JPWO2003020723A1 - ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
アデノシンＡ２Ａ受容体に対する拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えばパーキンソン病等の治療および／または予防に有用な式（Ｉ）（式中、Ｙは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル基を表し、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｘはを表す）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩に関する。
Description
技術分野
本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対する拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えばパーキンソン病等の治療および／または予防に有用な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩に関する。
背景技術
アデノシンは、アデノシンＡ２Ａ受容体を介して神経伝達物質の作用を減弱することが知られている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），１６８，２８５（１９８９）］。従って、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して拮抗作用を有する物質には、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えばパーキンソン病、痴呆、または鬱病等に対する治療および／または予防剤としての有用性が期待される。
一方、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体として、動脈硬化性血管肥厚に対して抑制作用を有する化合物（特開平４−９９７７５号公報および特開平３−１１８３８３号公報）、血管拡張作用、降圧作用、血小板凝集抑制作用、およびコレステロール低下作用を有する化合物（特開昭５７−３５５９２号公報）、抗腫瘍作用を有する化合物（特開昭５５−５１０８９号公報）、循環器系疾患、とりわけ脳循環器系疾患の治療薬として有用な化合物（特開平２−２１２４８８号公報）、偏頭痛の治療・予防薬として有用な化合物（ＷＯ００／５６３３６公報）、サイクリックグアノシン３’５’−一リン酸−ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）阻害作用、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素阻害作用を有する化合物（ＵＳ６，１１４，３３８公報）、ならびに脂肪蓄積抑制作用を有する化合物（ＷＯ００／４４７５４公報）が知られている。さらに、アデノシン受容体拮抗作用および中枢神経系に対する作用を有する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体について、ＷＯ９９／４３６７８公報に記載されている。また、パーキンソン病に対して有効性を示すトリアゾロピリミジン誘導体として、ＷＯ９８／４２７１１公報およびＷＯ００／１７２０１公報に［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体が記載されている。
発明の開示
本発明の課題は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えばパーキンソン病等の治療および／または予防に有効な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１２）に関する。
（１） 式（Ｉ）
｛式中、Ｙは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル基を表し、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｘは
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表す。ただし、Ｙが水素原子であり、かつＲ１が置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基である場合、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基ではない）、
｛式中、Ｑ１は酸素原子、−ＣＨ２−または−ＮＲ４−［式中、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基または
（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表し、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表す）を表す］を表し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基または
［式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義であり、Ｒ７は水素原子または−ＣＨ２−Ｒ８（式中、Ｒ８は置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］を表す。ただし、Ｙが水素原子である場合、Ｑ１は酸素原子または−ＮＲ４ａ−（式中、Ｒ４ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表す）ではなく、かつＱ１が−ＣＨ２−である場合には、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはアリール基ではない｝または
｛式中、Ａは酸素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしく非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表すか、あるいはＲ９およびＲ１０が隣接するＮと一緒になって
［式中、Ｑ２は酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環基、低級アルコキシル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ジ低級アルキルアミノ基、−ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の複素環基を表す）、−ＮＨＣＯＲ１３ａ（式中、Ｒ１３ａは前記Ｒ１３と同義である）または−ＯＣＯＲ１３ｂ（式中、Ｒ１３ｂは前記Ｒ１３と同義である）を表し、ｎは０〜５の整数を表す］、
または
を形成する｝を表す｝で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（２） Ｚが酸素原子である上記（１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（３） Ｘが
（式中、Ａ、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｙが水素原子である上記（１）または（２）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（４） Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ９およびＲ１０が隣接するＮと一緒になって
［式中、ｎは前記と同義であり、Ｑ２ａは−ＮＨ−を表し、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはそれぞれ独立して水素原子または−ＣＯＲ１３ｃ（式中、Ｒ１３ｃは水素原子、低級アルキル基または複素環基を表す）を表す］を形成する上記（３）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（５） Ａが硫黄原子であり、Ｒ９およびＲ１０の一方が水素原子、他方が置換低級アルキル基である上記（３）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（６） Ｘが
（式中、Ｒ１ａは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ２ａは置換もしくは非置換の低級アルキル基または置換もしくは非置換のアラルキル基を表す）であり、Ｙが水素原子である上記（１）または（２）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（７） 上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（８） 上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
（９） 上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病治療および／または予防剤。
（１０） アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の製造のための上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。
（１１） パーキンソン病治療および／または予防剤の製造のための上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。
（１２） 上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することからなるパーキンソン病治療および／または予防方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アラルキル基およびヘテロアリール低級アルキル基の低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８のアルキル基、より具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等があげられる。ジ低級アルキルアミノ基における２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。
シクロアルキル基としては、例えば員数３〜８のシクロアルキル基、より具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の各原子を意味する。
低級アルケニル基としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアルケニル基、より具体的にはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、メタクリル基、クロチル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等があげられる。
低級アルキニル基としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアルキニル基、より具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
アリール基およびアラルキル基のアリール部分としては、例えば５〜１４員環の単環性、２環性または３環性のアリール基、より具体的にはフェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基、アントリル基等があげられる。
複素環基としては、例えば１または２個以上のヘテロ原子（例えば酸素原子、窒素原子、硫黄原子等）を環構成原子として含む５〜１４員環の単環性、２環性または３環性の芳香族複素環基およびこれらの芳香族複素環基において部分的にまたは全てが飽和した複素環基があげられ、より具体的にはフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、インドリル基、キノリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、プリニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基等があげられる。ヘテロアリール低級アルキル基におけるヘテロアリール部分としては、例えば上記複素環基のうち、芳香族性を有するものがあげられる。
式（Ｉ）の各基の定義において、置換低級アルキル基、置換低級アルコキシカルボニル基、置換シクロアルキル基、置換低級アルケニル基、置換低級アルキニル基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換複素環基および置換ヘテロアリール低級アルキル基の置換基としては、同一または異なって、置換数１または２以上、好ましくは置換数１〜３の置換基、例えば、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基（クロロメチル基、トリフルオロメチル基等）、ヒドロキシ低級アルキル基（ヒドロキシメチル基等）、低級アルコキシル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン化低級アルカノイル基（トリフルオロアセチル基等）、アリール基、アラルキル基（ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、２−フェニルプロピル基、ジフェニルメチル基、ナフチルメチル基等）、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アロイル基、複素環基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基等があげられる。また、これらの官能基がさらに別の官能基を有していてもよく、具体的には、クロロフェニル基、メチルカルバモイル基、クロロベンジル基、低級アルコキシベンジル基、オキソピロリジニル基、メチルピペリジニル基等があげられる。ここで、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン化低級アルカノイル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基および低級アルキルチオ基の低級アルキル部分は、前記低級アルキル基と同義である。アリール基、アラルキル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基およびアロイル基のアリール部分は、前記アリール基と同義である。シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子および複素環基はそれぞれ前記と同義である。ハロゲン化低級アルキル基およびハロゲン化低級アルカノイル基のハロゲン部分は、前記ハロゲン原子と同義である。ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびハロゲン化低級アルカノイル基において、それぞれハロゲン原子、ヒドロキシル基の置換位置は特に限定されない。また、ハロゲン原子およびヒドロキシル基の個数は特に限定されないが、好ましくは１〜３である。
式（Ｉ）において、Ｘが
（式中、Ａ、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ９およびＲ１０が隣接するＮと一緒になって
（式中、ｎ、Ｑ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ前記と同義である）を形成し、Ｑ２が−ＮＨ−である場合、Ｒ１１およびＲ１２のいずれか一方はＱ２における窒素原子上に存在することが望ましい。
化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等をあげることができる。薬理上許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等をあげることができ、薬理上許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩をあげることができる。薬理上許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の塩基の付加塩をあげることができ、薬理上許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等のアミノ酸の付加塩をあげることができる。薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩をあげることができる。
本発明における化合物（Ｉ）の中には種々の立体異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得るものがある。本発明はこれらの可能な全ての異性体およびそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば、官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９８１年）等参照］等の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す製造方法に従って得ることができる。
製造法１： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘが
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ａ）は、以下の工程１〜４に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ前記と同義である）
［工程１］
特開平５−９７８５５号公報に記載された方法により合成される化合物（ＩＩ）を１〜５当量の塩基の存在下、不活性溶媒中で１〜５当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。反応は、０〜２００℃の間の温度、好ましくは室温〜１００℃の間の温度で１〜１００時間程度で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはエタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等、好ましくは水素化ナトリウム、ＤＢＵ等を用いることができる。
［工程２］
化合物（ＩＶ）をオキシ塩化リン、塩化チオニル等の塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リンで処理することにより化合物（Ｖ）を得ることができる。反応は無溶媒または不活性溶媒中で行うことができ、１〜５当量の塩素化剤を用いて、例えば室温〜１００℃の間の温度で１０分間〜２４時間程度で終了する。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、これらの任意の混合物等を用いることができる。
［工程３］
化合物（Ｖ）を適当な溶媒に飽和した１当量〜大過剰量、好ましくは大過剰量のアンモニアと反応させることにより化合物（ＶＩ）を得ることができる。反応は、０〜１００℃の間の温度で１０分間〜５０時間程度で終了する。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、これらの任意の混合物等、好ましくはエタノール、アセトニトリル等を用いることができる。
［工程４］
化合物（ＶＩ）と１当量〜大過剰量、好ましくは２〜４当量の化合物（ＶＩＩ）とを、無溶媒または不活性溶媒中、通常、室温〜１５０℃の間の温度で１０分間〜７２時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはエタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。この反応は、０．５〜１０当量の、好ましくは２〜４当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）またはＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、モルホリノメチルポリスチレン等の各種固相担持塩基等、好ましくはＤＢＵ、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等が用いられる。
