HUT60500A - Process for producing 3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaphthylene-3,5-(4h)-diones and 4,5-dihydro-5-mercapto or thioxo-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenapthylen-3-one derivatives - Google Patents

Process for producing 3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaphthylene-3,5-(4h)-diones and 4,5-dihydro-5-mercapto or thioxo-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenapthylen-3-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT60500A
HUT60500A HU91584A HU58491A HUT60500A HU T60500 A HUT60500 A HU T60500A HU 91584 A HU91584 A HU 91584A HU 58491 A HU58491 A HU 58491A HU T60500 A HUT60500 A HU T60500A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
tetraaza
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU91584A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910584D0 (en
Inventor
Shin Shyong Tseng
Joseph William Epstein
Jeremy Ian Levin
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HU910584D0 publication Critical patent/HU910584D0/hu
Publication of HUT60500A publication Critical patent/HUT60500A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Jelen találmányunk új szerves vegyületek, elsősorban új
2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-1,4,5a,8a-tetra-azaacenaftilén-3,5(4H)-dion- és 2,4,8-triszubsztituált-4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H,1,4,5a,8a-tetraazaacenaftilén-3-on-származékok előállítási eljárására vonatkozik. Ezek a vegyületek az emlősöknél vérnyomáscsökkentő szerként és/vagy elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére, valamint intermedier vegyületekként alkalmazhatók.
Ismeretesek olyan szerves vegyületek, amelyek az emlősöknél vérnyomáscsökkentő szerként és/vagy elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére alkalmazhatók.
A 4 236 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (I) általános képletű helyettesített pirazolo_/ l,5-a_7pirimidineket és (II) általános képletű imidazo_/ 1,5-a_7pirimidineket ismertetnek; a képletekben
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése fenil-, orto-trifluor-metil-fenil-, méta-trifluor-metil-fenil- vagy meta-metoxi-fenil-csoport;
Rj jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, ciano-metil-, karbamoil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
R^ jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, formil-, karboxil-, ciano-, hidroxi-metil-, N-hidroxi-formimidoil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; vagy
-cor, -cooR, -ch2-o-r, -ch=n-o-r, -coo-(ch2)2-o-r, -coo-(ch2)2-NH-R vagy -COO-(CH2)2-N(R)2 általános képletű csoport, amelyben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Ezek a vegyületek a központi idegrendszerre hatásos nyugtatószerként alkalmazhatók.
A 4 281 000 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (I) általános képletű pirazolo/ 1,5-a_7pirimidinvegyületeket ismertetnek, amelyekben jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Rj jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy ciano-, cianometil-, karbamoil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy formil-, karboxil-, ciano-, hidroxi-metil-, N-hidroxi-formimidoil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy
-COR, -COOR, -ch2-o-r, -CH=N-O-R, -C00-(CH2)2-0-R, -C00-(CH2)2~NH-R vagy -C00-(CΗ2)2-N(R)2 általános képletű csoport, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Ezek a vegyületek is nyugtató hatásúak.
A 4 178 449 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (I) általános képletű helyettesített pirazolo/ l,5-a_7pirimidin- és (II) általános képletű imidazo/ 1,5-a_7pirimidinszármazékokat ismertetnek, amelyekben
Rj, R2, Rj és R^ jelentése azonos a (I) és (II) általános képletű vegyületeknél fentiekben meghatározottakkal.
Ezek a vegyületek is nyugtató hatásúak.
Az 1988. november 30-án 07/278 296 számon nyilvántartásba vett, most megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben olyan (VI) általános képletű vegyületeket ismertetnek, * · <
- 4 amelyekben
R^ és R£ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-7 szénatomos acil-oxi-csoporttal, halogénatommal, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált benzoilcsoport; vagy
-co-cf3, -co-ch2-ci, -coo-ch2ch3, -co-o-ch2-ch3, -(CH2)n-R, (e) vagy (f) képletű csoport vagy olyan -(CH2) -R általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-3 egész szám; és
R jelentése hidroxil-, 4-morfolinil-, lH-imidazol-l-il-, -CH—<1-3 szénatomos alkoxi)2-, r<-hidroxi-benzil-, fenilcsoport vagy halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; vagy Rj és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-morfolinilvagy olyan -N(CH2)m általános képletű csoportot képeznek, amelyben m értéke 2-6 egész szám;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-,
1-3 szénatomos alkil- vagy trifluor-meti1-csoport; és R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Ezek a vegyületek melegvérű állatok elme- és azzal kapcsolatos idegi viselkedési rendellenességei kezelésére alkalmazhatók.
A 4 713 387 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (VII) általános képletű triazolo-kinazolin-vegyületeket ismertetnek, amelyekben
R^ jelentése adott esetben helyettesített fenil-, piridil-, furil- 5 -
• ·
-tienil-, dihidro- vagy tetrahidrofuranil- vagy tienil-, piranil- vagy 0-ribofuranozil-csoport;
Rz jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy olyan -NR^ általános képletű csoport, amelyben R-j jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, aril-(rövid szénláncú alki])-, cikloalkil-, olyan rövid szénláncú alkenilcsoport, amelyben a telítetlen kötést legalább egy szénatom választja ela nitrogénatomtól vagy egy olyan rövid szénláncú alkinilcsoport, amelyben a telítetlen kötést legalább egy szénatom választja el a nitrogénatomtól vagy aril-, amino-(rövid szénláncú alki])-, (rövid szénláncú alkij)-amino-(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy di-(rövid szénláncú alkil )-amino-(rövid szénláncú alkil)- vagy hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport; és az
A gyűrű adott esetben rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, amino-, (rövid szénláncú alkil)-tio-, (rövid szénláncú alki ])-szulfonil-, (rövid szénláncú alkil)-szulfinil- vagy aril-^rövid szénláncú alkoxi)-csoporttal lehet helyettesítve.
Ezek a vegyületek adenozin és benzodiazepin antagonistaként alkalmazhatók .
A 4 614 732 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban emlősöknél magas vérnyomás elleni szerként alkalmazható N^-acenaftil-adenozineket és analóg vegyületeit ismertetik.
A fenti szabadalmi leírások egyikében sem foglalkoznak
2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetra-azaacenaftilén-3,5(4H)-dión- és 2,4,8-triszubsztituált-4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H,l,4,5a,8a-tetraazaacenaftilén-3-on-származékok előállítási • ·· · ········ «····· · · « · · · · « « · · · * · • · · ···· ··· ·· «·
- 6 eljárásával.
A találmányunk szerinti eljárással előállított, fenti dionvegyületek magas vérnyomás elleni hatásúak és hatásosan alkalmazhatók elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére; az 5-tioxo-vegyületek pedig jól alkalmazhatók intermedier vegyületekként, valamint elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére.
Találmányunk az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, amelyekben jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxamido-metil-, 4-klór-fenil-, benzil- vagy (4-nitro-fenil)-metilcsoport;
R£ és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R^ jelentése 3-piridinil-csoport vagy olyan (g) általános képletű csoport, amelyben és R-? jelentése azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, amely lehet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy olyan N-alkil-N-acil-aminocsoport, amelyben mind az alkil-, mind az acilcsoport 1-3 szénatomos vagy nitro- vagy trifluor-metil-csoport;
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport;
A - B jelentése -C=C-R7- vagy -CH-CH- csoport;
3 I R3
D - E jelentése olyan C=X általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom; vagy olyan C-SRg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport .
Előnyösek a (III) általános képletű vegyületekhez tartozó olyan, (la) általános képletű vegyületek, amelyekben *··· ···· « · · · · • · · ♦ · · · «·· ···· ··· ·· ··
- 7 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxamido-metil-, 4-klór-fenil-, benzil- vagy (4-nitro-fenil)-metil-csoport;
R2 és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R^ jelentése 3-piridinil-csoport vagy olyan (g) általános képletű csoport, amelyben és R-y jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, amely lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy olyan N-alkil-N-acil-amino-csoport, amelyben mind az alkil-, mind az acilcsoport 1-3 szénatomos vagy nitro- vagy trifluor-metil-csoport;
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és A - B jelentése -C=C-R,- vagy -CH-CH- általános képletű csoport.
-5 I R3
Különösen előnyösek a következő, találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek:
7-/_ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 7,8-dihidro-8-(3-trifluor-metil)-fenil-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 8-(2,5-diklór-fenil)-2-metil-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion;
4-metil-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 8-(3-piridinil)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 4-(4-klór-fenil)-8-/_ 3-(trifluor-metil)-
-feni1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 3,5-dioxo-8-/ 3-(trifluor-metil)-feni1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-4(5H)-acetamid; 4-etil-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; 4-/ (4-nitro····«· * · • · · · · · · • · · *··« ··· ·· · ·
-8-fenil)-metil_7-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion; és 4-(fenil-metil)-8-/ 3-(trifluor-metil)-feni1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion.
Találmányunk a hatóanyagként a találmányunk szerinti eljárással előállított, emlősöknél vérnyomáscsökkentő és nootropikus szerként is alkalmazható új vegyületeket tartalmazó készítmények előállítási eljárására is vonatkozik.
A fentieknek megfelelően találmányunk új szerves vegyületek, nevezetesen új 2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-4,5-dihidro-5-oxo- és 5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-vegyületek, amelyek emlősöknél előforduló magas vérnyomás elleni szerként és/vagy elmerendellenességek és azzal kapcsolatos idegi viselkedési problémák kezelésére alkalmazhatók, előállítási eljárására vonatkozik.
