analogickým postupem jako byl postup popsaný v příkladu 3a) ve formě sirupu (výtěžek 8 % hmotn.). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 6):0,95 (m, 2 H), 1,25 (m, 3 H), 1,70 (m, 6 H), 3,45 (d, 2 H, CH₂),

4,45 (široký signál, HDO + NH), 6,65 (s, 1 Η, H-4).

i.':·'

9« «9 • « · « • · · ·· ·· • * · ·· • · · ···» ·· • · · #· ···» r · · · ·· ··

b) 6-Chlor-3-(cyklohexylmethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1 ,1-dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí z N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-cyklohexylmethylthiomočoviny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b (výtěžek 65 % hmotn ), t.t. vyšší než 200 °C (rozkl). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ):0,90 (m, 2 H), 1,15 (m, 3 H), 1,70 (m, 6 H), 3,05 (t, 2 H, CH₂), 7,05 (s, 1H, H-5), 7,25 (široký signál, 1 Η, NH), 10,95 (široký s, 1 Η, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 333 (M+).

Příklad 10

Ethylester 3-(6-chlor-1,4-dihydro-1,1 -dioxothieno[3,2-e]-17^e2,4-thiadiazin-3-ylamino)butanové kyseliny

a) Ethylester 3-[3[(3-amino-5-chlorthien-2-yl)sulfonyl]thioureido]butanové kyseliny

Titulní sloučenina byla připravena z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a ethylesteru 3-isothiokyanátomáselné kyseliny analogickým postupem jako byl postup posaný v příkladu 3a) (výtěžek 93 % hmotn ). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 6):1,18 (d, 3 H, CH₃), 1,20 (t, 3 H, CH₃), 2,61 (m, 2 H, CH₂), 4,08 (q, 2 H, CH₂), 4,58 (d, 1 H, CH), 6,46 (široký s, 2 H, NH₂), 6,65 (s, 1 H, H^t), 8,34 (široký d, 1 H, NH), 11,35 (široký s, 1 H).

b) Ethylester 3-(6-chlor-1,4-dihydro-1,1 -dioxothieno[3,2-e]-1 λ^θ 2,4-thiadiazin-3-ylamino)butanové kyseliny

Titulní sloučenina se vyrobí z ethylesteru 3-[3[(3-amino-5-chlorthien-2-yl)sulfonyljthioureidojbutanové kyseliny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b až na to, že se produkt vyčistí chromatografií na koloně (výtěžek 71 % hmotn ), t.t. 151 až 155°C (ethylacetát). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 6):1,18 (t, 3 H, ·· «φ ·* ·· ·· • ·< · · ·· · · ·· · » ·* · · ♦ « · · φ ·· · · · · » β » ·· · « · · · » · · · · · ···· ·· >· ·*·♦ «φ ♦ «

CH₃), 1,20 (t, 3 Η, CH₃), 2,57 (m, 2 Η, CH₂), 4,07 (q, 2 H, CH₂), 4,17 (m, 1 H, CH), 7,05 (s, 1 Η, H-5), 7,25 (široký signál, 1 Η, NH), 10,99 (s, 1 Η, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 351/353 (M+). Analýza: pro CnH₁₄CIN₃O4S₂.0,2 ethylacetátu vypočteno: 38,36 %

C, 4,26 % H, 11,37 % N, nalezeno: 38,35 % C, 4,18 % H, 11,58 % N.

Příklad 11

3-(6-Chlor-1,4-dihydro-1,1 -dioxothieno[3,2-e]-1 λ⁵ 2,4-thiadiazin-3-ylamino)butanová kyselina

Ethylester 3-(6-chlor-1,4-dihydro-1,1 -dioxothíeno[3,2-e]-1 λ^θ,2,4-thiadiazin-3-ylamino)butanové kyseliny (0,5 g, 1,42 mmolu) se zhydrolyzuje na kyselinu mícháním v 5 ml 2N hydroxidu sodného dvě hodiny za teploty místnosti. Tento roztok se zpracuje odbarvením aktivním uhlím, zfiltruje a okyselí se 4M kyselinou chlorovodíkovou na pH

2. Výsledná sraženina se isoluje odfiltrováním, promyje se vodou a vysuší se. Získá se tak 294 mg (64 % hmotn) titulní sloučeniny, t.t. 218 až 223 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 1,19 (d, 3 H, CH₃), 2,49 (m, 2 H, CH₂), 4,10 (m, 1 H, CH), 7,06 (s, 1 H,

H-5), 7,25 (široký signál, 1 H, NH), 10,99 (s, 1 H, NH), 12,38 (široký s, 1 H, OH). Hmotnostní spektrum: m/e 305/307 (M - H₂O)⁺. Analýza: pro C₉Hi_OCIN₃O4S₂vypočteno: 33,39 % C, 3,11 % H, 12,98 % N, nalezeno: 33,62 % C, 3,11 % H, 12,81 % N.

Příklad 12

6-Chlor-3-(3-hydroxy-1 -methylpropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Toluen (5 ml) se ochladí na 10 °C, přidá se hydridohlinitan lithný (114 mg, 3 mmoly) a 0,53 ml tetrahydrofuranu. K ochlazenému roztoku se přidá ethylester 3-(6-chlor-1,4-dihydro-1,1 -dioxothieno[3,2-e]-1 X,2,4-thiadiazin-3-ylamino)butanové kyseliny (352 mg, 1 mmol) a směs se míchá 2 hodiny pň 0 °C a potom přes noc za teploty • · • 9

místnosti. Směs se ochladí v ledové lázni a pnkape se 10 ml vody a 5 až 10 ml 20% (hmotn.) kyseliny sírové. Směs se extrahuje etherem (3 x 30 ml) a organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří se dosucha. Surový produkt se smíchá s pevnou látkou, která se vytvoří ve vodné fázi a nakonec se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eíuce směsí ethylacetátu s methanolem (9:1). Získá se tak 120 mg (39 % hmotn.) titulní sloučeniny, t.t. 199 až 203 °C, ¹H NMR spektrum (DMSO-d6, 5):1,14 (d, 3 H, CH3), 1,65 (m, 2 H, CH2), 3,48 (m, 2 H, CH2), 3,90 (m, 1 H, CH), 4,60 (široký s, 1 H, OH), 7,06 (s, 1 Η, H-5), 7,17 (široký signál, 1 Η, NH), 10,86 (s, 1 Η, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 309/311 (M⁺). Analýza: pro C9Hi₂CIN₃O₃S₂.0,15 ethylacetátu vypočteno: 35,70 % C, 4,12 % H, 13,01 % N, nalezeno: 35,7 % C, 4,1 % H, 13,1 % N.

