HUT60500A

HUT60500A - Process for producing 3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaphthylene-3,5-(4h)-diones and 4,5-dihydro-5-mercapto or thioxo-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenapthylen-3-one derivatives

Info

Publication number: HUT60500A
Application number: HU91584A
Authority: HU
Inventors: Shin Shyong Tseng; Joseph William Epstein; Jeremy Ian Levin
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1990-02-21
Filing date: 1991-02-21
Publication date: 1992-09-28
Also published as: CZ285584B6; US5013737A; NO910686L; NO910686D0; SG47638A1; ZA911260B; ATE152723T1; EP0443312A2; ES2102371T3; PL166100B1; JPH04211086A; JP3046851B2; FI910816A0; EP0443312B1; EP0443312A3; HU910584D0; NO177749C; DK0443312T3; SK279997B6; GR3024063T3

Description

Jelen találmányunk új szerves vegyületek, elsősorban új

2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-azaacenaftilén-3,5(4H)-dion- és 2,4,8-triszubsztituált-4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H,1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilén-3-on-származékok előállítási eljárására vonatkozik. Ezek a vegyületek az emlősöknél vérnyomáscsökkentő szerként és/vagy elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére, valamint intermedier vegyületekként alkalmazhatók.

Ismeretesek olyan szerves vegyületek, amelyek az emlősöknél vérnyomáscsökkentő szerként és/vagy elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére alkalmazhatók.

A 4 236 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (I) általános képletű helyettesített pirazolo_/ l,5-a_7pirimidineket és (II) általános képletű imidazo_/ 1,5-a_7pirimidineket ismertetnek; a képletekben

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R2 jelentése fenil-, orto-trifluor-metil-fenil-, méta-trifluor-metil-fenil- vagy meta-metoxi-fenil-csoport;

Rj jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, ciano-metil-, karbamoil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

R^ jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, formil-, karboxil-, ciano-, hidroxi-metil-, N-hidroxi-formimidoil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy

-cor, -cooR, -ch₂-o-r, -ch=n-o-r, -coo-(ch₂)₂-o-r, -coo-(ch₂)₂-NH-R vagy -COO-(CH₂)₂-N(R)₂ általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.

Ezek a vegyületek a központi idegrendszerre hatásos nyugtatószerként alkalmazhatók.

A 4 281 000 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (I) általános képletű pirazolo/ 1,5-a_7pirimidinvegyületeket ismertetnek, amelyekben jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben

R' jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

Rj jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy ciano-, cianometil-, karbamoil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy formil-, karboxil-, ciano-, hidroxi-metil-, N-hidroxi-formimidoil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy

-COR, -COOR, -ch₂-o-r, -CH=N-O-R, -C00-(CH₂)₂-0-R, -C00-(CH₂)₂~NH-R vagy -C00-(CΗ₂)₂-N(R)₂ általános képletű csoport, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.

Ezek a vegyületek is nyugtató hatásúak.

A 4 178 449 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (I) általános képletű helyettesített pirazolo/ l,5-a_7pirimidin- és (II) általános képletű imidazo/ 1,5-a_7pirimidinszármazékokat ismertetnek, amelyekben

Rj, R₂, Rj és R^ jelentése azonos a (I) és (II) általános képletű vegyületeknél fentiekben meghatározottakkal.

Ezek a vegyületek is nyugtató hatásúak.

Az 1988. november 30-án 07/278 296 számon nyilvántartásba vett, most megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben olyan (VI) általános képletű vegyületeket ismertetnek, * · <

- 4 amelyekben

R^ és R£ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-7 szénatomos acil-oxi-csoporttal, halogénatommal, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoilcsoport; vagy

-co-cf₃, -co-ch₂-ci, -coo-ch₂ch₃, -co-o-ch₂-ch₃, -(CH₂)_n-R, (e) vagy (f) képletű csoport vagy olyan -(CH₂) -R általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-3 egész szám; és

R jelentése hidroxil-, 4-morfolinil-, lH-imidazol-l-il-, -CH—<1-3 szénatomos alkoxi)₂-, r<-hidroxi-benzil-, fenilcsoport vagy halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy Rj és R₂ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-morfolinilvagy olyan -N(CH₂)_m általános képletű csoportot képeznek, amelyben m értéke 2-6 egész szám;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-,

1-3 szénatomos alkil- vagy trifluor-meti1-csoport; és R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Ezek a vegyületek melegvérű állatok elme- és azzal kapcsolatos idegi viselkedési rendellenességei kezelésére alkalmazhatók.

A 4 713 387 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (VII) általános képletű triazolo-kinazolin-vegyületeket ismertetnek, amelyekben

R^ jelentése adott esetben helyettesített fenil-, piridil-, furil- 5 -

• ·

-tienil-, dihidro- vagy tetrahidrofuranil- vagy tienil-, piranil- vagy 0-ribofuranozil-csoport;

Rz jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy olyan -NR^ általános képletű csoport, amelyben R-j jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, aril-(rövid szénláncú alki])-, cikloalkil-, olyan rövid szénláncú alkenilcsoport, amelyben a telítetlen kötést legalább egy szénatom választja ela nitrogénatomtól vagy egy olyan rövid szénláncú alkinilcsoport, amelyben a telítetlen kötést legalább egy szénatom választja el a nitrogénatomtól vagy aril-, amino-(rövid szénláncú alki])-, (rövid szénláncú alkij)-amino-(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy di-(rövid szénláncú alkil )-amino-(rövid szénláncú alkil)- vagy hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport; és az

A gyűrű adott esetben rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, amino-, (rövid szénláncú alkil)-tio-, (rövid szénláncú alki ])-szulfonil-, (rövid szénláncú alkil)-szulfinil- vagy aril-^rövid szénláncú alkoxi)-csoporttal lehet helyettesítve.

Ezek a vegyületek adenozin és benzodiazepin antagonistaként alkalmazhatók .

A 4 614 732 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban emlősöknél magas vérnyomás elleni szerként alkalmazható N^-acenaftil-adenozineket és analóg vegyületeit ismertetik.

A fenti szabadalmi leírások egyikében sem foglalkoznak

2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetra-azaacenaftilén-3,5(4H)-dión- és 2,4,8-triszubsztituált-4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H,l,4,5a,8a-tetraazaacenaftilén-3-on-származékok előállítási • ·· · ········ «····· · · « · · · · « « · · · * · • · · ···· ··· ·· «·

- 6 eljárásával.

A találmányunk szerinti eljárással előállított, fenti dionvegyületek magas vérnyomás elleni hatásúak és hatásosan alkalmazhatók elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére; az 5-tioxo-vegyületek pedig jól alkalmazhatók intermedier vegyületekként, valamint elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére.

Találmányunk az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, amelyekben jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxamido-metil-, 4-klór-fenil-, benzil- vagy (4-nitro-fenil)-metilcsoport;

R£ és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R^ jelentése 3-piridinil-csoport vagy olyan (g) általános képletű csoport, amelyben és R-? jelentése azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, amely lehet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy olyan N-alkil-N-acil-aminocsoport, amelyben mind az alkil-, mind az acilcsoport 1-3 szénatomos vagy nitro- vagy trifluor-metil-csoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport;

A - B jelentése -C=C-R₇- vagy -CH-CH- csoport;

³ I ^R3

D - E jelentése olyan C=X általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom; vagy olyan C-SRg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport .

Előnyösek a (III) általános képletű vegyületekhez tartozó olyan, (la) általános képletű vegyületek, amelyekben *··· ···· « · · · · • · · ♦ · · · «·· ···· ··· ·· ··

- 7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxamido-metil-, 4-klór-fenil-, benzil- vagy (4-nitro-fenil)-metil-csoport;

R2 és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R^ jelentése 3-piridinil-csoport vagy olyan (g) általános képletű csoport, amelyben és R-y jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, amely lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy olyan N-alkil-N-acil-amino-csoport, amelyben mind az alkil-, mind az acilcsoport 1-3 szénatomos vagy nitro- vagy trifluor-metil-csoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és A - B jelentése -C=C-R,- vagy -CH-CH- általános képletű csoport.

-⁵ I ^R3

Különösen előnyösek a következő, találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek:

7-/_ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 7,8-dihidro-8-(3-trifluor-metil)-fenil-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 8-(2,5-diklór-fenil)-2-metil-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion;

4-metil-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 8-(3-piridinil)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 4-(4-klór-fenil)-8-/_ 3-(trifluor-metil)-

-feni1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 3,5-dioxo-8-/ 3-(trifluor-metil)-feni1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-4(5H)-acetamid; 4-etil-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 4-/ (4-nitro····«· * · • · · · · · · • · · *··« ··· ·· · ·

-8-fenil)-metil_7-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; és 4-(fenil-metil)-8-/ 3-(trifluor-metil)-feni1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion.

