JP3046851B2 - ２，４，８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗高血圧剤および／または哺乳
動物における認識および関係する神経性行動問題の処置
のための薬物として有用な、新規な有機化合物、よりと
くに新規な２，４，８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，
５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４
Ｈ）−ジオン類および２，４，８−三置換−４，５−ジ
ヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ン類および中間体に関する。

【０００２】抗高血圧剤および／または哺乳動物におけ
る認識および関係する神経性行動問題の処置のための薬
物として有機化合物を使用することは、この分野におい
て知られている。

【０００３】デュスザ（Ｄｕｓｚａ）ら、米国特許第
４，２３６，００５号は、式

【０００４】

【化１９】 式中、 Ｒ₁は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
であり、 Ｒ₂はフェニル、オルト−トリフルオロメチルフェニ
ル、メタ−トリフルオロメチルフェニルおよびメタ−メ
トキシフェニルから成る群より選択され、 Ｒ₃は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シア
ノメチル、カルバモイルまたは１〜３個の炭素原子を有
するアルキルであり、そして Ｒ₄は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミル、カ
ルボキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｎ−ヒドロキ
シホルミルイミドイル、１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル、

【０００５】

【化２０】 から成る群より選択され、ここで Ｒは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、の置
換ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン（Ｉ）およびイミ
ダゾ（１，５−ａ）ピリミジン（ＩＩ）を開示してお
り、そしてこれらは中枢神経系の活性を有し、そして不
安解消剤として有用である。

【０００６】デュスザ（Ｄｕｓｚａ）ら、米国特許第
４，２８１，０００号は、式

【０００７】

【化２１】 式中、 Ｒ₁は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
であり、 Ｒ₂は

【０００８】

【化２２】 から成る群より選択され、ここでＲ’は水素または１〜
３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ₃は水素、
フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、カ
ルバモイルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキル
であり、Ｒ₄は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホル
ミル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｎ−
ヒドロキシホルミルイミドイル、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル、

【０００９】

【化２３】 から成る群より選択され、ここでＲは１〜３個の炭素原
子を有するアルキルである、の置換ピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン化合物を開示しており、そして不安解消
剤活性を有する。

【００１０】デュスザ（Ｄｕｓｚａ）ら、米国特許第
４，１７８，４４９号は、式

【００１１】

【化２４】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）および（Ｉ
Ｉ）に関して定義した通りである、の置換ピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジンおよびイミダゾ（１，５−
ａ）ピリミジンを開示しており、そして不安解消剤活性
を有する。

【００１２】エプステイン（Ｅｐｓｔｅｉｎ）ら、米国
特許出願第０７／２７８，２９６号、１９８８年１１月
３０日、今回登録された、は、式

【００１３】

【化２５】 式中、Ｒ₁およびＲ₂は各々個々に水素、アルキル（Ｃ_１
−Ｃ_４）、ベンゾイル、一または二置換ベンゾイル（こ
こで置換基はアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、アルコキシ（Ｃ
_１−Ｃ_６）、アシルオキシ（Ｃ₂−Ｃ₇）、ハロゲン、ニ
トロまたはトリフルオロメチルである）、および

【００１４】

【化２６】 の部分から成る群より選択され、ここでｎは１〜３であ
り、そしてＲはヒドロキシ、４−モルホリニル、１Ｈ−
イミダゾル−１−イル、−ＣＨ（アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ
_３））₂、α−ヒドロキシベンジル、フェニルまたは一
または二置換フェニル（置換基はハロゲンまたはアルキ
ル（Ｃ_１−Ｃ_６）である）であり、 Ｒ₁およびＲ₂はそれらの関連する窒素と一緒になって４
−モルホリニルまたは式−Ｎ（ＣＨ₂）_m（ここでｍは２
〜６である）の部分であり、 Ｒ₃は水素またはアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）であり、 Ｒ₄は水素、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）また
はトリフルオロメチルであり、そして Ｒ₅は水素である、 の化合物を開示しており、そしてこれらは温血動物にお
ける認識および関係する神経性行動の障害の処置におい
て有用である。

【００１５】フランシス（Ｆｒａｎｃｉｓ）ら、米国特
許第４，７１３，３８７号は、式

【００１６】

【化２７】 式中、 Ｒ₁は置換されていてもよいフェニル、ピリジル、フリ
ルチエニル、ジヒドロまたはテトラヒドロフラニルまた
はチエニル、ピラニル、またはＯ−リボフラノシルであ
り、 Ｒ₂は水素または低級アルキルであり、 Ｘは酸素、イオウまたはＮＲ₃であり、ここで Ｒ₃は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、
シクロアルキル、低級アルケニル（ここで非置換の結合
は窒素から少なくとも１つの飽和炭素原子により分離さ
れている）、低級アルキニル（ここで非置換の結合は窒
素から少なくとも１つの飽和炭素原子により分離されて
いる）、アリール、アミノ−低級アルキル、低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低
級アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキルであり、そ
して環Ａは置換されていないか、あるいは低級アルキ
ル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルスルフィニルまたはアリール−低級ア
ルコキシである、のトリアゾロキナゾリン化合物を開示
しており、そしてこれらはアデノシン拮抗剤およびベン
ゾジアゼピン拮抗剤として有用である。

【００１７】また、ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）
ら、米国特許第４，６１４，７３２号を述べるべきであ
り、これは哺乳動物において血圧を低下するために有用
なＮ⁶−アセナフチルアデノシンおよびその類似体を開
示している。

【００１８】上の特許のいずれも、本発明の新規な２，
４，８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テ
トラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン類お
よび２，４，８−三置換−４，５−ジヒドロ−５−チオ
キソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザア
セナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン類を開示してい
ない。驚くべきことには、本発明のジオン化合物は抗高
血圧活性を有し、そして哺乳動物における認識および関
係する神経性行動問題の処置のための薬物として有用で
あり、そして５−チオキソ化合物は中間体としてそして
哺乳動物における認識および関係する神経性行動問題の
処置において有用である。

【００１９】本発明によれば、式（１１１）

【００２０】

【化２８】 式中、 Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり、 Ｒ₄は

【００２１】

【化２９】 であり、ここでＲ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは
異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
およびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、
ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
素から選択され、Ｒ₄は、また、３−ピリジニルである
ことができ、Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原子を
有するアルキルであり、そしてＡ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−また
は−ＣＨ−ＣＨ−であり、 Ｄ−ＥはＣ＝Ｘ（ここで Ｘ
は酸素またはイオウである）、またはＣ−ＳＲ₈（ここ
でＲ₈は１〜３個の炭素原子を有するアルキル）であ
る、から成る群より選択される化合物が提供される。

【００２２】好ましくは、化合物は、式

【００２３】

【化３０】 式中、 Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり、 Ｒ₄は３−ピリジニルまたは

【００２４】

【化３１】 であり、ここで Ｒ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは異なり、そして
水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｎ−アル
キル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキルおよびアシル
の両者は１〜３個の炭素原子を有する）、ニトロ、およ
びトリフルオロメチルから成る群より選択され、ここで
ハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択さ
れ、 Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ₃−または−ＣＨ−ＣＨ−である、 │ Ｒ₃ から成る群より選択される。

【００２５】ことに好ましい化合物は、次の通りであ
る：７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３，５（４Ｈ）−ジオン；７，８−ジヒドロ−８
−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，６
Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−
３，５（４Ｈ）−ジオン；８−（２，５−ジクロロフェ
ニル）−２−メチル−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ
−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ン；４−メチル−８−（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラア
ザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン；８−（３
−ピリジニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テ
トラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン；４
−（４−クロロフェニル）−８−（３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ
−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ン；３，５−ジオキソ−８−（３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テ
トラアザアセナフチレン−４（５Ｈ）−アセトアミド；
４−エチル−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザア
セナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン；４−（（４−
ニトロフェニル）メチル）−８−（３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ
−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ン；および４−（フェニルメチル）−１，４，５ａ，８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ン。

【００２６】また、本発明によれば、哺乳動物における
抗高血圧剤およびヌートロピック剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉ
ｃ ａｇｅｎｔ）として有用な化合物を含有する新規な
組成物、およびそれを使用して高血圧、および哺乳動物
における認識および関係する神経性行動問題を処置する
方法が提供される。さらに、本発明によれば、本発明の
化合物を調製する方法が提供される。