Příklad 13 (R)-6-Chlor-3-(1 -fenylethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) (R)-N-(3-Amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(1-fenylethyl)thiomočovina

Titulní sloučenina byla připravena z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a D-a-methylbenzylisothiokyanátu analogickým postupem jako byl postup popsaný v příkladu 3a) (výtěžek 96 % nečistého produktu). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5):1,46 (d, 3 H, CH₃), 5,36 (kvintet, 1 H, CH), 6,45 (široký s, 2H, NH₂), 6,64 (s, 1 Η, H-4), 7,2 až 7,4 (m, 5 H, ArH), 8,53 (široký d, 1 H, NH), 11,3 (široký s, 1 H).

b) (R)-6-Chlor-3-(1 -fenylethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí ze surové (R)-N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(1-fenylethyl)thiomočoviny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b až na to, že se produkt vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol (19:1) (výtěžek 17 % hmotn.), tt 218 až 220 °C (ethylacetát). ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 5):1,48 (d, 3 H, CH₃), 4,97 (kvintet, 1 H,

CH), 7,10 (s, 1 Η, H-5), 7,2 až 7,4 (m, 5 H, ArH), 7,73 (široký signál, 1 Η, NH), 10,81 (s, 1 Η, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 341/343 (M⁺). Analýza: pro Ci₃H₁₂CIN₃O₂S₂vypočteno: 45,68 % C, 3,54 % H, 12,29 % N, nalezeno: 45,83 % C, 3,55 % H, 12,04 % N.

Příklad 14 (S)-3-sek.Butylamino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Roztok 3,6-dichlor~4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu (257 mg, 1,0 mmolu) a (S)-(+)-sek.butylaminu (0,31 ml, 3,0 mmolu) se míchá v 10 ml absolutního ethanolu 4 dny při 80 °C v zatavené baňce. Ochlazený roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se smíchá s vodou (10 ml) a okyselí se 4M kyselinou chlorovodíkovou na pH

2. Na začátku vytvořený gumovitý produkt se překrystaluje mícháním při 0 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se z ethylacetátu s methanolem. Vysušením přes noc ve vakuu při 30 °C se získá 181 mg (62 % hmotn.) čisté titulní sloučeniny, t.t. 228 až 230 °C (ethylacetát). ¹H NMR spektrum (DMSO-de,

5):0,88 (t, 3 H, CH₃), 1,14 (d, 3 H, CH₃), 1,49 (m, 2 H, CH₂), 3,68 (m, 1 H, CH), 7,08 (s, 1 H, H-5), 7,13 (široký signál, 1 H, NH), 10,73 (široký s, 1 H, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 293/295 (M⁺). Analýza: pro C₉H₁₂CIN₃O₂S₂ vypočteno: 36,79 % C, 4,12 % H, 14,30 % N, nalezeno: 36,9 % C, 4,1 % H, 14,2 % N.

Příklad 15

6-Chlor-3-isopropylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-[5-Chlor-3-(isopropylthiokarbamoyl)sulfamoylthiofen-2-yI]acetamid

K roztoku N-(5-chlor-3-sulfamoylthiofen-2-yl)-acetamidu (255 mg, 1,0 mmolu) v suchém N,N-dimethylformamidu (5 ml) se za míchání v ledové lázni přidá terc.butoxid draselný (135 mg, 1,2 mmolu). Po 5 minutách se přikape isopropyl-isothiokyanát

(0,128 ml, 1,2 mmolu) a tento roztok se míchá 30 minut při 0 °C a potom 3 hodiny za teploty místnosti. K roztoku se přidá další podíl terc.butoxidu draselného (135 mg, 1,2 mmolu) a v míchání se pokračuje 1 hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědlo se při teplotě pod 50 °C odpaří a zbytek se vytřepe do 10 ml vody. 4M kyselinou chlorovodíkovou se pH vodného roztoku upraví na hodnotu 2. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Získá se tak 274 mg (77 % hmotn.) surové titulní sloučeniny. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 1,12 (d, 6 H, 2 x CH₃), 2,28 (s, 3 H, COCH₃), 4,21 (m, 1 H, NCH), 7,15 (s, 1 H, H-H), 8,34 (široký d, 1 H, NH), 10,26 (s, 1 H, NH).

b) 6-Chlor-3-isopropylamino~4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid

K roztoku · N-[5-chlor-3-(isopropylthiokarbambyl)sulfamoylthiofen-2-yl]acetamidu (261 mg, 0,73 mmolu) a suchého triethylaminu (0,209 ml, 1,5 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se za míchání při 0 °C přikape fosgen (0,416 ml, 20% (hmotn.) v toluenu). Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, odpaří se dosucha, zbytek se rozetře s 10 m, vody a sraženina se odfiltruje, promyje vodou a nakonec se deacetyluje mícháním ve 2 ml 2N hydroxidu sodného 90 minut za teploty místosti. Roztok se okyselí 4M kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a sraženina se odfiltruje a překrystaluje z ethylacetátu po odbarvení aktivním uhlím. Získá se tak 44 mg (21 % hmotn.) čisté titulní sloučeniny, t.t. 272 až 274 °C (ethylacetát), ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 6):1,16 (d, 6 H, 2 x CH₃), 3,85 (m, 1 H, NCH), 7,23 (s, 1 Η, H-7), 7,48 (široký d, 1 H, NH), 11,12 (s, 1 H, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 279/281 (M+).