Bizonyos új, találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek alkilezett analógszármazékaik intermedier vegyületeiként is alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületeket általában fehértől világos sárgáig terjedő színű, jellemző olvadáspontú és abszorpciós spektrumú, kristályos szilárd anyagként nyerjük. Ezek a vegyületek általában oldódnak szerves oldószerekben, mint például rövid szénláncú alkanolokban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, N,N-dimetil-formamidban, dioxánban vagy toluolban, de nem oldódnak vízben.
A fentiekben ismertetett, új 2,4,8-triszubsztituált-4,5-dihidro-oxo- és 5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-vegyületeket a találmányunk szerinti előállítási eljárással • · · • · · · · •« · ·· ··
- 9 általában az A reakcióvázlat szerinti módon állítjuk elő a következőképpen :
a) (V) általános képletű vegyületet, a képletben
R2, Rp Rp és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, és
G jelentése etil-észter-(OEt) vagy aminocsoport; és ha G jelentése etil-észter-csoport
b) (i) olyan (IVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ jelentése azonos a (III) általános képletű vegyületnél fentiekben meghatározottakkal, és így olyan (Illa) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
Rp R£, R-j, Rp Rj és A - B azonos a fentiekben meghatározottakkal; és
OEt jelentése etil-észter-csoport; majd
b) (ii) a b) (i) lépcsőben kapott vegyületet egy bázissal kezeljük, és így olyan (la) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
Rp R2, Rp Rp R$ és A - B azonos a fentiekben meghatározottakkal;
vagy
c) egy olyan (IVb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben
Z jelentése (h) csoport vagy klóratom vagy metoxicsoport; és
X jelentése oxigén- vagy kénatom; és így abban az esetben, ha
d) (i) X jeletése oxigénatom, inért oldószerben egy olyan (Illb) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
R2, R-j, Rp R^ és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, majd ··*·
d) (ii) a d) (i) lépcsőben kapott vegyület alkilezésével olyan (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben
Rp R2, Rj, Rp R5 és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal ;
vagy
e) (i) ha X jelentése kénatom, egy bázissal kezelve olyan, (lile) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
Rp Rj, R4, Rj és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; majd
e) (ii) az e) (i) lépcsőben kapott vegyületet egy alkilezőszerrel reagáltatjuk, és így olyan, (Ic) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
Rp Rj, R4, Rj és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal.
A találmányunk szerinti, A reakcióvázlatban bemutatott előnyös előállítási eljárásban, olyan kiindulási anyagokat reagáltatunk, amelyekben
Rp R2, Rj, R4, R5 és A - B azonos a (III) általános képletű vegyületnél fentiekben meghatározottakkal;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
G jelentése amino- vagy etil-észter-csoport;
Y jelentése bróm- vagy jódatom; és
Z jelentése (h) csoport vagy klóratom vagy metoxiesoport.
Amint azt a fenti reakcióvázlatban ismertettük, úgy járhatunk el, hogy
1) egy (IVa) általános képletű 2,7-diszubsztituált-4,5-dihidrovagy 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo/-1,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert (amelyet a 4 178 449 számú amerikai egyesült «4 államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítunk elő) egy olyan R^-NCO (IVa) általános képletű izocianátvegyülettel reagáltatunk, amelyben jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. A reakció kivitelezését inért oldószerben, például toluolban, az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén, 4-96 órán át végezzük. így a megfelelő, (Illa) általános képletű 4-szubsztituált-amino-karbonil-4,5-dihidro- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert kapjuk. Ezt a (Illa) általános képletű 4-szubsztituált-amino-karbonil-etil-észtert ezután egy bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal kezeljük úgy, hogy 120 °C-on 2-5 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel, majd jégecettel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így (la) általános képletű 2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vagy 7,8-dihidro-2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vegyületeket kapunk.
2) Eljárhatunk úgy is, hogy egy (Vb) általános képletű 2,7-diszubsztituált-4,5-dihidro- vagy 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo/ l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 4 847 256 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással pirazolo_/ 1,5-a_7pirimidin redukálásával állítunk elő) (IV) általános képletű 1,11-karbonil-diimidazollal, foszgénnel vagy dimetil-karbonáttal reagáltatunk. A reakció kivitelezését inért oldószerben, mint például p-dioxánban vagy tetrahidrofuránban, a visszafolyatás hőmérsékletén, 4-96 órán át végezzük. így a megfelelő, (Illb) általános képletű 2,8-diszubsztituált-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-diont vagy 7,8-dihidro- • · * ·
V · • · *·» ···· ·«· ·«
-2,8-diszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,4(4H)-diont kapjuk. A (Illb) általános képletű diont ezután nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, valamilyen oldószerben, mint például N,N-dimetil-formamidban, nátrium-hidrid bázis jelenlétében egy alkilezőszerrel, mint például metil-jodiddal,
2-jód-acetamiddal, jód-etánnal, 4-nitro-benzil-bromiddal vagy benzil-bromiddal, 6-60 órán át alkilezzük. Az oldószert elpárologtatjuk, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, leszűrjük, és hagyományos eljárással, valamilyen oldószer, mint például kloroform, diklór-metán, éter , hexán, acetonitril vagy N,N-dimetil-formamid alkalmazásával tisztítjuk. így (Ib) általános képletű 2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion- vagy 7,8-dihidro-2,4,8-triszubsztituált-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion-vegyületeket kapunk.
3) Úgy is eljárhatunk, hogy (IVb) általános képletű redukált pirazolo/_ 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot valamilyen inért oldószerben, mint például vízmentes tetrahidrofuránban vagy p-dioxánban, nitrogénatmoszférában, körülbelül -78 °C-on, 20 perctől 3 óráig terjedő ideig nátrium-hidriddel keverjük. A reakcióelegyhez ezután (IVb) általános képletű 1,11-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és az alacsony hőmérsékleten 1-3 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24-48 órán át, majd vízzel mossuk és 5 tömeg%-os vizes sósav oldattal semlegesítjük. A (lile) általános képletű
4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-vegyületet kicsapással vagy oldószeres, mint például kloroformos extrahálással és az oldószer ezt követő elpárologtatósával nyerjük ki. A (lile) általános képletű 5-tioxo-vegyü- letet tetrahidrofuránban, valaminyel bázissal, mint például nátrium-hidriddel, 0 °C-on, körülbelül 15 percig keverjük, majd feleslegben alkalmazott alkil-halogeniddel, mint például metil-jodiddal, etil-jodiddal vagy etil-bromiddal keverjük. A reakcióelegyet 3 órás keverés közben szobahőmérsékletre melegítjük, majd vízzel keverjük és valamilyen oldószerrel, mint például kloroformmal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után (Ic) általános képletű 5-alkil-tio-8-szubsztituált-3H,6H,1,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-vegyületet kapunk.
A 4,5-dihidropirazolo/-1,5-a_7pirimidin intermedier vegyületeket általában a következőképpen állítjuk elő:
Egy olyan pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-vegyületet, amelynek
7-helyzetű szénatomjához hidrogénatom, helyettesített fenil- vagy heteroaril-csoport és 3-helyzetű szénatomjához valamilyen elektronszívó csoport kapcsolódik, nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatunk. A reakció kivitelezését úgy végezzük, hogy a reagenseket jégecetben inért atmoszférában körülbelül egy órán át jégfürdőben, majd 1-12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott csapadékot összegyűjtjük, és vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot valamilyen inért oldószerben, mint például diklór-metánban vagy acetonitrilben oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázis elválasztása és lepárlása után a nyers dihidro-terméket kapjuk. A nyers terméket valamilyen oldószerből, mint például izopropil-alkoholból vagy acetonitrilből vagy különböző oldoszerelegyekből, mint például éter és hexán, kloroform és metanol vagy N,N-dimetil-formamid és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk.
Ha a dihidro-terméket Lanziotti és munkatársai által a
J. Org. Chem. 44 , 4809 (1979) irodalmi helyen ismertetett eljárással trifluor-exetsavban, 60 °C-on, 1-24 órán át trietil-szilánnal redukáljuk, majd a reakcióelegyet nátrium-hidroxid vizes oldattal szobahőmérsékleten enyhén meglúgosítjuk (pH = 9), a 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo/-1,5-a_7pirimidin-termék válik ki. Ezt a terméket ezután elválasztjuk, és kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
A pirazolo/j 1,5-a_7pirimidin-vegyületeket a 4 178 449;
236 005; 4 281 000 és 4 521 422 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik. Előállításuk 3-amino-pirazolok és helyettesített 3-amino-pirazolok 1,3-karbonil-vegyületekkel való kondenzáltatásával történik, amint azt a 3. Med. Chem. 18, 645 (1974); 3. Med. Chem., 18, 460 (1975); 3. Med. Chem., 20, 386 (1977); Synthesis, 673 (1982) irodalmi helyeken ismertetik.
Azt tapasztaltuk, hogy a funkciós csoportokat, mint például halogénatomokat, nitril-, amid-, amidin-, észter-, karbonsavés aril-keton-csoportokat tartalmazó pirazolo/ 1,5-a_7pirimidinek és származékaik ecetsavban, nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében végzett redukciója olyan egyszerű, kényelmes, szelektív eljárást tesz lehetővé, amelyben a funkciós csoportok nem redukálódnak, és nagyobb hozamú végtermék keletkezik, mint az egyéb redukálószerek alkalmazásával. Ismeretes, hogy a fentiekben ismertetett funkciós csoportok némelyike az egyéb redukálószerekkel reagál, és olyan termékkeverék képződik, amelyből csak időigényes eljárásokkal nyerhető ki a kívánt termék.