Találmányunk a hatóanyagként a találmányunk szerinti eljárással előállított, emlősöknél vérnyomáscsökkentő és nootropikus szerként is alkalmazható új vegyületeket tartalmazó készítmények előállítási eljárására is vonatkozik.

A fentieknek megfelelően találmányunk új szerves vegyületek, nevezetesen új 2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-4,5-dihidro-5-oxo- és 5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-vegyületek, amelyek emlősöknél előforduló magas vérnyomás elleni szerként és/vagy elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére alkalmazhatók, előállítási eljárására vonatkozik.

Bizonyos új, találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek alkilezett analógszármazékaik intermedier vegyületeiként is alkalmazhatók.

A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületeket általában fehértől világos sárgáig terjedő színű, jellemző olvadáspontú és abszorpciós spektrumú, kristályos szilárd anyagként nyerjük. Ezek a vegyületek általában oldódnak szerves oldószerekben, mint például rövid szénláncú alkanolokban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, N,N-dimetil-formamidban, dioxánban vagy toluolban, de nem oldódnak vízben.

A fentiekben ismertetett, új 2,4,8-triszubsztituált-4,5-dihidro-oxo- és 5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-vegyületeket a találmányunk szerinti előállítási eljárással • · · • · · · · •« · ·· ··

- 9 általában az A reakcióvázlat szerinti módon állítjuk elő a következőképpen :

a) (V) általános képletű vegyületet, a képletben

R2, Rp Rp és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, és

G jelentése etil-észter-(OEt) vagy aminocsoport; és ha G jelentése etil-észter-csoport

b) (i) olyan (IVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ jelentése azonos a (III) általános képletű vegyületnél fentiekben meghatározottakkal, és így olyan (Illa) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben

Rp R£, R-j, Rp Rj és A - B azonos a fentiekben meghatározottakkal; és

OEt jelentése etil-észter-csoport; majd

b) (ii) a b) (i) lépcsőben kapott vegyületet egy bázissal kezeljük, és így olyan (la) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben

Rp R2, Rp Rp R$ és A - B azonos a fentiekben meghatározottakkal;

vagy

c) egy olyan (IVb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben

Z jelentése (h) csoport vagy klóratom vagy metoxicsoport; és

X jelentése oxigén- vagy kénatom; és így abban az esetben, ha

d) (i) X jeletése oxigénatom, inért oldószerben egy olyan (Illb) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben

R2, R-j, Rp R^ és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, majd ··*·

d) (ii) a d) (i) lépcsőben kapott vegyület alkilezésével olyan (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben

Rp R₂, Rj, Rp R5 és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal ;

vagy

e) (i) ha X jelentése kénatom, egy bázissal kezelve olyan, (lile) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben

Rp Rj, R₄, Rj és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; majd

e) (ii) az e) (i) lépcsőben kapott vegyületet egy alkilezőszerrel reagáltatjuk, és így olyan, (Ic) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben

Rp Rj, R₄, Rj és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal.

A találmányunk szerinti, A reakcióvázlatban bemutatott előnyös előállítási eljárásban, olyan kiindulási anyagokat reagáltatunk, amelyekben

Rp R₂, Rj, R₄, R₅ és A - B azonos a (III) általános képletű vegyületnél fentiekben meghatározottakkal;

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

G jelentése amino- vagy etil-észter-csoport;

Y jelentése bróm- vagy jódatom; és

Z jelentése (h) csoport vagy klóratom vagy metoxiesoport.

Amint azt a fenti reakcióvázlatban ismertettük, úgy járhatunk el, hogy

1) egy (IVa) általános képletű 2,7-diszubsztituált-4,5-dihidrovagy 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo/^-1,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert (amelyet a 4 178 449 számú amerikai egyesült «4 államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítunk elő) egy olyan R^-NCO (IVa) általános képletű izocianátvegyülettel reagáltatunk, amelyben jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. A reakció kivitelezését inért oldószerben, például toluolban, az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén, 4-96 órán át végezzük. így a megfelelő, (Illa) általános képletű 4-szubsztituált-amino-karbonil-4,5-dihidro- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert kapjuk. Ezt a (Illa) általános képletű 4-szubsztituált-amino-karbonil-etil-észtert ezután egy bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal kezeljük úgy, hogy 120 °C-on 2-5 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel, majd jégecettel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így (la) általános képletű 2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vagy 7,8-dihidro-2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vegyületeket kapunk.

2) Eljárhatunk úgy is, hogy egy (Vb) általános képletű 2,7-diszubsztituált-4,5-dihidro- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo/ l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 4 847 256 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással pirazolo_/ 1,5-a_7pirimidin redukálásával állítunk elő) (IV) általános képletű 1,1¹-karbonil-diimidazollal, foszgénnel vagy dimetil-karbonáttal reagáltatunk. A reakció kivitelezését inért oldószerben, mint például p-dioxánban vagy tetrahidrofuránban, a visszafolyatás hőmérsékletén, 4-96 órán át végezzük. így a megfelelő, (Illb) általános képletű 2,8-diszubsztituált-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-diont vagy 7,8-dihidro- • · * ·

V · • · *·» ···· ·«· ·«

-2,8-diszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,4(4H)-diont kapjuk. A (Illb) általános képletű diont ezután nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, valamilyen oldószerben, mint például N,N-dimetil-formamidban, nátrium-hidrid bázis jelenlétében egy alkilezőszerrel, mint például metil-jodiddal,

2-jód-acetamiddal, jód-etánnal, 4-nitro-benzil-bromiddal vagy benzil-bromiddal, 6-60 órán át alkilezzük. Az oldószert elpárologtatjuk, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, leszűrjük, és hagyományos eljárással, valamilyen oldószer, mint például kloroform, diklór-metán, éter , hexán, acetonitril vagy N,N-dimetil-formamid alkalmazásával tisztítjuk. így (Ib) általános képletű 2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion- vagy 7,8-dihidro-2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion-vegyületeket kapunk.

3) Úgy is eljárhatunk, hogy (IVb) általános képletű redukált pirazolo/_ 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot valamilyen inért oldószerben, mint például vízmentes tetrahidrofuránban vagy p-dioxánban, nitrogénatmoszférában, körülbelül -78 °C-on, 20 perctől 3 óráig terjedő ideig nátrium-hidriddel keverjük. A reakcióelegyhez ezután (IVb) általános képletű 1,1¹-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és az alacsony hőmérsékleten 1-3 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24-48 órán át, majd vízzel mossuk és 5 tömeg%-os vizes sósav oldattal semlegesítjük. A (lile) általános képletű

4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-vegyületet kicsapással vagy oldószeres, mint például kloroformos extrahálással és az oldószer ezt követő elpárologtatósával nyerjük ki. A (lile) általános képletű 5-tioxo-vegyü- letet tetrahidrofuránban, valaminyel bázissal, mint például nátrium-hidriddel, 0 °C-on, körülbelül 15 percig keverjük, majd feleslegben alkalmazott alkil-halogeniddel, mint például metil-jodiddal, etil-jodiddal vagy etil-bromiddal keverjük. A reakcióelegyet 3 órás keverés közben szobahőmérsékletre melegítjük, majd vízzel keverjük és valamilyen oldószerrel, mint például kloroformmal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után (Ic) általános képletű 5-alkil-tio-8-szubsztituált-3H,6H,1,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-vegyületet kapunk.

A 4,5-dihidropirazolo/^-1,5-a_7pirimidin intermedier vegyületeket általában a következőképpen állítjuk elő:

Egy olyan pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-vegyületet, amelynek

7-helyzetű szénatomjához hidrogénatom, helyettesített fenil- vagy heteroaril-csoport és 3-helyzetű szénatomjához valamilyen elektronszívó csoport kapcsolódik, nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatunk. A reakció kivitelezését úgy végezzük, hogy a reagenseket jégecetben inért atmoszférában körülbelül egy órán át jégfürdőben, majd 1-12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott csapadékot összegyűjtjük, és vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot valamilyen inért oldószerben, mint például diklór-metánban vagy acetonitrilben oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázis elválasztása és lepárlása után a nyers dihidro-terméket kapjuk. A nyers terméket valamilyen oldószerből, mint például izopropil-alkoholból vagy acetonitrilből vagy különböző oldoszerelegyekből, mint például éter és hexán, kloroform és metanol vagy N,N-dimetil-formamid és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk.

