HU203554B

HU203554B - Process for producing 5-amino-8-(phenyl- or substituted phenyl)-3h, 6h-1,4,5a, 8a- - tetraaza-acenaphtylen-3-ones and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU203554B
Application number: HU89856A
Authority: HU
Inventors: Joseph William Epstein; Jeremy Ian Levin; Shin Shyong Tseng
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1988-02-22
Filing date: 1989-02-22
Publication date: 1991-08-28
Also published as: DK79589D0; PL158865B1; EP0329940A1; JPH01249774A; IE64147B1; CZ284273B6; DE68911951T2; CZ105589A3; IL88974A0; AU3017289A; NO169589B; DK79589A; KR890013022A; ZA891310B; AR247211A1; ATE99686T1; IL88974A; FI890826A0; DE68911951D1; NO890724L

Description

A jelen találmány tárgya eljárás új szerves vegyületek, közelebbről új 5-(adott esetben szubsztituált amino)8-(fenil vagy szubsztituált-fenil)-3H,6H-l,4,5a,8atetraaza-acenaftilén-3-onok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az új vegyületek idegrendszeri viselkedési rendellenességek és az észlelésben fennálló rendellenességek kezelésére alkalmasak emlősöknél.

Az új (I) általános képletű vegyületekben Rj jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzoil- vagy mono- vagy diszubsztituált benzoilcsoport - ahol a szubsztituensek halogénatomok, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok lehetnek, illetve monoszubsztituált benzoilcsoport esetében 2-5 szénatomos acil-oxi-csoport, nitro- vagy trifluor-metü-csoport -,

0 O

II II II

-c-cf₃, -c-ch₂-ci, -c-o-ch₂ch₃, o

II

-C-OCH₂CC1₃ vagy (a) képletű csoport, vagy -(CH₂)_n-R általános képletű csoport, amelyben ~n értéke 1-3 és

R jelentése hidroxil-, 4-morfolinil-, lH-imidaζοΐ-l-il-, -CH[l-3 szénatomos alkoxi]₂, vagy α-hidroxi-benzil-fenil- vagy monoszubsztituált fenücsoport, ahol a szubsztituens halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet; vagy

Rj és R₂ a szomszédos nitrogén atommal együtt 4morfolinü-csoportot vagy -N^ (CH₂)_m általános képletű csoportot képezhet, ahol m értéke 4-6,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport,

R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

A találmány szerint új gyógyászati készítményeket is előállítunk, melyek hatóanyagként az 5-(adott esetben szubsztituált amino)-8-(fenil- vagy szubsztituált fenil)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onvegyületeket tartalmazzák, és amelyek az észleléssel és egyéb idegviselkedési rendellenességekkel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmasak.

Az új (I) általános képletű vegyületek fehértől barnás színű kristályos anyagok, melyeknek jellegzetes olvadáspontja és abszorpciós színképe van. Általában oldódnak szerves oldószerekben, például trifiuorecetsavban vagy dimetil-szulfoxidban, és enyhén oldódnak olyan oldószerekben, mint az Ν,Ν-dimetilformamid vagy kloroform, és általában oldhatatlanok vízben.

Az új 5-(adott esetben szubsztituált-amino)-8-(fenil- vagy szubsztituált fenü)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onok könnyen előállíthatók az 1. reakcióvazlat szerinti a) eljárással, ahol Rj, R₂, R₃, R₄ és Rj jelentése a fenti.

Az 1. reakcióvázlat szerint egy megfelelően szubsztituált (8) képletű, és a 4236005. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 7-szubsztituált pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karbonitrilt a megfelelő (7) képletű 7-szubsztituált pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamiddá alakítunk erős ásványi savval, például kénsavval reagáltatva, majd vízzel reagáltatjuk, és ha van felesleges sav, akkor azt semlegesítjük A (7) képletű 3-karboxamidot ezután nátrium-ciano-bórhidriddel reagáltatjuk jégecetben keverés közben nitrogénáramban, jeges fürdőn 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 1-12 óra hosszat, A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, feloldjuk inért oldószerben, például diklór-metánban vagy acetonitrilben, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. Ily módon a (6) képletű 4,5-dihidro-7szubsztÍtuáltpirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karboxamÍd közbenső terméket kapjuk, melyet oldószerből, például izopropil-alkoholból vagy acetonitrilből vagy oldószerelegyből, például éter-hexánból, kloroform-metanolból vagy Ν,Ν-dimetil-formamid-acetonitril-elegyből átkristályosítunk. A (6) képletű redukált 7-szubsztituált pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot inért oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban vagy p-dioxánban keverjük erős bázissal, például nátrium-hidriddel, lítium-diizopropil-amiddal vagy kálium-amiddal nitrogénáramban, vagy argonáramban -78 ’C-os fürdőhőmérsékleíen 20 perctől 3 óráig, majd (5) képletű Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazoltvagy tiofoszgént adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1-3 óra hosszat hidegen keverjük, majd hagyjuk elérni a szobahőmérsékletet keverés közben 24-28 óra hosszat. A reakcióelegyet vízzel befagyasztjuk és 5%-os vizes sósav hozzáadásával pH=7-re semlegesítjük. A (4) képletű 4,5-dihidro-5-tioxo-8-(szubsztituált)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-onvegyületet kicsapással vagy oldószeres extrahálással, például kloroformmal vagy éterrel kinyerjük, és az oldószert lepároljuk. A (4) képletű 5-tioxo-vegyület oldószerrel, például Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 1 ekvivalens 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk, és a reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük 0 ’Cra, és hozzácsepegtetünk 3 ekvivalens 30%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd ammóniát vagy a megfelelő primer alifás amint hozzáadjuk, ez lehet etanol-amin, metil-amin, etil-amin, izopropil-amin, n-butil-amin, izobutil-amin, amino-acetaldehid-dimetil-acetál, izopropil-amin, 2-metil-benzil-amin, 4-klór-benzilamín, benzil-amin, szek-butil-amin, 2-amino-l-feniletanol, N-(2-amino-etil)-morfolin, 1-imidazolil-propil-amin vagy ciklusos szekunder amint is adhatunk hozzá, például pirrolidint vagy piperidint egy részletben, és a kevert reakcióelegyet hagyjuk szobahőmér-21

HU 203 554 Β séldetre melegedni több órán keresztül, majd leszűrve a kivált (1) képletű 5-[(adott esetben szubsztituált)amino]-8-fenil-vagy-[(szubsztituált)-fenil]-3H,6Hl,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-vegyületet kapjuk, melyet vízzel, majd éterrel mosunk.

Egy másik, a b) módszer szerint a'(4) képletű 5-tioxo-vegyűletet oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, majd nátrium-hidriddel keverjük 0 °C hőmérsékleten 15 percig, és ezt az elegyet metil-jodid feleslegével kezeljük, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, és oldószerbe, például kloroformba extraháljuk. Az oldószert lepárolva (3) képletű 5-(metü-tio)-8-(szubsztituált)3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-ont kapunk. A (3) képletű 5-(metil-tio)-vegyületet előnyösen egy primer alifás aminban, például benzil-aminban vagy 4-klór-benzil-aminban szuszpendáljuk, majd az elegyet 70 ’C hőmérsékleten 12-48 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd leszűrve szilárd anyagot kapunk, melyet éterrel mosunk, így (1) képletű 5-[(szubsztituált)-amino]-8-fenil- vagy [(szubsztituált)-fenil]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén3-on-terméket kapunk.

A 2. reakcióvázlat szerint, ahol Rj, R₄ és R₅ jelentése a fenti, a redukált (6) képletű 7-szubsztituált pirazolo[l ,5-ajpirimidin-3-karboxamidot, melyet az 1. reakcióvázlat szerint állítunk elő, feloldjuk vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük -48 ’C-ra. Az elegyet ezután nátrium-hidriddel kezeljük 30 percig, majd bróm-eiánt adunk hozzá [e) eljárás] és a reagáltatást -78 ’C hőmérsékleten 4 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat végezzük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és az (1) képletű terméket, ahol R_t és R₂ hidrogénatomot jelent, szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és éterrel mossuk. Az (1) képletű vegyület vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját kívánt esetben visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük l,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin és egy savklorid, például klór-hangyasav-2,2,2triklór-etil-észter vagy klór-acetil-klorid jelenlétében, és a reakcióelegyet vízzel befagyasztva az (la) képletű termékeket kapjuk.