Příklad 16 ⁶ 6-Chlor-3-cyklopentylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-[5-Chlor-3-(cyklopentylthiokartoamoyl)sulfamoylthiofen-2-yl]acetamid > Titulní sloučenina se vyrobí z N-(5-chlor-3-sulfamoylthiofen-2-yl)-acetamidu a cyklopentylisothiokyanatanu analogickým postupem jako byl postup popsaný v příkladu 15 (výtěžek surového produktu 93 % hmotn ). ¹H NMR spektrum (DMSO-d_6l5):1,3 až 2,0 (m, 8 H, (CH₂)₄), 2,28 (s, 3 H, CH₃), 4,32 (sextet, 1 H, CH), 7,16 (s, 1 H, H-4), 8,48 (široký d, 1 H, NH), 10,23 (široký s, 1 H, NH).

b) 6-Chlor-3-cyklopentylamino-4H4hieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí z N-[5-chlor-3-(cyklopentylthiokarbamoyl)sulfamoylthiofen-2-yl]acetamidu analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 15b (výtěžek 32 % hmotn ), t.t. 280 až 282 °C (vodný ethanol). ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 5):1,4 až 2,0 (m, 8 H, (CH₂)₄), 3,96 (sextet, 1 H, CH), 7,23 (s, 1 Η, H-7), χ 7,62 (široký signál, 1 H, NH), 11,09 (s, 1 H, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 305/307 (M⁺).

í

Příklad 17 (i

6-Brom-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

K roztoku 6-chlor-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu (280 mg, 1,0 mmolu) v 10 ml kyseliny octové se přikape brom (0,12 ml, 2,3 mmolu) a směs se míchá 24 hodin při 100 °C v zatavené baňce. Ochlazená směs se odpaří dosucha a zbytek se rozetře s vodou. Získá se pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethanolu s vodou (1:1). Získá se tak 118 mg (39 % hmotn.) titulní sloučeniny znečištěné 10 % hmotn. výchozího materiálu, t.t. kolem 279 °C ·· (vodný ethanol). ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 5):1,16 (d, 6 H, 2 x CH₃), 3,86 (m, 1 H, CH), 7,14 (s, 1 Η, H-5), 7,18 (široký signál, 1 H, NH), 10,74 (s, 1 H, NH). Hmotnostní spektrum: m/e 323/325 (M⁺).

Příklad 18

3-lsopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

K roztoku 6-chlor-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu (319 mg, 1,14 mmolu) ve 25 ml methanolu se přidá práškovaný hydroxid draselný (128 mg, 2,28 mmolu). Směs se hydrogenuje 3 dny za teploty místnosti a atmosferického tlaku se 150 mg 10% (hmotn.) paladia na uhlí. Katalyzáytor se odstraní odfiltrováním a promyje se ethanolem a vodou. Spojený filtrát se okyselí 4M kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se dosucha. Zbytek se překrystaluje ze směsi vody s ethanolem a nakonec z ethylacetátu po odbarvení aktivním uhlím. Získá se titulní sloučenina znečištěná výchozím materiálem, který by se mohl odstranit chromatogarfií na koloně silikagelu, ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5, ppm): 1,16 (d, 6 H, 2 x CH₃), 3,88 (m, 1 H, CH), 6,95 (d, 1 H, H-5), 7,03 (široký dublet, 1 H, NH), 7,88 (d, 1 Η, H-6), 10,70 (široký s, 1 H).

Příklad 19

3-lsopropylamino-7-methyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) Kyanmethansulfonamid

Suchý tetrahydrofuran (200 ml) se nasytí amoniakem při -10 C. Potom se za míchání během 20 minut při -10 °C přidá v malých dávkách roztok kyanmethylsuffonylchlorid (13,9 g, připravený podle Sammense a spol.: J. Chem. Soc. 1971, 2151 až 5155) v 10 ml suchého THF. Po přidání se teplota zvýší na 0 °C a reakční směs se zfiltruje. Odstranění rozpouštědla z filtrátu a vyčištění zbytku chro-

matografií na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem, poskytlo titulní sloučeninu jako béžové krystaly, t.t. 97 až 99 °C, IČ spektrum (KBr, v, cm'¹): 3316, 3328 (N-H), 2266 * (CžN), 1371,1151 (SO₂).

b) 2-Amino-4-methyl-thiofen-3-sulfonamid * Směs kyanmethylsulfonamidu (1,0 g), 2,5-dihydroxy-2,5-dimethyl-1,4-dithianu (0,75 g) a triethylaminu (100 μΙ) v absolutním ethanolu (7 ml) se zahřívá 3 hodiny pod ί* dusíkem na 45 až 50 °C. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu (30 ml) a ethylacetát (50 ml). Vodná fáze se extrahuje 4 x 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se titulní

NMR spektrum (CD₃OD, δ, ppm): 7,19 (s, 1 H, C(5)H), 4,88 (široký signál, 4 H, SO2NH2 + H₂O), 4,71 (s, 2 H, NH₂), 2,41 (s, 3 H, CH₃); hmotnostní spektrum: 192 (M⁺), 112 (M⁺ - SO₂NH₂), 72 (CH₃ - C^HS*)c) N-(2-Amino-4-methyl-3-thienylsulfonyl)-N'-isopropylthiomočovina

Směs 2-amino-4-methytl-thiofen-3-sulfonamidu (0,30 g), uhličitanu draselného (0,32 g) a isopropylisothiokyanátu (272 μΙ) v suchém acetonu (5 ml) pod dusíkem se zahřívá přes noc na 50 až 55 °C. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se rozpustí ve <· vodě (15 ml). Přidáním 4M kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 2 a směs se míchá 30 minut. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se malým * množstvím vody a vysuší se. Získá se tak 0,24 g (výtěžek 54 % hmotn.) titulní sloučeniny, t.t. 118 až 120 °C.

d) 3-lsopropylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-l ,1-dioxid

K míchanému a ochlazenému roztoku N-(2-amino~4-methyl-3-thienylsulfonyl)-N'-isopropylthiomočoviny (0,22 g) a triethylaminu (313 μΙ) v suchém THF (5 ml) se pňdá 20% (hmotn.) roztok fosgenu v toluenu (715 μΙ), teplota se udržuje pod 5 °C. Po

1,5 hodiny míchání se směs odpaří a rozetře se s 10 ml vody. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se tak 0,14 g surového produktu. Krystaly se zahřejí na 70 °C s 5 ml ethylacetátu a výsledná směs se ochladí na 0 °C na dobu 10 minut, načež se zfitruje. Filtrační koláč se promyje malým množstvím ethylacetátu a vysuší se. Získá se tak 0,087 g (výtěžek 45 % hmotn.) titulní sloučeniny jako žlutohnědé krystaly, tt. 152 až 154 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 6, ppm): 7,10 (široký d, 1 H, NH), 6,61 (s, 1 H, N(4)H), 6,52 (s, 1 H, C(6)H), 3,89 (m, 1 H, CH), 2,32 (s, 3 H, CH₃), 1,18 (d, 6 H, CH₃).