【００２７】本発明は、抗高血圧剤および／または哺乳
動物における認識および関係する神経性行動問題の処置
のための薬物として有用な、新規な有機化合物、よりと
くに新規な２，４，８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，
５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４
Ｈ）−ジオン類および５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，
４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５
（４Ｈ）−ジオン類および中間体に関する。

【００２８】本発明の化合物のあるものは、また、それ
らのアルキル化類似体の調製のための中間体としての実
用性を有する。

【００２９】本発明の新規な化合物は、一般に、特性あ
る融点および吸収スペクトルを有する白色ないし淡黄色
結晶質固体として得ることができる。それらは、一般
に、有機溶媒、例えば、低級アルカノール、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、トルエンなどの中に可溶
性であるが、一般に水の中に不溶性である。

【００３０】本発明の新規な２，４，８−三置換−４，
５−ジヒドロ−５−オキソおよび５−チオキソ−３Ｈ，
６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン
−３，５（４Ｈ）−ジオン流は、次の一般反応の概要に
記載するように容易に調製することができる：（ａ）式

【００３１】

【化３２】 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは式（ＩＩＩ）
において上に定義した通りであり、そしてＧはエチルエ
ステル（ＯＥｔ）またはＮＨ₂である、の化合物を、 （ｂ）（ｉ）式

【００３２】

【化３３】 式中、Ｇはエチルエステルであり、そしてＲ₁は上に定
義した通りである、の化合物と反応させて、式

【００３３】

【化３４】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定
義した通りであり、そしてＯＥｔはエチルエステルであ
る、を生成し、そして（ｂ）（ｉｉ）工程（ｂ）（ｉ）
の生成物を塩基と反応させて、式

【００３４】

【化３５】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定
義した通りである、の化合物を生成するか、あるいは
（ｃ）式

【００３５】

【化３６】 式中、Ｚは

【００３６】

【化３７】 Ｃｌまたはメトキシである、の化合物と、（ｄ）（ｉ）
不活性溶媒中で反応させて、式

【００３７】

【化３８】 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
通りである、の化合物を生成し、そして（ｄ）（ｉｉ）
工程（ｄ）（ｉ）の生成物をアルキル化剤と反応させ
て、式

【００３８】

【化３９】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定
義した通りである、の化合物を生成するか、あるいは
（ｅ）（ｉ）塩基（ここでＸはイオウである）と反応さ
せて、式

【００３９】

【化４０】 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
通りである、の化合物を生成し、そして（ｅ）（ｉｉ）
工程（ｅ）（ｉ）の生成物を、式

【００４０】

【化４１】 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
通りである、の化合物を生成する。

【００４１】好ましい実施態様において、本発明の化合
物は、次の方法により得ることができる：

【００４２】

【化４２】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは式（Ｉ
ＩＩ）において上に定義した通りであり、Ｘは酸素また
はイオウであり、ＧはＮＨ₂またはエチルエステル（Ｏ
Ｅｔ）であり、Ｙは臭素またはヨウ素であり、そしてＺ
は

【００４３】

【化４３】 塩素または臭素である。

【００４４】上に示すように、（１）２，７−二置換
４，５−ジヒドロ、または４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボン
酸、エチルエステル（Ｖａ）（本出願人による米国特許
第４，１７８，４４９号に記載されているようにして調
製した）を、式Ｒ₁−ＮＣＯ（ＩＶａ）（式中、Ｒ₁は上
に定義した通りである）のイソシアネートと、不活性溶
媒、例えば、トルエン中で、還流温度に４〜９６時間加
熱することによって、対応する４−置換アミノカルボニ
ル−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−３−カルボン酸、エチルエステル（ＩＩＩａ）を
生成する。次いで、４−置換−アミノカルボニル、エチ
ルエステル（ＩＩＩａ）を、塩基、例えば、水酸化ナト
リウムと、撹拌しながら約１２０℃において２〜５時間
反応させる。次いで、反応混合物を室温に冷却する。形
成する固体を集め、水で洗浄し、次いで氷酢酸で洗浄
し、次いで乾燥真空すると、２，４，８−三置換−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３，５（４Ｈ）−ジオン、７，８−ジヒドロ−
２，４，８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ
−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン
（Ｉａ）が得られる。

【００４５】あるいは、（２）２，７−二置換４，５−
ジヒドロ、または４，５，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド
（Ｖｂ）［ツェング（Ｔｓｅｎｇ）ら、米国特許第４，
８４７，２５６号に記載されている方法でピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジンの還元により調製した）を
１，１’−カルボニルジミダゾール、ホスゲン、または
ジメチルカーボネートなど（ＩＶｂ）と、不活性溶媒、
例えば、ｐ−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で
窒素下に、還流温度に４〜９６時間加熱することによっ
て反応させて、対応する２，８−二置換−３Ｈ，６Ｈ−
１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，
５（４Ｈ）−ジオンまたは７，８−ジヒドロ−２，８−
二置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン（ＩＩＩｂ）
を生成する。次いで、ジオン（ＩＩＩｂ）を、窒素下に
室温において溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの中で、塩基として水素化ナトリウムを使用し
て、アルキル化剤（ＩＩａ）、例えば、ヨウ化メチル、
２−ヨウドアセトアミド、ヨウドエタン、４−ニトロベ
ンジルブロミドまたは臭化ベンジルなどで６〜６０時間
アルキル化することができる。溶媒を蒸発させると、固
体が得られ、これを水で洗浄し、濾過し、そして慣用方
法で溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、エ
ーテル、ヘキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどを使用して精製すると、２，４，８−
三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオンまたは７，８
−ジヒドロ−２，４，８−三置換−３Ｈ，６Ｈ−１，
４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５
（４Ｈ）−ジオン（Ｉｂ）が得られる。

【００４６】あるいは、（３）還元したピラゾロ（１，
５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド（Ｖｂ）
を、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはｐ
−ジオキサンなどの中で、水素化ナトリウムとともに窒
素下に約−７８℃の温度において２０分〜３時間撹拌す
る。次いで、１，１’−チオカルボニルジミダゾール
（ＩＶｂ）を添加し、そして反応混合物を冷却しながら
１〜３時間撹拌し、次いで室温に加温する。室温におい
て２４〜４８時間撹拌した後、反応を次いで水で急冷
し、そしてこの混合物を５％の水性塩酸で中和する。
４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，
４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５
（４Ｈ）−ジオン（ＩＩＩｃ）を沈澱によるか、あるい
は溶媒、例えば、クロロホルムなどで抽出し、次いで溶
媒を蒸発させることによって回収する。５−チオキソ化
合物（ＩＩＩｃ）をテトラヒドロフランの中で塩基、例
えば、水酸化ナトリウムとともに０℃において約１５分
間撹拌し、過剰のアルキルハライド、例えば、ヨウ化メ
チル、ヨウ化エチルまたは臭化エチルで処理する。反応
混合物を室温に撹拌しながら３時間加温する。この混合
物を水で急冷し、そして溶媒、例えば、クロロホルムな
どの中に抽出する。溶媒の蒸発させると、５−アルキル
−チオ−８−置換−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−
テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン、
化合物（Ｉｃ）が得られる。

【００４７】４，５−ジヒドロピラゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン中間体の化合物は、一般に、次のようにして
調製した：Ｃ−７位置に水素、フェニル、置換フェニル
またはヘテロアリール基およびＣ−３位置に電子吸引基
をもつピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを、シアノホ
ウ水素化ナトリウムと、氷酢酸の中で不活性雰囲気下に
氷浴の中で約１時間撹拌し、次いで室温において１〜１
２時間撹拌することによって反応させ、そして生ずる沈
澱を集め、そして水で洗浄した。固体を不活性溶媒、例
えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど中に溶
解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有
機相を分離および蒸発させると、粗製のジヒドロ生成物
が得られ、これを溶媒、例えば、イソプロピルアルコー
ルまたはアセトニトリルなどまたは溶媒の混合物、例え
ば、エーテル−ヘキサン、クロロホルム−メタノールま
たはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどから再結晶化し
た。

【００４８】ジヒドロ生成物を、ランジロッチ（Ｌａｎ
ｚｉｌｏｔｔｉ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４４、４
８０９（１９７９）の手順に従い、トリエチルシランで
トリフルオロ酢酸の中で６０℃において１〜２４時間還
元し、そして反応混合物を周囲温度において水性水酸化
カリウムでわずかに塩基性とし、４，５，６，７−テト
ラヒドロピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン生成物を沈
澱させ、次いで単離し、そして結晶化またはクロマトグ
ラフィーによる精製した。

【００４９】ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンは、米
国特許第４，１７８，４４９号、米国特許第４，２３
６，００５号および米国特許第４，５２１，４２２号に
開示されている。それらは３−アミノピラゾールおよび
置換３−アミノピラゾールを１，３−カルボニル化合物
と、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１８、６４５（１９７
４）；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１８、４６０（１９７
５）；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２０、３８６（１９７
７）；合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６７３（１９８
２）；およびその中に記載されている参考文献に記載さ
れているようにして調製される。

【００５０】酢酸の中でシアノホウ水素化ナトリウムで
使用すると、官能基、例えば、ハロゲン、ニトリル、ア
ミド、アミジン、エステル、カルボン酸およびアリール
ケトンを有する、ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン類
およびそれらの誘導体を、これらの官能基を還元しない
で、還元し、そして他の還元剤を使用して得られるより
高い収率で最終生成物生成する手段が得られることが発
見された。事実、前述の官能基のあるものは他の還元剤
により実施されることは知られており、生成物の混合物
が形成し、これらは所望の生成物を得るために時間を消
費する分離技術の使用を必要とする。

【００５１】ある場合において、ピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン誘導体を氷酢酸の中でシアノホウ水素化
ナトリウムで還元すると、テトラヒドロ誘導体がジヒド
ロ生成物と一緒に得られる。

【００５２】ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを還元
する他の手段は、氷酢酸の中でホウ水素化ナトリウムを
利用することに関する。この方法は、有効であるが、シ
アノホウ水素化ナトリウムの使用により得られるものと
釣り合った収率を提供しない。この差は、シアノホウ水
素化ナトリウムがホウ水素化ナトリウムより氷酢酸の中
で安定であるという事実のためであり得るが、発明者は
いずれの理論によっても拘束されたくない。

【００５３】また、ホウ水素化ナトリウムはピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン誘導体、例えば、７−（４−
クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ（１，５−ａ）
ピリミジン−３−カルボニトリルまたは７−（３−クロ
ロフェニル）−５−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−３−カルボニトリルと、テトラヒドロフラン：
メタノール（１：１）の中で、室温において２４時間ま
たは５５℃において６時間撹拌することによって反応
し、対応するテトラヒドロ化合物が得られることが発見
された。

【００５４】ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン類の還
元または４，５−ジヒドロ−ピラゾロ（１，５−ａ）ピ
リミジンの４，５，６，７−テトラヒドロ形態へのそれ
以上の還元のなお他の手段は、化合物を、適当な装置、
例えば、パール（Ｐａｒｒ）震盪機内で溶媒、例えば、
酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどととも
に触媒、例えば、１０％の炭素担持パラジウムの存在下
に、５〜３０ポンドの初期の水素圧下に、水素の吸収が
完結するまで、接触水素化し、次いで還元生成物を慣用
方法により分離および精製することにある。

【００５５】本発明の新規な化合物は、哺乳動物に投与
したとき、無毒の投与量で活性な降圧剤である。これら
の化合物は、Ｐ．Ｓ．チャン（Ｃｈａｎ）およびＤ．
Ｗ．プールビン（Ｐｏｏｒｖｉｎ）、臨床的および実験
的高血圧症（Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、１（６），
８１７−８３０（１９７９）の方法により、降圧活性に
ついて試験した。雄の１６週齢の１６０±１．５ｍｍＨ
ｇの平均の動脈の血圧を有する自然に高血圧症のオカモ
ト（Ｏｋａｍｏｔｏ）系統のラットを、この試験におい
て使用する。１〜３匹のラットを試験化合物につき使用
する。２５ｍｌ／ｋｇ体重の投与量で０．９％の塩化ナ
トリウムの負荷をもつ、１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量
で５０ｍｇ／ｍｌの濃度で２％の予備沸騰した澱粉中に
懸濁した試験化合物を含有する栄養により、ラットに投
与する。塩化ナトリウムの負荷を含まない、試験の第２
の同一投与量を２４時間後に与える。初期の投与後２８
時間に、平均の動脈の血圧を上のチャン（Ｃｈａｎ）お
よびＤ．Ｗ．プールビン（Ｐｏｏｒｖｉｎ）の方法によ
り測定する。この手順は、必要に応じて、第２および第
３のラットにおいて反復する。

【００５６】本発明の代表的な化合物についてのこの試
験の結果を表Ｉに記載する。

【００５７】

【表１】 本発明の新規な化合物は、行動性の神経学的問題、例え
ば、大脳の機能障害、老化、痴呆および同様な条件で起
こる、神経機能の減少に関連する認識の低下により影響
を受けた温血動物における神経機能を増強する能力を有
する。

【００５８】

【００３５】低酸素の生存の試験は、既知の副交感神経
作動剤のフィゾスチグミンに関して、低酸素の環境にお
ける生存の増大における中枢神経系の作用剤の有効性を
測定するために有用な生体内試験である。このアッセイ
は、生理食塩水で処置した対照動物に比較して、薬物で
処置後の低酸素環境における動物の生存の増大を示す。

【００５９】広範な試験において、１０％の酸素の条件
下に、５分後、対照マウス（生理食塩水で処置した）の
わずかに５１０％が生存するが、これに対してフィゾス
チグミン処置マウスの６０〜８０％は生存することが実
証された。薬物をマウスの群に腹腔内注射した後３０分
に、マウスを低酸素混合物の中に配置し、そして生存を
測定する。この試験の原理的説明は次の通りである：付
随する制うつまたは鎮静の副作用なしに低酸素下の生存
を増大する薬物は、脳の代謝を増強することによって、
すなわち、要求に関してエネルギーの供給を改良しそし
てそのようにしてエネルギーの代謝が減少した条件下に
正常の脳の機能を保存することによって、そのようにな
すことができる。一定のエネルギーの供給への脳の依存
性が与えられると、この性質を有する薬物は多数の到達
困難な治療学的適応、例えば、発作および非解放性頭部
損傷からの回復、および年令に関係する中枢神経系の欠
損の悪い作用の減少を有することができる。例えば、年
をとったおよび老人性痴呆の人々において、エネルギー
代謝の欠損は、老化の神経化学的および神経生理学的の
機能不全に有意に寄与すると考えられる。

【００６０】２０匹のロイアル・ハート（Ｒｏｙａｌ
Ｈａｒｔ）マウス（６週齢）の群に試験化合物で腹腔内
注射した後３０分に、マウスを低酸素混合物（９０％の
二酸化炭素中の１０％の酸素）の中に配置し、５分後、
生存を測定する。

【００６１】別の２０匹のマウスの群に生理食塩水を腹
腔内注射し（０．０１ｃｃ／ｇ体重）そして前述したよ
うに処理する。

【００６２】なお他の２０匹のマウスの群に０．１２５
ｍｇ／ｋｇのフィゾスチグミンを腹腔内注射し、そして
前述したように処理する。

【００６３】本発明の代表的な化合物についてのこの試
験の結果を表ＩＩに記載する。

【００６４】

【表２】 哺乳動物における神経機能の減少に関連する他の生体内
試験は、受動回避の無酸素誘発記憶消失試験（Ｐａｓｓ
ｉｖｅ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ ＡｎｏｘｉｃＩｎｄｕｃ
ｅｄ Ａｍｎｅｓｉａ Ｔｅｓｔ）である。この試験を
使用して、薬物を使用しない生理食塩水処置した対照動
物に比較して、薬物で処置したマウスにおける無酸素誘
発記憶消失の減衰を決定する。

【００６５】ショック動機付けの、単一の実験の、ステ
ップ−スルー（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ）回避手順を
使用する。２５匹のスイス−ウェブスター（Ｓｗｕｓｓ
−Ｗｅｂｓｔｅｒ）の中程度の月齢のマウス（月齢６）
の群を、２つの室の箱の前の室に単一に入れ、そして後
部の室の中に任意に横切って入ることができるようにす
る。マウスが後部の室に入るとすぐに、ドアは自動的に
動物を捕捉し、そして温和な電流のショック（０．４ｍ
Ａ、４秒間）をその足に与える。足のショック後、マウ
スを最初に無酸素環境（０％の酸素）に１２秒間入れ、
これは意識消失を急速に誘発する。次いで、それらを低
酸素の環境（１５％の酸素）に４分間入れ、これは酸素
剥奪状態を延長し、意識消失を維持する。すべての試験
は２４時間後に実施し、そしてすべての場合において、
マウスは前の無酸素／低酸素の処置から完全に回復する
ように思われる。すべての試験化合物は１０〜２００ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で腹腔内に投与し、３０分後、訓練お
よび試験をする。対照動物に生理食塩水のみを０．０１
ｃｃ／ｇ体重で腹腔内注射する。

【００６６】後部の室に入る潜伏時間を訓練および試験
の両者について記録する。多分、より多くの動物の記憶
体がショックを受けると、それは後部の室の中に入るこ
とを阻止し、そして再び入る潜伏時間はより長くなる。
生理食塩水の対照のスコアを３０％だけ越えた改良は活
性と考えられる。本発明の代表的な化合物についてのこ
の試験の結果を表ＩＩＩに記載する。

【００６７】

【表３】 本発明の新規な化合物は、約２．０ｍｇ〜約１００ｍｇ
／ｋｇ体重／日の範囲の量で、哺乳動物において増大し
た血圧を低下するために高度に有用であることが発見さ
れた。最適な結果のために好ましい投与の養生法は、約
５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ／投与から生ずるであろう。体
重が約７０ｋｇである被検体について、合計の２００ｍ
ｇ〜約３．０ｇの活性化合物が２４時間の期間の間に投
与されるような、投与単位を使用する。

【００６８】本発明の化合物は、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ
／ｋｇ体重／日の範囲の量で投与するとき、哺乳動物に
おける認識および関係する神経性行動の問題の処置に有
用であることが発見された。最適な結果のために好まし
い投与の養生法は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／投与から
生ずるであろう。体重が約７０ｋｇである被検体につい
て、合計の７００ｍｇ〜約３．５ｇの活性化合物が２４
時間の期間の間に投与されるような、投与単位を使用す
る。

【００６９】増大した血圧の低下しそして神経性行動の
問題を処置するための前述の投与の養生法を調節して、
最適な治療学的応答を提供することができる。例えば、
いくつかの分割した投与量を毎日投与することができる
か、あるいは投与量は治療の場合の危急により示される
ように比例的に減少することができる。決定される実際
の利点は、これらの活性化合物を任意の便利な方法で、
例えば、経口的、静脈内、筋肉内または皮下の道筋で投
与することができる。

【００７０】活性化合物は、経口的に、例えば、不活性
希釈剤とともに、あるいは同化可能な食用担体とともに
投与することができるか、あるいは治療食と直接混合す
ることができる。経口的治療学的投与のために、これら
の活性化合物は賦形剤と混合し、そして摂取可能な錠
剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ、オブラートなどの形態で使用す
ることができる。このような組成物は少なくとも０．１
％の活性化合物を含有する。組成物および調製物の百分
率は、もちろん、変化することができ、そして便利には
約２〜約６０重量％の単位であることができる。このよ
うな治療学的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物または調製物は、経口的投与量単位形態が
約５〜２００ｍｇの活性化合物を含有するように調製さ
れる。

【００７１】錠剤、トローチ、ピル、カプセル剤など
は、また、次の成分を含有する：結合剤、例えば、トラ
ガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチ
ン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例
えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸な
ど；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；甘味
剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリ
ン；および香味剤、例えば、ペパーミント、ヒメコウジ
またはチェリーの香味剤。投与量単位形態はカプセル剤
であるとき、上のタイプの物質に加えて、液状担体を含
有することができる。種々の他の物質は被膜として存在
することができるか、あるいはそうでなければ投与量単
位の生理学的形態を変更することができる。例えば、錠
剤、ピルまたはカプセル剤はシェラック、糖または両者
で被膜することができる。シロップ剤またはエリキシル
は活性化合物、甘味剤としてスクロース、メチルパラベ
ンおよびプロピル、色素および香味剤、例えば、チェリ
ーまたはオレンジの香味剤を含有することができる。も
ちろん、投与量単位形態を調製するとき使用する任意の
物質は製剤学的純粋であり、そして使用量で実質的に無
毒であるべきである。さらに、これらの活性化合物は持
続放出性の調製物および配合物にすることができる。

【００７２】これらの活性化合物は、また、非経口的ま
たは腹腔内に投与することができる。遊離塩基または製
剤学的に許容されうる塩としてこれらの活性化合物の溶
液または懸濁液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプ
ロピルセルロースと適当な混合した水中で調製すること
ができる。分散液は、また、グリセロール、液体ポリエ
チレングリコール、および油中のそれらの混合物中で調
製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下
に、これらの調製物は微生物の増殖を防止するために防
腐剤を含有する。

【００７３】注射可能な使用のために適当な製剤学的形
態は、無菌の水溶液または分散液および無菌の注射可能
な溶液または分散液の即席の調製のための無菌の粉末を
包含する。すべての場合において、この形態は無菌であ
り、そして容易な注射可能性が存在する程度に流動性で
なくてはならない。それは調製および貯蔵の条件下に安
定であり、そして微生物、例えば、バクテリアまたは菌
類の汚染作用に対して保存しなくてはならない。担体は
溶媒または分散媒質であり、例えば、水、エタノール、
ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ールおよび液状ポリエチレングリコール）、それらの適
当な混合物を含有することができる。

【００７４】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。これらの実施例は、本発明の範囲をいかなる方法
においても限定しない。

【００７５】

【実施例１】７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド ３．０ｇの７−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボニ
トリル（米国特許第４，２３６，００５号に記載するよ
うに調製した）および１５０ｍｌの濃硫酸の混合物を、
室温において４時間撹拌する。次いで、この溶液を氷水
の中に撹拌しながら注意して注ぐ。形成する白色沈澱を
集め、水で洗浄し、次いで洗浄液が中性するまで、飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。固体を１ｌのイソプ
ロピルアルコールとともに加熱し、そして濾過する。白
色固体を乾燥真空し、そしてこの実施例の生成物を無色
の固体として得られる、融点２５６−２５８℃。

【００７６】

【実施例２】７−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチルピラゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド ３１．０ｇの２’，５’−ジメチルホルムアミドおよ
び２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物は
水蒸気浴上で６時間加熱し、次いで真空蒸発乾固する。
残留物をヘキサンでスラリー化し、濾過し、そして３
５．３ｇの２’，５’−ジクロロ−３−ジメチルアミノ
アクリロフェノンがオレンジ色結晶として得られる、融
点８３−８５℃。

【００７７】２５０ｍｌの氷酢酸中の１２．２ｇの３−
アミノ−４−シアノ−５−メチルピラゾールおよび２
４．４ｇの２’，５’−ジクロロ−３−ジメチルアミノ
アクリロフェノンの混合物を、水蒸気浴上で４時間加熱
する。この混合物を冷却し、そして濾過すると、２１．
２８ｇの７−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチ
ルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボニト
リルが灰色結晶として得られる。

【００７８】２１．２８ｇの前の生成物を濃硫酸中に溶
解し、そして５時間撹拌する。この溶液を注意して氷冷
上に注ぐ。形成する沈澱を濾過によりを集め、水で洗浄
し、そして乾燥すると、この実施例の生成物が無色結晶
として得られる、融点２３４−２３６℃。

【００７９】

【実施例３〜７】実施例に記載する方法で対応するピラ
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボニトリルか
ら調製される、追加のピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジ
ン−３−カルボキシアミドを表ＩＶに列挙する。

【００８０】

【表４】

【００８１】

【実施例８】４，５−ジヒドロ−７−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カ
ルボキシアミド １０．０ｇの量の７−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カ
ルボキシアミド（実施例１に記載されている方法で調製
した）を１２０ｍｌの氷酢酸（氷浴の中で冷却した）中
の懸濁液として窒素下に撹拌し、次いで５．５ｇのシア
ノホウ水素化ナトリウムを反応混合物に追加の８０ｍｌ
の氷酢酸とともに少しずつ添加する。氷浴の中で１時間
撹拌した後、この混合物を室温において１９時間撹拌す
る。この溶液を蒸発乾固し、次いで水を添加し、そして
形成する白色沈澱を濾過によりを集め、そして水性飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。
固体を１００ｍｌのアセトニトリルで処理し、単離し、
そして乾燥すると、５．２５ｇの所望の生成物が得ら
れ、これをアセトニトリルから再結晶化する、融点１５
７−１６０℃。

【００８２】

【実施例９】７−（２，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−２−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−
カルボキシアミド ３．２１ｇの部分の７−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−２−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−
３−カルボキシアミド（実施例２）を１５０ｍｌの氷酢
酸の中に懸濁し、そして窒素下に室温において撹拌す
る。次いで、１．５ｇの炭酸ナトリウムを少しずつ添加
し、そして撹拌を３時間続ける。反応混合物を真空蒸発
乾固し、そして水を残留物に添加するとき、白色沈澱が
形成する。この固体を集め、ジクロロメタン中に溶解
し、そしてこの溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして濾過する。濾液を真空蒸発させ、そして２．
９５ｇのこの実施例の生成物が白色固体として得られ
る、融点９３−９６℃。

【００８３】

【実施例１０】４，５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニル）ピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド ２０．０ｇの量の７−（３−ピリジニル）ピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド（実
施例５に記載するように調製した）を、２００ｍｌの氷
酢酸の中に撹拌しながら窒素下に室温において懸濁す
る。次いで、１４ｇのシアノホウ水素化ナトリウムをを
少しずつ添加し、そしてこの混合物を３時間撹拌する。
この混合物を室温において１６時間放置し、次いで反応
混合物を蒸発乾固する。水を添加し、次いでｐＨ８．０
となりそしてガム状固体が沈澱するまで、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液を添加うる。固体を濾過によりを集め、そ
してアセトニトリル中に溶解する。アセトニトリルを蒸
発させさせ、そして１０．０ｇの黄色固体（Ａ）が得ら
れる。上の水性濾液を蒸発乾固し、そしてアセトニトリ
ルで抽出する。蒸発させると、黄色のゴム状固体（Ｂ）
が得られる。固体（Ａ）および（Ｂ）を一緒にし、そし
てイソプロピルアルコールで粉砕する。黄色の固体を単
離し、そして乾燥真空すると、６．１９ｇの所望の生成
物が得られ、これをイソプロパノール−アセトニトリル
から再結晶化する、融点１８２−１８４℃。

【００８４】

【実施例１１】７−（３−フルオロフェニル）−４，５
−ジヒドロピラゾロ（１，５−ａ）ピリ ミジン−３−カルボキシアミド １ｌの氷酢酸中の１３６．３ｇの量の７−（３−フル
オロフェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３
−カルボキシアミド（実施例７に記載するように調製し
た）を室温において撹拌し、次いで８３．６ｇのシアノ
ホウ水素化ナトリウムを窒素下に少しずつ添加する。こ
の混合物を１６時間撹拌し、次いで沈澱した結晶を濾過
によりを集め、そしてｐＨ７〜８が達成されるまで、飽
和重炭酸ナトリウム溶液で粉砕する。結晶を水で洗浄
し、そして乾燥真空すると、６３．０ｇの生成物がクリ
ーム色の結晶が得られる、融点１２２−１２５℃。

【００８５】

【実施例１２】４，５−ジヒドロ−７−（３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−３−カルボン酸、エチルエステル １００ｍｌ
の氷酢酸の中で撹拌しかつ水浴の中で冷却した２０．０
ｇの量の７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）
ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボン酸、
エチルエステル（米国特許第４，１７８，４４９号、実
施例１６）に、１０．０ｇのシアノホウ水素化ナトリウ
ムを窒素下に少しずつ添加する。この混合物を室温にお
いて３時間撹拌する。この混合物を真空蒸発すると、油
が得られ、これは水で処理すると固化する。この固体を
濾過によりを集め、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液と
ともに撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、そして乾燥
真空すると、白色固体が得られる。イソプロピルアルコ
ールから再結晶化すると、１８．２ｇの所望の生成物が
得られる、融点１０８−１１０℃。

【００８６】

【実施例１３】４，５，６，７−テトラヒドロ−７−（３−（トリフル
オロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−３−カルボキシアミド ４０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の３．４４ｇの４，５
−ジヒドロ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキ
シアミド（実施例８）の溶液を窒素下に撹拌し、そして
油浴の中で６０℃に加熱する。次いで、５．０ｍｌのト
リエチルシランを添加し、そしてこの混合物を６０℃に
おいて２４時間撹拌する。反応混合物を冷却し、そして
注意して２５％の水酸化カリウムの水溶液および砕いた
氷を含有するビーカー中に注いだ。沈澱する生成物をク
ロロホルムの中に抽出し、そして抽出液を水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過する。濾液を
真空蒸発すると、結晶が得られ、次いでこれをトルエン
−ヘキサンから再結晶化すると、所望の生成物が得られ
る、融点１５２−１５４℃。

【００８７】

【実施例１４】８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，
６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン
−３，５（４Ｈ）−ジオン ２００ｍｌのジオキサンの中で１０．０ｇの４，５−
ジヒドロ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキ
シアミド（実施例８に記載するように調製した）の撹拌
した混合物に、室温において窒素下に、２０．０ｇの
１，１’−カルボニルジミダゾールを添加する。次い
で、この混合物を５時間還流加熱し、次いで冷却し、そ
して濾過する。濾液を真空蒸発乾固し、そして過剰の水
を残留物に添加する。形成する白色固体を集め、そして
アセトニトリル−エタノールから再結晶化すると、６．
５ｇの所望の生成物を白色固体として得られる、融点２
６０−２６２℃。

【００８８】

【実施例１５】７，８−ジヒドロ−８−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン ４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に懸濁した３．
０の部分の４，５，６，７−テトラヒドロ−７−（３−
（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例１３）
に、窒素下に、８．０ｇの１，１’−カルボニルジミダ
ゾールおよび６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを添加
する。反応混合物を９６時間還流加熱し、次いで冷却し
て白色沈澱が得られ、これを濾過によりを集める。沈澱
を１０ｍｌの水で処理し、濾過し、そして乾燥すると、
１．０５ｇの所望の生成物が白色固体として得られる、
融点２９７−３００℃。

【００８９】

【実施例１６】８−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３，５（４Ｈ）−ジオン 窒素下に、１００ｍｌの乾燥ｐ−ジオキサンの中に懸
濁しかつ撹拌した３．０ｇの７−（２，５−ジクロロフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−２−メチルピラゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド（実
施例９）に、８．０ｇの１，１’−カルボニルジミダゾ
ールを添加する。この混合物を真空蒸発乾固し、そして
残留物を水で処理して、過剰の１，１’−カルボニルジ
ミダゾールを分解する。残留する固体を濾過によりを集
め、次いで５０ｍｌのテトラヒドロフランとともに撹拌
する。固体を集め、そして乾燥すると、１．６ｇの所望
の生成物が白色固体として得られる。生成物をエタノー
ル−アセトニトリルから再結晶化し、そして融点２０５
−２０９℃が得られる。

【００９０】

【実施例１７】４−メチル−８−（３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１， ４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５
（４Ｈ）−ジオン 窒素下に、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の２．０ｇの８−（３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオンの撹拌した混
合物に、２７０ｍｇの６０％の水素化ナトリウムを添加
する。この混合物を室温において３時間撹拌すると、ア
ニオンが形成し、次いで０．５ｍｌのヨウ化メチルを撹
拌した混合物に皮下注射器で添加する。室温において３
時間撹拌した後、追加の０．５ｍｌのヨウ化メチルを添
加し、そして撹拌を１６時間続けた。この混合物を水中
に注ぎ、形成する沈澱を集め、水で洗浄し、そして乾燥
真空する。イソプロピルアルコールから再結晶化後、
１．５ｇの所望の生成物が白色固体として得られる、融
点１９０−１９２℃。

【００９１】同様な方法において、１−ヨウドメタンを
上のアニオンに添加して、４−デシル−８−（３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，
５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４
Ｈ）−ジオンが得られる。

【００９２】

【実施例１８】８−（３−ピリジニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，
８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジ
オン ４．０ｇの４，５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニ
ル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキ
シアミド（実施例１０）、８０ｍｌの乾燥ｐ−ジオキサ
ンおよび１０．０ｇの１，１’−カルボニルジミダゾー
ルの混合物を５時間還流加熱する。次いで、追加の５．
０ｇの１，１’−カルボニルジミダゾールを添加し、そ
して加熱を１６時間続ける。室温に冷却後、沈澱した固
体を濾過によりを集め、水で洗浄し、そして乾燥真空す
ると、２．０ｇの所望の生成物が白色固体として得られ
る、融点２９２−２９５℃。

【００９３】

【実施例１９】４−（４−クロロフェニル）−８−（３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ン ４０ｍｌのトルエン中の５．０ｇの４，５−ジヒドロ
−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボン酸、エチル
エステル（実施例１２）および２．５ｇのｐ−クロロフ
ェニルイソシアネートの混合物を、１６時間還流加熱す
る。反応混合物を真空蒸発乾固し、そして水を残留物に
添加する。この混合物をクロロホルムで抽出し、そして
有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
濾過する。濾液を蒸発させると、８．５１ｇの黄色油が
得られ、これをジエチルエーテルで粉砕すると、白色固
体が得られる。この固体を集め、そして乾燥真空する
と、４−（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）−４，５−ジヒドロ−７−（３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−
３−カルボン酸、エチルエステル、融点１６３−１６５
℃。

【００９４】２０ｍｌの５％の水性水酸化ナトリウム中
の１．０ｇの部分の前の化合物を撹拌し、そして油浴の
中で１２０℃において３時間加熱する。反応混合物を室
温に冷却し、そして白色固体が形成する。固体を集め、
水で洗浄し、次いで氷酢酸で洗浄する。生成物を乾燥真
空すると、７００ｍｇの所望の生成物が淡黄色固体とし
て得られ、これをトルエンから再結晶化する、融点１７
７−１８０℃。

【００９５】

【実施例２０】３，５−ジオキソ−８−（３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−アセトアミド 窒素下に、５０ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの中で５．０ｇの８−（３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テ
トラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン（実
施例１４に記載されているようにして調製した）の撹拌
した混合物に、８００ｍｇの６０％の水酸化ナトリウム
（鉱油中の分散液）を添加する。この混合物を室温にお
いて２時間撹拌する。次いで、３．４ｇの２−ヨウドア
セトアミドを添加し、そして撹拌を４８時間続ける。反
応混合物を蒸発乾固し、次いで水で処理する。固体の沈
澱を濾過により集め、そして乾燥すると、５．０ｇの所
望の生成物が白色固体として得られる。生成物をアセト
ニトリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水から再結
晶化する、融点２８２−２８４℃。

【００９６】

【実施例２１】４−エチル−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザア
セナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン 窒素下に、５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の５．０ｇの８−（３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン（実施例４に
記載するように調製した）の撹拌した混合物に、８００
ｍｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱油中の分散液）を
添加する。この混合物を室温において２時間撹拌し、次
いで１０ｍｌのヨウドエタンを添加し、そして撹拌を４
８時間続ける。反応混合物を蒸発乾固し、次いで水で処
理し、単離されるゴム状固体をクロロホルム中に溶解
し、そして抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸
発させると、油が得られ、これをジエチルエーテル−ヘ
キサンで粉砕すると、黄色固体が得られ、これを濾過に
よりを集め、２．０ｇの所望の生成物が白色固体として
得られる。生成物をイソプロピルアルコールから再結晶
化する、融点１６１−１６３℃。

【００９７】

【実施例２２】４−（（４−ニトロフェニル）メチル）−８−（３−
（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，
４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５
（４Ｈ）−ジオン 窒素下に、５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
の中で５．０ｇの８−（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラア
ザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン（実施例１
４に記載するように調製した）の撹拌した混合物に、８
００ｍｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱油中の分散
液）を添加する。この混合物を室温において２時間撹拌
し、次いで１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
の３．３ｇの４−ニトロベンジルブロミドを添加し、そ
してこの混合物を室温において４０時間撹拌する。この
混合物を真空蒸発乾固し、次いで水で処理すると、黄褐
色固体が得られる。固体を濾過によりを集め、水で洗浄
し、そして乾燥する。固体をジクロロメタン中に溶解
し、そしてケイ酸マグネシウムの短いカラムに通過させ
る。溶離液を真空蒸発すると、５．９ｇの所望の生成物
が淡黄色固体としてが得られる。生成物をイソプロピル
アルコール−酢酸エチルから再結晶化する、融点１８４
−１８６℃。

【００９８】

【実施例２３】４（フェニルメチル）−８−（３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テ
トラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン 窒素下に、４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の４．０ｇの８−（３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザ
アセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン（実施例１４
に記載するように調製した）の撹拌した混合物に、６５
０ｍｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱油中の分散液）
を添加する。この混合物を室温において２時間撹拌し、
次いで２．５ｇの臭化ベンジルを添加し、そしてこの混
合物を４０時間撹拌する。

【００９９】この混合物を真空蒸発乾固し、次いで水で
処理すると、白色沈澱が得られ、これを集め、水で洗浄
し、そして空気乾燥する。固体をクロロホルム中に溶解
し、そしてこの溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して濾過する。濾液を真空蒸発すると、７．０ｇの油が
得られ、これをジエチルエーテル−ヘキサンで粉砕する
と白色固体が得られる。この固体を集め、少量の熱トル
エン中に溶解し、そしてケイ酸マグネシウムを通して濾
過する。ヘキサンを白色沈澱が形成するまで濾液に添加
する。この混合物を氷上で冷却し、次いで濾過して所望
の生成物を集める。この物質を乾燥すると、１．５ｇの
白色固体が得られる、融点１４４−１４６℃。

【０１００】

【実施例２４】４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−８−（３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５
ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオン −７８℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン中の１．
００ｇの４，５−ジヒドロ−７−（３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−３−カルボキシアミド（実施例８に記載するように調
製した）の撹拌した混合物に、２８６ｍｇの６０％の水
酸化ナトリウム（鉱油中の分散液）を添加する。反応混
合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いで１，
１’−チオカルボニルジミダゾールを添加し、この混合
物を室温にゆっくり加温し、次いで３６時間撹拌する。
この混合物を水で急冷し、５％の水性塩酸で中和し、そ
してクロロホルムで抽出する。抽出液を真空蒸発する
と、９３４ｍｇの所望の生成物が得られる。

【０１０１】

【実施例２５】５−（メチルチオ）−８−（３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テ
トラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン ０℃に冷却した１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
１００ｍｇの４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−８−
（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ
−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−
３，５（４Ｈ）−ジオンの溶液に、１３ｍｇの６０％の
水酸化ナトリウム（鉱油中の分散液）を添加する。反応
混合物を０℃において１５分間撹拌し、次いで過剰のヨ
ウ化メチルを添加し、そしてこの混合物を室温に加温
し、次いで３時間撹拌する。この混合物を水で急冷し、
クロロホルムで抽出し、そして抽出液を真空蒸発する
と、４７ｍｇの所望の生成物が得られる、融点２３４−
２３７℃（分解）。

【０１０２】

【実施例２６】４，５−ジヒドロ−８−フェニル−５−チオキソ−３
Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチ
レン−３，５（４Ｈ）−ジオン ３０４ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の７．６ｇの
４，５−ジヒドロ−７−フェニルピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド（本出願人に係
る米国特許第４，８４７，２５６号の実施例２５に記載
するように調製した）の混合物を撹拌し、そして窒素下
に−７８℃に冷却し、そして２．１７ｇの６０％の水酸
化ナトリウム（鉱油中の分散液）を添加する。この混合
物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いで４．８４
ｇの１，１’−チオカルボニルジミダゾールを一度に添
加し、そして温度を−７８℃に２時間保持し、次いで室
温にゆっくり室温に上げる。撹拌を４８時間続け、次い
で反応混合物を５００ｍｌの水で急冷し、そして５％の
水性塩酸で中和する。結晶質固体が形成し、これを濾過
によりを集め、エーテルで粉砕し、濾過し、そして乾燥
すると、３．２ｇの所望の生成物が白色結晶として得ら
れる、融点２８９−２９１℃。

【０１０３】

【実施例２７】８−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラ
アザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオン ６３．０ｇの７−（３−フルオロフェニル）−４，５
−ジヒドロピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カ
ルボキシアミド（実施例１１）および２．５ｌの乾燥テ
トラヒドロフランの混合物を撹拌し、そして−７８℃に
ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、次いで１８．０
ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の懸濁液）を一
度に添加する。この混合物を−７８℃において１．５時
間撹拌し、次いで４０．０ｇの１，１’−チオカルボニ
ルジミダゾールを添加し、そして撹拌を−７８℃におい
て２時間続ける。この混合物を室温に加温し、４８時間
撹拌し、次いで反応を２．５ｌの水で急冷し、そして５
％の水性塩酸で中和する。形成する結晶質固体を集め、
エーテルで洗浄し、乾燥すると、５４．６ｇの所望の生
成物がクリーム色の結晶として得られる、融点２９８−
３００℃。