Ha a dihidro-terméket Lanziotti és munkatársai által a

J. Org. Chem. 44 , 4809 (1979) irodalmi helyen ismertetett eljárással trifluor-exetsavban, 60 °C-on, 1-24 órán át trietil-szilánnal redukáljuk, majd a reakcióelegyet nátrium-hidroxid vizes oldattal szobahőmérsékleten enyhén meglúgosítjuk (pH = 9), a 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo/^-1,5-a_7pirimidin-termék válik ki. Ezt a terméket ezután elválasztjuk, és kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztítjuk.

A pirazolo/j 1,5-a_7pirimidin-vegyületeket a 4 178 449;

236 005; 4 281 000 és 4 521 422 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik. Előállításuk 3-amino-pirazolok és helyettesített 3-amino-pirazolok 1,3-karbonil-vegyületekkel való kondenzáltatásával történik, amint azt a 3. Med. Chem. 18, 645 (1974); 3. Med. Chem., 18, 460 (1975); 3. Med. Chem., 20, 386 (1977); Synthesis, 673 (1982) irodalmi helyeken ismertetik.

Azt tapasztaltuk, hogy a funkciós csoportokat, mint például halogénatomokat, nitril-, amid-, amidin-, észter-, karbonsavés aril-keton-csoportokat tartalmazó pirazolo/ 1,5-a_7pirimidinek és származékaik ecetsavban, nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében végzett redukciója olyan egyszerű, kényelmes, szelektív eljárást tesz lehetővé, amelyben a funkciós csoportok nem redukálódnak, és nagyobb hozamú végtermék keletkezik, mint az egyéb redukálószerek alkalmazásával. Ismeretes, hogy a fentiekben ismertetett funkciós csoportok némelyike az egyéb redukálószerekkel reagál, és olyan termékkeverék képződik, amelyből csak időigényes eljárásokkal nyerhető ki a kívánt termék.

Bizonyos esetekben a pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-származékok nátrium-ciano-bór-hidriddel való, jégecetben megvalósított redukciója a dihidro-termék képződés mellett a tetrahidro-származék képződésével jár együtt.

A pirazolü-/ 1,5-a_7pirimidin-vegyületek másik, hatásos redukciós eljárásában jégecetben nátrium-bór-hidridet alkalmaznak. Az eljárással elérhető hozam azonban nem olyan jó, mint a nátrium-ciano-bór-hidrides eljárásé. Anélkül, hogy elméleti fejtegetésbe bocsájtkoznánk, feltehetően ez azért van, mert a nátrium-ciano-bór-hidrid jégecetben stabilabb, mint a nátrium-bór-hidrid.

Arra is rájöttünk, hogy ha egy pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-származékkal, mint például a 7-(4-klór-fenil)-5-metil-pirazο 1 ο/^-1,5-a_7pirimidin-3-karbonitrillel vagy 7-(3-klór-fenil)-5-metil-pirazolo/. 1,5-a_7pirimidin-3-karbonitrillel nátrium-bór-hidridet 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán : metanol elegyben, keverés közben, szobahőmérsékleten 24 órán át vagy 55 °C-on 6 órán át reagáltatunk, a megfelelő tetrahidrovegyületet kapjuk.

A pirazolo/^-1,5-a_7pirimidinek redukálására vagy a 4,5-dihidro-pirazolo_/ 1,5-a_7piri mi dinek 4,5,6,7-tetrahidro-vegyületté történő továbbredukálására alkalmazható, további eljárásban úgy járunk el, hogy a vegyületet katalitikusán hidrogénezzük. Ezt úgy végezzük, hogy a vegyületet egy megfelelő berendezésben, mint például Parr-rázóberendezésben valamilyen oldószerrel, mint például etil-acetáttal vagy N,N-dimetil-formamiddal, egy katalizátor, mint például 10 tömeg% palládiumtartalmú aktív szén jelenlétében, 0,22-1,33 MPa kezdeti hidrogén nyomáson addig rázzuk, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik. Ezt követően a redukált terméket valamilyen hagyományos eljárással elválasztjuk, és tisztítjuk.

A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek nem mérgező mennyiségben emlősöknél vérnyomáscsökkentőszerként alkalmazhatók. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását

P. S. Chan és □. W. Poorvin Clinical and Experimental Hypertension, 1_, (6) 817-830 (1979) irodalmi helyen ismertetett eljárással vizsgáltuk. A vizsgálatban 16 hetes, spontán magas vérnyomású, Okamoto törzsbeli patkányokat alkalmaztunk, amelyek átlagos főartériás vérnyomása 160 +_ 1,5 Hgmm (21500 Pa) volt. Minden hatóanyagot 1-3 darab patkányon próbáltuk ki. A kezelést úgy végeztük, hogy az állatoknak 2 tömeg%-os, előre felforralt keményítő oldatban szuszpendálva 50 mg/ml hatóanyagkoncentrációjú készítményt adtunk. A beadott készítmény testtömeg kg-ra számított mennyisége 100 mg/kg volt. A készítmény mellett 25 ml/kg testtömeg mennyiségű, 0,9 tömeg%-os nátrium-klorid oldatot is alkalmaztunk. 24 órával később megismételtük a hatóanyag ugyanolyan mennyiségű beadását, de nem alkalmaztunk nátrium-klorid oldatot. Az első mennyiség beadása után 28 órával a főartériás vérnyomást Chan és Poorvin fentiekben ismertetett közleményében leírt eljárással mértük. Az eljárást egy második, és szükség esetén egy harmadik patkánnyal is megismételtük.

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző képviselőivel kapott vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat

Spontán magas vérnyomású patkányok főartériás vérnyomáscsökkenése

Főartériás vérnyomás (MABP)*

Hatóanyag /~Hgmm_7 (£ Pa_7) ^patkányok száma)

8-(3-Piridinil)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetra- aza-acenaftilén-3,5(4H)-dion

113(1) (15142) • ·

4-Eti 1 -8-/_ (3-trifluor-metil)-feni 1_7-

-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion 130(2) (17420)

4- Γ (4-Nitrofenil)-metil J -8-(3-trifluor-metil)-fenil-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion 110(1) (14740) * MABP = Mean Artériái Blood Pressure - főartériás vérnyomás

A találmányunk szerinti eljárással előállított, új vegyületek melegvérű állatoknál fellépő neurológikus viselkedési problémák, köztük az agyelégtelenség, öregedés, elmebaj és hasonló körülmények által előidézett csökkent idegműködéssel járó elmeállapot-romlás esetén az idegműködés javítására alkalmazhatók.

A központi idegrendszerre ható gyógyszerek hatásosságának mérésére alkalmazható in vivő hipoxikus túlélés vizsgálatban a hipoxikus környezetben mérhető megnövekedett túlélést az ismert paraszimpatomimetikus fizosztigminnel elérhető hatáshoz viszonyítják. Ez a vizsgálat megmutatja a gyógyszerrel kezelt állatok sóoldattal kezelt kontroll állatokhoz viszonyított, hipoxikus környezetben mérhető, megnövekedett túlélését.

Kiterjedt vizsgálatok igazolják, hogy 10 térfogat% oxigéntartalmú környezetben 5 perc elteltével a kontroll egerekből (amelyeket sóoldattal kezeltek) csak 5-10%, míg a fizosztigminnel kezelt egerek közül 60-80% maradt életben. A vizsgálatot úgy végzik, hogy a gyógyszereket 30 perccel a hipoxikus környezetbe való helyezés előtt injektálják be intraperitonálisan az egércsoportok • ·

- 18 nak, és mérik a túlélést.

A vizsgálat alapja, hogy azok a gyógyszerek, amelyek hipoxikus környezetben velejáró depresszió vagy csillapító mellékhatások nélkül növelik a túlélést, az agy anyagcseréjét növelik, azaz a szükségeshez képest növelik az energiaellátást, csökkentett energiájú anyagcserekörülmények között a normális agyműködést tartják fenn. Az agy állandó energiaellátástól való függése miatt a fenti tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek nagyon hatásosak lehetnek például agyszélhűdésből való felépülésre, belső fejsérülések kezelésére, valamint az öregedéssel járó központi idegrendszeri károsodásból származó elégtelenség csökkentésére.

A feltételezések szerint például az öreg és szenilis elmebeteg emberek anyagcsere energiaellátásának csökkenése nagymértékben hozzájárul az öregedéssel együttjáró neurokémiai és neurofizikai működészavarokhoz.

