JPWO2004028524A1 - 併用医薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）による作用増強を有することを特徴とする、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる医薬を提供する。
Description
本発明は、血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）による作用増強を特徴とする、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤とビグアナイド剤からなる医薬に関する。
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、食餌により小腸下部のＬ細胞から分泌されるホルモンであり、膵β細胞からグルコース依存的にインスリンの分泌を亢進することが知られている。ＧＬＰ−１はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）により速やかに分解、不活性化されることから、ＤＰＰＩＶ阻害剤は糖尿病（特に２型糖尿病）、肥満などのＧＬＰ−１が関与する疾患の予防・治療剤となりうることが期待され、特許文献１、２および３には臨床試験において開発中のＤＰＰＩＶ阻害剤が開示されている。
一方、ビグアナイド剤の一つであるメトフォルミンは、糖尿病の予防・治療剤として汎用されている薬剤である。
最近、肥満非糖尿病患者においてメトフォルミン投与によりＧＬＰ−１が増加したこと（非特許文献１）、メトフォルミンとＧＬＰ−１の併用療法が２型糖尿病の治療に有用であること（非特許文献２）が相次いで報告されている。しかしながら、メトフォルミンによる一時的なＧＬＰ−１の増加がもたらされたとしても、上記のごとくＤＰＰＩＶにより速やかに分解、不活性化されてしまうため、その持続的な増加は期待できず、そのためＧＬＰ−１の作用は極めて減弱するという問題がある。
一方、非特許文献３および非特許文献４には、ＤＰＰＩＶ阻害剤とメトフォルミンとの併用の可能性を示唆する記載があり、特許文献４〜８には、ＤＰＰＩＶ阻害剤とビグアナイド剤との併用についての記載があるが、いずれも併用試験の具体的な結果は開示されていない。すなわち、ＧＬＰ−１の作用増強を目的とする、ＤＰＰＩＶ阻害剤とメトフォルミンとを組み合わせてなる医薬は知られていない。
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）は、ＧＬＰ−１と同様食餌により小腸下部のＬ細胞から分泌されるホルモンであり、消化器疾患の予防・治療に有用であるとの報告があるが（非特許文献５〜９）、ＧＬＰ−２もＧＬＰ−１と同様ＤＰＰＩＶにより速やかに分解、不活性化されるので、ＧＬＰ−２の分解を抑制し、かつその作用を増強させる薬剤の開発が望まれる。しかしながら、メトフォルミン投与によるＧＬＰ−２の増加に関する報告、ＤＰＰＩＶ阻害剤とメトフォルミンとの併用によるＧＬＰ−２の作用増強に関する報告は全くなされていない。
米国特許第６１６６０６３号明細書 米国特許第６０１１１５５号明細書 米国特許第６５４８４８１号明細書 国際公開第０１／５２８２５号パンフレット 国際公開第０１／９７８０８号パンフレット 米国特許出願公開第２００２／０１６１００１号明細書 米国特許出願公開第２００２／０１９８２０５号明細書 米国特許出願公開第２００３／０１０５０７７号明細書 Ｅｄｏａｒｄｏ Ｍａｎｎｕｃｃｉ，外８名，「ダイアビーツ ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ）」，２００１年３月，第２４巻，第３号，ｐ．４８９−４９４ Ｍｅｔｔｅ Ｚａｎｄｅｒ，外４名，「ダイアビーツ ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ）」，２００１年４月，第２４巻，第４号，ｐ．７２０−７２５ Ｓｉｍｏｎ Ａ． Ｈｉｎｋｅ，外５名，「バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」，２００２年３月，第２９１巻，第５号，ｐ．１３０２−１３０８ Ｓｉｍｏｎ Ａ．Ｈｉｎｋｅ，外９名，「ダイアビーツ ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ）」，２００２年８月，第２５巻，第８号，ｐ．１４９０−１４９１ Ｒｏｂｉｎ Ｐ．Ｂｏｕｓｈｅｙ，外２名，「アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）」，１９９９年，第２７７巻，第８号，ｐ．Ｅ９３７−Ｅ９４７ Ｄ．Ｌ．Ｓｉｇａｌｅｔ，「カレント オピニオン イン インベスティゲーショナル ドラッグス（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ）」，２００１年４月，第２巻，第４号，ｐ．５０５−５０９ Ｄａｎｉｅｌ Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，「ガット（Ｇｕｔ）」，２００２年，第５０巻，第３号，ｐ．４２８−４３５ Ｄａｎｉｅｌ Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，「ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）」，２００２年２月，第１２２巻，第２号，ｐ．５３１−５４４ Ｒｏｂｉｎ Ｐ．Ｂｏｕｓｈｅｙ，外２名，「キャンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，２００１年１月，第６１巻，ｐ．６８７−６９３
一方、ビグアナイド剤の一つであるメトフォルミンは、糖尿病の予防・治療剤として汎用されている薬剤である。
最近、肥満非糖尿病患者においてメトフォルミン投与によりＧＬＰ−１が増加したこと（非特許文献１）、メトフォルミンとＧＬＰ−１の併用療法が２型糖尿病の治療に有用であること（非特許文献２）が相次いで報告されている。しかしながら、メトフォルミンによる一時的なＧＬＰ−１の増加がもたらされたとしても、上記のごとくＤＰＰＩＶにより速やかに分解、不活性化されてしまうため、その持続的な増加は期待できず、そのためＧＬＰ−１の作用は極めて減弱するという問題がある。
一方、非特許文献３および非特許文献４には、ＤＰＰＩＶ阻害剤とメトフォルミンとの併用の可能性を示唆する記載があり、特許文献４〜８には、ＤＰＰＩＶ阻害剤とビグアナイド剤との併用についての記載があるが、いずれも併用試験の具体的な結果は開示されていない。すなわち、ＧＬＰ−１の作用増強を目的とする、ＤＰＰＩＶ阻害剤とメトフォルミンとを組み合わせてなる医薬は知られていない。
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）は、ＧＬＰ−１と同様食餌により小腸下部のＬ細胞から分泌されるホルモンであり、消化器疾患の予防・治療に有用であるとの報告があるが（非特許文献５〜９）、ＧＬＰ−２もＧＬＰ−１と同様ＤＰＰＩＶにより速やかに分解、不活性化されるので、ＧＬＰ−２の分解を抑制し、かつその作用を増強させる薬剤の開発が望まれる。しかしながら、メトフォルミン投与によるＧＬＰ−２の増加に関する報告、ＤＰＰＩＶ阻害剤とメトフォルミンとの併用によるＧＬＰ−２の作用増強に関する報告は全くなされていない。
本発明の目的は、ビグアナイド剤により増加した血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２の分解を抑制することで、その薬理作用を増強する医薬を提供することにある。
本発明者らは、上記した状況に鑑み鋭意研究を重ねた結果、ＤＰＰＩＶ阻害剤とビグアナイド剤を併用することにより、ビグアナイド剤により増加した血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２の分解を抑制することで、その薬理作用を増強できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
＜１＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる医薬；
＜２＞医薬が血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（血中活性型ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）による作用増強を有することを特徴とする＜１＞記載の医薬；
＜３＞血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を有することを特徴とする医薬；
＜４＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤と＜３＞記載の医薬とを組み合わせてなる医薬；
＜５＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が（Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ）アセチル−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）エチル−アミノアセチル）−２−シアノピロリジン、イソロイシンチアゾリジド、イソロイシンピロリジドおよびバリンピロリジドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である、＜１＞または＜４＞記載の医薬；
＜６＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
〔式中、Ｔ１は環中１または２個の窒素原子を含む、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員ヘテロ環式基を意味する；
Ｘは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、窒素原子または式−ＣＲ２＝で表される基を意味する；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、式−Ａ０−Ａ１−Ａ２（式中、Ａ０は、単結合または下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；
Ａ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＡ−、式−ＣＯ−ＮＲＡ−、式−ＮＲＡ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＡ−または式−ＮＲＡ−ＳＯ２−を意味する；
Ａ２およびＲＡは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
ただし、Ａ２およびＲＡはそれぞれ独立して下記置換基Ｂ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表される基を意味する。Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い。
ただし、▲１▼Ｒ１が水素原子でありＺ１が窒素原子であり、かつＺ２が−ＣＨ＝である場合、▲２▼Ｚ１が窒素原子であり、かつＺ２が−Ｃ（ＯＨ）＝である場合を除く。
＜置換基Ｂ群＞
置換基Ｂ群は、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、式−ＳＯ２−ＮＲＢ１−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＣＯ−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＲＢ２（式中、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ３（式中、ＲＢ３は４〜８員ヘテロ環式基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５（式中、ＲＢ４は単結合、酸素原子または式−ＮＲＢ６−を意味し、ＲＢ５およびＲＢ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６ −１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である＜１＞または＜４＞記載の医薬；
＜７＞Ｔ１がピペラジン−１−イル基または３−アミノ−ピペリジン−１−イル基である＜６＞記載の医薬；
＜８＞Ｔ１がピペラジン−１−イル基である＜６＞記載の医薬；
＜９＞Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基、２−ブチニル基、ベンジル基または２−クロロフェニル基である＜６＞〜＜８＞のいずれか１記載の医薬；
＜１０＞Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基または２−ブチン−１−イル基である＜６＞〜＜８＞のいずれか１記載の医薬；
＜１１＞Ｘが２−ブチン−１−イル基である＜６＞〜＜８＞のいずれか１記載の医薬；
＜１２＞Ｚ１が窒素原子であり、Ｚ２が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は＜６＞記載のＲ２と同意義である。）で表される基である＜６＞〜＜１１＞のいずれか１記載の医薬；
＜１３＞Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は＜６＞記載のＲ２と同意義である。）で表される基である＜６＞〜＜１１＞のいずれか１記載の医薬；
＜１４＞Ｒ１がメチル基、シアノベンジル基、フルオロシアノベンジル基、フェネチル基、２−メトキシエチル基または４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル基である＜６＞〜＜１３＞のいずれか１記載の医薬；
＜１５＞Ｒ１がメチル基または２−シアノベンジル基である＜６＞〜＜１３＞のいずれか１記載の医薬；
＜１６＞Ｒ２が水素原子、シアノ基、メトキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、式
（式中、Ａ２７は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を意味する；Ａ２８およびＡ２ ９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基である＜６＞〜＜１５＞のいずれか１記載の医薬；
＜１７＞Ｒ２が水素原子、シアノ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基である＜６＞〜＜１５＞のいずれか１記載の医薬；
＜１８＞一般式（Ｉ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン、
（２）３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（３）２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド、
（５）７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および
（６）２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリルから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である＜６＞記載の医薬；
＜１９＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
（式中、Ｔ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は＜６＞記載のＴ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２と同意義である。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である＜１＞または＜４＞記載の医薬；
＜２０＞Ｔ１がピペラジン−１−イル基である＜１９＞記載の医薬；
＜２１＞Ｘが２−ブチニル基または２−クロロフェニル基である＜１９＞または＜２０＞記載の医薬；
＜２２＞Ｘが２−ブチニル基である＜１９＞または＜２０＞記載の医薬；
＜２３＞Ｒ１が水素原子、メチル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シアノメチル基、フェネチル基、フェノキシエチル基または一般式
（ここでＲ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基である＜１９＞〜＜２２＞のいずれか１記載の医薬；
＜２４＞Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、エトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
（ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ６は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
で示される基である＜１９＞〜＜２３＞のいずれか１記載の医薬；
＜２５＞一般式（ＩＩ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である＜１９＞記載の医薬；
＜２６＞ビグアナイド剤がメトフォルミンである＜１＞記載の医薬；
＜２７＞医薬が、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である＜１＞または＜２＞記載の医薬；
＜２８＞前記疾患が、糖尿病、肥満、高脂血症および消化管疾患からなる群から選ばれる少なくとも１つである＜２７＞記載の医薬；
＜２９＞医薬が、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である＜３＞または＜４＞記載の医薬；
＜３０＞前記疾患が、消化管疾患である＜２９＞記載の医薬；
＜３１＞有効量の＜１＞または＜２＞記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法；
＜３２＞血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための＜１＞または＜２＞記載の医薬の使用；
＜３３＞有効量の＜３＞または＜４＞記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法；
＜３４＞血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための＜３＞または＜４＞記載の医薬の使用；
＜３５＞＜１＞または＜２＞記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法；および
＜３６＞＜３＞または＜４＞記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法
を提供する。
また、本発明は、
＜３７＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる、血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（血中活性型ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）の作用増強剤；
＜３８＞ビグアナイド剤を有効成分として含有する、血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）の作用増強剤；
＜３９＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる、血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）の作用増強剤；
＜４０＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを有効成分として含有する、血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（血中活性型ＧＬＰ−１）の作用を増強することによる、糖尿病、肥満、高脂血症または消化管疾患の予防剤または治療剤；
＜４１＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを有効成分として含有する、血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）の作用を増強することによる、消化管疾患の予防剤または治療剤；
＜４２＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを有効成分として含有する、糖尿病、肥満、高脂血症または消化管疾患の予防剤または治療剤；
を含む。
＜３７＞〜＜４２＞において、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、前記＜５＞〜＜２５＞のいずれかであることが好ましく、ビグアナイド剤は、前記＜２６＞であることが好ましい。
本発明者らは、上記した状況に鑑み鋭意研究を重ねた結果、ＤＰＰＩＶ阻害剤とビグアナイド剤を併用することにより、ビグアナイド剤により増加した血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２の分解を抑制することで、その薬理作用を増強できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
＜１＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる医薬；
＜２＞医薬が血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（血中活性型ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）による作用増強を有することを特徴とする＜１＞記載の医薬；
＜３＞血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を有することを特徴とする医薬；
＜４＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤と＜３＞記載の医薬とを組み合わせてなる医薬；
＜５＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が（Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ）アセチル−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）エチル−アミノアセチル）−２−シアノピロリジン、イソロイシンチアゾリジド、イソロイシンピロリジドおよびバリンピロリジドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である、＜１＞または＜４＞記載の医薬；
＜６＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
Ｘは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、窒素原子または式−ＣＲ２＝で表される基を意味する；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、式−Ａ０−Ａ１−Ａ２（式中、Ａ０は、単結合または下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；
Ａ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＡ−、式−ＣＯ−ＮＲＡ−、式−ＮＲＡ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＡ−または式−ＮＲＡ−ＳＯ２−を意味する；
Ａ２およびＲＡは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
ただし、Ａ２およびＲＡはそれぞれ独立して下記置換基Ｂ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表される基を意味する。Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い。
ただし、▲１▼Ｒ１が水素原子でありＺ１が窒素原子であり、かつＺ２が−ＣＨ＝である場合、▲２▼Ｚ１が窒素原子であり、かつＺ２が−Ｃ（ＯＨ）＝である場合を除く。
＜置換基Ｂ群＞
置換基Ｂ群は、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、式−ＳＯ２−ＮＲＢ１−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＣＯ−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＲＢ２（式中、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ３（式中、ＲＢ３は４〜８員ヘテロ環式基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５（式中、ＲＢ４は単結合、酸素原子または式−ＮＲＢ６−を意味し、ＲＢ５およびＲＢ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６ −１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である＜１＞または＜４＞記載の医薬；
＜７＞Ｔ１がピペラジン−１−イル基または３−アミノ−ピペリジン−１−イル基である＜６＞記載の医薬；
＜８＞Ｔ１がピペラジン−１−イル基である＜６＞記載の医薬；
＜９＞Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基、２−ブチニル基、ベンジル基または２−クロロフェニル基である＜６＞〜＜８＞のいずれか１記載の医薬；
＜１０＞Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基または２−ブチン−１−イル基である＜６＞〜＜８＞のいずれか１記載の医薬；
＜１１＞Ｘが２−ブチン−１−イル基である＜６＞〜＜８＞のいずれか１記載の医薬；
＜１２＞Ｚ１が窒素原子であり、Ｚ２が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は＜６＞記載のＲ２と同意義である。）で表される基である＜６＞〜＜１１＞のいずれか１記載の医薬；
＜１３＞Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は＜６＞記載のＲ２と同意義である。）で表される基である＜６＞〜＜１１＞のいずれか１記載の医薬；
＜１４＞Ｒ１がメチル基、シアノベンジル基、フルオロシアノベンジル基、フェネチル基、２−メトキシエチル基または４−メトキシカルボニルピリジン−２−イル基である＜６＞〜＜１３＞のいずれか１記載の医薬；
＜１５＞Ｒ１がメチル基または２−シアノベンジル基である＜６＞〜＜１３＞のいずれか１記載の医薬；
＜１６＞Ｒ２が水素原子、シアノ基、メトキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、式
＜１７＞Ｒ２が水素原子、シアノ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基である＜６＞〜＜１５＞のいずれか１記載の医薬；
＜１８＞一般式（Ｉ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン、
（２）３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（３）２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド、
（５）７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および
（６）２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリルから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である＜６＞記載の医薬；
＜１９＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
＜２０＞Ｔ１がピペラジン−１−イル基である＜１９＞記載の医薬；
＜２１＞Ｘが２−ブチニル基または２−クロロフェニル基である＜１９＞または＜２０＞記載の医薬；
＜２２＞Ｘが２−ブチニル基である＜１９＞または＜２０＞記載の医薬；
＜２３＞Ｒ１が水素原子、メチル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シアノメチル基、フェネチル基、フェノキシエチル基または一般式
＜２４＞Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、エトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
＜２５＞一般式（ＩＩ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である＜１９＞記載の医薬；
＜２６＞ビグアナイド剤がメトフォルミンである＜１＞記載の医薬；
＜２７＞医薬が、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である＜１＞または＜２＞記載の医薬；
＜２８＞前記疾患が、糖尿病、肥満、高脂血症および消化管疾患からなる群から選ばれる少なくとも１つである＜２７＞記載の医薬；
＜２９＞医薬が、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である＜３＞または＜４＞記載の医薬；
＜３０＞前記疾患が、消化管疾患である＜２９＞記載の医薬；
＜３１＞有効量の＜１＞または＜２＞記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法；
＜３２＞血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための＜１＞または＜２＞記載の医薬の使用；
＜３３＞有効量の＜３＞または＜４＞記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法；
＜３４＞血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための＜３＞または＜４＞記載の医薬の使用；
＜３５＞＜１＞または＜２＞記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法；および
＜３６＞＜３＞または＜４＞記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法
を提供する。
また、本発明は、
＜３７＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる、血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（血中活性型ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）の作用増強剤；
＜３８＞ビグアナイド剤を有効成分として含有する、血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）の作用増強剤；
＜３９＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる、血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）の作用増強剤；
＜４０＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを有効成分として含有する、血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（血中活性型ＧＬＰ−１）の作用を増強することによる、糖尿病、肥満、高脂血症または消化管疾患の予防剤または治療剤；
＜４１＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを有効成分として含有する、血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）の作用を増強することによる、消化管疾患の予防剤または治療剤；
＜４２＞ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを有効成分として含有する、糖尿病、肥満、高脂血症または消化管疾患の予防剤または治療剤；
を含む。
＜３７＞〜＜４２＞において、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、前記＜５＞〜＜２５＞のいずれかであることが好ましく、ビグアナイド剤は、前記＜２６＞であることが好ましい。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、そして、本発明にかかる化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などがあげられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキレン基」とは前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等があげられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等があげられる。
本明細書における「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、１−プロピルカルボニル基、２−プロピルカルボニル基等があげられる。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中における「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環を構成する原子中に１または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味し、具体的には例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、クロメン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環などがあげられる。当該「５〜１０員ヘテロアリール環」において好ましくは、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、イソキノリン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズイミダゾール環をあげることができ、より好ましくはピリジン環をあげることができる。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、前記「５〜１０員ヘテロアリール環」から任意の位置の水素原子を１または２個除いて誘導される一価または二価の基を意味する。
本明細書における「４〜８員ヘテロ環」とは、
▲１▼環を構成する原子の数が４ないし８であり、
▲２▼環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、
▲３▼環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、
▲４▼環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよい、
▲５▼単環式である非芳香族性の環を意味する。
４〜８員ヘテロ環として具体的には例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、チアゾリジン環、ジオキサン環、イミダゾリン環、チアゾリン環、
（式中、ｓは１〜３の整数を意味し、Ｔ３ｘはメチレン基、酸素原子または式−ＮＴ４ｘ−（式中、Ｔ４ｘは水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される環などをあげることができる。当該「４〜８員ヘテロ環」において好ましくは、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロフラン−２−オン環、チアゾリジン環を意味する。
本明細書における「４〜８員ヘテロ環式基」とは、前記「４〜８員ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を１または２個除いて誘導される一価または二価の基を意味する。当該「４〜８員ヘテロ環式基」において好ましくは、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基またはモルフォリン−４−イル基を意味する。
本明細書中において表される「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−１−プロピル基などがあげられる。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、２−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基などがあげられる。
本明細書における「４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１− ６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「４〜８員ヘテロ環式基」で置換した基を意味する。
本明細書における「環中１または２個の窒素原子を含む、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員ヘテロ環式基」とは、置換基を有していてもよい、
▲１▼環式基の環を構成する原子の数が４ないし１２であり、
▲２▼環式基の環を構成する原子中に１または２個の窒素原子を含有し、
▲３▼単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味する。
具体的には、式
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１を意味する。Ｒ３１〜Ｒ４４は、それぞれ独立して「置換基を有していてもよい」で表される基（下記置換基Ｓ群）から選ばれる基または水素原子を意味する。Ｒ３１〜Ｒ４４におけるいずれか２つは一緒になってＣ１−６アルキレン基を形成してもよい。）で表される基を意味する。
本明細書における「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよいことを意味する。当該置換基とは具体的には例えば、以下の置換基Ｓ群から選ばれる基をあげることができる。
＜置換基Ｓ群＞
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）メルカプト基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）ホルミル基、
（７）カルボキシル基、
（８）トリフルオロメチル基、
（９）トリフルオロメトキシ基、
（１０）アミノ基
（１１）オキソ基
（１２）イミノ基および
（１３）式−Ｔ１ｘ−Ｔ２ｘ（式中、Ｔ１ｘは単結合、Ｃ１−６アルキレン基、酸素原子、式−ＣＯ−、式−Ｓ−、式−Ｓ（Ｏ）−、式−Ｓ（Ｏ）２−、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＴ−、式−ＣＯ−ＮＲＴ−、式−ＮＲＴ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＴ−、式−ＮＲＴ−ＳＯ２−、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＴ−または式−ＮＨ−ＣＳ−ＮＲＴ−で表される基を意味する；
Ｔ２ｘは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜８員ヘテロ環式基を意味する；
ＲＴは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を意味する。
ただし、Ｔ２ｘおよびＲＴはそれぞれ独立して下記置換基Ｔ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表される基からなる群。
＜置換基Ｔ群＞
水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基で表される基などからなる群。
当該＜置換基Ｓ群＞として好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ基、
（４）カルボキシル基、
（５）トリフルオロメチル基、
（６）トリフルオロメトキシ基、
（７）アミノ基
（８）Ｃ１−６アルキル基、
（９）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（１０）Ｃ２−６アルケニル基、
（１１）Ｃ２−６アルキニル基、
（１２）フェニル基および
（１３）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群をあげることができる。
本明細書中、上記置換基Ｂ群における「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」とは、置換可能な部位に「置換基を有していてもよい」で表される基から選ばれる基を１または複数個有していてもよい「Ｃ１−６アルキル基」を意味する。当該「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」として好ましくは、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、式−ＮＲ３ＴＣＯＲ４ Ｔ、式−ＣＯＮＲ３ＴＲ４Ｔ（式中、Ｒ３ＴおよびＲ４Ｔは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１から２個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
前記式（Ｉ）において、「Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い」とは、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、式
（式中、Ｚ１、ＸおよびＴ１は前記定義と同意義である；ＡＴ１は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、置換基を有していてもよいメチレン基、または置換基を有していてもよい窒素原子を意味する；ＡＴ２は、置換基を有していても良いＣ２−６アルキレン基を意味する。）で表される化合物（ＩＩＩ）を含むことを意味する。該式（ＩＩＩ）において、ＡＴ１は、酸素原子が好ましい。また、ＡＴ２は、好ましくはＣ２−４アルキレン基を意味する。
本明細書中における「シアノベンジル基」とは、シアノ基を１個有するベンジル基を意味し、具体的には例えば、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、または４−シアノベンジル基を意味する。
本明細書中における「フルオロシアノベンジル基」とは、フッ素原子を１個およびシアノ基を１個有するベンジル基を意味し、具体的には例えば、２−シアノ−４−フルオロベンジル基、２−シアノ−６−フルオロベンジル基を意味する。
本明細書中における「カルバモイルフェニルオキシ基」とは、式−ＣＯＮＨ２を１個有するフェニルオキシ基を意味し、具体的には例えば、２−カルバモイルフェニルオキシ基、３−カルバモイルフェニルオキシ基または４−カルバモイルフェニルオキシ基を意味する。
なお、本明細書中、「フェニルオキシ」は「フェノキシ」と同意義である。
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
本明細書において表される「血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強」とは、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２の分泌促進または分解抑制等に基づく濃度上昇により、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用が増強されることを意味する。
本明細書において表される「血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強」とは、血中活性型ＧＬＰ−２の分泌促進または分解抑制等に基づく濃度上昇により、血中活性型ＧＬＰ−２による作用が増強されることを意味する。
血中活性型ＧＬＰ−１による作用としては、グルコース依存的なインスリンの分泌を亢進する作用、インスリン生合成の促進作用、グルカゴンの分泌抑制作用、β細胞の再生、肝臓でのグリコーゲン合成酵素の活性化、摂食抑制作用、体重増加抑制作用、胃排泄抑制作用、胃酸分泌の抑制作用等を意味する。
血中活性型ＧＬＰ−２による作用としては、腸上皮細胞の増殖をする作用、消化管上皮細胞の増殖をする作用、消化管上皮細胞のアポトーシスの抑制作用、消化管バリア機能の保持作用、グルコース吸収の促進作用、胃酸分泌の抑制作用、消化管血流の促進作用等を意味する。
作用増強とは、上記作用が増強される場合を意味する。
本明細書において表される「ビグアナイド剤」は、肝臓での糖新生及び糖原分解の抑制、骨格筋のインスリン感受性の増強、腸管からのグルコース吸収の抑制、摂食量抑制による体重減少などの作用を有する薬剤であり、例えば、フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミン等が挙げられる。好ましくは、メトフォルミンである。
本明細書において表される「血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患」とは、例えば糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧、動脈硬化症、消化管疾患等が挙げられる。
本明細書において表される「血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患」とは、例えば消化管疾患等が挙げられる。
本明細書において表される「および／または」なる語句は、「および」の場合と「または」の場合の両者を含む意味で用いられる。
（Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ）アセチル−２−シアノピロリジンは、米国特許第６１６６０６３号明細書に記載の方法で、（Ｓ）−１−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）エチル−アミノアセチル）−２−シアノピロリジンは、米国特許第６０１１１５５号明細書に記載の方法で製造することができる。
イソロイシンチアゾリジド、イソロイシンピロリジドおよびバリンピロリジドは、米国特許第６５４８４８１号明細書に記載の方法に準じて製造することができる。
本明細書において、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の［一般合成方法］に記載の方法のほか、米国特許出願公開第２００２／０１６１００１号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０７７号明細書および米国特許出願公開第２００２／０１９８２０５号明細書に記載の方法で製造することができる。
［一般合成方法］
本発明にかかる前記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の代表的な製造法について以下に示す。
以下、製造方法における各記号の意味について説明する。
Ｒ３１〜Ｒ４２、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａ０、Ａ１、Ａ２、ＲＡおよびＴ１は、前記定義と同意義を意味する。
Ｕ１、Ｕ３およびＨａｌはそれぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基等の脱離基を意味する。
Ｒｐ１、Ｒｐ２およびＲｐ３は、それぞれ独立してピバリルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基などの−ＮＨの保護基を示す。
Ｒｐ４はｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基を示す。
Ｒｐ５はＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＮＨ保護基を示す。
Ｕ２およびＵ４は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基、式−Ｂ（ＯＨ）２、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル基、式−Ｓｎ（Ｒｚ）３（式中、ＲｚはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒｘ２は、式−Ｏ−Ａ２で表される基、式−Ｓ−Ａ２で表される基、式−Ｎ（ＲＡ）Ａ２で表される基、置換基を有していても良い４〜８ヘテロ環式基（例えば１−ピロリジニル基、１−モルフォリニル基、１−ピペラジニル基または１−ピペリジル基など）などを意味する。
Ｒｘ３は、シアノ基、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ２−６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ２−６アルキニル基、置換基を有していても良いＣ６−１０アリール基などの式−Ａ０−Ａ１−Ａ２で表される基を意味する。
Ａ２ＣＯＯＲはエステル基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＣＯＯＨはカルボン酸を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＮＯ２はニトロ基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＮＨ２はアミノ基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＣＮはニトリル基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
ＡＣＯＮＨ２はカルボン酸アミド基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｍは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−Ｓｎ（Ｒｚ）３（式中、Ｒｚは前記定義と同意義を意味する。）などを意味する。
「室温」とは、２０〜３０℃程度の温度を意味する。
Ｔ１ａはＴ１で表される基と同意義、または式
で表される基、式
（式中Ｒ３１〜Ｒ４４は前記定義と同意義を意味するが、Ｒ３１〜Ｒ４４のうちいずれか１つは式−ＮＨ−Ｒｐ３を意味する。）で表される基または式
（式中Ｒ３１〜Ｒ４０は前記定義と同意義を意味するが、Ｒ３１〜Ｒ４０のうちいずれか１つは式−ＮＨ−Ｒｐ３を意味する。）で表される基を意味する。
ｓは、１ないし４を意味する。
Ｒ５１〜Ｒ５４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール基を意味する。
下記の反応工程式で示す反応例においては、特に記載がない限り、用いる試薬、触媒等の使用量（当量、質量％、重量比）は、反応工程式中の主化合物に対する割合を示す。主化合物とは、反応工程式中の化学構造式において、本発明の化合物の基本骨格を有する化合物である。
製造方法Ａ
［工程Ａ１］
化合物（１ａ）［ＣＡＳ Ｎｏ．５６１６０−６４−６］に、−ＮＨ−の保護試薬を反応させ、化合物（２ａ）を得る工程である。反応条件は、用いる−ＮＨ−の保護試薬に合わせて、その試薬で一般的に用いられている保護基導入の反応条件下で行うことができる。
−ＮＨ−の保護試薬としては、一般的に−ＮＨ−の保護基の導入に用いられる試薬を用いることができるが、具体的には例えば、クロロメチルピバレート等を用いることができる。保護試薬は１〜２当量の量を用いることが好ましい。反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを用いて反応を行うことができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。
反応は、塩基存在下で行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を用いることができ、好ましくは、水素化ナトリウムを用いることができる。この場合、塩基は１〜５当量用いることが好ましい。反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができるが、好ましくは室温で行うことができる。
［工程Ａ２］
化合物（２ａ）と化合物（２ａ−２）を反応させ、化合物（３ａ）を得る工程である。
化合物（２ａ−２）としては、アルキルハライド等の求電子試薬であればかまわないが、好適例としては具体的には、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドなどをあげることができる。求電子試薬は、１〜２当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等をあげることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等を用いることができる。この場合、塩基は１〜２当量用いることが好ましい。反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ａ３］
化合物（３ａ）の７位のベンジル基を脱離して化合物（４ａ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、具体的には例えば、水素雰囲気下、金属触媒存在下、接触還元反応にて、化合物（３ａ）から化合物（４ａ）を得ることができる。
反応溶媒としては、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等をあげることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。金属触媒は０．５〜５０質量％用いることが好ましい。水素気圧は１〜５気圧であることが好ましく、反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ａ４］
化合物（４ａ）と化合物（４ａ−２）を反応させ、化合物（５ａ）を得る工程である。
化合物（４ａ−２）としては、具体的に例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドを用いることができる。このようなハロゲン化物は、１〜２当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどを用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等を用いることができる。この場合、塩基を１〜４当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
銅触媒および塩基存在下、化合物（４ａ）と化合物（４ａ−２）を反応させ、化合物（５ａ）を得ることもできる。この場合、銅触媒を０．１〜２当量、塩基を１〜１０当量用いることが好ましい。
化合物（４ａ−２）としては、Ｘが置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、Ｕ２が、−Ｂ（ＯＨ）２などある、アリールボロン酸または、ヘテロアリールボロン酸など用いて反応を行うことができる。この場合、化合物（４ａ−２）を１〜３当量用いることが好ましい。
この場合、反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。銅触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、よう化銅（ＩＩ）等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ａ５］
化合物（５ａ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（６ａ）を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、具体的には例えば、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等をあげることができる。このようなハロゲン化剤は１〜４当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ａ６］
化合物（６ａ）に化合物（７ａ）を反応させて、化合物（８ａ）を得る工程である。この場合、化合物（７ａ）は１〜４当量用いることが好ましい。
反応は、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは、無溶媒で行うことができる。塩基存在下あるいは非存在下、反応温度は０℃から２００℃の温度で反応を行うことができる。塩基は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセンなどを用いることができる。この場合、塩基は１〜４当量用いることが好ましい。
［工程Ａ７］
化合物（８ａ）の３位の−ＮＨ−の保護基を脱保護により、化合物（９ａ）を得る工程である。反応条件は、脱離させる−ＮＨ−の保護基に合わせて、その保護基で一般的に用いられている脱保護の条件下で反応を行うことができる。
例えばＲｐ２がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混合溶液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。この場合、塩基は０．１〜２当量用いることが好ましい。
また、Ｒｐ２がトリメチルシリルエトキシメチル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリド等のフルオリド試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。この場合、フルオリド試薬は１〜５当量用いることが好ましい。
［工程Ａ８］
化合物（９ａ）をクロル化して、化合物（１０ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、クロル化に一般的に用いられている反応条件下で行うことができるが、例えばオキシ塩化リン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。この場合、ハロゲン化剤は重量比で１０〜２００倍の量を用いることが好ましい。
なお、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基など、オキシ塩化リンなどを用いる上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、再び、保護基導入を行う。
保護の条件としては特に制限されるものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の−ＮＨ−の保護試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ａ９］
化合物（１０ａ）に化合物（１１ａ−２）を反応させ、化合物（１１ａ）を得る工程である。
化合物（１１ａ−２）としては、Ａ２−ＯＨで表されるアルコール化合物またはフェノール化合物、Ａ２（ＲＡ）ＮＨ等で表されるアミン化合物、Ａ２−ＳＨで表されるチオール化合物をあげることができる。この場合、化合物（１１ａ−２）は１〜１０倍当量または重量比で５〜１００倍用いることが好ましい。
反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等を用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。この場合、塩基は１〜１０当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ａ１０］
化合物（１０ａ）と化合物（１３ａ）を、金属触媒存在下反応させ、化合物（１２ａ）を得る工程である。この場合、化合物（１３ａ）は１〜５０当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等を用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム触媒または銅触媒をあげることができる。パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム等を用いることができ、銅触媒としては、ヨウ化銅等を用いることができる。金属触媒は０．０１〜２当量用いることが好ましい。
反応は、有機リン系リガンド存在下で行うこともできるが、有機リン系リガンド存在下で反応を行う場合、有機リン系リガンドとしては、オルトトリルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を用いることができる。この場合、有機系リガンドは金属触媒に対して１〜５当量用いることが好ましい。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃で、反応を行うことができる。
［工程Ａ１１］
化合物（１０ａ）をシアノ化試薬と反応させ、化合物（１４ａ）を得る工程である。
シアノ化試薬としては、具体的には例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を用いることができる。シアノ化試薬化合物は１〜２０当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ａ１２］
化合物（１４ａ）のシアノ基を加水分解して、化合物（１５ａ）を得る工程である。反応条件としては、特に制限されるものではないが、シアノ基を加水分解してカルバモイル基に変換する反応に一般的に用いられている条件下で行うことができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒等を用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、アンモニア水等の塩基の水溶液を用いることができる。反応において過酸化水素水（好ましくは３０％過酸化水素水）を加えて行うことができる。
反応温度は、０℃から１５０℃の温度で作用させて反応を行うことができる。
［工程Ａ１３］
化合物（１６ａ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１７ａ）を得る工程である。化合物（１６ａ）として、化合物（１１ａ）、（１２ａ）、（１４ａ）、（１５ａ）などを用いることができる。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、−ＮＨ−の保護基の脱離反応として、一般的に用いられている保護基を脱離させる反応条件下で行うことができる。
例えばＲｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、無水塩化水素メタノール溶液、無水塩化水素エタノール溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸存在下で反応を行うことができる。
化合物（１０ａ）製造の別法である。
［工程Ａ１４］
化合物（１８ａ）をクロル化して、化合物（１９ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、クロル化に一般的に用いられている反応条件下で行うことができるが、例えばオキシ塩化リン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。クロル化剤は重量比で１０〜２００倍用いることが好ましい。
なお、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基など、オキシ塩化リンなどを用いる上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、再び、保護基導入を行う。
保護の条件としては特に制限されるものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の−ＮＨ−の保護試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ａ１５］
化合物（１９ａ）を部分加水分解して化合物（２０ａ）を得る工程である。
反応は、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下で行う。塩基は１〜１０当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたは水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ａ１６］
化合物（２０ａ）と化合物（２１ａ）を反応させ、化合物（２２ａ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
化合物（１９ａ）製造の別法である。
［工程Ａ１７］
化合物（２３ａ）［ＣＡＳ Ｎｏ．１０７６−２２−８］と化合物（４ａ−２）を置換反応させることにより、化合物（２４ａ）を得る工程である。
製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ａ１８］
化合物（２４ａ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（２５ａ）を得る工程である。
製造方法Ａの［工程Ａ５］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ａ１９］
化合物（２５ａ）をクロル化して、化合物（２６ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、化合物（２５ａ）およびオキシ塩化リン、五塩化リンまたはその混合物を溶媒中、もしくは無溶媒で０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリル、ジクロロエタン等を用いることができる。
［工程Ａ２０］
化合物（２６ａ）と化合物（７ａ）を反応させて化合物（１９ａ）を得る工程である
製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の反応条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｂ
［工程Ｂ１］
化合物（１ｂ）をベンジル化した後に、糖鎖を切断して化合物（２ｂ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等の溶媒中、ベンジルブロミドを０℃から１５０℃の温度で作用させ、その後、３〜１０当量の塩酸を加えて、０℃から１５０℃の温度で作用させ、糖鎖部分を切断して得られる。ベンジルブロミドは１〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｂ２］
化合物（２ｂ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｂ）を得る工程である。ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｂ３］
化合物（３ｂ）に化合物（４ｂ）を反応させ、化合物（５ｂ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｂ４］
化合物（５ｂ）と化合物（５ｂ−２）を反応させ、化合物（６ｂ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｂ５］
化合物（６ｂ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｂ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｂ−２
上記製造方法Ａの［工程Ａ６］において、化合物（７ａ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表される化合物（８ｂ）を、［工程Ａ６］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ａ７］〜［工程Ａ１３］を適宜用いることにより、式
で表される化合物（９ｂ）を得ることができる。
また、上記製造方法Ｂの［工程Ｂ３］において、化合物（３ｂ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表される化合物（８ｂ）を、［工程Ｂ３］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ｂ４］〜［工程Ｂ６］を適宜用いることにより、式
で表される化合物（１０ｂ）を得ることができる。化合物（８ｂ）として好ましくは、ピペリジン−３−イルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステルなどをあげることができる。
製造方法Ｃ
［工程Ｃ１］
化合物（１ｃ）と化合物（１ｃ−２）を反応させ、化合物（２ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ２］
化合物（１ｃ）にエタノールを作用させ、化合物（３ｃ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、化合物（２ｃ）のエタノール溶液中、硫酸、塩酸等の酸の存在下、加熱還流下で反応を行い、化合物（３ｃ）を得ることができる。この場合、酸は１〜２当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ３］
化合物（２ｃ）にエタノールを反応させ、化合物（４ｃ）および（５ｃ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ４］
化合物（３ｃ）と化合物（３ｃ−２）を反応させ、化合物（４ｃ）および（５ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ５］
化合物（４ｃ）に化合物（６ｃ）を反応させ、化合物（７ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ６］
化合物（７ｃ）のチオアミド化反応により、化合物（８ｃ）を得る工程である。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。チオアミド化反応を行うチオアミド化試薬としては硫化アンモニウム、硫化ナトリウム、硫化水素等を用いることができる。チオアミド化試薬は２〜１０当量用いることが好ましい。チオアミド化反応を行う試薬として硫化水素を用いる場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で反応を行う。反応温度は０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｃ７］
化合物（８ｃ）のメチル化試薬を反応させ、化合物（９ｃ）を得る工程である。メチル化試薬としては、テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム、硫酸メチル、ヨウ化メチル、亜燐酸トリメチルなどを用いることができる。メチル化試薬は１．０〜１．５当量用いることが好ましい。
メチル試薬としてテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウムを用いる場合、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒中、０℃から５０℃の温度で反応を行い、化合物（９ｃ）を得ることができる。
メチル試薬として硫酸メチル、ヨウ化メチル、亜燐酸トリメチルを用いる場合、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下反応を行い、化合物（９ｃ）を得ることができる。この場合、塩基は１．０〜１．５当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができ、反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｃ８］
化合物（９ｃ）を加水分解することにより、化合物（１０ｃ）を得る工程である。
加水分解反応の条件としては、特に制限されるものではないが、エタノールと水の混合溶媒中、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下、０℃から８０℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、酸は５〜５０当量用いることが好ましい。
なお、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基など、上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、再び、保護基導入を行う。保護基導入反応の条件としては特に制限されるものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。この場合、塩基は２〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ９］
化合物（１０ｃ）に還元剤と反応させ、化合物（１１ｃ）を得る工程である。
還元反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、ベンゼン、エタノール、２−プロパノール、アセトン等の溶媒中、ラネーニッケルの存在下、０℃から５０℃の温度で、水素を作用させるか、またはメタノール、エタノール、２−メチル−２−プロパノールの溶媒、もしくは水−テトラヒドロフランの混合溶媒中、０℃から５０℃の温度で、水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させるか、または、メタノール、エタノール、２−メチル−２−プロパノール等の溶媒中、０℃から５０℃の温度で、１〜５当量の酢酸水銀等の水銀塩の存在下、水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させることにより、反応を行うことができる。還元剤は２〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１０］
化合物（１１ｃ）を酸化反応に付すことにより、化合物（１２ｃ）を得る工程である。
酸化反応が、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用いる場合、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等を用い、２０℃から８０℃の温度で反応を行い、化合物（１２ｃ）を得ることができる。また、スワン反応など一級アルコールからアルデヒドへの酸化反応に一般的に用いられている条件で行い、化合物（１２ｃ）を得ることができる。酸化剤は５〜２０当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１１］
化合物（１２ｃ）に化合物（１３ｃ）を反応させ、化合物（１７ｃ）を得る工程である。この場合、化合物（１３ｃ）は２〜１０当量用いることが好ましい。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、１−メチル−２−ピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中かまたは、無溶媒で、（１２ｃ）および（１３ｃ）を混合し、２０℃から１５０℃の温度で反応を行い、化合物（１７ｃ）を得ることができる。
［工程Ｃ１２］
化合物（１２ｃ）にヒドラジンを反応させ、化合物（１５ｃ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１１］と同様の条件で反応を行うことができる。ヒドラジンは２〜１０当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１３］
化合物（１５ｃ）と化合物（１６ｃ）を置換反応させることにより、化合物（１７ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。化合物（１６ｃ）は１〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１４］
化合物（１７ｃ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１４ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ１５］
化合物（５ｃ）に化合物（６ｃ）を反応させ、化合物（１８ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ１６］
化合物（１８ｃ）の加水分解反応により、化合物（１９ｃ）を得る工程である。
加水分解反応の反応条件として、特に制限されるものではないが、例えば、化合物（１８ｃ）を塩基存在下、０℃から１００℃の温度で反応を行い、化合物（１９ｃ）を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。塩基は１〜２当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１７］
化合物（１９ｃ）に還元剤を反応させ、化合物（２０ｃ）を得る工程である。還元反応の反応条件としては、カルボン酸からメチルアルコールへの還元反応に一般的に用いられている反応条件で行うことができる。
還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボランメチルスルフィド錯体等のボラン誘導体または水素化ほう素ナトリウム等を用いることができる。還元剤は５〜３０当量用いることが好ましい。
還元剤としてボラン誘導体を用いる場合、反応溶媒として１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用い、−７８℃から３５℃で反応を行い、化合物（２０ｃ）を得ることができる。
または還元剤として水素化ほう素ナトリウムを用いる場合、まず化合物（１９ｃ）とクロロギ酸イソブチル等の活性化剤と−７８℃から２０℃の温度で反応を行う。次いで−７８℃から３５℃の温度で水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させ、化合物（２０ｃ）を得ることができる。反応溶媒として１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。
［工程Ｃ１８］
化合物（２０ｃ）のチオアミド化反応により、化合物（２１ｃ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ１９］
化合物（２１ｃ）を塩基存在下、シリル化剤と反応させ、化合物（２２ｃ）を得る工程である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。塩基としてはイミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。シリル化剤としてはｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン等を用いることができる。塩基は１．０〜１．５当量、シリル化剤は１．０〜１．５当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から８０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｃ２０］
化合物（２２ｃ）のメチル化により、化合物（２３ｃ）を得る工程である。
製造方法Ｃの［工程Ｃ７］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ２１］
化合物（２３ｃ）を加水分解することにより、化合物（２４ｃ）を得る工程である。
加水分解反応の条件としては、特に制限されるものではないが、エタノールと水の混合溶媒中、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、５０℃から１００℃の温度で反応を行い、化合物（２４ｃ）を得ることができる。
こうした反応条件が−Ｒｐ３の脱保護を伴う場合、−ＮＨ−を保護反応により再保護する。特に制限されるものではないが、例えば、具体例として、ＲＰ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。
製造方法Ｄ
［工程Ｄ１］
化合物（１ｄ）と化合物（１ｄ−２）を反応させることにより、化合物（２ｄ）を得る工程である。
化合物（１ｄ−２）としては、具体的に例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド、２−ブロモアセトフェノン、クロロメチルベンジルエーテル、ブロモアセトニトリル等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドを用いることができる。化合物（１ｄ−２）は１〜１．５当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンなどを用いることができる。反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等を用いることができる。この場合、塩基を１〜１．５当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｄ２］
化合物（２ｄ）に亜硝酸塩を作用させることにより、化合物（３ｄ）を得る工程である。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等の溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。亜硝酸塩として亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等を用いることができる。亜硝酸塩は３〜５当量用いることが好ましい。反応温度は２０℃から１２０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｄ３］
化合物（３ｄ）とアンモニアを反応させることにより、化合物（４ｄ）を得る工程である。アンモニアは１０〜２０当量用いることが好ましい。
反応条件としては、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン等の溶媒中、２０℃から２００℃の温度で、反応を行うことができる。
［工程Ｄ４］
化合物（４ｄ）を水素雰囲気下あるいは２〜３当量のヒドラジン存在下、金属触媒を用いて、接触還元を行うことにより、化合物（５ｄ）を得る工程である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。金属触媒は質量比で０．５〜１０％の量を用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ｄ５］
化合物（５ｄ）にオルトギ酸エステルを反応させることにより、化合物（６ｄ）を得る工程である。
反応は、無水酢酸等のカルボン酸無水物の存在下で行う。オルトギ酸エステルとしては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルなどを用いることができる。オルトギ酸エステルは質量比で１〜２０倍の量、カルボン酸無水物は３〜１０当量用いることが好ましい。反応温度は２０℃から２００℃で行うことができる
［工程Ｄ６］
化合物（６ｄ）の１位のＮＨ基を保護し、化合物（７ｄ）を得る工程である。
保護剤としてはＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド、塩化トリチル、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、ベンジルブロマイド等を用いることができる。保護剤は１〜１．５当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。塩基は通常１．２当量用いることが好ましいが、保護剤が二炭酸ジ−ｔ−ブチルの場合０．００５〜０．１当量の４−ジメチルアミノピリジンを用いることが好ましい。反応温度は２０℃から２００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｄ７］
化合物（７ｄ）のクロル化により、化合物（８ｄ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば以下のように行う。化合物（７ｄ）を−１００℃から２０℃の温度で塩基を反応させ、次いでクロル化試薬を作用させ、化合物（８ｄ）を得ることができる。またクロル化試薬の存在下で塩基を反応させ、化合物（８ｄ）を得ることができる。反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等を用いることができる。塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、マグネシウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。塩基は１〜１．５当量用いることが好ましい。クロル化試薬としては、ヘキサクロロエタン、Ｎ−クロロこはく酸イミド等を用いることができる。クロル化試薬は１〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｄ８］
化合物（８ｄ）に化合物（９ｄ）を反応させ、化合物（１０ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｄ９］
化合物（１０ｄ）と化合物（１０ｄ−２）を置換反応させることにより、化合物（１１ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｄ１０］
化合物（１１ｄ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１２ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｄ１１］
化合物（１１ｄ）の５位置換の脱アルキル化反応により、化合物（１３ｄ）を得る工程である。脱アルキル化反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば、以下のように行うことができる。
Ｒ１がベンジルオキシメチルの場合、化合物（１１ｄ）のジクロロメタン等の溶液中、−１００℃から２０℃の温度で、３〜１０当量の三臭化ほう素または三塩化ほう素等を反応させて、化合物（１３ｄ）を得ることができる。
こうした反応条件がＲｐ３の脱保護を伴う場合、−ＮＨ−を保護反応により再保護する。特に制限されるものではないが、例えば、具体例として、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。
［工程Ｄ１２］
化合物（１３ｄ）と化合物（１３ｄ−２）を反応させることにより、化合物（１４ｄ）を得る工程である。製造方法Ｄの［工程Ｄ１］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｄ１３］
化合物（１４ｄ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１２ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
化合物（１１ｄ）製造の別法である。
［工程Ｄ１４］
化合物（８ｄ）を脱保護して、化合物（１５ｄ）を得る工程である。
脱保護の方法は保護基に合わせて一般的に用いられている条件にて反応を行うことができる。例えばｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアなどの塩基を、０℃から１００℃で作用させて脱保護することができる。なお前工程のクロル化の反応の後処理でこれらの溶媒、塩基を加えることによって化合物（８ｄ）を単離することなく脱保護することもできる。
［工程Ｄ１５］
化合物（１５ｄ）にＸを導入して化合物（１６ｄ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様にＸ−Ｕ２を反応させることができる。
またアルコール（Ｘ−ＯＨ）を光延反応によって導入することもできる。すなわち、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アルコール（Ｘ−ＯＨ）とアゾジカルボン酸ジアルキルエステル、トリフェニルホスフィンを−７０度から５０度で反応させることにより化合物（１６ｄ）を得ることができる。
［工程Ｄ１６］
化合物（１６ｄ）と化合物（９ｄ）を反応させて、化合物（１１ｄ）を得る工程である。
製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で行うことができる。
製造方法Ｅ
上記製造方法Ｃの［工程Ｃ５］または［工程Ｃ１５］において、化合物（６ｃ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表される化合物（８ｂ）を、［工程Ｃ５］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ｃ６］〜［工程Ｃ２１］を適宜用いることにより、式
で表される化合物（１ｅ）を得ることができる。
上記製造方法Ｄの［工程Ｄ８］において、化合物（９ｄ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表される化合物（８ｂ）を、［工程Ｄ８］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ｄ９］〜［工程Ｄ１３］を適宜用いることにより、式
で表される化合物（１ｅ）を得ることができる。
製造方法Ｆ
［工程Ｆ１］
化合物（１ｆ）のエステル基を加水分解して、化合物（２ｆ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｆ２］
化合物（２ｆ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（３ｆ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｇ
［工程Ｇ１］
化合物（１ｇ）のニトロ基を還元して、化合物（２ｇ）を得る工程である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水等、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。還元剤としては、鉄、錫、亜鉛等を用いることができる。触媒としては塩酸、または塩化アンモニウム等のアンモニウム塩を用いることができる。反応温度は２０℃から１２０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｇ２］
化合物（２ｇ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（３ｇ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｈ
［工程Ｈ１］
化合物（１ｈ）のニトリル基を加水分解して、化合物（２ｈ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば以下のように行う。化合物（１ｈ）を−２０℃から５０℃の温度で塩基の存在下、過酸化水素を反応させ、化合物（２ｈ）を得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。塩基としては、アンモニアまたはトリエチルアミン等のアルキルアミンを用いることができる。
［工程Ｈ２］
化合物（２ｈ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（３ｈ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｉ
［工程Ｉ１］
化合物（１ｉ）にアルキル金属剤またはアリール金属剤を反応させ化合物（２ｉ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば以下のように行う。化合物（１ｉ）に−１００℃から１００℃の温度で、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アルキルリチウム、アリールリチウム、アルキルグリニヤール、アリールグリニヤール等を反応させることができる。または、０℃から５０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン等の溶媒中、アリキル亜鉛、アリール亜鉛を反応させることができる。
［工程Ｉ２］
化合物（２ｉ）を酸化して化合物（３ｉ）を得る工程である。
酸化剤としては、一般的にアルコールの酸化に用いられている試薬を用いることができる。具体的には例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、２０℃から１００℃までの温度で、二酸化マンガンを用いることができる。または、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、２０℃から１００℃までの温度で、三酸化硫黄ピリジンを用いることもできる。または、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、−５０℃から５０℃の温度で、デス−マーチン パーヨーディナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を用いることができる。
［工程Ｉ３］
化合物（３ｉ）にヒドラジンを反応させ、化合物（４ｉ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｉ４］
化合物（４ｉ）と化合物（５ｉ）を置換反応させることにより、化合物（６ｉ）を得る工程である。製造方法［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｉ５］
化合物（６ｉ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｉ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｉ６］
式中の化合物（７ｉ）のＲ１がＨの場合、化合物（４ｉ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｉ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｊ
［工程Ｊ１］
触媒の存在下、化合物（１ｊ）にシアノ化剤を反応させ、化合物（２ｊ）を得る工程である。
シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を用いることができる。触媒としては酢酸等を用いることができる。溶媒としては、例えばアセトニトリル等を用いることができる。反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｊ２］
化合物（２ｊ）のニトリル基を加水分解して、化合物（３ｊ）を得る工程である。製造方法Ｈの［工程Ｈ１］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｊ３］
化合物（３ｊ）の水酸基を酸化して、化合物（４ｊ）を得る工程である。製造方法Ｉの［工程Ｉ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｊ４］
化合物（４ｊ）に化合物（５ｊ）を反応させ、化合物（６ｊ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１１］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｊ５］
化合物（６ｊ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｊ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｊ６］
化合物（６ｊ）のカルバモイル基を塩基の存在下、脱水して、化合物（８ｊ）を得る工程である。
脱水剤として、例えばオキシ塩化リンを用いることができる。塩基としてはトリエチルアミン等のアルキルアミンを用いることができる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等を用いることができる。または無溶媒で反応を行うことができる。反応温度は、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｊ７］
化合物（８ｊ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（９ｊ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｋ
［工程Ｋ１］
化合物（１ｋ）と化合物（２ｋ）を置換反応させることにより、化合物（３ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｋ２］
化合物（３ｋ）と化合物（４ｋ）を置換反応させることにより、化合物（５ｋ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、１−メチル−２−ピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、または無溶媒で、（３ｋ）および（４ｋ）を混合し、２０℃から２００℃の温度で反応を行い、化合物（５ｋ）を得ることができる。
［工程Ｋ３］
化合物（５ｋ）のクロル化により、化合物（６ｋ）を得る工程である。製造方法Ｄの［工程Ｄ７］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｋ４］
化合物（６ｋ）に化合物（７ｋ）を反応させ、化合物（８ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｋ５］
化合物（８ｋ）のＲｐ５を脱保護して、化合物（９ｋ）を得る工程である。
Ｒｐ５の脱保護反応の条件としては、ＮＨ基保護基の脱離反応として、一般的に用いられている条件で行うことができる。
例えば、Ｒｐ５がベンジル基の場合、液化アンモニア中で、−７８℃から−３０℃の反応温度で、リチウム、ナトリウム等の金属を用いて反応を行うことができる。
［工程Ｋ６］
化合物（９ｋ）と化合物（１０ｋ）を置換反応させ、化合物（１１ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｋ７］
化合物（１１ｋ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１２ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｌ
［工程Ｌ１］
化合物（１ｌ）と化合物（２ｌ）を酸化剤の存在下で反応させ、化合物（３ｌ）を得る工程である。
酸化剤としては、塩化鉄（ＩＩＩ）等の塩を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水等を用いることができる。反応温度は２０℃から１００℃で反応を行うことができる。
こうした反応条件がＮ−Ｒｐ３の脱保護を伴う場合、アミノ基を保護反応により再保護する。特に制限される物ではないが、例えば、具体例として、ＲＰ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。
［工程Ｌ２］
化合物（３ｌ）と化合物（４ｌ）を反応させ、化合物（５ｌ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｌ３］
化合物（５ｌ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（６ｌ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｍ
［工程Ｍ１］
化合物（１ｍ）に化合物（２ｍ）を反応させ、化合物（３ｍ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で行うことができる。
［工程Ｍ２］
化合物（３ｍ）と化合物（４ｍ）を反応させ、化合物（５ｍ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｍ３］
化合物（５ｍ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（６ｍ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｎ
［工程Ｎ１］
化合物（１ｎ）にアリルアミンを反応させ、化合物（２ｎ）を得る工程である。
反応温度は２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
［工程Ｎ２］
化合物（２ｎ）をクロル化しながら、還元することにより、化合物（３ｎ）を得る工程である。
還元剤としては、塩化錫等の錫塩を用いることができる。溶媒としては濃塩酸を用いることができる。反応温度は２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｎ３］
化合物（３ｎ）に炭酸Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルを反応させることにより、化合物（４ｎ）を得る工程である。
反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒を用いることができる。反応温度としては、２０℃から１００℃で行うことができる。
［工程Ｎ４］
化合物（４ｎ）と化合物（５ｎ）を反応させ、化合物（６ｎ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｎ５］
化合物（６ｎ）のアリル基を脱離させて化合物（７ｎ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、水等の溶媒中、２０℃から１００℃で、オスミウム酸および過ヨウ素酸ナトリウムを作用させ、化合物（７ｎ）を得ることができる。
［工程Ｎ６］
化合物（７ｎ）をクロル化して、化合物（８ｎ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、クロル化に一般的に用いられている反応条件で行うことができる。例えば、オキシ塩化リン等の溶媒中、五塩化リンの試薬を、０℃から１５０℃の温度で作用させて、化合物（８ｎ）を得ることができる。
［工程Ｎ７］
化合物（８ｎ）に化合物（９ｎ）を反応させることにより、化合物（１０ｎ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｎ８］
化合物（１０ｎ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１１ｎ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｏ
［工程Ｏ１］
化合物（１ｏ）の水酸基を酸化して、化合物（２ｏ）を得る工程である。製造方法Ｉの［工程Ｉ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｏ２］
化合物（２ｏ）とジエチルホスホノ酢酸エチルを塩基の存在下で反応させ、化合物（３ｏ）を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジホルムアミド等を用いることができる。反応温度としては、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｏ３］
化合物（３ｏ）のエステルを加水分解して、化合物（４ｏ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｏ４］
化合物（４ｏ）に塩基の存在下、ジフェニルホスホン酸アジドを反応させ、化合物（５ｏ）を得る工程である。
反応溶媒としては、トルエン、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等を用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンを用いることができる。反応温度としては、−５０℃から５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｏ５］
化合物（５ｏ）を転位させ、化合物（６ｏ）を得る工程である。
反応条件としては、ｔ−ブタノール中で５０℃から１００℃で行うことができる。
［工程Ｏ６］
化合物（６ｏ）のニトリル基を加水分解して、化合物（７ｏ）を得る工程である。製造方法Ｈの［工程Ｈ１］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｏ７］
化合物（７ｏ）に酸を作用させ、化合物（８ｏ）を得る工程である。
酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度としては、０℃から５０℃で反応を行うことができる。
製造方法Ｐ
［工程Ｐ１］
化合物（１ｐ）を保護して、化合物（２ｐ）を得る工程である。
ＮＨ基保護試薬としては、一般的にＮＨ基保護基導入に用いられている試薬を用いることができるが、例えば、具体例として、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる
［工程Ｐ２］
化合物（２ｐ）と化合物（３ｐ）を反応させ、化合物（４ｐ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｐ３］
化合物（４ｐ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（５ｐ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｑ
［工程Ｑ１］
化合物（１ｑ）を加水分解して、（２ｑ）を得る工程である。
反応溶媒として、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等を用いることができる。酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸を用いることができる。反応温度としては、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｑ２］
化合物（２ｑ）の水酸基を酸化して、化合物（３ｑ）を得る工程である。製造方法Ｉの［工程Ｉ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｑ３］
化合物（３ｑ）に塩基の存在下、ベンジルオキシカルボニルアミノ−（ジメトキシホスホリル）−酢酸 メチルエステルを反応させ、化合物（４ｑ）を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等を用いることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。反応温度としては、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｑ４］
化合物（４ｑ）にナトリウムメトキシドを反応させ、化合物（５ｑ）を得る工程である。
溶液としてはメタノールを用いることができる。反応温度としては、０℃から８０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｑ５］
化合物（５ｑ）と化合物（６ｑ）を反応させ、化合物（７ｑ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｑ６］
化合物（７ｑ）に酸を作用させ、化合物（８ｑ）を得る工程である。製造方法Ｏの［工程Ｏ７］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｑ７］
化合物（８ｑ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（９ｑ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｑ８］
化合物（７ｑ）をアンモニアと反応させ、化合物（１０ｑ）を得る工程である。
反応溶液としては、メタノール、エタノール、水等を用いることができる。反応温度としては、２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｑ９］
化合物（１０ｑ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１１ｑ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｒ
［工程Ｒ１］
化合物（１ｒ）に化合物（２ｒ）を反応させ、化合物（３ｒ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程Ｒ２］
化合物（３ｒ）と化合物（３ｒ−２）を置換反応させることにより、化合物（３ｒ）の７位のアミノ基に置換基を導入した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（４ｒ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｓ
［工程Ｓ１］
化合物（１ｓ）と化合物（１ｓ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｓ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（２ｓ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程Ｓ２］
化合物（２ｓ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｓ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］の条件と同様に行う。
［工程Ｓ３］
化合物（３ｓ）に化合物（４ｓ）を反応させた後にＲｐ３を脱保護し、化合物（５ｓ）を得る工程である。
カップリングの反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｔ
［工程Ｔ１］
化合物（１ｔ）と化合物（１ｔ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｔ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（２ｔ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程Ｔ２］
化合物（２ｔ）に化合物（３ｔ）を反応させ、化合物（４ｔ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程Ｔ３］
化合物（４ｔ）の１位をアルキル化した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（５ｔ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｔ４］
化合物（４ｔ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（６ｔ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｕ
［工程Ｕ１］
化合物（１ｕ）と化合物（１ｕ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｕ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（２ｕ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程Ｕ２］
化合物（２ｕ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｕ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］の条件と同様に行う。
［工程Ｕ３］
化合物（３ｕ）に化合物（４ｕ）を反応させ、化合物（５ｕ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程Ｕ４］
化合物（５ｕ）の１位をアルキル化した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（６ｕ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｖ
［式中、各記号は、前記定義に同じ基を、ＡｌｋｙｌはＣ１−６アルキル基を示す。］
［工程Ｖ１］
化合物（１ｖ）の１位をアルキル化した後、加水分解して化合物（２ｖ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル等の式（１ｖ−２）で示される化合物を、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
加水分解の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水溶液等を、０℃から１５０℃の温度で反応させて得ることができる。
［工程Ｖ２］
化合物（２ｖ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｖ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｖ３］
化合物（２ｖ）をアミド化して、化合物（４ｖ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のアシル化剤を反応させた後、対応するアミンを０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ｖ４］
化合物（４ｖ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（５ｖ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｖ５］
化合物（５ｖ）をアルキル化した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（６ｖ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｖ６］
化合物（２ｖ）をアミド化した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（６ｖ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で縮合剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、シアノホスホン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては氷冷−室温で行うことができる。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｗ
［工程Ｗ１］
化合物（１ｗ）をヒドロキシイミノ化し、生成したヒドロキシル基をスルフォニル化して脱離させた後にＲｐ３を脱保護し、化合物（２ｗ）を得る工程である。
ヒドロキシイミノ化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させて得られる。
スルフォニル化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロフォルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、メタンスルフォニルクロリド、トシルクロリド、４−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド等を、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｗ２］
化合物（１ｗ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｗ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｘ
［工程Ｘ１］
化合物（１ｘ）を還元して、化合物（２ｘ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等または、それらの混液中、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等の還元剤を０℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
［工程Ｘ３］
化合物（２ｘ）をアルキル化して、化合物（４ｘ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキルを作用させて得られる。
［工程Ｘ５］
化合物（２ｘ）をフッ素化して、化合物（６ｘ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリスジメチルアミノスルファートリフルオリド等のフッ素化剤を−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
［工程Ｘ７］
化合物（１ｘ）をフッ素化して、化合物（８ｘ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリスジメチルアミノスルファートリフルオリド等のフッ素化剤を−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
［工程Ｘ９］
化合物（２ｘ）をウィッティッヒ−ホーナーエモンズ反応に付して、化合物（１０ｘ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム第三ブトキシド、ブチルリチウム等の塩基の存在下、フォスフォニウム塩、フォスフォン酸エステル等の試薬を、−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
［工程Ｘ１１］
化合物（１０ｘ）を還元して、化合物（１２ｘ）を得る工程である。
還元反応等の条件としては、特に制限されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
［工程Ｘ２］［工程Ｘ４］［工程Ｘ６］［工程Ｘ８］［工程Ｘ１０］［工程Ｘ１２］
化合物（２ｘ）、（４ｘ）、（６ｘ）、（８ｘ）、（１０ｘ）、（１２ｘ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｘ）、（５ｘ）、（７ｘ）、（９ｘ）、（１１ｘ）、（１３ｘ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｙ
［工程Ｙ１］
化合物（１ｙ）を加水分解して、化合物（２ｙ）を得る工程である。
加水分解の反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ｙ３］
化合物（２ｙ）をアミド化して、化合物（４ｙ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、製造方法Ｖの［工程Ｖ６］の条件と同様に行う。
［工程Ｙ２］［工程Ｙ４］
化合物（２ｙ）、（４ｙ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｙ）、（５ｙ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｚ
製造方法Ｕの（２ｕ）製造の別法である。
［工程Ｚ１］
化合物（１ｚ）の７位のアミノ基を保護して、化合物（２ｚ）を得る工程である。
用いるアミノ基の保護基、反応条件等は、特に制限されるものではないが、例えば保護基がベンジル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ｚ２］
化合物（２ｚ）の１位を保護して、化合物（３ｚ）を得る工程である。
用いるアミノ基の保護基、反応条件等は、特に制限されるものではないが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、クロロメチルピバレート等のアルキル化剤を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ｚ３］
化合物（３ｚ）の７位のアミノ基の保護基を脱保護して、化合物（４ｚ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えばベンジル基の場合、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
［工程Ｚ４］
化合物（４ｚ）と化合物（４ｚ−２）を置換反応させることにより、化合物（４ｚ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（５ｚ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程Ｚ５］
化合物（５ｚ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（６ｚ）（＝２ｕ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジアザビシクロウンデック−７−エン等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて得ることができる。
製造方法ＡＡ
［工程ＡＡ１］
化合物（１ａａ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（２ａａ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ２］
化合物（２ａａ）に化合物（３ａａ）を反応させ、化合物（４ａａ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ３］
化合物（４ａａ）の７位のアミノ基の保護基を脱保護して、化合物（５ａａ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ３］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ４］
化合物（５ａａ）と化合物（５ａａ−２）を置換反応させることにより、化合物（５ａａ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（６ａａ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ５］
化合物（６ａａ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（７ａａ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ５］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ６］
化合物（７ａａ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（８ａａ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法ＢＢ
［工程ＢＢ１］
化合物（１ｂｂ）の１位および３位を保護して、化合物（２ｂｂ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ２］の条件と同様に行う
［工程ＢＢ２］
化合物（２ｂｂ）の７位のアミノ基の保護基を脱保護して、化合物（３ｂｂ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ３］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ３］
化合物（３ｂｂ）と化合物（３ｂｂ−２）を置換反応させることにより、化合物（３ｂｂ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（４ｂｂ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ４］
化合物（４ｂｂ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（５ｂｂ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ５］
化合物（５ｂｂ）に化合物（６ｂｂ）を反応させ、化合物（７ｂｂ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ６］
化合物（７ｂｂ）の３位の保護基を脱保護して、化合物（８ｂｂ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ５］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ７］
化合物（８ｂｂ）と化合物（８ｂｂ−２）を置換反応させることにより、化合物（８ｂｂ）の３位に置換基を導入し、化合物（９ｂｂ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ８］
化合物（９ｂｂ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（１０ｂｂ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ５］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ９］
化合物（１０ｂｂ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（１１ｂｂ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ１０］
化合物（１０ｂｂ）と化合物（１０ｂｂ−２）を置換反応させることにより、化合物（１０ｂｂ）の３位に置換基を導入した後、Ｒｐ３を脱保護し、化合物（１２ｂｂ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法ＣＣ
［工程ＣＣ１］
化合物（１ｃｃ）と化合物（１ｃｃ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｃｃ）の３位に置換基を導入し、化合物（２ｃｃ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程ＣＣ２］［工程ＣＣ３］
化合物（１ｃｃ）、（２ｃｃ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｃｃ）、（４ｃｃ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）および（ＩＩ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）および（ＩＩ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）および（ＩＩ）が化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の塩または化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）および（ＩＩ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ）および（ＩＩ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明の医薬は、活性成分であるＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とを組み合わせることにより得られる。これらの活性成分は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容される担体、賦形剤、結合剤等と混合し、製剤化されていてもよい。上記医薬の剤形としては、経口剤として、例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤等、非経口剤として、例えば注射剤（静脈内注射剤、皮下注射剤、筋肉内注射剤等）、坐剤、外用剤（経皮製剤、軟膏剤等）が挙げられる。
製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などがあげられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等；着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
経口剤は、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤、注射剤等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能である。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
本発明の医薬の投与形態は、特に限定されず、投与時にＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とを同時に製剤化して得られる製剤の投与、２）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同時投与、３）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の時間差をおいての投与（例えば、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の医薬の投与量は、個々の薬剤の投与量に準ずればよく、患者の年齢、体重、性別、症状の程度、投与形態、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選択することができる。ＤＰＰＩＶ阻害剤として（Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ）アセチル−２−シアノピロリジンまたは（Ｓ）−１−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）エチル−アミノアセチル）−２−シアノピロリジンを成人に経口または非経口投与する場合、通常１日あたり０．１−２５０ｍｇ、好ましくは１−１００ｍｇの範囲で選択できる。ＤＰＰＩＶ阻害剤としてイソロイシンチアゾリジド、イソロイシンピロリジドまたはバリンピロリジドを経口または非経口投与する場合、通常１日あたり０．０１−２．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１−１．０ｍｇ／ｋｇの範囲で選択できる。ＤＰＰＩＶ阻害剤として一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物またはその塩もしくはそれらの水和物を、成人に経口投与する場合、通常１日あたり０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇ、非経口投与の場合は、通常約１−３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは約３−１０００μｇ／ｋｇの範囲で選択できる。ＤＰＰＩＶ阻害剤と組み合わせて用いる他の薬剤として、例えばビグアナイド剤を用いる場合、通常成人の１日あたりの投与量は、１０−２５００ｍｇ、好ましくは１００−１０００ｍｇである。
本発明において、ＤＰＰＩＶ阻害剤とビグアナイド剤は、それぞれ上記投与量を、１日１回〜数回に分けて投与することができる。
本発明の医薬において、各薬剤の投与量比率は、患者の年齢、体重、性別、症状の程度、投与形態、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選択することができる。例えば、ＤＰＰＩＶ阻害剤とビグアナイド剤の投与量比率は、重量比で通常１：１〜１：２５００、好ましくは１：１０〜１：２５０の範囲内であればよい。
本明細書において表される（Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ）アセチル−３−１０００μｇ／ｋｇの範囲で選択できる。ＤＰＰＩＶ阻害剤と組み合わせて用いる他の薬剤として、例えばビグアナイド剤を用いる場合、通常成人の１日あたりの投与量は、１０−２５００ｍｇ、好ましくは１００−１０００ｍｇである。
本発明にかかる前記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
［製造例］
製造例１． ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン− １−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
ａ）５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダ ジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン１．０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１６ｍｇ、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．６ｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を室温で一晩攪拌した。さらに二炭酸ジ−ｔ−ブチル３００ｍｇのテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を加え室温で３時間攪拌した。反応液に、ｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌを加え、氷冷して結晶をろ過し、標記化合物１．６３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．７２（ｓ，９Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
０℃で窒素の雰囲気下、５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．６８ｇおよびヘキサクロロエタン４．１５ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド８．４ｍｌ（１．０モルテトラヒドロフラン溶液）を１時間かけて滴下し、３０分攪拌した。２Ｎアンモニア水を加え、３時間攪拌した後、反応液を５０ｍｌまで濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌで洗浄し、濃塩酸で酸性にした。沈殿物を濾取し、水１０ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで順次洗浄し、標記化合物１．０３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．４５（ｓ，９Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ３−（２−ブチニル）−２−クロロ−５−メチル−３，５−ジヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
窒素の雰囲気下、２−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン７．７２ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに懸濁させ、トリフェニルホスフィン１４．２２ｇおよび２−ブチン−１−オール３．８５ｇを加え、０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル１２．５５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下し、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン５０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸５０ｍｌを加え、１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル４００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液２００ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、標記化合物８．７８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）５．３２（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
窒素の雰囲気下、３−（２−ブチニル）−２−クロロ−５−メチル−３，５−ジビドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン１．１８３ｇ、炭酸カリウム０．８２９ｇとピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．３９５ｇに１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌを加え、１３０℃で６時間加熱した。反応液を冷却し、水５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水５０ｍｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より、標記化合物１．９１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５２（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．６４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）
製造例２． ４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン− ８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
ａ）７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジ オン
３−メチルキサンチン［ＣＡＳ Ｎｏ．１０７６−２２−８］１００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０００ｍｌの混合物に、１−ブロモ−２−ブチン５５．３ｍｌ、無水炭酸カリウム８４．９ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に１０００ｍｌの水を加え、室温で１時間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物を１１２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１１．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン −２，６−ジオン
７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１１２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２００ｍｌに溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド７５．３ｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に２２００ｍｌの水を加え、室温で１．５時間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物を１１７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｃ）７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン
７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン２．５２ｇ、オキシ塩化リン１００ｍｌの混合物を１２０℃にて１４時間攪拌した。反応液を冷却した後、五塩化リン４．１５グラムを加え、１２０℃にて２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフランに溶解した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物を２．４０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）５．２１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ｄ） ４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イ ル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン２．４ｇ、炭酸水素ナトリウム１．４６ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２．４３ｇ、アセトニトリル４５ｍｌの混合物を室温で２時間２０分攪拌した。さらに炭酸水素ナトリウム０．７３ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．２１ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を１Ｎ塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、結晶をろ過、ジエルエーテルで洗い、白色の固体として標記化合物３．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．４２（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．４８−３．５５（ｍ，４Ｈ）３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などがあげられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキレン基」とは前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等があげられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等があげられる。
本明細書における「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、１−プロピルカルボニル基、２−プロピルカルボニル基等があげられる。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書中における「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環を構成する原子中に１または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味し、具体的には例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、クロメン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環などがあげられる。当該「５〜１０員ヘテロアリール環」において好ましくは、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、１，２，４−トリアゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、イソキノリン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズイミダゾール環をあげることができ、より好ましくはピリジン環をあげることができる。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、前記「５〜１０員ヘテロアリール環」から任意の位置の水素原子を１または２個除いて誘導される一価または二価の基を意味する。
本明細書における「４〜８員ヘテロ環」とは、
▲１▼環を構成する原子の数が４ないし８であり、
▲２▼環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、
▲３▼環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、
▲４▼環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよい、
▲５▼単環式である非芳香族性の環を意味する。
４〜８員ヘテロ環として具体的には例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、チアゾリジン環、ジオキサン環、イミダゾリン環、チアゾリン環、
本明細書における「４〜８員ヘテロ環式基」とは、前記「４〜８員ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を１または２個除いて誘導される一価または二価の基を意味する。当該「４〜８員ヘテロ環式基」において好ましくは、ピペリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基またはモルフォリン−４−イル基を意味する。
本明細書中において表される「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−１−プロピル基などがあげられる。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体的には例えば、２−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基などがあげられる。
本明細書における「４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１− ６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「４〜８員ヘテロ環式基」で置換した基を意味する。
本明細書における「環中１または２個の窒素原子を含む、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員ヘテロ環式基」とは、置換基を有していてもよい、
▲１▼環式基の環を構成する原子の数が４ないし１２であり、
▲２▼環式基の環を構成する原子中に１または２個の窒素原子を含有し、
▲３▼単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味する。
具体的には、式
本明細書における「置換基を有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよいことを意味する。当該置換基とは具体的には例えば、以下の置換基Ｓ群から選ばれる基をあげることができる。
＜置換基Ｓ群＞
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）メルカプト基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）ホルミル基、
（７）カルボキシル基、
（８）トリフルオロメチル基、
（９）トリフルオロメトキシ基、
（１０）アミノ基
（１１）オキソ基
（１２）イミノ基および
（１３）式−Ｔ１ｘ−Ｔ２ｘ（式中、Ｔ１ｘは単結合、Ｃ１−６アルキレン基、酸素原子、式−ＣＯ−、式−Ｓ−、式−Ｓ（Ｏ）−、式−Ｓ（Ｏ）２−、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＴ−、式−ＣＯ−ＮＲＴ−、式−ＮＲＴ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＴ−、式−ＮＲＴ−ＳＯ２−、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲＴ−または式−ＮＨ−ＣＳ−ＮＲＴ−で表される基を意味する；
Ｔ２ｘは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜８員ヘテロ環式基を意味する；
ＲＴは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を意味する。
ただし、Ｔ２ｘおよびＲＴはそれぞれ独立して下記置換基Ｔ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表される基からなる群。
＜置換基Ｔ群＞
水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基で表される基などからなる群。
当該＜置換基Ｓ群＞として好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）シアノ基、
（４）カルボキシル基、
（５）トリフルオロメチル基、
（６）トリフルオロメトキシ基、
（７）アミノ基
（８）Ｃ１−６アルキル基、
（９）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（１０）Ｃ２−６アルケニル基、
（１１）Ｃ２−６アルキニル基、
（１２）フェニル基および
（１３）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群をあげることができる。
本明細書中、上記置換基Ｂ群における「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」とは、置換可能な部位に「置換基を有していてもよい」で表される基から選ばれる基を１または複数個有していてもよい「Ｃ１−６アルキル基」を意味する。当該「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」として好ましくは、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、式−ＮＲ３ＴＣＯＲ４ Ｔ、式−ＣＯＮＲ３ＴＲ４Ｔ（式中、Ｒ３ＴおよびＲ４Ｔは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１から２個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
前記式（Ｉ）において、「Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い」とは、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、式
本明細書中における「シアノベンジル基」とは、シアノ基を１個有するベンジル基を意味し、具体的には例えば、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、または４−シアノベンジル基を意味する。
本明細書中における「フルオロシアノベンジル基」とは、フッ素原子を１個およびシアノ基を１個有するベンジル基を意味し、具体的には例えば、２−シアノ−４−フルオロベンジル基、２−シアノ−６−フルオロベンジル基を意味する。
本明細書中における「カルバモイルフェニルオキシ基」とは、式−ＣＯＮＨ２を１個有するフェニルオキシ基を意味し、具体的には例えば、２−カルバモイルフェニルオキシ基、３−カルバモイルフェニルオキシ基または４−カルバモイルフェニルオキシ基を意味する。
なお、本明細書中、「フェニルオキシ」は「フェノキシ」と同意義である。
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
本明細書において表される「血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強」とは、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２の分泌促進または分解抑制等に基づく濃度上昇により、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用が増強されることを意味する。
本明細書において表される「血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強」とは、血中活性型ＧＬＰ−２の分泌促進または分解抑制等に基づく濃度上昇により、血中活性型ＧＬＰ−２による作用が増強されることを意味する。
血中活性型ＧＬＰ−１による作用としては、グルコース依存的なインスリンの分泌を亢進する作用、インスリン生合成の促進作用、グルカゴンの分泌抑制作用、β細胞の再生、肝臓でのグリコーゲン合成酵素の活性化、摂食抑制作用、体重増加抑制作用、胃排泄抑制作用、胃酸分泌の抑制作用等を意味する。
血中活性型ＧＬＰ−２による作用としては、腸上皮細胞の増殖をする作用、消化管上皮細胞の増殖をする作用、消化管上皮細胞のアポトーシスの抑制作用、消化管バリア機能の保持作用、グルコース吸収の促進作用、胃酸分泌の抑制作用、消化管血流の促進作用等を意味する。
作用増強とは、上記作用が増強される場合を意味する。
本明細書において表される「ビグアナイド剤」は、肝臓での糖新生及び糖原分解の抑制、骨格筋のインスリン感受性の増強、腸管からのグルコース吸収の抑制、摂食量抑制による体重減少などの作用を有する薬剤であり、例えば、フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミン等が挙げられる。好ましくは、メトフォルミンである。
本明細書において表される「血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患」とは、例えば糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧、動脈硬化症、消化管疾患等が挙げられる。
本明細書において表される「血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患」とは、例えば消化管疾患等が挙げられる。
本明細書において表される「および／または」なる語句は、「および」の場合と「または」の場合の両者を含む意味で用いられる。
（Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ）アセチル−２−シアノピロリジンは、米国特許第６１６６０６３号明細書に記載の方法で、（Ｓ）−１−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）エチル−アミノアセチル）−２−シアノピロリジンは、米国特許第６０１１１５５号明細書に記載の方法で製造することができる。
イソロイシンチアゾリジド、イソロイシンピロリジドおよびバリンピロリジドは、米国特許第６５４８４８１号明細書に記載の方法に準じて製造することができる。
本明細書において、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の［一般合成方法］に記載の方法のほか、米国特許出願公開第２００２／０１６１００１号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０７７号明細書および米国特許出願公開第２００２／０１９８２０５号明細書に記載の方法で製造することができる。
［一般合成方法］
本発明にかかる前記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の代表的な製造法について以下に示す。
以下、製造方法における各記号の意味について説明する。
Ｒ３１〜Ｒ４２、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａ０、Ａ１、Ａ２、ＲＡおよびＴ１は、前記定義と同意義を意味する。
Ｕ１、Ｕ３およびＨａｌはそれぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基等の脱離基を意味する。
Ｒｐ１、Ｒｐ２およびＲｐ３は、それぞれ独立してピバリルオキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基などの−ＮＨの保護基を示す。
Ｒｐ４はｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の水酸基の保護基を示す。
Ｒｐ５はＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＮＨ保護基を示す。
Ｕ２およびＵ４は、それぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基、式−Ｂ（ＯＨ）２、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル基、式−Ｓｎ（Ｒｚ）３（式中、ＲｚはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒｘ２は、式−Ｏ−Ａ２で表される基、式−Ｓ−Ａ２で表される基、式−Ｎ（ＲＡ）Ａ２で表される基、置換基を有していても良い４〜８ヘテロ環式基（例えば１−ピロリジニル基、１−モルフォリニル基、１−ピペラジニル基または１−ピペリジル基など）などを意味する。
Ｒｘ３は、シアノ基、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ２−６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ２−６アルキニル基、置換基を有していても良いＣ６−１０アリール基などの式−Ａ０−Ａ１−Ａ２で表される基を意味する。
Ａ２ＣＯＯＲはエステル基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＣＯＯＨはカルボン酸を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＮＯ２はニトロ基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＮＨ２はアミノ基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ａ２ＣＮはニトリル基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
ＡＣＯＮＨ２はカルボン酸アミド基を含有する、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｍは、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−Ｓｎ（Ｒｚ）３（式中、Ｒｚは前記定義と同意義を意味する。）などを意味する。
「室温」とは、２０〜３０℃程度の温度を意味する。
Ｔ１ａはＴ１で表される基と同意義、または式
ｓは、１ないし４を意味する。
Ｒ５１〜Ｒ５４は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール基を意味する。
下記の反応工程式で示す反応例においては、特に記載がない限り、用いる試薬、触媒等の使用量（当量、質量％、重量比）は、反応工程式中の主化合物に対する割合を示す。主化合物とは、反応工程式中の化学構造式において、本発明の化合物の基本骨格を有する化合物である。
製造方法Ａ
化合物（１ａ）［ＣＡＳ Ｎｏ．５６１６０−６４−６］に、−ＮＨ−の保護試薬を反応させ、化合物（２ａ）を得る工程である。反応条件は、用いる−ＮＨ−の保護試薬に合わせて、その試薬で一般的に用いられている保護基導入の反応条件下で行うことができる。
−ＮＨ−の保護試薬としては、一般的に−ＮＨ−の保護基の導入に用いられる試薬を用いることができるが、具体的には例えば、クロロメチルピバレート等を用いることができる。保護試薬は１〜２当量の量を用いることが好ましい。反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを用いて反応を行うことができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。
反応は、塩基存在下で行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を用いることができ、好ましくは、水素化ナトリウムを用いることができる。この場合、塩基は１〜５当量用いることが好ましい。反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができるが、好ましくは室温で行うことができる。
［工程Ａ２］
化合物（２ａ）と化合物（２ａ−２）を反応させ、化合物（３ａ）を得る工程である。
化合物（２ａ−２）としては、アルキルハライド等の求電子試薬であればかまわないが、好適例としては具体的には、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドなどをあげることができる。求電子試薬は、１〜２当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等をあげることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等を用いることができる。この場合、塩基は１〜２当量用いることが好ましい。反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ａ３］
化合物（３ａ）の７位のベンジル基を脱離して化合物（４ａ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、具体的には例えば、水素雰囲気下、金属触媒存在下、接触還元反応にて、化合物（３ａ）から化合物（４ａ）を得ることができる。
反応溶媒としては、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等をあげることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。金属触媒は０．５〜５０質量％用いることが好ましい。水素気圧は１〜５気圧であることが好ましく、反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ａ４］
化合物（４ａ）と化合物（４ａ−２）を反応させ、化合物（５ａ）を得る工程である。
化合物（４ａ−２）としては、具体的に例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドを用いることができる。このようなハロゲン化物は、１〜２当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどを用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等を用いることができる。この場合、塩基を１〜４当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
銅触媒および塩基存在下、化合物（４ａ）と化合物（４ａ−２）を反応させ、化合物（５ａ）を得ることもできる。この場合、銅触媒を０．１〜２当量、塩基を１〜１０当量用いることが好ましい。
化合物（４ａ−２）としては、Ｘが置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、Ｕ２が、−Ｂ（ＯＨ）２などある、アリールボロン酸または、ヘテロアリールボロン酸など用いて反応を行うことができる。この場合、化合物（４ａ−２）を１〜３当量用いることが好ましい。
この場合、反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。銅触媒としては、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、よう化銅（ＩＩ）等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ａ５］
化合物（５ａ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（６ａ）を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、具体的には例えば、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド等をあげることができる。このようなハロゲン化剤は１〜４当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ａ６］
化合物（６ａ）に化合物（７ａ）を反応させて、化合物（８ａ）を得る工程である。この場合、化合物（７ａ）は１〜４当量用いることが好ましい。
反応は、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは、無溶媒で行うことができる。塩基存在下あるいは非存在下、反応温度は０℃から２００℃の温度で反応を行うことができる。塩基は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセンなどを用いることができる。この場合、塩基は１〜４当量用いることが好ましい。
［工程Ａ７］
化合物（８ａ）の３位の−ＮＨ−の保護基を脱保護により、化合物（９ａ）を得る工程である。反応条件は、脱離させる−ＮＨ−の保護基に合わせて、その保護基で一般的に用いられている脱保護の条件下で反応を行うことができる。
例えばＲｐ２がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混合溶液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。この場合、塩基は０．１〜２当量用いることが好ましい。
また、Ｒｐ２がトリメチルシリルエトキシメチル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリド等のフルオリド試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて、反応を行うことができる。この場合、フルオリド試薬は１〜５当量用いることが好ましい。
［工程Ａ８］
化合物（９ａ）をクロル化して、化合物（１０ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、クロル化に一般的に用いられている反応条件下で行うことができるが、例えばオキシ塩化リン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。この場合、ハロゲン化剤は重量比で１０〜２００倍の量を用いることが好ましい。
なお、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基など、オキシ塩化リンなどを用いる上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、再び、保護基導入を行う。
保護の条件としては特に制限されるものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の−ＮＨ−の保護試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ａ９］
化合物（１０ａ）に化合物（１１ａ−２）を反応させ、化合物（１１ａ）を得る工程である。
化合物（１１ａ−２）としては、Ａ２−ＯＨで表されるアルコール化合物またはフェノール化合物、Ａ２（ＲＡ）ＮＨ等で表されるアミン化合物、Ａ２−ＳＨで表されるチオール化合物をあげることができる。この場合、化合物（１１ａ−２）は１〜１０倍当量または重量比で５〜１００倍用いることが好ましい。
反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等を用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。この場合、塩基は１〜１０当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ａ１０］
化合物（１０ａ）と化合物（１３ａ）を、金属触媒存在下反応させ、化合物（１２ａ）を得る工程である。この場合、化合物（１３ａ）は１〜５０当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等を用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム触媒または銅触媒をあげることができる。パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム等を用いることができ、銅触媒としては、ヨウ化銅等を用いることができる。金属触媒は０．０１〜２当量用いることが好ましい。
反応は、有機リン系リガンド存在下で行うこともできるが、有機リン系リガンド存在下で反応を行う場合、有機リン系リガンドとしては、オルトトリルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を用いることができる。この場合、有機系リガンドは金属触媒に対して１〜５当量用いることが好ましい。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃で、反応を行うことができる。
［工程Ａ１１］
化合物（１０ａ）をシアノ化試薬と反応させ、化合物（１４ａ）を得る工程である。
シアノ化試薬としては、具体的には例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を用いることができる。シアノ化試薬化合物は１〜２０当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ａ１２］
化合物（１４ａ）のシアノ基を加水分解して、化合物（１５ａ）を得る工程である。反応条件としては、特に制限されるものではないが、シアノ基を加水分解してカルバモイル基に変換する反応に一般的に用いられている条件下で行うことができる。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒等を用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、アンモニア水等の塩基の水溶液を用いることができる。反応において過酸化水素水（好ましくは３０％過酸化水素水）を加えて行うことができる。
反応温度は、０℃から１５０℃の温度で作用させて反応を行うことができる。
［工程Ａ１３］
化合物（１６ａ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１７ａ）を得る工程である。化合物（１６ａ）として、化合物（１１ａ）、（１２ａ）、（１４ａ）、（１５ａ）などを用いることができる。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、−ＮＨ−の保護基の脱離反応として、一般的に用いられている保護基を脱離させる反応条件下で行うことができる。
例えばＲｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、無水塩化水素メタノール溶液、無水塩化水素エタノール溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸存在下で反応を行うことができる。
化合物（１０ａ）製造の別法である。
化合物（１８ａ）をクロル化して、化合物（１９ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、クロル化に一般的に用いられている反応条件下で行うことができるが、例えばオキシ塩化リン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。クロル化剤は重量比で１０〜２００倍用いることが好ましい。
なお、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基など、オキシ塩化リンなどを用いる上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、再び、保護基導入を行う。
保護の条件としては特に制限されるものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の−ＮＨ−の保護試薬を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ａ１５］
化合物（１９ａ）を部分加水分解して化合物（２０ａ）を得る工程である。
反応は、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下で行う。塩基は１〜１０当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたは水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ａ１６］
化合物（２０ａ）と化合物（２１ａ）を反応させ、化合物（２２ａ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
化合物（１９ａ）製造の別法である。
化合物（２３ａ）［ＣＡＳ Ｎｏ．１０７６−２２−８］と化合物（４ａ−２）を置換反応させることにより、化合物（２４ａ）を得る工程である。
製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ａ１８］
化合物（２４ａ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（２５ａ）を得る工程である。
製造方法Ａの［工程Ａ５］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ａ１９］
化合物（２５ａ）をクロル化して、化合物（２６ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、化合物（２５ａ）およびオキシ塩化リン、五塩化リンまたはその混合物を溶媒中、もしくは無溶媒で０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリル、ジクロロエタン等を用いることができる。
［工程Ａ２０］
化合物（２６ａ）と化合物（７ａ）を反応させて化合物（１９ａ）を得る工程である
製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の反応条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｂ
化合物（１ｂ）をベンジル化した後に、糖鎖を切断して化合物（２ｂ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等の溶媒中、ベンジルブロミドを０℃から１５０℃の温度で作用させ、その後、３〜１０当量の塩酸を加えて、０℃から１５０℃の温度で作用させ、糖鎖部分を切断して得られる。ベンジルブロミドは１〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｂ２］
化合物（２ｂ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｂ）を得る工程である。ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｂ３］
化合物（３ｂ）に化合物（４ｂ）を反応させ、化合物（５ｂ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｂ４］
化合物（５ｂ）と化合物（５ｂ−２）を反応させ、化合物（６ｂ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｂ５］
化合物（６ｂ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｂ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｂ−２
上記製造方法Ａの［工程Ａ６］において、化合物（７ａ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表される化合物（８ｂ）を、［工程Ａ６］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ａ７］〜［工程Ａ１３］を適宜用いることにより、式
また、上記製造方法Ｂの［工程Ｂ３］において、化合物（３ｂ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表される化合物（８ｂ）を、［工程Ｂ３］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ｂ４］〜［工程Ｂ６］を適宜用いることにより、式
製造方法Ｃ
化合物（１ｃ）と化合物（１ｃ−２）を反応させ、化合物（２ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ２］
化合物（１ｃ）にエタノールを作用させ、化合物（３ｃ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、化合物（２ｃ）のエタノール溶液中、硫酸、塩酸等の酸の存在下、加熱還流下で反応を行い、化合物（３ｃ）を得ることができる。この場合、酸は１〜２当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ３］
化合物（２ｃ）にエタノールを反応させ、化合物（４ｃ）および（５ｃ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ４］
化合物（３ｃ）と化合物（３ｃ−２）を反応させ、化合物（４ｃ）および（５ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ５］
化合物（４ｃ）に化合物（６ｃ）を反応させ、化合物（７ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ６］
化合物（７ｃ）のチオアミド化反応により、化合物（８ｃ）を得る工程である。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。チオアミド化反応を行うチオアミド化試薬としては硫化アンモニウム、硫化ナトリウム、硫化水素等を用いることができる。チオアミド化試薬は２〜１０当量用いることが好ましい。チオアミド化反応を行う試薬として硫化水素を用いる場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で反応を行う。反応温度は０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｃ７］
化合物（８ｃ）のメチル化試薬を反応させ、化合物（９ｃ）を得る工程である。メチル化試薬としては、テトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム、硫酸メチル、ヨウ化メチル、亜燐酸トリメチルなどを用いることができる。メチル化試薬は１．０〜１．５当量用いることが好ましい。
メチル試薬としてテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウムを用いる場合、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒中、０℃から５０℃の温度で反応を行い、化合物（９ｃ）を得ることができる。
メチル試薬として硫酸メチル、ヨウ化メチル、亜燐酸トリメチルを用いる場合、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下反応を行い、化合物（９ｃ）を得ることができる。この場合、塩基は１．０〜１．５当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができ、反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｃ８］
化合物（９ｃ）を加水分解することにより、化合物（１０ｃ）を得る工程である。
加水分解反応の条件としては、特に制限されるものではないが、エタノールと水の混合溶媒中、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下、０℃から８０℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、酸は５〜５０当量用いることが好ましい。
なお、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基など、上記反応条件下で脱保護されてしまう場合、再び、保護基導入を行う。保護基導入反応の条件としては特に制限されるものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。この場合、塩基は２〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ９］
化合物（１０ｃ）に還元剤と反応させ、化合物（１１ｃ）を得る工程である。
還元反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、ベンゼン、エタノール、２−プロパノール、アセトン等の溶媒中、ラネーニッケルの存在下、０℃から５０℃の温度で、水素を作用させるか、またはメタノール、エタノール、２−メチル−２−プロパノールの溶媒、もしくは水−テトラヒドロフランの混合溶媒中、０℃から５０℃の温度で、水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させるか、または、メタノール、エタノール、２−メチル−２−プロパノール等の溶媒中、０℃から５０℃の温度で、１〜５当量の酢酸水銀等の水銀塩の存在下、水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させることにより、反応を行うことができる。還元剤は２〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１０］
化合物（１１ｃ）を酸化反応に付すことにより、化合物（１２ｃ）を得る工程である。
酸化反応が、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用いる場合、反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等を用い、２０℃から８０℃の温度で反応を行い、化合物（１２ｃ）を得ることができる。また、スワン反応など一級アルコールからアルデヒドへの酸化反応に一般的に用いられている条件で行い、化合物（１２ｃ）を得ることができる。酸化剤は５〜２０当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１１］
化合物（１２ｃ）に化合物（１３ｃ）を反応させ、化合物（１７ｃ）を得る工程である。この場合、化合物（１３ｃ）は２〜１０当量用いることが好ましい。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、１−メチル−２−ピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中かまたは、無溶媒で、（１２ｃ）および（１３ｃ）を混合し、２０℃から１５０℃の温度で反応を行い、化合物（１７ｃ）を得ることができる。
［工程Ｃ１２］
化合物（１２ｃ）にヒドラジンを反応させ、化合物（１５ｃ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１１］と同様の条件で反応を行うことができる。ヒドラジンは２〜１０当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１３］
化合物（１５ｃ）と化合物（１６ｃ）を置換反応させることにより、化合物（１７ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。化合物（１６ｃ）は１〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１４］
化合物（１７ｃ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１４ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ１５］
化合物（５ｃ）に化合物（６ｃ）を反応させ、化合物（１８ｃ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ１６］
化合物（１８ｃ）の加水分解反応により、化合物（１９ｃ）を得る工程である。
加水分解反応の反応条件として、特に制限されるものではないが、例えば、化合物（１８ｃ）を塩基存在下、０℃から１００℃の温度で反応を行い、化合物（１９ｃ）を得ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。塩基は１〜２当量用いることが好ましい。
［工程Ｃ１７］
化合物（１９ｃ）に還元剤を反応させ、化合物（２０ｃ）を得る工程である。還元反応の反応条件としては、カルボン酸からメチルアルコールへの還元反応に一般的に用いられている反応条件で行うことができる。
還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボランメチルスルフィド錯体等のボラン誘導体または水素化ほう素ナトリウム等を用いることができる。還元剤は５〜３０当量用いることが好ましい。
還元剤としてボラン誘導体を用いる場合、反応溶媒として１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用い、−７８℃から３５℃で反応を行い、化合物（２０ｃ）を得ることができる。
または還元剤として水素化ほう素ナトリウムを用いる場合、まず化合物（１９ｃ）とクロロギ酸イソブチル等の活性化剤と−７８℃から２０℃の温度で反応を行う。次いで−７８℃から３５℃の温度で水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を作用させ、化合物（２０ｃ）を得ることができる。反応溶媒として１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。
［工程Ｃ１８］
化合物（２０ｃ）のチオアミド化反応により、化合物（２１ｃ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ１９］
化合物（２１ｃ）を塩基存在下、シリル化剤と反応させ、化合物（２２ｃ）を得る工程である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。塩基としてはイミダゾール、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。シリル化剤としてはｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン等を用いることができる。塩基は１．０〜１．５当量、シリル化剤は１．０〜１．５当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から８０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｃ２０］
化合物（２２ｃ）のメチル化により、化合物（２３ｃ）を得る工程である。
製造方法Ｃの［工程Ｃ７］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｃ２１］
化合物（２３ｃ）を加水分解することにより、化合物（２４ｃ）を得る工程である。
加水分解反応の条件としては、特に制限されるものではないが、エタノールと水の混合溶媒中、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、５０℃から１００℃の温度で反応を行い、化合物（２４ｃ）を得ることができる。
こうした反応条件が−Ｒｐ３の脱保護を伴う場合、−ＮＨ−を保護反応により再保護する。特に制限されるものではないが、例えば、具体例として、ＲＰ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。
製造方法Ｄ
化合物（１ｄ）と化合物（１ｄ−２）を反応させることにより、化合物（２ｄ）を得る工程である。
化合物（１ｄ−２）としては、具体的に例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド、２−ブロモアセトフェノン、クロロメチルベンジルエーテル、ブロモアセトニトリル等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドを用いることができる。化合物（１ｄ−２）は１〜１．５当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンなどを用いることができる。反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等を用いることができる。この場合、塩基を１〜１．５当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｄ２］
化合物（２ｄ）に亜硝酸塩を作用させることにより、化合物（３ｄ）を得る工程である。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等の溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。亜硝酸塩として亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等を用いることができる。亜硝酸塩は３〜５当量用いることが好ましい。反応温度は２０℃から１２０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｄ３］
化合物（３ｄ）とアンモニアを反応させることにより、化合物（４ｄ）を得る工程である。アンモニアは１０〜２０当量用いることが好ましい。
反応条件としては、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン等の溶媒中、２０℃から２００℃の温度で、反応を行うことができる。
［工程Ｄ４］
化合物（４ｄ）を水素雰囲気下あるいは２〜３当量のヒドラジン存在下、金属触媒を用いて、接触還元を行うことにより、化合物（５ｄ）を得る工程である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。金属触媒は質量比で０．５〜１０％の量を用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。
［工程Ｄ５］
化合物（５ｄ）にオルトギ酸エステルを反応させることにより、化合物（６ｄ）を得る工程である。
反応は、無水酢酸等のカルボン酸無水物の存在下で行う。オルトギ酸エステルとしては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチルなどを用いることができる。オルトギ酸エステルは質量比で１〜２０倍の量、カルボン酸無水物は３〜１０当量用いることが好ましい。反応温度は２０℃から２００℃で行うことができる
［工程Ｄ６］
化合物（６ｄ）の１位のＮＨ基を保護し、化合物（７ｄ）を得る工程である。
保護剤としてはＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド、塩化トリチル、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、ベンジルブロマイド等を用いることができる。保護剤は１〜１．５当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができる。塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。塩基は通常１．２当量用いることが好ましいが、保護剤が二炭酸ジ−ｔ−ブチルの場合０．００５〜０．１当量の４−ジメチルアミノピリジンを用いることが好ましい。反応温度は２０℃から２００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｄ７］
化合物（７ｄ）のクロル化により、化合物（８ｄ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば以下のように行う。化合物（７ｄ）を−１００℃から２０℃の温度で塩基を反応させ、次いでクロル化試薬を作用させ、化合物（８ｄ）を得ることができる。またクロル化試薬の存在下で塩基を反応させ、化合物（８ｄ）を得ることができる。反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等を用いることができる。塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、マグネシウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。塩基は１〜１．５当量用いることが好ましい。クロル化試薬としては、ヘキサクロロエタン、Ｎ−クロロこはく酸イミド等を用いることができる。クロル化試薬は１〜３当量用いることが好ましい。
［工程Ｄ８］
化合物（８ｄ）に化合物（９ｄ）を反応させ、化合物（１０ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｄ９］
化合物（１０ｄ）と化合物（１０ｄ−２）を置換反応させることにより、化合物（１１ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｄ１０］
化合物（１１ｄ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１２ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｄ１１］
化合物（１１ｄ）の５位置換の脱アルキル化反応により、化合物（１３ｄ）を得る工程である。脱アルキル化反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば、以下のように行うことができる。
Ｒ１がベンジルオキシメチルの場合、化合物（１１ｄ）のジクロロメタン等の溶液中、−１００℃から２０℃の温度で、３〜１０当量の三臭化ほう素または三塩化ほう素等を反応させて、化合物（１３ｄ）を得ることができる。
こうした反応条件がＲｐ３の脱保護を伴う場合、−ＮＨ−を保護反応により再保護する。特に制限されるものではないが、例えば、具体例として、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。
［工程Ｄ１２］
化合物（１３ｄ）と化合物（１３ｄ−２）を反応させることにより、化合物（１４ｄ）を得る工程である。製造方法Ｄの［工程Ｄ１］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｄ１３］
化合物（１４ｄ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１２ｄ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
化合物（１１ｄ）製造の別法である。
化合物（８ｄ）を脱保護して、化合物（１５ｄ）を得る工程である。
脱保護の方法は保護基に合わせて一般的に用いられている条件にて反応を行うことができる。例えばｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアなどの塩基を、０℃から１００℃で作用させて脱保護することができる。なお前工程のクロル化の反応の後処理でこれらの溶媒、塩基を加えることによって化合物（８ｄ）を単離することなく脱保護することもできる。
［工程Ｄ１５］
化合物（１５ｄ）にＸを導入して化合物（１６ｄ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様にＸ−Ｕ２を反応させることができる。
またアルコール（Ｘ−ＯＨ）を光延反応によって導入することもできる。すなわち、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アルコール（Ｘ−ＯＨ）とアゾジカルボン酸ジアルキルエステル、トリフェニルホスフィンを−７０度から５０度で反応させることにより化合物（１６ｄ）を得ることができる。
［工程Ｄ１６］
化合物（１６ｄ）と化合物（９ｄ）を反応させて、化合物（１１ｄ）を得る工程である。
製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で行うことができる。
製造方法Ｅ
上記製造方法Ｃの［工程Ｃ５］または［工程Ｃ１５］において、化合物（６ｃ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表される化合物（８ｂ）を、［工程Ｃ５］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ｃ６］〜［工程Ｃ２１］を適宜用いることにより、式
上記製造方法Ｄの［工程Ｄ８］において、化合物（９ｄ）のかわりに、Ｈ−Ｔ１ａで表される化合物（８ｂ）を、［工程Ｄ８］と同様の条件下で反応させ、さらに上記［工程Ｄ９］〜［工程Ｄ１３］を適宜用いることにより、式
製造方法Ｆ
化合物（１ｆ）のエステル基を加水分解して、化合物（２ｆ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｆ２］
化合物（２ｆ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（３ｆ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｇ
化合物（１ｇ）のニトロ基を還元して、化合物（２ｇ）を得る工程である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水等、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。還元剤としては、鉄、錫、亜鉛等を用いることができる。触媒としては塩酸、または塩化アンモニウム等のアンモニウム塩を用いることができる。反応温度は２０℃から１２０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｇ２］
化合物（２ｇ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（３ｇ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｈ
化合物（１ｈ）のニトリル基を加水分解して、化合物（２ｈ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば以下のように行う。化合物（１ｈ）を−２０℃から５０℃の温度で塩基の存在下、過酸化水素を反応させ、化合物（２ｈ）を得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの混合溶媒等を用いることができる。塩基としては、アンモニアまたはトリエチルアミン等のアルキルアミンを用いることができる。
［工程Ｈ２］
化合物（２ｈ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（３ｈ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｉ
化合物（１ｉ）にアルキル金属剤またはアリール金属剤を反応させ化合物（２ｉ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限される物ではないが、例えば以下のように行う。化合物（１ｉ）に−１００℃から１００℃の温度で、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アルキルリチウム、アリールリチウム、アルキルグリニヤール、アリールグリニヤール等を反応させることができる。または、０℃から５０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン等の溶媒中、アリキル亜鉛、アリール亜鉛を反応させることができる。
［工程Ｉ２］
化合物（２ｉ）を酸化して化合物（３ｉ）を得る工程である。
酸化剤としては、一般的にアルコールの酸化に用いられている試薬を用いることができる。具体的には例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、２０℃から１００℃までの温度で、二酸化マンガンを用いることができる。または、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、２０℃から１００℃までの温度で、三酸化硫黄ピリジンを用いることもできる。または、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、−５０℃から５０℃の温度で、デス−マーチン パーヨーディナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を用いることができる。
［工程Ｉ３］
化合物（３ｉ）にヒドラジンを反応させ、化合物（４ｉ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｉ４］
化合物（４ｉ）と化合物（５ｉ）を置換反応させることにより、化合物（６ｉ）を得る工程である。製造方法［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｉ５］
化合物（６ｉ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｉ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｉ６］
式中の化合物（７ｉ）のＲ１がＨの場合、化合物（４ｉ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｉ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｊ
触媒の存在下、化合物（１ｊ）にシアノ化剤を反応させ、化合物（２ｊ）を得る工程である。
シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を用いることができる。触媒としては酢酸等を用いることができる。溶媒としては、例えばアセトニトリル等を用いることができる。反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｊ２］
化合物（２ｊ）のニトリル基を加水分解して、化合物（３ｊ）を得る工程である。製造方法Ｈの［工程Ｈ１］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｊ３］
化合物（３ｊ）の水酸基を酸化して、化合物（４ｊ）を得る工程である。製造方法Ｉの［工程Ｉ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｊ４］
化合物（４ｊ）に化合物（５ｊ）を反応させ、化合物（６ｊ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１１］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｊ５］
化合物（６ｊ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（７ｊ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｊ６］
化合物（６ｊ）のカルバモイル基を塩基の存在下、脱水して、化合物（８ｊ）を得る工程である。
脱水剤として、例えばオキシ塩化リンを用いることができる。塩基としてはトリエチルアミン等のアルキルアミンを用いることができる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等を用いることができる。または無溶媒で反応を行うことができる。反応温度は、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｊ７］
化合物（８ｊ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（９ｊ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｋ
化合物（１ｋ）と化合物（２ｋ）を置換反応させることにより、化合物（３ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｋ２］
化合物（３ｋ）と化合物（４ｋ）を置換反応させることにより、化合物（５ｋ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、１−メチル−２−ピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、または無溶媒で、（３ｋ）および（４ｋ）を混合し、２０℃から２００℃の温度で反応を行い、化合物（５ｋ）を得ることができる。
［工程Ｋ３］
化合物（５ｋ）のクロル化により、化合物（６ｋ）を得る工程である。製造方法Ｄの［工程Ｄ７］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｋ４］
化合物（６ｋ）に化合物（７ｋ）を反応させ、化合物（８ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｋ５］
化合物（８ｋ）のＲｐ５を脱保護して、化合物（９ｋ）を得る工程である。
Ｒｐ５の脱保護反応の条件としては、ＮＨ基保護基の脱離反応として、一般的に用いられている条件で行うことができる。
例えば、Ｒｐ５がベンジル基の場合、液化アンモニア中で、−７８℃から−３０℃の反応温度で、リチウム、ナトリウム等の金属を用いて反応を行うことができる。
［工程Ｋ６］
化合物（９ｋ）と化合物（１０ｋ）を置換反応させ、化合物（１１ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｋ７］
化合物（１１ｋ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１２ｋ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｌ
化合物（１ｌ）と化合物（２ｌ）を酸化剤の存在下で反応させ、化合物（３ｌ）を得る工程である。
酸化剤としては、塩化鉄（ＩＩＩ）等の塩を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水等を用いることができる。反応温度は２０℃から１００℃で反応を行うことができる。
こうした反応条件がＮ−Ｒｐ３の脱保護を伴う場合、アミノ基を保護反応により再保護する。特に制限される物ではないが、例えば、具体例として、ＲＰ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる。
［工程Ｌ２］
化合物（３ｌ）と化合物（４ｌ）を反応させ、化合物（５ｌ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｌ３］
化合物（５ｌ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（６ｌ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｍ
化合物（１ｍ）に化合物（２ｍ）を反応させ、化合物（３ｍ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で行うことができる。
［工程Ｍ２］
化合物（３ｍ）と化合物（４ｍ）を反応させ、化合物（５ｍ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｍ３］
化合物（５ｍ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（６ｍ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｎ
化合物（１ｎ）にアリルアミンを反応させ、化合物（２ｎ）を得る工程である。
反応温度は２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
［工程Ｎ２］
化合物（２ｎ）をクロル化しながら、還元することにより、化合物（３ｎ）を得る工程である。
還元剤としては、塩化錫等の錫塩を用いることができる。溶媒としては濃塩酸を用いることができる。反応温度は２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｎ３］
化合物（３ｎ）に炭酸Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルを反応させることにより、化合物（４ｎ）を得る工程である。
反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒を用いることができる。反応温度としては、２０℃から１００℃で行うことができる。
［工程Ｎ４］
化合物（４ｎ）と化合物（５ｎ）を反応させ、化合物（６ｎ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ４］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｎ５］
化合物（６ｎ）のアリル基を脱離させて化合物（７ｎ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、水等の溶媒中、２０℃から１００℃で、オスミウム酸および過ヨウ素酸ナトリウムを作用させ、化合物（７ｎ）を得ることができる。
［工程Ｎ６］
化合物（７ｎ）をクロル化して、化合物（８ｎ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、クロル化に一般的に用いられている反応条件で行うことができる。例えば、オキシ塩化リン等の溶媒中、五塩化リンの試薬を、０℃から１５０℃の温度で作用させて、化合物（８ｎ）を得ることができる。
［工程Ｎ７］
化合物（８ｎ）に化合物（９ｎ）を反応させることにより、化合物（１０ｎ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｎ８］
化合物（１０ｎ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１１ｎ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｏ
化合物（１ｏ）の水酸基を酸化して、化合物（２ｏ）を得る工程である。製造方法Ｉの［工程Ｉ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｏ２］
化合物（２ｏ）とジエチルホスホノ酢酸エチルを塩基の存在下で反応させ、化合物（３ｏ）を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジホルムアミド等を用いることができる。反応温度としては、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｏ３］
化合物（３ｏ）のエステルを加水分解して、化合物（４ｏ）を得る工程である。製造方法Ｃの［工程Ｃ１６］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｏ４］
化合物（４ｏ）に塩基の存在下、ジフェニルホスホン酸アジドを反応させ、化合物（５ｏ）を得る工程である。
反応溶媒としては、トルエン、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等を用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンを用いることができる。反応温度としては、−５０℃から５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｏ５］
化合物（５ｏ）を転位させ、化合物（６ｏ）を得る工程である。
反応条件としては、ｔ−ブタノール中で５０℃から１００℃で行うことができる。
［工程Ｏ６］
化合物（６ｏ）のニトリル基を加水分解して、化合物（７ｏ）を得る工程である。製造方法Ｈの［工程Ｈ１］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｏ７］
化合物（７ｏ）に酸を作用させ、化合物（８ｏ）を得る工程である。
酸としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。反応温度としては、０℃から５０℃で反応を行うことができる。
製造方法Ｐ
化合物（１ｐ）を保護して、化合物（２ｐ）を得る工程である。
ＮＨ基保護試薬としては、一般的にＮＨ基保護基導入に用いられている試薬を用いることができるが、例えば、具体例として、Ｒｐ３がｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピリジン、４−アミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の温度で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等の試薬を用いて反応を行うことができる
［工程Ｐ２］
化合物（２ｐ）と化合物（３ｐ）を反応させ、化合物（４ｐ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｐ３］
化合物（４ｐ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（５ｐ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｑ
化合物（１ｑ）を加水分解して、（２ｑ）を得る工程である。
反応溶媒として、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等を用いることができる。酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸を用いることができる。反応温度としては、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｑ２］
化合物（２ｑ）の水酸基を酸化して、化合物（３ｑ）を得る工程である。製造方法Ｉの［工程Ｉ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｑ３］
化合物（３ｑ）に塩基の存在下、ベンジルオキシカルボニルアミノ−（ジメトキシホスホリル）−酢酸 メチルエステルを反応させ、化合物（４ｑ）を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等を用いることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。反応温度としては、０℃から１００℃で反応を行うことができる。
［工程Ｑ４］
化合物（４ｑ）にナトリウムメトキシドを反応させ、化合物（５ｑ）を得る工程である。
溶液としてはメタノールを用いることができる。反応温度としては、０℃から８０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｑ５］
化合物（５ｑ）と化合物（６ｑ）を反応させ、化合物（７ｑ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ２］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｑ６］
化合物（７ｑ）に酸を作用させ、化合物（８ｑ）を得る工程である。製造方法Ｏの［工程Ｏ７］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｑ７］
化合物（８ｑ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（９ｑ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
［工程Ｑ８］
化合物（７ｑ）をアンモニアと反応させ、化合物（１０ｑ）を得る工程である。
反応溶液としては、メタノール、エタノール、水等を用いることができる。反応温度としては、２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
［工程Ｑ９］
化合物（１０ｑ）のＲｐ３を脱保護して、化合物（１１ｑ）を得る工程である。製造方法Ａの［工程Ａ１３］と同様の条件で反応を行うことができる。
製造方法Ｒ
化合物（１ｒ）に化合物（２ｒ）を反応させ、化合物（３ｒ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程Ｒ２］
化合物（３ｒ）と化合物（３ｒ−２）を置換反応させることにより、化合物（３ｒ）の７位のアミノ基に置換基を導入した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（４ｒ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｓ
化合物（１ｓ）と化合物（１ｓ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｓ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（２ｓ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程Ｓ２］
化合物（２ｓ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｓ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］の条件と同様に行う。
［工程Ｓ３］
化合物（３ｓ）に化合物（４ｓ）を反応させた後にＲｐ３を脱保護し、化合物（５ｓ）を得る工程である。
カップリングの反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｔ
化合物（１ｔ）と化合物（１ｔ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｔ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（２ｔ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程Ｔ２］
化合物（２ｔ）に化合物（３ｔ）を反応させ、化合物（４ｔ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程Ｔ３］
化合物（４ｔ）の１位をアルキル化した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（５ｔ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｔ４］
化合物（４ｔ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（６ｔ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｕ
化合物（１ｕ）と化合物（１ｕ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｕ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（２ｕ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程Ｕ２］
化合物（２ｕ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ｕ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］の条件と同様に行う。
［工程Ｕ３］
化合物（３ｕ）に化合物（４ｕ）を反応させ、化合物（５ｕ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程Ｕ４］
化合物（５ｕ）の１位をアルキル化した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（６ｕ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｖ
［工程Ｖ１］
化合物（１ｖ）の１位をアルキル化した後、加水分解して化合物（２ｖ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル等の式（１ｖ−２）で示される化合物を、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
加水分解の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水溶液等を、０℃から１５０℃の温度で反応させて得ることができる。
［工程Ｖ２］
化合物（２ｖ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｖ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｖ３］
化合物（２ｖ）をアミド化して、化合物（４ｖ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のアシル化剤を反応させた後、対応するアミンを０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ｖ４］
化合物（４ｖ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（５ｖ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｖ５］
化合物（５ｖ）をアルキル化した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（６ｖ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ２］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｖ６］
化合物（２ｖ）をアミド化した後にＲｐ３を脱保護し、化合物（６ｖ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で縮合剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、シアノホスホン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては氷冷−室温で行うことができる。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｗ
化合物（１ｗ）をヒドロキシイミノ化し、生成したヒドロキシル基をスルフォニル化して脱離させた後にＲｐ３を脱保護し、化合物（２ｗ）を得る工程である。
ヒドロキシイミノ化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させて得られる。
スルフォニル化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロフォルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、メタンスルフォニルクロリド、トシルクロリド、４−ニトロベンゼンスルフォニルクロリド等を、０℃から１５０℃の温度で、反応させて得ることができる。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程Ｗ２］
化合物（１ｗ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｗ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｘ
化合物（１ｘ）を還元して、化合物（２ｘ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等または、それらの混液中、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等の還元剤を０℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
［工程Ｘ３］
化合物（２ｘ）をアルキル化して、化合物（４ｘ）を得る工程である。
アルキル化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキルを作用させて得られる。
［工程Ｘ５］
化合物（２ｘ）をフッ素化して、化合物（６ｘ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリスジメチルアミノスルファートリフルオリド等のフッ素化剤を−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
［工程Ｘ７］
化合物（１ｘ）をフッ素化して、化合物（８ｘ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、トリスジメチルアミノスルファートリフルオリド等のフッ素化剤を−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
［工程Ｘ９］
化合物（２ｘ）をウィッティッヒ−ホーナーエモンズ反応に付して、化合物（１０ｘ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限される物ではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム第三ブトキシド、ブチルリチウム等の塩基の存在下、フォスフォニウム塩、フォスフォン酸エステル等の試薬を、−７８℃から１５０℃の温度で、作用させて得ることができる。
［工程Ｘ１１］
化合物（１０ｘ）を還元して、化合物（１２ｘ）を得る工程である。
還元反応等の条件としては、特に制限されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
［工程Ｘ２］［工程Ｘ４］［工程Ｘ６］［工程Ｘ８］［工程Ｘ１０］［工程Ｘ１２］
化合物（２ｘ）、（４ｘ）、（６ｘ）、（８ｘ）、（１０ｘ）、（１２ｘ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｘ）、（５ｘ）、（７ｘ）、（９ｘ）、（１１ｘ）、（１３ｘ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｙ
化合物（１ｙ）を加水分解して、化合物（２ｙ）を得る工程である。
加水分解の反応条件としては、特に制限されるものではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ｙ３］
化合物（２ｙ）をアミド化して、化合物（４ｙ）を得る工程である。
アミド化の反応条件としては、製造方法Ｖの［工程Ｖ６］の条件と同様に行う。
［工程Ｙ２］［工程Ｙ４］
化合物（２ｙ）、（４ｙ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｙ）、（５ｙ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法Ｚ
製造方法Ｕの（２ｕ）製造の別法である。
化合物（１ｚ）の７位のアミノ基を保護して、化合物（２ｚ）を得る工程である。
用いるアミノ基の保護基、反応条件等は、特に制限されるものではないが、例えば保護基がベンジル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ｚ２］
化合物（２ｚ）の１位を保護して、化合物（３ｚ）を得る工程である。
用いるアミノ基の保護基、反応条件等は、特に制限されるものではないが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、クロロメチルピバレート等のアルキル化剤を０℃から１５０℃の温度で作用させて得られる。
［工程Ｚ３］
化合物（３ｚ）の７位のアミノ基の保護基を脱保護して、化合物（４ｚ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えばベンジル基の場合、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、水素雰囲気下、０℃から１５０℃の温度で、反応させることができる。
［工程Ｚ４］
化合物（４ｚ）と化合物（４ｚ−２）を置換反応させることにより、化合物（４ｚ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（５ｚ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程Ｚ５］
化合物（５ｚ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（６ｚ）（＝２ｕ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジアザビシクロウンデック−７−エン等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて得ることができる。
製造方法ＡＡ
化合物（１ａａ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（２ａａ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ２］
化合物（２ａａ）に化合物（３ａａ）を反応させ、化合物（４ａａ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ３］
化合物（４ａａ）の７位のアミノ基の保護基を脱保護して、化合物（５ａａ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ３］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ４］
化合物（５ａａ）と化合物（５ａａ−２）を置換反応させることにより、化合物（５ａａ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（６ａａ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ５］
化合物（６ａａ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（７ａａ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ５］の条件と同様に行う。
［工程ＡＡ６］
化合物（７ａａ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（８ａａ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法ＢＢ
化合物（１ｂｂ）の１位および３位を保護して、化合物（２ｂｂ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ２］の条件と同様に行う
［工程ＢＢ２］
化合物（２ｂｂ）の７位のアミノ基の保護基を脱保護して、化合物（３ｂｂ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ３］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ３］
化合物（３ｂｂ）と化合物（３ｂｂ−２）を置換反応させることにより、化合物（３ｂｂ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（４ｂｂ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ４］
化合物（４ｂｂ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（５ｂｂ）を得る工程である。
ハロゲン化の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ５］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ５］
化合物（５ｂｂ）に化合物（６ｂｂ）を反応させ、化合物（７ｂｂ）を得る工程である。
反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ６］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ６］
化合物（７ｂｂ）の３位の保護基を脱保護して、化合物（８ｂｂ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ５］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ７］
化合物（８ｂｂ）と化合物（８ｂｂ−２）を置換反応させることにより、化合物（８ｂｂ）の３位に置換基を導入し、化合物（９ｂｂ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ８］
化合物（９ｂｂ）の１位の保護基を脱保護して、化合物（１０ｂｂ）を得る工程である。
脱保護の反応条件としては、製造方法Ｚの［工程Ｚ５］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ９］
化合物（１０ｂｂ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（１１ｂｂ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
［工程ＢＢ１０］
化合物（１０ｂｂ）と化合物（１０ｂｂ−２）を置換反応させることにより、化合物（１０ｂｂ）の３位に置換基を導入した後、Ｒｐ３を脱保護し、化合物（１２ｂｂ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
製造方法ＣＣ
化合物（１ｃｃ）と化合物（１ｃｃ−２）を置換反応させることにより、化合物（１ｃｃ）の３位に置換基を導入し、化合物（２ｃｃ）を得る工程である。
置換反応の反応条件としては、製造方法Ａの［工程Ａ４］の条件と同様に行う。
［工程ＣＣ２］［工程ＣＣ３］
化合物（１ｃｃ）、（２ｃｃ）のＲｐ３を脱保護し、化合物（３ｃｃ）、（４ｃｃ）を得る工程である。
Ｒｐ３の脱保護反応の条件については、製造方法Ａの［工程Ａ１３］の条件と同様に行う。
以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）および（ＩＩ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）および（ＩＩ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）および（ＩＩ）が化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の塩または化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）および（ＩＩ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ）および（ＩＩ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明の医薬は、活性成分であるＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とを組み合わせることにより得られる。これらの活性成分は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容される担体、賦形剤、結合剤等と混合し、製剤化されていてもよい。上記医薬の剤形としては、経口剤として、例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤等、非経口剤として、例えば注射剤（静脈内注射剤、皮下注射剤、筋肉内注射剤等）、坐剤、外用剤（経皮製剤、軟膏剤等）が挙げられる。
製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などがあげられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等；着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
経口剤は、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤、注射剤等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能である。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
本発明の医薬の投与形態は、特に限定されず、投与時にＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とを同時に製剤化して得られる製剤の投与、２）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同時投与、３）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の時間差をおいての投与（例えば、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアナイド剤または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を特徴とする医薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の医薬の投与量は、個々の薬剤の投与量に準ずればよく、患者の年齢、体重、性別、症状の程度、投与形態、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選択することができる。ＤＰＰＩＶ阻害剤として（Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ）アセチル−２−シアノピロリジンまたは（Ｓ）−１−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）エチル−アミノアセチル）−２−シアノピロリジンを成人に経口または非経口投与する場合、通常１日あたり０．１−２５０ｍｇ、好ましくは１−１００ｍｇの範囲で選択できる。ＤＰＰＩＶ阻害剤としてイソロイシンチアゾリジド、イソロイシンピロリジドまたはバリンピロリジドを経口または非経口投与する場合、通常１日あたり０．０１−２．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１−１．０ｍｇ／ｋｇの範囲で選択できる。ＤＰＰＩＶ阻害剤として一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物またはその塩もしくはそれらの水和物を、成人に経口投与する場合、通常１日あたり０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇ、非経口投与の場合は、通常約１−３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは約３−１０００μｇ／ｋｇの範囲で選択できる。ＤＰＰＩＶ阻害剤と組み合わせて用いる他の薬剤として、例えばビグアナイド剤を用いる場合、通常成人の１日あたりの投与量は、１０−２５００ｍｇ、好ましくは１００−１０００ｍｇである。
本発明において、ＤＰＰＩＶ阻害剤とビグアナイド剤は、それぞれ上記投与量を、１日１回〜数回に分けて投与することができる。
本発明の医薬において、各薬剤の投与量比率は、患者の年齢、体重、性別、症状の程度、投与形態、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選択することができる。例えば、ＤＰＰＩＶ阻害剤とビグアナイド剤の投与量比率は、重量比で通常１：１〜１：２５００、好ましくは１：１０〜１：２５０の範囲内であればよい。
本明細書において表される（Ｓ）−１−（（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ）アセチル−３−１０００μｇ／ｋｇの範囲で選択できる。ＤＰＰＩＶ阻害剤と組み合わせて用いる他の薬剤として、例えばビグアナイド剤を用いる場合、通常成人の１日あたりの投与量は、１０−２５００ｍｇ、好ましくは１００−１０００ｍｇである。
本発明にかかる前記式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
［製造例］
製造例１． ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン− １−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
ａ）５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダ ジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン１．０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１６ｍｇ、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．６ｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を室温で一晩攪拌した。さらに二炭酸ジ−ｔ−ブチル３００ｍｇのテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を加え室温で３時間攪拌した。反応液に、ｔ−ブチルメチルエーテル５ｍｌを加え、氷冷して結晶をろ過し、標記化合物１．６３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．７２（ｓ，９Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
０℃で窒素の雰囲気下、５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．６８ｇおよびヘキサクロロエタン４．１５ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド８．４ｍｌ（１．０モルテトラヒドロフラン溶液）を１時間かけて滴下し、３０分攪拌した。２Ｎアンモニア水を加え、３時間攪拌した後、反応液を５０ｍｌまで濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌで洗浄し、濃塩酸で酸性にした。沈殿物を濾取し、水１０ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで順次洗浄し、標記化合物１．０３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．４５（ｓ，９Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ３−（２−ブチニル）−２−クロロ−５−メチル−３，５−ジヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
窒素の雰囲気下、２−クロロ−５−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン７．７２ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに懸濁させ、トリフェニルホスフィン１４．２２ｇおよび２−ブチン−１−オール３．８５ｇを加え、０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル１２．５５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下し、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン５０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸５０ｍｌを加え、１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル４００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液２００ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、標記化合物８．７８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）５．３２（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
窒素の雰囲気下、３−（２−ブチニル）−２−クロロ−５−メチル−３，５−ジビドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン１．１８３ｇ、炭酸カリウム０．８２９ｇとピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．３９５ｇに１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌを加え、１３０℃で６時間加熱した。反応液を冷却し、水５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水５０ｍｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より、標記化合物１．９１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５２（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．６４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）
製造例２． ４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン− ８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
ａ）７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジ オン
３−メチルキサンチン［ＣＡＳ Ｎｏ．１０７６−２２−８］１００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０００ｍｌの混合物に、１−ブロモ−２−ブチン５５．３ｍｌ、無水炭酸カリウム８４．９ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に１０００ｍｌの水を加え、室温で１時間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物を１１２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１１．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン −２，６−ジオン
７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１１２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２００ｍｌに溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド７５．３ｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に２２００ｍｌの水を加え、室温で１．５時間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物を１１７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｃ）７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン
７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン２．５２ｇ、オキシ塩化リン１００ｍｌの混合物を１２０℃にて１４時間攪拌した。反応液を冷却した後、五塩化リン４．１５グラムを加え、１２０℃にて２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフランに溶解した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物を２．４０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）５．２１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ｄ） ４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イ ル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン２．４ｇ、炭酸水素ナトリウム１．４６ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２．４３ｇ、アセトニトリル４５ｍｌの混合物を室温で２時間２０分攪拌した。さらに炭酸水素ナトリウム０．７３ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．２１ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を１Ｎ塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、結晶をろ過、ジエルエーテルで洗い、白色の固体として標記化合物３．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．４２（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．４８−３．５５（ｍ，４Ｈ）３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１． ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキ シ］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
ａ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
７−ベンジルキサンチン８．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１．５７ｇ、クロロメチルピバレート７．７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物２．６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１８（ｓ，９Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．０６（ｓ，２Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）．
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−１−メチル−２，６− ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．６ｇ、ヨウ化メチル１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をトルエンでトリチュレーションし、標記化合物２．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１８（ｓ，９Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）．
ｃ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［１−メチル−２，６−ジオキソ−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．３４９ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物１．８７１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１９（ｓ，９Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）６．１７（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ｄ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−クロロフェニル）−１−メ チル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メ チルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．６０ｇ、２−クロロフェニルボロン酸１．８３ｇ、酢酸銅（ＩＩ）１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに懸濁し、ピリジン３ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をシリカゲルを充填したショートカラムにてろ過し、ろ液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、ろ過した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物７２４ｍｇを得た。
ｅ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニ ルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒ ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエス テル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル７２４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに懸濁し、Ｎ−クロロコハク酸イミド７６０ｍｇを加えた。反応液を終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮し、２，２−ジメチルプロピオン酸 ［８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３イル］メチルエステル７６４ｍｇを得た。このものをピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル４ｇと混合し、１５０℃に加熱した。３時間攪拌し、反応混合物に酢酸エチル、水を加え、分液した。有機層を１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物７２４ｍｇを得た。
ｆ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２， ３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボ ン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルをメタノール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２００ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、ろ過し、標記化合物４５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．３５（ｓ，９Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．１２（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２２（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ｇ） ４−［２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキ ソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（ｇ−１）、および
４−［２，６−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−プリン−８−イ ル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（ｇ−２）
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル７８ｍｇをオキシ塩化リン３ｍｌに溶解し、１２０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した。このものを二炭酸ジ−ｔ−ブチル５０ｍｇ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、炭酸水素ナトリウム１００ｍｇ、水０．５ｍｌの懸濁液中に注ぎ、室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、４−［２，６−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１６ｍｇを、ヘキサン−酢酸エチル（１：９）溶出分画より、４−［２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１０ｍｇ得た。
ｈ） ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラ ジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エ チルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１０ｍｇ、グリコール酸エチルエステル１０ｍｇをＮ−メチルピロリドン０．２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−塩酸で洗浄し、４−［７−（２−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニルメトキシ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２４ｍｇを得た。このもの８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物２．１１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］フ ェニル酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
ａ）２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２， ６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステ ル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．８７１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．５ｇ、２−ブチニルブロマイド０．７ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物２．１２ｇを得た。
ｂ） ７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６ −ジオン
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例１ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．９１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
ｃ） ４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例１ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６０（ｍ，４Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）９．６８（ｓ，１Ｈ）．
ｄ） ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］フェニル 酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、２−ブロモフェニル酢酸メチルエステル１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物１．０７ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例７． ７−（２−ブチニル）−２−シクロペンチルオキシ−１−メチル− ８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフル オロ酢酸塩
実施例４ｄ）において、２−ブロモフェニル酢酸メチルエステルの代わりにブロモシクロペンタンを用いて実施例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例９． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］プ ロピオン酸エチルエステル
実施例４ｄ）において、２−ブロモフェニル酢酸メチルエステルの代わりに２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて実施例４と同様に処理し、標記トリフルオロ酢酸塩を得た。このものをＮＨ−シリカゲル（アミノ基で表面処理をされたシリカゲル：富士シリシア化学製 ＮＨ−ＤＭ２０３５）を用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０４（ＭＨ＋）
実施例１１． ７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−メチル−８−（ピペ ラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６， ７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブ チルエステル（ａ−１）、および
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピ ペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（ａ−２）
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル５．１２７ｇをオキシ塩化リン７５ｍｌに溶解し、１２０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した。このものを二炭酸ジ−ｔ−ブチル７ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム１００ｇ、水２００ｍｌの懸濁液中に注ぎ、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より、４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．３４８ｇ［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．６４（ｍ，８Ｈ）４．８１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）］を、ヘキサン−酢酸エチル（１：９）溶出分画より、４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．４２−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．５９−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．９３（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）］１．２３８ｇ得た。
ｂ） ７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−メチル−８−（ピペラジン− １−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇをメタノール０．２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物１．７２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１２． ７−（２−ブチニル）−２−エトキシ−１−メチル−８−（ピぺ ラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン
実施例１１ｂ）でメタノールを用いる代わりにエタノールを用いて実施例１１と同様に処理し、標記トリフルオロ酢酸塩を得た。このものをＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．４０−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３１（ＭＨ＋）
実施例１３． ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペ ラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸 エチルエステル
実施例１４． ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢 酸
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを用い、エタノールの代わりに２−ヒドロキシ酢酸エチルエステルを用いて実施例１１と同様に処理し、［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩と、［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸 トリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩は、ＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．３８−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．０３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８９（ＭＨ＋）］を得た。
実施例１６． １−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキ シ］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３において、２−ヒドロキシ酢酸エチルエステルの代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて実施例１３と同様に処理し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このものをＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．３９−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．３７−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１５（ＭＨ＋）
実施例２０． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−２−フェノキシ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸 塩
実施例１３において、２−ヒドロキシ酢酸エチルエステルの代わりにフェノールを用いて実施例１３と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２２． ７−（２−ブチニル）−１，２−ジメチル−８−（ピペラジン− １−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２ｍｇをジオキサン０．２ｍｌに溶解し、メチルジンククロリド（１．５モルテトラヒドロフラン溶液）０．２ｍｌを加え、５０℃にて０．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．５６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２９． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−２−ジメチルアミノ−８− （ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ 酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇを４０％ジメチルアミン水溶液０．２ｍｌに溶解し、８０℃にて５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物６．９５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）２．８３（ｓ，６Ｈ）３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．３９−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）４．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１． ７−（２−ブチニル）−２−（２−エトキシエチルアミノ）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オ ン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１０ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、２−エトキシエチルアミン２０μｌを加えた。８０℃にて１２時間攪拌した後、窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。この残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物６．９５ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例５３． （Ｓ）−１−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ −８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イ ル］ピロリジン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例４１において、２−エトキシエチルアミンを用いる代わりにＬ−プロリンｔ−ブチルエステルを用いて実施例４１と同様に処理し、標記化合物４．０７ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例６３． （Ｒ）−１−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ −８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イ ル］ピロリジン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、Ｄ−プロリンメチルエステル 塩酸塩１５ｍｇ、トリエチルアミン５０μｌを加えた。８０℃にて１２時間攪拌した後、窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。この残渣をエタノール０．２０ｍｌ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２０ｍｌに溶解した。室温にて５時間攪拌した後、窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。この残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物３．４２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例６４． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミ ノ］プロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例６３において、Ｄ−プロリンメチルエステル 塩酸塩を用いる代わりにＤＬ−アラニンメチルエステル 塩酸塩を用いて実施例６３と同様に処理し、標記化合物１．１２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例６８． ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペ ラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニ ル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、メルカプト酢酸メチルエステル２０μｌ、炭酸カリウム６ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．８３ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例７３． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イ ル）−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロプリン−６ −オン トリフルオロ酢酸塩
実施例６８において、メルカプト酢酸メチルエステルを用いる代わりに２−メルカプトピリジンを用いて実施例６８と同様に処理し、標記化合物４．６６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例７６． ７−（２−ブチニル）−２−イソプロピルスルファニル−１−メ チル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン ト リフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、プロパン−２−チオール ナトリウム塩１５ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．５６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例７９． ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペ ラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニ ル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６ｍｇをＮ−メチルピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、メルカプト酢酸メチルエステル２０μｌ、炭酸カリウム６ｍｇを加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を濃縮した。この残渣をエタノール０．２０ｍｌ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２０ｍｌに溶解した。室温にて終夜攪拌した後、窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。この残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、７−（２−ブチニル）−２−メルカプト−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を０．９６ｍｇ、［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を０．６１ｍｇ得た。
実施例８２． ７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇをＮ−メチルピロリドン０．２ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム１０ｍｇを加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１４ｍｇを得た。このもの５ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．１２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例８３． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラ ジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−カルバモイル−１−メチル−６−オキソ −６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１７６ｍｇをＮ−メチルピロリドン２ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム１００ｍｇを加え、５０℃にて０．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１７０ｍｇを得た。このもの９８ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌ、メタノール２ｍｌに溶解し、２０％アンモニア水溶液０．５ｍｌ、３０％過酸化水素水０．５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−メタノール溶出分画より、標記化合物７７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）３．４２−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６５（ｍ，４Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．５４（ｂｒ，１Ｈ）７．６１（ｂｒ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
４−［７−（２−ブチニル）−２−カルバモイル−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル７７ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解し、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（５：１）溶出分画より標記化合物４９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０５−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）５．５７（ｂｒ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ，１Ｈ）
実施例８６． ７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−（２−フェニルエチ ル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン 塩酸 塩
ａ）２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１− （２−フェニルエチル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチ ルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル５００ｍｇ、２−ブロモエチルベンゼン０．３８ｍｌ、無水炭酸カリウム３９０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、標記化合物５４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１９（ｓ，９Ｈ）２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ）４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．４０（ｍ，１０Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−８−クロロ− ２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，２，６，７−テトラヒド ロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル５４０ｍｇ、１０％パラジウム炭素５０ｍｇ、酢酸８ｍｌの混合物を室温で水素雰囲気下一晩攪拌した。反応液をろ過した後減圧濃縮し、残渣４１０ｍｇを得た。
この残渣全量、１−ブロモ−２−ブチン０．１５ｍｌ、無水炭酸カリウム３００ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機相を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣４７０ｍｇを得た。
この残渣全量、Ｎ−クロロコハク酸イミド１８０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に１モルチオ硫酸ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加えた後、酢酸エチル、水で抽出し、有機相を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して標記化合物３８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．２１（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ）４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）６．０５（ｓ，２Ｈ）７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ）
ｃ） ４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエ チル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン −１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル３８０ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル４６０ｍｇ、Ｎ−メチルピロリドン０．５ｍｌの混合物を１５０℃の油浴中１５分加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機相を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）に溶解し、少量のシリカゲルを通してろ過、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗い、ろ液、洗液をあわせて減圧濃縮し、残渣５７０ｍｇを得た。
この残渣全量、テトラヒドロフラン５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌの混合物に水素化ナトリウム３３ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸１ｍｌを加えた後、酢酸エチル、水で抽出し、有機相を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物３５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８５（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．５６−３．６２（ｍ，４Ｈ）４．１５−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．８７（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ）
ｄ） ４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−１−（２−フェ ニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１− カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２９０ｍｇ、オキシ塩化リン４ｍｌの混合物を１２０℃の油浴中８時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した。この溶液を、二炭酸ジ−ｔ−ブチル２５０ｍｇ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物中に、氷冷下攪拌しながら滴下した。室温で４時間反応した後、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィをおこない、次いで５０−１００％メタノール／水で逆相カラムクロマトグラフィをおこない、標記化合物６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．４２−４．４９（ｍ，４Ｈ）４．９４（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）
ｅ）７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−８− （ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル７ｍｇ、メタノール０．５ｍｌの混合物に水素化ナトリウム（６０％油性）１０ｍｇを加え、室温で２０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え室温で３０分攪拌した後濃縮した。残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸含有）で逆相カラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物４．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．４８−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）９．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例８８． ［７−（２−ブチニル）−６−オキソ−１−（２−フェニルエチ ル）−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２− イルスルファニル］酢酸メチルエステル 塩酸塩
実施例８６ｅ）でメタノールの代わりにチオグリコール酸メチルエステルを用いて、塩基として炭酸カリウムを用い実施例８６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８０（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．５０−３．５６（ｍ，４Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ）８．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例９５． ７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ −１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．０ｇ、酢酸ナトリウム５８０ｍｇ、ジメチルスルホキシド１０ｍｌの混合物を、８０℃の油浴中２４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を５０−７０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して標記化合物８００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．５６−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．９４（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−（ピペラジン−１−イル）−１， ７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物３．４５ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例９６． ２−［７−（２−ブチニル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ −８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル 塩酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）− ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１００ｍｇ、２−シアノベンジルブロマイド６０ｍｇ、無水炭酸カリウム６８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル／ヘキサン（１／１）、水を加え不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．４３−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６４（ｍ，４Ｈ）４．９５（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）５．７２（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ）４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−２−ジメチル アミノ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン −１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、５０％ジメチルアミン水溶液２０μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗った後濃縮した。残渣を７０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取をおこない、標記化合物６．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．７３（ｓ，６Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６４（ｍ，４Ｈ）４．９１，（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）５．５５（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６，（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｃ）２−［７−（２−ブチニル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニト リル 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６．５ｍｇにトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて溶解し、室温で２０分放置した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸含有）で逆相カラムクロマトグラフィー精製し標記化合物６．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７６（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｓ，６Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）４．９１（ｓ，２Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例９８． ２−［７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾ ニトリル 塩酸塩
実施例９６ｂ）でジメチルアミンの代わりにメタノールを用いて無水炭酸カリウムを塩基として実施例９６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７９（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．４８−３．５６（ｍ，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例１０９． ７−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）− １，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ）７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン
イノシン１８．２３ｇをジメチルスルホキシド９０ｍｌに溶解し、ベンジルブロマイド１６ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル３１に注ぎ、上澄みを除き、析出したオイルを１０％塩酸（１３５ｍｌ）に溶解し、７０℃に加熱した。４時間攪拌し、室温に冷やした後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７まで中和した。析出した固体をろ取し、乾燥し、標記化合物１２．７４８ｇを得た。
ｂ）４−（７−ベンジル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８− イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン１２．７４８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド７．９ｇを加えた。反応液を終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮し、７−ベンジル−８−クロロ−１，７−ジヒドロプリン−６−オン６．１０３ｇを得た。このものをピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２０ｇと混合し、１５０℃に加熱した。１時間攪拌し、反応混合物に酢酸エチル、水を加え、分液した。有機層を１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−メタノール（１０：１）溶出分画より、標記化合物１．５３９ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．３９（ｓ，９Ｈ）３．０７−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．３５−３．３９（ｍ，４Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｓ，１Ｈ）．
ｃ）７−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒ ドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−（７−ベンジル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇ、ヨウ化メチル１０μｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、有機層を濃縮し残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．３１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３２５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１１５． ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１− イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリ フルオロ酢酸塩
ａ） ２−ブロモ−３−（２−ブチニル）−５−シアノ−３Ｈ−イミダゾール− ４−カルボン酸 エチルエステル
２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ ５０８４７−０９−１］１６．８０ｇのエタノール１７０ｍｌ溶液に硫酸４．５６ｍｌを加え、４８時間加熱還流した。冷却した後、酢酸エチル５００ｍｌおよび水２００ｍｌを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム１４．１ｇおよび２−ブチニルブロマイド８．６ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。酢酸エチル５００ｍｌを加え、水３００ｍｌで３回洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液３００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）溶出分画より、標記化合物４．０９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）
ｂ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−シアノ−５−エトキシカルボニル−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステ ル
２−ブロモ−３−（２−ブチニル）−５−シアノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル４．０９ｇをピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル７．７０ｇと混合し、１５０℃に加熱した。５０分攪拌し、反応混合物をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より、標記化合物４．４７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０８−３．１３（ｍ，４Ｈ）３．５７−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｃ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−チオカルバ モイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブ チルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−４−シアノ−５−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．８０ｇのエタノール２０ｍｌ溶液に硫化アンモニウム５０％水溶液５ｍｌを加え、１４時間６０℃で加熱した。酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物０．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．１２−３．１６（ｍ，４Ｈ）
３．５４−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスル ファニルカルボンイミドイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１ −カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−チオカルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．５８ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム０．２３５を加え、室温で１８時間攪拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物０．５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）３．１２−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｅ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスル ファニルカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボ ン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスルファニルカルボンイミドイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．５５ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に２Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを加え、５時間６０℃で加熱した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル２５ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチル２５ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを含んでいる塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１０ｍｌおよび二炭酸ジ−ｔ−ブチル０．２５６ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸エチル２５ｍｌを加え、０．１Ｎ塩酸１０ｍｌ、水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、標記化合物０．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）３．１６−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｆ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブ チルエステル
０℃で４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスルファニルカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．２６５ｇのエタノール８ｍｌ溶液に酢酸水銀（ＩＩ）０．１８７ｇおよび水素化ほう素ナトリウム０．０９０を加え、室温で４時間攪拌した。更に酢酸水銀（ＩＩ）０．１８７ｇおよび水素化ほう素ナトリウム０．０９０を加えた後、１５時間室温で攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌおよび０．５Ｎ塩酸５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し。減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、原料を０．１７２ｇ回収し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より、標記化合物０．０６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．１７−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５６−３．６０（ｍ，４Ｈ）４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．８１（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｇ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ホルミル− １Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエス テル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０６１ｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に二酸化マンガン０．１２０ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）溶出分画より、標記化合物０．０５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２３−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）
ｈ） ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０５５ｇのエタノール２．５ｍｌ溶液にメチルヒドラジン０．０５ｍｌを加え、８０℃で１５時間、更に１３０℃で１４時間加熱した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より、標記化合物０．０３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５２（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．６４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８７．４（ＭＨ＋）
ｉ） ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３， ５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸 塩
４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０３５１ｇのジクロロメタン０．４ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸０．４ｍｌを加え、１時間室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．０２９５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２８７．０９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１１６． ５−ベンジルオキシメチル−３−（２−ブチニル）−２−（ピ ペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン −４−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ５−ベンジルオキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４， ５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
５−ベンジルオキシメチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン［ＣＡＳ Ｎｏ ８２１３７−５０−６］（Ｒ．Ｐａｕｌ Ｇａｇｎｉｅｒ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｈａｌａｔ ａｎｄ Ｂｒｉａｎ Ａ． Ｏｔｔｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１，ｐ４８１，１９８４；アル・ポール・ガングニエル、マイケル・ジェー・ハラト、ブライアン・エイ・オッター ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、２１、４８１頁、１９８４）３．０４ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液にトリエチルアミン２．０８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド２．８０および４−ジメチルアミノピリジン０．２２ｇを加え、４時間加熱還流した。酢酸エチル２５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）溶出分画より、標記化合物２．８６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ２．９８（ｓ，６Ｈ）４．７７（ｓ，２Ｈ）５．７４（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ５−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
窒素雰囲気下、−７８℃で５−ベンジルオキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド３．３４ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ溶液にｎ−ブチルリチウム５．３ｍｌ（２．０モルシクロヘキサン溶液）を加え、１時間−７８℃で攪拌した後、ヘキサクロロエタン３．２６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え、室温まで上温させた。塩化アンモニウムの５％水溶液２５ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水２５ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液２５ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）溶出分画より、標記化合物２．３１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．１２（ｓ，６Ｈ）４．７７（ｓ，２Ｈ）５．７０（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ４−（６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、５−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド２．３１ｇおよびピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル４．４９ｇを１５０℃で２時間半加熱した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物１．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．５４−３．５８（ｍ，４Ｈ）３．７１−３．７５（ｍ，４Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［６−ベンジルオキシメチル−１−（２−ブチニル）−７−オキソ− ６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペ ラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．２１６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．７４ｇおよび２−ブチニルブロマイド０．０７８ｇを加えた。１６時間室温で攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層を水２０ｍｌで三回洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物０．１３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．６６（ｍ，４Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）５．１０（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）
ｅ） ５−ベンジルオキシメチル−３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン− １−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［６−ベンジルオキシメチル−１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．００７３ｇを実施例１１５ｉ）と同様に処理し、精製して、標記化合物０．００４３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）５．６４（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９３．２８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１１７． ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３， ５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸 塩
窒素雰囲気下、４−［６−ベンジルオキシメチル−１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．１２３ｇのジクロロメタン８ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、三塩化ほう素１．９ｍｌ（１．０モルジクロロメタン溶液）を加えた。−７８℃で５時間攪拌した後、ジクロロメタン−メタノールの１：１混合溶媒１０ｍｌを加え、−７８℃で更に２時間攪拌した後、室温まで上温させた。溶媒を減圧濃縮し、メタノール１０ｍｌを加えた後、再び減圧濃縮した。残渣をピリジン３ｍｌに溶解し、２時間過熱還流した。この溶液０．３ｍｌを減圧濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．００５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２７３．１６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１１８ ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキ シ］ベンツアミド 塩酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−（２−カルバモイルフェノキシ）−１− メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン −１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２００ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン２．０ｍｌに溶解し、サリチルアミド８５ｍｇ、炭酸カリウム１２９ｍｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、５．０ｍｌの水を加えた。室温で１時間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、エーテルにて洗浄し、標記化合物を２２１ｍｇ（８９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．４３（ｓ，９Ｈ）１．７９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．２３−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．４８−３．５２（ｍ，４Ｈ）４．９５（ｑ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２２（ＭＨ＋）
ｂ） ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン −１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミ ド 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−（２−カルバモイルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２１０ｍｇにメタノール３．５ｍｌ、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を２．１ｍｌ加えた。室温にて４時間攪拌後、反応液に窒素ガスを吹き付けて濃縮した。得られた残渣をエタノール、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物を１７７ｍｇ（９６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）３．５４−３．５８（ｍ，４Ｈ）５．０４（ｑ，２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．９６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２２（ＭＨ＋−ＨＣｌ）
実施例１１９ ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１− イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
ａ） ５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピ リダジン−４−オン
室温で５−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン［ＣＡＳ Ｎｏ ７６７５６−５８−６］（Ｓｈｉｈ−Ｆｏｎｇ Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｐ．Ｐａｎｚｉｃａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４６、ｐ２４６７、１９８１；
シー・フォング・チェン、レーモンド・ピー・パンジカ ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ ４６、２４６７頁、１９８１）７８．８ｇをジクロロメタン２．５１に縣濁させ、トリエチルアミン７８．８を加えた。トリチルクロライド１７６ｇを加え、３時間攪拌した。酢酸エチル７．５１を加え、水３ｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液３ｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２０：８０から０：１００）溶出分画より、標記化合物１３６．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．７９（ｓ，３Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ，６Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，９Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２−クロロ−５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４， ５−ｄ］ピリダジン−４−オン
窒素の雰囲気下、−７５℃で５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン６８．３ｇのテトラヒドロフラン４１溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド２２０ｍｌ（１．０モルテトラヒドロフラン溶液）を加え、−７５℃で１時間攪拌した後、ヘキサクロロエタン８２．３ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を加え、−２０℃まで昇温させた。塩化アンモニウムの５％水溶液５ｌを加え、酢酸エチル４ｌで抽出した。有機層を水５ｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液５ｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル１５０ｍｌに縣濁させ、濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌで二回洗浄した。標記化合物６９．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．７８（ｓ，３Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）７．２５−７．２７（ｍ，６Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，９Ｈ）
ｃ） ４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエス テル
２−クロロ−５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン６９．７ｇとピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１５３．４ｇを混ぜ、窒素の雰囲気下で攪拌しながら１００℃まで加熱した。反応液が回転しやすくなったら温度を１５０℃まで上げ、この温度で１時間反応させた。反応液を冷却した後、ｔ−ブチルメチルエーテル２５０ｍｌに分散させ、縣濁物を濾取した。ｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで２回、水２００ｍｌで３回、また再びｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで２回洗浄し、乾燥した後、標記化合物５０．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）３．５６−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．７３−３．８０（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、１５℃で４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８８．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．５１溶液に炭酸カリウム４３．９ｇおよび２−ブチニルブロマイド２７．８ｍｌを順次加えた。反応液を室温で２２時間攪拌した後、水１０ｌに注ぎ、酢酸エチル５ｌで抽出した。有機層を水５ｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液５ｌで順次洗浄し、水層を酢酸エチル３ｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２から３：７）溶出分画より、標記化合物５４．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５２（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．６４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）
ｅ） ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３， ５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル５４．３ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液にトリフルロ酢酸２００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム１０％水溶液１ｌを少しずつ加えた。追加後、酢酸エチル１ｌおよび水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液５００ｍｌを加え、有機層を分取した。その後さらに水層をジクロロメタン１ｌで５回抽出した。有機層を合わせ、水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液５００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶し、標記化合物３０．５ｇの結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０５−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｓ，３Ｈ）
実施例１１９−２． ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン− １−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｄ］ピリダジン−４−オン トルエン−４−スルホン酸塩
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｄ］ピリダジン−４−オン９８．７ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し攪拌下、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１０１ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液を加え、氷冷下２時間撹拌した。析出物を濾取し、５０℃で１時間減圧乾燥し標記化合物１５３．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．５０−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
また、この標記化合物１０７．９５ｍｇを用いてアセトンより再結晶し、標記化合物８４．９ｍｇの結晶を得た。
実施例１２０ ２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニ ル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４− オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ９Ｈ− フルオレン−９−イルメチルエステル
３−カルボキシピペリジン−１−カルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル５．０１ｇのｔ−ブタノール１０ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン１．８４ｇおよびジフェニルホスホリルアジド４．７１ｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル１５０ｍｌを加えた。有機層を５％硫酸水溶液１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水１００ｍｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、標記化合物１．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４５（ｓ，９Ｈ）１．４５−１．７２（ｍ，３Ｈ）１．８２−１．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．０９−３．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．８２−３．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２７−４．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．５２−４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ） ピペリジン−３−イルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル１．８８ｇのエタノール２５０ｍｌ溶液にジエチルアミン２５ｍｌを加え、１８時間室温で攪拌した。減圧濃縮した後、残渣をトルエン１５０ｍｌおよびクエン酸１０％水溶液１００ｍｌに溶解した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物０．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４５（ｓ，９Ｈ）１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ）２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４８−３．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．７１−４．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｃ） ２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５− メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリ フルオロ酢酸塩
２−クロロ−５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン０．０２０ｇおよびピペリジン−３−イルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル０．０４０ｇを混ぜ、窒素の雰囲気下、１５０℃で１時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、［１−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル０．０１６ｇを得た。これの０．００８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．００３８ｇおよび２−ブチニルブロマイド０．００３ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１ｍｌおよび水１ｍｌに分散し、有機層を濃縮した。残渣をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリフルロ酢酸０．５ｍｌを加えた。１時間後、反応液を濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．００４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．７４−１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１．８２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）１．９６−２．１９（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）３．４３−３．７９（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）５．０５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）
実施例１２２． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキ シ］ベンツアミド
４−［７−（２−ブチニル）−２−（２−カルバモイルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル５３．０ｇをトリフルオロ酢酸１６０ｍｌに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２５０ｍｌを滴下し、室温にて１時間５０分攪拌した。白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、エタノールにて洗浄し、６０℃で一晩乾燥し標記化合物を４２．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）２．８２−２．８６（ｍ，４Ｈ）３．１８−３．２２（ｍ，４Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）４．９１（ｑ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２２（ＭＨ＋）
実施例１２６． ３−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルフ ァニル］プロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル７ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、３−メルカプトプロピオン酸２０μｌ、炭酸カリウム６ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．６０ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１２９． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１− イル）−２−プロピルスルファニル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリ フルオロ酢酸塩
実施例１２６において、３−メルカプトプロピオン酸の代わりに、プロパン−１−チオールを用いて実施例１２６と同様に処理し、標記化合物４．６１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１４２． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１− イル）−２−（チアゾール−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロプリン −６−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１２６において、３−メルカプトプロピオン酸の代わりに、チアゾール−２−チオールを用いて実施例１２６と同様に処理し、標記化合物３．８６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１４６． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１− イル）−２−［１−（チオフェン−２−イル）エチルスルファニル］−１，７− ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１２６において、３−メルカプトプロピオン酸の代わりに、１−（チオフェン−２−イル）エタンチオールを用いて実施例１２６と同様に処理し、標記化合物０．５１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１４７． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ −イミダゾール−２−イルスルファニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１， ７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル５ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール１０ｍｇ、炭酸カリウム８ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物３．７５ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１５９． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−２−（４−メチルチアゾ ール−２−イルスルファニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒ ドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１４７において、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの代わりに、４−メチルチアゾール−２−チオールを用いて実施例１４７と同様に処理し、標記化合物４．０１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２２９． ７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オ キソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２− カルボニトリル 塩酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）− ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
実施例９６ａで得られた４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、シアン化ナトリウム１０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標記化合物６．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｓ，４Ｈ）３．５８−３．６４（ｍ，４Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）５．７４（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニト リル 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６．１ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌの混合物を室温２０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−６０％メタノール／水（０．１％濃塩酸）溶媒を用いて逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８０（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，４Ｈ）３．６０−３．７０（ｍ，４Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）９．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例２３０． ３−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）− ６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン −２−イルオキシ］ピリジン−２−カルボン酸アミド トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル７ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．２ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸アミド８ｍｇ、炭酸カリウム８ｍｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物２．９３ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２３４． ２−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）− ６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン −２−イルオキシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例２３０において、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、サリチルアミドを用いて実施例２３０と同様に処理し、標記化合物３．７４ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２３５． ２−［７−（２−ブチニル）−１−（４−シアノベンジル）− ６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン −２−イルオキシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（４−シアノベンジル）− ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、４−シアノベンジルブロマイド９７ｍｇ、炭酸カリウム６８ｍｇを加えた。室温にて４時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物７１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．４３−３．４７（ｍ，４Ｈ）３．５９−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．９４（ｑ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ）２−［７−（２−ブチニル）−１−（４−シアノベンジル）−６−オキソ− ８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオ キシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１２ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、サリチルアミド１０ｍｇ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、１００℃にて１２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物６．６９ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２３８． ２−［７−（２−ブチニル）−１−（３−シアノベンジル）− ６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン −２−イルオキシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（３−シアノベンジル）− ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、３−シアノベンジルブロマイド９７ｍｇ、炭酸カリウム６８ｍｇを加えた。室温にて１２時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物７１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．４３−３．４７（ｍ，４Ｈ）３．５９−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．９４（ｑ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ）２−［７−（２−ブチニル）−１−（３−シアノベンジル）−６−オキソ− ８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオ キシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（３−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１２ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、サリチルアミド１０ｍｇ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、１００℃にて５時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物８．７６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２４２． ８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニ ル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ１Ｈ−プリ ン−２−カルボニトリル 塩酸塩
ａ）３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステル
ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル２４．３ｇ、トリエチルアミン２６ｍｌ、酢酸エチル３００ｍｌの混合物に、氷冷下クロロギ酸ベンジル（３０％トルエン溶液）８８ｇを３０分かけて滴下した。反応液をろ過して不溶物を除き、ろ液をさらに少量のシリカゲルを通してろ過、濃縮した。
残渣にエタノール２００ｍｌ、５モル水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水２００ｍｌを加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。この水層に５モル塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、油状残渣３０．９ｇを得た。
この残渣３０ｇ、ジフェニルリン酸アジド２４．５ｍｌ、トリエチルアミン１５．９ｍｌ、ｔ−ブタノール２５０ｍｌの混合物を室温で１．５時間攪拌し、さらに１００℃の油浴中２０時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−水で抽出、有機層を薄い炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し標記化合物２１．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｓ，９Ｈ）１．４８−１．９２（ｍ，４Ｈ）３．２０−３．８０（ｍ，５Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ｂ）ピペリジン−３−イルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル１０ｇ、１０％パラジウム炭素５００ｍｇ、エタノール１００ｍｌの混合物を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固して標記化合物６．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．４７−１．８０（ｍ，４Ｈ）２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｃ）［１−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イ ル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン１．２５ｇ、ピペリジン−３−イルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１．０ｇ、アセトニトリル１０ｍｌの混合物を室温で１０分攪拌後、トリエチルアミン０．６３ｍｌを１０分かけて滴下、そのまま室温で３０分攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル−ヘキサンで結晶化し、標記化合物１．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｓ，９Ｈ）１．６０−２．０２（ｍ，４Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．７６−４．９０（ｍ，３Ｈ）
ｄ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチ ルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１．７９ｇ、酢酸ナトリウム１．０ｇ、ジメチルスルホキシド１８ｍｌの混合物を１２０℃の油浴中３時間加熱攪拌した。油浴から外し、反応液に水１８ｍｌを加え室温まで冷却した。結晶をろ過、水洗、ｔ−ブチルメチルエーテル洗いの後乾燥して標記化合物１．５９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．３９（ｓ，９Ｈ）１．３４−１．８８（ｍ，４Ｈ）１．７８（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ）３．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｅ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル） −６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３− イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１００ｍｇ、無水炭酸カリウム６６ｍｇ、２−シアノベンジルブロマイド７０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物４４．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．５９−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．５０（ｍ，３Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．８８−５．０６（ｍ，３Ｈ）５．７２（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｆ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル） −６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３− イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１５ｍｇ、シアン化ナトリウム２０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いの後濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサン溶媒で薄層クロマトグラフィー（３回展開）精製し、標記化合物１０．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．５２−１．９８（ｍ，４Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ ３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ）３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．８６−５．１０（ｍ，３Ｈ）５．７３（ｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）
ｇ）８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）−１− （２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ１Ｈ−プリン−２−カ ルボニトリル 塩酸塩
［１−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１０．３ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌの混合物を２０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸）溶媒を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物８．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）１．８８−２．０３（ｍ，２Ｈ）３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．５２−３．８２（ｍ，２Ｈ）４．９８−５．１２（ｍ，２Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
実施例２４３． ２−［８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２− ブチニル）−２−メトキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメ チル］ベンゾニトリル 塩酸塩
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１５ｍｇ、無水炭酸カリウム２０ｍｇ、メタノール０．２ｍｌの混合物を３時間攪拌した。以下、実施例２４２ｆ、ｇ）と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．５８−１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ）３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．７０（ｍ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．９０−５．０２（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
実施例２４８． ２−［８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２− ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２− イルオキシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
ａ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６， ７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル７００ｍｇをジメチルスルホキシド７．０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１１４μｌ、炭酸カリウム２９９ｍｇを加えた。室温にて３０分攪拌後、反応液に４０ｍｌの水を加えた。室温で３０分間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物を５４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．７２−１．９４（ｍ，４Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．１６−３．９２（ｍ，５Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ）２−［８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）− １−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル１０ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、サリチルアミド１０ｍｇ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物５．５４ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２５８． ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−５− （２−プロピニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４ −オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ −ブチルエステル
室温で３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩０．４４８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２９９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．０２３ｇ、および二炭酸ジ−ｔ−ブチル０．６４５ｇを加え、５時間攪拌した後、水酸化ナトリウムの５Ｎ水溶液２ｍｌを加え、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２００ｍｌおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液１００ｍｌに注ぎ、有機層を水１００ｍｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物０．２９８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４１（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｍ，４Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）９．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｂ） ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−５−（２−プロ ピニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン ト リフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．００５ｇおよび３−ブロモ−１−プロピン０．００３ｍｌを加え、室温で１０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１ｍｌ、水１ｍｌを加え分液し、有機層を濃縮し残渣をジクロロメタン０．５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．０１１ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１１．２９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２６６． ３−（２−ブチニル）−５−［２−（３−メトキシフェニル） −２−オキソエチル］−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２１．３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２６７． ２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン −１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イル メチル］ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモメチルベンゾニトリルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８１（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．６６−３．７０（ｍ，４Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８８．３２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２９７． ２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン −１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イル メチル］−３−フルオロベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモメチル−３−フルオロベンゾニトリルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０６．２５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３０８． ３−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒ ドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−（１−ベンジル−６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン− １−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよびベンジルブロマイドを実施例１１６ｄと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）３．１３−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．５０−３．５４（ｍ，４Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）５．６１（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，１０Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ３−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−（１−ベンジル−６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例１１７と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ ３．３１−３．３７（ｍ，４Ｈ）３．４０−３．４６（ｍ，４Ｈ）５．６８（ｓ，２Ｈ）７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１１．２４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３０９． ３−ベンジル−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）− ３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ 酢酸塩
ａ） ４−（１−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチ ルエステル
３−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩を実施例２５８ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４７（ｓ，９Ｈ）３．１２−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５２（ｍ，４Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ，５Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｂ） ３−ベンジル−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジ ヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−（１−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルとヨウ化メチルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ ３．２９−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．３６−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．６８（ｓ，２Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３２５．０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３１１． ３−ベンジル−５−（２−フェニルエチル）−２−（ピペラジ ン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オ ン トリフルオロ酢酸塩
４−［１−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２４−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，４Ｈ）４．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ）７．０９−７．３４（ｍ，１０Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１５．５４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３３２． １−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−２−（ピペ ラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４ −カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−（シアノ−ヒドロキシメチル）−５− メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボ ン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−メトキシカルボニル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルのアセトニトリル１５ｍｌ溶液にシアン化ナトリウム０．２００ｇおよび酢酸０．０１０ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌを加え、水５０ｍｌで２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出分画より、標記化合物０．２７４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６０（ｍ，４Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−（カロバモイル−ヒドロキシメチル） −５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１− カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
５℃で４−［１−（２−ブチニル）−４−（シアノ−ヒドロキシメチル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．２７４ｇのメタノール８ｍｌ溶液に過酸化水素３０％水溶液３．２ｍｌおよび２８％アンモニア水３．２ｍｌを加え１５時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−酢酸エチル（１：９）溶出分画より、標記化合物０．０３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．１３−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．５４−３．５７（ｍ，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．７７（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．５４（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ４−［４−アミノオキサリル−１−（２−ブチニル）−５−メトキシカル ボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブ チルエステル
０℃で４−［１−（２−ブチニル）−４−（カルバモイル−ヒドロキシメチル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０３８ｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０５１ｍｌおよび三酸化硫黄ピリジン０．０５８ｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を加え、１５時間室温で攪拌した。更にトリエチルアミン０．１０２ｍｌおよび三酸化硫黄ピリジン０．１１６ｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を加え、８時間室温で攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層を硫酸１％水溶液２０ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）溶出分画より、標記化合物０．０２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．５９（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．８４（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−カルバモイル−６−メチル−７−オキ ソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２ −イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［４−アミノオキサリル−１−（２−ブチニル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例１１５ｈと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４６−３．５０（ｍ，４Ｈ）３．６３−３．６６（ｍ，４Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）５．１２（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）
ｅ） １−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−２−（ピペラジン−１ −イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−カルボキ サミド トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−４−カルバモイル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例１１５ｉと同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３０．１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３３８． ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３， ５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカ ルボニトリル
２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ ５０８４７−０９−１］９０．６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム６９．８ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン７４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液を加え、５０℃で８時間加熱した。酢酸エチル１ｌと水５００ｍｌを加え、有機層を水５００ｍｌで２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）溶出分画より標記化合物４８．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ） ２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール− ４−カルボン酸 エチルエステル
２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル４８．０ｇのエタノール５００ｍｌ溶液に濃硫酸２５ｍｌを加え、１１０時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル５００ｍｌと水５００ｍｌに溶解し、水酸化カリウムでｐＨ８に調整した。水層を酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）溶出分画より標記化合物２１．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｃ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−エトキシカルボニル−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステ ル
２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル２１．７ｇを実施例１１５ｂと同様に処理し、標記化合物２５．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２２−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−カルボキシ−５−シアノ−１Ｈ−イミ ダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２５．１ｇのエタノール５００ｍｌ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１６ｍｌを加え、２時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル１ｌおよび水５００ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸５０ｍｌを加えた。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液２００ｍｌで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し標記化合物２３．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２２−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．６８（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｅ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ −イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
−１０℃で４−［１−（２−ブチニル）−４−カルボキシ−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２２．９ｇのテトラヒドロフラン６００ｍｌにトリエチルアミン６．９ｇおよびクロロギ酸イソブチル１０．１９ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した。沈殿物を濾過で除去した後、溶液を再び−１０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム９．４５ｇの水１００ｍｌ溶液を滴下した。１時間後、酢酸エチル５００ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸でｐＨ５に一度調整した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ１０に調整した。有機層を水５００ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）溶出分画より標記化合物１９．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．１３−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．５７（ｍ，４Ｈ）４．５８（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｆ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ホルミル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．３５ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液に二酸化マンガン３．２８ｇを加え、反応液を室温で１５時間、加熱還流下で５時間攪拌した後、濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出分画より標記化合物１．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２４−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．５９−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．７０（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）
ｇ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ −ブチルエステル
５℃で窒素の雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸エチル０．２４３ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に水素化ナトリウム０．０３８ｇを加えた。４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．３１０ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌを加え、３０分攪拌した。酢酸エチル５０ｍｌおよび０．１Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍｌを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）溶出分画より標記化合物０．３８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）
ｈ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−カルボキシビニ ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチ ルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例３３８ｄと同様に処理し標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．５９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）
ｉ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−アジドカルボニル ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ− ブチルエステル
窒素の雰囲気下、４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−カルボキシビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル０．２００ｇ、トリエチルアミン０．０７３ｍｌおよびジフェニルホスホン酸アジド０．１０８ｍｌのｔ−ブタノール２ｍｌ溶液を４時間５０℃で加熱した。酢酸エチル５０ｍｌを加え、水２０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出分画より標記化合物０．１７８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．５９（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）
ｊ） ４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブ チニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カル ボン酸 ｔ−ブチルエステル
窒素の雰囲気下、４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−アジドカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．１７８ｇのｔ−ブタノール１０ｍｌ溶液を１５時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１１）溶出分画より標記化合物０．１６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）３．１６−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．５４−３．５８（ｍ，４Ｈ）４．５１（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４３−６．５３（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６６（ｍ，１Ｈ）
ｋ） ４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブ チニル）−５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１ −カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例３３２ｂと同様に処理し標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）３．２１−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．５４−３．５８（ｍ，４Ｈ）４．６８（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）５．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．３６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）
ｌ） ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒド ロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブチニル）−５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．００７５ｇのエタノール０．３ｍｌ溶液に５Ｎ塩酸０．１ｍｌを加え、１５時間室温で攪拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．００４３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．６２−３．６５（ｍ，４Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２７２．３２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３３９． ３−（２−ブチニル）−５−（２−フェニルエチル）−２− （ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン −４−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ− ブチルエステル
３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩を実施例２５８ａと同様に処理し標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３５−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．６０−３．６４（ｍ，４Ｈ）５．０７（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ） ３−（２−ブチニル）−５−（２−フェニルエチル）−２−（ピペラジン −１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．６２−３．６５（ｍ，４Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）５．１８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７６．３６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３４０． ３−（２−ブチニル）−５−（２−フェノキシエチル）−２− （ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン −４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモエチルフェニルエーテルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．６２−３．６５（ｍ，４Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９１（ｍ，３Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９２．３４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３４１． ３−（２−ブチニル）−５−（２−オキソ−２−フェニルエチ ル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５− ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．７９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４６−３．５０（ｍ，４Ｈ）３．６４−３．６８（ｍ，４Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）５．６１（ｓ，２Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９２．３４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５３．７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒ ドロプリン−２，６−ジオン
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ− プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
８−クロロテオフィリン４．９ｇおよび炭酸カリウム５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−２−ブチン２．４ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．８ｇを得た。次いで得られた７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．８ｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル３．７ｇを１５０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より標記化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）３．５８−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．８８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン− ２，６−ジオン
４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．５ｇをトリフルオロ酢酸１５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＮＨシリカゲル（アミノ基で表面処理をされたシリカゲル：富士シリシア化学製 ＮＨ−ＤＭ２０３５）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より標記化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．１３−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）４．８７（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例３５４．７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ プリン−２，６−ジオン
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリ ン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
３−メチルキサンチン１．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．０ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン０．６４ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．３ｇを得た。次いで得られた７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下Ｎ−クロロスクシンイミド０．８９ｇを加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．１ｇを得た。さらに得られた７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．４ｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル２．８ｇを１５０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より標記化合物１．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３５−３．３７（ｍ，４Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）３．５８−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６− ジオン
４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例３５３−ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例３５５． ［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）− ２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１５ｍｇおよび炭酸カリウム７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物６．９ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５６． ７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモエチルエチルエーテルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５７． ７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピ ニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
プロパルギルブロミドを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５８． １，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
１−ブロモ−２−ブチンを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５９． ［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル トリフルオロ酢酸塩
ブロモアセトニトリルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６０． ７−（２−ブチニル）−１−エチル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ヨウ化エチルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６１． ７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］− ８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６２． ７−（２−ブチニル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］− ３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオ ロ酢酸塩
２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６３． ７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−フェノキシエチルブロミドを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６４． ２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル トリフルオ ロ酢酸塩
２−シアノベンジルブロミドを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６５． ４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル ト リフルオロ酢酸塩
４−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６６． ３−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル トリフ ルオロ酢酸塩
３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６７． ７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６８． ２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド トリフ ルオロ酢酸塩
４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２５ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、アニリン５μｌ、１，１−カルボニルジイミダゾール９ｍｇおよびトリエチルアミン８μｌを加え、６０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．７４ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６９．７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）− ３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル） ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
８−クロロテオフィリン３．５ｇとピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１１．６９ｇを混合し１１０℃で、終夜攪拌した後、酢酸エチル、水にて希釈し、不溶の白色固体をろ取した。酢酸エチルにて洗浄し、標記化合物３．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．５４−３．５７（ｍ，７Ｈ）３．６６−３．６９（ｍ，４Ｈ）１１．５８（ｓ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒド ロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１１ｍｇ、２−メトキシフェニルボロン酸１５ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）１０ｍｇを、無水テトラヒドロフラン０．５ｍｌにけん濁し、ピリジン０．１ｍｌを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を、ＮＨシリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を濃縮した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．５３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．５０−３．５１（ｍ，７Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７０． ７−（２−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラ ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２２６ｍｇ、２−ホルミルフェニルボロン酸２００ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）２００ｍｇを、無水テトラヒドロフラン５ｍｌにけん濁し、ピリジン０．２ｍｌを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を、シリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物５１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４２（ｓ，９Ｈ）３．１０−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ，７Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ７−（２−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ プリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１０ｍｇをエタノール１ｍｌ、水０．２ｍｌに溶解し、酢酸カリウム約１０ｍｇを加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−［２−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このものを、ジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン約０．０５ｍｌ、メタンスルフォニルクロリド０．０５ｍｌを加え、室温にて０．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．１４ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７１． ７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
カリウム第三ブトキシド９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、メチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド３１ｍｇを加え、室温にて３０分攪拌した。４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶解液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇ得た。このもの１２ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．３８ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７２． ７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ） ７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
テオフィリン５１０ｍｇ、２−クロロフェニルボロン酸１ｇ、酢酸銅（ＩＩ）２２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌにけん濁し、ピリジン１ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、３０％アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレーションし、標記化合物１４７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．７２（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６− ジオン
７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１３８ｍｇ、Ｎ−クロロスクシイミド７８ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌにけん濁し、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物１５１ｍｇを得た。
ｃ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒ ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１４２ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５００ｍｇを混合し１５０℃で、４時間攪拌した後、酢酸エチル、にて希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル２：３溶出分画より、標記化合物１４３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）３．２１−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）
ｄ） ７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ プリン−２，６−ジオン
４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０２ｍｇをトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をＮＨ−シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−メタノール９：１溶出分画より、標記化合物１０９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，４Ｈ）３．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．５６（ｍ，１Ｈ）
実施例３７３． ７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ７−ベンジル−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
３−メチルキサンチン２．８８２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム３ｇ、ベンジルブロミド２．５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物３．１８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：３．３２（ｓ，３Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７− テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
７−ベンジル−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．１８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム２．６ｇ、クロロメチルピバレート２．１５ｍｌを加え、４０℃にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル１：３溶出分画より、標記化合物４．２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９（ｓ，９Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）６．０４（ｓ，２Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ２，２−ジメチルプロピオン酸３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ プリン−１−イルメチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル４．２６ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物２．９８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９（ｓ，９Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）６．１２（ｓ，２Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）
ｄ） ２，２−ジメチル−プロピオン酸７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキ ソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステルを用いて、実施例３７２ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｅ） ８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオ ン
２，２−ジメチル−プロピオン酸７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル１４４ｍｇをメタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルにてトリチュレーチションし、７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン７２ｍｇを得た。このものをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド３５ｍｇを加えた。室温にて終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．５９（ｓ，３Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ，１Ｈ）
ｆ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ− １Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン５８ｍｇ、１−（第三ブトキシカルボニル）ピペラジン１５０ｍｇを混合し、１５０℃にて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物４４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４１（ｓ，９Ｈ）３．１７−３．２４（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ，１Ｈ）
ｇ） ７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプ リン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．８６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．７６−２．７９（ｍ，４Ｈ）３．２３−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）
実施例３７４．［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル トリフ ルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル０．１ｍｌ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物８．７９ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７５． ［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル トリフルオ ロ酢酸塩
実施例３７６． ２−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド トリフルオロ 酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモアセトニトリル０．１ｍｌ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルイオジド０．０５ｍｌを加えた。室温にて１時間攪拌し、メタノールを加えた。反応液を濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩７．４３ｍｇ［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩３．７１ｍｇ［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。
実施例３７７． ７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラ ジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−フェネチルブロミドを用いて、実施例３７４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４６５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７８． ７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチ ル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢 酸塩
フェナシルブロミドを用いて、実施例３７４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７９． ７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例３７３と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８０． ［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル トリフルオ ロ酢酸塩
実施例３８１． ２−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラ ジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド トリフルオ ロ酢酸塩
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３７５、３７６と同様に処理し、［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、２−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。
実施例３８２． ７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエ チル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ 酢酸塩
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例３７４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８３． ７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８− （ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例３７４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８４． ７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ） ４−［７−ベンジル−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６− ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステルを用いて、実施例３７３ｅ），ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｂ） ４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２， ３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエ ステル
４−［７−ベンジル−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．２２７ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物１．８９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．０９（ｓ，９Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５０（ｍ，４Ｈ）５．８２（ｓ，２Ｈ）
ｃ） ４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ビニルフェニル）−３− メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１− カルボン酸第三ブチルエステル
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例３７０、実施例３７１と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１５（ｓ，９Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）３．１８（ｂｒ，４Ｈ）３．３０（ｂｒ，４Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ｄ） ７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリ ン−２，６−ジオン
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８７ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１４ｍｇを加えた。室温にて終夜攪拌し、反応液を１Ｎ−塩酸にて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル３：２溶出分画より、４−［３−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０８ｍｇを得た。このものをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルにて精製し、酢酸エチルーメタノール１５：１溶出分画より、標記化合物８４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）３．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝０．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３８５． ７−（２−クロロフェニル）−３−エチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ａ） ２−アミノ−７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン塩酸塩
グアノシン１００ｇのジメチルスルフォキシド５００ｍｌ懸濁液に室温でベンジルブロミド１００ｍｌを滴下し、得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。さらに濃塩酸２５０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物をメタノール３Ｌ中に注ぎ一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗った後６０℃で２４時間通風乾燥して標記化合物８２．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：５．２３（ｓ，２Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ７−ベンジル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
２−アミノ−７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン 塩酸塩１２．８８ｇの酢酸３２０ｍｌと水３２ｍｌの白色懸濁液を１１０℃にて１０分間、５０℃で１０分間攪拌した後、この反応混合液に亜硝酸ナトリウム１２．８８ｇの水溶液３２ｍｌを５０℃にてゆっくりと滴下した。得られた反応混合物を５０℃にて１５時間攪拌し、得られた淡茶色懸濁液を濾取して標記化合物４．２７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：５．３９（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｓ，１Ｈ）１１．５７（ｓ，１Ｈ）
ｃ）２，２−ジメチル−プロピオニックアシッド［７−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−プロ ピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メ チル エステル
７−ベンジルキサンチン９．５４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１７ｇ、クロロメチルピヴァレート１４．２ｍｌを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル３：２溶出分画より、標記化合物１２．８ｇを得た。
ｄ）２，２−ジメチルプロピオン酸［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２， ６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−１−イル］メチル エステルを用いて実施例３８４ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｅ） ２，２−ジメチルプロピオニックアシッド［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメ チルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１− イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオニックアシッド［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステルを用いて、実施例３７３ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｓ，９Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）５．９９（ｓ，２Ｈ）６．１９（ｓ，２Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）
ｆ）４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチ ル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カル ボン酸第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオニックアシッド［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステルを用いて実施例３７３ｅ）、ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｓ，９Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）３．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．３２−３．３７（ｍ，４Ｈ）５．９２（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）ｇ）４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６− ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第 三ブチルエステル
４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．２２７ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ、メタノール２０ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン０．５１８ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。１Ｎ−塩酸を加え、析出した固体をろ過、乾燥し、標記化合物１．０２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）３．２２−３．２４（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．３５（ｍ，４Ｈ）５．９０（ｓ，２Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ）８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ｈ） ７−（２−クロロフェニル）−３−エチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリ ン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、ヨードエタン０．０５ｍｌ、炭酸カリウム２０ｍｇを加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．４９ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８６．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
フェナシルブロミドを用いて実施例３８５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４６５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８７． ７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソテトヒドロフラン−３−イル）− ８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
実施例３８８． ２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッド トリフルオロ酢酸塩
α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて実施例３８５ｈ）と同様に処理し、７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッドトリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４４９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。
実施例３８９． ２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモアセトアミドを用いて実施例３８５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：２．９７−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．２２−３．３４（ｍ，４Ｈ）４．４３（ｓ，２Ｈ）７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ）１０．９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９０． ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエス テル
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８７ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し、標記化合物を得た。
ｂ） ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２６ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０．７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：３．１５−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．４９（ｍ，４Ｈ）４．８０（ｓ，２Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９１． ２−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフルオロ 酢酸塩
ａ）４−［７−（２−クロロフェニル）−３−アセトアミド−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７− テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５３ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、クロロ炭酸エチル０．０１５ｍｌを加えた。室温にて１５分攪拌し、３０％アンモニ水溶液０．１ｍｌを加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し標記化合物５３ｍｇを得た。
ｂ）２−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−アセトアミド−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５３ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２３．３１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：３．１５−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９２．［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）− １，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３９０ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９３． ［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３９０ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９４． ２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−８−（ピペ ラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフル オロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３９１ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９５．［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）］−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒド ロプリン−３−イル］メチルエステル
７−ベンジルキサンチン８．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１．５７ｇ、クロロメチルピヴァレート７．７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物２．６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８（ｓ，９Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．０６（ｓ，２Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７− テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．６ｇ、ヨードメタン１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をトルエンでトリチュレーションし、標記化合物２．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８（ｓ，９Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ プリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例３８５ｄ）と同様に処理し、標記化合物２．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９（ｓ，９Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）６．１７（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）
ｄ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキ ソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例３８５ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｅ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）− １−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン− １−カルボン酸第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例３８５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｆ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ− １Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３７３ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．３５（ｓ，９Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．１２（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２２（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ｇ） ７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプ リン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３９１ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：２．９５−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．２３−３．３４（ｍ，４Ｈ）７．４９−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ）１０．９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９６．７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２， ６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．８７１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．５ｇ、２−ブチニルブロミド０．７ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル３：２溶出分画より、標記化合物２．１２ｇを得た。
ｂ） ７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例３９５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．９１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリ ン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例３９５ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６０（ｍ，４Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）９．６８（ｓ，１Ｈ）
ｄ） ７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ プリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３８５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９７．７−（２−ブチニル）−３−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ベンジルブロミドを用いて実施例３９６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０３−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．４１（ｍ，４Ｈ）４．８４（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９８．［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢 酸塩
ブロモ酢酸メチルを用いて実施例３９６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．００−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）４．８４（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９９．７−（２−ブチニル）−３−シクロブチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イ ル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇ、シクロブチルブロミド０．０１ｍｌを加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物３．７２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４００． ７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル− ８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモメチルテトラヒドロフランを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９２−３．９７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０１． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモアセトアミドを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．６８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．１５−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．５１（ｍ，４Ｈ）４．５５（ｓ，２Ｈ）４．７１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．００（ｂｒ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０２．［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル トリフ ルオロ酢酸塩
２−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．３６−３．３８（ｍ，４Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．８２（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０３． ７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）− ３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ヨードプロパンを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０４． ７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペ ラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
フェナシルブロミドを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）２．９６−２．９９（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０５． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル トリ フルオロ酢酸塩
２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．００−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．３７（ｍ，４Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０６． ７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−１− メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ 酢酸塩
α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）２．５９−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．９１（ｍ，１Ｈ）３．０１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３７（ｍ，５Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．６８（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，２Ｈ）４．８４（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０７． ７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−エトキシエチルブロミドを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０１−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．４６（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０８． ７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１− イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−ヨードプロパンを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０９． ７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８− （ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
１−ブロモピナコロンを用いて、実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１０．７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８− （ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン 塩酸塩
３−ブロモ−２−オキソピロリジンを用いて、実施例３９９と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．３２−２．４８（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．５５（ｍ，１０Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）５．１４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）９．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例４１１． ７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イ ル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２， ６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．０ｇ、１−ブロモ−２−ブチン０．２８ｍｌ、無水炭酸カリウム０．７３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．０６ｇを得た。
この全量、Ｎ−クロロコハク酸イミド３９０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．１８ｇを得た。
この全量、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．４ｇの混合物を１５０℃の油浴中３０分加熱攪拌した。反応液を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１．３４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８（ｓ，１８Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．３６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）４．８６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）６．０２（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ）
ｂ） ４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオ キソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブ チルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．６３ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌおよびメタノール２ｍｌの混合溶媒に溶解し、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン０．１８ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：５）溶出分画より標記化合物０．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９（ｓ，９Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６０（ｍ，４Ｈ）４．８６（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．００（ｓ，２Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒド ロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５０ｍｇおよび炭酸カリウム１５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、２−ブロモエチルエチルエーテル１２μｌを加えた。６０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。次いで得られた４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルをテトラヒドロフラン１．０ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１２． ［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
実施例４１１−ｃ）で得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量および炭酸カリウム７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１３． ７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニ ルエチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオ ロ酢酸塩
２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例４１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１４．［７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペ ラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル トリ フルオロ酢酸塩
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオ キソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブ チルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．１ｇおよび炭酸カリウム０．４３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下クロロメチルピバレート０．６０ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）混液にて洗浄し、標記化合物０．５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．５７−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．８４（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．９９（ｓ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ［７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）− １，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇおよび炭酸カリウム１７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、２−ブロモエチルエチルエーテル１４μｌを加えた。６０℃で５時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。次いで得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルをテトラヒドロフラン１．０ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇおよびブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物６．２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１５．［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８− （ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル ト リフルオロ酢酸塩
２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例４１４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１６．［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル 塩酸塩
ａ） （７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル）酢酸エチ ルエステル
７−ベンジル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．０ｇ、無水炭酸カリウム２．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を４０℃の油浴中加熱攪拌し、ブロモ酢酸エチル１．５ｇを加え、同温で４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−４０％（２０％２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）４．２３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｂ） ［７−ベンジル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプ リン−３−イル］酢酸エチルエステル
（７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル）酢酸エチルエステル３００ｍｇ、無水炭酸カリウム２５０ｍｇ、２−ブロモエチルベンゼン０．２５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を１０−２０％（２０％２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３６６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．８３（ｓ，２Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．３９（ｍ，１０Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７− テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル
［７−ベンジル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル３６６ｍｇ、酢酸１０ｍｌの混合物に触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下一晩室温攪拌した。触媒をろ過して除いた後減圧濃縮し残渣３２０ｍｇを得た。この濃縮残渣全量、無水炭酸カリウム２６０ｍｇ、１−ブロモ−２−ブチン０．１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２９０ｍｇ油状物質を得た。この油状物質全量、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１２０ｍｇの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物２７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，４Ｈ）
ｄ） ４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２， ６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三 ブチルエステル
［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル２７３ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３６０ｍｇの混合物を１５０℃の油浴中３０分加熱した。反応液を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）４．８６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ）
ｅ） ［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）− １，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２７ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２５ｍｌの混合物を３０分室温で攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸を含む）を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５１（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例４１７．［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 塩酸塩
ｆ） ４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキ ソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエ ステル
４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１９０ｍｇ、エタノール３ｍｌ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液を０．５５ｍｌ加え酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して標記化合物１６６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．８２（ｓ，２Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ２Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，４Ｈ）
ｇ） ［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）− １，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２２ｍｇを用いて、実施例４１６ｅ）と同様に標記化合物２．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２３−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例４１８．７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１− （２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン 塩酸 塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇ、ジエチル燐酸シアニド８μｌ、トリエチルアミン１０μｌ、ピロリジン２０μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌの混合物を室温３日間放置した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で３０分反応した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸を含む）を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．７６−１．８４（ｍ，５Ｈ）１．９５（ｑｕｉｎｔ．Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２２−３．３４（ｍ，６Ｈ）３．４５−３．５２（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
実施例４１９．２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド 塩 酸塩
メチルアミン水溶液を用いて実施例４１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５２（ｍ，４Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）８．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４２０．２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトア ミド 塩酸塩
シクロプロピルアミンを用いて実施例４１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：０．３９−０．４４（ｍ，２Ｈ）０．６０−０．６６（ｍ，２Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，４Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４２１．２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド 塩酸塩
アニリンを用いて実施例４１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．３５（ｍ，７Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）９．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）
実施例４２２．２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン− １−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミド 塩 酸塩
プロパルギルアミンを用いて実施例４１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８１（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ）２．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．１８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ １Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ）８．６６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）８．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例４２３． ［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェノキシエチル）−８− （ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル 塩酸塩
２−ブロモエチルフェニルエーテルを用いて実施例４１６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ，４Ｈ）４．０６−４．１９（ｍ，４Ｈ）４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）８．９６（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例４２４． ［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニル フェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル トリフル オロ酢酸塩
ａ） ２，２−ジメチルプロピオン酸 ［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）− ７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メ チルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１０．２ｇ、２−ホルミルフェニルボロン酸８．０４ｇ、酢酸銅（ＩＩ）７．３０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁し、ピリジン４．３４ｍｌを加え、室温にて３７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）溶出分画より、標記化合物４．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｓ，９Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．２０（ｓ，２Ｈ）７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸 ［８−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキ シメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリ ン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．５０ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド８９６ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、室温にて８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より、標記化合物２．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１５（ｓ，９Ｈ）１．２４（ｓ，９Ｈ）５．９１（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｓ，２Ｈ）７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ）８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェ ニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［８−クロロ−１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．０ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．１５ｇを混合し１５０℃で、１時間１０分攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より、標記化合物１．９４ｇを得た。
ｄ） ４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２− ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カル ボン酸第三ブチルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド３．５２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させ、カリウム第三ブトキシド９４８ｍｇを加えて、室温にて１時間攪拌した。得られた反応混合物に室温にて４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．９４ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え、室温にて３時間５０分攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、へキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より、標記化合物７０４ｍｇを得た。
ｅ） ４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニル フェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 第三ブチルエステル
４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル７０４ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍｌ、メタノール１４ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５１ｍｇを加え、室温にて１７分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）溶出分画より、標記化合物５１０ｍｇを得た。
ｆ） ４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチ ル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イ ル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸エチル１９μｌ、炭酸カリウム２２ｍｇを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して標記化合物８９ｍｇを得た。
ｇ） ４−［３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエス テル
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム７ｍｇを加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）溶出分画より、標記化合物６０ｍｇを得た。
ｈ） ４−［３−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェ ニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三 ブチルエステル
４−［３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１７μｌ、炭酸カリウム１７ｍｇを加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮して標記化合物４８ｍｇを得た。
ｉ） ［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニルフェニル）−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［３−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２．６８ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４２５． ［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニル フェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［３−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム１ｍｌを加えて、９０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンにて共沸し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２９．５ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
上記一般合成法、製造例、実施例と同様の方法にて合成することができた化合物の構造式を以下に示す。
［試験例１］
一般式（Ｉ）で表される化合物のＤＰＰＩＶ阻害作用の測定
反応用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４，０．１％ ＢＳＡ）にブタ腎臓より得られたＤＰＰＩＶを１０ｍＵ／ｍＬになるよう溶解し、これを１１０μＬ添加した。さらに薬物を１５μＬ添加した後、室温で２０分間インキュベーションし、２ｍＭに溶解したＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅを２５μＬ（最終濃度０．３３ｍＭ）加えて、酵素反応を開始した。反応時間は２０分とし、１Ｎ リン酸溶液２５μＬ加え、反応を停止した。この４０５ｎｍにおける吸光度を測定し、酵素反応阻害率を求めＩＣ５０を算出した。
［試験例２］
ＤＰＰＩＶ欠損ラットのＧＬＰ−１濃度に対するメトフォルミン、ブフォルミン、 フェンフォルミンの影響
動物：ＤＰＰＩＶを欠損した雄性Ｆｉｓｈｅｒラット（日本チャールス・リバーより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
表２に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース溶液とし、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
［採血およびＧＬＰ−１の測定］
被検化合物または０．５％メチルセルロース溶液の投与直前および投与１、３および５時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−１をＡｃｔｉｖｅ ＧＬＰ−１ ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ダンネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表２に示した。
メトフォルミン３００ｍｇ／ｋｇ投与群において、ＤＰＰＩＶ欠損ラット血漿中の活性型ＧＬＰ−１濃度は投与５時間後に明確に上昇した。また、ブフォルミン１００ｍｇ／ｋｇ投与群において、ＤＰＰＩＶ欠損ラット血漿中の活性型ＧＬＰ−１濃度は投与１及び５時間後に明確に上昇した。さらに、フェンフォルミン１００ｍｇ／ｋｇ投与群において、ＤＰＰＩＶ欠損ラット血漿中の活性型ＧＬＰ−１濃度は投与１、３、５時間後に明確に上昇した。
［試験例３］
正常ラットのＧＬＰ−１濃度に対するメトフォルミン、ＤＰＰＩＶ阻害剤（バリ ンピロリジド（Ｖａｌ−Ｐｙｒ））ならびにメトフォルミンおよびＤＰＰＩＶ阻 害剤の併用による影響
動物：ＤＰＰＩＶを保持する正常雄性Ｆｉｓｈｅｒラット（日本クレアより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
表３に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース溶液とし、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
［採血およびＧＬＰ−１の測定］
被検化合物または０．５％メチルセルロース溶液の投与直前および投与１、３および５時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−１をＡｃｔｉｖｅ ＧＬＰ−１ ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ダンネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表３に示した。
メトフォルミンあるいはＤＰＰＩＶ阻害剤をそれぞれ単独で投与しても活性型ＧＬＰ−１濃度の増加は確認できなかったが、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した群において、活性型ＧＬＰ−１濃度は投与１、３および５時間後に明確に上昇した。この結果は、メトフォルミンがＧＬＰ−１の分泌促進をもたらし、その分解をＤＰＰＩＶ阻害剤が抑制することで、活性型ＧＬＰ−１濃度が増加したことを示唆している。
［試験例４］
正常ラットのＧＬＰ−１濃度に対するメトフォルミン、ＤＰＰＩＶ阻害剤（実施 例８２、実施例１１９、実施例１２０、実施例１２２、実施例２２９、実施例２ ６７）ならびにメトフォルミンおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の併用による影響
動物：ＤＰＰＩＶを保持する正常雄性Ｆｉｓｈｅｒラット（日本クレアより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
表４〜表６に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース溶液を、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
［採血およびＧＬＰ−１の測定］
被検化合物または０．５％メチルセルロース溶液の投与直前および投与３時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−１をＡｃｔｉｖｅ ＧＬＰ−１ ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ダンネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表４〜表６に示した。
メトフォルミンあるいはＤＰＰＩＶ阻害剤をそれぞれ単独で投与しても活性型ＧＬＰ−１濃度の増加は確認できなかったが、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した群において、活性型ＧＬＰ−１濃度は投与３時間後に明確に上昇した。この結果は、メトフォルミンがＧＬＰ−１の分泌促進をもたらし、その分解をＤＰＰＩＶ阻害剤が抑制することで、活性型ＧＬＰ−１濃度が増加したことを示唆している。
［試験例５］
Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットの耐糖能、インスリン濃度、ＧＬＰ−１濃度、摂餌量及び 体重に対するメトフォルミン、ＤＰＰＩＶ阻害剤（バリンピロリジド（Ｖａｌ− Ｐｙｒ））ならびにメトフォルミンおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の併用による影響
動物：２型糖尿病モデル動物であるＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラット（日本チャールズ・リバーより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
下表に示した用量で、被検化合物を蒸留水に溶解し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、蒸留水を５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。この容量で被検化合物または蒸留水を１日２回（午前１０時と午後４時）、１４日間経口投与した。連投初日に、耐糖能試験を行なった。その際、被検化合物または蒸留水は、グルコース負荷０．５時間前に投与した。
［採血方法および血糖、ＧＬＰ−１の測定］
耐糖能試験の際、被検化合物または蒸留水の投与直前およびグルコース負荷直前と負荷０．５、１、２、３時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−１をＡｃｔｉｖｅ ＧＬＰ−１ ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。同時に、血液１０μＬを採血し、０．６Ｍ過塩素酸溶液１４０μＬと混合する。遠心分離（３０００ｇ、１０分、４℃）して得られた上清をＧｌｕｃｏｓｅ Ｔｅｓｔ Ｗａｋｏ ＩＩ（Ｗａｋｏ純薬）を用いて測定した。グルコース負荷後３時間のポイントは、血糖のみを測定した。
［摂餌量および体重の測定］
１４日間の連投後、午後４時に摂餌量及び体重を測定した。各実験群の１４日間の累積摂餌量と体重増加を求めた。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ダンネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表７〜表１０に示した。
耐糖能試験において、ＤＰＰＩＶ阻害剤投与群は有意な活性型ＧＬＰ−１レベルの増加をもたらしたが、メトフォルミン投与群では、確認できなかった。しかし、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した群において、活性型ＧＬＰ−１濃度の相乗的な増加が確認された。この結果は、上述の通り、メトフォルミンがＧＬＰ−１の分泌促進をもたらし、その分解をＤＰＰＩＶ阻害剤が抑制することで、活性型ＧＬＰ−１濃度が増加したことを示唆している。
耐糖能試験において、メトフォルミンあるいはＤＰＰＩＶ阻害剤それぞれの単独投与群は、耐糖能改善効果が認められた。一方、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した群においては、単独投与群と比較して相乗的な耐糖能改善効果が認められた。
耐糖能試験において、ＤＰＰＩＶ阻害剤投与群は有意なグルコース依存的なインスリンレベルの増加をもたらしたが、メトフォルミン及びメトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した投与群では、確認できなかった。これより、メトフォルミン投与群は、膵外作用に基づく薬効、一方、ＤＰＰＩＶ阻害剤投与群は、活性型ＧＬＰ−１濃度の増加によるグルコース依存的なインスリンレベルの増加に基づく薬効と考えられる。一方、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した群においては、メトフォルミンの膵外作用と併用による相乗的な活性型ＧＬＰ−１濃度の増加がインスリン感受性を増加させ相乗的な耐糖能改善効果効果をもたらしたと考えられる。
また、１４日間の連投によりメトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した群においてのみ、摂餌量の減少と体重増加の抑制が確認された。これは、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用による活性型ＧＬＰ−１濃度の相乗的な増加が、視床下部を介して摂餌量減少をもたらし、その結果として、体重増加抑制が見られたと考えられる。
さらに、１４日間の連投によりメトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用群において、相乗的な絶食時血糖低下と絶食時インスリンレベルの低下が確認された。これは、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用群の相乗的な耐糖能改善及び体重増加抑制効果によって、糖代謝改善がもたらされた結果であると考えられる。これより、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用は、２型糖尿病治療に有効な方法であることが示唆された。
［試験例６］
ＤＰＰＩＶ欠損ラットのＧＬＰ−２濃度に対するメトフォルミンの影響
動物：ＤＰＰＩＶを欠損した雄性Ｆｉｓｈｅｒラット（日本チャールス・リバーより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
表１１に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース水溶液とし、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
［採血およびＧＬＰ−２の測定］
被検化合物または０．５％メチルセルロース水溶液の投与直前および投与１、３および５時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−２をＧＬＰ−２ ＥＬＩＳＡキット（矢内原研究所）を用いて測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ｔ検定で比較検定して表１１に示した。
メトフォルミン投与群において、ＤＰＰＩＶ欠損ラット血漿中ＧＬＰ−２濃度は投与１、３および５時間後に明確に上昇した。この結果より、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用はＧＬＰ−２の作用を相乗的に増強することが可能であると考えられ、消化管疾患の治療に有効である可能性を示唆する。
［試験例７］
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）による小腸萎縮に対するメトフォルミン、Ｄ ＰＰＩＶ阻害剤（バリンピロリジド（Ｖａｌ−Ｐｙｒ））ならびにメトフォルミ ンおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の併用による影響
動物：ＢＡＬＢ／ｃＡｎＣｒｊマウス（日本チャールズ・リバーより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
５−ＦＵ（シグマより購入）を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇの容量で１日１回（午前８−９時）３日間経口投与した（６０ｍｇ／ｋｇ）。表１２に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇの容量で１日２回（午前８−９時および午後３−４時）経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース水溶液とし、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。なお、５−ＦＵを投与しない群を正常対照群とした。
［小腸のサンプリング］
投与開始３日目午後の投与後餌を抜き、１８時間マウスを絶食させる。翌日マウスを頚椎脱臼で屠殺後、全小腸をサンプリングして湿重量を測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、チューキー検定（Ｔｕｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表１２に示した。
５−ＦＵはマウスの小腸湿重量は有意に減少させた。５−ＦＵ処理マウスにメトフォルミンあるいはＤＰＰＩＶ阻害剤を投与した群には小腸湿重量の変化は認められなかった。一方、メトフォルミンおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の併用群では、小腸湿重量の有意な増加が観察された。この増加はメトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用によるＧＬＰ−２作用増強に起因するものと考えられる。従って、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用はＧＬＰ−２の増加に伴う小腸上皮細胞のアポトーシス抑制・増殖促進によって治療が期待できる消化管疾患に応用できることが示唆される。
ａ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
７−ベンジルキサンチン８．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１．５７ｇ、クロロメチルピバレート７．７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物２．６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１８（ｓ，９Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．０６（ｓ，２Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）．
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−１−メチル−２，６− ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．６ｇ、ヨウ化メチル１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をトルエンでトリチュレーションし、標記化合物２．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１８（ｓ，９Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）．
ｃ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［１−メチル−２，６−ジオキソ−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．３４９ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物１．８７１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１９（ｓ，９Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）６．１７（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ｄ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−クロロフェニル）−１−メ チル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メ チルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．６０ｇ、２−クロロフェニルボロン酸１．８３ｇ、酢酸銅（ＩＩ）１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに懸濁し、ピリジン３ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液をシリカゲルを充填したショートカラムにてろ過し、ろ液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、ろ過した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物７２４ｍｇを得た。
ｅ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニ ルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒ ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエス テル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル７２４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに懸濁し、Ｎ−クロロコハク酸イミド７６０ｍｇを加えた。反応液を終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮し、２，２−ジメチルプロピオン酸 ［８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３イル］メチルエステル７６４ｍｇを得た。このものをピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル４ｇと混合し、１５０℃に加熱した。３時間攪拌し、反応混合物に酢酸エチル、水を加え、分液した。有機層を１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物７２４ｍｇを得た。
ｆ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２， ３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボ ン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルをメタノール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２００ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、ろ過し、標記化合物４５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．３５（ｓ，９Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．１２（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２２（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ｇ） ４−［２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキ ソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（ｇ−１）、および
４−［２，６−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−プリン−８−イ ル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（ｇ−２）
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル７８ｍｇをオキシ塩化リン３ｍｌに溶解し、１２０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解した。このものを二炭酸ジ−ｔ−ブチル５０ｍｇ、テトラヒドロフラン１ｍｌ、炭酸水素ナトリウム１００ｍｇ、水０．５ｍｌの懸濁液中に注ぎ、室温にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、４−［２，６−ジクロロ−７−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１６ｍｇを、ヘキサン−酢酸エチル（１：９）溶出分画より、４−［２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１０ｍｇ得た。
ｈ） ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラ ジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エ チルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［２−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１０ｍｇ、グリコール酸エチルエステル１０ｍｇをＮ−メチルピロリドン０．２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−塩酸で洗浄し、４−［７−（２−クロロフェニル）−２−エトキシカルボニルメトキシ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２４ｍｇを得た。このもの８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物２．１１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４４７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］フ ェニル酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
ａ）２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２， ６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステ ル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．８７１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．５ｇ、２−ブチニルブロマイド０．７ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物２．１２ｇを得た。
ｂ） ７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６ −ジオン
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例１ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．９１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
ｃ） ４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例１ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６０（ｍ，４Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）９．６８（ｓ，１Ｈ）．
ｄ） ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］フェニル 酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、２−ブロモフェニル酢酸メチルエステル１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物１．０７ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例７． ７−（２−ブチニル）−２−シクロペンチルオキシ−１−メチル− ８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフル オロ酢酸塩
実施例４ｄ）において、２−ブロモフェニル酢酸メチルエステルの代わりにブロモシクロペンタンを用いて実施例４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例９． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］プ ロピオン酸エチルエステル
実施例４ｄ）において、２−ブロモフェニル酢酸メチルエステルの代わりに２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて実施例４と同様に処理し、標記トリフルオロ酢酸塩を得た。このものをＮＨ−シリカゲル（アミノ基で表面処理をされたシリカゲル：富士シリシア化学製 ＮＨ−ＤＭ２０３５）を用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０４（ＭＨ＋）
実施例１１． ７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−メチル−８−（ピペ ラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６， ７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブ チルエステル（ａ−１）、および
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピ ペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（ａ−２）
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル５．１２７ｇをオキシ塩化リン７５ｍｌに溶解し、１２０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した。このものを二炭酸ジ−ｔ−ブチル７ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウム１００ｇ、水２００ｍｌの懸濁液中に注ぎ、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より、４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．３４８ｇ［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．６４（ｍ，８Ｈ）４．８１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）］を、ヘキサン−酢酸エチル（１：９）溶出分画より、４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．４２−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．５９−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．９３（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）］１．２３８ｇ得た。
ｂ） ７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−メチル−８−（ピペラジン− １−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇをメタノール０．２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物１．７２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１２． ７−（２−ブチニル）−２−エトキシ−１−メチル−８−（ピぺ ラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン
実施例１１ｂ）でメタノールを用いる代わりにエタノールを用いて実施例１１と同様に処理し、標記トリフルオロ酢酸塩を得た。このものをＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．４０−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３１（ＭＨ＋）
実施例１３． ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペ ラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸 エチルエステル
実施例１４． ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢 酸
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを用い、エタノールの代わりに２−ヒドロキシ酢酸エチルエステルを用いて実施例１１と同様に処理し、［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩と、［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸 トリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩は、ＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］酢酸エチルエステル［１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．３８−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．０３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８９（ＭＨ＋）］を得た。
実施例１６． １−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキ シ］シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
実施例１３において、２−ヒドロキシ酢酸エチルエステルの代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて実施例１３と同様に処理し標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。このものをＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（２０：１）溶出分画より標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．３９−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．３７−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１５（ＭＨ＋）
実施例２０． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−２−フェノキシ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸 塩
実施例１３において、２−ヒドロキシ酢酸エチルエステルの代わりにフェノールを用いて実施例１３と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２２． ７−（２−ブチニル）−１，２−ジメチル−８−（ピペラジン− １−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２ｍｇをジオキサン０．２ｍｌに溶解し、メチルジンククロリド（１．５モルテトラヒドロフラン溶液）０．２ｍｌを加え、５０℃にて０．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．５６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２９． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−２−ジメチルアミノ−８− （ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ 酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇを４０％ジメチルアミン水溶液０．２ｍｌに溶解し、８０℃にて５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物６．９５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）２．８３（ｓ，６Ｈ）３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．３９−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）４．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１． ７−（２−ブチニル）−２−（２−エトキシエチルアミノ）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロ−プリン−６−オ ン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１０ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、２−エトキシエチルアミン２０μｌを加えた。８０℃にて１２時間攪拌した後、窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。この残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物６．９５ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例５３． （Ｓ）−１−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ −８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イ ル］ピロリジン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例４１において、２−エトキシエチルアミンを用いる代わりにＬ−プロリンｔ−ブチルエステルを用いて実施例４１と同様に処理し、標記化合物４．０７ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例６３． （Ｒ）−１−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ −８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イ ル］ピロリジン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、Ｄ−プロリンメチルエステル 塩酸塩１５ｍｇ、トリエチルアミン５０μｌを加えた。８０℃にて１２時間攪拌した後、窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。この残渣をエタノール０．２０ｍｌ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２０ｍｌに溶解した。室温にて５時間攪拌した後、窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。この残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物３．４２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例６４． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルアミ ノ］プロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例６３において、Ｄ−プロリンメチルエステル 塩酸塩を用いる代わりにＤＬ−アラニンメチルエステル 塩酸塩を用いて実施例６３と同様に処理し、標記化合物１．１２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例６８． ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペ ラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニ ル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、メルカプト酢酸メチルエステル２０μｌ、炭酸カリウム６ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．８３ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例７３． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イ ル）−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロプリン−６ −オン トリフルオロ酢酸塩
実施例６８において、メルカプト酢酸メチルエステルを用いる代わりに２−メルカプトピリジンを用いて実施例６８と同様に処理し、標記化合物４．６６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例７６． ７−（２−ブチニル）−２−イソプロピルスルファニル−１−メ チル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン ト リフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、プロパン−２−チオール ナトリウム塩１５ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．５６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例７９． ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペ ラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニ ル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６ｍｇをＮ−メチルピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、メルカプト酢酸メチルエステル２０μｌ、炭酸カリウム６ｍｇを加えた。室温にて５時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を濃縮した。この残渣をエタノール０．２０ｍｌ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２０ｍｌに溶解した。室温にて終夜攪拌した後、窒素ガスを吹き付けて反応液を濃縮した。この残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、７−（２−ブチニル）−２−メルカプト−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を０．９６ｍｇ、［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルファニル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を０．６１ｍｇ得た。
実施例８２． ７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇをＮ−メチルピロリドン０．２ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム１０ｍｇを加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１４ｍｇを得た。このもの５ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．１２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例８３． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラ ジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−カルバモイル−１−メチル−６−オキソ −６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１７６ｍｇをＮ−メチルピロリドン２ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム１００ｍｇを加え、５０℃にて０．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１７０ｍｇを得た。このもの９８ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌ、メタノール２ｍｌに溶解し、２０％アンモニア水溶液０．５ｍｌ、３０％過酸化水素水０．５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−メタノール溶出分画より、標記化合物７７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）３．４２−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６５（ｍ，４Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．５４（ｂｒ，１Ｈ）７．６１（ｂｒ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボキサミド
４−［７−（２−ブチニル）−２−カルバモイル−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル７７ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解し、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルを用いてクロマトグラフィー精製し、酢酸エチル−メタノール（５：１）溶出分画より標記化合物４９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０５−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．９８（ｓ，２Ｈ）５．５７（ｂｒ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ，１Ｈ）
実施例８６． ７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−（２−フェニルエチ ル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン 塩酸 塩
ａ）２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１− （２−フェニルエチル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチ ルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル５００ｍｇ、２−ブロモエチルベンゼン０．３８ｍｌ、無水炭酸カリウム３９０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、標記化合物５４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．１９（ｓ，９Ｈ）２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ）４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．４０（ｍ，１０Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−８−クロロ− ２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，２，６，７−テトラヒド ロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル５４０ｍｇ、１０％パラジウム炭素５０ｍｇ、酢酸８ｍｌの混合物を室温で水素雰囲気下一晩攪拌した。反応液をろ過した後減圧濃縮し、残渣４１０ｍｇを得た。
この残渣全量、１−ブロモ−２−ブチン０．１５ｍｌ、無水炭酸カリウム３００ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機相を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣４７０ｍｇを得た。
この残渣全量、Ｎ−クロロコハク酸イミド１８０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に１モルチオ硫酸ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加えた後、酢酸エチル、水で抽出し、有機相を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して標記化合物３８０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．２１（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ）４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）６．０５（ｓ，２Ｈ）７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ）
ｃ） ４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエ チル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン −１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル３８０ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル４６０ｍｇ、Ｎ−メチルピロリドン０．５ｍｌの混合物を１５０℃の油浴中１５分加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機相を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）に溶解し、少量のシリカゲルを通してろ過、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗い、ろ液、洗液をあわせて減圧濃縮し、残渣５７０ｍｇを得た。
この残渣全量、テトラヒドロフラン５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌの混合物に水素化ナトリウム３３ｍｇを加え、室温で３０分攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸１ｍｌを加えた後、酢酸エチル、水で抽出し、有機相を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物３５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８５（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．５６−３．６２（ｍ，４Ｈ）４．１５−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．８７（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ）
ｄ） ４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−１−（２−フェ ニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１− カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２９０ｍｇ、オキシ塩化リン４ｍｌの混合物を１２０℃の油浴中８時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した。この溶液を、二炭酸ジ−ｔ−ブチル２５０ｍｇ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物中に、氷冷下攪拌しながら滴下した。室温で４時間反応した後、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィをおこない、次いで５０−１００％メタノール／水で逆相カラムクロマトグラフィをおこない、標記化合物６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．４２−４．４９（ｍ，４Ｈ）４．９４（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）
ｅ）７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）−８− （ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル７ｍｇ、メタノール０．５ｍｌの混合物に水素化ナトリウム（６０％油性）１０ｍｇを加え、室温で２０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え室温で３０分攪拌した後濃縮した。残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸含有）で逆相カラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物４．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．４８−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）９．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例８８． ［７−（２−ブチニル）−６−オキソ−１−（２−フェニルエチ ル）−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２− イルスルファニル］酢酸メチルエステル 塩酸塩
実施例８６ｅ）でメタノールの代わりにチオグリコール酸メチルエステルを用いて、塩基として炭酸カリウムを用い実施例８６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８０（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．５０−３．５６（ｍ，４Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ）８．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例９５． ７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ −１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．０ｇ、酢酸ナトリウム５８０ｍｇ、ジメチルスルホキシド１０ｍｌの混合物を、８０℃の油浴中２４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を５０−７０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して標記化合物８００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．５６−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．９４（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−（ピペラジン−１−イル）−１， ７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物３．４５ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例９６． ２−［７−（２−ブチニル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ −８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル 塩酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）− ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１００ｍｇ、２−シアノベンジルブロマイド６０ｍｇ、無水炭酸カリウム６８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル／ヘキサン（１／１）、水を加え不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を３０−５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．４３−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６４（ｍ，４Ｈ）４．９５（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）５．７２（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ）４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−２−ジメチル アミノ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン −１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、５０％ジメチルアミン水溶液２０μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗った後濃縮した。残渣を７０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取をおこない、標記化合物６．５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．７３（ｓ，６Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６４（ｍ，４Ｈ）４．９１，（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）５．５５（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６，（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｃ）２−［７−（２−ブチニル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニト リル 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−２−ジメチルアミノ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６．５ｍｇにトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加えて溶解し、室温で２０分放置した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸含有）で逆相カラムクロマトグラフィー精製し標記化合物６．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７６（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｓ，６Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）４．９１（ｓ，２Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例９８． ２−［７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾ ニトリル 塩酸塩
実施例９６ｂ）でジメチルアミンの代わりにメタノールを用いて無水炭酸カリウムを塩基として実施例９６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７９（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．４８−３．５６（ｍ，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例１０９． ７−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）− １，７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ）７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン
イノシン１８．２３ｇをジメチルスルホキシド９０ｍｌに溶解し、ベンジルブロマイド１６ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル３１に注ぎ、上澄みを除き、析出したオイルを１０％塩酸（１３５ｍｌ）に溶解し、７０℃に加熱した。４時間攪拌し、室温に冷やした後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７まで中和した。析出した固体をろ取し、乾燥し、標記化合物１２．７４８ｇを得た。
ｂ）４−（７−ベンジル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８− イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン１２．７４８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド７．９ｇを加えた。反応液を終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮し、７−ベンジル−８−クロロ−１，７−ジヒドロプリン−６−オン６．１０３ｇを得た。このものをピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２０ｇと混合し、１５０℃に加熱した。１時間攪拌し、反応混合物に酢酸エチル、水を加え、分液した。有機層を１Ｎ−塩酸にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−メタノール（１０：１）溶出分画より、標記化合物１．５３９ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．３９（ｓ，９Ｈ）３．０７−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．３５−３．３９（ｍ，４Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｓ，１Ｈ）．
ｃ）７−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒ ドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−（７−ベンジル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１０ｍｇ、ヨウ化メチル１０μｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、有機層を濃縮し残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．３１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３２５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１１５． ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１− イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリ フルオロ酢酸塩
ａ） ２−ブロモ−３−（２−ブチニル）−５−シアノ−３Ｈ−イミダゾール− ４−カルボン酸 エチルエステル
２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ ５０８４７−０９−１］１６．８０ｇのエタノール１７０ｍｌ溶液に硫酸４．５６ｍｌを加え、４８時間加熱還流した。冷却した後、酢酸エチル５００ｍｌおよび水２００ｍｌを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム１４．１ｇおよび２−ブチニルブロマイド８．６ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。酢酸エチル５００ｍｌを加え、水３００ｍｌで３回洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液３００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）溶出分画より、標記化合物４．０９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）
ｂ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−シアノ−５−エトキシカルボニル−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステ ル
２−ブロモ−３−（２−ブチニル）−５−シアノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル４．０９ｇをピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル７．７０ｇと混合し、１５０℃に加熱した。５０分攪拌し、反応混合物をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より、標記化合物４．４７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０８−３．１３（ｍ，４Ｈ）３．５７−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｃ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−チオカルバ モイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブ チルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−４−シアノ−５−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．８０ｇのエタノール２０ｍｌ溶液に硫化アンモニウム５０％水溶液５ｍｌを加え、１４時間６０℃で加熱した。酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物０．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．１２−３．１６（ｍ，４Ｈ）
３．５４−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスル ファニルカルボンイミドイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１ −カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−チオカルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．５８ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸トリメチルオキソニウム０．２３５を加え、室温で１８時間攪拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物０．５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）３．１２−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｅ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスル ファニルカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボ ン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスルファニルカルボンイミドイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．５５ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に２Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを加え、５時間６０℃で加熱した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル２５ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチル２５ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを含んでいる塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１０ｍｌおよび二炭酸ジ−ｔ−ブチル０．２５６ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸エチル２５ｍｌを加え、０．１Ｎ塩酸１０ｍｌ、水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、標記化合物０．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）３．１６−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｆ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブ チルエステル
０℃で４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−メチルスルファニルカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．２６５ｇのエタノール８ｍｌ溶液に酢酸水銀（ＩＩ）０．１８７ｇおよび水素化ほう素ナトリウム０．０９０を加え、室温で４時間攪拌した。更に酢酸水銀（ＩＩ）０．１８７ｇおよび水素化ほう素ナトリウム０．０９０を加えた後、１５時間室温で攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌおよび０．５Ｎ塩酸５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し。減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、原料を０．１７２ｇ回収し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より、標記化合物０．０６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．１７−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５６−３．６０（ｍ，４Ｈ）４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．８１（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｇ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ホルミル− １Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエス テル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０６１ｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に二酸化マンガン０．１２０ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）溶出分画より、標記化合物０．０５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２３−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）
ｈ） ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−エトキシカルボニル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０５５ｇのエタノール２．５ｍｌ溶液にメチルヒドラジン０．０５ｍｌを加え、８０℃で１５時間、更に１３０℃で１４時間加熱した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より、標記化合物０．０３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５２（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．６４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８７．４（ＭＨ＋）
ｉ） ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３， ５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸 塩
４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０３５１ｇのジクロロメタン０．４ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸０．４ｍｌを加え、１時間室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．０２９５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２８７．０９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１１６． ５−ベンジルオキシメチル−３−（２−ブチニル）−２−（ピ ペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン −４−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ５−ベンジルオキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４， ５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
５−ベンジルオキシメチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン［ＣＡＳ Ｎｏ ８２１３７−５０−６］（Ｒ．Ｐａｕｌ Ｇａｇｎｉｅｒ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｈａｌａｔ ａｎｄ Ｂｒｉａｎ Ａ． Ｏｔｔｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１，ｐ４８１，１９８４；アル・ポール・ガングニエル、マイケル・ジェー・ハラト、ブライアン・エイ・オッター ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、２１、４８１頁、１９８４）３．０４ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液にトリエチルアミン２．０８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド２．８０および４−ジメチルアミノピリジン０．２２ｇを加え、４時間加熱還流した。酢酸エチル２５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）溶出分画より、標記化合物２．８６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ２．９８（ｓ，６Ｈ）４．７７（ｓ，２Ｈ）５．７４（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ５−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
窒素雰囲気下、−７８℃で５−ベンジルオキシメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド３．３４ｇのテトラヒドロフラン１５０ｍｌ溶液にｎ−ブチルリチウム５．３ｍｌ（２．０モルシクロヘキサン溶液）を加え、１時間−７８℃で攪拌した後、ヘキサクロロエタン３．２６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え、室温まで上温させた。塩化アンモニウムの５％水溶液２５ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水２５ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液２５ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）溶出分画より、標記化合物２．３１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．１２（ｓ，６Ｈ）４．７７（ｓ，２Ｈ）５．７０（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ４−（６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、５−ベンジルオキシメチル−２−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−１−スルホン酸ジメチルアミド２．３１ｇおよびピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル４．４９ｇを１５０℃で２時間半加熱した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物１．９４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．５４−３．５８（ｍ，４Ｈ）３．７１−３．７５（ｍ，４Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［６−ベンジルオキシメチル−１−（２−ブチニル）−７−オキソ− ６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペ ラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．２１６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．７４ｇおよび２−ブチニルブロマイド０．０７８ｇを加えた。１６時間室温で攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層を水２０ｍｌで三回洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）溶出分画より、標記化合物０．１３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．６６（ｍ，４Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）５．１０（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）
ｅ） ５−ベンジルオキシメチル−３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン− １−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［６−ベンジルオキシメチル−１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．００７３ｇを実施例１１５ｉ）と同様に処理し、精製して、標記化合物０．００４３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）５．６４（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９３．２８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１１７． ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３， ５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸 塩
窒素雰囲気下、４−［６−ベンジルオキシメチル−１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．１２３ｇのジクロロメタン８ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、三塩化ほう素１．９ｍｌ（１．０モルジクロロメタン溶液）を加えた。−７８℃で５時間攪拌した後、ジクロロメタン−メタノールの１：１混合溶媒１０ｍｌを加え、−７８℃で更に２時間攪拌した後、室温まで上温させた。溶媒を減圧濃縮し、メタノール１０ｍｌを加えた後、再び減圧濃縮した。残渣をピリジン３ｍｌに溶解し、２時間過熱還流した。この溶液０．３ｍｌを減圧濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．００５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２７３．１６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１１８ ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキ シ］ベンツアミド 塩酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−（２−カルバモイルフェノキシ）−１− メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン −１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２００ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン２．０ｍｌに溶解し、サリチルアミド８５ｍｇ、炭酸カリウム１２９ｍｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、５．０ｍｌの水を加えた。室温で１時間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、エーテルにて洗浄し、標記化合物を２２１ｍｇ（８９％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．４３（ｓ，９Ｈ）１．７９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．２３−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．４８−３．５２（ｍ，４Ｈ）４．９５（ｑ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２２（ＭＨ＋）
ｂ） ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン −１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミ ド 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−（２−カルバモイルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２１０ｍｇにメタノール３．５ｍｌ、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を２．１ｍｌ加えた。室温にて４時間攪拌後、反応液に窒素ガスを吹き付けて濃縮した。得られた残渣をエタノール、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物を１７７ｍｇ（９６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）３．５４−３．５８（ｍ，４Ｈ）５．０４（ｑ，２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．９６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２２（ＭＨ＋−ＨＣｌ）
実施例１１９ ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１− イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
ａ） ５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピ リダジン−４−オン
室温で５−メチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン［ＣＡＳ Ｎｏ ７６７５６−５８−６］（Ｓｈｉｈ−Ｆｏｎｇ Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｐ．Ｐａｎｚｉｃａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４６、ｐ２４６７、１９８１；
シー・フォング・チェン、レーモンド・ピー・パンジカ ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ ４６、２４６７頁、１９８１）７８．８ｇをジクロロメタン２．５１に縣濁させ、トリエチルアミン７８．８を加えた。トリチルクロライド１７６ｇを加え、３時間攪拌した。酢酸エチル７．５１を加え、水３ｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液３ｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２０：８０から０：１００）溶出分画より、標記化合物１３６．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．７９（ｓ，３Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ，６Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，９Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２−クロロ−５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４， ５−ｄ］ピリダジン−４−オン
窒素の雰囲気下、−７５℃で５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン６８．３ｇのテトラヒドロフラン４１溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド２２０ｍｌ（１．０モルテトラヒドロフラン溶液）を加え、−７５℃で１時間攪拌した後、ヘキサクロロエタン８２．３ｇのテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を加え、−２０℃まで昇温させた。塩化アンモニウムの５％水溶液５ｌを加え、酢酸エチル４ｌで抽出した。有機層を水５ｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液５ｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル１５０ｍｌに縣濁させ、濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌで二回洗浄した。標記化合物６９．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．７８（ｓ，３Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ）７．２５−７．２７（ｍ，６Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，９Ｈ）
ｃ） ４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエス テル
２−クロロ−５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン６９．７ｇとピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１５３．４ｇを混ぜ、窒素の雰囲気下で攪拌しながら１００℃まで加熱した。反応液が回転しやすくなったら温度を１５０℃まで上げ、この温度で１時間反応させた。反応液を冷却した後、ｔ−ブチルメチルエーテル２５０ｍｌに分散させ、縣濁物を濾取した。ｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで２回、水２００ｍｌで３回、また再びｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで２回洗浄し、乾燥した後、標記化合物５０．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）３．５６−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．７３−３．８０（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、１５℃で４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８８．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．５１溶液に炭酸カリウム４３．９ｇおよび２−ブチニルブロマイド２７．８ｍｌを順次加えた。反応液を室温で２２時間攪拌した後、水１０ｌに注ぎ、酢酸エチル５ｌで抽出した。有機層を水５ｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液５ｌで順次洗浄し、水層を酢酸エチル３ｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２から３：７）溶出分画より、標記化合物５４．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５２（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．６４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）
ｅ） ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３， ５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン
４−［１−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル５４．３ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液にトリフルロ酢酸２００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム１０％水溶液１ｌを少しずつ加えた。追加後、酢酸エチル１ｌおよび水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液５００ｍｌを加え、有機層を分取した。その後さらに水層をジクロロメタン１ｌで５回抽出した。有機層を合わせ、水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液５００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶し、標記化合物３０．５ｇの結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０５−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｓ，３Ｈ）
実施例１１９−２． ３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン− １−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｄ］ピリダジン−４−オン トルエン−４−スルホン酸塩
３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｄ］ピリダジン−４−オン９８．７ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し攪拌下、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物１０１ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液を加え、氷冷下２時間撹拌した。析出物を濾取し、５０℃で１時間減圧乾燥し標記化合物１５３．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．５０−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
また、この標記化合物１０７．９５ｍｇを用いてアセトンより再結晶し、標記化合物８４．９ｍｇの結晶を得た。
実施例１２０ ２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニ ル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４− オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ９Ｈ− フルオレン−９−イルメチルエステル
３−カルボキシピペリジン−１−カルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル５．０１ｇのｔ−ブタノール１０ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン１．８４ｇおよびジフェニルホスホリルアジド４．７１ｇを加え、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル１５０ｍｌを加えた。有機層を５％硫酸水溶液１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水１００ｍｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）溶出分画より、標記化合物１．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４５（ｓ，９Ｈ）１．４５−１．７２（ｍ，３Ｈ）１．８２−１．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．０９−３．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．８２−３．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２７−４．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．５２−４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ） ピペリジン−３−イルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル１．８８ｇのエタノール２５０ｍｌ溶液にジエチルアミン２５ｍｌを加え、１８時間室温で攪拌した。減圧濃縮した後、残渣をトルエン１５０ｍｌおよびクエン酸１０％水溶液１００ｍｌに溶解した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物０．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４５（ｓ，９Ｈ）１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ）２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４８−３．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．７１−４．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｃ） ２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５− メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリ フルオロ酢酸塩
２−クロロ−５−メチル−１−トリチル−１，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン０．０２０ｇおよびピペリジン−３−イルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル０．０４０ｇを混ぜ、窒素の雰囲気下、１５０℃で１時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、［１−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル０．０１６ｇを得た。これの０．００８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．００３８ｇおよび２−ブチニルブロマイド０．００３ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１ｍｌおよび水１ｍｌに分散し、有機層を濃縮した。残渣をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリフルロ酢酸０．５ｍｌを加えた。１時間後、反応液を濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．００４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．７４−１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）１．８２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）１．９６−２．１９（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）３．４３−３．７９（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）５．０５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）
実施例１２２． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキ シ］ベンツアミド
４−［７−（２−ブチニル）−２−（２−カルバモイルフェノキシ）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル５３．０ｇをトリフルオロ酢酸１６０ｍｌに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２５０ｍｌを滴下し、室温にて１時間５０分攪拌した。白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、エタノールにて洗浄し、６０℃で一晩乾燥し標記化合物を４２．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）２．８２−２．８６（ｍ，４Ｈ）３．１８−３．２２（ｍ，４Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）４．９１（ｑ，２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２２（ＭＨ＋）
実施例１２６． ３−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルスルフ ァニル］プロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル７ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、３−メルカプトプロピオン酸２０μｌ、炭酸カリウム６ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物４．６０ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１２９． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１− イル）−２−プロピルスルファニル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン トリ フルオロ酢酸塩
実施例１２６において、３−メルカプトプロピオン酸の代わりに、プロパン−１−チオールを用いて実施例１２６と同様に処理し、標記化合物４．６１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１４２． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１− イル）−２−（チアゾール−２−イルスルファニル）−１，７−ジヒドロプリン −６−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１２６において、３−メルカプトプロピオン酸の代わりに、チアゾール−２−チオールを用いて実施例１２６と同様に処理し、標記化合物３．８６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１４６． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１− イル）−２−［１−（チオフェン−２−イル）エチルスルファニル］−１，７− ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１２６において、３−メルカプトプロピオン酸の代わりに、１−（チオフェン−２−イル）エタンチオールを用いて実施例１２６と同様に処理し、標記化合物０．５１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１４７． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ −イミダゾール−２−イルスルファニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１， ７−ジヒドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル５ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．１５ｍｌに溶解し、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール１０ｍｇ、炭酸カリウム８ｍｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸０．４０ｍｌに溶解し、窒素ガスを吹き付けて濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物３．７５ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例１５９． ７−（２−ブチニル）−１−メチル−２−（４−メチルチアゾ ール−２−イルスルファニル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒ ドロプリン−６−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１４７において、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの代わりに、４−メチルチアゾール−２−チオールを用いて実施例１４７と同様に処理し、標記化合物４．０１ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２２９． ７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オ キソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２− カルボニトリル 塩酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）− ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
実施例９６ａで得られた４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル８ｍｇ、シアン化ナトリウム１０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標記化合物６．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｓ，４Ｈ）３．５８−３．６４（ｍ，４Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）５．７４（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８− （ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニト リル 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル６．１ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌの混合物を室温２０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−６０％メタノール／水（０．１％濃塩酸）溶媒を用いて逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物５．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．８０（ｓ，３Ｈ）３．３０（ｓ，４Ｈ）３．６０−３．７０（ｍ，４Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）９．３６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例２３０． ３−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）− ６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン −２−イルオキシ］ピリジン−２−カルボン酸アミド トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル７ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．２ｍｌに溶解し、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸アミド８ｍｇ、炭酸カリウム８ｍｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物２．９３ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２３４． ２−［７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）− ６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン −２−イルオキシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例２３０において、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに、サリチルアミドを用いて実施例２３０と同様に処理し、標記化合物３．７４ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２３５． ２−［７−（２−ブチニル）−１−（４−シアノベンジル）− ６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン −２−イルオキシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（４−シアノベンジル）− ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、４−シアノベンジルブロマイド９７ｍｇ、炭酸カリウム６８ｍｇを加えた。室温にて４時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物７１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．４３−３．４７（ｍ，４Ｈ）３．５９−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．９４（ｑ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ）２−［７−（２−ブチニル）−１−（４−シアノベンジル）−６−オキソ− ８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオ キシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１２ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、サリチルアミド１０ｍｇ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、１００℃にて１２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物６．６９ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２３８． ２−［７−（２−ブチニル）−１−（３−シアノベンジル）− ６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン −２−イルオキシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（３−シアノベンジル）− ６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、３−シアノベンジルブロマイド９７ｍｇ、炭酸カリウム６８ｍｇを加えた。室温にて１２時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物７１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．４３−３．４７（ｍ，４Ｈ）３．５９−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．９４（ｑ，２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ）２−［７−（２−ブチニル）−１−（３−シアノベンジル）−６−オキソ− ８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオ キシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（３−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１２ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、サリチルアミド１０ｍｇ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、１００℃にて５時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物８．７６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２４２． ８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニ ル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ１Ｈ−プリ ン−２−カルボニトリル 塩酸塩
ａ）３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル エステル
ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル２４．３ｇ、トリエチルアミン２６ｍｌ、酢酸エチル３００ｍｌの混合物に、氷冷下クロロギ酸ベンジル（３０％トルエン溶液）８８ｇを３０分かけて滴下した。反応液をろ過して不溶物を除き、ろ液をさらに少量のシリカゲルを通してろ過、濃縮した。
残渣にエタノール２００ｍｌ、５モル水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水２００ｍｌを加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。この水層に５モル塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、油状残渣３０．９ｇを得た。
この残渣３０ｇ、ジフェニルリン酸アジド２４．５ｍｌ、トリエチルアミン１５．９ｍｌ、ｔ−ブタノール２５０ｍｌの混合物を室温で１．５時間攪拌し、さらに１００℃の油浴中２０時間加熱攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−水で抽出、有機層を薄い炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し標記化合物２１．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｓ，９Ｈ）１．４８−１．９２（ｍ，４Ｈ）３．２０−３．８０（ｍ，５Ｈ）４．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ｂ）ピペリジン−３−イルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル１０ｇ、１０％パラジウム炭素５００ｍｇ、エタノール１００ｍｌの混合物を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固して標記化合物６．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．４７−１．８０（ｍ，４Ｈ）２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｃ）［１−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イ ル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン１．２５ｇ、ピペリジン−３−イルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１．０ｇ、アセトニトリル１０ｍｌの混合物を室温で１０分攪拌後、トリエチルアミン０．６３ｍｌを１０分かけて滴下、そのまま室温で３０分攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル−ヘキサンで結晶化し、標記化合物１．７９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｓ，９Ｈ）１．６０−２．０２（ｍ，４Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．７６−４．９０（ｍ，３Ｈ）
ｄ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒド ロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチ ルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１．７９ｇ、酢酸ナトリウム１．０ｇ、ジメチルスルホキシド１８ｍｌの混合物を１２０℃の油浴中３時間加熱攪拌した。油浴から外し、反応液に水１８ｍｌを加え室温まで冷却した。結晶をろ過、水洗、ｔ−ブチルメチルエーテル洗いの後乾燥して標記化合物１．５９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．３９（ｓ，９Ｈ）１．３４−１．８８（ｍ，４Ｈ）１．７８（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ）３．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｅ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル） −６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３− イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１００ｍｇ、無水炭酸カリウム６６ｍｇ、２−シアノベンジルブロマイド７０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物４４．７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．５９−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．５０（ｍ，３Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．８８−５．０６（ｍ，３Ｈ）５．７２（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ｆ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル） −６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３− イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１５ｍｇ、シアン化ナトリウム２０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌの混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いの後濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサン溶媒で薄層クロマトグラフィー（３回展開）精製し、標記化合物１０．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．５２−１．９８（ｍ，４Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ ３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ）３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．８６−５．１０（ｍ，３Ｈ）５．７３（ｓ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）
ｇ）８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）−１− （２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ１Ｈ−プリン−２−カ ルボニトリル 塩酸塩
［１−［７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１０．３ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌの混合物を２０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸）溶媒を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物８．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）１．８８−２．０３（ｍ，２Ｈ）３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）３．５２−３．８２（ｍ，２Ｈ）４．９８−５．１２（ｍ，２Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
実施例２４３． ２−［８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２− ブチニル）−２−メトキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロプリン−１−イルメ チル］ベンゾニトリル 塩酸塩
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル１５ｍｇ、無水炭酸カリウム２０ｍｇ、メタノール０．２ｍｌの混合物を３時間攪拌した。以下、実施例２４２ｆ、ｇ）と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．５８−１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ）３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．７０（ｍ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．９０−５．０２（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
実施例２４８． ２−［８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２− ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２− イルオキシ］ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
ａ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６， ７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル７００ｍｇをジメチルスルホキシド７．０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１１４μｌ、炭酸カリウム２９９ｍｇを加えた。室温にて３０分攪拌後、反応液に４０ｍｌの水を加えた。室温で３０分間攪拌後、白色沈殿物をろ別、得られた白色固体を水、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物を５４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．７２−１．９４（ｍ，４Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．１６−３．９２（ｍ，５Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ）２−［８−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）− １−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ ベンツアミド トリフルオロ酢酸塩
［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペリジン−３−イル］カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル１０ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、サリチルアミド１０ｍｇ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物５．５４ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２５８． ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−５− （２−プロピニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４ −オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ −ブチルエステル
室温で３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩０．４４８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．２９９ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．０２３ｇ、および二炭酸ジ−ｔ−ブチル０．６４５ｇを加え、５時間攪拌した後、水酸化ナトリウムの５Ｎ水溶液２ｍｌを加え、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２００ｍｌおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液１００ｍｌに注ぎ、有機層を水１００ｍｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物０．２９８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４１（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｍ，４Ｈ）５．０６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）９．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｂ） ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−５−（２−プロ ピニル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン ト リフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．００５ｇおよび３−ブロモ−１−プロピン０．００３ｍｌを加え、室温で１０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１ｍｌ、水１ｍｌを加え分液し、有機層を濃縮し残渣をジクロロメタン０．５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．０１１ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１１．２９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２６６． ３−（２−ブチニル）−５−［２−（３−メトキシフェニル） −２−オキソエチル］−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミ ダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２１．３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２６７． ２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン −１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イル メチル］ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモメチルベンゾニトリルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８１（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．６６−３．７０（ｍ，４Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８８．３２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例２９７． ２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン −１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イル メチル］−３−フルオロベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモメチル−３−フルオロベンゾニトリルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０６．２５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３０８． ３−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒ ドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−（１−ベンジル−６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７− ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン− １−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよびベンジルブロマイドを実施例１１６ｄと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）３．１３−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．５０−３．５４（ｍ，４Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）５．６１（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，１０Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ３−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダ ゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−（１−ベンジル−６−ベンジルオキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例１１７と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ ３．３１−３．３７（ｍ，４Ｈ）３．４０−３．４６（ｍ，４Ｈ）５．６８（ｓ，２Ｈ）７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１１．２４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３０９． ３−ベンジル−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）− ３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ 酢酸塩
ａ） ４−（１−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチ ルエステル
３−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩を実施例２５８ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４７（ｓ，９Ｈ）３．１２−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５２（ｍ，４Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ，５Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｂ） ３−ベンジル−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジ ヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−（１−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルとヨウ化メチルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ ３．２９−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．３６−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．６８（ｓ，２Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３２５．０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３１１． ３−ベンジル−５−（２−フェニルエチル）−２−（ピペラジ ン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オ ン トリフルオロ酢酸塩
４−［１−ベンジル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ ３．１１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２４−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，４Ｈ）４．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）５．５８（ｓ，２Ｈ）７．０９−７．３４（ｍ，１０Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１５．５４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３３２． １−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−２−（ピペ ラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４ −カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−（シアノ−ヒドロキシメチル）−５− メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボ ン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−メトキシカルボニル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルのアセトニトリル１５ｍｌ溶液にシアン化ナトリウム０．２００ｇおよび酢酸０．０１０ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌを加え、水５０ｍｌで２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出分画より、標記化合物０．２７４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６０（ｍ，４Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−（カロバモイル−ヒドロキシメチル） −５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１− カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
５℃で４−［１−（２−ブチニル）−４−（シアノ−ヒドロキシメチル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．２７４ｇのメタノール８ｍｌ溶液に過酸化水素３０％水溶液３．２ｍｌおよび２８％アンモニア水３．２ｍｌを加え１５時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール−酢酸エチル（１：９）溶出分画より、標記化合物０．０３９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．１３−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．５４−３．５７（ｍ，４Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．７７（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．５４（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ４−［４−アミノオキサリル−１−（２−ブチニル）−５−メトキシカル ボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブ チルエステル
０℃で４−［１−（２−ブチニル）−４−（カルバモイル−ヒドロキシメチル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．０３８ｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０５１ｍｌおよび三酸化硫黄ピリジン０．０５８ｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を加え、１５時間室温で攪拌した。更にトリエチルアミン０．１０２ｍｌおよび三酸化硫黄ピリジン０．１１６ｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を加え、８時間室温で攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層を硫酸１％水溶液２０ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液２０ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）溶出分画より、標記化合物０．０２１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．５９（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．８４（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−カルバモイル−６−メチル−７−オキ ソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２ −イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［４−アミノオキサリル−１−（２−ブチニル）−５−メトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例１１５ｈと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４６−３．５０（ｍ，４Ｈ）３．６３−３．６６（ｍ，４Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）５．１２（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）
ｅ） １−（２−ブチニル）−６−メチル−７−オキソ−２−（ピペラジン−１ −イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−カルボキ サミド トリフルオロ酢酸塩
４−［１−（２−ブチニル）−４−カルバモイル−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例１１５ｉと同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３０．１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３３８． ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３， ５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカ ルボニトリル
２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル［ＣＡＳ Ｎｏ ５０８４７−０９−１］９０．６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム６９．８ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン７４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液を加え、５０℃で８時間加熱した。酢酸エチル１ｌと水５００ｍｌを加え、有機層を水５００ｍｌで２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）溶出分画より標記化合物４８．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．８７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ） ２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール− ４−カルボン酸 エチルエステル
２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボニトリル４８．０ｇのエタノール５００ｍｌ溶液に濃硫酸２５ｍｌを加え、１１０時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル５００ｍｌと水５００ｍｌに溶解し、水酸化カリウムでｐＨ８に調整した。水層を酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）溶出分画より標記化合物２１．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｃ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−エトキシカルボニル−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステ ル
２−ブロモ−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸 エチルエステル２１．７ｇを実施例１１５ｂと同様に処理し、標記化合物２５．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２２−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｄ） ４−［１−（２−ブチニル）−４−カルボキシ−５−シアノ−１Ｈ−イミ ダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−エトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２５．１ｇのエタノール５００ｍｌ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１６ｍｌを加え、２時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル１ｌおよび水５００ｍｌに溶解し、２Ｎ塩酸５０ｍｌを加えた。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液２００ｍｌで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し標記化合物２３．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２２−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５６−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．６８（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｅ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ −イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
−１０℃で４−［１−（２−ブチニル）−４−カルボキシ−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル２２．９ｇのテトラヒドロフラン６００ｍｌにトリエチルアミン６．９ｇおよびクロロギ酸イソブチル１０．１９ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した。沈殿物を濾過で除去した後、溶液を再び−１０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム９．４５ｇの水１００ｍｌ溶液を滴下した。１時間後、酢酸エチル５００ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸でｐＨ５に一度調整した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ１０に調整した。有機層を水５００ｍｌと塩化ナトリウムの飽和水溶液５００ｍｌで順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）溶出分画より標記化合物１９．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．１３−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．５７（ｍ，４Ｈ）４．５８（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ｆ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ホルミル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１．３５ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液に二酸化マンガン３．２８ｇを加え、反応液を室温で１５時間、加熱還流下で５時間攪拌した後、濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出分画より標記化合物１．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．２４−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．５９−３．６３（ｍ，４Ｈ）４．７０（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）
ｇ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ −ブチルエステル
５℃で窒素の雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸エチル０．２４３ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に水素化ナトリウム０．０３８ｇを加えた。４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．３１０ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌを加え、３０分攪拌した。酢酸エチル５０ｍｌおよび０．１Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍｌを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）溶出分画より標記化合物０．３８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）
ｈ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−カルボキシビニ ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチ ルエステル
４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例３３８ｄと同様に処理し標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．５０（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．５９（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）
ｉ） ４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−アジドカルボニル ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ− ブチルエステル
窒素の雰囲気下、４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−カルボキシビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル０．２００ｇ、トリエチルアミン０．０７３ｍｌおよびジフェニルホスホン酸アジド０．１０８ｍｌのｔ−ブタノール２ｍｌ溶液を４時間５０℃で加熱した。酢酸エチル５０ｍｌを加え、水２０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出分画より標記化合物０．１７８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）３．１９−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．５９（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）
ｊ） ４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブ チニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カル ボン酸 ｔ−ブチルエステル
窒素の雰囲気下、４−［１−（２−ブチニル）−５−シアノ−４−（２−アジドカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．１７８ｇのｔ−ブタノール１０ｍｌ溶液を１５時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１１）溶出分画より標記化合物０．１６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）３．１６−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．５４−３．５８（ｍ，４Ｈ）４．５１（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４３−６．５３（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６６（ｍ，１Ｈ）
ｋ） ４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブ チニル）−５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１ −カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブチニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを実施例３３２ｂと同様に処理し標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）３．２１−３．２５（ｍ，４Ｈ）３．５４−３．５８（ｍ，４Ｈ）４．６８（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）５．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．３６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）
ｌ） ３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒド ロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノビニル）−１−（２−ブチニル）−５−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル０．００７５ｇのエタノール０．３ｍｌ溶液に５Ｎ塩酸０．１ｍｌを加え、１５時間室温で攪拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた。）にて精製し、標記化合物０．００４３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．６２−３．６５（ｍ，４Ｈ）５．１５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２７２．３２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３３９． ３−（２−ブチニル）−５−（２−フェニルエチル）−２− （ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン −４−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ− ブチルエステル
３−（２−ブチニル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩を実施例２５８ａと同様に処理し標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ １．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．３５−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．６０−３．６４（ｍ，４Ｈ）５．０７（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ） ３−（２−ブチニル）−５−（２−フェニルエチル）−２−（ピペラジン −１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．６２−３．６５（ｍ，４Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）５．１８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７６．３６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３４０． ３−（２−ブチニル）−５−（２−フェノキシエチル）−２− （ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン −４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモエチルフェニルエーテルを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．８０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．６２−３．６５（ｍ，４Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９１（ｍ，３Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９２．３４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３４１． ３−（２−ブチニル）−５−（２−オキソ−２−フェニルエチ ル）−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５− ｃ］ピリジン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
４−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例２５８ｂと同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）
δ １．７９（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４６−３．５０（ｍ，４Ｈ）３．６４−３．６８（ｍ，４Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）５．６１（ｓ，２Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９２．３４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５３．７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒ ドロプリン−２，６−ジオン
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ− プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
８−クロロテオフィリン４．９ｇおよび炭酸カリウム５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−２−ブチン２．４ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．８ｇを得た。次いで得られた７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．８ｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル３．７ｇを１５０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より標記化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）３．５８−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．８８（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン− ２，６−ジオン
４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．５ｇをトリフルオロ酢酸１５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＮＨシリカゲル（アミノ基で表面処理をされたシリカゲル：富士シリシア化学製 ＮＨ−ＤＭ２０３５）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より標記化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．１３−３．１６（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．５２（ｓ，３Ｈ）４．８７（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例３５４．７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ プリン−２，６−ジオン
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリ ン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
３−メチルキサンチン１．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．０ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン０．６４ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．３ｇを得た。次いで得られた７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下Ｎ−クロロスクシンイミド０．８９ｇを加えた。室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、酢酸エチルにて洗浄し、７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．１ｇを得た。さらに得られた７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１．４ｇおよび１−ピペラジンカルボン酸第三ブチルエステル２．８ｇを１５０℃にて１時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）溶出分画より標記化合物１．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３５−３．３７（ｍ，４Ｈ）３．４７（ｓ，３Ｈ）３．５８−３．６１（ｍ，４Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６− ジオン
４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例３５３−ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例３５５． ［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）− ２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１５ｍｇおよび炭酸カリウム７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物６．９ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５６． ７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモエチルエチルエーテルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５７． ７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピ ニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
プロパルギルブロミドを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５８． １，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
１−ブロモ−２−ブチンを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３５９． ［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル トリフルオロ酢酸塩
ブロモアセトニトリルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４２（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６０． ７−（２−ブチニル）−１−エチル−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ヨウ化エチルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６１． ７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］− ８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６２． ７−（２−ブチニル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］− ３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオ ロ酢酸塩
２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６３． ７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−フェノキシエチルブロミドを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６４． ２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］ベンゾニトリル トリフルオ ロ酢酸塩
２−シアノベンジルブロミドを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６５． ４−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル ト リフルオロ酢酸塩
４−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６６． ３−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル トリフ ルオロ酢酸塩
３−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６７． ７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて実施例３５５と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６８． ２−［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド トリフ ルオロ酢酸塩
４−［１−カルボキシメチル−３−メチル−７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２５ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、アニリン５μｌ、１，１−カルボニルジイミダゾール９ｍｇおよびトリエチルアミン８μｌを加え、６０℃で５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２．７４ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３６９．７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）− ３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル） ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
８−クロロテオフィリン３．５ｇとピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１１．６９ｇを混合し１１０℃で、終夜攪拌した後、酢酸エチル、水にて希釈し、不溶の白色固体をろ取した。酢酸エチルにて洗浄し、標記化合物３．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．５４−３．５７（ｍ，７Ｈ）３．６６−３．６９（ｍ，４Ｈ）１１．５８（ｓ，１Ｈ）
ｂ）７−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒド ロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１１ｍｇ、２−メトキシフェニルボロン酸１５ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）１０ｍｇを、無水テトラヒドロフラン０．５ｍｌにけん濁し、ピリジン０．１ｍｌを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を、ＮＨシリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を濃縮した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．５３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．５０−３．５１（ｍ，７Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７０． ７−（２−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラ ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２２６ｍｇ、２−ホルミルフェニルボロン酸２００ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）２００ｍｇを、無水テトラヒドロフラン５ｍｌにけん濁し、ピリジン０．２ｍｌを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液を、シリカゲルを充填したショートカラムを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物５１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４２（ｓ，９Ｈ）３．１０−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ，７Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ７−（２−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ プリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１３ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１０ｍｇをエタノール１ｍｌ、水０．２ｍｌに溶解し、酢酸カリウム約１０ｍｇを加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−［２−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このものを、ジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン約０．０５ｍｌ、メタンスルフォニルクロリド０．０５ｍｌを加え、室温にて０．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．１４ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７１． ７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
カリウム第三ブトキシド９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、メチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド３１ｍｇを加え、室温にて３０分攪拌した。４−［７−（２−ホルミルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶解液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、４−［７−（２−ビニルフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇ得た。このもの１２ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．３８ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７２． ７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ） ７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
テオフィリン５１０ｍｇ、２−クロロフェニルボロン酸１ｇ、酢酸銅（ＩＩ）２２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌにけん濁し、ピリジン１ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、３０％アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレーションし、標記化合物１４７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．７２（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６− ジオン
７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１３８ｍｇ、Ｎ−クロロスクシイミド７８ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌにけん濁し、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物１５１ｍｇを得た。
ｃ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒ ドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１４２ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５００ｍｇを混合し１５０℃で、４時間攪拌した後、酢酸エチル、にて希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル２：３溶出分画より、標記化合物１４３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）３．２１−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）
ｄ） ７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ プリン−２，６−ジオン
４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０２ｍｇをトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をＮＨ−シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−メタノール９：１溶出分画より、標記化合物１０９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，４Ｈ）３．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．５６（ｍ，１Ｈ）
実施例３７３． ７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ７−ベンジル−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
３−メチルキサンチン２．８８２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム３ｇ、ベンジルブロミド２．５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物３．１８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：３．３２（ｓ，３Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７− テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
７−ベンジル−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．１８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム２．６ｇ、クロロメチルピバレート２．１５ｍｌを加え、４０℃にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル１：３溶出分画より、標記化合物４．２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９（ｓ，９Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）６．０４（ｓ，２Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ２，２−ジメチルプロピオン酸３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ プリン−１−イルメチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル４．２６ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物２．９８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９（ｓ，９Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）６．１２（ｓ，２Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）
ｄ） ２，２−ジメチル−プロピオン酸７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキ ソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステルを用いて、実施例３７２ａ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｅ） ８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオ ン
２，２−ジメチル−プロピオン酸７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステル１４４ｍｇをメタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルにてトリチュレーチションし、７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン７２ｍｇを得た。このものをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド３５ｍｇを加えた。室温にて終夜攪拌し、反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ−塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：３．５９（ｓ，３Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ，１Ｈ）
ｆ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ− １Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
８−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン５８ｍｇ、１−（第三ブトキシカルボニル）ピペラジン１５０ｍｇを混合し、１５０℃にて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル溶出分画より、標記化合物４４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４１（ｓ，９Ｈ）３．１７−３．２４（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．４１（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ，１Ｈ）
ｇ） ７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプ リン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．８６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．７６−２．７９（ｍ，４Ｈ）３．２３−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）
実施例３７４．［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル トリフ ルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル０．１ｍｌ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物８．７９ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７５． ［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル トリフルオ ロ酢酸塩
実施例３７６． ２−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド トリフルオロ 酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、ブロモアセトニトリル０．１ｍｌ、炭酸カリウム１０ｍｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、トリメチルシリルイオジド０．０５ｍｌを加えた。室温にて１時間攪拌し、メタノールを加えた。反応液を濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩７．４３ｍｇ［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、［７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩３．７１ｍｇ［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。
実施例３７７． ７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラ ジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−フェネチルブロミドを用いて、実施例３７４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４６５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７８． ７−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチ ル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢 酸塩
フェナシルブロミドを用いて、実施例３７４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３７９． ７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例３７３と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８０． ［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル トリフルオ ロ酢酸塩
実施例３８１． ２−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラ ジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド トリフルオ ロ酢酸塩
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３７５、３７６と同様に処理し、［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９６（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、２−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。
実施例３８２． ７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエ チル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ 酢酸塩
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと２−ブロモアセトフェノンを用いて、実施例３７４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８３． ７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８− （ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用いて、実施例３７４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８４． ７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオン
ａ） ４−［７−ベンジル−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６− ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸７−ベンジル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イルメチルエステルを用いて、実施例３７３ｅ），ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｂ） ４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２， ３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエ ステル
４−［７−ベンジル−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．２２７ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、標記化合物１．８９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．０９（ｓ，９Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５０（ｍ，４Ｈ）５．８２（ｓ，２Ｈ）
ｃ） ４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ビニルフェニル）−３− メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１− カルボン酸第三ブチルエステル
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて実施例３７０、実施例３７１と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１５（ｓ，９Ｈ）１．５８（ｓ，９Ｈ）３．１８（ｂｒ，４Ｈ）３．３０（ｂｒ，４Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ｄ） ７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリ ン−２，６−ジオン
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ビニルフェニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１８７ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１４ｍｇを加えた。室温にて終夜攪拌し、反応液を１Ｎ−塩酸にて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル３：２溶出分画より、４−［３−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０８ｍｇを得た。このものをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルにて精製し、酢酸エチルーメタノール１５：１溶出分画より、標記化合物８４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：２．７３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）３．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝０．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３８５． ７−（２−クロロフェニル）−３−エチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ａ） ２−アミノ−７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン塩酸塩
グアノシン１００ｇのジメチルスルフォキシド５００ｍｌ懸濁液に室温でベンジルブロミド１００ｍｌを滴下し、得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。さらに濃塩酸２５０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物をメタノール３Ｌ中に注ぎ一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗った後６０℃で２４時間通風乾燥して標記化合物８２．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：５．２３（ｓ，２Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ７−ベンジル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
２−アミノ−７−ベンジル−１，７−ジヒドロプリン−６−オン 塩酸塩１２．８８ｇの酢酸３２０ｍｌと水３２ｍｌの白色懸濁液を１１０℃にて１０分間、５０℃で１０分間攪拌した後、この反応混合液に亜硝酸ナトリウム１２．８８ｇの水溶液３２ｍｌを５０℃にてゆっくりと滴下した。得られた反応混合物を５０℃にて１５時間攪拌し、得られた淡茶色懸濁液を濾取して標記化合物４．２７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：５．３９（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｓ，１Ｈ）１１．５７（ｓ，１Ｈ）
ｃ）２，２−ジメチル−プロピオニックアシッド［７−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−プロ ピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メ チル エステル
７−ベンジルキサンチン９．５４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１７ｇ、クロロメチルピヴァレート１４．２ｍｌを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル３：２溶出分画より、標記化合物１２．８ｇを得た。
ｄ）２，２−ジメチルプロピオン酸［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２， ６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−プリン−１−イル］メチル エステルを用いて実施例３８４ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｅ） ２，２−ジメチルプロピオニックアシッド［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメ チルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１− イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオニックアシッド［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステルを用いて、実施例３７３ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｓ，９Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）５．９９（ｓ，２Ｈ）６．１９（ｓ，２Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）
ｆ）４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチ ル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カル ボン酸第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオニックアシッド［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステルを用いて実施例３７３ｅ）、ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｓ，９Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）３．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ）３．３２−３．３７（ｍ，４Ｈ）５．９２（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）ｇ）４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６− ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第 三ブチルエステル
４−［７−（２−クロロフェニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．２２７ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ、メタノール２０ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン０．５１８ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。１Ｎ−塩酸を加え、析出した固体をろ過、乾燥し、標記化合物１．０２５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）３．２２−３．２４（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．３５（ｍ，４Ｈ）５．９０（ｓ，２Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ）８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）
ｈ） ７−（２−クロロフェニル）−３−エチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリ ン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、ヨードエタン０．０５ｍｌ、炭酸カリウム２０ｍｇを加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．４９ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８６．７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
フェナシルブロミドを用いて実施例３８５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４６５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３８７． ７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソテトヒドロフラン−３−イル）− ８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
実施例３８８． ２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッド トリフルオロ酢酸塩
α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて実施例３８５ｈ）と同様に処理し、７−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］、２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−４−ヒドロキシブチリックアシッドトリフルオロ酢酸塩［ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４４９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）］を得た。
実施例３８９． ２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモアセトアミドを用いて実施例３８５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：２．９７−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．２２−３．３４（ｍ，４Ｈ）４．４３（ｓ，２Ｈ）７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ）１０．９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０４（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９０． ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエス テル
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８７ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し、標記化合物を得た。
ｂ） ［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２６ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０．７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：３．１５−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．４９（ｍ，４Ｈ）４．８０（ｓ，２Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９１． ２−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジ ン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフルオロ 酢酸塩
ａ）４−［７−（２−クロロフェニル）−３−アセトアミド−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７− テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５３ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０３ｍｌ、クロロ炭酸エチル０．０１５ｍｌを加えた。室温にて１５分攪拌し、３０％アンモニ水溶液０．１ｍｌを加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去し標記化合物５３ｍｇを得た。
ｂ）２−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−アセトアミド−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５３ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２３．３１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：３．１５−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．４５−３．４８（ｍ，４Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９２．［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）− １，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３９０ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９３． ［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３９０ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９４． ２−［７−（２−クロロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−８−（ピペ ラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフル オロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−カルボキシメチル−２，６−ジオキソ−１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３９１ａ），ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）５０８（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９５．［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）］−３，７− ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒド ロプリン−３−イル］メチルエステル
７−ベンジルキサンチン８．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１．５７ｇ、クロロメチルピヴァレート７．７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル１：１溶出分画より、標記化合物２．６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８（ｓ，９Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．０６（ｓ，２Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７− テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．６６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．６ｇ、ヨードメタン１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をトルエンでトリチュレーションし、標記化合物２．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８（ｓ，９Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ プリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−ベンジル−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例３８５ｄ）と同様に処理し、標記化合物２．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９（ｓ，９Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）６．１７（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）
ｄ） ２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキ ソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例３８５ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｅ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）− １−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン− １−カルボン酸第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例３８５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ｆ） ４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ− １Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
４−［７−（２−クロロフェニル）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３７３ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．３５（ｓ，９Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．１２（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２２（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ｇ） ７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプ リン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３９１ｂ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：２．９５−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．２３−３．３４（ｍ，４Ｈ）７．４９−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ）１０．９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９６．７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２， ６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル１．８７１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．５ｇ、２−ブチニルブロミド０．７ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ−塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル３：２溶出分画より、標記化合物２．１２ｇを得た。
ｂ） ７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステルを用いて、実施例３９５ｆ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．９１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリ ン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
７−（２−ブチニル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを用いて、実施例３９５ｅ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６０（ｍ，４Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）９．６８（ｓ，１Ｈ）
ｄ） ７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロ プリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて、実施例３８５ｈ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９７．７−（２−ブチニル）−３−ベンジル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３， ７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ベンジルブロミドを用いて実施例３９６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０３−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．４１（ｍ，４Ｈ）４．８４（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）７．２６−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３９３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９８．［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢 酸塩
ブロモ酢酸メチルを用いて実施例３９６ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．００−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）４．８４（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例３９９．７−（２−ブチニル）−３−シクロブチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イ ル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇ、シクロブチルブロミド０．０１ｍｌを加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮し、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物３．７２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４００． ７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル− ８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモメチルテトラヒドロフランを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．９２−３．９７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０１． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
２−ブロモアセトアミドを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．６８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．１５−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．５１（ｍ，４Ｈ）４．５５（ｓ，２Ｈ）４．７１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．００（ｂｒ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６０（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０２．［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イ ル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル トリフ ルオロ酢酸塩
２−ブロモフェニル酢酸メチルエステルを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ）３．３６−３．３８（ｍ，４Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．８２（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４５１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０３． ７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）− ３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ヨードプロパンを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０４． ７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペ ラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
フェナシルブロミドを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）２．９６−２．９９（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）８．０２−８．０５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０５． ２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１− イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］プロピオン酸エチルエステル トリ フルオロ酢酸塩
２−ブロモプロピオン酸エチルを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．００−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．３７（ｍ，４Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０６． ７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−１− メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ 酢酸塩
α−ブロモ−γ−ブチロラクトンを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）２．５９−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．９１（ｍ，１Ｈ）３．０１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３７（ｍ，５Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．６８（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，２Ｈ）４．８４（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８７（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０７． ７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジ ン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−エトキシエチルブロミドを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０１−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．３３−３．４６（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０８． ７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１− イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
２−ヨードプロパンを用いて実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４５（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４０９． ７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８− （ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
１−ブロモピナコロンを用いて、実施例３９９と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１０．７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８− （ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン 塩酸塩
３−ブロモ−２−オキソピロリジンを用いて、実施例３９９と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．３２−２．４８（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．５５（ｍ，１０Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）５．１４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）９．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例４１１． ７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イ ル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２， ６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．０ｇ、１−ブロモ−２−ブチン０．２８ｍｌ、無水炭酸カリウム０．７３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．０６ｇを得た。
この全量、Ｎ−クロロコハク酸イミド３９０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１．１８ｇを得た。
この全量、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．４ｇの混合物を１５０℃の油浴中３０分加熱攪拌した。反応液を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１．３４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８（ｓ，１８Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）３．３６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）４．８６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）６．０２（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ）
ｂ） ４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオ キソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブ チルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−１，３−ビス−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル０．６３ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌおよびメタノール２ｍｌの混合溶媒に溶解し、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン０．１８ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：５）溶出分画より標記化合物０．２９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１９（ｓ，９Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．５８−３．６０（ｍ，４Ｈ）４．８６（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）６．００（ｓ，２Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒド ロプリン−２，６−ジオン トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５０ｍｇおよび炭酸カリウム１５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．２ｍｌに溶解し、２−ブロモエチルエチルエーテル１２μｌを加えた。６０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。次いで得られた４−［７−（２−ブチニル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルをテトラヒドロフラン１．０ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１２． ［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピ ペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
実施例４１１−ｃ）で得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルの１／４相当量および炭酸カリウム７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１３． ７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニ ルエチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン トリフルオ ロ酢酸塩
２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例４１２と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１４．［７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペ ラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル トリ フルオロ酢酸塩
ａ） ４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオ キソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブ チルエステル
４−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．１ｇおよび炭酸カリウム０．４３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下クロロメチルピバレート０．６０ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。不溶の白色固体をろ取し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）混液にて洗浄し、標記化合物０．５７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１８（ｓ，９Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．５７−３．５９（ｍ，４Ｈ）４．８４（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）５．９９（ｓ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ［７−（２−ブチニル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）− １，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇおよび炭酸カリウム１７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解し、２−ブロモエチルエチルエーテル１４μｌを加えた。６０℃で５時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。次いで得られた４−［７−（２−ブチニル）−３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルをテトラヒドロフラン１．０ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１０ｍｇおよびブロモ酢酸メチル１０μｌを加えた。室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を濃縮した後、残渣をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣の半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物６．２ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３３（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１５．［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８− （ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル ト リフルオロ酢酸塩
２−ブロモアセトフェノンを用いて実施例４１４と同様に処理し、標記化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４７９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４１６．［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル 塩酸塩
ａ） （７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル）酢酸エチ ルエステル
７−ベンジル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン３．０ｇ、無水炭酸カリウム２．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を４０℃の油浴中加熱攪拌し、ブロモ酢酸エチル１．５ｇを加え、同温で４時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−４０％（２０％２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）４．２３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）５．０４（ｓ，２Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，５Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ｂ） ［７−ベンジル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプ リン−３−イル］酢酸エチルエステル
（７−ベンジル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル）酢酸エチルエステル３００ｍｇ、無水炭酸カリウム２５０ｍｇ、２−ブロモエチルベンゼン０．２５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を１０−２０％（２０％２−プロパノール／酢酸エチル）／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３６６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．８３（ｓ，２Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）７．１７−７．３９（ｍ，１０Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７− テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル
［７−ベンジル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル３６６ｍｇ、酢酸１０ｍｌの混合物に触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下一晩室温攪拌した。触媒をろ過して除いた後減圧濃縮し残渣３２０ｍｇを得た。この濃縮残渣全量、無水炭酸カリウム２６０ｍｇ、１−ブロモ−２−ブチン０．１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、２９０ｍｇ油状物質を得た。この油状物質全量、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１２０ｍｇの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物２７３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）５．０９（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，４Ｈ）
ｄ） ４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２， ６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三 ブチルエステル
［７−（２−ブチニル）−８−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル２７３ｍｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル３６０ｍｇの混合物を１５０℃の油浴中３０分加熱した。反応液を２０−３０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）４．８６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ）
ｅ） ［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）− １，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２７ｍｇ、トリフルオロ酢酸０．２５ｍｌの混合物を３０分室温で攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸を含む）を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物１７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５１（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例４１７．［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジ ン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 塩酸塩
ｆ） ４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキ ソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエ ステル
４−［７−（２−ブチニル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１９０ｍｇ、エタノール３ｍｌ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を５０℃の油浴中２時間加熱攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液を０．５５ｍｌ加え酢酸エチル、水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して標記化合物１６６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）１．８４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．８２（ｓ，２Ｈ）４．８５（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ２Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，４Ｈ）
ｇ） ［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）− １，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 塩酸塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２２ｍｇを用いて、実施例４１６ｅ）と同様に標記化合物２．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２３−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例４１８．７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１− （２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン 塩酸 塩
４−［７−（２−ブチニル）−３−カルボキシメチル−１−（２−フェニルエチル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２０ｍｇ、ジエチル燐酸シアニド８μｌ、トリエチルアミン１０μｌ、ピロリジン２０μｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌの混合物を室温３日間放置した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗い、濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で３０分反応した。反応液を濃縮し、残渣を２０−８０％メタノール／水（０．１％濃塩酸を含む）を用いて逆相カラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物３．２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．７６−１．８４（ｍ，５Ｈ）１．９５（ｑｕｉｎｔ．Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２２−３．３４（ｍ，６Ｈ）３．４５−３．５２（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
実施例４１９．２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド 塩 酸塩
メチルアミン水溶液を用いて実施例４１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５２（ｍ，４Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）８．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４２０．２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトア ミド 塩酸塩
シクロプロピルアミンを用いて実施例４１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：０．３９−０．４４（ｍ，２Ｈ）０．６０−０．６６（ｍ，２Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，４Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４２１．２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラ ジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド 塩酸塩
アニリンを用いて実施例４１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，４Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．３５（ｍ，７Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）９．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）
実施例４２２．２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン− １−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミド 塩 酸塩
プロパルギルアミンを用いて実施例４１８と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．８１（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ）２．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．１８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ １Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｓ，２Ｈ）４．９６（ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ）８．６６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）８．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
実施例４２３． ［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェノキシエチル）−８− （ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル 塩酸塩
２−ブロモエチルフェニルエーテルを用いて実施例４１６と同様に合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：１．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ，４Ｈ）４．０６−４．１９（ｍ，４Ｈ）４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）８．９６（ｂｒｓ，２Ｈ）
実施例４２４． ［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニル フェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル トリフル オロ酢酸塩
ａ） ２，２−ジメチルプロピオン酸 ［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）− ７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メ チルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］メチルエステル１０．２ｇ、２−ホルミルフェニルボロン酸８．０４ｇ、酢酸銅（ＩＩ）７．３０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁し、ピリジン４．３４ｍｌを加え、室温にて３７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）溶出分画より、標記化合物４．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１６（ｓ，９Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．２０（ｓ，２Ｈ）７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）
ｂ） ２，２−ジメチルプロピオン酸 ［８−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキ シメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリ ン−３−イル］メチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．５０ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド８９６ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、室温にて８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より、標記化合物２．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：１．１５（ｓ，９Ｈ）１．２４（ｓ，９Ｈ）５．９１（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｓ，２Ｈ）７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ）８．０３−８．０６（ｍ，１Ｈ）９．９２（ｓ，１Ｈ）
ｃ） ４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェ ニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カ ルボン酸第三ブチルエステル
２，２−ジメチルプロピオン酸 ［８−クロロ−１−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］メチルエステル２．０ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル２．１５ｇを混合し１５０℃で、１時間１０分攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）溶出分画より、標記化合物１．９４ｇを得た。
ｄ） ４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２− ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カル ボン酸第三ブチルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド３．５２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させ、カリウム第三ブトキシド９４８ｍｇを加えて、室温にて１時間攪拌した。得られた反応混合物に室温にて４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１．９４ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え、室温にて３時間５０分攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、へキサン−酢酸エチル（２：１）溶出分画より、標記化合物７０４ｍｇを得た。
ｅ） ４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニル フェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸 第三ブチルエステル
４−［１，３−ビス（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル７０４ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍｌ、メタノール１４ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム５１ｍｇを加え、室温にて１７分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）溶出分画より、標記化合物５１０ｍｇを得た。
ｆ） ４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチ ル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イ ル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ブロモ酢酸エチル１９μｌ、炭酸カリウム２２ｍｇを加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して標記化合物８９ｍｇを得た。
ｇ） ４−［３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエス テル
４−［１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール２ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム７ｍｇを加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）溶出分画より、標記化合物６０ｍｇを得た。
ｈ） ４−［３−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェ ニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三 ブチルエステル
４−［３−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル６０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１７μｌ、炭酸カリウム１７ｍｇを加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、ろ液を減圧濃縮して標記化合物４８ｍｇを得た。
ｉ） ［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニルフェニル）−１， ２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−［３−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２．６８ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４３９（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
実施例４２５． ［１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−７−（２−ビニル フェニル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸 トリフルオロ酢酸塩
４−［３−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−ビニルフェニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］ピペラジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４０ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム１ｍｌを加えて、９０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンにて共沸し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２９．５ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１１（ＭＨ＋−ＣＦ３ＣＯＯＨ）
上記一般合成法、製造例、実施例と同様の方法にて合成することができた化合物の構造式を以下に示す。
一般式（Ｉ）で表される化合物のＤＰＰＩＶ阻害作用の測定
反応用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４，０．１％ ＢＳＡ）にブタ腎臓より得られたＤＰＰＩＶを１０ｍＵ／ｍＬになるよう溶解し、これを１１０μＬ添加した。さらに薬物を１５μＬ添加した後、室温で２０分間インキュベーションし、２ｍＭに溶解したＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅを２５μＬ（最終濃度０．３３ｍＭ）加えて、酵素反応を開始した。反応時間は２０分とし、１Ｎ リン酸溶液２５μＬ加え、反応を停止した。この４０５ｎｍにおける吸光度を測定し、酵素反応阻害率を求めＩＣ５０を算出した。
ＤＰＰＩＶ欠損ラットのＧＬＰ−１濃度に対するメトフォルミン、ブフォルミン、 フェンフォルミンの影響
動物：ＤＰＰＩＶを欠損した雄性Ｆｉｓｈｅｒラット（日本チャールス・リバーより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
表２に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース溶液とし、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
［採血およびＧＬＰ−１の測定］
被検化合物または０．５％メチルセルロース溶液の投与直前および投与１、３および５時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−１をＡｃｔｉｖｅ ＧＬＰ−１ ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ダンネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表２に示した。
［試験例３］
正常ラットのＧＬＰ−１濃度に対するメトフォルミン、ＤＰＰＩＶ阻害剤（バリ ンピロリジド（Ｖａｌ−Ｐｙｒ））ならびにメトフォルミンおよびＤＰＰＩＶ阻 害剤の併用による影響
動物：ＤＰＰＩＶを保持する正常雄性Ｆｉｓｈｅｒラット（日本クレアより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
表３に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース溶液とし、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
［採血およびＧＬＰ−１の測定］
被検化合物または０．５％メチルセルロース溶液の投与直前および投与１、３および５時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−１をＡｃｔｉｖｅ ＧＬＰ−１ ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ダンネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表３に示した。
［試験例４］
正常ラットのＧＬＰ−１濃度に対するメトフォルミン、ＤＰＰＩＶ阻害剤（実施 例８２、実施例１１９、実施例１２０、実施例１２２、実施例２２９、実施例２ ６７）ならびにメトフォルミンおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の併用による影響
動物：ＤＰＰＩＶを保持する正常雄性Ｆｉｓｈｅｒラット（日本クレアより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
表４〜表６に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース溶液を、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
［採血およびＧＬＰ−１の測定］
被検化合物または０．５％メチルセルロース溶液の投与直前および投与３時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−１をＡｃｔｉｖｅ ＧＬＰ−１ ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ダンネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表４〜表６に示した。
［試験例５］
Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットの耐糖能、インスリン濃度、ＧＬＰ−１濃度、摂餌量及び 体重に対するメトフォルミン、ＤＰＰＩＶ阻害剤（バリンピロリジド（Ｖａｌ− Ｐｙｒ））ならびにメトフォルミンおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の併用による影響
動物：２型糖尿病モデル動物であるＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラット（日本チャールズ・リバーより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
下表に示した用量で、被検化合物を蒸留水に溶解し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、蒸留水を５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。この容量で被検化合物または蒸留水を１日２回（午前１０時と午後４時）、１４日間経口投与した。連投初日に、耐糖能試験を行なった。その際、被検化合物または蒸留水は、グルコース負荷０．５時間前に投与した。
［採血方法および血糖、ＧＬＰ−１の測定］
耐糖能試験の際、被検化合物または蒸留水の投与直前およびグルコース負荷直前と負荷０．５、１、２、３時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−１をＡｃｔｉｖｅ ＧＬＰ−１ ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いて測定した。同時に、血液１０μＬを採血し、０．６Ｍ過塩素酸溶液１４０μＬと混合する。遠心分離（３０００ｇ、１０分、４℃）して得られた上清をＧｌｕｃｏｓｅ Ｔｅｓｔ Ｗａｋｏ ＩＩ（Ｗａｋｏ純薬）を用いて測定した。グルコース負荷後３時間のポイントは、血糖のみを測定した。
［摂餌量および体重の測定］
１４日間の連投後、午後４時に摂餌量及び体重を測定した。各実験群の１４日間の累積摂餌量と体重増加を求めた。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ダンネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表７〜表１０に示した。
耐糖能試験において、メトフォルミンあるいはＤＰＰＩＶ阻害剤それぞれの単独投与群は、耐糖能改善効果が認められた。一方、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した群においては、単独投与群と比較して相乗的な耐糖能改善効果が認められた。
耐糖能試験において、ＤＰＰＩＶ阻害剤投与群は有意なグルコース依存的なインスリンレベルの増加をもたらしたが、メトフォルミン及びメトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した投与群では、確認できなかった。これより、メトフォルミン投与群は、膵外作用に基づく薬効、一方、ＤＰＰＩＶ阻害剤投与群は、活性型ＧＬＰ−１濃度の増加によるグルコース依存的なインスリンレベルの増加に基づく薬効と考えられる。一方、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した群においては、メトフォルミンの膵外作用と併用による相乗的な活性型ＧＬＰ−１濃度の増加がインスリン感受性を増加させ相乗的な耐糖能改善効果効果をもたらしたと考えられる。
また、１４日間の連投によりメトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤を同時投与した群においてのみ、摂餌量の減少と体重増加の抑制が確認された。これは、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用による活性型ＧＬＰ−１濃度の相乗的な増加が、視床下部を介して摂餌量減少をもたらし、その結果として、体重増加抑制が見られたと考えられる。
さらに、１４日間の連投によりメトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用群において、相乗的な絶食時血糖低下と絶食時インスリンレベルの低下が確認された。これは、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用群の相乗的な耐糖能改善及び体重増加抑制効果によって、糖代謝改善がもたらされた結果であると考えられる。これより、メトフォルミンとＤＰＰＩＶ阻害剤の併用は、２型糖尿病治療に有効な方法であることが示唆された。
［試験例６］
ＤＰＰＩＶ欠損ラットのＧＬＰ−２濃度に対するメトフォルミンの影響
動物：ＤＰＰＩＶを欠損した雄性Ｆｉｓｈｅｒラット（日本チャールス・リバーより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
表１１に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース水溶液とし、５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
［採血およびＧＬＰ−２の測定］
被検化合物または０．５％メチルセルロース水溶液の投与直前および投与１、３および５時間後に無麻酔下でラットの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液２５０μＬをヘパリン塗布したキャピラリーにて採血し、遠心チューブに移す。遠心分離（１００００ｇ、２分、４℃）して得られた上清中のＧＬＰ−２をＧＬＰ−２ ＥＬＩＳＡキット（矢内原研究所）を用いて測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、ｔ検定で比較検定して表１１に示した。
［試験例７］
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）による小腸萎縮に対するメトフォルミン、Ｄ ＰＰＩＶ阻害剤（バリンピロリジド（Ｖａｌ−Ｐｙｒ））ならびにメトフォルミ ンおよびＤＰＰＩＶ阻害剤の併用による影響
動物：ＢＡＬＢ／ｃＡｎＣｒｊマウス（日本チャールズ・リバーより購入）
方法：
［被検化合物の調製及び投与］
５−ＦＵ（シグマより購入）を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇの容量で１日１回（午前８−９時）３日間経口投与した（６０ｍｇ／ｋｇ）。表１２に示した用量で、被検化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、１０ｍＬ／ｋｇの容量で１日２回（午前８−９時および午後３−４時）経口投与した。媒体対照群は、０．５％メチルセルロース水溶液とし、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。なお、５−ＦＵを投与しない群を正常対照群とした。
［小腸のサンプリング］
投与開始３日目午後の投与後餌を抜き、１８時間マウスを絶食させる。翌日マウスを頚椎脱臼で屠殺後、全小腸をサンプリングして湿重量を測定した。
結果：
結果は、平均値±標準誤差で表わし、チューキー検定（Ｔｕｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔ）で比較検定して表１２に示した。
本発明の、ＤＰＰＩＶ阻害剤とビグアナイド剤からなる医薬は、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強により、糖尿病、肥満、高脂血症、消化管疾患等の予防・治療剤として有用である。さらに本発明の医薬により、各薬剤の単独投与の場合に比べて、各薬剤の使用量を低減し、ビグアナイド剤の有する副作用（例えば、下痢等の消化器障害）を軽減することができる。
Claims (34)
- ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とビグアナイド剤とを組み合わせてなる医薬。
- 医薬が血中活性型グルカゴン様ペプチド−１（血中活性型ＧＬＰ−１）および／または血中活性型グルカゴン様ペプチド−２（血中活性型ＧＬＰ−２）による作用増強を有することを特徴とする請求項１記載の医薬。
- 血中活性型ＧＬＰ−２による作用増強を有することを特徴とする医薬。
- ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤と請求項３記載の医薬とを組み合わせてなる医薬。
- ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
〔式中、Ｔ１は環中１または２個の窒素原子を含む、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員ヘテロ環式基を意味する；
Ｘは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、窒素原子または式−ＣＲ２＝で表される基を意味する；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、式−Ａ０−Ａ１−Ａ２（式中、Ａ０は、単結合または下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；
Ａ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲＡ−、式−ＣＯ−ＮＲＡ−、式−ＮＲＡ−ＣＯ−、式−ＳＯ２−ＮＲＡ−または式−ＮＲＡ−ＳＯ２−を意味する；
Ａ２およびＲＡは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基またはＣ２−７アルキルカルボニル基を意味する。
ただし、Ａ２およびＲＡはそれぞれ独立して下記置換基Ｂ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。）で表される基を意味する。Ｚ２が式−ＣＲ２＝である場合、Ｒ１およびＲ２が一緒になって５〜７員環を形成しても良い。
ただし、▲１▼Ｒ１が水素原子でありＺ１が窒素原子であり、かつＺ２が−ＣＨ＝である場合、▲２▼Ｚ１が窒素原子であり、かつＺ２が−Ｃ（ＯＨ）＝である場合を除く。
＜置換基Ｂ群＞
置換基Ｂ群は、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、式−ＳＯ２−ＮＲＢ１−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＣＯ−ＲＢ２、式−ＮＲＢ１−ＲＢ２（式中、ＲＢ１およびＲＢ２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ３（式中、ＲＢ３は４〜８員ヘテロ環式基を意味する。）で表される基、式−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５および式−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＢ４−ＲＢ５（式中、ＲＢ４は単結合、酸素原子または式−ＮＲＢ６−を意味し、ＲＢ５およびＲＢ６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６ −１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項１または４記載の医薬。 - Ｔ１がピペラジン−１−イル基または３−アミノ−ピペリジン−１−イル基である請求項５記載の医薬。
- Ｔ１がピペラジン−１−イル基である請求項５記載の医薬。
- Ｘが３−メチル−２−ブテン−１−イル基、２−ブチニル基、ベンジル基または２−クロロフェニル基である請求項５〜７のいずれか１項記載の医薬。
- Ｘが２−ブチニル基である請求項５〜７のいずれか１項記載の医薬。
- Ｚ１が窒素原子であり、Ｚ２が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は請求項５記載のＲ２と同意義である。）で表される基である請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬。
- Ｚ２が窒素原子であり、Ｚ１が式−ＣＲ２＝（式中、Ｒ２は請求項５記載のＲ２と同意義である。）で表される基である請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬。
- Ｒ１がメチル基、シアノベンジル基、フルオロシアノベンジル基、フェネチル基、２−メトキシエチル基または４−メトキシカルボニルピリジンー２−イル基である請求項５〜１１のいずれか１項記載の医薬。
- Ｒ１がメチル基または２−シアノベンジル基である請求項５〜１１のいずれか１項記載の医薬。
- Ｒ２が水素原子、シアノ基、メトキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、式
（式中、Ａ２７は酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を意味する；Ａ２８およびＡ２ ９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基である請求項５〜１３のいずれか１項記載の医薬。 - Ｒ２が水素原子、シアノ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基である請求項５〜１３のいずれか１項記載の医薬。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−２−シアノ−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１，７−ジヒドロプリン−６−オン、
（２）３−（２−ブチニル）−５−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（３）２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（２−ブチニル）−５−メチル−３，５−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン、
（４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンツアミド、
（５）７−（２−ブチニル）−１−（２−シアノベンジル）−６−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−カルボニトリル、および
（６）２−［３−（２−ブチニル）−４−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−５−イルメチル］ベンゾニトリルから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項５記載の医薬。 - ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が一般式
（式中、Ｔ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項５記載のＴ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２と同意義である。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項１または４記載の医薬。 - Ｔ１がピペラジン−１−イル基である請求項１７記載の医薬。
- Ｘが２−ブチニル基または２−クロロフェニル基である請求項１７または１８記載の医薬。
- Ｘが２−ブチニル基である請求項１７または１８記載の医薬。
- Ｒ１が水素原子、メチル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シアノメチル基、フェネチル基、フェノキシエチル基または一般式
（ここでＲ３は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基である請求項１７〜２０いずれか１項記載の医薬。 - Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、エトキシエチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、一般式
（ここでＲ４およびＲ５は、それぞれ同一または異なっていてもよい水素原子、メチル基またはフェニル基を意味する；Ｒ６は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはフェニル基を意味する。）で示される基または一般式
で示される基である請求項１７〜２１のいずれか１項記載の医薬。 - 一般式（ＩＩ）で表される化合物が
（１）７−（２−ブチニル）−１，３−ジメチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（３）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］酢酸メチルエステル、
（４）７−（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−１−（２−プロピニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（５）１，７−ビス（２−ブチニル）−３−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（６）［７−（２−ブチニル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリル、
（７）７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−［（２−オキソ−２−フェニル）エチル］−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（８）７−（２−ブチニル）−３−エチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（９）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（１０）７−（２−ブチニル）−３−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１１）［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］フェニル酢酸メチルエステル、
（１２）７−（２−ブチニル）−３−プロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１３）７−（２−ブチニル）−３−（２−オキソ−２−フェネチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１４）２−［７−（２−ブチニル）−１−メチル−２，６−ジオキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル〕プロピオン酸エチルエステル、
（１５）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１６）７−（２−ブチニル）−３−イソプロピル−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１７）７−（２−ブチニル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１８）７−（２−ブチニル）−１−メチル−３−（２−オキソピロリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（１９）７−（２−ブチニル）−３−（２−エトキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２０）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸メチルエステル、
（２１）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸エチルエステル、
（２２）［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］酢酸、
（２３）７−（２−ブチニル）−３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン、
（２４）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２５）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
（２６）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミドおよび
（２７）２−［７−（２−ブチニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−フェネチル）−８−（ピペラジン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロプリン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミドから選ばれるいずれか１の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である請求項１７記載の医薬。 - ビグアナイド剤がメトフォルミンである請求項１記載の医薬。
- 医薬が、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である請求項１または２記載の医薬。
- 前記疾患が、糖尿病、肥満、高脂血症および消化管疾患からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項２５記載の医薬。
- 医薬が、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤である請求項３または４記載の医薬。
- 前記疾患が、消化管疾患である請求項２７記載の医薬。
- 有効量の請求項１または２記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法。
- 血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための請求項１または２記載の医薬の使用。
- 有効量の請求項３または４記載の医薬を投与することを含む、血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療方法。
- 血中活性型ＧＬＰ−２が関与する疾患の予防または治療剤の製造のための請求項３または４記載の医薬の使用。
- 請求項１または２記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−１および／または血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法。
- 請求項３または４記載の医薬を用いることを特徴とする、血中活性型ＧＬＰ−２による作用を増強する方法。
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