Příklad 20

6-Chlor-3-cyklobutylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1~dioxidu (257 mg, 1,0 mmolu) v cyklobutylaminu (1,0 ml) se míchá 18 h při 90 °C v zatavené baňce. Ochlazený roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se míchá s vodou (10 ml) při 0 °C. Následuje úprava pH na 2 4M kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se ze směsi methanol/ethylacetát. Krystaly vysušením ve vakuu za teploty místnosti poskytnou 155 mg (53 % hmotn.) čisté titulní sloučeniny, t.t. 315 až 317 °C (rozkl.). ¹H NMR spektrum (DMSO-de, δ, ppm): 1,58 až 1,75 (m, 2 H), 1,89 až 2,05 (m, 2 H), 2,19 až 2,30 (m, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,62 (široký s, 1 H), 10,83 (široký s, 1 H). Hmotnostní spektrum: m/e 291/293 (M⁺). Analýza: pro CgHi₀CIN₃O₂S₂ vypočteno: 37,05 % C, 3,45 % H, 14,40 % N, nalezeno: 37,18 % C, 3,48 % H, 14,19 % N.

Příklad 21

6-Chlor-3-(2-hydroxyethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-<lioxidu (206 mg, 0,8 | mmolu) v ethanolaminu (1,0 ml) se míchá 18 h pň 100 °C v zatavené baňce.

···«

Ochlazený roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se rozetře s vodou (5 ml) při 0 °C. Následuje úprava pH na 2 4M kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se ze směsi ethanol/voda. Získá se tak 135 mg (60 % hmotn.) čisté titulní sloučeniny, t.t. 260 až 261 °C (rozkl). ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 5, ppm): 3,26 (zborcený q, 2 H), 3,50 (t, 2 H), 4,85 (široký s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,20 (široký s, 1 H), 10,9 (široký s, 1 H). Hmotnostní spektrum: m/e 281/283 (MÁ Analýza: pro C₇H₈CIN₃O₃S₂ vypočteno: 29,84 % C, 2,86 % H, 14,91 % N, nalezeno: 30,13 % C, 2,84 % H, 14,79 % N.

Příklad 22 (±)-3-exo-Bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylamino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu (206 mg, 0,8 mmolu) v exo-2-aminonorbomanu (1,0 ml) se míchá 20 h při 100 °C v zatavené baňce. Směs se míchá s vodou (10 ml) při 0 °C. Následuje úprava pH na 2 4M kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se ze směsi ethylacetát/methanol. Získá se tak 168 mg (63 % hmotn.) čisté titulní sloučeniny, t.t. 323 až 324 °C (rozkl ). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ, ppm): 1,05 až 1,55 (m, 7 H), 1,68 až 1,77 (m, 1 H), 2,18 až 2,28 (m, 2 H), 3,51 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H),

7,2 (široký s, 1 H), kolem 10,5 (široký s, 1 H). Hmotnostní spektrum: m/e 331/333 (MÁ Analýza: pro C₁₂Hi4CIN₃O₂S₂ vypočteno: 43,43 % C, 4,25 % H, 12,66 % N, nalezeno: 43,67 % C, 4,26 % H, 12,55 % N.

Příklad 23 (R)-6-Chlor-3-(2-hydroxypropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu (200 mg, 0,78 mmolu) v (R)-(-)-1-amino-2-propanolu (1,0 ml) se míchá 18 h při 100 °C v zatavené • 4 ·· 44

4 · * baňce. Ochlazený roztok se míchá s vodou (3 ml) pn 0 °C. Následuje úprava pH na 2 4M kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu za teploty místnosti. Získá se tak 170 mg (74 % hmotn.) čisté titulní sloučeniny, t.t. 210 až 211 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 6):1,08 (d, 3 H), 3,0 až 3,1 (m, 1 H), 3,15 až 3,25 (m, 1 H), 3,72 až 3,82 (m, 1 H), 4,91 (široký s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,14 (široký s, 1 H), 10,95 (široký s, 1 H). Hmotnostní spektrum: m/e 297/295 (M*). Analýza: pro C₈HioCIN303S2.0,5 H₂O vypočteno: 31,53 % C, 3,64 % H, 13,79 % N, nalezeno: 31,57 % C, 3,58 % H, 13,58 % N.

Příklad 24

6-Brom-3-isopropylamino~4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

K roztoku 6-chlor-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu (2,3 g, 8,2 mmolu) ve 25 ml kyseliny octové se přikape brom (1,26 ml, 25 mmolů) a směs se míchá 48 hodin při 100 °C v zatavené baňce. Ochlazená směs se odpaří dosucha a zbytek, který sestává z dvou hlavních produktů se rozmíchá s vodou. Získá se pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethylacetát/methanol po odbarvení aktivním uhlím. Získá se tak 538 mg (20 % hmotn.) titulní sloučeniny. Analyticky čistý vzorek se získá preparativní HPLC na koloně Source RPC 15, eluce směsí acetonitrilu s vodou (20:80) a s 0,1 % TFA, t.t. 282 až 283 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 6):1,16 (d, 6 H), 3,86 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,18 (široký signál, 1 _;i H), 10,74 (s, 1 H). Hmotnostní spektrum: m/e 323/325 (M*)· Analýza: pro

C₈Hi₀BrN₃O₂S₂ vypočteno: 29,64 % C, 3,11 % H, 12,96 % N, nalezeno: 29,49 % C, » 3,04 % H, 12,59 % N.

Příklad 25

5,6-Dibrom-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Matečné louhy z krystalizace shora popsaného 6-brom-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu byly odpařeny dosucha a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu, eluce směsí dichlormethanu s methanolem (95:5). Rekrystalizace z ethylacetátu poskytla 270 mg (8 % hmotn.) čisté titulní sloučeniny, t.t. 250 až 251 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5):1,18 (d, 6 H), 3,86 (m, 1 H), 7,18 (široký signál, 1 H), 10,31 (s, 1 H). Hmotnostní spektrum: m/e 405/403/401 (M⁺). Analýza: pro CeHgBrMC^S? vypočteno: 23,84 % C, 2,25 % H, 10,42 % N, nalezeno: 24,14 % C, 2,18 % H, 10,25 % N.