Ha az (1) képletű vegyületet savanhidridben, például trifluor-ecetsav-anhidridben szuszpendáljuk, és 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a reakcióelegyet leszűrjük, és a csapadékot éterrel és kloroformmal mossuk, a szerves oldatot elkülönítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, akkor az (lb) képletű terméket kapjuk.

A 3. reakcióvázlat szerint (c, vagy d eljárás), ahol Rj, R₄ és R₅ jelentése a fenti, egy megfelelően szubsztituált (6) képletű redukált 7-szubsztituált pirazolo [l,5-a]-pirimidin-3-karboxamidot, melyet az 1. reakcióvázlat szerint állítunk elő (11) képletű R₂ izotiocianát feleslegével, például benzoil-izotiocianáttal reagáltatjuk vízmentes acetonban nitrogénáramban. Az elegyet vísszafolyató hűtő alatt körülbelül 20 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és leszűrjük. Ily módon (10) képletű 4-[(benzoil-amino)-tioxo-metil]pirazolo[l,5-a]pirimidm-karboxamidöt kapunk. A (10) képletű vegyületet Ν,Ν-dimetil-formamidban 1 n nátrium-hidroxiddal egyesítjük, majd metil-jodiddal kezeljük. így (9) képletű észtert kapunk a vizes elegyből. A (9) képletű metil-észter p-dioxánnal készített oldatát 7 n nátrium-hidroxid jelenlétében több óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd 6 n sósavval semlegesítve a kívánt (1) képletű [3-oxo-8-fenü-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il]-benzamid-termék csapódik ki.

A d) módszer szerint a megfelelő (6) képletű karboxamidot vízmentes tetrahidrofuránban -78 ’C-ra hűtjük, és nátrium-hidriddel keverjük körülbelül 1 óra hosszat, majd a megfelelő (11) képletű izotiocianátot, például etoxi-karbonil-izotiocianátot adjuk hozzá, és a reakcióelegyet több óra hosszat -78 ’C-on keverjük. Ezután még keverjük 48 óra hosszat szobahőmérsékleten, végül a reakciót vízzel befagyasztjuk, éterrel extraháljuk az elegyet, és a vizes fázist 5%-os sósavval semlegesítjük Oldószerrel, például kloroformmal extrahálva kapjuk a (10) képletű vegyületet.

Az új vegyületek rendelkeznek azzal a képességgel, hogy fokozzák az idegműködést melegvérű állatoknál olyan esetekben, amelyeket viselkedési-neurológiai problémák okoznak, beleértve a csökkent idegműkö^ déssel kapcsolatos felismerés romlását, ez agyi elégte^ lenség, korosodás, tébolyodottság és hasonló állapotok** esetében fordul elő.

Egy hasznos in vivő teszt ismeretes a központi idegrendszerre ható gyógyszerek hatásos vizsgálatára?¹· mely gyógyszerek fokozzák a túlélést hipoxiás kömye^* zetben, feltehetőleg azáltal, hogy javítják az energiaellátás és az igény arányát, ezt hipoxiás túlélési tesztként ismerjük. Ez a teszt demonstrálja a tesztvegyület ismert referenciaanyaghoz, például fizostigminhez viszonyított hatását. A teszt azt a fokozott túlélést mutatja hipoxiás környezetben, amely a gyógyszerrel történő kezelés után tapasztalható, fiziológiás sóoldattal gyógyszer nélkül kezelt kontroll állatokhoz viszonyítva. A vizsgálatok azt mutatták, hogy 10% oxigént tartalmazó környezetben a kontroll egerek, melyeket fiziológiás sóoldattal kezeltünk, csak 5-20%-a éli túl 5 perccel a vizsgálatot, míg a referenciavegyülettel kezelt egerek60-80%-a túléli a vizsgálatot.

A gyógyszereket intraperitoneális injektálás útján teszteltük egércsoportokon, az injektálás 30 perccel azelőtt történt, hogy az állatokat a hipoxiás elegybe helyeztük volna, mielőtt a túlélést mértük. A teszt szerint gyógyszerek azok az anyagok, melyek hipoxiás körülmények között fokozzák a túlélést depressziós vagy nyugtató mellékhatások nélkül. Ezt a hatást úgy érik el, hogy fokozzák az energiametabolizmust, vagy pedig megőrzik a normális agyműködést a csökkent energiametabolizmus körülményei között. Mivel az agyműködés függ az állandó energiaellátástól, az ilyen tulajdonsággal rendelkező gyógyszerek messzemenő gyógyászati hatással rendelkezhetnek, beleértve az agyvérzésből való felgyógyulást, és a fejsérülések gyógyulását is, valamint csökkentik az öregedő központi t

£ *

*

Λ $

HU 203 554 Β idegrendszer káros hatásait. így például idősbödő és szenilis betegek esetén ismeretes, hogy az energiametabolizmus nem kielégítő, és ez a tény jelentősen hozzájárul a neurokémiai és neurofizíológiai rendellenességekhez.

Royal Hart egérből álló csoportnak (6-8 hetes korukban) a tesztvegyületet intraperitoneálisan befecskendeztük 10 és 100 mg/kg-os dózisokban, 30 perccel azelőtt, hogy a 10% oxigént és 90% szén-öioxidot tartalmazó hipoxiás elegybe helyeztük volna, és a túlélést 5 perc múlva mértük. Bizonyos esetekben további tesztelés volt szükséges, 1-200 mg/kg-os dózisokban.

Egy külön 20 egérből álló csoportnak intraperitoneális injekció formájában fiziológiai sóoldatot adtunk (0,01 cm³/testömeg g), és a fenti módszer szerint jártunk el.

Még egy másik 20 egérből álló csoportot intraperitoneálisan befecskendeztünk-egy referenciavegyület ismert aktív dózisával, például 0,125 mg/kg fizostigminnel és a fenti módszert alkalmaztuk.

A találmány szerint előállított reprezentatív vegyü10 letekkel kapott teszteredményeket az I. táblázatban közöljük.

I. táblázat

Hipoxiás túlélési teszt

Vegyület	Dózis mg/kg	Túlélők (%)
N-{3-oxo-8-[3-(trífluor-metü)-fenü]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaf- tüén-5-il}-karbammsav-etil-észter	100	40
5-(2-metil-propü-amino)-8-[3-(trifluor-metü)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a- tetraaza-acenaftilén-3-on	50	50
i5-amino-8-[3-(trifluor-metü)-fenü]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenafti- 4én-3-on ‘tír... .	50 100 200	60 67,5 60
.N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaf- tüén-5-il}-3-(trifluor-metü)-benzamid	10 100	45 70
3^:nitro-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza- aeenaftilén-5-il}-benzamid	100	70
,3,4-diklór-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaf tilén-5-il}-benzamid	100	60
5-(etil-amino)-8-[3-(trifluor-metil)-fenü]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza- acenaftilén-3-on	100	65
2,2,2-trifluor-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tet- raaza-acenaftilén-5-il}-acetamid	100	42,5
N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaf- tilén-5-il}-karbammsav-2,2,2-triklór-etil-észter	100	55
5-[(2,2-dimetoxi-etil)-amino]-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on	100	60
5-{[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-8-[3-(trifluor-metil)-fenü]-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on	100	45
5-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H1,4-5a,8a-tetraaza-acenaf tüén-3-on	10 100	42,5 70
5-[(2,2-dimetoxi-etil)-amino]-8-fenil-3H-6H-l,4,5a-8a-tetraaza-acenaf- tilén-3-on	25 50 100	55 40 55
5-(butil-amino)-8-fenil-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	50 100 200	40 70 60
5-(etü-amíno)-8-fenil-3H,6H-l,4,-5a,8,a-tetraaza-acenaftilén-3-on	100 200	72,5 65

HU 203 554 Β

Vegyület	Dózis mg/kg	Túlélők (%)
5-{[(4-klór-fenil)-metU]-ammo}-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on	100	55
5-[(2-hidroxi-etil)-ammo]-8-fenil-3H,6H-l,'4-5a-8a-tetraaza-acenafti- lén-3-on	100	60
5-(metü-amino)-8-fenü-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on	100	95
5-(butil-amino)-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza- acenaftilén-3-on	100	57,5
5-[(2-hidroxi-etil)-amino]-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a- tetraaza-acenaftüén-3-on	100	80
5-{[(2-metil-fenil)-metü]-amino}-8-[3-(trifluor-metü)-fenil]-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	25 50 100	47.5 52.5 70
5-(etü-amino)-8-(3-(fluor-fenü)-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-	10	55
3-on	100	55

Egy másik in vivő tesztet végeztünk, amely emlősökben a csökkent idegfunkcióval kapcsolatos, ez volt az oxigénhiány-indukálta amnézia-teszt. Ezt a tesztet arra alkalmazzák, hogy meghatározzák az oxigénhiány által előidézett amnézia-csökkenést egéren gyógyszer hatására, a gyógyszert nem kapott fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll állatokhoz viszonyítva.