Bizonyos esetekben a pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-származékok nátrium-ciano-bór-hidriddel való, jégecetben megvalósított redukciója a dihidro-termék képződés mellett a tetrahidro-származék képződésével jár együtt.
A pirazolü-/ 1,5-a_7pirimidin-vegyületek másik, hatásos redukciós eljárásában jégecetben nátrium-bór-hidridet alkalmaznak. Az eljárással elérhető hozam azonban nem olyan jó, mint a nátrium-ciano-bór-hidrides eljárásé. Anélkül, hogy elméleti fejtegetésbe bocsájtkoznánk, feltehetően ez azért van, mert a nátrium-ciano-bór-hidrid jégecetben stabilabb, mint a nátrium-bór-hidrid.
Arra is rájöttünk, hogy ha egy pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-származékkal, mint például a 7-(4-klór-fenil)-5-metil-pirazο 1 ο/-1,5-a_7pirimidin-3-karbonitrillel vagy 7-(3-klór-fenil)-5-metil-pirazolo/. 1,5-a_7pirimidin-3-karbonitrillel nátrium-bór-hidridet 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán : metanol elegyben, keverés közben, szobahőmérsékleten 24 órán át vagy 55 °C-on 6 órán át reagáltatunk, a megfelelő tetrahidrovegyületet kapjuk.
A pirazolo/-1,5-a_7pirimidinek redukálására vagy a 4,5-dihidro-pirazolo_/ 1,5-a_7piri mi dinek 4,5,6,7-tetrahidro-vegyületté történő továbbredukálására alkalmazható, további eljárásban úgy járunk el, hogy a vegyületet katalitikusán hidrogénezzük. Ezt úgy végezzük, hogy a vegyületet egy megfelelő berendezésben, mint például Parr-rázóberendezésben valamilyen oldószerrel, mint például etil-acetáttal vagy N,N-dimetil-formamiddal, egy katalizátor, mint például 10 tömeg% palládiumtartalmú aktív szén jelenlétében, 0,22-1,33 MPa kezdeti hidrogén nyomáson addig rázzuk, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik. Ezt követően a redukált terméket valamilyen hagyományos eljárással elválasztjuk, és tisztítjuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek nem mérgező mennyiségben emlősöknél vérnyomáscsökkentőszerként alkalmazhatók. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását
P. S. Chan és □. W. Poorvin Clinical and Experimental Hypertension, 1_, (6) 817-830 (1979) irodalmi helyen ismertetett eljárással vizsgáltuk. A vizsgálatban 16 hetes, spontán magas vérnyomású, Okamoto törzsbeli patkányokat alkalmaztunk, amelyek átlagos főartériás vérnyomása 160 +_ 1,5 Hgmm (21500 Pa) volt. Minden hatóanyagot 1-3 darab patkányon próbáltuk ki. A kezelést úgy végeztük, hogy az állatoknak 2 tömeg%-os, előre felforralt keményítő oldatban szuszpendálva 50 mg/ml hatóanyagkoncentrációjú készítményt adtunk. A beadott készítmény testtömeg kg-ra számított mennyisége 100 mg/kg volt. A készítmény mellett 25 ml/kg testtömeg mennyiségű, 0,9 tömeg%-os nátrium-klorid oldatot is alkalmaztunk. 24 órával később megismételtük a hatóanyag ugyanolyan mennyiségű beadását, de nem alkalmaztunk nátrium-klorid oldatot. Az első mennyiség beadása után 28 órával a főartériás vérnyomást Chan és Poorvin fentiekben ismertetett közleményében leírt eljárással mértük. Az eljárást egy második, és szükség esetén egy harmadik patkánnyal is megismételtük.
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző képviselőivel kapott vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Spontán magas vérnyomású patkányok főartériás vérnyomáscsökkenése
Főartériás vérnyomás (MABP)*
Hatóanyag /~Hgmm_7 (£ Pa_7) ^patkányok száma)
8-(3-Piridinil)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetra- aza-acenaftilén-3,5(4H)-dion
113(1) (15142) • ·
4-Eti 1 -8-/_ (3-trifluor-metil)-feni 1_7-
-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion 130(2) (17420)
4- Γ (4-Nitrofenil)-metil J -8-(3-trifluor-metil)-fenil-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion 110(1) (14740) * MABP = Mean Artériái Blood Pressure - főartériás vérnyomás
A találmányunk szerinti eljárással előállított, új vegyületek melegvérű állatoknál fellépő neurológikus viselkedési problémák, köztük az agyelégtelenség, öregedés, elmebaj és hasonló körülmények által előidézett csökkent idegműködéssel járó elmeállapot-romlás esetén az idegműködés javítására alkalmazhatók.
A központi idegrendszerre ható gyógyszerek hatásosságának mérésére alkalmazható in vivő hipoxikus túlélés vizsgálatban a hipoxikus környezetben mérhető megnövekedett túlélést az ismert paraszimpatomimetikus fizosztigminnel elérhető hatáshoz viszonyítják. Ez a vizsgálat megmutatja a gyógyszerrel kezelt állatok sóoldattal kezelt kontroll állatokhoz viszonyított, hipoxikus környezetben mérhető, megnövekedett túlélését.
Kiterjedt vizsgálatok igazolják, hogy 10 térfogat% oxigéntartalmú környezetben 5 perc elteltével a kontroll egerekből (amelyeket sóoldattal kezeltek) csak 5-10%, míg a fizosztigminnel kezelt egerek közül 60-80% maradt életben. A vizsgálatot úgy végzik, hogy a gyógyszereket 30 perccel a hipoxikus környezetbe való helyezés előtt injektálják be intraperitonálisan az egércsoportok • ·
- 18 nak, és mérik a túlélést.
A vizsgálat alapja, hogy azok a gyógyszerek, amelyek hipoxikus környezetben velejáró depresszió vagy csillapító mellékhatások nélkül növelik a túlélést, az agy anyagcseréjét növelik, azaz a szükségeshez képest növelik az energiaellátást, csökkentett energiájú anyagcserekörülmények között a normális agyműködést tartják fenn. Az agy állandó energiaellátástól való függése miatt a fenti tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek nagyon hatásosak lehetnek például agyszélhűdésből való felépülésre, belső fejsérülések kezelésére, valamint az öregedéssel járó központi idegrendszeri károsodásból származó elégtelenség csökkentésére.
A feltételezések szerint például az öreg és szenilis elmebeteg emberek anyagcsere energiaellátásának csökkenése nagymértékben hozzájárul az öregedéssel együttjáró neurokémiai és neurofizikai működészavarokhoz.
A vizsgálatot a következőképpen végeztük:
darab Royal Hart egérből álló, 6 hetes egércsoportokat a hipoxikus környezetbe (90 térfogata szén-dioxidban 10 térfogat% oxigén) való behelyezés előtt, intraperitonálisan 1-20 mg/kg vizsgálandó hatóanyaggal injektáltunk, és 5 perc elteltével mértük a túlélést.
Egy külön, 20 egyedből álló egércsoportot a fentiekben ismertetett eljárással, intraperitonálisan 0,01 cm^/kg testtömeg sóoldattal injektáltunk.
Egy másik, 20 egyedből álló egércsoportot a fentiekben ismertetett eljárással, intraperitonálisan 0,125 mg/kg fizosztigminnel injektáltunk.
A találmányunk szerinti eljárással előállított, ebben a • ♦
- 19 vizsgálatban reprezentatív találmányunk szerinti hatóanyaggal kapott eredményt a 2. táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat
Hipoxikus túlélési vizsgálat
Adagolt mennyiség Túlélés
Hatóanyag__________________________________L _________L '*J
7,8-Dihidro-8-/_ 3 -(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion 100 60
Egy másik, emlősök csökken idegműködésével kapcsolatos in vivő vizsgálat az anoxikusan előidézett amnézia által kiváltott passzív elkerülés vizsgálat. Ezt a vizsgálatot arra alkalmazzák, hogy meghatározzák valamely hatóanyaggal kezelt egér hatóanyaggal nem, csak sóoldattal kezelt kontroll állatokhoz viszonyított anoxikusan előidézett amnézia csökkenését.
Egy sokk-motivációs, egyállatos kísérletet, az úgynevezett passzív átlépés elkerülés vizsgálatot folytattunk le. Egy 2-kamrás doboz első kamrájába egy 9 hónapos egeret tettünk, és hagytuk magától átfutni a hátsó kamrába. Amint az egér elérte a hátsó kamrát, az ajtó automatikusan csapdába zárta az állatot, és lábaira gyenge elektromos áramütést (0,4 mA, 4 másodpercig) kapott. A lábáramütést követően az egeret először 12 másodpercre anoxikus környezetbe (0 térfogat% oxigén) tettük, ennek hatására az állatok öntudatlan állapotba kerültek. Ezt követően az állatot 4 percre hipoxikus környezetbe (15 térfogat% oxigén) tettük; ez meghosszabbította az oxigénhiányos állapotot, és az állatok öntudatlanok maradtak. A • ·
- 20 vizsgálatok mindegyikét 24 óra elteltével végeztük, ekkorra az állatok mindegyike magához tért a korábbi anoxikus/hipoxikus állapotból. A hatóanyagok mindegyikét a tréning és vizsgálat előtt 30 perccel, intraperitonálisan 10-200 mg/kg adagban alkalmaztuk. A kontroll állatokat csak 0,01 cm3/kg testtömeg adagban alkalmazott sóoldattal injektáltuk intraperitonálisan.