A vizsgálatot a következőképpen végeztük:

darab Royal Hart egérből álló, 6 hetes egércsoportokat a hipoxikus környezetbe (90 térfogata szén-dioxidban 10 térfogat% oxigén) való behelyezés előtt, intraperitonálisan 1-20 mg/kg vizsgálandó hatóanyaggal injektáltunk, és 5 perc elteltével mértük a túlélést.

Egy külön, 20 egyedből álló egércsoportot a fentiekben ismertetett eljárással, intraperitonálisan 0,01 cm^/kg testtömeg sóoldattal injektáltunk.

Egy másik, 20 egyedből álló egércsoportot a fentiekben ismertetett eljárással, intraperitonálisan 0,125 mg/kg fizosztigminnel injektáltunk.

A találmányunk szerinti eljárással előállított, ebben a • ♦

- 19 vizsgálatban reprezentatív találmányunk szerinti hatóanyaggal kapott eredményt a 2. táblázatban mutatjuk be.

2. táblázat

Hipoxikus túlélési vizsgálat

Adagolt mennyiség Túlélés

Hatóanyag__________________________________L _________L '*J

7,8-Dihidro-8-/_ 3 -(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion 100 60

Egy másik, emlősök csökken idegműködésével kapcsolatos in vivő vizsgálat az anoxikusan előidézett amnézia által kiváltott passzív elkerülés vizsgálat. Ezt a vizsgálatot arra alkalmazzák, hogy meghatározzák valamely hatóanyaggal kezelt egér hatóanyaggal nem, csak sóoldattal kezelt kontroll állatokhoz viszonyított anoxikusan előidézett amnézia csökkenését.

Egy sokk-motivációs, egyállatos kísérletet, az úgynevezett passzív átlépés elkerülés vizsgálatot folytattunk le. Egy 2-kamrás doboz első kamrájába egy 9 hónapos egeret tettünk, és hagytuk magától átfutni a hátsó kamrába. Amint az egér elérte a hátsó kamrát, az ajtó automatikusan csapdába zárta az állatot, és lábaira gyenge elektromos áramütést (0,4 mA, 4 másodpercig) kapott. A lábáramütést követően az egeret először 12 másodpercre anoxikus környezetbe (0 térfogat% oxigén) tettük, ennek hatására az állatok öntudatlan állapotba kerültek. Ezt követően az állatot 4 percre hipoxikus környezetbe (15 térfogat% oxigén) tettük; ez meghosszabbította az oxigénhiányos állapotot, és az állatok öntudatlanok maradtak. A • ·

- 20 vizsgálatok mindegyikét 24 óra elteltével végeztük, ekkorra az állatok mindegyike magához tért a korábbi anoxikus/hipoxikus állapotból. A hatóanyagok mindegyikét a tréning és vizsgálat előtt 30 perccel, intraperitonálisan 10-200 mg/kg adagban alkalmaztuk. A kontroll állatokat csak 0,01 cm³/kg testtömeg adagban alkalmazott sóoldattal injektáltuk intraperitonálisan.

Az állatok hátsó kamrába való belépéstől való tartózkodását mind a tréning, mind mind a vizsgálat alatt feljegyeztük. Összegezve azt mondhatjuk, hogy minél több állat kapott sokkot, annál nagyobb volt a hátsó kamrába való belépés gátlása, és annál több állat tartózkodott az újrabelépéstől. A sóoldattal kezelt kontroll állatokhoz képest 3050-os javulás volt megfigyelhető. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyag reprezentatív képviselőjének ebben a vizsgálatban mutatott hatását a 3. táblázatban mutatjuk be.

3. táblázat

Anoxikusan előidézett amnézia által kiváltott passzív elkerülés

Adag fj'-tj-vz

Hatóanyag Z~mg/kg 7 javulás

4-Metil-8-_/ 3-(trifluor-metil)-feni1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion 100 79

A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek naponta körülbelül 2,0 mg/kg testtömegtől körülbelül 100 mg/kg testtömegig terjedő mennyiségben való alkalmazásával emlősök magas vérnyomása csökkenthető. Adagonként előnyösen 50-750 mg hatóanyag···· ·♦·· • ·· ♦····« · · • · · · · • · · · · · · •·· ···· ··· ·· ··

- 21 mennyiséggel optimális eredményt érhetünk el. Az ilyen adagokat úgy alkalmazzuk, hogy egy körülbelül 70 kg-os testtömegű egyed 24 óra alatt összesen 200 mg - 3,0 g hatóanyagot kapjon.

A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek naponta körülbelül 5 mg/kg testtömegtől körülbelül 20 mg/kg testtömegig terjedő mennyiségben való alkalmazásával emlősök elmerendellenességei és kapcsolódó idegi viselkedési problémái kezelhetők. Naponta előnyösen 10 mg/kg testtömegtől mg/kg testtömegig terjedő mennyiséggel optimális eredményt érhetünk el. Az ilyen adagokat úgy alkalmazzuk, hogy egy körülbelül 70 kg testtömegű egyed 24 óra alatt összesen 700 mg - 3,5 g hatóanyagot kapjon.

A fentiekben ismertetett, emlősök magas vérnyomás-csökkentésére és idegi viselkedési problémáinak kezelésére alkalmazott adagolást úgy állítjuk be, hogy optimális gyógyhatást érjünk el. Az adagolást végezhetjük például napi néhány adaggal vagy a betegség által megkövetelt beavatkozásnak megfelelő, csökkentett adaggal. A hatóanyagok alkalmazásának határozott előnye, hogy az adagolást bármelyik, kényelmes eljárással, mint például szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton történő kezeléssel végezhetjük.

A hatóanyagok szájon át való alkalmazása történhet például valamilyen inért higítóanyagban vagy ehető, emészthető hordozó anyagban vagy kemény vagy lágy zselatinkapszulában vagy tablettában vagy közvetlenül az élelembe keverve. A szájon át való alkalmazáshoz a hatóanyagot adalékanyagokkal is tisztíthatjuk, és így ehető tabletta, pirula, tabletta, pasztilla, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup vagy ostya formában adagoljuk. Az ilyen készítményeknek legalább 0,1 tömegé hatóanyagot kell tártál•··· ··«·

- 22 ·· ·· ·« mázniuk. A készítmények hatóanyagtartalma természetesen az egység tömegének 2-60 tömegVa között kívánság szerint változtatható. Az ilyen gyógyászati készítmények hatóanyagtartalmát úgy állítjuk be, hogy a megfelelő mennyiséget tartalmazó adagot kapjunk. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó készítményeket úgy állítjuk elő, hogy 5-200 mg hatóanyagot tartalmazó, szájon át alkalmazható egységadagot kapjunk.

A tabletták, pasztillák, pirulák, kapszulák és hasonló készítmények tartalmazhatnak még kötőanyagot, mint példul tragakant gumit, akáciát, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat; csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot; édesítő szereket, mint például szacharózt, laktózt vagy szacharint; ízesítő szereket, mint például borsosmentát, télizöld olajat vagy cseresznye ízt. Ha az egységadagot kapszula formában állítjuk elő, a fenti hatóanyagokon kívül tartalmazhatnak még folyékony hordozóanyagot is. Az egységadag bevonó^szereként vagy fizikai állapotának egyéb módosító^.szereként különböző, egyéb anyagokat is alkalmazhatunk. A tablettákat, pirulákat vagy kapszulákat bevonhatjuk például sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. A szirup vagy elixír készítmények hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- vagy propil-parabént, festéket és ízesítőszerként cseresznye vagy narancs ízanyagot tartalmazhatnak. Természetesen az egységadagok előállításához alkalmazott anyagok mindegyike gyógyászatilag tisztának és az alkalmazott mennyiségben lényegében nem mérgezőnek kell lennie. A fentieken túlmenően a hatóanyagok késleltetett hatású készítmény formájában is előállíthatok.

A hatóanyagok alkalmazása történhet parenterálisan vagy ··«· ···· • · • · • · · · • · · ·

- 23 intraperitonálisan is. Az oldat vagy szuszpenzió formájú menyeket a hatóanyag szabad bázis vagy só formájú származékaiból állíthatjuk elő úgy, hogy vízben valamilyen felületaktív anyaggal, mint például hidroxi-propil-cellulózzal megfelelően elkeverjük. Diszperziókat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagok glicerinben, folyékony poli(etilén-glikol)-okban vagy ezek elegyében olajokban diszpergáljuk. A szokásos tárolási és alkalmazási körülmények figyelembevételével a készítmények a mikroorganizmusok szaporodásának megakadályozására konzerváló szereket is tartalmaznak.