Egy sokk-motivált, egyszeri kísérletet végeztünk egy-lépéses passzív elkerülési eljárást alkalmazva. 25 Royal Hart és Taconic Farms 9 hónapos korú egerekből álló csoportokat egy kétkamrás doboz első kamrájába helyeztünk és hagytuk, hogy önkényesen átlépjenek a hátsó kamrába. Ahogy az egér a hátsó kamrába lépett, egy ajtó automatikusan becsukódott az állat mögött, és a lábába enyhe elektromos sokkot vezettünk (0,4 mA 4 másodpercig). A láb-sokk után az egereket először oxigénhiányos környezetbe helyeztük 12 másodpercre (0% oxigén), és ezáltal gyorsan eszméletlenség lépett fel. Ezután 15% oxigént tartalmazó hipoxiás környezetbe helyeztük az állatot 4 percre, és ezáltal lassan feléledt az egér. Az egész tesztet 24 óra múlva megismételtük, és minden esetben teljesen felgyógyultnak mutatkoztak az egerek az előző oxigénhiányos és hipoxiás kezelésből. Valamennyi tesztvegyületet intraperitoneálisan adagoltuk, 10-200 mg/kg-os dózisban (az előző tesztek aktív dózisától függően), 30 perccel a tréning és a tesztelés előtt. A kontroll állatókát intraperitoneálisan csak fiziológiás sóoldattal oltottuk be 0,01 cm³/testtömeg g dózisban.

Feljegyeztük a tréning és tesztelés céljából azt az·időt, amely eltelt aközben, hogy az állat a hátsó kamrába lépett. Feltehetőleg minél inkább emlékszik az állat a sokkolásra, annál jobban fellép a gátló hatás, hogy belépjen a hátsó kamrába, és annál inkább hosszabbodik az az idő, hogy ismét belépjen. 30%-os javulás a fiziológiás sóoldat-kontrollhoz képest lényeges hatásnak minősül. A találmány szerint előállított reprezentatív vegyületekkel kapott teszt-eredmények a Π. táblázatban találhatók

II. táblázat

Oxigénhiánnyal előidézett passzív elkerülési amnézia-teszt

Vegyület	Dózis mg/kg	%-os javulás
5-(2-metil-propü-amino)-8-[3-(trifluor-metü)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-	50	43,5
tetraaza-acenaf tüén-3 -on	100	158,0
5-amino-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenafti- lén-3-on	5 10	45.8 51.8
100	53,5
5-(butil-amino)-8-fenil-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	25	64,3

HU 203 554 Β

A találmány szerint előállított vegyületeket tehát hasznosnak találtuk arra, hogy emlősökön a cognitív és azzal kapcsolatos viselkedési rendellenességeket kezeljük, 5 mg-200 mg testtömeg kg-os napi dózisban. Az optimális dózistartomány 10 mg-50 mg testtömeg kg-onként naponta és olyan dózisegységeket alkalmazunk, hogy összesen 700 mg-3,5 g hatóanyagot adagoljunk egy 70 kg testtömegű egyénnél egy 24 órás periódus alatt.

A fent leírt dózistartomány az idegi problémák kezelésére emlősökön változtatható, hogy optimális hatást kapjunk. így például több osztott dózist is adagolhatunk naponta, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük a gyógyászati helyzet körülményeitől függően. Gyakorlati előny, hogy a hatóanyagokat bármilyen módszerrel adagolhatjuk, például orálisan, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon.

A hatóanyagokat orálisan adagolhatjuk inért hígítóval vagy megfelelő ehető hordozóval összekeverve, vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulába zárva, tablettába préselve vagy közvetlenül a táplálékhoz keverve. Orális adagolás esetén a hatóanyagot tabletta formájában bukkális tabletta, pirula, kapszula, elixír, s^jszpenzió, szirup, ostya stb. formában készíthetjük kuÁ készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, a készítmények hatóanyagkoncentrációja azpnban 2-60% között változhat egységnyi tömegre vonatkoztatva. A gyógyászati készítményekben lévő hatóanyag mennyisége megfelelő dózist kell hogy eredményezzen. Az előnyös készítmények orális dozisegység-formában 5-200 mg hatóanyagot tartalní&znak , A tabletta, pirula, kapszula stb. tartalmazhat segédanyagokat, például kötőanyagot, például tragantmézgát, gumiarábikumot, kukoricakeményítőt vagy zselatint, vagy dikalcium-foszfátot, szétesést elősegítő szerként kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat stb., csúszást elősegítő szerként magnézium-sztearátot, édesítőszerként szacharózt, laktózt vagy szacharint, ízesítőszerként fodormentát, olajat, gaulteria-olajat vagy cseresznyeízesítést. Ha a dózisegység-forma kapszula, akkor tartalmazhat még a fentieken kívül folyékony hordozót. Különböző más anyagok is jelen lehetnek bevonóanyagként vagy a dózisegység fizikai formáját módosító anyagként. így például a tablettát, pirulát vagy kapszulát bevonhatjuk sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. A szirup vagy elixír tartalmazhat a hatóanyagon kívül szacharózt édesítőszerként, metü és propil-parabéneket tartósítószerként, színezéket és ízesítőszert például cseresznye- vagy narancsízt. Természetesen az egységfonnák előállításához használt bármelyik anyag gyógyászatilag tiszta és nem toxikus kell legyen a használt menynyiségben. Ezenkívül a hatóanyagokat nyújtott hatású készítményekformájában is kikészíthetjük.

A hatóanyagok adagolhatók parenterálisan vagy intraperitoneálisan is. A hatóanyagok oldatait vagy szuszpenzióit szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában állíthatjuk elő vízben, összekeverve felületaktív anyaggal, például hidroxi-propil6 cellulózzal. Előállíthatunk diszperziókat glicerinben, folyékony polietilén-glikolban, és olajos elegyek formájában is. A szokásos tárolási feltételek mellett a készítmények tartósítószert is tartalmaznak mikroorganizmusok növekedésének megakadályozására.

Az injekciós készítmények steril vizes oldatok vagy diszperziók, tartalmazhatnak steril porokat a sterü injekciós oldatok vagy diszperziók tartósítása céljából. Minden esetben a kikészítési formának sterilnek kell lenni, és olyan mértékben folyékonynak, hogy könynyen fecskendezhető legyen. A gyártási és tárolási körülmények között stabilnak kell lennie, és mikroorganizmusokkal, például baktériumokkal és gombákkal szemben tartósítani kell. A hordozó oldószer vagy diszperziós közeg lehet, mely vizet, etanolt, poliolt, például glicerint, propilén-glikolt vagy folyékony polietilén-glikolt, vagy ezek megfelelő elegyét és növényi olajokat tartalmazhat. A találmány további részleteit a következő példákkal világítjuk meg.

7. példa

7-[3-(Trilfluor-metil)-fenil]-pirazolo-[l,5-a]piriminidin-3-karboxamid g 7-(a,a,a-trifluor-m-tolü)-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karbonitrilt (lásd 4236005. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) és 150 ml koncentrált kénsavat szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverünk. Az oldatot ezután óvatosan jeges vízbe öntjük keverés közben. A keletkezett fehér csapadékot elkülönítjük, vízzel, majd telített nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, amíg semleges nem lesz. A szilárd anyagot 1 liter izopropil-alkohollal melegítjük és leszűrjük A fehér szilárd anyagot vákuumban számítjuk, és így színtelen szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti terméket, amely 256258 °C-on olvad.

2. példa

7-Fenil-pirazol[l, 5-a]pirimidin-3-karboxamid

A 4236005. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7. példája szerint előállított 4 g 7-fenil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril és 40 ml koncentrált kénsav elegyét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután óvatosan keverés közben jégre öntjük, és az elegyet óvatosan meglúgosítjuk koncentrált ammónium-hidroxiddal. A szilárd anyagot leszűrjük és diklór-metánból átkristályosítjuk Halványsárga tűket kapunk

Op.: 236-238,5’C.