Az állatok hátsó kamrába való belépéstől való tartózkodását mind a tréning, mind mind a vizsgálat alatt feljegyeztük. Összegezve azt mondhatjuk, hogy minél több állat kapott sokkot, annál nagyobb volt a hátsó kamrába való belépés gátlása, és annál több állat tartózkodott az újrabelépéstől. A sóoldattal kezelt kontroll állatokhoz képest 3050-os javulás volt megfigyelhető. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyag reprezentatív képviselőjének ebben a vizsgálatban mutatott hatását a 3. táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat
Anoxikusan előidézett amnézia által kiváltott passzív elkerülés
Adag fj'-tj-vz
Hatóanyag Z~mg/kg 7 javulás
4-Metil-8-_/ 3-(trifluor-metil)-feni1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion 100 79
A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek naponta körülbelül 2,0 mg/kg testtömegtől körülbelül 100 mg/kg testtömegig terjedő mennyiségben való alkalmazásával emlősök magas vérnyomása csökkenthető. Adagonként előnyösen 50-750 mg hatóanyag···· ·♦·· • ·· ♦····« · · • · · · · • · · · · · · •·· ···· ··· ·· ··
- 21 mennyiséggel optimális eredményt érhetünk el. Az ilyen adagokat úgy alkalmazzuk, hogy egy körülbelül 70 kg-os testtömegű egyed 24 óra alatt összesen 200 mg - 3,0 g hatóanyagot kapjon.
A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek naponta körülbelül 5 mg/kg testtömegtől körülbelül 20 mg/kg testtömegig terjedő mennyiségben való alkalmazásával emlősök elmerendellenességei és kapcsolódó idegi viselkedési problémái kezelhetők. Naponta előnyösen 10 mg/kg testtömegtől mg/kg testtömegig terjedő mennyiséggel optimális eredményt érhetünk el. Az ilyen adagokat úgy alkalmazzuk, hogy egy körülbelül 70 kg testtömegű egyed 24 óra alatt összesen 700 mg - 3,5 g hatóanyagot kapjon.
A fentiekben ismertetett, emlősök magas vérnyomás-csökkentésére és idegi viselkedési problémáinak kezelésére alkalmazott adagolást úgy állítjuk be, hogy optimális gyógyhatást érjünk el. Az adagolást végezhetjük például napi néhány adaggal vagy a betegség által megkövetelt beavatkozásnak megfelelő, csökkentett adaggal. A hatóanyagok alkalmazásának határozott előnye, hogy az adagolást bármelyik, kényelmes eljárással, mint például szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton történő kezeléssel végezhetjük.
A hatóanyagok szájon át való alkalmazása történhet például valamilyen inért higítóanyagban vagy ehető, emészthető hordozó anyagban vagy kemény vagy lágy zselatinkapszulában vagy tablettában vagy közvetlenül az élelembe keverve. A szájon át való alkalmazáshoz a hatóanyagot adalékanyagokkal is tisztíthatjuk, és így ehető tabletta, pirula, tabletta, pasztilla, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup vagy ostya formában adagoljuk. Az ilyen készítményeknek legalább 0,1 tömegé hatóanyagot kell tártál•··· ··«·
- 22 ·· ·· ·« mázniuk. A készítmények hatóanyagtartalma természetesen az egység tömegének 2-60 tömegVa között kívánság szerint változtatható. Az ilyen gyógyászati készítmények hatóanyagtartalmát úgy állítjuk be, hogy a megfelelő mennyiséget tartalmazó adagot kapjunk. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó készítményeket úgy állítjuk elő, hogy 5-200 mg hatóanyagot tartalmazó, szájon át alkalmazható egységadagot kapjunk.
A tabletták, pasztillák, pirulák, kapszulák és hasonló készítmények tartalmazhatnak még kötőanyagot, mint példul tragakant gumit, akáciát, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat; csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot; édesítő szereket, mint például szacharózt, laktózt vagy szacharint; ízesítő szereket, mint például borsosmentát, télizöld olajat vagy cseresznye ízt. Ha az egységadagot kapszula formában állítjuk elő, a fenti hatóanyagokon kívül tartalmazhatnak még folyékony hordozóanyagot is. Az egységadag bevonó^szereként vagy fizikai állapotának egyéb módosító^.szereként különböző, egyéb anyagokat is alkalmazhatunk. A tablettákat, pirulákat vagy kapszulákat bevonhatjuk például sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. A szirup vagy elixír készítmények hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- vagy propil-parabént, festéket és ízesítőszerként cseresznye vagy narancs ízanyagot tartalmazhatnak. Természetesen az egységadagok előállításához alkalmazott anyagok mindegyike gyógyászatilag tisztának és az alkalmazott mennyiségben lényegében nem mérgezőnek kell lennie. A fentieken túlmenően a hatóanyagok késleltetett hatású készítmény formájában is előállíthatok.
A hatóanyagok alkalmazása történhet parenterálisan vagy ··«· ···· • · • · • · · · • · · ·
- 23 intraperitonálisan is. Az oldat vagy szuszpenzió formájú menyeket a hatóanyag szabad bázis vagy só formájú származékaiból állíthatjuk elő úgy, hogy vízben valamilyen felületaktív anyaggal, mint például hidroxi-propil-cellulózzal megfelelően elkeverjük. Diszperziókat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagok glicerinben, folyékony poli(etilén-glikol)-okban vagy ezek elegyében olajokban diszpergáljuk. A szokásos tárolási és alkalmazási körülmények figyelembevételével a készítmények a mikroorganizmusok szaporodásának megakadályozására konzerváló szereket is tartalmaznak.
Az injektálásra szánt készítmények a felhasználás előtt elkészítendő steril injektálható oldatok vagy diszperziók előállítására alkalmas steril vizes oldatok vagy diszperziók és steril porok lehetnek. Bármelyik ilyen készítménynek sterilnek és a felszíváshoz elegendően folyékonynak kell lennie. A készítményeknek a gyártás és tárolás alatt stabilnak és a mikroorganizmusok, mint például baktériumok vagy gombák ellen ellenállóknak kell lenniük. Hordozóanyagként oldószert vagy valamilyen diszperziós közeget, mint például vizet, etanolt, poliolt, például glicerint, propilén-glikolt és folyékony poli(etilén-glikol)-t vagy ezek megfelelő elegyét és növényolajokat alkalmazhatunk.
A következő példák a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására szolgálnak.
1. példa
7-/-3-(Trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/_l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid
3,0 g 7-/-3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/-l,5-a_7pirimidin-3-karbonitrilt (amelyet a 4 236 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő) és 150 ml • ···· ···· ·· · · ·· ·· ··« ·· szobahőmérsékle• · • · · koncentrált kénsavat tartalmazó elegyet kevertünk ten 4 órán át. Az oldatot azután óvatosan, keverés közben jeges vízbe öntöttük. A kapott, fehér csapadékot összegyűjtöttük, és először vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük. A kapott, szilárd anyagot egy liter izopropil-alkoholban melegítettük, majd leszűrtük. A fehér szilárd anyagot vákuumban szárítottuk, és így a 256-258 °C olvadáspontú, színtelen, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.
2. példa
7-(2,5-Diklór-fenil)-2-metil-pirazolo/-l55-a_7pirimidin-3-karboxamid 31,0 g 2',5'-diklór-acetofenont és 25 ml N,N-dimetil-
-formamid-dimetil-acetált tartalmazó elegyet gőzfürdőben melegítettünk 6 órán át, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot hexánban szuszpendáltuk, leszűrtük, és így 35,3 g 2',5'— -diklór-3-dimetil-amino-akrilofenont kaptunk narancsszínű kristályok formájában, amelynek olvadáspontja 83-85 °C.
12,2 g 3-amino-4-ciano-5-metil-pirazolt és 24,4 g 2',5'-diklór-3-dimetil-amino-akrilofenont tartalmazó elegyet 250 ml jégecetben melegítettünk gőzfürdőben 4 órán át. Az elegyet lehűtöttük, leszűrtük és így 21,28 g, piszkosfehér, kristályos 7-(2,5-diklór-fenil)-2-metíl-pirazolo_/ 1,5 - a_7 pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk.
Ebből a termékből 21,28 g-ot koncentrált kénsavban oldottunk, és 5 órán át kevertük. Az oldatot óvatosan jégre öntöttük. A kapott csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk, és megszárítottuk, így 234-236 °C olvadáspontú, színtelen, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.