製造法２： 化合物（ＶＩＩ）としては、市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができるが、例えば以下に示す方法によって製造したものも用いることができる。
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前記と同義である）
［工程５］
化合物（ＶＩＩＩ）を１〜１０当量の還元剤の存在下、１〜３当量の化合物（ＩＸ）と不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。反応は、０〜１００℃の間の温度で１０分間〜７２時間程度で終了する。還元剤としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、固相担持された水素化ホウ素等を用いることができる。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはメタノール、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン等を用いることができる。
製造法３： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘが
（式中、Ｑ１およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｂ）は、以下の工程６に従って製造することができる。
（式中、Ｑ１、Ｒ３、ＹおよびＺはそれぞれ前記と同義である）
［工程６］
工程４に記載した方法に準じ、化合物（ＶＩ）と１当量〜大過剰量、好ましくは２〜４当量の化合物（Ｘ）とを、無溶媒または不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、通常、室温〜１５０℃の間の温度で、１０分間〜７２時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることができる。
製造法４： 化合物（Ｉ−Ｂ）のうち、Ｘが
（式中、Ｑ１、Ｒ６ａおよびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｂｂ）は、化合物（Ｉ−Ｂ）のうち、Ｒ３が低級アルコキシカルボニル基である化合物（Ｉ−Ｂａ）から以下の工程７〜８に従って製造することもできる。
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｑ１、Ｒ６ａおよびＲ７はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ３ａは前記と同義の低級アルコキシカルボニル基を表す）
［工程７］
化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｉ−Ｂａ）をプロトン性溶媒中、１当量〜過剰量の塩基で処理することにより得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは室温で、１０分間〜７２時間程度で終了する。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）またはＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン等、好ましくは水酸化ナトリウム、ＡＧ１−Ｘ８等を用いることができる。プロトン性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、水、これらの任意の混合物等を用いることができる。
［工程８］
化合物（ＸＩ）を不活性溶媒中、１〜１０当量の縮合剤の存在下、１〜５当量の化合物（ＸＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂｂ）を得ることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で、１〜１２０時間程度で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を用いることができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等、好ましくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を用いることができる。この反応は１〜５当量の添加剤の共存下に行ってもよく、添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いることができる。化合物（ＸＩＩ）としては、市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができるが、化合物（ＸＩＩ）のうち、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ８（式中、Ｒ８は前記と同義である）である化合物（ＸＶ）としては、例えば以下に示す方法によって製造したものも用いることができる。
製造法５： 化合物（ＸＩＩ）のうち、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ８（式中、Ｒ８は前記と同義である）である化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）および化合物（ＸＩＶ）から工程５に記載した方法に従って製造することができる。
（式中、Ｒ６ａおよびＲ８はそれぞれ前記と同義である）
製造法６： 化合物（Ｉ−Ｂ）のうち、Ｘが
（式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｂｄ）は、化合物（Ｉ−Ｂ）のうち、Ｑ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である化合物（Ｉ−Ｂｃ）から工程９〜１２に従って製造することもできる。
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）
［工程９］
化合物（Ｉ−Ｂｃ）を無溶媒または不活性溶媒中、過剰量の酸で処理することにより、化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは室温前後で、１０分間〜２４時間程度で終了する。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等を用いることができる。溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、蟻酸、酢酸、これらの任意の混合物等、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム等を用いることができる。
［工程１０］
化合物（ＸＶＩ）を不活性溶媒中、１〜５当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（ＸＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは室温で、１〜７２時間程度で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルムを用いることができる。
［工程１１］
化合物（ＸＶＩＩＩ）を不活性溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量のハロゲン化メチルを反応させることにより、化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。ハロゲン化メチルとしては、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチルのいずれか、好ましくはヨウ化メチルを用いることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは４０〜８０℃の間の温度で、１〜１２時間で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルムを用いることができる。この反応は０．５〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）またはＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、モルホリノメチルポリスチレン等の各種固相担持塩基等があげられる。
［工程１２］
化合物（ＸＩＸ）を、不活性溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１．５〜３当量の化合物（ＸＸ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂｄ）を得ることができる。反応は室温〜１５０℃の間の温度、好ましくは６０〜１００℃の間の温度で、１〜１２０時間程度で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはジオキサンを用いることができる。
製造法７： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘが
（式中、Ａ、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｖ）を原料とし、工程１３〜１６に従って製造することができる。
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）
［工程１３］
化合物（Ｖ）と１〜５当量の３，４−ジメトキシベンジルアミンとを無溶媒または不活性溶媒中、通常、０〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜室温の間の温度で、１０分間〜２４時間反応させることにより化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはエタノール、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。この反応は、０．１〜５当量、好ましくは１当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が用いられる。
［工程１４］
化合物（ＸＸＩ）と
［式中、Ａは前記と同義であり、Ｗは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（Ｒ１４）２（式中、Ｒ１４は前記と同義の低級アルキル基を表す）を表す］で表される１〜１０当量の化合物（ＸＸＶ）とを、１当量以下の金属錯体および１〜１０当量の塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより化合物（ＸＸＩＩ）を得ることができる。反応は室温〜２００℃の間の温度、好ましくは５０〜１００℃の間の温度で、１〜１２０時間程度で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水、これらの任意の混合物等、好ましくはジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン−水の混合溶媒が用いられる。金属錯体としては、同種の炭素−炭素結合形成反応に一般的に用いられるものであれば、いずれをも用いることができるが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム０価錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等の反応系内でパラジウム０価活性種を生成しうるパラジウムＩＩ価錯体等を用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン等の有機塩基等が用いられる。
［工程１５］
化合物（ＸＸＩＩ）を無溶媒または適当な溶媒中、１当量〜大過剰量の強酸で処理するか、１当量〜大過剰量の適当な酸化剤で処理することにより化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる。強酸で処理する場合、用いられる強酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、ナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ）、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等があげられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸、ナフィオン等を３〜６当量用いることができる。反応は通常、室温〜１００℃の間の温度、好ましくは室温〜６０℃の間の温度で、１０分間〜２４時間程度で終了する。この際、１当量〜大過剰量のアニソール、ジメトキシベンゼン、トリメトキシベンゼン等を添加してもよい。溶媒としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、メタンスルホン酸、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、エチルメチルケトン、ジメチルホルムアミド、これらの任意の混合物等、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いることができる。酸化剤で処理する場合、用いられる酸化剤としては、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、クロラニル等があげられる。反応は通常、０〜１００℃の間の温度、好ましくは室温で、１０分間〜２４時間程度で終了する。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、エチルメチルケトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、これらの任意の混合物等を用いることができる。
［工程１６］
工程５に記載の方法に従って、化合物（ＸＸＩＩＩ）を１〜１０当量の還元剤の存在下、１〜３当量の化合物（ＸＸＩＶ）と不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｃ）を得ることができる。還元剤としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、固相担持された水素化ホウ素等を用いることができる。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはメタノール、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン等を用いることができる。
上記の各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学の分野で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いて単離・精製することができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジン等を用いて精製することもできる。また、製造中間体は特に精製することなく次の反応に供することもできる。化合物（Ｉ）の塩を製造する場合には、上記反応工程において最終生成物が塩の形で得られる場合はそのまま精製すればよく、最終生成物が遊離形態の化合物として得られる場合には、この化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させた後に目的物を単離・精製すればよい。また、塩の形態で得られた最終生成物を遊離形態の化合物に変換した後、さらに目的の塩に変換してもよい。
化合物（Ｉ）のうち、本発明の医薬の有効成分として好適な化合物の具体例を以下の第１表〜第５表に示すが、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。なお、表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｂｕｎはｎ−ブチル基、Ｐｈはフェニル基をそれぞれ表す。
次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１： アデノシン受容体拮抗作用（アデノシンＡ２Ａ受容体結合試験）
Ｂｒｕｎｓらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），２９，３３１（１９８６）］を参考に行った。ポリトロンホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製）を用いてラット線条体を氷冷した５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸塩（Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ）緩衝液（ｐＨ７．７）中に懸濁した。懸濁液を遠心分離（５０，０００ｘｇ，１０分間）し、得られた沈殿物に再び同量の５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液を加えて再懸濁し、同様の遠心分離を行った。得られた最終沈殿物に、５ｍｇ（湿重量）／ｍＬの組織濃度になるように５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液［１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、アデノシンデアミナーゼ０．０２ユニット／ｍｇ組織（Ｓｉｇｍａ社製）を含む］を加えて懸濁した。
上記の細胞懸濁液１ｍＬにトリチウムで標識したＣＧＳ２１６８０［アデノシンＡ２Ａ受容体作働薬：３Ｈ−２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］−５’−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン：４０キューリー／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ社製；ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウチックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．），２５１，８８８（１９８９）］５０μＬ（最終濃度４．０ｎｍｏｌ／Ｌ）および試験化合物懸濁液５０μＬを加えた。混合液を２５℃で１２０分間静置した後、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｃ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した５μＬの５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液で３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、シンチレーター（ＥＸ−Ｈ；和光純薬工業社製）を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社製）で測定した。
試験化合物のＡ２Ａ受容体結合（３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合）に対する阻害率の算出は次式により行った。
全結合量：試験化合物非存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量
非特異的結合量：１００ｍｍｏｌ／Ｌシクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ；Ｓｉｇｍａ社製）存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量
試験化合物存在下での結合量：各種濃度の試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量
結果を第６表に示す。
第６表より、化合物（Ｉ）はいずれも優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有しており、本発明に係る化合物（Ｉ）がアデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する、例えばパーキンソン病の治療および／または予防に有効であることが示された。
試験例２： ＣＧＳ２１６８０誘発カタレプシーに対する作用