Příklad 26

6-Chlor-3-cyklohexylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) -N-(3-Amino-5-chlor-2-thieny!sulfonyl)-N'-(cyklohexyl)thiomočovina

Titulní sloučenina se vyrobí z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a cyklohexylisothiokyanatanu analogickým postupem jako byl postup popsaný v příkladu 3a (výtěžek 78 % hmotn ). ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5):1,1 až 1,9 (m, 10 H), 4,0 (m, 1 H), 6,45 (široký s, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 8,05 (široký d, 1 H), 11,2 (široký s, 1 H).

b) Chlor-3-cyklohexylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí z N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyi)-N'-(cyklohexyl)thiomočoviny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b (výtěžek 66 % hmotn ), t.t. 282 až 284 °C (ethylacetát/methanol). ¹H NMR spektrum (DMSO-de, 5):1,1 až 1,9 (m, 10 H), 3,55 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,19 (široký signál, 1

Η), 10,73 (široký signál, 1 H). Hmotnostní spektrum: m/e 321/319 (M⁺). Analýza: pro C11H14CIN3O2S2 vypočteno: 41,31 % C, 4,41 % H, 13,14 % N, nalezeno: 41,66 % C,

4,45 % H, 12,99 % N.

Příklad 27

6-Chlor-3-(furan-2-ylmethyl)amino^H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

a) N-(3-Amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(furan-2-ylmethyl)thiomočovina

Titulní sloučenina se vyrobí z hydrochloridu 3-amino-5-chlorthiofen-2-sulfonamidu a furfurylisothiokyanatanu analogickým postupem jako byl postup popsaný v příkladu 3a (výtěžek surového produktu 92 % hmotn.).

b) 6-Chlor-3-(furan-2-ylmethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Titulní sloučenina se vyrobí ze sruové N-(3-amino-5-chlor-2-thienylsulfonyl)-N'-(furan-2-ylmethyl)thiomočoviny analogickým postupem jako je postup popsaný v příkladu 3b s tím, že se produkt vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí dichlomnethan/methanol (19:1) (výtěžek 11 % hmotn ), t.t. 224 až 225 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d₆, 5):4,41 (d, 2 H), 6,33 (m, 1 H), 6,41 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,62 (široký s, 1 H), 7,75 (široký t, 1 H), 11,2 (široký signál, 1 H). Analýza: pro C₁₀H₈CIN₃O₃S₂ vypočteno: 37,80 % C, 2,54 % H, 13,22 % N, nalezeno: 37,87 % C, 2,51 %H, 13,10 %N.

Příklad 28

6-Kyan-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

K roztoku 6-brom-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu (243 mg, 0,75 mmolu) v suchém N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidá kyanid

β 6

měďný (135 mg, 1,5 mmolu) a směs se zahřívá 2 h na 150 °C pod dusíkem. Tmavá směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se voda. Suspenze se zalkalizuje přidáním 1N hydroxidu sodného, zfiltruje a filtrát se okyselí přidáním 4M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se vyčistí preparativní HPLC na koloně Source RPC 15, eluce směsí acetonitrilu s vodou (20:80) s 0,1 % TFA. Získají se tak 4 mg (2 % hmotn.) čisté titulní sloučeniny; LC-MS: m/e 271 ((M+1)*).

Příklad 29

6-Brom-3-cyklopentylaminoHH-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

K roztoku 6-chlor-3-cyklopentylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazinu (305 mg, 1,0 mmolu) v kyselině octové (10 ml) se přidá brom (0,12 ml, 2,3 mmolu) a směs se míchá 21 hodinu při 100 °C v zatavené nádobě. Ochlazená směs se odpaří dosucha. Zbytek se rozetře s vodou. Získá se pevná látka, která se překrystaluje z ethylacetátu a ethanolu. Získá se tak titulní sloučenina (166 mg, 47 % hmotn.) znečištěná 33 % hmotn. výchozího materiálu. Vyčistění preparativní HPLC poskytne titulní sloučeninu (65 mg, 18 % hmotn.) znečištěnou 3 % výchozího materiálu. ¹H NMR spektrum (DMSO, 5):10,7 (s, 1 H, NH), 7,35 (široký s, 1 H, NH), 7,13 (s, 1 H, H-7), 4,00 (sextet, 1 H), 1,9 (m, 2 H), 1,7 až 1,4 (m, 6 H), rozkládá se při 287 až 294 °C.

Příklad 30

6-Chlor-3-(2-methylallyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid

Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu (128 mg, 0,5 mmolu v methallylaminu (0,5 ml) se míchá 48 h při 90 °C v zatavené baňce. Ochlazený roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se míchá s vodou (3 ml). Následuje upravení pH na 2 4M kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Získají se tak 92 mg (64 % hmotn.) čisté titulní sloučeniny, t.t. 224 až 226 °C • φ' ·· ·· » · · φ φ φ · (rozkl). ¹Η NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 1,72 (s, 3 Η), 3,75 (d, 2 Η), 4,83 (s, 2 Η), 7,05 (s, 1 Η), 7,45 (široký s, 1 Η), 11,0 (široký s, 1 Η).

9999 99 ·· ···· ^<9

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát obecného vzorce I

A

R z

R^J (O, v němž

B znamená skupinu >NR⁵ nebo >CR⁵R®, kde R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, nebo R⁵ spolu s R⁴ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 obecného vzorce I,

D znamená skupinu -S(=O)₂- nebo -S(=O)- nebo

D-B znamená skupinu -S(=O)(R⁷)=Nkde R⁷ znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou, kyanovou skupinou, acylovou skupinou nebo alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylovou skupinou,

R¹ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono·· ·· » · « « e ee nebo polysubstituované atomem halogenu a R⁴ znamená atom vodíku nebo R⁴ spolu s R⁵ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 ⁵ obecného vzorce I nebo R¹ spolu s R⁴ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I,

R² znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy * uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mononebo poly-substituované atomem halogenu,