···« ·· V· • · · · · · · ··· ···· ··· ·« ··
3-7. példa
Ezekben a kísérletekben a megfelelő pirazolo/ l,5-a_7pirimidin-3-karbonitril-vegyületekből az 1. példa szerinti eljárással további pirazolo/-1,5-a_7pirimidin-3-karboxamid-vegyületeket állítottunk elő. Az előállítást a B. reakcióvázlat alapján folytattuk le, és az így kapott vegyületeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
Ή LA
u CO LA MD
0 ΓΑ ΓΑ CO
c CM I CM CM
1 1 ΓΑ 1 LA
ΓΑ ΓΑ CO
CM CM CM
o
Pirazolod,5-a)pirimidin-3-karboxamidok
esi Q£
+» aj íd :□ >, O) 0) >
ro Ό rH •0J a_
1 TD •H E ro X o n •rH E ro X o
1 XD l XD
1 CD ÉH O C-l
TJ r—I ro ι—1 ro
1 •rH o CD
LA E N 1 N 1
•S ro ro ΓΑ ro ΓΑ
f—< X Í-H 1 f-H 1
1 , o •rH c •rH c:
\| XD ex •rH ex •H
o Ph 1 I TD
r—1 ro r—1 •ι—1 Z-'S •rH
o •rH e Γ—1 E
N 1 c •rH •rH •rH
ro ΓΑ QD tH c Ui
f-l 1 4-1 •rH •rH . •H
•rH c 1 ex Ό ex
ex •H r* •rH
1 Ό I 1 1
ι—1 •rH f—1 ro •rH ro
•rH E •rH I Ο- 1
c •rH -R LA Ι A
ω 0) •S ΓΑ rx
LL· •rH X ι-1 f—I
| ex 1 I 1 |
1 CM \| r- <1
L/S • ····
MD σ\ σ\
Γ'Λ σχ
CM I r* <r
CM folytatás
• · ·· ««** • « · ♦ · * · · ^ · · < ··· ··«· ··« .·*
8. példa
4,5-Dihidro-7-/~3-(trifluor-metil)-fenil_7pirazolo/_l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid
120 ml jégfürdőben hűtött jégecetben szuszpendált 10,0 g l-/_ 3-(trifluor-metil)-f enil_7-pirazolo/-l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet az 1. példa szerinti eljárással állítunk elő) nitrogénatmoszférában kevertünk, majd a reakcióelegyhez további 80 ml jégecetben 5,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk részletekben. Az elegyet egy órán át jégfürdőben, majd 19 órán át szobahőmérsékleten kevertük.
Az oldatot szárazra pároltuk, vizet adtunk hozzá, a képződött, fehét csapadékot leszűrtük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal és ezután vízzel mostuk. A kapott szilárd anyagot 100 ml acetonitrillel kezeltük, elválasztottuk, és így 5,25 g cím szerinti terméket kaptunk, amelyet acetonitrilből átkristályosítottunk, és így 157-160 °C olvadáspontú terméket kaptunk.
9. példa
7-(2,5-Diklőr-fenil)-4,5-dihidro-2-metil-pirazolo/l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid
150 ml jégecetben szuszpendált 3,21 g 2. példa szerinti
7-(2,5-diklór-fenil)-2-metil-pirazolo/~l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot nitrogénatmoszférában kevertünk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyhez részletekben 1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk, és folytattunk a keverést további 3 órán át. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, majd a kapott maradékhoz vizet adtunk, és így fehér csapadék képződött. Ezt a szilárd anyagot összegyűjtöttük, és diklór-metánban oldottuk. A kapott oldatot telített nátriurn-hidrogén-karbonát vizes oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és így 2,95 g, fehér szilárd, 93-96 °C olvadáspontű, cím szerinti terméket kaptunk.
10. példa
4,5-Dihidro-7-(3-piridinil)-pirazolo/~l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid
200 ml jégecetben keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 20,0 g 5. példa szerinti eljárással előállított 7-(3-pirimidinil)-pirazolo/-l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot szuszpendáltunk. Az elegyhez ezután 14 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk, és 3 órán át kevertük. Az elegyet szobahőmérsékleten hagytuk állni 16 órán át, majd szárazra pároltuk. A maradékhoz vizet adtunk, majd az elegy pH-ját telített nátriurn-hidrogén-karbonát vizes oldattal 8,0-ra állítottuk be, és így gumiszerű, szilárd csapadékot kaptunk. A szilárd anyagot leszűrtük, és acetonitrilben oldottuk. Az acetonitrilt elpárologtattuk, és így 10,0 g, sárga, szilárd (A) terméket kaptunk. A fenti vizes szűrletet szárazra pároltuk, és acetonitrillel extraháltuk. Az oldat bepárlása után sárga, gumiszerű, szilárd (B) terméket kaptunk. Az egyesített (A) és (B) termékeket izopropil-alkohollal eldörzsöltük. A sárga, szilárd anyagot elválasztottuk, vákuumban szárazra pároltuk, és így 6,19 g, cím szerinti terméket kaptunk, amelyet acetonitrilből átkristályosítottunk, és így 182-186 °C olvadáspontú terméket kaptunk.
• · · · · · · • ·· ···· ··· · · · ·
11. példa
7-(3-Fluor-fenil)-4,5-dihidro-pirazolo/-l,5-a_7-pirimidin-3-karboxamid liter jégecetben 136,3 g 7-(3-fluor-fenil)-pirazolo/-l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 7. példában ismertetett eljárással állítunk elő) szobahőmérsékleten kevertünk, majd 83,6 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk hozzá részletekben nitrogénatmoszférában. Az elegyet 16 ótán át kevertük, majd a kicsapódott kristályos anyagot leszűrtük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal pH = 7-8-ig kezeltük. A kristályokat vízzel mostuk, vákuumban szárítottuk, és így 63,0 g 122-125 °C olvadáspontű, krémszínű, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.
12. példa
4,S-Dihidro-?-/- 3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirázol□/-l,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észter
100 ml jégecetben kevert és vízfürdőben hűtött 20,0 g
7-£ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/-l,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észterhez, amelynek előállítása a 4 178 449 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint történt, nitrogénatmoszférában részletekben hozzáadtunk 10,0 g nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át, majd vákuumban szárazra pároltuk, és így olyan olajat kaptunk, amely vizes kezeléssel megszilárdult. A szilárd anyagot leszűrtük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal kevertük, és leszűrtük. Ezután vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk. így fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyből izo31 propil-alkoholos átkristályosítással a cím szerinti, 108-110 °C-os olvadáspontú terméket kaptuk.
13. példa
4,5,6,7-Tetrahidro-7-/~ 3-(trif luor-metil)-f enil/Z-pirazolo/-l,5-a_7pirimidin-3-karboxamid ml trifluor-ecetsavban feloldott 3,44 g, 8. példa szerinti 4,5-dihidro-7-/3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/_l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot nitrogénatmoszférában kevertünk, és olajfürdőben 60 °C-ra melegítettük. Az elegyhez ezután 5,0 ml trietil-szilánt adtunk, és 60 °C-on, 24 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük, majd óvatosan 25 tömeg%-os kálium-hidroxid vizes oldatot és összetört jeget tartalmazó főzőpohárba öntöttük. A kicsapódott terméket kloroformmal extraháltuk, az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban szárítottuk, a kapott kristályos terméket toluol : hexán elegyből átkristályosítottuk, és így a cím szerinti, 152-154 °C olvadáspontú terméket kaptuk.
14. példa
8-/ 3-(Trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion
200 ml dioxánban elegyített 10 g, 8. példa szerinti 4,5-dihidro-7-_/ 3 -(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/71,5-a_7-pirimidin-3-karboxamidhoz szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 20,0 g Ι,Ι'-karbonil-diimidazolt. Az elegyet ezután a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettük 5 órán át, majd lehűtöttük, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékhoz feleslegben lévő mennyiségű vizet adtunk. Az így kapott, fehér, szilárd anyagot összegyűjtöttük, majd acetonitrilből átkristályosítottuk. így 6,5 g, 260-262 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk.
15. példa
7,8-Dihidro-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált, 3,0 g,
13. példa szerinti 4,5,6,7-tetrahidro-7-/~3-(trifluor-metil)-fenil_/-pirázolo/~1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidhoz részletekben 8,0 g 1,1'-karbonil-diimidazolt és 60 ml vízmentes tetrahidrofuránt adtunk. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettük 96 órán át, majd lehűtöttük, és az így kapott fehér csapadékot leszűrtük. A csapadékot vízzel kezeltük, leszűrtük, és így 1,05 g, 297-300 °C olvadáspontú, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.
16. példa
8-(2,5-Diklór-fenil)-2-metil-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion
100 ml vízmentes p-dioxánban szuszpendált és kevert 3,0 g,
9. példa szerinti 7-(2,5-diklór-fenil)-4,5-dihidro-2-metil-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidhoz nitrogénatmoszférában 8,0 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk. Az elegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot a feleslegben levő 1,1'-karbodiimidazol elbontására vízzel kezeltük. A szilárd maradékot leszűrtük, majd 50 ml tetrahidrofuránban kevertük. A szilárd anyagot leszűrtük, és szárazra pároltuk. így 1,6 g, fehér, szilárd, cím szerinti vegyüle• · · · · · · · • · · · · · · • · · ···· ··· ·· ··
- 33 tét kaptunk, amelyet etanol és acetonitril elegyéből átkristályosítottunk, és így 205-209 °C olvadáspontú termék keletkezett.