3. példa

4,5-Dihidro-7-fenil-pirazol[l, 5-a]pirimidin-3karboxarmd

A 2. példa szerint előállított 6 g 7-fenil-pirazolo[l,5-a]pÍrimidin-3-karboxamidot nitrogénáramban keverjük 120 ml jégecettel, jeges fürdőn készített szuszpenzió formájában, majd 3,5 g nátrium-cianobórhidridet adunk az elegyhez részletekben. Jeges fürdőn 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat keverjük Ezalatt az eredeti szilárd

HU 203 554 Β anyag feloldódik. A keverést még egy óráig folytatjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk A maradékhoz vizet adunk és csapadék keletkezik A csapadékot leszűrjük, majd feloldjuk diklór-metánban. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük A szűrletet vákuumban bepároljuk így szilárd anyagot kapunk, melyet izopropil-alkoholból átkristályosítunk 5,0 g kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Op.: 149-152’C.

4. példa

4,5-Dihidro-7-[3-(trifluor-mettl)-fenil]-pira

Zol[l,5-a]pirinúdin-3-karboxamid

10,0 g 1. példa szerint előállított 7 - [3 -(trifluor-metfl)fenfl]-pirazolo[l 5-a]pirimidin-3-karboxamidot nitrogénáramban keverünk 120 ml, jeges fürdőn hűtött jégecettel készített szuszpenzió formájában, majd hozzáadunk részletekben 5,5 g nátrium-bórhidridet az elegyhez, majd további 80 ml jégecetet adunkhozzá. 1 órán át keverjük jeges fürdőn, az elegyet szobahőmérsékleten 19 óra hosszat keverjük és az oldatot szárazra párol juk majd hozzáadunk vizet, és a keletkezett fehér csapadékot leszűrjük, vizes telített nátrium-hidrpgén-karbonáttal mossuk majd vízzel mossuk A szilárd anyagot 100 ml acetonitrillel kezeljük majd leszűrjük és szárítjuk 5,25 g kívánt anyagot kapunk melyet acetonitrilből átkristályosítva az olvadáspont 157-160’C

5. példa

7-(3-Fluor-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3karboxamid

131,5 g 4236005. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 7-(m-fluor-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt feloldunk 500 ml koncentrált kénsavban és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük Az oldatot ezután óvatosan jeges vízre öntjük A csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 1 n nátrium-hidroxiddal addig mossuk, amíg a pH értéke 7 lesz, majd vízzel mosva eltávolítjuk a felesleges bázist. A kristályos anyagot vákuumban szárítjuk és 136,3 g kívánt terméket kapunk sárga kristályok formájában.

Op.: 247-249’C.

6. példa

7-(3-Fluor-fenil)-4,5-dihidro-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid

Az 5. példa szerint előállított 136,3 g 7-(3-fluor-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot 1 liter jégecetben szobahőmérsékleten keverünk, majd részletekben nitrogénáramban hozzáadunk 83,6 g nátrium-ciano-bórhidridet. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal eldőrzsöljük, amíg a pH 7-8 értéket el nem érjük. A kristályokat vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és 63 g krémszínű kristályt kapunk.

Op.: 122-125’C.

7. példa

4.5- Dihidro-8-fenil-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8atetraaza-acenaftilén-3-on

A 3. példa szerint előállított 7,6 g 4,5-dihidro-7-fenil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid 304 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük, és -78 ’C-ra hütjük száraz jéggel és acetonnal nitrogénáramban, és 2,17 g 60%-os ásványolajos diszperzió formájában nátrium-hidridet adunkhozzá. Az elegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd egy részletben hozzáadunk 4,84 g 1,1 ’-tiokarbomUdiimidazolt. A hőmérsékletet 2 óra hosszat -78 ’Con tartjuk, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, mialatt 48 óra hosszat folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet 500 ml vízzel befagyasztjuk, és 5%-os vizes sósavval pH 6-7 -re semlegesítjük. A keletkezett kristályos szilárd anyagot leszűrjük, éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és szárítjuk. 3,2 g kívánt terméket kapunkfehér kristályok formájában.

Op.: 289-291’C.

8. példa

4.5- Dihidro-tioxo-8-[3-(mfluor-meál)-fenil]3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

A 4. példa szerint előáll-tott 1,0 g 4,5-dihidro-7-[3(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l 5-a]pirimidin-3-karboxamid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához, melyet szárazjég és aceton elegyével’ -78 ’C-ra hűtőnk, hozzáadunk 286 mg 60%-os nátrium-hidridet ásványolajos diszperzió formájában. A-~ reakcióelegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd637 mg Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az³elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre meleged- ni, majd 36 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel befagyasztjuk, vizes 5%-os sósavval semlegesítjük és kloroformmal extrahál juk Az oldószert vákuumban lepárolva 934 mg kívánt terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 251-258 ’C-on olvad.

9. példa

5-(Meül-tio)-8-[3-(mfluor-mettl)-fenilJ3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

A 8. példa szerint előállított 100 mg 4,5-dihidro-5tioxo-8-{3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H,l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, melyet 0 ’C-on hűtünk, mg nátrium-hidridet adunk 60%-os ásványolajdiszperzió formájában. A reakcióelegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd metil-jodid felesleget adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, így 47 mg terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 234237 ’C-on bomlás közben olvad.

10. példa

8-(3-Fluor-fenil)-4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6Hl,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

Ί

HU 203 554 Β

63,0 g, 6. példa szerint előállított 7-(3-fluor-fenil)4,5-dihidro-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid és 2,5 liter vízmentes tetrahidrofurán elegyét -78 ’Con keverjük és hűtjük szárazjég-aceton-fürdőn, majd 18 g 60%-os ásványolajos diszperzióban lévő nátrium-hidridet egy adagban hozzáadunk. Ezt az elegyet -78 ’C-on 1,5 óra hosszat keverjük, majd 40 g Ι,Γ-tiokarbonil-dimidazolt adunk hozzá, és még 2 óra hosszat keverjük -78 ’C-on. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 48 óra hosszat keverjük, végül a reakcióelegyet 2,5 liter vízzel befagyasztjuk, és 5%-os vizes sósavval semlegesítjük. A kristályos szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 54,6 g kívánt terméket kapunk krémszínű kristályok formájában.

Op.: 298-300’C.

11. példa

N-{3-Oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6Hl,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}-benzamd 3,08 g, 4. példa szerint előállított 4,5-dihidro-7-[3(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3karbox^mid 30 ml vízmentes acetonnal készített kevert oldatához nitrogénáramban 1,5 liter benzol-izocianátgt adagolunk 5 ml vízmentes acetonban. Az elegyet yisszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük, majd még 4,5 ml benzoil-izotiocianátot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és 600 mg 4[(benzoil-amino)-tioxo-metil]-4,5-dihidro-7-[3-(trifluor-metil)-fenü]-pirazolo[l,5-a]-pirimÍdin-3-karboxamidot kapunk, amely 210-212 ’C-on olvad. 1,5 g előző termék, 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 2,0 ml 1 n nátrium-hidroxid kevert elegyéhez 4 ml metil-jodidot adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd még 1 ml 1 n nátrium-hidroxidot és 2 ml metü-jodidot adunk hozzá, és tovább keverjük. 1 óra múlva 1 ml nátrium-hidroxid és 2 ml metil-jodid-hozzáadás megismétlése után még 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel elegyítjük, és a kapott szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,4 g 3-(amino-karbonü)-7-[3(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)(N-benzoil-karboximido-tiosav)-metilésztert kapunk. [(9) képlet].

Op.: 172-175’C.

1,66 g fent leírt módon kapott termék 30 ml p-dioxánnal készített kevert elegyéhez 30 ml 7 n nátriumhidroxidot adunk, az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kétfázisú elegyet lehűtjük, majd 6 n sósav hozzáadásával pH=7-re semlegesítjük. A keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Acetonitrilből átkristályosítva 510 mg N{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H,l,4,5a,8atetraaza-acenaftilén-5-il]-benzamidot kapunk fehér szilárd anyag forrná jában.

Op.: 235-239’C.

12. példa

N-[[3-(Amino-karbonil)-7-(3-trifluorrnetilfenilflpirazol o[l, 5-aJpiri midin-4(5H)-ilJ-tioxometilj-karbaminsav-etil-észter [(10) képlet]

3,0 g 4. példa szerint előállított 4,5-dihidro-7-[3(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített -78 ’C-ra lehűtött kevert oldatához 584 mg nátriumhidridet adunk egy részletben 60%-os ásványolajdiszperzió formájában. Areakcíóelegyet -78 ’C-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 2,55 g (etoxikarbonil)-izotiocianátot. Az elegyet -78 ’C-on 2 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, majd vízzel befagyasztjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, 5%-os sósavval semlegesítjük ás kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vákuumban bepárolva a cím szerinti terméket kapjuk sárga szilárd anyag formájában.