R³ znamená R⁸, -OR⁸, -C(=X)R⁸, -NR⁸R⁹, bicykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou, kyanovou skupinou, oxoskupinou, acylovou skupinou nebo alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylovou skupinou, nebo aryl substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, při čemž R⁸ znamená atom vodíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo < cykloalkyl(se 3 až 6 atomy uhlíku)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku je popřípadě mono- nebo polysubstituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo l* alkosyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 3 až 6-členný nasycený cyklický systém š obsahující jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, nebo přímý či rozvětvený alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituovaný atomem halogenu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou, kyanovou skupinou, oxoskupinou, formylovou ·* ·· • · · · • · · skupinou, acylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

R⁹ znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo

R⁸ a R⁹ společně s atomem dusíku tvoří 3 až 12-členný mono- nebo bicyklický systém, v němž jeden nebo více atomů uhlíku může být vyměněno za atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, každý z těchto kruhových systémů je popřípadě mono- nebo polysubstituován atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminovou skupinou, kyanovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou nebo oxoskupinou, nebo R³znamená skupinu obecného vzorce v nichž n. m a p nezávisle znamenají číslo 0, 1, 2 nebo 3 a R¹⁰ znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituovanou alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 «· «· ·· ·· ·· *· ···· ♦··· ···· ··· β 9 « β < ® 0 ·· · · · · · ·· ·· · • · · ··« ···· ···· ·· ·· ··♦· ·· · až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, nebo

R² a R³ spolu s atomem dusíku tvoří 3 až 12-členný mono- nebo bicyklický systém, v němž jeden nebo více atomů uhlíku může být vyměněno za atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, každý z těchto kruhových systémů je popřípadě mono- nebo polysubstituován atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminovou skupinou, kyanovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou nebo oxoskupinou,

A spolu s atomy uhlíku 5 a 6 obecného vzorce I znamená 5 nebo 6-členný heterocyklický systém, který obsahuje jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, tyto heterocyklické systémy jsou popřípadě mono- nebo polysubstituovány atomem halogenu, alkylem s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminovou skupinou, kyanovou skupinou, kyanmethylem, perbalogenmethylem, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou, sulfamoylem, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylaminovou skupinou, arylthioskupinou, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylem popřípadě mono- nebo polysubstituovaným alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylem, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylalkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), karbamylem, karbamylmethylem, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylkarbonylaminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylaminothiokarbonylaminovou skupinou, ureidoskupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylaminokarbonylaminovou skupinou, thioureidoskupinou, mono99 ·» « « 9 4

4 · * 4

9 4 9 4 • 4 4 4

44 44 ·· • · <

* · ·· 4 9 « · * · e ee • · · 4499 44

9 9 9

99 4999 alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylaminothiokarbonylaminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo dialkylaminosulfonylem, karboxyskupinou, karboxyalkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo acylovou skupinou, arylem, aryialkylem, aryloxyskupinou, kde aryl je popřípadě mono- nebo polysubstituován alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (1,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yl)-alkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), kde oxadiazolylová skupina je popřípadě substituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo 5- až 6-členný kruh obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný fenylem nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, s tím, že A společně s atomy uhlíku 5 a 6 obecného vzorce I netvoří pyridinový kruh a že nezahrnuje následující sloučeniny 3-aminoimidazo[4,5-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid a 3-(benzoylamino)imidazo[4,5-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, nebo jeho sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi nebo jakákoliv tautomemí forma.
2. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle nároku 1, v němž R² znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle nároku 1 nebo 2, v nichž R³znamená R⁸, -OR⁸, NR⁸R⁹ nebo aryl, arylové skupiny isou popřípadě substituované alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, při čemž

R⁸ znamená atom vodíku, cyklolakyl se 3 až 6 atomy uhlíku, (cykloalkylse 3 až 6 atomy uhlíku)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 3 až 6-členný nasycený cyklický systém obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo přímý či rozvětvený alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinpu, < g

R znamena atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo

R⁸ a R⁹ společně s atomem dusíku tvoří 4 až 6-členný kruh.
4. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, v nichž R³ znamená sekundární alkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, terciární alkyl se 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo (cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku)methyl.
5. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, v nichž A spolu s atomy uhlíku 5 a 6 obecného vzorce I znamená 5-členný heterocyklický systém, který obsahuje jeden heteroatom vybraný z atomu dusíku a atomu síry, tento heterocyklický systém je popřípadě mono- nebo polysubstituován atomem halogenu, alkylem s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, kyanovou skupinou, kyanmethylem, perhalogenmethylem, sulfamoylem, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylem s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou, arylsulfinylem, arylsulfonylem, aryl popřípadě mono- nebo polysubstituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem $ halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)em, karbamylmethylem, karboxyalkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), aryloxyskupinou, (1,2,4-oxadiazol-5-yl)nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yl)-alkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), kde oxadiazolylová skupina je popřípadě substituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo acylem nebo 5- až 6-členný kruh obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný fenylem nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku.
6. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5, v nichž A spolu s atomy uhlíku 5 a 6 obecného vzorce I znamená

5-členný heterocyklický systém, který obsahuje dva heteroatomy vybrané z * atomů dusíku, kyslíku nebo síry, tento heterocyklický systém je popřípadě substituován atomem halogenu, alkylem s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylem se 3 £

až 6 atomy uhlíku, kyanovou skupinou, kyanmethylem, perhalogenmethylem, sulfamoylem, alkylsulfonylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylem s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylovou skupinou popřípadě mono- nebo polysubstituovanou alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy__— uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)em, karbamylmethylem, karboxyalkyiem(s 1 až 6 atomy uhlíku), aryloxyskupinou, (1,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yl)-alkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), kde oxadiazolylová skupina je popřípadě substituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo acylem nebo 5až 6-členný kruh obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný fenylem nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku.
7. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, v nichž A spolu s atomy uhlíku 5 a 6 obecného vzorce I znamená 6-členný aromatický heterocyklický systém, který obsahuje dva nebo

5· tři atomy dusíku, tento heterocyklický systém je popřípadě substituován atomem halogenu, alkylem s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, kyanovou skupinou, kyanmethylem, perhalogenmethylem, sulfamoylem, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylem s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylovou skupinou popřípadě mono- nebo polysubstituovanou alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)em, karbamylmethylem, karboxyalkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), aryloxyskupinou, (1,2,4-oxadiazol-5-yl)nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yl)-alkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), kde oxadiazolylová skupina je popřípadě substituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo acylem nebo 5- až 6-členný kruh obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný fenylem nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku.
8. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 7, v nichž A spolu s atomy uhlíku 5 a 6 obecného vzorce I znamená 6-členný nearomatický heterocyklický systém, který obsahuje jeden _nebo dva heteroatomy vybrané z atomů dusíku, kyslíku a síry, tento__ heterocyklický systém je popřípadě substituován atomem halogenu, alkylem s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, kyanovou skupinou, kyanmethylem, perhalogenmethylem, sulfamoylem, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylem s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinou, arylsulfinylem, arylsulfonylem, arylovou skupinou popřípadě mono- nebo polysubstituovanou alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)em, karbamylmethylem, karboxyalkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), aryloxyskupinou, (1,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (1,2,4-oxadiazol-3-yl)-alkylem(s 1 až 6 atomy uhlíku), kde oxadiazolylová skupina je popřípadě substituována alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylem se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo acylem nebo 5- až 6-členný kruh obsahující atom dusíku, popřípadě substituovaný fenylem nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku.
9. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, v nichž obecný vzorec I znamená sloučeninu obecného vzorce la • · • · • ·

4 4 4

N

R² r³ (la), v němž

R¹ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo poly-substituované atomem halogenu a R⁴ znamená atom vodíku, nebo

R⁴ spolu s R⁵ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 obecného vzorce I a R¹ znamená jak shora uvedeno, nebo

R⁴ spolu s R¹ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I a R⁵ znamená jak shora uvedeno,

D znamená skupinu -S(=O)₂- nebo -S(=O)- a

A, R² a R³ znamenají jak shora uvedeno.

*
10 Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle nároku 9, v němž R¹ a R⁵·» nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
11. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle nároku 9 nebo 10, v nichž R¹společně s R⁴ znamená jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I.
12. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, v nichž R⁴ společně s R⁵ znamená jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 obecného vzorce I.
13. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 9 až 12, v nichž D znamená skupinu -S(=O)₂14. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, v nichž obecný vzorec I znamená sloučeninu obecného vzorce lb v němž

R¹ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo poly-substituované atomem halogenu, a R⁴ znamená atom vodíku, nebo

R⁴ spolu s R¹ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 * obecného vzorce I,

D znamená skupinu -S(=O)R⁷=, kde R⁷ znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl nebo heteroaryl popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, hydroxylem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou, arylalkoxyskupinou, • · ···· ·· ·· nitroskupinou, aminovou skupinou, monoalkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)- nebo dialkylaminovou skupinou, kyanovou skupinou, acylovou skupinou nebo alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylovou skupinou, a

A, R² a R³ znamenají jak shora uvedeno.
15. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle nároku 14, v němž R¹ znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
16. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle nároku 14 nebo 15, v nichž R¹společně s R⁴ znamená jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I.
17. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, v nichž R⁷ znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo pyridyl.
18. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, v nichž obecný vzorec I znamená sloučeninu obecného vzorce lc (lc), v němž

R¹, R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě mono- nebo polysubstituované atomem halogenu, a R⁴ znamená atom vodíku, nebo ·· • 999

R⁴ spolu s R⁵ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 obecného vzorce I a R⁶ znamená jak shora uvedeno, nebo

R⁴ spolu s R¹ znamená jednu z vazeb v dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I a R⁵ a R⁶ znamenají jak shora uvedeno,

D znamená skupinu -S(=O)2- nebo -S(=O)- a

A, R² a R³ znamenají jak shora uvedeno.
19. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle nároku 18, v němž R¹, R⁵ a R⁶ _nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku._
20. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle nároku 18 nebo 19, v nichž R¹společně s R⁴ znamená jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 3 a 4 obecného vzorce I.
21. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20, v nichž R⁴ společně s R⁵ znamená jednu z vazeb ve dvojné vazbě mezi atomy 2 a 3 obecného vzorce I.
22 Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21, v nichž D znamená skupinu -S(=O)₂23. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát, který je vybrán z následujících sloučenin:

7-kyan-3-isopropylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu,

7-kyan-6-methyl-3-propylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, * · · · · · · 9

99« «« 9 • 9 9 « 9 9 9 • · 9 · 9 9 • · 9 9 99 99 9 9 99

6-chlor-3-isopentylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-(1 -methylheptyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-(1 -ethylpentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-(2-methylbutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-(1 -methylhexyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-cyklopentylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-cyklohexylmethylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, ethylester 3-(6-chlor-1,4-dihydro-1,1 -dioxothieno[3,2-e]-1 λ⁶ 2,4-thiadiazin-3-ylamino)butanové kyseliny,

3-(6-chlor-1,4-dihydro-1,1-dioxothieno[3,2-e]-1 λ⁶ 2,4-thiadiazin-3-ylamino)butanové kyseliny,

6-chlor-3-(3-hydroxy-1-methylpropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu,__ (R) -6-chlor-3-(1 -fenylethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadíazin-1,1 -dioxidu, (S) -3-sek.butylamino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-isopropylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-cyklopentylamino-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-brom-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-fluor-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 3-cyklobutylamino-5,6-dimethyMH-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 3-cyklopentylamino-5,6-dimethyl-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 3-isopropylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 3-cyklobutylamino-6,7-dimethyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 3-cyklopentylamino-6,7-dimethyMH-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 5-chlor-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 5-chlor-3-propylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 5-chlor-3-cyklopentylaminoHH-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 5-ohlor-6-methyl-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, e · se • · · e · · · · · · · · • · 9 · · * S · · » eeee se e· eeee ·· ··

6-chlor-3-isopropylamino-5-methyl-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu,

6-chlor-3-cyklopentylamino-5-methyl~4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu,

6-fluor-3-propylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-fluor-3-cyklopentylamino-4H-thieno[3,2-o]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 5-fluor-3-propylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu,

5- fluor-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu, 3-isopropylamino-7-methyl-4H-thieno[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu,

6- chlor-3-cyklobutylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-(2-hydroxyethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, (±)-3-exo-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylamino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, (R)-6-chlor-3-(2-hydroxypropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu,

6-dibrom-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu,

5,6-dibrom-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-cyklohexylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-(furan-2-ylmethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu,

6-chlor-3-(1 -ethylpropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-brom-3-cyklopentylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu, 6-chlor-3-(2-methylallyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidu a 6-kyan-3-isopropylamino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxidu.
24. Kondenzované 1,4-thiazinové deriváty podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 23, které působí jako otvírače draselných kanálků regulovaných Katp
25. Způsob výroby kondenzovaných 1,4-thiazinových derivátů obecného vzorce I, vyznačující se tím,že

a) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce II v němž A, B, D, R¹ a R⁴ znamenají jak shora uvedeno a Z znamená odcházející skupinu, jako je alkoxyskupina, alkylthioskupina, atom halogenu, s výhodou atom chloru, bromu, jodu, trimethylaminová skupina nebo methylsulfonylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce III

HN ^XR³ (lil), * * 2 3 v nez R a R znamenají jak shora uvedeno, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,

b) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce IV

R¹ íJJ v němž R¹ znamená atom vodíku a A, B. D a X znamenají jak shora uvedeno nebo B znamená skupinu NH a R¹, A. D a X znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce III nebo její vhodnou solí v přítomnosti oxidu fosforečného a vysokovroucího terciárního aminu nebo jeho vhodné soli za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,

4 4

4 4 4 4 · • » 4 · ·

4 4 4 4 4 9

4 4 · 4 ·

444 4 9 44 • 44 4

4 4 «44

c) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce IV

4ι

Λ'

R¹ (IV), v němž R¹ znamená atom vodíku a A, B, D a X znamenají jak shora uvedeno nebo B znamená skupinu NH a R¹, A, D a X znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce III nebo její vhodnou solí v přítomnosti chloridu titaničitého a rozpouštědla, které může tvoňt komplex, jako např. tetrahydrofuran, nebo směsi toluenu a anisolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,

d) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce V

Á^yNHR¹A | so₂nh₂ (V), <· v němž R¹ a A znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce VI

R³NCO (VI), v němž R³ znamená jak shora uvedeno, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž D znamená skupinu SO₂, B znamená skupinu >NR⁵, R² znamená atom vodíku a R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu,

e) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce V

Α·

S¹ ^AxNHR¹ a

so₂NH₂ (V),

-¾

I» v němž R¹ a A znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce VII

R³NHC(=O)CI (Vil), v němž R³ znamená jak shora uvedeno, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž D znamená skupinu SO₂, B znamená skupinu >NR⁵, R² znamená atom vodíku a R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu,

f) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce V

NHR so₂nh₂ (V), v němž R¹ a A znamenají jak shora uvedeno, se sloučeninou obecného vzorce Vlil

Y

II h₂n nh₂ (Vlil), ······ · · · • 999 99 99 999· ·· ·· v němž Y znamená skupinu NH nebo atom síry, nebo její vhodná sůl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž D znamená skupinu SO₂, B znamená skupinu >NR⁵, R⁴ a R⁵ společně tvoří vazbu a R² a R³ znamenají atom vodíku, a

g) nechá se v přítomnosti báze zreagovat sloučenina obecného vzorce IX (IX), v němž R¹¹ znamená R¹ nebo skupinu EtOC(=Q), kde R¹ a A znamenají jako shora uvedeno, nebo její vhodná sůl, se sloučeninou obecného vzorce X

R³N=C=S (X), v němž R³ znamená jak shora uvedeno, za vzniku aduktu, který může mít buď strukturu obecného vzorce XI (XI) nebo

NH-R³ (XII) nebo může jít o směs těchto dvou struktur, uzavřením kruhu, např. reakcí s fosgenem ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, jestliže R¹¹ znamená R^{1 * * *}, pň čemž D znamená skupinu S(=O)₂, B znamená skupinu >NR⁵, R² znamená atom vodíku a R⁴ spolu s R⁵ tvoří vazbu, a sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII), ¹ jestliže R¹¹ znamená EtOC(=O), a

S

h) nechá se hydrolyzovat a následně dekarboxylovat sloučenina obecného vzorce XIII <» (XIII) e cs za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž D znamená skupinu S(=0)₂, B znamená skupinu >NR⁵, R^{* 1} a R^{2 *} znamenají atom vodíku a R⁴ spolu s R⁵ tvoří vazbu, např. zahříváním výchozí sloučeniny ve vodné bázi.

?
26. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, jeho i * farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi ' nebo jakoukoliv tautomemí formu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
27. Farmaceutický prostředek pro použití při léčení onemocnění endokrinolo gického systému, jako je hyperinzulinemie a diabetes, vyznačující se

11 m, že obsahuje kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi nebo jakoukoliv tautomemí formu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.

' \
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 nebo 27, vyznačující se

I , t í m, že existuje ve formě orální dávkové jednotky nebo parenterální dávkové jednotky.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 26 nebo 27, vyznačující se % t í m, že se sloučeninakondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podává v dávce v rozmezí od 0,05 do 1000, s výhodou od 0,1 do 500 a zvláště od 50 do 200 mg denně.
30. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, jeho farmaceuticky přijatelná sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, ja·· ··? ·· ·· ♦· .

• · · · · · · · · · · s c$ e · * β · · kýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi nebo jakákoliv tautomemí forma pro terapeutické použití.

*
31. Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, jeho farmaceuticky pňjatelná sůl s farmaceuticky pňjatelnou kyselinou nebo bází, jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů včetně racemické směsi ♦ nebo jakákoliv tautomemí forma pro terapeutické použití pro léčení nebo prevenci onemocnění endokrinologického systému, jako je hyperinzulinemie a diabetes.
32. Použití kondenzovaného 1,4-thiazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, jakéhokoliv optického isomeru nebo směsi optických isomerů včetně racemické směsi nebo jakékoliv tautomemí formy jaké léčiva.
33. Použití kondenzovaného 1,4-thiazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro výrobu léčiva.
34. Použití kondenzovaného 1,4-thiazinového derivátu podle kteréhokoliv z \ nároků 1 až 24, jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou . kyselinou nebo bází, jakéhokoliv optického isomeru nebo směsi optických isomerů včetně racemické směsi nebo jakékoliv tautomemí formy pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění endokrinologického systému, jako je hyperinzulinemie a diabetes.

'5'
35. Způsob léčení nebo prevence onemocnění endokrinologického systému, jako je hyperinzulinemie a diabetes u subjektu, který to potřebuje, vyznačující se t í m, že se tomuto subjektu podává účinné množství kondenzovaného

1,4-thiazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24.