Az injektálásra szánt készítmények a felhasználás előtt elkészítendő steril injektálható oldatok vagy diszperziók előállítására alkalmas steril vizes oldatok vagy diszperziók és steril porok lehetnek. Bármelyik ilyen készítménynek sterilnek és a felszíváshoz elegendően folyékonynak kell lennie. A készítményeknek a gyártás és tárolás alatt stabilnak és a mikroorganizmusok, mint például baktériumok vagy gombák ellen ellenállóknak kell lenniük. Hordozóanyagként oldószert vagy valamilyen diszperziós közeget, mint például vizet, etanolt, poliolt, például glicerint, propilén-glikolt és folyékony poli(etilén-glikol)-t vagy ezek megfelelő elegyét és növényolajokat alkalmazhatunk.

A következő példák a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására szolgálnak.

1. példa

7-/^-3-(Trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/^_l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid

3,0 g 7-/^-3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/^-l,5-a_7pirimidin-3-karbonitrilt (amelyet a 4 236 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő) és 150 ml • ···· ···· ·· · · ·· ·· ··« ·· szobahőmérsékle• · • · · koncentrált kénsavat tartalmazó elegyet kevertünk ten 4 órán át. Az oldatot azután óvatosan, keverés közben jeges vízbe öntöttük. A kapott, fehér csapadékot összegyűjtöttük, és először vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük. A kapott, szilárd anyagot egy liter izopropil-alkoholban melegítettük, majd leszűrtük. A fehér szilárd anyagot vákuumban szárítottuk, és így a 256-258 °C olvadáspontú, színtelen, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.

2. példa

7-(2,5-Diklór-fenil)-2-metil-pirazolo/^-l₅5-a_7pirimidin-3-karboxamid 31,0 g 2',5'-diklór-acetofenont és 25 ml N,N-dimetil-

-formamid-dimetil-acetált tartalmazó elegyet gőzfürdőben melegítettünk 6 órán át, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot hexánban szuszpendáltuk, leszűrtük, és így 35,3 g 2',5'— -diklór-3-dimetil-amino-akrilofenont kaptunk narancsszínű kristályok formájában, amelynek olvadáspontja 83-85 °C.

12,2 g 3-amino-4-ciano-5-metil-pirazolt és 24,4 g 2',5'-diklór-3-dimetil-amino-akrilofenont tartalmazó elegyet 250 ml jégecetben melegítettünk gőzfürdőben 4 órán át. Az elegyet lehűtöttük, leszűrtük és így 21,28 g, piszkosfehér, kristályos 7-(2,5-diklór-fenil)-2-metíl-pirazolo_/ 1,5 - a_7 pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk.

Ebből a termékből 21,28 g-ot koncentrált kénsavban oldottunk, és 5 órán át kevertük. Az oldatot óvatosan jégre öntöttük. A kapott csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk, és megszárítottuk, így 234-236 °C olvadáspontú, színtelen, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.

···« ·· V· • · · · · · · ··· ···· ··· ·« ··

3-7. példa

Ezekben a kísérletekben a megfelelő pirazolo/ l,5-a_7pirimidin-3-karbonitril-vegyületekből az 1. példa szerinti eljárással további pirazolo/^-1,5-a_7pirimidin-3-karboxamid-vegyületeket állítottunk elő. Az előállítást a B. reakcióvázlat alapján folytattuk le, és az így kapott vegyületeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.

Ή	LA
u	CO	LA	MD
0	ΓΑ	ΓΑ	CO
c	CM I	CM	CM
1	1	ΓΑ	1 LA
•	ΓΑ	ΓΑ	CO
	CM	CM	CM

o

Pirazolod,5-a)pirimidin-3-karboxamidok

esi Q£

+» aj íd :□ >, O) 0) >

ro Ό rH •0J a_

1	TD •H E ro X o	n •rH E ro X o
		1	XD	l	XD
1		CD	ÉH	O	C-l
CÜ	TJ	r—I	ro	ι—1	ro
1	•rH	o		CD
LA	E	N	1	N	1
•S	ro	ro	ΓΑ	ro	ΓΑ
f—<	X	Í-H	1	f-H	1
1 ,	o	•rH	c	•rH	c:
\\|	XD	ex	•rH	ex	•H
o	Ph	1		I	TD
r—1	ro	r—1	•ι—1	Z-'S	•rH
o		•rH	e	Γ—1	E
N	1	c	•rH	•rH	•rH
ro	ΓΑ	QD	tH	c	Ui
f-l	1	4-1	•rH	•rH .	•H
•rH	c	1	ex	Ό	ex
ex	•H	r*		•rH
1	Ό	I	1		1
ι—1	•rH	f—1	ro	•rH	ro
•rH	E	•rH	I	Ο-	1
c	•rH	-R	LA	Ι	A
ω		0)	•S	ΓΑ	rx
LL·	•rH	X	ι-1		f—I
\|	ex	1	I	1	\|
	1	CM	\\|	r-	<1

<±

L/S • ····

MD σ\ σ\

Γ'Λ σχ

CM I r* <r

CM folytatás

• · ·· ««** • « · ♦ · * · · ^ · · < ··· ··«· ··« .·*

8. példa

4,5-Dihidro-7-/~3-(trifluor-metil)-fenil_7pirazolo/^_l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid

120 ml jégfürdőben hűtött jégecetben szuszpendált 10,0 g l-/_ 3-(trifluor-metil)-f enil_7-pirazolo/^-l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet az 1. példa szerinti eljárással állítunk elő) nitrogénatmoszférában kevertünk, majd a reakcióelegyhez további 80 ml jégecetben 5,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk részletekben. Az elegyet egy órán át jégfürdőben, majd 19 órán át szobahőmérsékleten kevertük.

Az oldatot szárazra pároltuk, vizet adtunk hozzá, a képződött, fehét csapadékot leszűrtük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal és ezután vízzel mostuk. A kapott szilárd anyagot 100 ml acetonitrillel kezeltük, elválasztottuk, és így 5,25 g cím szerinti terméket kaptunk, amelyet acetonitrilből átkristályosítottunk, és így 157-160 °C olvadáspontú terméket kaptunk.

9. példa

7-(2,5-Diklőr-fenil)-4,5-dihidro-2-metil-pirazolo/^—l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid

150 ml jégecetben szuszpendált 3,21 g 2. példa szerinti

7-(2,5-diklór-fenil)-2-metil-pirazolo/~l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot nitrogénatmoszférában kevertünk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyhez részletekben 1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk, és folytattunk a keverést további 3 órán át. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, majd a kapott maradékhoz vizet adtunk, és így fehér csapadék képződött. Ezt a szilárd anyagot összegyűjtöttük, és diklór-metánban oldottuk. A kapott oldatot telített nátriurn-hidrogén-karbonát vizes oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és így 2,95 g, fehér szilárd, 93-96 °C olvadáspontű, cím szerinti terméket kaptunk.

10. példa

4,5-Dihidro-7-(3-piridinil)-pirazolo/~l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid

200 ml jégecetben keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 20,0 g 5. példa szerinti eljárással előállított 7-(3-pirimidinil)-pirazolo/^-l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot szuszpendáltunk. Az elegyhez ezután 14 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk, és 3 órán át kevertük. Az elegyet szobahőmérsékleten hagytuk állni 16 órán át, majd szárazra pároltuk. A maradékhoz vizet adtunk, majd az elegy pH-ját telített nátriurn-hidrogén-karbonát vizes oldattal 8,0-ra állítottuk be, és így gumiszerű, szilárd csapadékot kaptunk. A szilárd anyagot leszűrtük, és acetonitrilben oldottuk. Az acetonitrilt elpárologtattuk, és így 10,0 g, sárga, szilárd (A) terméket kaptunk. A fenti vizes szűrletet szárazra pároltuk, és acetonitrillel extraháltuk. Az oldat bepárlása után sárga, gumiszerű, szilárd (B) terméket kaptunk. Az egyesített (A) és (B) termékeket izopropil-alkohollal eldörzsöltük. A sárga, szilárd anyagot elválasztottuk, vákuumban szárazra pároltuk, és így 6,19 g, cím szerinti terméket kaptunk, amelyet acetonitrilből átkristályosítottunk, és így 182-186 °C olvadáspontú terméket kaptunk.