パーキンソン病は黒質−線条体ドパミン神経の変性・細胞死に基づく運動機能障害である。アデノシンＡ２Ａ受容体作働薬であるＣＧＳ２１６８０を脳室内に投与するとアデノシンＡ２Ａ受容体を介して線条体の中型棘状神経（ｍｅｄｉｕｍ ｓｉｚｅｄ ｓｐｉｎｙ ｎｅｕｒｏｎ）におけるＧＡＢＡ作働性抑制性シナプス伝達が直接抑制される［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．），１６，６０５（１９９６）］。この結果は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が線条体から淡蒼球外節へのＧＡＢＡ作働性神経の出力に対して促進的に機能しており、ＣＧＳ２１６８０投与によりカタレプシーが惹起されることを示唆している。
５週令の雄性ｄｄＹ系マウス（体重２２〜２５ｇ、日本Ｓｌｃ）を１群につき１０匹用いて実験を行った。ＣＧＳ２１６８０（ＲＢＩ社製）を生理食塩液（大塚製薬社製）に溶解し、１０μｇ／２０μＬをマウス脳室内に注入した。試験化合物は０．３％Ｔｗｅｅｎ８０［ポリオキシレン（２０）ソルビタンモノオレエート］含有蒸留水（大塚製薬社製）で懸濁して用いた。ＣＧＳ２１６８０を脳室内に注入する３０分前に、試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない溶液［０．３％Ｔｗｅｅｎ８０含有蒸留水：対照］をそれぞれ経口投与した（１０ｍｇ／ｋｇ、マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。試験化合物投与１時間後、１匹ずつ高さ４．５ｃｍ、幅１．０ｃｍの垂直に立てたアクリル製の台にマウスの両前肢のみ、両後肢のみを順次懸け、カタレプシー症状を測定した。
効果の判定は、以下の判断基準を用いて１群１０匹のカタレプシースコアを合計して行った（満点５０点）。カタレプシー緩解反応動物数は１０例中のカタレプシースコアが３点以下となった例数を示した。カタレプシー緩解率は対照群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコアの減少度を百分率として示した。
＜カタレプシースコア＞
「０」：前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒未満
「１」：前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒以上、１０秒未満で、後肢での持続時間が５秒未満
「２」：前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が１０秒以上で、後肢での持続時間が５秒未満
「３」：（１）前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒以上、１０秒未満、または（２）前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒未満で、後肢での持続時間が５秒以上
「４」：（１）前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が１０秒以上で、後肢での持続時間が５秒以上、１０秒未満、または（２）前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒以上、１０秒未満で、後肢での持続時間が１０秒以上
「５」：前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時間が１０秒以上
結果を第７表に示す。
第７表より、本発明に係る化合物（Ｉ）がパーキンソン病に対して優れた治療効果を有することが明らかとなった。
本発明により提供されるこれらの新規化合物の用途は本発明の医薬の有効成分としての使用に限定されることはなく、他の医薬の有効成分や他の化合物の製造用中間体等の用途に使用することもできる。上記新規化合物に係る本発明の範囲には、このような他の用途が包含されることはいうまでもない。また、上記の新規化合物については、薬理上許容される上記の塩等の任意の塩のほか、任意の水和物または溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等をあげることができる。さらに、１または２個以上の不斉炭素が存在する場合には、任意の光学活性体またはジアステレオ異性体等の純粋な形態の異性体、異性体の任意の混合物、またはラセミ体も本発明の範囲に包含される。
本発明の医薬は、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩、並びにそれらの水和物および溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むことを特徴としており、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えば、パーキンソン病、老人性痴呆症、うつ病等の治療および／または予防に用いることができる。本発明の医薬の特に好適な対象はパーキンソン病である。本発明の医薬としては、有効成分である上記物質をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と１または２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。このような医薬組成物は、それ自体製剤学の分野で周知または慣用の方法に従って製造することが可能である。また、医薬組成物の形態の本発明の医薬には、他の医薬の有効成分が１または２以上含まれていてもよい。なお、本発明の医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に適用可能である。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口または非経口投与のいずれかから治療および／または予防のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。経口投与に適する製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等をあげることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤等をあげることができる。
経口投与に適する液体製剤の製造には、例えば、水；蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類；ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等の製剤用添加物を用いることができる。また、錠剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤の製造には、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤；澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等を用いることができる。
非経口投与に適する製剤のうち注射剤等の血管内投与用製剤は、好ましくはヒト血液と等張の水性媒体を用いて調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、または塩水とブドウ糖溶液の混合物から選ばれる水性媒体を用い、常法に従って適当な助剤とともに溶液、懸濁液、または分散液として調製することができる。非経口用の製剤の製造には、例えば、希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１または２以上の製剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量および投与頻度は特に限定されず、有効成分である上記物質の種類、投与経路、治療および／または予防の目的、患者の年齢および体重、症状の性質および重篤度等の種々の条件に応じて適宜選択することが可能である。例えば、成人１日当り１〜５０ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下でＥｔＯＨは、エタノールを表す。
参考例１： ７−アミノ−５−クロロ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ａ）
ＷＯ９９／４３６７８公報に記載の５，７−ジクロロ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７．４ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）と２−プロパノールの混合物にアンモニア水３８ｍＬを加え４０℃で攪拌した。１時間後、２時間後および３時間後にアンモニア水を２０ｍＬずつ加え、そのつど４０℃で攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加えて析出した結晶を濾取することにより、目的物と原料の混合物を１２．６ｇ得た。これに２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−２−プロパノール溶液８０ｍＬおよびジメチルスルホキシド０．５ｍＬを加え４０℃で１．５時間攪拌した後、７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液２０ｍＬを加えて同温で２．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した結晶を濾取することにより、化合物ａ（１１．６ｇ，４９．２ｍｏｌ，７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４−８．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
参考例２： ７−アミノ−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｂ）
参考例１で得られた化合物ａ（６．００ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（以下、ＮＭＰ）６０ｍＬの混合物にｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート９．５０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を加え１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて油状物と水層に分離した。油状物を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより目的物を得た。一方、水層から析出した結晶を濾取することにより目的物を得た。両者を合わせて２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより化合物ｂ（６．７４ｇ，１７．５ｍｏｌ，６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４３（ｓ，９Ｈ），３．４−３．５（ｍ，４Ｈ），３．５−３．６（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例３： ７−アミノ−２−（２−フリル）−５−ピペラジニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｃ）
参考例２で得られた化合物ｂ（５．４１ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン４０ｍＬの混合物にトリフルオロ酢酸２０ｍＬを加えて室温で０．５時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し得られた残留物にメタノール、イオン交換レジン（バイオラッド社製ＡＧ１−Ｘ８）３２ｇ（５６ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した後、反応混合物を濾過した。メタノールでレジン洗浄を行った。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で溶媒留去し、得られた残留物をアセトン−ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより化合物ｃ（３．２７ｇ，１１．５ｍｏｌ，８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．７−２．９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４−３．６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例４： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（２−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｄ）
ＷＯ９９／４３６７８公報に記載の５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ）（９８０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、２−ホルミルベンゼンボロン酸（６００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，５．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件下で９時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出して得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、結晶状の化合物ｄ（９４０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７−７．４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋）．
参考例５： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（３−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｅ）
化合物Ａ（１．９５ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、３−ホルミルベンゼンボロン酸（１．１５ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，１０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を用い、３４．５時間反応を行う以外は、参考例４と同様の方法により、化合物ｅ（２．１２ｇ，４．６５ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４ １．１Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，６３．１２，Ｈ，４．６９；Ｎ，１４．５９．
計算値 Ｃ，６３．１８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１４．７３．
参考例６： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｆ）
２−ホルミルベンゼンボロン酸の代わりに４−ホルミルベンゼンボロン酸を用い、３１．５時間反応を行う以外は、参考例４と同様の方法により、化合物ｆ（９３９ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋）．
参考例７： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｇ）
化合物Ａ（９８３ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）に溶解し、２−ホルミル−３−チオフェンボロン酸（６００ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，８６．５μｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件下で３８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出して得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、結晶状の化合物ｇ（６７３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ ０．７Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，５８．１６；Ｈ，４．２３；Ｎ，１４．５２．
計算値 Ｃ，５８．２７；Ｈ，４．３４；Ｎ，１４．７７．
参考例８： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（３−ホルミルフラン−２−イル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｈ）
化合物Ａ（９７９ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）、３−ホルミル−２−フランボロン酸（６００ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，８６．５μｍｏｌ）を用い、２５．５時間反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１で溶出）で精製後、酢酸エチルで結晶化を行う以外は、参考例４と同様の方法により、化合物ｈ（２０６ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ，１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋）．
参考例９： ７−アミノ−５−（２−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｉ）
参考例４で得られた化合物ｄ（４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え室温で１５．５時間静置した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出して得られた有機層に飽和食塩水による洗浄、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、溶媒留去を順次施した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で展開）で精製し、化合物ｉ（１４ｍｇ，４４ｍｍｏｌ，４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０−７．５（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋）．
参考例１０： ７−アミノ−５−（３−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｊ）
参考例５で得られた化合物ｅ（２．５３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、水（７．５ｍＬ）およびＤＤＱ（３．５１ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５８時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、析出した結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、淡黄色結晶状の化合物ｊ（１．０４ｇ，３．４１ｍｍｏｌ，６０％）を得た。一方、水層をクロロホルムで抽出し得られた有機層には飽和食塩水による洗浄、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、溶媒留去を順次施した。得られた結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、化合物ｊ（１１７ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ，７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋）．
参考例１１： ７−アミノ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｋ）
参考例６で得られた化合物ｆ（９３９ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、水（３．０ｍＬ）およびＤＤＱ（２．３８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で４６時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、析出した結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、化合物ｋ（４５２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋）．
参考例１２： ７−アミノ−５−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｍ）
参考例７で得られた化合物ｇ（５５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、水（２．０ｍＬ）およびＤＤＱ（１．００ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え室温で６５時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、析出した結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、化合物ｍ（９３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋）．
参考例１３： ７−アミノ−５−（３−ホルミルフラン−２−イル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｎ）
参考例８で得られた化合物ｈ（３２３ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、水（３．０ｍＬ）およびＤＤＱ（５００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え室温で６日間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、析出した結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、化合物ｎ（１６０ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋）．
参考例１４： ５，７−ジヒドロキシ−２−（２−フリル）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｏ）
氷冷したエタノールに６０％水素化ナトリウム（１４．１５ｇ，３５３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、氷冷下、メチルマロン酸ジエチルエステル（６１．６１ｇ，３５３．７ｍｍｏｌ）および公知の３−アミノ−５−（２−フリル）−１，２，４−トリアゾール（１７．７０ｇ，１１７．９ｍｍｏｌ）を加えた後、６０時間還流した。室温に冷却後、水（３５４ｍｌ）を加え、１０％塩酸（４００ｍｌ）で酸性とし、室温で１時間攪拌した。得られた結晶を濾取、乾燥して、化合物ｏ（２４．３６ｇ，８９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．８７（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１５： ５，７−ジクロロ−２−（２−フリル）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｐ）
氷冷したオキシ塩化リン（７９ｍＬ）に参考例１４で得られた化合物ｏ（１５．８６ｇ，６８．３６ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物に、氷冷下、水（３５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた結晶を濾取、乾燥して、化合物ｐ（１８．３８ｇ，定量的）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．６０（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１６： ７−アミノ−５−クロロ−２−（２−フリル）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｑ）
参考例１５で得られた化合物ｐ（１８．３８ｇ，６８．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（６８ｍＬ）に懸濁し、アンモニア−メタノール溶液（７ｍｏｌ／Ｌ，９７ｍＬ）を加えて、室温で３時間攪拌した。水（３５０ｍＬ）を加えて、室温で１．５時間攪拌し、得られた結晶を濾取、乾燥して、化合物ｑ（１３．２１ｇ，７７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．２３（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
参考例１７： ７−アミノ−５−（４−カルボキシピペリジノ）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｒ）
参考例１で得られた化合物ａ（６．０３ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（４５ｍＬ）に溶解し、イソニペコチン酸エチルエステル（７．８９ｍＬ，５１．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で半分の体積まで濃縮し、残渣を水で希釈した。濃塩酸で反応液をｐＨ５に調節し、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥し、淡黄色結晶として化合物ｒ（８．６３ｇ，２４．２ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例１： 化合物１〜２８８
化合物１〜２８８は、以下の方法で得られた。
工程１ 化合物（ＶＩＩ）の調製
Ｒ１ＡＮＨ２（式中、Ｒ１Ａは化合物１〜２８８のＲ１に相当する基である）（１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）とＲ２ＡＣＨＯ（式中、Ｒ２Ａは化合物１〜２８８のＲ２に相当する基である）（０．５ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，０．１５ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレートに加えて密閉し、室温で１時間攪拌した。反応溶液にメタノール（０．２ｍＬ）、およびアンバーライトＩＲＡ−４００に担持された水素化ホウ素（０．１５ｍＬ，アルドリッチ社製）を加えて密閉し、室温で４〜１６時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム（０．３ｍＬ）およびホルミルポリスチレン（１％ジビニルベンゼン共重合体，０．１５ｍＬ，ローディング率：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、室温で１〜３日間攪拌した。得られた反応溶液を濾過した後、濾液にＮ−メチルピロリドン（０．２ｍＬ）を加え、濃縮することにより、化合物（ＶＩＩ）のＮ−メチルピロリドン溶液を得た。
工程２
工程１で得られた化合物（ＶＩＩ）のＮ−メチルピロリドン溶液に、参考例１で得られた７−アミノ−５−クロロ−２−（２−フリル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３ｍｏｌ／Ｌ Ｎ−メチルピロリドン溶液，０．１ｍＬ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えて密閉し、１３０℃で１日間攪拌した。得られた反応溶液にＮ−（２−メルカプトエチル）アミノメチルポリスチレン（１％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ，ローディング率：約１．３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、１３０℃で１日間攪拌した。得られた反応溶液にクロロホルム（０．４ｍＬ）、ポリビニルピリジン（２％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ，ローディング率：約２．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、室温で１日間攪拌した。得られた反応溶液を濾過した後、バリアン社製ボンデシルＳＣＸ（ＢＯＮＤＥＳＩＬ ＳＣＸ）カラムを用い、固相抽出することにより、化合物１〜２８８を通算収率３０−６０％で得た。
実施例２： ７−アミノ−２−（２−フリル）−５−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２８９）
参考例１６で得られた化合物ｑ（４００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンジルアミン（１．１０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５０９ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（９ｍＬ）中、１７０℃で４０分間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、化合物２８９（５４６ｍｇ，９７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３： ７−アミノ−２−（２−フリル）−６−メチル−５−モルホリノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２９０）
実施例２と同様の方法により、参考例１６で得られた化合物ｑおよびモルホリンから、化合物２９０（８３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４： ７−アミノ−２−（２−フリル）−６−メチル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２９１）
実施例２と同様の方法により、参考例１６で得られた化合物ｑおよびＮ−フェニルピペラジンから、化合物２９１（６０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５： ７−アミノ−２−（２−フリル）−６−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２９２）
実施例２と同様の方法により、参考例１６で得られた化合物ｑおよびＮ−メチルピペラジンから、化合物２９２（５８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６： ７−アミノ−５−（２−フルオロベンジルアミノ）−２−（２−フリル）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２９３）
実施例２と同様の方法により、参考例１６で得られた化合物ｑおよび２−フルオロベンジルアミンから、化合物２９３（５０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０２（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７： 化合物２９４〜５６６
化合物２９４〜５６６は、以下の方法で得られた。
工程１ 化合物（ＸＶ）の調製
Ｒ６ＡＮＨ２（式中、Ｒ６Ａは化合物２９４〜５６６のＲ６ａに相当する基である）（１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）とＲ８ＡＣＨＯ（式中、Ｒ８Ａは化合物２９４〜５６６のＲ８に相当する基である）（０．５ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，０．１５ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレートに加えて密閉し、室温で２時間攪拌した。反応溶液にアンバーライトＩＲＡ−４００に担持された水素化ホウ素（０．１５ｍＬ，アルドリッチ社製）を加えて密閉し、室温で１２時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム（０．５ｍＬ）、およびホルミルポリスチレン（１％ジビニルベンゼン共重合体，０．１５ｍＬ，ローディング率：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、室温で２日間攪拌した。得られた反応溶液を濾過した後、樹脂をメタノール（０．７ｍＬ）およびメタノール／クロロホルム混合溶媒（１／５、０．６ｍＬ）で洗浄した。有機層を全て合わせ、塩酸−メタノール／酢酸エチル（４／１）（１ｍｏｌ／Ｌ、０．０７５ｍＬ）で酸性にした後、溶媒を留去し、化合物（ＸＶ）の塩酸塩を得た。
工程２
工程１で得られた化合物（ＸＶ）の塩酸塩に、参考例１７で得られた化合物ｒ（０．０６ｍｏｌ／Ｌクロロホルム懸濁液，０．５０ｍＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン（３／１）溶液，０．１２ｍＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０７０ｍＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのポリスチレン担持体（１％ジビニルベンゼン共重合体，０．１５ｍＬ，ローディング率：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、５０〜５５℃で２０時間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、クロロホルム（１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム／メタノール混合溶媒（１０／１，０．６０ｍＬ）に溶解し、バイオラッドＡＧ１−Ｘ８（０．３０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルム／メタノール混合溶媒（３／１，１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（０．７０ｍＬ）に溶解し、ポリビニルピリジン（２％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ）およびベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ，ローディング率：約２．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルム／メタノール混合溶媒（４／１，１．２ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒を留去し、化合物２９４〜５６６を平均通算収率約５０％で得た。
実施例８： 化合物５６７〜６５４
参考例３で得られた化合物ｃ（２０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（０．５０ｍＬ）に溶解し、Ｒ５Ａ−ＮＣＳ（式中、Ｒ５Ａは化合物５６７〜６５４のＲ５に相当する基である）のクロロホルム溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．０９０ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物にアミノメチルポリスチレン（２００〜４００メッシュ、２％ジビニルベンゼン共重合体，０．１５ｍＬ，ローディング率：２ｍｍｏｌ／ｇ以上）およびクロロホルム（０．２０〜０．３０ｍＬ）を加え、室温でさらに２０時間攪拌した後、レジンを濾別し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、残渣にヨウ化メチルのクロロホルム溶液（０．１６ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４時間攪拌した。反応混合物中の揮発分を留去し、残渣に１，４−ジオキサン（０．３０ｍＬ）、Ｒ６ＢＮＨ２（式中、Ｒ６Ｂは化合物５６７〜６５４のＲ６に相当する基である）のクロロホルム溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム（０．４０ｍＬ）およびホルミルポリスチレン（１００〜２００メッシュ、１％ジビニルベンゼン共重合体，０．３０ｍＬ，ローディング率：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した後、レジンを濾別し、メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮後、残渣をメタノールに溶解し、ボンデシルＳＣＸ（バリアン社製、０．３０ｍＬ）に吸着させた。メタノールおよびアンモニアのメタノール溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）で十分に洗浄後、固相を塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）とメタノールの混合溶液（１：２０）で処理し、目的物を溶出した。揮発分を留去後、メタノール（０．６０ｍＬ）に再溶解し、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製、０．３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。レジンを濾別し、メタノールで洗浄後、濾液と洗浄液を併せて濃縮し、化合物５６７〜６５４を平均通算収率３０％で得た。
実施例９： 化合物６５５〜７５０
参考例９〜１３で得られた化合物ｉ〜ｎ（０．０３０ｍｍｏｌ）のいずれかをＮ−メチルピロリドン（０．１０ｍＬ）に溶解し、Ｒ９ＡＲ１０ＡＮＨ（式中、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａはそれぞれ化合物６５５〜７５０のＲ９およびＲ１０に相当する基である）のＮ−メチルピロリドン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素のＮ−メチルピロリドン懸濁液（０．３０ｍｏｌ／Ｌ，０．３０ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２日間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去後、残渣にクロロホルム（０．５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，０．２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物を含む粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１で溶出）で精製し、化合物６５５〜７５０を通算収率２〜３５％で得た。さらに目的化合物は必要に応じ、少量の酢酸エチルに溶解後、塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加えることにより塩酸塩として単離した。
代表化合物の分析結果を以下に示す。
｛４−｛３−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル｝フラン−２−イルメタノン塩酸塩（化合物７１６の塩酸塩）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，４Ｈ），４．０−３．０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ３ ２ＨＣｌ １．５Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，５２．４１；Ｈ，５．２９；Ｎ，１６．５５．
計算値 Ｃ，５２．２４；Ｈ，５．０１；Ｎ，１７．０６．
４−｛３−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシアルデヒド塩酸塩（化合物７１８の塩酸塩）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３−２．８（ｍ，８Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ２ ２ＨＣｌ １．５Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，５０．３５；Ｈ，５．４９；Ｎ，１９．１３．
計算値 Ｃ，５０．１１；Ｈ，５．２１；Ｎ，１９．４８．
１−｛４−｛３−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル｝エタノン塩酸塩（化合物７１９の塩酸塩）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２−３．９（ｍ，４Ｈ），３．６−２．８（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２ ２ＨＣｌ ２．３Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，４９．９２；Ｈ，５．７４；Ｎ，１８．０６．
計算値 Ｃ，４９．６９；Ｈ，５．６１；Ｎ，１８．４４．
産業上の利用可能性
本発明により、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えばパーキンソン病等の治療および／または予防に有用な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩が提供される。
本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対する拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えばパーキンソン病等の治療および／または予防に有用な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩に関する。
背景技術
アデノシンは、アデノシンＡ２Ａ受容体を介して神経伝達物質の作用を減弱することが知られている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），１６８，２８５（１９８９）］。従って、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して拮抗作用を有する物質には、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えばパーキンソン病、痴呆、または鬱病等に対する治療および／または予防剤としての有用性が期待される。
一方、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体として、動脈硬化性血管肥厚に対して抑制作用を有する化合物（特開平４−９９７７５号公報および特開平３−１１８３８３号公報）、血管拡張作用、降圧作用、血小板凝集抑制作用、およびコレステロール低下作用を有する化合物（特開昭５７−３５５９２号公報）、抗腫瘍作用を有する化合物（特開昭５５−５１０８９号公報）、循環器系疾患、とりわけ脳循環器系疾患の治療薬として有用な化合物（特開平２−２１２４８８号公報）、偏頭痛の治療・予防薬として有用な化合物（ＷＯ００／５６３３６公報）、サイクリックグアノシン３’５’−一リン酸−ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）阻害作用、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）合成酵素阻害作用を有する化合物（ＵＳ６，１１４，３３８公報）、ならびに脂肪蓄積抑制作用を有する化合物（ＷＯ００／４４７５４公報）が知られている。さらに、アデノシン受容体拮抗作用および中枢神経系に対する作用を有する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体について、ＷＯ９９／４３６７８公報に記載されている。また、パーキンソン病に対して有効性を示すトリアゾロピリミジン誘導体として、ＷＯ９８／４２７１１公報およびＷＯ００／１７２０１公報に［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体が記載されている。
発明の開示
本発明の課題は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えばパーキンソン病等の治療および／または予防に有効な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１２）に関する。
（１） 式（Ｉ）
（２） Ｚが酸素原子である上記（１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（３） Ｘが
（４） Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ９およびＲ１０が隣接するＮと一緒になって
（５） Ａが硫黄原子であり、Ｒ９およびＲ１０の一方が水素原子、他方が置換低級アルキル基である上記（３）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
（６） Ｘが
（７） 上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（８） 上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
（９） 上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病治療および／または予防剤。
（１０） アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の製造のための上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。
（１１） パーキンソン病治療および／または予防剤の製造のための上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。
（１２） 上記（１）〜（６）のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することからなるパーキンソン病治療および／または予防方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アラルキル基およびヘテロアリール低級アルキル基の低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８のアルキル基、より具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等があげられる。ジ低級アルキルアミノ基における２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。
シクロアルキル基としては、例えば員数３〜８のシクロアルキル基、より具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の各原子を意味する。
低級アルケニル基としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアルケニル基、より具体的にはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、メタクリル基、クロチル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等があげられる。
低級アルキニル基としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアルキニル基、より具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
アリール基およびアラルキル基のアリール部分としては、例えば５〜１４員環の単環性、２環性または３環性のアリール基、より具体的にはフェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基、アントリル基等があげられる。
複素環基としては、例えば１または２個以上のヘテロ原子（例えば酸素原子、窒素原子、硫黄原子等）を環構成原子として含む５〜１４員環の単環性、２環性または３環性の芳香族複素環基およびこれらの芳香族複素環基において部分的にまたは全てが飽和した複素環基があげられ、より具体的にはフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、インドリル基、キノリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、プリニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基等があげられる。ヘテロアリール低級アルキル基におけるヘテロアリール部分としては、例えば上記複素環基のうち、芳香族性を有するものがあげられる。
式（Ｉ）の各基の定義において、置換低級アルキル基、置換低級アルコキシカルボニル基、置換シクロアルキル基、置換低級アルケニル基、置換低級アルキニル基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換複素環基および置換ヘテロアリール低級アルキル基の置換基としては、同一または異なって、置換数１または２以上、好ましくは置換数１〜３の置換基、例えば、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基（クロロメチル基、トリフルオロメチル基等）、ヒドロキシ低級アルキル基（ヒドロキシメチル基等）、低級アルコキシル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン化低級アルカノイル基（トリフルオロアセチル基等）、アリール基、アラルキル基（ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、２−フェニルプロピル基、ジフェニルメチル基、ナフチルメチル基等）、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アロイル基、複素環基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基等があげられる。また、これらの官能基がさらに別の官能基を有していてもよく、具体的には、クロロフェニル基、メチルカルバモイル基、クロロベンジル基、低級アルコキシベンジル基、オキソピロリジニル基、メチルピペリジニル基等があげられる。ここで、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン化低級アルカノイル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基および低級アルキルチオ基の低級アルキル部分は、前記低級アルキル基と同義である。アリール基、アラルキル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基およびアロイル基のアリール部分は、前記アリール基と同義である。シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子および複素環基はそれぞれ前記と同義である。ハロゲン化低級アルキル基およびハロゲン化低級アルカノイル基のハロゲン部分は、前記ハロゲン原子と同義である。ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびハロゲン化低級アルカノイル基において、それぞれハロゲン原子、ヒドロキシル基の置換位置は特に限定されない。また、ハロゲン原子およびヒドロキシル基の個数は特に限定されないが、好ましくは１〜３である。
式（Ｉ）において、Ｘが
化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等をあげることができる。薬理上許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等をあげることができ、薬理上許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩をあげることができる。薬理上許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の塩基の付加塩をあげることができ、薬理上許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等のアミノ酸の付加塩をあげることができる。薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩をあげることができる。
本発明における化合物（Ｉ）の中には種々の立体異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得るものがある。本発明はこれらの可能な全ての異性体およびそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば、官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９８１年）等参照］等の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す製造方法に従って得ることができる。
製造法１： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘが
［工程１］
特開平５−９７８５５号公報に記載された方法により合成される化合物（ＩＩ）を１〜５当量の塩基の存在下、不活性溶媒中で１〜５当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。反応は、０〜２００℃の間の温度、好ましくは室温〜１００℃の間の温度で１〜１００時間程度で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはエタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等、好ましくは水素化ナトリウム、ＤＢＵ等を用いることができる。
［工程２］
化合物（ＩＶ）をオキシ塩化リン、塩化チオニル等の塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リンで処理することにより化合物（Ｖ）を得ることができる。反応は無溶媒または不活性溶媒中で行うことができ、１〜５当量の塩素化剤を用いて、例えば室温〜１００℃の間の温度で１０分間〜２４時間程度で終了する。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、これらの任意の混合物等を用いることができる。
［工程３］
化合物（Ｖ）を適当な溶媒に飽和した１当量〜大過剰量、好ましくは大過剰量のアンモニアと反応させることにより化合物（ＶＩ）を得ることができる。反応は、０〜１００℃の間の温度で１０分間〜５０時間程度で終了する。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、これらの任意の混合物等、好ましくはエタノール、アセトニトリル等を用いることができる。
［工程４］
化合物（ＶＩ）と１当量〜大過剰量、好ましくは２〜４当量の化合物（ＶＩＩ）とを、無溶媒または不活性溶媒中、通常、室温〜１５０℃の間の温度で１０分間〜７２時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはエタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。この反応は、０．５〜１０当量の、好ましくは２〜４当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）またはＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、モルホリノメチルポリスチレン等の各種固相担持塩基等、好ましくはＤＢＵ、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等が用いられる。
製造法２： 化合物（ＶＩＩ）としては、市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができるが、例えば以下に示す方法によって製造したものも用いることができる。
［工程５］
化合物（ＶＩＩＩ）を１〜１０当量の還元剤の存在下、１〜３当量の化合物（ＩＸ）と不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。反応は、０〜１００℃の間の温度で１０分間〜７２時間程度で終了する。還元剤としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、固相担持された水素化ホウ素等を用いることができる。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはメタノール、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン等を用いることができる。
製造法３： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘが
［工程６］
工程４に記載した方法に準じ、化合物（ＶＩ）と１当量〜大過剰量、好ましくは２〜４当量の化合物（Ｘ）とを、無溶媒または不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、通常、室温〜１５０℃の間の温度で、１０分間〜７２時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることができる。
製造法４： 化合物（Ｉ−Ｂ）のうち、Ｘが
［工程７］
化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｉ−Ｂａ）をプロトン性溶媒中、１当量〜過剰量の塩基で処理することにより得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは室温で、１０分間〜７２時間程度で終了する。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）またはＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン等、好ましくは水酸化ナトリウム、ＡＧ１−Ｘ８等を用いることができる。プロトン性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、水、これらの任意の混合物等を用いることができる。
［工程８］
化合物（ＸＩ）を不活性溶媒中、１〜１０当量の縮合剤の存在下、１〜５当量の化合物（ＸＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂｂ）を得ることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で、１〜１２０時間程度で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を用いることができる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等、好ましくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を用いることができる。この反応は１〜５当量の添加剤の共存下に行ってもよく、添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いることができる。化合物（ＸＩＩ）としては、市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができるが、化合物（ＸＩＩ）のうち、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ８（式中、Ｒ８は前記と同義である）である化合物（ＸＶ）としては、例えば以下に示す方法によって製造したものも用いることができる。
製造法５： 化合物（ＸＩＩ）のうち、Ｒ７が−ＣＨ２−Ｒ８（式中、Ｒ８は前記と同義である）である化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）および化合物（ＸＩＶ）から工程５に記載した方法に従って製造することができる。
製造法６： 化合物（Ｉ−Ｂ）のうち、Ｘが
［工程９］
化合物（Ｉ−Ｂｃ）を無溶媒または不活性溶媒中、過剰量の酸で処理することにより、化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは室温前後で、１０分間〜２４時間程度で終了する。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等を用いることができる。溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、蟻酸、酢酸、これらの任意の混合物等、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム等を用いることができる。
［工程１０］
化合物（ＸＶＩ）を不活性溶媒中、１〜５当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（ＸＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。反応は０〜１００℃の間の温度、好ましくは室温で、１〜７２時間程度で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルムを用いることができる。
［工程１１］
化合物（ＸＶＩＩＩ）を不活性溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１．１〜２当量のハロゲン化メチルを反応させることにより、化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。ハロゲン化メチルとしては、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチルのいずれか、好ましくはヨウ化メチルを用いることができる。反応は０〜１５０℃の間の温度、好ましくは４０〜８０℃の間の温度で、１〜１２時間で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルムを用いることができる。この反応は０．５〜１０当量、好ましくは２〜４当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）またはＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、モルホリノメチルポリスチレン等の各種固相担持塩基等があげられる。
［工程１２］
化合物（ＸＩＸ）を、不活性溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１．５〜３当量の化合物（ＸＸ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂｄ）を得ることができる。反応は室温〜１５０℃の間の温度、好ましくは６０〜１００℃の間の温度で、１〜１２０時間程度で終了する。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはジオキサンを用いることができる。
製造法７： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘが
［工程１３］
化合物（Ｖ）と１〜５当量の３，４−ジメトキシベンジルアミンとを無溶媒または不活性溶媒中、通常、０〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜室温の間の温度で、１０分間〜２４時間反応させることにより化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはエタノール、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。この反応は、０．１〜５当量、好ましくは１当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が用いられる。
［工程１４］
化合物（ＸＸＩ）と
［工程１５］
化合物（ＸＸＩＩ）を無溶媒または適当な溶媒中、１当量〜大過剰量の強酸で処理するか、１当量〜大過剰量の適当な酸化剤で処理することにより化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる。強酸で処理する場合、用いられる強酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、ナフィオン（Ｎａｆｉｏｎ）、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等があげられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸、ナフィオン等を３〜６当量用いることができる。反応は通常、室温〜１００℃の間の温度、好ましくは室温〜６０℃の間の温度で、１０分間〜２４時間程度で終了する。この際、１当量〜大過剰量のアニソール、ジメトキシベンゼン、トリメトキシベンゼン等を添加してもよい。溶媒としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、メタンスルホン酸、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、エチルメチルケトン、ジメチルホルムアミド、これらの任意の混合物等、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いることができる。酸化剤で処理する場合、用いられる酸化剤としては、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、クロラニル等があげられる。反応は通常、０〜１００℃の間の温度、好ましくは室温で、１０分間〜２４時間程度で終了する。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、エチルメチルケトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、これらの任意の混合物等を用いることができる。
［工程１６］
工程５に記載の方法に従って、化合物（ＸＸＩＩＩ）を１〜１０当量の還元剤の存在下、１〜３当量の化合物（ＸＸＩＶ）と不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｃ）を得ることができる。還元剤としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、固相担持された水素化ホウ素等を用いることができる。不活性溶媒としては、その種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、これらの任意の混合物等、好ましくはメタノール、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン等を用いることができる。
上記の各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学の分野で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いて単離・精製することができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジン等を用いて精製することもできる。また、製造中間体は特に精製することなく次の反応に供することもできる。化合物（Ｉ）の塩を製造する場合には、上記反応工程において最終生成物が塩の形で得られる場合はそのまま精製すればよく、最終生成物が遊離形態の化合物として得られる場合には、この化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させた後に目的物を単離・精製すればよい。また、塩の形態で得られた最終生成物を遊離形態の化合物に変換した後、さらに目的の塩に変換してもよい。
化合物（Ｉ）のうち、本発明の医薬の有効成分として好適な化合物の具体例を以下の第１表〜第５表に示すが、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。なお、表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｂｕｎはｎ−ブチル基、Ｐｈはフェニル基をそれぞれ表す。
試験例１： アデノシン受容体拮抗作用（アデノシンＡ２Ａ受容体結合試験）
Ｂｒｕｎｓらの方法［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），２９，３３１（１９８６）］を参考に行った。ポリトロンホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製）を用いてラット線条体を氷冷した５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸塩（Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ）緩衝液（ｐＨ７．７）中に懸濁した。懸濁液を遠心分離（５０，０００ｘｇ，１０分間）し、得られた沈殿物に再び同量の５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液を加えて再懸濁し、同様の遠心分離を行った。得られた最終沈殿物に、５ｍｇ（湿重量）／ｍＬの組織濃度になるように５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液［１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、アデノシンデアミナーゼ０．０２ユニット／ｍｇ組織（Ｓｉｇｍａ社製）を含む］を加えて懸濁した。
上記の細胞懸濁液１ｍＬにトリチウムで標識したＣＧＳ２１６８０［アデノシンＡ２Ａ受容体作働薬：３Ｈ−２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチルアミノ］−５’−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン：４０キューリー／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ社製；ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウチックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．），２５１，８８８（１９８９）］５０μＬ（最終濃度４．０ｎｍｏｌ／Ｌ）および試験化合物懸濁液５０μＬを加えた。混合液を２５℃で１２０分間静置した後、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｃ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した５μＬの５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液で３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、シンチレーター（ＥＸ−Ｈ；和光純薬工業社製）を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社製）で測定した。
試験化合物のＡ２Ａ受容体結合（３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合）に対する阻害率の算出は次式により行った。
非特異的結合量：１００ｍｍｏｌ／Ｌシクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ；Ｓｉｇｍａ社製）存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量
試験化合物存在下での結合量：各種濃度の試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量
結果を第６表に示す。
試験例２： ＣＧＳ２１６８０誘発カタレプシーに対する作用
パーキンソン病は黒質−線条体ドパミン神経の変性・細胞死に基づく運動機能障害である。アデノシンＡ２Ａ受容体作働薬であるＣＧＳ２１６８０を脳室内に投与するとアデノシンＡ２Ａ受容体を介して線条体の中型棘状神経（ｍｅｄｉｕｍ ｓｉｚｅｄ ｓｐｉｎｙ ｎｅｕｒｏｎ）におけるＧＡＢＡ作働性抑制性シナプス伝達が直接抑制される［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．），１６，６０５（１９９６）］。この結果は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬が線条体から淡蒼球外節へのＧＡＢＡ作働性神経の出力に対して促進的に機能しており、ＣＧＳ２１６８０投与によりカタレプシーが惹起されることを示唆している。
５週令の雄性ｄｄＹ系マウス（体重２２〜２５ｇ、日本Ｓｌｃ）を１群につき１０匹用いて実験を行った。ＣＧＳ２１６８０（ＲＢＩ社製）を生理食塩液（大塚製薬社製）に溶解し、１０μｇ／２０μＬをマウス脳室内に注入した。試験化合物は０．３％Ｔｗｅｅｎ８０［ポリオキシレン（２０）ソルビタンモノオレエート］含有蒸留水（大塚製薬社製）で懸濁して用いた。ＣＧＳ２１６８０を脳室内に注入する３０分前に、試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない溶液［０．３％Ｔｗｅｅｎ８０含有蒸留水：対照］をそれぞれ経口投与した（１０ｍｇ／ｋｇ、マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬ）。試験化合物投与１時間後、１匹ずつ高さ４．５ｃｍ、幅１．０ｃｍの垂直に立てたアクリル製の台にマウスの両前肢のみ、両後肢のみを順次懸け、カタレプシー症状を測定した。
効果の判定は、以下の判断基準を用いて１群１０匹のカタレプシースコアを合計して行った（満点５０点）。カタレプシー緩解反応動物数は１０例中のカタレプシースコアが３点以下となった例数を示した。カタレプシー緩解率は対照群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコアの減少度を百分率として示した。
＜カタレプシースコア＞
「０」：前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒未満
「１」：前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒以上、１０秒未満で、後肢での持続時間が５秒未満
「２」：前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が１０秒以上で、後肢での持続時間が５秒未満
「３」：（１）前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒以上、１０秒未満、または（２）前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒未満で、後肢での持続時間が５秒以上
「４」：（１）前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が１０秒以上で、後肢での持続時間が５秒以上、１０秒未満、または（２）前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が５秒以上、１０秒未満で、後肢での持続時間が１０秒以上
「５」：前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時間が１０秒以上
結果を第７表に示す。
本発明により提供されるこれらの新規化合物の用途は本発明の医薬の有効成分としての使用に限定されることはなく、他の医薬の有効成分や他の化合物の製造用中間体等の用途に使用することもできる。上記新規化合物に係る本発明の範囲には、このような他の用途が包含されることはいうまでもない。また、上記の新規化合物については、薬理上許容される上記の塩等の任意の塩のほか、任意の水和物または溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等をあげることができる。さらに、１または２個以上の不斉炭素が存在する場合には、任意の光学活性体またはジアステレオ異性体等の純粋な形態の異性体、異性体の任意の混合物、またはラセミ体も本発明の範囲に包含される。
本発明の医薬は、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩、並びにそれらの水和物および溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むことを特徴としており、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えば、パーキンソン病、老人性痴呆症、うつ病等の治療および／または予防に用いることができる。本発明の医薬の特に好適な対象はパーキンソン病である。本発明の医薬としては、有効成分である上記物質をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と１または２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。このような医薬組成物は、それ自体製剤学の分野で周知または慣用の方法に従って製造することが可能である。また、医薬組成物の形態の本発明の医薬には、他の医薬の有効成分が１または２以上含まれていてもよい。なお、本発明の医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に適用可能である。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口または非経口投与のいずれかから治療および／または予防のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。経口投与に適する製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等をあげることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤等をあげることができる。
経口投与に適する液体製剤の製造には、例えば、水；蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類；ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等の製剤用添加物を用いることができる。また、錠剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤の製造には、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤；澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等を用いることができる。
非経口投与に適する製剤のうち注射剤等の血管内投与用製剤は、好ましくはヒト血液と等張の水性媒体を用いて調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、または塩水とブドウ糖溶液の混合物から選ばれる水性媒体を用い、常法に従って適当な助剤とともに溶液、懸濁液、または分散液として調製することができる。非経口用の製剤の製造には、例えば、希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１または２以上の製剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量および投与頻度は特に限定されず、有効成分である上記物質の種類、投与経路、治療および／または予防の目的、患者の年齢および体重、症状の性質および重篤度等の種々の条件に応じて適宜選択することが可能である。例えば、成人１日当り１〜５０ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下でＥｔＯＨは、エタノールを表す。
参考例１： ７−アミノ−５−クロロ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ａ）
ＷＯ９９／４３６７８公報に記載の５，７−ジクロロ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７．４ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）と２−プロパノールの混合物にアンモニア水３８ｍＬを加え４０℃で攪拌した。１時間後、２時間後および３時間後にアンモニア水を２０ｍＬずつ加え、そのつど４０℃で攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加えて析出した結晶を濾取することにより、目的物と原料の混合物を１２．６ｇ得た。これに２ｍｏｌ／Ｌアンモニア−２−プロパノール溶液８０ｍＬおよびジメチルスルホキシド０．５ｍＬを加え４０℃で１．５時間攪拌した後、７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液２０ｍＬを加えて同温で２．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した結晶を濾取することにより、化合物ａ（１１．６ｇ，４９．２ｍｏｌ，７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４−８．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
参考例２： ７−アミノ−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｂ）
参考例１で得られた化合物ａ（６．００ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（以下、ＮＭＰ）６０ｍＬの混合物にｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレート９．５０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）を加え１１０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて油状物と水層に分離した。油状物を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより目的物を得た。一方、水層から析出した結晶を濾取することにより目的物を得た。両者を合わせて２−プロパノール−ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより化合物ｂ（６．７４ｇ，１７．５ｍｏｌ，６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４３（ｓ，９Ｈ），３．４−３．５（ｍ，４Ｈ），３．５−３．６（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例３： ７−アミノ−２−（２−フリル）−５−ピペラジニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｃ）
参考例２で得られた化合物ｂ（５．４１ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン４０ｍＬの混合物にトリフルオロ酢酸２０ｍＬを加えて室温で０．５時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し得られた残留物にメタノール、イオン交換レジン（バイオラッド社製ＡＧ１−Ｘ８）３２ｇ（５６ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した後、反応混合物を濾過した。メタノールでレジン洗浄を行った。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で溶媒留去し、得られた残留物をアセトン−ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより化合物ｃ（３．２７ｇ，１１．５ｍｏｌ，８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．７−２．９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４−３．６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例４： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（２−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｄ）
ＷＯ９９／４３６７８公報に記載の５−クロロ−７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物Ａ）（９８０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、２−ホルミルベンゼンボロン酸（６００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，５．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件下で９時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出して得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、結晶状の化合物ｄ（９４０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７−７．４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋）．
参考例５： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（３−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｅ）
化合物Ａ（１．９５ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、３−ホルミルベンゼンボロン酸（１．１５ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，１０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を用い、３４．５時間反応を行う以外は、参考例４と同様の方法により、化合物ｅ（２．１２ｇ，４．６５ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４ １．１Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，６３．１２，Ｈ，４．６９；Ｎ，１４．５９．
計算値 Ｃ，６３．１８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１４．７３．
参考例６： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｆ）
２−ホルミルベンゼンボロン酸の代わりに４−ホルミルベンゼンボロン酸を用い、３１．５時間反応を行う以外は、参考例４と同様の方法により、化合物ｆ（９３９ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋）．
参考例７： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｇ）
化合物Ａ（９８３ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）に溶解し、２−ホルミル−３−チオフェンボロン酸（６００ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，８６．５μｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件下で３８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出して得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、結晶状の化合物ｇ（６７３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ ０．７Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，５８．１６；Ｈ，４．２３；Ｎ，１４．５２．
計算値 Ｃ，５８．２７；Ｈ，４．３４；Ｎ，１４．７７．
参考例８： ７−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−（３−ホルミルフラン−２−イル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｈ）
化合物Ａ（９７９ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）、３−ホルミル−２−フランボロン酸（６００ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，８６．５μｍｏｌ）を用い、２５．５時間反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１で溶出）で精製後、酢酸エチルで結晶化を行う以外は、参考例４と同様の方法により、化合物ｈ（２０６ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ，１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４５（Ｍ＋）．
参考例９： ７−アミノ−５−（２−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｉ）
参考例４で得られた化合物ｄ（４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え室温で１５．５時間静置した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出して得られた有機層に飽和食塩水による洗浄、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、溶媒留去を順次施した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で展開）で精製し、化合物ｉ（１４ｍｇ，４４ｍｍｏｌ，４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０−７．５（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋）．
参考例１０： ７−アミノ−５−（３−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｊ）
参考例５で得られた化合物ｅ（２．５３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、水（７．５ｍＬ）およびＤＤＱ（３．５１ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５８時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、析出した結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、淡黄色結晶状の化合物ｊ（１．０４ｇ，３．４１ｍｍｏｌ，６０％）を得た。一方、水層をクロロホルムで抽出し得られた有機層には飽和食塩水による洗浄、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、溶媒留去を順次施した。得られた結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、化合物ｊ（１１７ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ，７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋）．
参考例１１： ７−アミノ−（４−ホルミルフェニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｋ）
参考例６で得られた化合物ｆ（９３９ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、水（３．０ｍＬ）およびＤＤＱ（２．３８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で４６時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、析出した結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、化合物ｋ（４５２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（Ｍ＋）．
参考例１２： ７−アミノ−５−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｍ）
参考例７で得られた化合物ｇ（５５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、水（２．０ｍＬ）およびＤＤＱ（１．００ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え室温で６５時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、析出した結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、化合物ｍ（９３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋）．
参考例１３： ７−アミノ−５−（３−ホルミルフラン−２−イル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｎ）
参考例８で得られた化合物ｈ（３２３ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、水（３．０ｍＬ）およびＤＤＱ（５００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え室温で６日間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、析出した結晶を濾取・水洗し、メタノールでトリチュレーションを行った。真空下で乾燥後、化合物ｎ（１６０ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋）．
参考例１４： ５，７−ジヒドロキシ−２−（２−フリル）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｏ）
氷冷したエタノールに６０％水素化ナトリウム（１４．１５ｇ，３５３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、氷冷下、メチルマロン酸ジエチルエステル（６１．６１ｇ，３５３．７ｍｍｏｌ）および公知の３−アミノ−５−（２−フリル）−１，２，４−トリアゾール（１７．７０ｇ，１１７．９ｍｍｏｌ）を加えた後、６０時間還流した。室温に冷却後、水（３５４ｍｌ）を加え、１０％塩酸（４００ｍｌ）で酸性とし、室温で１時間攪拌した。得られた結晶を濾取、乾燥して、化合物ｏ（２４．３６ｇ，８９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．８７（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１５： ５，７−ジクロロ−２−（２−フリル）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｐ）
氷冷したオキシ塩化リン（７９ｍＬ）に参考例１４で得られた化合物ｏ（１５．８６ｇ，６８．３６ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物に、氷冷下、水（３５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた結晶を濾取、乾燥して、化合物ｐ（１８．３８ｇ，定量的）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．６０（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１６： ７−アミノ−５−クロロ−２−（２−フリル）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｑ）
参考例１５で得られた化合物ｐ（１８．３８ｇ，６８．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（６８ｍＬ）に懸濁し、アンモニア−メタノール溶液（７ｍｏｌ／Ｌ，９７ｍＬ）を加えて、室温で３時間攪拌した。水（３５０ｍＬ）を加えて、室温で１．５時間攪拌し、得られた結晶を濾取、乾燥して、化合物ｑ（１３．２１ｇ，７７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．２３（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
参考例１７： ７−アミノ−５−（４−カルボキシピペリジノ）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物ｒ）
参考例１で得られた化合物ａ（６．０３ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（４５ｍＬ）に溶解し、イソニペコチン酸エチルエステル（７．８９ｍＬ，５１．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で半分の体積まで濃縮し、残渣を水で希釈した。濃塩酸で反応液をｐＨ５に調節し、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶を減圧下乾燥し、淡黄色結晶として化合物ｒ（８．６３ｇ，２４．２ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．４３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例１： 化合物１〜２８８
化合物１〜２８８は、以下の方法で得られた。
工程１ 化合物（ＶＩＩ）の調製
Ｒ１ＡＮＨ２（式中、Ｒ１Ａは化合物１〜２８８のＲ１に相当する基である）（１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）とＲ２ＡＣＨＯ（式中、Ｒ２Ａは化合物１〜２８８のＲ２に相当する基である）（０．５ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，０．１５ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレートに加えて密閉し、室温で１時間攪拌した。反応溶液にメタノール（０．２ｍＬ）、およびアンバーライトＩＲＡ−４００に担持された水素化ホウ素（０．１５ｍＬ，アルドリッチ社製）を加えて密閉し、室温で４〜１６時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム（０．３ｍＬ）およびホルミルポリスチレン（１％ジビニルベンゼン共重合体，０．１５ｍＬ，ローディング率：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、室温で１〜３日間攪拌した。得られた反応溶液を濾過した後、濾液にＮ−メチルピロリドン（０．２ｍＬ）を加え、濃縮することにより、化合物（ＶＩＩ）のＮ−メチルピロリドン溶液を得た。
工程２
工程１で得られた化合物（ＶＩＩ）のＮ−メチルピロリドン溶液に、参考例１で得られた７−アミノ−５−クロロ−２−（２−フリル）トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３ｍｏｌ／Ｌ Ｎ−メチルピロリドン溶液，０．１ｍＬ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えて密閉し、１３０℃で１日間攪拌した。得られた反応溶液にＮ−（２−メルカプトエチル）アミノメチルポリスチレン（１％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ，ローディング率：約１．３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、１３０℃で１日間攪拌した。得られた反応溶液にクロロホルム（０．４ｍＬ）、ポリビニルピリジン（２％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ，ローディング率：約２．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、室温で１日間攪拌した。得られた反応溶液を濾過した後、バリアン社製ボンデシルＳＣＸ（ＢＯＮＤＥＳＩＬ ＳＣＸ）カラムを用い、固相抽出することにより、化合物１〜２８８を通算収率３０−６０％で得た。
実施例２： ７−アミノ−２−（２−フリル）−５−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２８９）
参考例１６で得られた化合物ｑ（４００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンジルアミン（１．１０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５０９ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（９ｍＬ）中、１７０℃で４０分間攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、化合物２８９（５４６ｍｇ，９７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３： ７−アミノ−２−（２−フリル）−６−メチル−５−モルホリノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２９０）
実施例２と同様の方法により、参考例１６で得られた化合物ｑおよびモルホリンから、化合物２９０（８３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４： ７−アミノ−２−（２−フリル）−６−メチル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２９１）
実施例２と同様の方法により、参考例１６で得られた化合物ｑおよびＮ−フェニルピペラジンから、化合物２９１（６０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３２（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５： ７−アミノ−２−（２−フリル）−６−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２９２）
実施例２と同様の方法により、参考例１６で得られた化合物ｑおよびＮ−メチルピペラジンから、化合物２９２（５８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６： ７−アミノ−５−（２−フルオロベンジルアミノ）−２−（２−フリル）−６−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（化合物２９３）
実施例２と同様の方法により、参考例１６で得られた化合物ｑおよび２−フルオロベンジルアミンから、化合物２９３（５０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．０２（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７： 化合物２９４〜５６６
化合物２９４〜５６６は、以下の方法で得られた。
工程１ 化合物（ＸＶ）の調製
Ｒ６ＡＮＨ２（式中、Ｒ６Ａは化合物２９４〜５６６のＲ６ａに相当する基である）（１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）とＲ８ＡＣＨＯ（式中、Ｒ８Ａは化合物２９４〜５６６のＲ８に相当する基である）（０．５ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，０．１５ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレートに加えて密閉し、室温で２時間攪拌した。反応溶液にアンバーライトＩＲＡ−４００に担持された水素化ホウ素（０．１５ｍＬ，アルドリッチ社製）を加えて密閉し、室温で１２時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム（０．５ｍＬ）、およびホルミルポリスチレン（１％ジビニルベンゼン共重合体，０．１５ｍＬ，ローディング率：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、室温で２日間攪拌した。得られた反応溶液を濾過した後、樹脂をメタノール（０．７ｍＬ）およびメタノール／クロロホルム混合溶媒（１／５、０．６ｍＬ）で洗浄した。有機層を全て合わせ、塩酸−メタノール／酢酸エチル（４／１）（１ｍｏｌ／Ｌ、０．０７５ｍＬ）で酸性にした後、溶媒を留去し、化合物（ＸＶ）の塩酸塩を得た。
工程２
工程１で得られた化合物（ＸＶ）の塩酸塩に、参考例１７で得られた化合物ｒ（０．０６ｍｏｌ／Ｌクロロホルム懸濁液，０．５０ｍＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン（３／１）溶液，０．１２ｍＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０７０ｍＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのポリスチレン担持体（１％ジビニルベンゼン共重合体，０．１５ｍＬ，ローディング率：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、５０〜５５℃で２０時間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、クロロホルム（１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム／メタノール混合溶媒（１０／１，０．６０ｍＬ）に溶解し、バイオラッドＡＧ１−Ｘ８（０．３０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルム／メタノール混合溶媒（３／１，１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（０．７０ｍＬ）に溶解し、ポリビニルピリジン（２％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ）およびベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２％ジビニルベンゼン共重合体，０．０７５ｍＬ，ローディング率：約２．１ｍｍｏｌ／ｇ）を加えて密閉し、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルム／メタノール混合溶媒（４／１，１．２ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒を留去し、化合物２９４〜５６６を平均通算収率約５０％で得た。
実施例８： 化合物５６７〜６５４
参考例３で得られた化合物ｃ（２０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（０．５０ｍＬ）に溶解し、Ｒ５Ａ−ＮＣＳ（式中、Ｒ５Ａは化合物５６７〜６５４のＲ５に相当する基である）のクロロホルム溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．０９０ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物にアミノメチルポリスチレン（２００〜４００メッシュ、２％ジビニルベンゼン共重合体，０．１５ｍＬ，ローディング率：２ｍｍｏｌ／ｇ以上）およびクロロホルム（０．２０〜０．３０ｍＬ）を加え、室温でさらに２０時間攪拌した後、レジンを濾別し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、残渣にヨウ化メチルのクロロホルム溶液（０．１６ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４時間攪拌した。反応混合物中の揮発分を留去し、残渣に１，４−ジオキサン（０．３０ｍＬ）、Ｒ６ＢＮＨ２（式中、Ｒ６Ｂは化合物５６７〜６５４のＲ６に相当する基である）のクロロホルム溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．１３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム（０．４０ｍＬ）およびホルミルポリスチレン（１００〜２００メッシュ、１％ジビニルベンゼン共重合体，０．３０ｍＬ，ローディング率：１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した後、レジンを濾別し、メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮後、残渣をメタノールに溶解し、ボンデシルＳＣＸ（バリアン社製、０．３０ｍＬ）に吸着させた。メタノールおよびアンモニアのメタノール溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）で十分に洗浄後、固相を塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）とメタノールの混合溶液（１：２０）で処理し、目的物を溶出した。揮発分を留去後、メタノール（０．６０ｍＬ）に再溶解し、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製、０．３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。レジンを濾別し、メタノールで洗浄後、濾液と洗浄液を併せて濃縮し、化合物５６７〜６５４を平均通算収率３０％で得た。
実施例９： 化合物６５５〜７５０
参考例９〜１３で得られた化合物ｉ〜ｎ（０．０３０ｍｍｏｌ）のいずれかをＮ−メチルピロリドン（０．１０ｍＬ）に溶解し、Ｒ９ＡＲ１０ＡＮＨ（式中、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａはそれぞれ化合物６５５〜７５０のＲ９およびＲ１０に相当する基である）のＮ−メチルピロリドン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素のＮ−メチルピロリドン懸濁液（０．３０ｍｏｌ／Ｌ，０．３０ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２日間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去後、残渣にクロロホルム（０．５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，０．２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物を含む粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１で溶出）で精製し、化合物６５５〜７５０を通算収率２〜３５％で得た。さらに目的化合物は必要に応じ、少量の酢酸エチルに溶解後、塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加えることにより塩酸塩として単離した。
代表化合物の分析結果を以下に示す。
｛４−｛３−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル｝フラン−２−イルメタノン塩酸塩（化合物７１６の塩酸塩）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，４Ｈ），４．０−３．０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ３ ２ＨＣｌ １．５Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，５２．４１；Ｈ，５．２９；Ｎ，１６．５５．
計算値 Ｃ，５２．２４；Ｈ，５．０１；Ｎ，１７．０６．
４−｛３−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシアルデヒド塩酸塩（化合物７１８の塩酸塩）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３−２．８（ｍ，８Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ２ ２ＨＣｌ １．５Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，５０．３５；Ｈ，５．４９；Ｎ，１９．１３．
計算値 Ｃ，５０．１１；Ｈ，５．２１；Ｎ，１９．４８．
１−｛４−｛３−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ベンジル｝ピペラジン−１−イル｝エタノン塩酸塩（化合物７１９の塩酸塩）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２−３．９（ｍ，４Ｈ），３．６−２．８（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋）．
元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２ ２ＨＣｌ ２．３Ｈ２Ｏとして
実測値 Ｃ，４９．９２；Ｈ，５．７４；Ｎ，１８．０６．
計算値 Ｃ，４９．６９；Ｈ，５．６１；Ｎ，１８．４４．
産業上の利用可能性
本発明により、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能亢進に由来する各種疾患、例えばパーキンソン病等の治療および／または予防に有用な［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩が提供される。
Claims (12)
- 式（Ｉ）
｛式中、Ｙは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル基を表し、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｘは
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表す。ただし、Ｙが水素原子であり、かつＲ１が置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のアラルキル基である場合、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基ではない）、
｛式中、Ｑ１は酸素原子、−ＣＨ２−または−ＮＲ４−［式中、Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基または
（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表し、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表す）を表す］を表し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基または
［式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義であり、Ｒ７は水素原子または−ＣＨ２−Ｒ８（式中、Ｒ８は置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］を表す。ただし、Ｙが水素原子である場合、Ｑ１は酸素原子または−ＮＲ４ａ−（式中、Ｒ４ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表す）ではなく、かつＱ１が−ＣＨ２−である場合には、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはアリール基ではない｝または
｛式中、Ａは酸素原子、硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしく非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアラルキル基または置換もしくは非置換のヘテロアリール低級アルキル基を表すか、あるいはＲ９およびＲ１０が隣接するＮと一緒になって
［式中、Ｑ２は酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−または−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環基、低級アルコキシル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ジ低級アルキルアミノ基、−ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の複素環基を表す）、−ＮＨＣＯＲ１３ａ（式中、Ｒ１３ａは前記Ｒ１３と同義である）または−ＯＣＯＲ１３ｂ（式中、Ｒ１３ｂは前記Ｒ１３と同義である）を表し、ｎは０〜５の整数を表す］、
または
を形成する｝を表す｝で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。 - Ｚが酸素原子である請求の範囲第１項記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
- Ｘが
（式中、Ａ、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｙが水素原子である請求の範囲第１項または第２項記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。 - Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ９およびＲ１０が隣接するＮと一緒になって
［式中、ｎは前記と同義であり、Ｑ２ａは−ＮＨ−を表し、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはそれぞれ独立して水素原子または−ＣＯＲ１３ｃ（式中、Ｒ１３ｃは水素原子、低級アルキル基または複素環基を表す）を表す］を形成する請求の範囲第３項記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。 - Ａが硫黄原子であり、Ｒ９およびＲ１０の一方が水素原子、他方が置換低級アルキル基である請求の範囲第３項記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。
- Ｘが
（式中、Ｒ１ａは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ２ａは置換もしくは非置換の低級アルキル基または置換もしくは非置換のアラルキル基を表す）であり、Ｙが水素原子である請求項１または２記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩。 - 請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤。
- 請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病治療および／または予防剤。
- アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤の製造のための請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。
- パーキンソン病治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の使用。
- 請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の有効量を投与することからなるパーキンソン病治療および／または予防方法。
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