17. példa
4-Metil-8-/3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml N,N-dimetil-formamidban elegyített és kevert 2,0 g
8-/~ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4-5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz (amelyet a 14. példa szerinti eljárással állítottunk elő) nitrogénatmoszférában 270 g 60 tömegVos nátrium-hidridet adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertük, hogy anion képződjön, majd a kevert elegyhez fecskendővel 0,5 ml metil-jodidot adtunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd további 0,5 ml metil-jodidot adtunk hozzá, és folytattuk a keverést további 16 órán át. Az elegyet vízbe öntöttük, a képződött fehér csapadékot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. A maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítottuk, és így 1,5 g, 190-192 °C olvadáspontú, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.
A fenti anionhoz, hasonló eljárással 1-jód-dekánt adtunk, és így 4-decil-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-diont kaptunk.
18. példa
8-(3-Piridinil)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion
4,0 g 4,5-dihidro-7-(3-piridinil)-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (10. példa szerinti eljárással előállított vegyület), 80 ml vízmentes p-dioxánt és 10 g 1,1 '-karbonil-diimida34 zolt tartalmazó elegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettük 5 órán át. Az elegyhez ezután további 5,0 g 1,1'-karbonil-diimidazolt adtunk, és folytattuk a melegítést 16 órán át. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, a kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk. így 2,0 g, 292-295 °C olvadáspontú, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.
19. példa
4-(4-Klór-fenil)-8-/-3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dión
5,0 g 4,5-dihidro-7-/~3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo[_ 1,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert (amelyet a 12. példa szerinti eljárással állítottunk elő), 2,5 g p-klór-fenil-izocianátot és 40 ml toluolt tartalmazó elegyet a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettünk 16 órán át. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékhoz vizet adtunk. Ezt az elegyet kloroformmal extraháltuk, a szeves fázist elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrlet bepárlásával 8,51 g sárga olajat kaptunk, amelyet dietil-éterrel fehér, szilárd anyag kicsapásáig dörzsöltünk. A szilárd anyagot összegyűjtöttük, vákuumban megszárítottuk, és így 2,0 g, 163-165 °C olvadásponté 4-(4 -klór-fenil)-amino_7-karbonil^-4,5-dihidro-7-/ 3-(trifluor-metil)~ -fenil_7-pirazolo/1,5-a_7pirimidin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
Az így kapott termék 1,0 g-ját 20 ml 5 tömeg/térfogatVos vizes nátrium-hidroxiddal kevertük, és olajfürdőben 120 °C-on, 3 órán át melegítettük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és így fehér, szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot összegyűjtöttük, vízzel, majd jégecettel mostuk. A terméket vákuumban megszárítottuk, és így 700 mg világossárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet toluolból átkristályosítottunk, és így 177-180 °C olvadáspontú termék keletkezett.
20. példa
3,5-DÍOXO-8-/- 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-acetamid ml, vízmentes N,N-dimetil-formamidban elegyített 5,0 g 8-/-3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz (amelyet a 14. példa szerinti eljárással állítottunk elő) keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 800 mg 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd 3,4 g
2-jód-acetamidot adtunk hozzá, és folytattuk a keverést további 48 órán át. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, és vízzel kezeltük. A szilárd csapadékot leszűrtük, és megszárítottuk. így 5,0 g fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk, amelyet acetonitril-N,N-dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottunk, és így 282-284 °C olvadáspontú termék keletkezett.
21. példa
Α-Εΐΐΐ-Θ-/- 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H, 6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban elegyített, 14. példa szerinti 8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában 800 g 60 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid ···« ····
- 36 diszperziót adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd 10 ml jód-etánt adtunk hozzá, és folytattuk a keverést további 48 órán át. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, majd vízzel kezeltük, a kapott gumiszerű szilárd anyagot elválasztottuk, kloroformban oldottuk, és az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. Az olajos maradékot eldörzsöltük dietil-éter-hexán eleggyel, a kapott, sárga, szilárd anyagot leszűrtük, és így 2,0 g, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk. A terméket izopropil-alkoholból átkristályosítottuk, és így 161-163 °C olvadáspontú terméket kaptunk.
22. példa
4-/- 4-Nitrofenil)-metil_7-8-/~3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban elegyített 5,0 g,
14. példa szerinti 8-/-3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 800 g, 60 tömegVos ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd 3,3 g 4-nitro-benzil-bromidot adtunk hozzá 10 ml N,N-dimetil-formamidban, és a keverést szobahőmérsékleten folytattuk további 40 órán át. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároltuk, vízzel kezeltük, és így cserszínű, szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot leszűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. A kapott szilárd anyagot feloldottuk diklór-metánban, majd rövid magnézium-szilikát oszlopon vezettük át. Az eluátumot vákuumban bepároltuk, és így 5,9 g, világossárga, cím szerinti terméket kaptunk, amelyet izopropil-alkohol és etil-acetát elegyéből át•··· · · · · • · · · · · · ··· ·«·· *·· ·· c«
- 37 kristályosítottunk. Az így kapott termék olvadáspontja 184-186 °C.
23. példa
4-(Fenil-metil )-8-/~ 3-(trifluor-metil)-feni 1_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban elegyített 4,0 g 8-/~ 3-(trifluor-metil)-feni1_7-3H,6H-l,4a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dionhoz (amelyet a 14. példa szerinti eljárással állítottunk elő) nitrogénatmoszférában, keverés közben hozzáadtunk 650 mg 60 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd 2,5 g benzil-bromidot adtunk hozzá, és az elegyet további 40 órán át kevertük.
A kapott elegyet vákuumban szárazra pároltuk, vízzel kezeltük, majd a kapott, fehér csapadékot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és levegőn szárítottuk. A szilárd anyagot feloldottuk kloroformban, és az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, az így kapott 7,0 g olajat dietil-éter-hexán eleggyel eldörzsöltük, és így fehér, szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot összegyűjtöttük, kis mennyiségű, forró toluolban feloldottuk, és magnézium-szilikáton keresztül leszűrtük. A szűrlethez hexánt adtunk, addig míg fehér csapadék nem képződött. Az elegyet jégen lehűtöttük, majd leszűrtük, és így a kívánt terméket kaptuk. Az anyagot megszilárdítottuk, és így 1,5 g, 144-146 °C olvadáspontú, fehér, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk.
24. példa
4,5-Dihidro-5-tioxo-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a- 38 - « ·· ♦ · · · * · • · • · · · · · · • ··*· ···· ·· · · • · * • · · · · • « · · · «·
-tetraaza-acenaftilén-3-on ml, -78 °C-ra lehűtött, vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 8. példa szerinti, 1,00 g 4,5-dihidro-7-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidhoz 286 mg, 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk. A reakcióelegyet -78 °C-on kevertük 30 percig, 637 mg l,l'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá, majd az így kapott elegyet hagytuk lassan felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 36 órán át kevertük. Az elegyet vízzel mostuk, 5 tömeg/térfogatVos sósavas vizes oldattal semlegesítettük, és kloroformmal extraháltuk. Az extraktumot vákuumban bepároltuk, és így 934 mg cím szerinti terméket kaptunk.
25. példa
5-(Metiltio)-8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-
-tetraaza-acenaftilén-3-on ml, 0 °C-ra hűtött, vízmentes tetrahidrofuránban oldott 100 mg 4,5-dihidro-5-tioxo-8-_/3-(trif luor-metil )-fenil_7-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on-hoz (amelyet a 24. példa szerinti eljárással állítottunk elő) hozzáadtunk 13 mg, 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót.
A reakcióelegyet 0 °C-on kevertük 15 percig, majd felesleges mennyiségű metil-jodidot adtunk hozzá, és az így kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítettük, majd 3 órán át kevertük. Ezt követően az elegyet vízzel mostuk, kloroformmal extraháltuk, az extraktumot bepároltuk, és így 47 mg, 234-237 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti terméket kaptunk.
···· ····
• · • · · · • ·« · ·
26. példa
4.5- Dihidro-8-fenil-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on
304 ml, vízmentes tetrahidrofuránban elegyített, 7,6 g
4.5- dihidro-7-fenil-pirazolo/-1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot keverés közben, nitrogénatmoszférában -78 °C-ra hűtöttünk, 2,17 g, 60 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá. Az elegyet -78 °C-on kevertük 30 percig, majd 4,84 g
1,1'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá egy adagban, és hőmérsékletét -78 °C-on tartottuk 2 órán át, majd lassan hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. A keverést 48 órán át folytattuk, majd a reakcióelegyet 500 ml vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogat%-os sósavas vizes oldattal semlegesítettük. Az így kapott, kristályos, szilárd anyagot leszűrtük, éterrel eldörzsöltük, és megszárítottuk, így 3,2 g, 289-291 °C olvadáspontú, fehér, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.
27. példa
8-(3-Fluor-fenil)-4,5-dihidro-5-tioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on
63,0 g, 11. példa szerinti 7-(3-fluor-fenil)-4,5-dihidro-pirazolo/) 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot és 2,5 liter vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet kevertünk, és szárazjég-aceton fürdőben -78 °C-ra hűtöttük, majd 18,0 g, 60 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá egy adagban. Ezt az elegyet -78 °C-on kevertük 1,5 órán át, majd 40,0 g l,l'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá, és folytattuk a keverést -78 °C-on, 2 órán át. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, • · ···· ···· ··«·
- 40 majd 48 órán át kevertük, és ezután 2,5 1 vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogatVos sósavas vizes oldattal semlegesítettük. Az így kapott, kristályos, szilárd anyagot összegyűjtöttük, éterrel mostuk, majd megszárítottuk. így 54,6 g, 298-300 °C olvadásponté, krémszínű, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.