13. példa

N[3-Oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H, 6Hl,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il]-karbamin sav-etil-észter

A 12. példa szerint előállított 300 mg N-{[3-(amino-karbonil)-7-(3-trifluormetil-fenil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-4(5H)-iI]-tioxo-metil}-karbaminsav-etil-é szter jeges fürdőn 0 ’C hűtött 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 30 mg nátrium-hidridet adagolunk 60%-os ásványolaj-diszperzió formájában egy részletben. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet még 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd 1 ml metil-jodidot adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízzel befagyasztjuk, és vízzel hígítjuk. A vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrve elkülönítjük, a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 219-220 ’C-on olvad.

14. példa

5-(2-Metil-propil-amino)-8'[3-(trifluormetil)-fenil]-3H, 6H-1,4,5 a, 8a-tetraazaacenaftilén-3-on

500 mg 8. példa szerint előállított 4,5-dihidro-5-tioxo-8-[3-( trifluor-meti])-fenil]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot adagolunk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 ’C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 0,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. A reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük, majd egy részletben 1 ml izobutil-amint adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd éterrel mossuk, és 223 mg cím szerinti terméket kapunk f ehér szilárd anyag forrná jában,

Op.: 266-268’C.

HU 203 554 Β

A14. példa szerint járunk el, és a 4,5-dihidro-5-t ioxo8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-ont egy megfelelő primer alifás aminnal vagy ciklusos szekunder aminnal reagáltatva a 15-27. példák szerinti terméket kapjuk, melyeket a HL táblázatban foglaljuk össze.

III. táblázat

Példa- szám	Amin	Tennék	Op.(’C)
15.	pirrolidin	5-(l-pirrolidinil-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H1,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	255-256 (bomlik)
16.	izopropil-amin	5-[(metil-etil)-amino]-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]- 3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	257-260 (bomlik)
17.	amino-acet-aldehid- dimetil-acetál	5-[(2,2-dimetoxi-etil)-amino]-8-[3-(trifluor-metil)-fe- nil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	220-221 (bomlik)
18.	szek-butil-amin	5[(l-metil-propil)-amino]-3-[3-(trifluor-metil)-fenil]- 3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	245-247,5 (bomlik)
19.	piperidin	5-(l-piperidinÍl)-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H- l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	259-261 (bomlik)
20.	N-(2-amino-etil)- morfolin	54[2-(4-morfolinil)-etil]-amino}-8-[3-(trifluor-me- til)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	241-243 (bomlik)
21.	2-amino-l-fenil-eta- nol	5-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amino]-8-[3-(trifluor-me- til)-fenil]-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	266-267 (bomlik)
22.	n-butil-amin	5-(butil-amino)-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H- l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	257-259 (bomlik)
23.	etanol-amin	5-[(2-hidroxi-etil)-amino]-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]- 3H,6H-l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	247,5-249 (bomlik)
24.	metil-amin	5-(metil-amino)-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H- l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	288-290 (bomlik)
25.	2-metil-benzil-amin	5-{[(2-metil-fenil)-metil]-amino}-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-1,4-5a,8a-tetraaza-acenaf tilén-3-on	277-280 (bomlik)
26.	morfolin	5-(4-morfolinil)-8-[3-(trifluor-metü)-fenil]-3H,6H- l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	240-243 (bomlik)
27.	etil-amin	5-(etil-amino)-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	271-273 (bomlik)

28. példa

5-[(Fenil-meál)-amno]-8-[3-(trifluor-metilfenil]-3H,6H,l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 200 mg 5-(metil-tio-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]3H6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-ont (előállítását illetően lásd a 9. példát) 10 ml benzil-aminban szuszpendálunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre 50 lehűtjük és leszűrjük. A szűrőn fennmaradó anyagot éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 189 mg cím szerinti terméket kapunkfehér szilárd anyag formájában.

Op.: 220-224’C.

29. példa

5-Anúno-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H1,4,5 a, 6a-tetraaza-acenafálén-3-on 556 mg 4. példa szerint előállított 4,5-dihidro-7-[3(trifliior-metÍl)-fenil]-pirazolo[l_r5-a]piriminidin-3-karboxamid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített 45 kevert oldatához nitrogénáramban, melyet -78 ’C-ra hűtünk, száraz jéggel és acetonnal, 159 mg nátrium-hidridet adagolunk 60%-os ásványolaj-diszperzió formájában egy részletben. Az elegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd egy részletben 191 mg brómciánt adunk hozzá. A reakcióelegyet -78 ’C-on 4 óra hosszat hagyjuk állni, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni órán keresztüLAz elegyet vízzel hígítjuk, a szilárd elkülönült anyagot összegyűjtjük, vízzel és éterrel mossuk és így barna szilárd terméket kapunk.

Op.: 287-289’C (bomlik).

30. példa

2,2,2-Trifluor-N{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)fenilJ-3H,6H,-1,4,5 a,8a-tetraaza-acenaftilén60 5-il}-acetamid

HU 203 554 Β

750 mg, 29. példa szerint előállított 5-amino-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H,-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-ont 20 ml trifluor-ecetsav-anhidridben szuszpendálunk, és az elegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt Areakcióelegyet leszűr jük, a csapadékot eltávolítjuk, éterrel és kloroformmal mossuk. Aszűrletet éterrel és kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. így 627 mg kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag fonná j ában.

Op.: 184-185’C.

31. példa

2-Klór-N{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]3H, 6H,-1,4,5 a, 8a-tetraaza-acenaftilén-5-ilJacetamid

500 mg, 29. példa szerint előállított 5-amino-8-[3(trifluor-metil)-feniI]-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-ont 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverés közben szuszpendálunk, majd 1 ekvivalens 0,322 g 1,8-bisz-(dimetil-amino)-naftalint adunkhozzá (Proton Sponge ^R),majd 1,1 ekvivalens (0,187 g)klór-acetil-kloridot is hozzáadunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és a kapott csapadékot leszűrjük. 423 mg cím szerinti terméket kapunk barna szilárd anyag formájában.

Op.: 189-192’C (bomlik).

32. példa

N-{3-Oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H,l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}-karbammsav-2,2,2-triklór-etil-észter

500 mg, 29. példa szerint előállított 5-amino-8-[3(trifluor-metil)-feml]-3H,6H,-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-ont 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverjük, majd 320 mg 1,8-bisz(dimetil-amÍno)-naftalint (Proton Sponge ^R) adunk hozzá, majd 0,207 ml klórhangyasav-2,2,2-triklóretil-észtert. A reakcióelegyet befagyasztjuk úgy, hogy 200 ml vízre öntjük, és a csapadékot szűréssel elkülönítjük 419 mg kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyagformájában.

Op.: 225-226’C.

33. példa

4-Metoxi-N-{3-oxo-8-[3-trifluor-metil)-fenil]3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}benzamid

200 mg, 29. példa szerint előállított 5-amino-8-[3(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-ont 3 ml piridinben szuszpendálunk, majd egy részletben hozzáadunk 0,2 ml p-metoxi-benzoilkloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Ezután 100 ml vízzel befagyasztjuk a reakciót, és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 164 mg kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Op.: 271-273’C.

A 33. példa szerint 5-amino-8-[3-(trifluor-metil)fenil]-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-ont a megfelelő savkloriddal reagáltatva a 34-42. példák szerinti termékkeet kapjuk a IV. táblázat szerint.

IV. táblázat

Példaszám	Sav-klorid	Termék	Op.('C)
34.	3-trifluormetü-benzoil- klorid	N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tet- raaza-acenaftilén-5-il}-3-(trifluor-metil)-benzamid	204-205
35.	p-toluoil-klorid	4-metil-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}-benzamid	278-280
36.	2-acetoxi-benzoil-klo- ríd	2-(acetil-oxi)-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H- l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}-benzamid	232-236
37.	fenoxi-acetil-klorid	N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4-5a,8a-tet- raaza-acenaftilén-5-il}-2-fenoxi-acetamid	180-182
38.	3,5-dimetoxi-benzoil- klorid	3,5-dimetoxi-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H- l,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}-benzamid	270-272
39. .	3 -nitro-benzoil-klorid	3-nitro-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}-benzamid	235-239
40.	4-bróm-benzoil-klorid	4-bróm-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}-benzamid	269-274 (bomlik)
41.	3,4-diklór-benzoil-kIorid	3,4-diklór-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenilj-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}-benzamid	256-260
42.	4-fluor-benzoil-klorid	4-fluor-N-{3-oxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H,6H-l,4- 5a,8a-tetraaza-acenaftilén-5-il}-benzamid	267-269

-101

HU 203 554 Β

43. példa

5-{[(4-(Klór-fenil)-metil]-amino}-8-[3-(tri fluor-metil)-fenil]-3H,6H,-l,4,5a,8atetraaza-acenaftilén-3-on

400 mg, 9. példa szerint előállított 5-(metü-tio)-8[3-(trifluor-metfl)-fenfl]-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftüén-3-ont 25,0 ml 4-klór-benzil-aminban 70 ’C hőmérsékleten 36 óra hosszat melegítünk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és a kapott termék a cím szerinti termékfehér szüárd anyagformájában.