【０１０４】

【実施例２８〜３０】２−メチル−３−ジメチルアミノ
クリロフェノンを３−アミノ−４−シアノピラゾールと
氷酢酸中で、本出願人に係る米国特許第４，２３６，０
０５号に記載されている手順に従い、反応させると、下
表Ｖに記載されている対応する６−メチル−７−（置換
フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カ
ルボニトリルが得られる。

【０１０５】

【表５】

【０１０６】

【実施例３１】６−メチル−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボキ
シアミド ２７．６ｇの６−メチル−７−（（３−トリフルオロ
メチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−３−カルボニトリルおよび１７５ｍｌの濃硫酸の混合
物を、室温において４時間撹拌する。次いで、溶液を撹
拌しながら注意して氷水中に注ぐ。形成する白色沈澱を
集め、水で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗液が中性になるまで洗浄する。固体を１のイソプロピ
ルアルコールとともに加熱し、そして濾過する。生ずる
白色固体を乾燥真空すると、この実施例の生成物が無色
の固体として得られる、融点２３７−２３９℃。

【０１０７】

【実施例３２〜３３】実施例３１の手順を反復して、
６，７−二置換ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３
−カルボニトリルを加水分解して対応するカルボキシア
ミドを生成する。結果を下表ＶＩに記載する。

【０１０８】

【表６】

【０１０９】

【実施例３４】４，５−ジヒドロ−６−メチル−７−（３−（トリフル
オロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−３−カルボキシアミド １８．７ｇの量の６−メチル−７−（３−（トリフル
オロメチル）フェニル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−３−カルボキシアミド（実施例３１に記載するよ
うに調製した）を２００ｍｌの氷酢酸（氷浴中で冷却し
た）中の懸濁液として窒素下に撹拌し、次いで３．６７
ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを反応混合物を少しず
つ添加する。氷浴中で１時間撹拌した後、この混合物を
室温において４．５時間撹拌する。この溶液を蒸発乾固
し、次いで水を添加し、形成する固体を濾過によりを集
め、そして水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水
で洗浄する。次いで、生成物を酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶化すると、１６．２ｇの所望の生成物が得られ
る、融点２００−２０２℃。

【０１１０】

【実施例３５〜３６】実施例３４の手順を反復して、
６，７−二置換ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを還
元して対応する４，５−ジヒドロ−６，７−二置換ピラ
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジンを生成する。結果を下表
ＶＩＩに記載する。

【０１１１】

【表７】

【０１１２】

【実施例３７】８−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）−４，５
−ジヒドロ−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５
ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオン ５．０ｇの７−（（３−トリフルオロメチル）フェニ
ル）−４，５−ジヒドロ−６−メチルピラゾロ（１，５
−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド（実施例３
４）および０．２ｌの乾燥テトラヒドロフランの混合物
を撹拌し、そしてドライアイス−アセトン浴の中で−７
８℃に冷却し、次いで１．４３ｇの６０％の水酸化ナト
リウム（鉱油中の分散液）を一度に添加する。この混合
物を−７８℃において１．５時間撹拌し、次いで３．１
９ｇの１，１’−チオカルボニルジミダゾールを添加
し、そして−７８℃において２時間撹拌する。この混合
物を室温に加温し、そして４８時間撹拌し、次いで反応
を０．５ｌの水で急冷し、そして５％の水性塩酸で中和
する。形成する結晶質固体を集め、エーテルで洗浄し、
そして乾燥すると、４．０ｇの所望の生成物がクリーム
色の結晶として得られる、融点２６９−２７１℃。

【０１１３】

【実施例３８】８−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−７−
メチル−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ン ５．０ｇの７−（４−クロロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−６−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−３−カルボキシアミド（実施例３５）および０．２ｌ
の乾燥テトラヒドロフランの混合物を撹拌し、そしてド
ライアイス−アセトン浴の中で−７８℃に冷却し、次い
で１．４３ｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱油中の分
散液）を一度に添加する。この混合物を−７８℃におい
て０．５時間撹拌し、次いで３．１９ｇの１，１’−チ
オカルボニルジミダゾールを添加し、そして−７８℃に
おいて２時間撹拌する。この混合物を室温に加温し、そ
して４８時間撹拌し、次いで反応を０．５ｌの水で急冷
し、そして５％の水性塩酸で中和する。形成する結晶質
固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥すると、
４．２ｇの所望の生成物がクリーム色の結晶として得ら
れる、融点２８３−２８５℃。

【０１１４】

【実施例３９】８−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−７−
メチル−５−チオキソ−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ン ５．０ｇの７−（３−クロロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−６−メチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−３−カルボキシアミド（実施例３６）および０．２ｌ
の乾燥テトラヒドロフランの混合物を撹拌し、そしてド
ライアイス−アセトン浴の中で−７８℃に冷却し、次い
で１．４３ｇの６０％の水酸化ナトリウム（鉱油中の分
散液）を一度に添加する。この混合物を−７８℃におい
て０．５時間撹拌し、次いで３．１９ｇの１，１’−チ
オカルボニルジミダゾールを添加し、そして−７８℃に
おいて２時間撹拌する。この混合物を室温に加温し、そ
して４８時間撹拌し、次いで反応を０．５ｌの水で急冷
し、そして５％の水性塩酸で中和する。形成する結晶質
固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥すると、
４．０ｇの所望の生成物がクリーム色の結晶として得ら
れる、融点２８９−２９１℃。

【０１１５】前述の特許、特許出願および刊行物をここ
に引用によって加える。

【０１１６】本発明の多数の変化は、上の詳細な説明に
照らして当業者にとって明らかであろう。すべてのこの
ような明らかな変更は添付請求の範囲の完全な意図する
範囲内である。

【０１１７】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１１８】１、式：

【０１１９】

【化４４】 式中、 Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり、 Ｒ₄は３−ピリジニルまたは

【０１２０】

【化４５】 であり、ここでＲ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは
異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
およびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、
ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
素から選択され、Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原
子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ₃−または−ＣＨ−ＣＨ−である、 │ Ｒ₃ から成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
許容されうる塩。

【０１２１】２、７，８−ジヒドロ−８−（３−（トリ
フルオロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５
ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）
−ジオンまたはその製剤学的に許容されうる塩である、
上記第１項記載の化合物。

【０１２２】３、４−メチル−８−（３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ンである、上記第１項記載の化合物。

【０１２３】４、８−（３−ピリジニル）−３Ｈ，６Ｈ
−１，４，５ａ，８ａ−テトラアザアセナフチレン−
３，５（４Ｈ）−ジオンまたはその製剤学的に許容され
うる塩である、上記第１項記載の化合物。

【０１２４】５、８−（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８ａ−テトラア
ザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオンまたはその
製剤学的に許容されうる塩である、上記第１項記載の化
合物。

【０１２５】６、４−エチル−８−（３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−３Ｈ，６Ｈ−１，４，５ａ，８
ａ−テトラアザアセナフチレン−３，５（４Ｈ）−ジオ
ンまたは製剤学的に許容されうる塩である、上記第１項
記載の化合物。

【０１２６】７、約５０〜約２５０ｍｇの上記第１項記
載の化合物および製剤学的に許容されうる担体または希
釈剤からなる、ヒトおよび他の哺乳動物における認識の
障害を処置するためのヌートロッピック（ｎｏｏｔｒｏ
ｐｉｃ）組成物。

【０１２７】８、ヒトおよび温血動物に、有効量の式：

【０１２８】

【化４６】 式中、 Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり、 Ｒ₄は３−ピリジニルまたは

【０１２９】

【化４７】 であり、ここでＲ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは
異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
およびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、
ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
素から選択され、Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原
子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ₃−または−ＣＨ−ＣＨ−である、 │ Ｒ₃ から成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
許容されうる塩を内部に投与することからなる、ヒトお
よび他の温血動物において認識および関係する神経性の
行動の問題を処置する方法。

【０１３０】９、式：

【０１３１】

【化４８】 式中、Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアル
キル、カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、
ベンジルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る
群より選択され、Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ₄は３−ピリジニ
ルまたは

【０１３２】

【化４９】 であり、ここでＲ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは
異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
およびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、
ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
素から選択され、Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原
子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ₃−または−ＣＨ−ＣＨ−である、 │ Ｒ₃ から成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
許容されうる塩を調製する方法であって、（ａ）式

【０１３３】

【化５０】 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
通りであり、そしてＧはエチルエステルまたはＮＨ₂で
ある、の化合物を、（ｂ）（ｉ）式

【０１３４】

【化５１】 式中、Ｇはエチルエステルであり、そしてＲ₁は上に定
義した通りである、の化合物と反応させて、式

【０１３５】

【化５２】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定
義した通りであり、そしてＯＥｔはエチルエステルであ
る、を生成し、そして（ｂ）（ｉｉ）工程（ｂ）（ｉ）
の生成物を塩基と反応させて、式

【０１３６】

【化５３】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定
義した通りである、の化合物を生成するか、あるいは
（ｃ）式

【０１３７】

【化５４】 式中、Ｚは

【０１３８】

【化５５】 Ｃｌまたはメトキシである、の化合物と、（ｄ）（ｉ）
不活性溶媒中で反応させて、式

【０１３９】

【化５６】 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
通りである、の化合物を生成し、そして（ｄ）（ｉｉ）
工程（ｄ）（ｉ）の生成物をアルキル化剤と反応させ
て、式

【０１４０】

【化５７】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定
義した通りである、の化合物を生成する、からなる方
法。

【０１４１】１０、式：

【０１４２】

【化５８】 式中、 Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり、 Ｒ₄は３−ピリジニルまたは

【０１４３】

【化５９】 であり、ここでＲ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは
異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
およびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、
ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
素から選択され、Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原
子を有するアルキルであり、そして Ａ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−Ｒ₃−または−ＣＨ−ＣＨ−である、 │ Ｒ₃ から成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
許容されうる塩を調製する方法であって、（ａ）式：

【０１４４】

【化６０】 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
通りである、の化合物を、１，１’−カルボニルジミダ
ゾール、ホスゲンまたはジメチルカーボネートと、ジオ
キサンまたはテトラヒドロフランから選択される溶媒中
で、窒素下に、還流温度において約４〜約９６時間反応
させ、 （ｂ）溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で処理して、
過剰の１，１’−カルボニルジミダゾール、ホスゲンま
たはジメチルカーボネートを分解し、 （ｃ）収集し、乾燥しそして残留する固体を溶媒から再
結晶化して、式

【０１４５】

【化６１】 式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
通りである、のジオン生成物を生成し、 （ｄ）前記ジオン生成物を約６〜約６０時間溶媒中で窒
素下に室温において、水素化ナトリウムを塩基として使
用して、ヨウ化メチル、２−ヨウドアセトアミドおよび
臭化ベンジルから成る群より選択されるアルキル化剤で
アルキル化し、そして （ｅ）反応混合物の生成物を蒸発乾固し、そして （ｆ）残留物を普通の手段により精製する、ことからな
る方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨセフ・ウイリアム・エプスタイン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10950モ ンロー・ブライアウツドアベニユー19 (72)発明者 ジエレミイ・イアン・レビン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10977ス プリングバレイ・イーストハイトマンド ライブ81 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/16 A61K 31/519 A61P 25/28,9/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１、式： 【化１】 式中、 Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
   カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
   ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
   選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルであり、 Ｒ₄は３−ピリジニルまたは 【化２】 であり、ここでＲ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは
   異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
   およびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、
   ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
   され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
   素から選択され、 Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり、そしてＡ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−または−ＣＨ−Ｃ
   Ｈ−である、 か ら成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
   許容されうる塩。
2. 【請求項２】 約５０〜約２５０ｍｇの請求項１記載の
   化合物および製剤学的に許容されうる担体または希釈剤
   からなる、ヒトおよび他の哺乳動物における認識の障害
   を処置するためのヌートロッピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉ
   ｃ）組成物。
3. 【請求項３】 温血動物（ヒトを除く）に、有効量の
   式： 【化３】 式中、 Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
   カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
   ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
   選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルであり、 Ｒ₄は３−ピリジニルまたは 【化４】 であり、ここでＲ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは
   異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
   およびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、
   ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
   され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
   素から選択され、 Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり、そしてＡ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−または−ＣＨ−Ｃ
   Ｈ−である、 か ら成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
   許容されうる塩を内部に投与することからなる、温血動
   物（ヒトを除く）において認識の障害を処置する方法。
4. 【請求項４】 式： 【化５】 式中、 Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
   カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
   ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
   選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルであり、 Ｒ₄は３−ピリジニルまたは 【化６】 であり、ここでＲ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは
   異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
   およびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、
   ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
   され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
   素から選択され、 Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり、そしてＡ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−または−ＣＨ−Ｃ
   Ｈ−である、 か ら成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
   許容されうる塩を調製する方法であって、 （ａ）式 【化７】 式中、 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した通りで
   あり、そしてＧはエチルエステルである、 の化合物を、 （ｂ）（ｉ）式 【化８】Ｒ₁−ＮＣＯ 式中、 Ｒ ₁ は上に定義した通りである、 の化合物と反応させて、式 【化９】 式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
   通りであり、そしてＯＥｔはエチルエステルである、 を生成し、そして （ｂ）（ｉｉ）工程（ｂ）（ｉ）の生成物を塩基と反応
   させて、式 【化１０】 式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
   通りである、 の化合物を生成する方法。
5. 【請求項５】 式： 【化６２】 式中、 Ｒ ₁ は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
   カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
   ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
   選択され、 Ｒ ₂ およびＲ ₃ は水素または１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルであり、 Ｒ ₄ は３−ピリジニルまたは 【化６３】 であり、ここで Ｒ ₆ およびＲ ₇ は同一であるか、あるいは
   異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
   およびアシルの両者は１〜３個 の炭素原子を有する）、
   ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
   され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
   素から選択され、 Ｒ ₅ は水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり、そしてＡ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−または−ＣＨ−Ｃ
   Ｈ−である、 から成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
   許容されうる塩を調製する方法であって、 （ａ）式 【化６４】 式中、 Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、Ｒ ₅ およびＡ−Ｂは上に定義した通りで
   あり、そして ＧはＮＨ ₂ である、 の化合物を、 （ｃ）式 【化１１】 式中、 Ｚは 【化１２】 Ｃｌまたはメトキシである、 の化合物と、 （ｄ）（ｉ）不活性溶媒中で反応させて、式 【化１３】 式中、 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した通りで
   ある、 の化合物を生成し、そして （ｄ）（ｉｉ）工程（ｄ）（ｉ）の生成物をアルキル化
   剤と反応させて、式 【化１４】 式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した
   通りである、 の化合物を生成する方法。
6. 【請求項６】 式： 【化１５】 式中、 Ｒ₁は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、
   カルボキシアミドメチル、４−クロロフェニル、ベンジ
   ルおよび（４−ニトロフェニル）メチルから成る群より
   選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は水素または１〜３個の炭素原子を有する
   アルキルであり、 Ｒ₄は３−ピリジニルまたは 【化１６】 であり、ここでＲ₆およびＲ₇は同一であるか、あるいは
   異なり、そして水素、ハロゲン、１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ（ここでアルキル
   およびアシルの両者は１〜３個の炭素原子を有する）、
   ニトロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択
   され、ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ
   素から選択され、 Ｒ₅は水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
   ルであり、そしてＡ−Ｂは−Ｃ＝Ｃ−または−ＣＨ−Ｃ
   Ｈ−である、 か ら成る群より選択される化合物またはその製剤学的に
   許容されうる塩を調製する方法であって、 （ａ）式： 【化１７】 式中、 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した通りで
   ある、 の化合物を、１，１’−カルボニルジミダゾール、ホス
   ゲンまたはジメチルカーボネートと、ジオキサンまたは
   テトラヒドロフランから選択される溶媒中で、窒素下
   に、還流温度において約４〜約９６時間反応させ、 （ｂ）溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で処理して、
   過剰の１，１’−カルボニルジミダゾール、ホスゲンま
   たはジメチルカーボネートを分解し、 （ｃ）収集し、乾燥しそして残留する固体を溶媒から再
   結晶化して、式 【化１８】 式中、 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＡ−Ｂは上に定義した通りで
   ある、 のジオン生成物を生成し、 （ｄ）前記ジオン生成物を約６〜約６０時間溶媒中で窒
   素下に室温において、水素化ナトリウムを塩基として使
   用して、アルキル化剤でアルキル化し、そして （ｅ）反応混合物の生成物を蒸発乾固し、そして （ｆ）残留物を普通の手段により精製する、 ことからなる方法。