28-30. példák
2-Metil-3-dimetil-amino-akrilofenont jégecetben 3-amino-4-ciano-pirazollal reagáltattunk a 4 236 005 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, és így az 5. táblázatban összefoglalt, megfelelő 6-metil-7-(szubsztituált fenil)-pirazolo/-1,5-a_7pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk.
N u
+» c o Q.
'CO •D π >
rH O
o ΓΑ co
\0 SO o
i—1 i—1 esi 1
CO r—I 1 \0
LA O
r—1 rP Csi
táblázat >
'LlI
Σ o LlI
LlI
I
1 LA r—1 o 1—1 •P P -P z“x 1 c •P Ό •P 1 z~x 1 ez •P “O •P
P rp •P r—1 E r—1 E
o o c •i—1 •P •P •P
N o c P c P
rp CD JZ CD •P CD •P
<p P P qp CL qp CL
•P • r—| CD 1 1 r-
P CL λ: P 1 P 1
-P 1 1 Ό co '□ CD
1 rA i—1 I rp 1
γα 1 1 Δί LA r—1 δτ LA rp
S-Z ηH C I <S •P 1 P
1 •P •P i—1 P rA (—1 P
\| (Z Ό *s__' l P 1 -P
1 CD •P 1 <1 •P 1 ^1 •P
Γ-- qp E r- o c r* o c
1 I •P 1 1—1 o 1 i—1 o
i—1 z~x P i—1 o J3 c—1 o JZ)
•P i—1 •P ♦P N P •P N P
-P •i—1 CL -P CD CD -P CD CD
ω -P K CD P Δί (D P Δί
X CD 1 ΖΞ •P 1 X •P 1
1 E CD I CL ΓΑ l CL ΓΑ
SO 1 I I I so 1 1
ΙΛ
I (-1 Ό i-H
I <±
I C-i Ό I—I t'y
CO □ rH '(U □_
CO esi
OS esi
31. példa
6-Metil-7-_/3-( trif luor-metil)-f enil_7-pirazolo_/1,5-a_7pirimidin-3-karboxamid
27,6 g 6-metil-7-£3-(trifluor-metil )-fenil_7-pirazolo/1,5-a_7pírimidin-3-karbonitrilt és 175 ml koncentrált kénsavat tartalmazó elegyet szobahőmérsékleten kevertünk 4 órán át. Az oldatot ezután keverés közben, óvatosan jeges vízbe öntöttük. A képződött fehér csapadékot összegyűjtöttük, vízzel mostuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítettük. A kapott szilárd anyagot egy liter izopropil-alkohollal melegí-
tettük, és leszűrtük. A kapott szilárd anyagot vákuumban szári-
tottuk, és így 237-239 °C olvadáspontű, cím szerinti terméket
kaptunk. 32-33. példa
6,7-diszubsztituált-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karbo- nitrilt a 31. példa szerinti eljárással a megfelelő karboxamiddá hidrolizáltunk. A kapott eredményeket a 6. táblázatban foglaljuk
össze. 6. táblázat
Példa Karbonitril Karboxamid Op.
32 6-Metil-7-(4-klór-fe- 6-Metil-7-(4-klór- 276-277 nil)-pirazolo/ l,5-a_7- -fenil)-pirazolo/ 1,5pirimidin-3-karbonitril -a_7-pirimidin-3-kar- boxami d
33 6-Metil-7-(3-klór- 6-Metil-7-(3-klór-fe- 211-213 -f eniD-pirazolo/-1,5- ni 1)-pirázolo/ l,5-a7- -a_7pirimidin-3-karbo- pirimidin-3-karboxamid nitril
példa
4,5-0ihidro-6-meti1-7-/-3-(trifluor-metil)-fenil_7-pirazolo- /” 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamid
200 ml jégfürdőben hűtött jégecetben szuszpendált
18,7 g 6-metil-7-/ 3-(trifluor-metil)-f enil_7-pirazolo_/ l,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 31. példa szerinti eljárással állítottunk elő) nitrogénatmoszférában kevertünk, majd a reakcióelegyhez részletekben 3,67 g nátrium-ciano-bór-hidridet adtunk.
A reakcióelegyet 1 órán át jégfürdőben, majd 4,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldatot szárazra pároltuk, majd a maradékhoz vizet adtunk, és a kapott szilárd anyagot leszűrtük és először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mostuk. A terméket ezután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítottuk, és így 16,2 g, 200-202 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk.
35-36. példák
6,7-diszubsztituált-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidint a 34. példa szerinti eljárással a megfelelő 4,5-dihidro-6,7-diszubsztituált-pirazolo_/ 1,5-a_7pirimidinné redukáltuk. A kapott eredményeket a 7. táblázatban foglaljuk össze.
ο ο CM
I rσ\
1 z~\ X
z i—i o
Hl •P _Q
C P
Hl ω CD
Σ CH
Hl 1 1
OS P ΓΑ
Hl Ό I
0. rp c
1—1 •P
CD 1 O
1 <d •H
LA E
V* 1 •P
rH r* P
t—l 1 •H
o ι-1 Q.
—1 •r-1 N-
o -P 1
ISI ω CD
< E |
X I LA
Hl \o rs
0- | r—1
o o I
cc P <1
a “O o
Hl •P ι—1
X JZ O
Hl •ι—I N
Q cd
1 1 P
LA LA •P
«« □_
•<í 1
r—1 ··—1 c (D 4-1 1 X o XD Lm CD -X
1 P 1 ΓΑ
Ό I
I—1 C
•P
I “O
ΓΑ •P
E
1 •P
Γ* P
1 •P
rp CL
• P r^,
-P 1
CD CD
E 1 1 LA
o
1 i—1
o |
P <1
Ό o
'/—( t—i
o
•P N
Q CD
T3 1 P Ό
•P LA •P •P
E ·* Q. E
cd 1 CD
táblázat ra lm ή CL
I
I Lm CD
I rA
CD Lm ’P
Οι
I P cd
I ΓΑ
rp 1 ι—1 1
•P c •P c
C •H c ‘P
CD ω Ό
4P •rM qp •P
1 E I E
P •rM P •P
Ό Lm 'O P
rp •rM i—1 •P
CL CL
1 ts 1 s,
1 ΓΑ 1
I CD I CD
1 r·- 1 LA LA
1 r\ 1
ι—1 ι—1 Ό r—1 i-1 Ό
•P 1 •P •P 1 rM
-P \| E -P E
ω o CD ω o CD
r—1 X X <—1 X
1 o o 1 o o
kD N X2 kO N XD
Cü Ό rH ό □_
LA ΓΑ
É0 γα ···· β···
37. példa
8-/- 3-(Trifluor-metil)-fenil_7-4,5-dihidro-7-metil-5-tioxo-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on
5,0 g 7-/3-(trifluor-metil)-fenil_/-4,5-dihidro-6-metil-pirazolo/-1,5-a_7pírimidin-3-karboxamidot (amelyet a 34. példa szerinti eljárással állítottunk elő) és 0,2 liter vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet szárazjég-aceton fürdőben kevertünk, lehűtöttük -78 °C-ra, majd 1,43 g 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá egy adagban. Az így kapott elegyet -78 °C-on hűtöttük 1,5 órán át, 3,19 l,l'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá, majd ezen a hőmérsékleten folytattuk a keverést további 2 órán át. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és kevertük 48 órán át, majd 0,5 liter vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogatVos vizes sósav oldattal semlegesítettük. A képződött kristályokat összegyűjtöttük, éterrel mostuk, majd megszárítottuk. így 4,0 g, 269-271 °C olvadáspontú, krémszínű, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.
38. példa
8-(4-Klór-fenil)-4,5-dihidro-7-metil-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on
5,0 g 7-(4-klór-fenil)-4,5-dihidro-6-metil-pirazolo/-1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 35. példa szerinti eljárással állítottunk elő) és 0,2 liter vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet szárazjég-aceton fürdőben kevertünk, lehűtöttük -78 °C-ra, majd 1,43 g 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá egy adagban. Az így kapott elegyet 0,5 órán át kevertük, majd 3,19 g 1,1'-tiokarbonil-diimid46 azolt adtunk hozzá, és -78 °C-on folytattuk a keverést további 2 órán át. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és kevertük 48 órán át, majd 0,5 liter vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogatVos vizes sósavoldattal semlegesítettük. A képződött szilárd kristályokat összegyűjtöttük, éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 4,2 g, 283-285 °C olvadáspontú, krémszínű, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk.
39. példa
8-(3-Klór-fenil)-4,5-dihidro-7-metil-5-tioxo-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3-on
5,0 g 7-(3-klór-fenil)-4,5-dihidro-6-meti1-pirazolo/ 1,5-a_7pirimidin-3-karboxamidot (amelyet a 36. példa szerinti eljárással állítottunk elő) és 0,2 liter vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegyet szárazjég-aceton fürdőben kevertünk, lehűtöttük -78 °C-ra, és 1,43 g 60 tömegVos, ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk hozzá egy adagban. Az így kapott elegyet -78 °C-on kevertük 1,5 órán át, majd 3,19 g l,l'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá, és -78 °C-on folytattuk a keverést további 2 órán át. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 48 órán át kevertük, majd 0,5 liter vízzel mostuk, és 5 tömeg/térfogatVos, vizes sósav oldattal semlegesítettük.