Op.: 281-282’C.

44. példa

5-[(2-Mettl-propil)-armno]-8-fenil-3H,6H,l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

A 7. példa szerint leírt 500 mg 4,5-dihidro-8-fenü5-tioxo-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on ml Ν,Ν-dimetil-fonnamiddal készített oldatához

1,8 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük jeges fürdőn, majd hozzácsepegtetünk 0,6 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. A reak5 cióelegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük, majd 1 ml izobutü-amint adunk hozzá egy részletben, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra hosszat keverjük. A szüárd anyagot elkülönítjük, vízzel, majd éterrel mossuk, és 253 mg kívánt terméket kapunk fehér szüárd anyag formájában, amely bomlás közben 265-268 ’C-on olvad.

A 44. példa szerint 4,5-dihidro-8-fenü-5-tioxo3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-ont ammóniával, a megfelelő primer alifás aminnal vagy ciklusos szekunder aminnal reagáltatva a 45-51. példák szerinti termékeket kapjuk az V. táblázat szerint.

V. táblázat

Példa- szám	Amin	Termék	Op.(’C)
45.	Amino-acetaldehid- dimetü-acetál	5-[(2,2-dimetoxi-etü)-amino]-8-feml-3H,6H-l,4,5-a,8a- tetraaza-acenaftüén-3-on	223
46.	n-butü-amin	5-(butü-amino)-8-fenÜ-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-ace- naftüén-3-on	268-271 (bomlik)
47.	ammónia/metanol	5-amino-8-fenü-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3- on	291-294 (bomlik)
48.	70%-os etü-amin/víz	5-(etü-amino)-8-fenü-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaf- tüén-3-on	290-291 (bomlik)
49.	izopropü-amin	5-[(metü-etü)-amino]-8-fenü-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza- acenaftüén-3-on	278-279,5
50.	etanol-amin	5-[(2-hidroxi-etü)-amino]-8-fenü-3H,6H-l,4,5a,8a-tetra- aza-acenaftüén-3-on	177-178 (bomlik)
51.	40%-os metüamin/víz	5-(metü-amino)-8-fenü-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-ace- naftüén-3-on	265-268 (bomlik)

52. példa

8-(3-Fluor-fenil)-5-[(2-metil-propil)-amino]3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 3,00 g, 10. példa szerint előáüított 8-(3-fluor-fenü)4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-on 60 ml NJ4-dimetU-formamiddal készített oldatához 10 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük jeges fürdőn, majd

3,40 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hoz- 50 zá. A reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük, majd 6 ml izobutü-amint adunk hozzá egy részletben, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 óra hosszat keverjük A szüárd anyagot leszűrjük vízzel, majd éterrel mossuk, és így 1,24 g kívánt termé45 két kapunk fehér szüárd anyag formájában.

Op.: 256-259’C.

Az 52. példa szerint járunk el, és 8-(3-fluor-fenü)4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H,-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftüén-3-ont a megfelelő primer alifás aminnal vagy ciklusos szekunder aminnal reagáltatjuk és az 53-57. példák szerinti termékeket kapjuk, a VI. táblázat szerint.

VI. táblázat

Példa- szám	Amin	Termék	Op.(’C)
53.	n-butü-amin	5-(butü-amino)-8-(3-fluor-fenü)-3H,6H-l,4,5a,8a- tetraaza-acenaftüén-3-on	255-257

-111

HU 203 554 Β

Példa- szám	Amin	Tennék	Op.(’C)
54.	szek-butil-amin	8-(3-fluor-fenil)-5-[(l-metil-propil)-amino]-3H,6H- l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	260-263
55.	70%-os vizes etil-amin	5-(etil-amino-8-(3-fluor-fenil)-3H,6H-l,4,5a,8a-tet- raaza-acenaftilén-3-on	285-287
56.	amino-acetaldehid-dime- til-acetál	5-[(2,2-dimetoxi-etil)-amino]-8-(3-fluor-fenil)- 3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	204-208
57.	izopropil-amin	8-(3-fluor-fenil)-5-[(l-metil-etil)-amino]-3H,6H- l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on	262-264

58. példa

8-(3-Fluor-fenil)-5-{[3-( lH-imdazol-l-il)propil]-amno}-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftilén-3-on

10,0 g 8-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-5-tioxo3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 300 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához 18,75 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 °C-ra hűtjük 30 percig, majd hozzácsepegtetünk 6,25 ml 30%-os hidrogén-peroxidőt. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat kévédét jük, majd 12,5 m!N-(3-amino-propil)-imidazolt adunk hozzá egy részletben. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 32 óra hosszat. Az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot elkülönítjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban bepakoljuk, és így sárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot feloldjuk 250 ml kloroformban, majd 100 ml víz hozzáadásával kicsapjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a csapadékot leszűrve fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk, és vákuumban szárítjuk 60 ’C-on. így 1,1 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Op.: 256-258’C.

59. példa

5-{[3-(lH-Imdazol-l-il)-propil]-anuno}-8-fenil-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on 5,0 g, 7. példa szerint előállított 4,5-dihidro-8-fenil-5-tioxo-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3 -on 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához 9,37 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük jeges fürdőn 30 percig, majd hozzácsepegtetünk 3,125 ml 30%-os hidrogénperoxidot. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten még 30 percig keverjük, majd 6,25 mlN-(3-amino-propil)-imidazolt adunk hozzá egy részletben. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 24 óra alatt. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és sárga olajat kapunk. Az olajat 250 ml kloroformmal összekeverjük. Az elegyet választótölcsérre visszük A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és sárga olajat kapunk. Az olajat éterrel eldörzsöljük, fehér szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot leszűrjük, dimetil-szulfoxid és éter 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk és vákuumban szárítjuk 70 ’C hőmérsékleten. 500 mg kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Op.: 238-240’C.

60. példa

5-Armno-8-(3-fluor-fenil)-3H,6H,-l,4,5a,8atetraaza-acenaftilén-3-on

5,0 g 6. példa szerint előállított 7-(3-fluor-fenil)4,5-dihidro-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített -78 ’Cra szárazjéggel és acetonnal lehűtött kevert szuszpenziójához egy részletben 1,70 g nátrium-hidridet adunk 60%-os ásványi olajos diszperzió formájában. A reakcióelegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 2,05 g bróm-ciánt, és az elegyet még 2 óra hosszat keverjük -78 ’C-on, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 16 óráig. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, majd 376 g kívánt terméket kapunk fehér szilárd apyag formájában.

61. példa

7-Metil-5-[(l-meül-etil)-amino]-8-[3-(trifluor-Tnefíl)-fenil]-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraazaacenaftilén-3-on

A 2. példa szerint járunk el, és 27,6 g 4178 449. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított 6-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt 18,7 g 6-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karboxamiddá alakítunk.

Op.: 237-239’C.

28,7 g fenti terméket feloldunk 200 ml jégecetben keverés közben, 1 óra alatt, nitrogénáramban jeges fürdőn, majd 3,67 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá részletekben nitrogénáramban. Az oldatot 4 óra és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban lepároljuk, így olajat kapunk, melyet telített nátrium-hidrogén-karbonáttal eldörzsölünk, ameddig a pH 7 nem lesz. A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk A szilárd anyagot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, gőzfürdőn melegítve, majd hexánt adagolunk hozzá, ameddig kristályok nem keletkeznek. A kristályok lehűtése után ezeket leszűrjük, és

-121

HU 203 554 Β g 4,5-dihidro-6-metil-7-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolo[l ,5-a]-pirimidm-3-karboxamidot kapunk fehér kristályok formájában.

Op.: 200-202’C.

g fenti dihidro-vegyületet 200 ml vízmentes tetra- 5 hidrofuránban szuszpendálunk, és lehűtjük száraz jéggel és acetonnal -78 ’C-ra, és a kevert szuszpenzióhoz 1,43 g 60%-os ásványolajjal készített nátriumhidrid-diszperziót adagolunk egy részletben. A reakcióelegyet 30 percig -78 ’C-on keverjük, majd egy 10 részletben 3,185 g Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá. A kevert oldatot 2 óra hosszat -78 ’C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni 24 óráig. Az elegyet 500 ml vízzel befagyasztjuk, és 5%-os vizes sósav hozzáadásá- 15 val semlegesítjük. Az állás közben keletkező kristályokat elkülönítjük, éterrel mossuk és 4 g 4,5-dihidro-7-metil-5-tioxo-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-3H, 6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-ont kapunk fehér kristályok formájában. 20

Op.: 269-271’C.

2.5 g fenti termék 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához 7,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük jeges fürdőn 30 percig, majd 2,5 ml 30%-os hidrogén-per- 25 oxidot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat ’C-on keverjük. Egy részletben 5 ml izopropü-amint adunk hozzá, és az legyet hagyjuk 72 óráig szobahőmérsékletre melegedni. A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk és szárítjuk 600 mg 30 cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában.

Op.: 284-286’C.

62. példa 35

8-(4-Klór-fenil)-7-metil-5-[(2-metil-propil)anüno]-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén3-on g paraklór-propiofenon és 200 ml Ν,Ν-dimetilformamid-dimetil-acetál elegyét visszafolyató hűtő 40 alatt 28 óra hosszat keverjük és melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, sárga olajat kapunk, melyet ezután golyóshűtős készülékben desztillálásnak vetünk alá. A kapott olajat összegyűjtjük, hexánnal eldörzsöljük és kristályokat kapunk A szilárd 45 anyagot leszűrjük, és 21,5 g 4’-klór-3-dimetilamino2-metil-akrilofenont kapunk sárga kristályok formájában.

Op.: 45-47’C.

21.5 g előző vegyület, 10,368 g 3-amino-pirazol-4- 50 karbonitril és 250 ml jégecet elegyét visszafolyató hűtő alatt keverjük és melegítjük 24 óra hosszat. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és barna kristályokat kapunk A szilárd anyagot telített nátriumhidrogén-karbonáttal eldörzsöljük, és így a pH 7-8 55 lesz, majd az elegyet leszűrjük A szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, így 25,2 g 7-(4-klór-fenil)-6metil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kapunk halványbama kristályok formájában.

Op.: 154-157’C. 60

18,8 g előző vegyület és 100 ml koncentrált kénsav elegyét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük Az oldatot ezután keverés közben óvatosan jégre öntjük A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 1 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük Leszűrjük és vízzel mossuk A kristályokat elkülönítjük és szárítjuk 18,7 g 7-(4-klór-fenil)-6-metü-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk

17,7 g fenti terméket feloldunk 200 ml jégecetben keverés közben, 1 óra alatt, nitrogénáramban, jeges fürdőn, majd az elegyhez részletekben nitrogénáramban 3,88 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. Az oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepárolva olajat kapunk Ezt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal eldörzsölve a pH 7 lesz. A keletkezett csapadékot leszűrjük vízzel mossuk és szárítjuk A szilárd anyagot abszolút etanolból átkristályosítva 12,6 g 7-(4-klór-fenil)-4,5dihidro-6-metil-pirazolo-[l,5-a]-pirimidin-3-karboxamid keletkezik fehér kristályok formájában.

Op.: 210-212’C.

5,0 g előző dihidro-vegyület 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szárazjéggel és acetonnal -78 ’C-ra lehűtött kevert szuszpenziójához 1,43 g nátrium-hidridet adagolunk 60%-os ásványolaj-diszperzió formájában egy részletben. A reakcióelegyet. -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd egy részletben. 3,185 g l.l’-tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá. A“ kevert oldatot 2 óráig -78 ’C-on tartjuk, majd hagy-^rjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni 24 óra alatt. ~ Az elegyet 500 al vízzel befagyasztjuk és 5%-os vizes, sósavval semlegesítjük. Az állás közben keletkezett’ kristályokat éterrel eldörzsöljük és leszűrjük A kristályokat ezután metanol és kloroform 1:1 arányú elegyéhez öntjük, melyet melegítünk, lehűtünk és leszűrünk 4,2 g 8-(4-klór-fenil)-4,5-dihidro-7-metil-5-tioxo-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-ont kapunk krémszínű kristályok formájában.

Op.: 283-285’C.

g előző vegyület 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához 7,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 ’C-ra hűtjük, majd 2,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 0 ’C-on 1 óra hosszat keverjük Ezután egy részletben 5 ml izobutil-amint adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 48 óra alatt. Az oldatot vákuumban lepároljuk, és halványsárga szilárd anyagot kapunk. A szüárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk, szárítjuk, és 2,6 g fehér szilárd anyagot kapunk A szüárd anyagot 200 ml izopropil-alkoholban feloldjuk úgy, hogy melegítjük, majd lehűtjük és kaparással kicsapjuk a terméket. A terméket leszűrjük és 1,4 g cím szerinti termék keletkezik fehér szilárd anyag formájában.

Op.: 283-285’C.

63. példa

5-(Butil-amino)-2,7-dimetil-8-fenil-3H,6H,1,4,5 a, 8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

57,0 g propiofenon 150 ml Ν,Ν-dimetil-fonnamid13

-131

HU 203 554 Β dimetil-acetáttal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat keverjük és melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és sárga olajat kapunk. Az olajat golyósfeltéttel desztillálásnak vetjük alá, 69,8 g 3-dimetü-amino-2-metü-akrilofenonná alakítjuk sárga olaj formájában.

Fp.: 100°C/0,050HgSim.

37.6 g előző vegyiilet és 24,3 g 5-amino-3-metil-4pirazol-karbonitril 500 ml jégecettel készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 48 óra hosszat keverjük és melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, barna szilárd anyagot kapunk, melyet pH 7-re semlegesítünk telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szüárd anyagot gőzfürdőn 800 ml abszolút etanolban melegítjük, majd leszűrjük és 11,2 g 2,6-dimetü-7-fenü-pirazolo-[l,5a]pirimidin-3-karbonitrilt kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Op.: 208-210’C.

22.8 g előző példában leírt módon kapott terméket és 300 ml koncentrált kénsavat szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverünk. Az oldatot ezután óvatosan jégre öntjük és csapadékot kapunk Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd leszűrjük és sárgás szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 1 n nátrium-hidroxiddal pH 7-re semlegesítjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot 900 ml abszolút etanolban melegítjük, majd leszűrjük, 8,2 g 2,6-dimetü-7-fenil-pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karboxamidot kapunk fehér szüárd anyag formájában.

Op.: 252-254’C.

A szűrletet lehűtjük, és állás közben hagyjuk kristályosodni. További 14,7 g tennék keletkezik, amely 252-254’C-on olvad.

22.9 g előző terméket feloldunk 300 ml jégecetben keverés közben, nitrogénáramban, jeges fürdőn, majd 13,51 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá részletekben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd az oldatot vákuumban lepárolva olajat kapunk. Az olajat telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítve csapadék keletkezik. A szüárd anyagot leszűrjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A szüárd anyagot feloldjuk, miközben 6000 ml abszolút etanolban melegítjük. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet jeges fürdőn hűtjük és kaparással szüárd anyag válik ki. A szilárd anyagot leszűrjük, vákuumban szárítjuk és 13,6 g 4,5-dihidro-2,6-dimetil7-fenü-pirazolo-[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk fehér kristályok f ormáj ában.

Op.: 208-210’C.

13.6 g előző dihidrovegyület 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, szárazjéggel és acetonnal -78 ’C-ra lehűtött kevert szuszpenziójához 2,1 g nátrium-hidridet adunk egy részletben (60%-os ásványolaj-diszperzióban). A reakcióelegyet -78 ’C-on 30 percig keverjük, majd 7,74 g Ι,Γ-tiokarbonü-diimidazolt adunk hozzá egy részletben. Az oldatot -78 ’Con 2 óra hosszat keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 24 óráig. A reakcióelegyet 500 ml vízzel befagyasztjuk, és 5%-os vizes sósavval semlegesítjük. Keverés közben kristályokat kapunk, melyeket leszűrünk. A szüárd anyagot éterrel eldörzsöljük, majd elkülönítjük, és így 9,7 g 4,5-dihidro2,7-dimetü-8-fenil-5-tioxo-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaf tüén-3-ont kapunk fehér kristályok formájában.

Op.: 255-257’C.

4.5 g, előző 3-on-vegyület 200 ml N,N-dimetil-formamiddal készített kevert oldatához egy részletben 8,43 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 ’C-ra lehűtjük, majd hozzácsepegtetünk 2,8 ml 30%-os hidrogén-peroxidot, és az elegyet 1 óra és 30 percig 0 ’C-on keverjük. Ezután egy részletben 5,62 ml n-butil-amint adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 48 óra alatt. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így fehér szilárd anyagot kapunk. A szüárd anyagot ezután gyorskromatografáljuk szüikagélen, és oldószerként 2% metanol és 98% kloroform elegyét használjuk. A kívánt frakciót elkülönítjük, vákuumban bepároljuk és 400 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 300 ’C felett olvad.

64. példa

7-(3-Metil-fenil)-pirazolo-[l,5-a]pirimidin-3karboxamid

A 4236005. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7. példájában leírt módon előállított 7 -(3 -metil-fenü)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karbonitril és koncentrált kénsav elegyét szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután óvatosan keverés közben jégre öntjük, és az elegyet óvatosan meglúgosítjuk koncentrált ammónium-hidroxid hozzáadásával. A szüárd anyagot leszűrve 7-(3-metüfenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk.

65. példa

4.5- Dihidro-7-(3-metil-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid

Az előző példa szerint előállított 7-[3-metü-fenil]pirazolo[l,5-a]-pirimidin-3-karboxamidot jeges fürdőn hűtött jégecettel készített szuszpenziójaként hidrogénáramban keverünk, majd nátrium-ciano-bórhidrid-felesleget adunk hozzá, az adagolást részletekben végezzük. Jeges fürdőn 1 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékleten még 19 óra hosszat. Az oldatot szárazra pároljuk, majd vizet adunk hozzá, és a keletkezett fehér csapadékot leszűrjük, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk. A szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 4,5-dihidro-7-(3-metü-fenü)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3karboxamidot kapunk.

66. példa

4.5- Dihidro-5-tioxo-8-(3-metil-fenil)-3H,6H1.4.5 a, 8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

Az előző példa szerint előállított 1,0 g 4,5-dihidro(3-metil-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karboxamid vízmentes tetrahidrofuránnal készített, száraz-141

HU 203 554 Β jég és aceton elegyével -78 °C-ra hűtött kevert oldatához nátrium-hidridet adagolunk 60%-os ásványolajos diszperzióban. A reakcióelegyet -78 ’C-on keverjük 30 percig, majd hozzáadunk 1,1 ’-tiokarboml-diimidazolt. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 36 óra hosszat ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel befagyasztjuk, 5%os sósav hozzáadásával semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepárolva

4,5-dihidro-5-tioxo-8-(3-metü-fenil)-3H,6H,-l,4,5a, 8a-tetraaza-acenaftüén-3-ont kapunk

67. példa

8-(3-Metil-fenil)-5-[2-metiI-propil)-aminoj3H, 6H-1,4,5 a, 8a-tetraaza-acenafiilén-3-on Az előző példa szerinti 8-(3-metil-fenil)-4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3on Ν,Ν-dimetü-formamiddal készített oldatához 1 n nátrium-hidroxidot adunk Az elegyet jeges fürdőn 0 ’C-ra hűtjük majd 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük

Egy részletben izobutil-amint adunk hozzá, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 óra hosszat keverjük A szüárd terméket leszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk, és 8-(3-metil-fenil)-5-[(2-metü-propil)-amino]-3H,6H,-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén3-ont kapunk (oltalmi körön kívüli vegyület).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (1) általános képletü vegyületek, ahol Rj jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzoil- vagy mono- vagy diszubsztituált benzoücsoport - ahol a szubsztituensek halogénatomok, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok lehetnek, illetve monoszubsztituált benzoilcsoport esetében 2-5 szénatomos acfl-oxi-csoport, nitro- vagy trifluor-metil-csoport-,

O O O

II II II

-c-cf₃, -c-ch₂-ci, -c-o-ch₂ch₃,

II

-C-OCH₂CC1₃ vagy (a) képletű csoport, vagy -(CH₂)_n-R általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-3 és

R jelentése hidroxil-, 4-morfolinü-, lH-imidazol-l-il-, -CH[l-3 szénatomos alkoxi]₂, vagy α-hidroxi-benzil-, fenil- vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet; vagy

Rj és R₂ a szomszédos nitrogénatommal együtt 4morfolinil-csoportot vagy -N (CH₂)_m általános képletű csoportot képezhet, ahol m értéke 4,5 vagy 6

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport,

R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkücsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ egy (8) általános képletű vegyületet, ahol

R₃,R₄ és Rj jelentése a fenti erős ásványi savval reagáltatunk szobahőmérsékleten, majd a savfelesleget semlegesítjük, és a kapott (7) általános képletű vegyületet nátrium-ciano-bórhidriddel keverés közben jégecetben, nitrogénáramban, jeges fürdőn, majd szobahőmérsékleten redukáljuk, és így (6) képletű 4,5-dihidro-vegyűletet kapunk, melyet inért oldószerben nitrogénáramban nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá, és először hidegen, majd szobahőmérsékleten keverjük, és a kapott (4) képletű vegyületet egy vízzel elegyedő oldószerben feloldjuk, 1 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, jeges fürdőn lehűtjük és 30%-os hidrogén-peroxidot keverés közben hozzácsepegtetünk, majd egy (2) képletű amint adunk hozzá, ahol

Rj és R₂ jelentése a fenti, majd a reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre nelegedni, és a kívánt terméket kicsapjuk, vagy

b) egy (4) képletű vegyületet - ahol R₃, R₄ és R₅jelentése a fenti keverés közben inért szerves oldószerben nátriumhidriddel és egy alkilezőszer feleslegével alkilezünk, és a kapott (3a) általános képletű vegyületet egy (2) általános képletű aminban szuszpendáljuk - ahol

R j és R₂ jelentése a fenti és az elegyet melegítve a kívánt terméket kapjuk, vagy

c) az (la) általános képletű vegyületek előállítására egy (6) általános képletű 7-szubsztituált pirazolo[l,5aJ-pirimidin-3-karboxamidot egy (11) általános képletű izociocianát feleslegével reagáltatunk vízmentes acetonban nitrogénáramban, majd melegítés és hűtés után a kapott (10) általános képletű vegyületet dimetü-formamidban nátrium-hidroxiddal és metil-jodiddal kezeljük és a kapott (9) általános képletű észtert dioxánban nátrium-hidroxiddal melegítjük, majd sósavval (la) általános képletű vegyületté alakítjuk - a képletekben R₃, R₄, R₅ jelentése a fenti, R₂”’ jelentése azonos R₂-nek tárgyi körben megadott önálló jelentésével - és a terméket izoláljuk, vagy

d) az (la) általános képletű vegyületek előállítására egy (6) általános képletű karboxamidot vízmentes tetrahidrofuránban -78 ’C-on nátrium-hidriddel keverünk, majd egy (11) általános képletű izotiocianáttal keverjük először -78 ’C-on, majd szobahőmérsékleten, ma jd a kapott (10) általános képletű vegyületet megalkilezzük és (la) általános képletű vegyületté alakítjuk és izoláljuk, a szubsztituensek jelentése azonos a c) eljárásban megadottakkal, vagy

e) az (la) vagy (lb) általános képletű és azRj és R₂hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű ve15

-151

HU 203 554 Β gyületek előállítására egy (6) általános képletű vegyületet vízmentes tetrahidrofuránban -78 °C-on nátrium-hidriddel kezelünk, majd bróm-ciánnal reagáltatjuk, kívánt esetben

a) egy R₂’ jelentésének megfelelő savkloriddal, előnyösen klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etil-észterrel vagy klór-acetil-kloriddal (la) általános képletű vegyületté alakítjuk és azt izoláljuk, vagy

β) egy sav-anhidridben, előnyösen triklór-ecetsavanhidridben melegítjük és (lb) általános képletű vegyületté alakítjuk, és azt izoláljuk, a képletekben R₃, R₄ és R₅ jelentése a fenti R₂’- és R₂”-é azonos a tárgyi körben R₂-re megadott acilcsoportok valamelyikével.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R2, R₃, R₄ és R₅ jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.