• · · · · · · • ·· ···· ··· · · · ·

11. példa

7-(3-Fluor-fenil)-4,5-dihidro-pirazolo/^-l,5-a_7-pirimidin-3-karboxamid liter jégecetben 136,3 g 7-(3-fluor-fenil)-pirazolo/^-l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 7. példában ismertetett eljárással állítunk elő) szobahőmérsékleten kevertünk, majd 83,6 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk hozzá részletekben nitrogénatmoszférában. Az elegyet 16 ótán át kevertük, majd a kicsapódott kristályos anyagot leszűrtük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal pH = 7-8-ig kezeltük. A kristályokat vízzel mostuk, vákuumban szárítottuk, és így 63,0 g 122-125 °C olvadáspontű, krémszínű, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.

12. példa

4,S-Dihidro-?-/^- 3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirázol□/^-l,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észter

100 ml jégecetben kevert és vízfürdőben hűtött 20,0 g

7-£ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/^-l,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észterhez, amelynek előállítása a 4 178 449 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint történt, nitrogénatmoszférában részletekben hozzáadtunk 10,0 g nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át, majd vákuumban szárazra pároltuk, és így olyan olajat kaptunk, amely vizes kezeléssel megszilárdult. A szilárd anyagot leszűrtük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal kevertük, és leszűrtük. Ezután vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk. így fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyből izo31 propil-alkoholos átkristályosítással a cím szerinti, 108-110 °C-os olvadáspontú terméket kaptuk.

13. példa

4,5,6,7-Tetrahidro-7-/~ 3-(trif luor-metil)-f enil/Z-pirazolo/^-l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid ml trifluor-ecetsavban feloldott 3,44 g, 8. példa szerinti 4,5-dihidro-7-/^—3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/^_l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot nitrogénatmoszférában kevertünk, és olajfürdőben 60 °C-ra melegítettük. Az elegyhez ezután 5,0 ml trietil-szilánt adtunk, és 60 °C-on, 24 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük, majd óvatosan 25 tömeg%-os kálium-hidroxid vizes oldatot és összetört jeget tartalmazó főzőpohárba öntöttük. A kicsapódott terméket kloroformmal extraháltuk, az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban szárítottuk, a kapott kristályos terméket toluol : hexán elegyből átkristályosítottuk, és így a cím szerinti, 152-154 °C olvadáspontú terméket kaptuk.

14. példa

8-/ 3-(Trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion

200 ml dioxánban elegyített 10 g, 8. példa szerinti 4,5-dihidro-7-_/ 3 -(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/71,5-a_7-pirimidin-3-karboxamidhoz szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 20,0 g Ι,Ι'-karbonil-diimidazolt. Az elegyet ezután a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettük 5 órán át, majd lehűtöttük, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékhoz feleslegben lévő mennyiségű vizet adtunk. Az így kapott, fehér, szilárd anyagot összegyűjtöttük, majd acetonitrilből átkristályosítottuk. így 6,5 g, 260-262 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk.

15. példa

7,8-Dihidro-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált, 3,0 g,

13. példa szerinti 4,5,6,7-tetrahidro-7-/~3-(trifluor-metil)-fenil_/-pirázolo/~1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidhoz részletekben 8,0 g 1,1'-karbonil-diimidazolt és 60 ml vízmentes tetrahidrofuránt adtunk. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettük 96 órán át, majd lehűtöttük, és az így kapott fehér csapadékot leszűrtük. A csapadékot vízzel kezeltük, leszűrtük, és így 1,05 g, 297-300 °C olvadáspontú, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.

16. példa

8-(2,5-Diklór-fenil)-2-metil-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion

100 ml vízmentes p-dioxánban szuszpendált és kevert 3,0 g,

9. példa szerinti 7-(2,5-diklór-fenil)-4,5-dihidro-2-metil-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidhoz nitrogénatmoszférában 8,0 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot a feleslegben levő 1,1'-karbodiimidazol elbontására vízzel kezeltük. A szilárd maradékot leszűrtük, majd 50 ml tetrahidrofuránban kevertük. A szilárd anyagot leszűrtük, és szárazra pároltuk. így 1,6 g, fehér, szilárd, cím szerinti vegyüle• · · · · · · · • · · · · · · • · · ···· ··· ·· ··

- 33 tét kaptunk, amelyet etanol és acetonitril elegyéből átkristályosítottunk, és így 205-209 °C olvadáspontú termék keletkezett.

17. példa

4-Metil-8-/^—3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml N,N-dimetil-formamidban elegyített és kevert 2,0 g

8-/~ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz (amelyet a 14. példa szerinti eljárással állítottunk elő) nitrogénatmoszférában 270 g 60 tömegVos nátrium-hidridet adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertük, hogy anion képződjön, majd a kevert elegyhez fecskendővel 0,5 ml metil-jodidot adtunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd további 0,5 ml metil-jodidot adtunk hozzá, és folytattuk a keverést további 16 órán át. Az elegyet vízbe öntöttük, a képződött fehér csapadékot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. A maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítottuk, és így 1,5 g, 190-192 °C olvadáspontú, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.

A fenti anionhoz, hasonló eljárással 1-jód-dekánt adtunk, és így 4-decil-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-diont kaptunk.

18. példa

8-(3-Piridinil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion

4,0 g 4,5-dihidro-7-(3-piridinil)-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (10. példa szerinti eljárással előállított vegyület), 80 ml vízmentes p-dioxánt és 10 g 1,1 '-karbonil-diimida34 zolt tartalmazó elegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettük 5 órán át. Az elegyhez ezután további 5,0 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk, és folytattuk a melegítést 16 órán át. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, a kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. így 2,0 g, 292-295 °C olvadáspontú, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.

19. példa

4-(4-Klór-fenil)-8-/^-3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dión

5,0 g 4,5-dihidro-7-/~3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo[_ 1,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert (amelyet a 12. példa szerinti eljárással állítottunk elő), 2,5 g p-klór-fenil-izocianátot és 40 ml toluolt tartalmazó elegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettünk 16 órán át. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékhoz vizet adtunk. Ezt az elegyet kloroformmal extraháltuk, a szeves fázist elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrlet bepárlásával 8,51 g sárga olajat kaptunk, amelyet dietil-éterrel fehér, szilárd anyag kicsapásáig dörzsöltünk. A szilárd anyagot összegyűjtöttük, vákuumban megszárítottuk, és így 2,0 g, 163-165 °C olvadásponté 4-(4 -klór-fenil)-amino_7-karbonil^-4,5-dihidro-7-/ 3-(trifluor-metil)~ -fenil_7-pirazolo/^—1,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk.

Az így kapott termék 1,0 g-ját 20 ml 5 tömeg/térfogatVos vizes nátrium-hidroxiddal kevertük, és olajfürdőben 120 °C-on, 3 órán át melegítettük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és így fehér, szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel, majd jégecettel mostuk. A terméket vákuumban megszárítottuk, és így 700 mg világossárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet toluolból átkristályosítottunk, és így 177-180 °C olvadáspontú termék keletkezett.

20. példa

3,5-DÍOXO-8-/^- 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-acetamid ml, vízmentes N,N-dimetil-formamidban elegyített 5,0 g 8-/^-3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz (amelyet a 14. példa szerinti eljárással állítottunk elő) keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 800 mg 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd 3,4 g

2-jód-acetamidot adtunk hozzá, és folytattuk a keverést további 48 órán át. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, és vízzel kezeltük. A szilárd csapadékot leszűrtük, és megszárítottuk. így 5,0 g fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk, amelyet acetonitril-N,N-dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottunk, és így 282-284 °C olvadáspontú termék keletkezett.

21. példa

Α-Εΐΐΐ-Θ-/^- 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban elegyített, 14. példa szerinti 8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában 800 g 60 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid ···« ····

- 36 diszperziót adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd 10 ml jód-etánt adtunk hozzá, és folytattuk a keverést további 48 órán át. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, majd vízzel kezeltük, a kapott gumiszerű szilárd anyagot elválasztottuk, kloroformban oldottuk, és az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. Az olajos maradékot eldörzsöltük dietil-éter-hexán eleggyel, a kapott, sárga, szilárd anyagot leszűrtük, és így 2,0 g, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk. A terméket izopropil-alkoholból átkristályosítottuk, és így 161-163 °C olvadáspontú terméket kaptunk.

22. példa

4-/^- 4-Nitrofenil)-metil_7-8-/~3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban elegyített 5,0 g,

14. példa szerinti 8-/^-3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 800 g, 60 tömegVos ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd 3,3 g 4-nitro-benzil-bromidot adtunk hozzá 10 ml N,N-dimetil-formamidban, és a keverést szobahőmérsékleten folytattuk további 40 órán át. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároltuk, vízzel kezeltük, és így cserszínű, szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot leszűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. A kapott szilárd anyagot feloldottuk diklór-metánban, majd rövid magnézium-szilikát oszlopon vezettük át. Az eluátumot vákuumban bepároltuk, és így 5,9 g, világossárga, cím szerinti terméket kaptunk, amelyet izopropil-alkohol és etil-acetát elegyéből át•··· · · · · • · · · · · · ··· ·«·· *·· ·· c«

- 37 kristályosítottunk. Az így kapott termék olvadáspontja 184-186 °C.

23. példa

4-(Fenil-metil )-8-/~ 3-(trifluor-metil)-feni 1_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban elegyített 4,0 g 8-/~ 3-(trifluor-metil)-feni1_7-3H,6H-l,4a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz (amelyet a 14. példa szerinti eljárással állítottunk elő) nitrogénatmoszférában, keverés közben hozzáadtunk 650 mg 60 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd 2,5 g benzil-bromidot adtunk hozzá, és az elegyet további 40 órán át kevertük.

A kapott elegyet vákuumban szárazra pároltuk, vízzel kezeltük, majd a kapott, fehér csapadékot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és levegőn szárítottuk. A szilárd anyagot feloldottuk kloroformban, és az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, az így kapott 7,0 g olajat dietil-éter-hexán eleggyel eldörzsöltük, és így fehér, szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot összegyűjtöttük, kis mennyiségű, forró toluolban feloldottuk, és magnézium-szilikáton keresztül leszűrtük. A szűrlethez hexánt adtunk, addig míg fehér csapadék nem képződött. Az elegyet jégen lehűtöttük, majd leszűrtük, és így a kívánt terméket kaptuk. Az anyagot megszilárdítottuk, és így 1,5 g, 144-146 °C olvadáspontú, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.

24. példa

4,5-Dihidro-5-tioxo-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a- 38 - « ·· ♦ · · · * · • · • · · · · · · • ··*· ···· ·· · · • · * • · · · · • « · · · «·

-tetraaza-acenaftilén-3-on ml, -78 °C-ra lehűtött, vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 8. példa szerinti, 1,00 g 4,5-dihidro-7-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/^— 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidhoz 286 mg, 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk. A reakcióelegyet -78 °C-on kevertük 30 percig, 637 mg l,l'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá, majd az így kapott elegyet hagytuk lassan felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 36 órán át kevertük. Az elegyet vízzel mostuk, 5 tömeg/térfogatVos sósavas vizes oldattal semlegesítettük, és kloroformmal extraháltuk. Az extraktumot vákuumban bepároltuk, és így 934 mg cím szerinti terméket kaptunk.

25. példa

5-(Metiltio)-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-

-tetraaza-acenaftilén-3-on ml, 0 °C-ra hűtött, vízmentes tetrahidrofuránban oldott 100 mg 4,5-dihidro-5-tioxo-8-_/^—3-(trif luor-metil )-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-hoz (amelyet a 24. példa szerinti eljárással állítottunk elő) hozzáadtunk 13 mg, 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót.

A reakcióelegyet 0 °C-on kevertük 15 percig, majd felesleges mennyiségű metil-jodidot adtunk hozzá, és az így kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, majd 3 órán át kevertük. Ezt követően az elegyet vízzel mostuk, kloroformmal extraháltuk, az extraktumot bepároltuk, és így 47 mg, 234-237 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti terméket kaptunk.

···· ····

• · • · · · • ·« · ·

26. példa

4.5- Dihidro-8-fenil-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

304 ml, vízmentes tetrahidrofuránban elegyített, 7,6 g

4.5- dihidro-7-fenil-pirazolo/^-1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot keverés közben, nitrogénatmoszférában -78 °C-ra hűtöttünk, 2,17 g, 60 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá. Az elegyet -78 °C-on kevertük 30 percig, majd 4,84 g

1,1'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá egy adagban, és hőmérsékletét -78 °C-on tartottuk 2 órán át, majd lassan hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. A keverést 48 órán át folytattuk, majd a reakcióelegyet 500 ml vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogat%-os sósavas vizes oldattal semlegesítettük. Az így kapott, kristályos, szilárd anyagot leszűrtük, éterrel eldörzsöltük, és megszárítottuk, így 3,2 g, 289-291 °C olvadáspontú, fehér, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.

27. példa

8-(3-Fluor-fenil)-4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

63,0 g, 11. példa szerinti 7-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-pirazolo/) 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot és 2,5 liter vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet kevertünk, és szárazjég-aceton fürdőben -78 °C-ra hűtöttük, majd 18,0 g, 60 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá egy adagban. Ezt az elegyet -78 °C-on kevertük 1,5 órán át, majd 40,0 g l,l'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá, és folytattuk a keverést -78 °C-on, 2 órán át. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, • · ···· ···· ··«·

- 40 majd 48 órán át kevertük, és ezután 2,5 1 vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogatVos sósavas vizes oldattal semlegesítettük. Az így kapott, kristályos, szilárd anyagot összegyűjtöttük, éterrel mostuk, majd megszárítottuk. így 54,6 g, 298-300 °C olvadásponté, krémszínű, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.

28-30. példák

2-Metil-3-dimetil-amino-akrilofenont jégecetben 3-amino-4-ciano-pirazollal reagáltattunk a 4 236 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, és így az 5. táblázatban összefoglalt, megfelelő 6-metil-7-(szubsztituált fenil)-pirazolo/^-1,5-a_7pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk.

N u

+» c o Q.

'CO •D π >

rH O

o	ΓΑ	co
\0	SO	o
i—1	i—1	esi 1
CO	r—I	1 \0
LA	\ű	O
r—1	rP	Csi

táblázat >

'LlI

Σ o LlI

OÍ

LlI

I

1	LA r—1 o	1—1 •P P -P	z“x	1 c •P Ό •P	1 z~x	1 ez •P “O •P
P	rp	•P	r—1	E		r—1	E
o	o	c	•i—1	•P		•P	•P
□	N	o	c	P		c	P
rp	CD	JZ	CD	•P		CD	•P
<p	P	P	qp	CL		qp	CL
•P	• r—\|	CD	1			1	r-
P	CL	λ:	P	1		P	1
-P	1	1	Ό	co		'□	CD
1		rA	i—1	I		rp	1
γα	1	1	Δί	LA	r—1	δτ	LA	rp
S-Z	ηH	C	I	<S	•P	1		P
1	•P	•P		i—1	P	rA	(—1	P
\\|	(Z	Ό	*s__'	l	P		1	-P
1	CD	•P	1	<1	•P	1	^1	•P
Γ--	qp	E	r-	o	c	r*	o	c
1	I	•P	1	1—1	o	1	i—1	o
i—1	z~x	P	i—1	o	J3	c—1	o	JZ)
•P	i—1	•P	♦P	N	P	•P	N	P
-P	•i—1	CL	-P	CD	CD	-P	CD	CD
ω	-P	K	CD	P	Δί	(D	P	Δί
X	CD	1	ΖΞ	•P	1	X	•P	1
1	E	CD	I	CL	ΓΑ	l	CL	ΓΑ
SO	1	I	\ű	I	I	so	1	1

ΙΛ

I (-1 Ό i-H

I <±

I C-i Ό I—I t'y

CO □ rH '(U □_

CO esi

OS esi

31. példa

6-Metil-7-_/^—3-( trif luor-metil)-f enil_7-pirazolo_/^—1,5-a_7pirimidin-3-karboxamid

27,6 g 6-metil-7-£^—3-(trifluor-metil )-fenil_7-pirazolo/1,5-a_7pírimidin-3-karbonitrilt és 175 ml koncentrált kénsavat tartalmazó elegyet szobahőmérsékleten kevertünk 4 órán át. Az oldatot ezután keverés közben, óvatosan jeges vízbe öntöttük. A képződött fehér csapadékot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítettük. A kapott szilárd anyagot egy liter izopropil-alkohollal melegí-

tettük, és	leszűrtük. A kapott szilárd anyagot vákuumban szári-
tottuk, és	így 237-239 °C olvadáspontű, cím szerinti terméket
kaptunk.	32-33. példa

6,7-diszubsztituált-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karbo- nitrilt a 31. példa szerinti eljárással a megfelelő karboxamiddá hidrolizáltunk. A kapott eredményeket a 6. táblázatban foglaljuk

össze.	6. táblázat
Példa	Karbonitril Karboxamid Op.
32	6-Metil-7-(4-klór-fe- 6-Metil-7-(4-klór- 276-277 nil)-pirazolo/ l,5-a_7- -fenil)-pirazolo/ 1,5pirimidin-3-karbonitril -a_7-pirimidin-3-kar- boxami d
33	6-Metil-7-(3-klór- 6-Metil-7-(3-klór-fe- 211-213 -f eniD-pirazolo/^-1,5- ni 1)-pirázolo/^— l,5-a7- -a_7pirimidin-3-karbo- pirimidin-3-karboxamid nitril

példa

4,5-0ihidro-6-meti1-7-/^-3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo- /” 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamid

200 ml jégfürdőben hűtött jégecetben szuszpendált

18,7 g 6-metil-7-/ 3-(trifluor-metil)-f enil_7-pirazolo_/ l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 31. példa szerinti eljárással állítottunk elő) nitrogénatmoszférában kevertünk, majd a reakcióelegyhez részletekben 3,67 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk.

A reakcióelegyet 1 órán át jégfürdőben, majd 4,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldatot szárazra pároltuk, majd a maradékhoz vizet adtunk, és a kapott szilárd anyagot leszűrtük és először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mostuk. A terméket ezután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítottuk, és így 16,2 g, 200-202 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk.

35-36. példák

6,7-diszubsztituált-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidint a 34. példa szerinti eljárással a megfelelő 4,5-dihidro-6,7-diszubsztituált-pirazolo_/ 1,5-a_7pirimidinné redukáltuk. A kapott eredményeket a 7. táblázatban foglaljuk össze.

ο ο CM

I rσ\

	1 z~\	X
z	i—i	o
Hl	•P	_Q
□	C	P
Hl	ω	CD
Σ	CH
Hl	1	1
OS	P	ΓΑ
Hl	Ό	I
0.	rp	c
1—1		•P
CD	1	O
1	<d	•H
LA		E
V*	1	•P
rH	r*	P
t—l	1	•H
o	ι-1	Q.
—1	•r-1	N-
o	-P	1
ISI	ω	CD
<	E	\|
X	I	LA
Hl	\o	rs
0-	\|	r—1
o	o	I
cc	P	<1
a	“O	o
Hl	•P	ι—1
X	JZ	O
Hl	•ι—I	N
□	Q	cd
1	1	P
LA	LA	•P
««		□_
•<í	<±	1

	r—1 ··—1 c (D 4-1 1	X o XD Lm CD -X
	1 P	1 ΓΑ
	Ό	I
	I—1	C
		•P
	I	“O
	ΓΑ	•P
		E
	1	•P
	Γ*	P
	1	•P
	rp	CL
	• P	r^,
	-P	1
	CD	CD
	E 1	1 LA
	o
	1	i—1
	o	\|
	P	<1
	Ό	o
	'/—(	t—i
		o
	•P	N
	Q	CD
T3	1	P	Ό
•P	LA	•P	•P
E	·*	Q.	E
cd		1	CD

táblázat ra lm ή CL

I

I Lm CD

I rA

CD Lm ’P

Οι

I P cd

I ΓΑ

rp 1	ι—1 1
•P	c		•P	c
C	•H		c	‘P
CD			ω	Ό
4P	•rM		qp	•P
1	E		I	E
P	•rM		P	•P
Ό	Lm		'O	P
rp	•rM		i—1	•P
	CL			CL
1	ts		1	s,
	1		ΓΑ	1
I	CD I			CD
1 r·-	1 LA			LA
1	r\		1	r»
ι—1	ι—1	Ό	r—1	i-1	Ό
•P	1	•P	•P	1	rM
-P	\\|	E	-P		E
ω	o	CD	ω	o	CD
	r—1	X	X	<—1	X
1	o	o	1	o	o
kD	N	X2	kO	N	XD

Cü Ό rH ό □_

LA ΓΑ

É0 γα ···· β···

37. példa

8-/^- 3-(Trifluor-metil)-fenil_7-4,5-dihidro-7-metil-5-tioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

5,0 g 7-/^—3-(trifluor-metil)-fenil_/-4,5-dihidro-6-metil-pirazolo/^-1,5-a_7pírimidin-3-karboxamidot (amelyet a 34. példa szerinti eljárással állítottunk elő) és 0,2 liter vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet szárazjég-aceton fürdőben kevertünk, lehűtöttük -78 °C-ra, majd 1,43 g 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá egy adagban. Az így kapott elegyet -78 °C-on hűtöttük 1,5 órán át, 3,19 l,l'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá, majd ezen a hőmérsékleten folytattuk a keverést további 2 órán át. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és kevertük 48 órán át, majd 0,5 liter vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogatVos vizes sósav oldattal semlegesítettük. A képződött kristályokat összegyűjtöttük, éterrel mostuk, majd megszárítottuk. így 4,0 g, 269-271 °C olvadáspontú, krémszínű, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.

38. példa

8-(4-Klór-fenil)-4,5-dihidro-7-metil-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

5,0 g 7-(4-klór-fenil)-4,5-dihidro-6-metil-pirazolo/^-1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 35. példa szerinti eljárással állítottunk elő) és 0,2 liter vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet szárazjég-aceton fürdőben kevertünk, lehűtöttük -78 °C-ra, majd 1,43 g 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá egy adagban. Az így kapott elegyet 0,5 órán át kevertük, majd 3,19 g 1,1'-tiokarbonil-diimid46 azolt adtunk hozzá, és -78 °C-on folytattuk a keverést további 2 órán át. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és kevertük 48 órán át, majd 0,5 liter vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogatVos vizes sósavoldattal semlegesítettük. A képződött szilárd kristályokat összegyűjtöttük, éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 4,2 g, 283-285 °C olvadáspontú, krémszínű, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.

39. példa

8-(3-Klór-fenil)-4,5-dihidro-7-metil-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on

5,0 g 7-(3-klór-fenil)-4,5-dihidro-6-meti1-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 36. példa szerinti eljárással állítottunk elő) és 0,2 liter vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet szárazjég-aceton fürdőben kevertünk, lehűtöttük -78 °C-ra, és 1,43 g 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá egy adagban. Az így kapott elegyet -78 °C-on kevertük 1,5 órán át, majd 3,19 g l,l'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá, és -78 °C-on folytattuk a keverést további 2 órán át. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 48 órán át kevertük, majd 0,5 liter vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogatVos, vizes sósav oldattal semlegesítettük.

A kapott kristályos, szilárd anyagot összegyűjtöttük, éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 4,0 g, 289-291 °C-olvadáspontú, krémszínű, kristályos, cím szerinti vegyületet kaptunk.

Claims

1. Eljárás (la) általános képletű vegyület előállítására

- a képletben jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxamido-metil-, 4-klór-fenil-, benzil- vagy (4-nitro-fenil)-metilcsoport;

R2 és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R^ jelentése 3-piridinil-csoport vagy olyan (g) általános képletű csoport, amelyben R^ és R-? jelentése azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, amely lehet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy olyan N-alkil-N-acil-aminocsoport, amelyben mind az alkil-, mind az acilcsoport 1-3 szénatomos vagy nitro- vagy trifluor-metil-csoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport;

A - B jelentése -C=C-R₇- vagy -CH-CH- csoport;

* I ^R3

D - E jelentése olyan C=X általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom; vagy olyan C-SRg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve ,

a) (V) általános képletű vegyületet, a képletben

R£, R-j, R₄, Rj és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, és

b) (i) olyan (IVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ jelentése azonos a (III) általános képletű vegyü«·« V»««

- 48 létnél fentiekben meghatározottakkal; és így olyan (Illa) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben

Rp R₂, Rp Rp Rj és A - B azonos a fentiekben meghatározottakkal; és

OEt jelentése etil-észter-csoport; majd

Rp Rp Rp Rp Rj és A - B azonos a fentiekben meghatározottakkal ;

vagy

c) egy olyan (IVb) általános képletű vegyűlettel reagál tatjuk, amelyben

Z jelentése (h) csoport vagy klóratom vagy metoxicsoport; és

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

inért oldószerben egy olyan (Illb) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben

Rp R-j, R_4> R₅ és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; majd majd a d) (i) lépcsőben kapott vegyület alkilezésével olyan (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben

Rp R₂, Rp Rp R5 és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal .

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7,8-dihidr0-8-/ 3-

-(trifluor-metil)-fenil_/-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vagy gyógyászatilag alfogadható sója előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

• 4*4 ···4

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metil-8-_/ 3-(tri- fluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-(3-piridinil)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-8-/ 3-(trifluor-metil)-feni 1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy hígitó-anyaggal kombinálva gyógyszerkészítménnyé alakítunk.