A kapott kristályos, szilárd anyagot összegyűjtöttük, éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 4,0 g, 289-291 °C-olvadáspontú, krémszínű, kristályos, cím szerinti vegyületet kaptunk.

Claims (7)

1. Eljárás (la) általános képletű vegyület előállítására
- a képletben jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxamido-metil-, 4-klór-fenil-, benzil- vagy (4-nitro-fenil)-metilcsoport;
R2 és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R^ jelentése 3-piridinil-csoport vagy olyan (g) általános képletű csoport, amelyben R^ és R-? jelentése azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, amely lehet klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy olyan N-alkil-N-acil-aminocsoport, amelyben mind az alkil-, mind az acilcsoport 1-3 szénatomos vagy nitro- vagy trifluor-metil-csoport;
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport;
A - B jelentése -C=C-R7- vagy -CH-CH- csoport;
* I R3
D - E jelentése olyan C=X általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom; vagy olyan C-SRg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve ,
a) (V) általános képletű vegyületet, a képletben
R£, R-j, R4, Rj és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, és
G jelentése etil-észter-(OEt) vagy aminocsoport; és ha G jelentése etil-észter-csoport
b) (i) olyan (IVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ jelentése azonos a (III) általános képletű vegyü«·« V»««
- 48 létnél fentiekben meghatározottakkal; és így olyan (Illa) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
Rp R2, Rp Rp Rj és A - B azonos a fentiekben meghatározottakkal; és
OEt jelentése etil-észter-csoport; majd
b) (ii) a b) (i) lépcsőben kapott vegyületet egy bázissal kezeljük, és így olyan (la) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
Rp Rp Rp Rp Rj és A - B azonos a fentiekben meghatározottakkal ;
vagy
c) egy olyan (IVb) általános képletű vegyűlettel reagál tatjuk, amelyben
Z jelentése (h) csoport vagy klóratom vagy metoxicsoport; és
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
inért oldószerben egy olyan (Illb) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
Rp R-j, R4> R5 és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; majd majd a d) (i) lépcsőben kapott vegyület alkilezésével olyan (la) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben
Rp R2, Rp Rp R5 és A - B jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal .
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7,8-dihidr0-8-/ 3-
-(trifluor-metil)-fenil_/-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vagy gyógyászatilag alfogadható sója előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
• 4*4 ···4
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metil-8-_/ 3-(tri- fluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-(3-piridinil)-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-/ 3-(trifluor-metil)-fenil_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-8-/ 3-(trifluor-metil)-feni 1_7-3H,6H-l,4,5a,8a-tetraaza-acenaftilén-3,5(4H)-dion előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy hígitó-anyaggal kombinálva gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU91584A 1990-02-21 1991-02-21 Process for producing 3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaphthylene-3,5-(4h)-diones and 4,5-dihydro-5-mercapto or thioxo-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenapthylen-3-one derivatives HUT60500A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/482,568 US5013737A (en) 1988-02-22 1990-02-21 2,4,8-Trisubstituted-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphtylene-3,5-(4H)-diones and 2,4-8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5A,8A-tetrazaacenaphthylen-3-ones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU910584D0 HU910584D0 (en) 1991-09-30
HUT60500A true HUT60500A (en) 1992-09-28

Family

ID=23916572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91584A HUT60500A (en) 1990-02-21 1991-02-21 Process for producing 3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaphthylene-3,5-(4h)-diones and 4,5-dihydro-5-mercapto or thioxo-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenapthylen-3-one derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5013737A (hu)
EP (1) EP0443312B1 (hu)
JP (1) JP3046851B2 (hu)
KR (1) KR0183395B1 (hu)
AT (1) ATE152723T1 (hu)
AU (1) AU640202B2 (hu)
CA (1) CA2036589A1 (hu)
CZ (1) CZ285584B6 (hu)
DE (1) DE69125962T2 (hu)
DK (1) DK0443312T3 (hu)
ES (1) ES2102371T3 (hu)
FI (1) FI93963C (hu)
GR (1) GR3024063T3 (hu)
HU (1) HUT60500A (hu)
IE (1) IE910575A1 (hu)
IL (1) IL97289A (hu)
NO (1) NO177749C (hu)
NZ (1) NZ237123A (hu)
PH (1) PH27464A (hu)
PL (1) PL166100B1 (hu)
PT (1) PT96805B (hu)
SG (1) SG47638A1 (hu)
SK (1) SK279997B6 (hu)
ZA (1) ZA911260B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2196898T3 (es) * 1998-11-12 2003-12-16 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptores de crf y metodos relacionados.
PT1129091E (pt) * 1998-11-12 2003-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de receptor de crf e metodos relacionados
US20070219183A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-20 Wyeth Dihydropyrazolo[1,5-A]pyrimidine and dihydroimidazo[1,5-A]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20070219186A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-20 Wyeth Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
KR200480580Y1 (ko) * 2015-09-30 2016-06-13 김영직 어린이용 우산

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4178449A (en) * 1978-04-17 1979-12-11 American Cyanamid Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and imidazo-[1,5-a]pyrimidines
US4236005A (en) * 1979-07-02 1980-11-25 American Cyanamid Company Imidazo[1,5-a]pyrimidines
US4281000A (en) * 1979-07-09 1981-07-28 American Cyanamid Company Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents
US4713383A (en) * 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
US4614732A (en) * 1984-10-26 1986-09-30 Warner-Lambert Company N6 -acenaphthyl adenosines and analogs thereof
DE68911951T2 (de) * 1988-02-22 1994-06-01 American Cyanamid Co 5-(Substituierte Amino)-8-(phenyl oder substituierte phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-one.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ285584B6 (cs) 1999-09-15
US5013737A (en) 1991-05-07
NO910686L (no) 1991-08-22
NO910686D0 (no) 1991-02-20
SG47638A1 (en) 1998-04-17
ZA911260B (en) 1992-10-28
ATE152723T1 (de) 1997-05-15
EP0443312A2 (en) 1991-08-28
ES2102371T3 (es) 1997-08-01
PL166100B1 (pl) 1995-03-31
JPH04211086A (ja) 1992-08-03
JP3046851B2 (ja) 2000-05-29
FI910816A0 (fi) 1991-02-20
EP0443312B1 (en) 1997-05-07
EP0443312A3 (en) 1992-02-19
HU910584D0 (en) 1991-09-30
NO177749C (no) 1995-11-15
DK0443312T3 (da) 1997-11-17
SK279997B6 (sk) 1999-06-11
GR3024063T3 (en) 1997-10-31
FI910816A (fi) 1991-08-22
CS41991A3 (en) 1991-09-15
AU7122591A (en) 1991-08-22
PL289157A1 (en) 1992-06-26
NO177749B (no) 1995-08-07
NZ237123A (en) 1994-07-26
PH27464A (en) 1993-07-09
AU640202B2 (en) 1993-08-19
PT96805A (pt) 1991-10-31
FI93963B (fi) 1995-03-15
DE69125962T2 (de) 1997-10-16
KR0183395B1 (ko) 1999-05-01
IL97289A (en) 1995-06-29
DE69125962D1 (de) 1997-06-12
IE910575A1 (en) 1991-08-28
IL97289A0 (en) 1992-05-25
FI93963C (fi) 1995-06-26
PT96805B (pt) 1998-07-31
CA2036589A1 (en) 1991-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101499308B1 (ko) 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제
CA2847075A1 (en) Substituted annellated pyrimidine and the use thereof
AU2004290643A1 (en) 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines with PDE-5 inhibiting activity
EP0856003A1 (en) 1,2,4-TRIAZOLO 1,5-c]PYRIMIDINE HETEROCYCLIC ANALOGUES HAVING ANTAGONISTIC ACTIVITY ON ADENOSINE A 2a? RECEPTOR
JP2002523507A (ja) ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ−[4,5−d]ピリミジン−7−オン
JP2001504797A (ja) 三環性置換ヘキサヒドロベンズ[e]イソインドールアルファ―1アドレナリン作動性アンタゴニスト
WO2000017201A1 (fr) DERIVES DE [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE
WO2011150356A1 (en) Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
WO1999043678A1 (fr) Medicaments et prophylaxie contre la maladie de parkinson
CA2658404A1 (en) Selective antagonists of a2a adenosine receptors
JP2003507479A (ja) Gaba受容体リガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体
RU2093513C1 (ru) Производные 9-деазагуанины или их таутомеры и фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность пуриннуклеозид фосфорилазы у млекопитающих
US4904658A (en) Substituted-6H,8H-pyrimido-[1,2,3-cd]purine-8,10-(9H)-diones and substituted-6H,10H-pyrimido[1,2-cd]purin-10-ones
HUT60500A (en) Process for producing 3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaphthylene-3,5-(4h)-diones and 4,5-dihydro-5-mercapto or thioxo-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenapthylen-3-one derivatives
WO1998003511A1 (de) Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4916137A (en) 5-(Substituted-amino)-8-(phenyl or substituted-phenyl)-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphthylen-3-ones and treatment of neural behavior disorders
EP0997463A1 (en) Naphthyridine derivatives
DK172397B1 (da) 5-Amino-8-phenyl-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-on-forbindelser, farmaceutisk præparat og anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutisk præparat
JPWO2003020723A1 (ja) [1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体
EP0573659B1 (en) Pyrazolothiazolopyrimidine derivative
DE4120109A1 (de) 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal