EP1740589A1 - Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1740589A1
EP1740589A1 EP05716507A EP05716507A EP1740589A1 EP 1740589 A1 EP1740589 A1 EP 1740589A1 EP 05716507 A EP05716507 A EP 05716507A EP 05716507 A EP05716507 A EP 05716507A EP 1740589 A1 EP1740589 A1 EP 1740589A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
amino
alkyl
methyl
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05716507A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Eckhardt
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Norbert Hauel
Mohammad Tadayyon
Leo Thomas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from DE200410025552 external-priority patent/DE102004025552A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1740589A1 publication Critical patent/EP1740589A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new substituted imidazo [4,5-d] pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo [4,5-c] pyridin-4-ones of the general formula
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • the Production their use for the prevention or treatment of diseases or conditions which are associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reducing the DPP-IV activity, in particular of type I or type II diabetes mellitus, the a compound of the general formula (I) or a physiologically tolerable salt thereof medicament and method for the production thereof.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • WO 03/104229 discloses imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one and imidazo [4,5-c] - pyridin-4-one, which are substituted in position 2 by cyclic groups.
  • R 1 is an arylmethyl or arylethyl group
  • an arylprop-2-enyl or heteroarylprop-2-enyl group in which the propenyl chain by 1 to 4 fluorine atoms or a cyan, C ⁇ . 3 -alkyloxy-carbonyl or nitro group can be substituted,
  • X is a nitrogen atom or a CR 5 group, where R 5 is a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R a is a C 3 - 7 cycloalkyl group in which one or two methylene groups independently of one another each through an oxygen or sulfur atom, through a -NH- or -N (C ⁇ _ 3 -alkyl) group or through a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group can be replaced, or a trifluoromethyl, aryl, heteroaryl, cyano, carboxy, C ⁇ . 3 -alkoxy-carbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ _ 3 -alkylamino-carbonyl-, di- (C ⁇ .
  • a C 3 - 7 cycloalkyl group in which one or two methylene groups independently of one another each through an oxygen or sulfur atom, through a -NH or -N (C ⁇ - 3 alkyl) group, or through a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group can be replaced, or
  • R 3 is a C 5 optionally substituted by a C 3 alkyl group. 7- cycloalkenylmethyl group,
  • R is an amino group substituted by the radicals R lü and R, in which R 15 is a hydrogen atom, a C ⁇ . 6 -alkyl-, C 3 . 6 -cycloalkyl-, C 3 . 6- cycloalkyl-C 1 . 3 - alkyl, aryl or aryl -C 3 alkyl group and
  • R 16 is R 17 -C 2 . 3 -alkyl group, the C 2 . 3 -Alkylt.eil is straight-chain and can be substituted by 1 to 4 C ⁇ _ 3 alkyl groups, which may be the same or different, and wherein the C 2 - 3 alkyl group can be linked from position 2 with R 17 , and
  • R 17 represents an amino or C 3 alkylamino group
  • R 15 is defined as mentioned above and R 18 is a C 3 .io-cycloalkyl-C 2 -alkyl group substituted in the 1 position of the cycloalkyl radical by R 19 or a 1- or 2-position by an R 19 -C ⁇ - 2 alkyl group substituted C 3 . ⁇ 0 cycloalkyl group, where R 19 is an amino or C ⁇ . 3 -alkylamino group,
  • R 15 is as defined above and R 20 is a C 4 - or C 8 - ⁇ o-cycloalkyl group, in which a methylene group from position 3 of the C 4 - or C 8 - ⁇ o-cycloalkyl group by an -NH- group is replaced represents
  • R 15 and R 21 are independently defined as mentioned above and R 21 is a C 3 - 4 - substituted in the 2- or 3-position by an amino or C 3 alkyl alkyl group or Represents C 8 -o-cycloalkyl group, where the abovementioned radicals R 18 , R 20 and R 21 can be mono- or disubstituted by R b , where the substituents can be the same or different and R is a fluorine atom, a C 3 alkyl, trifluoromethyl or cyano -, Amino-, C ⁇ . 3 alkyl ⁇ amino, hydroxy or C ⁇ .
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as meaning phenyl or naphthyl groups which can be mono-, di- or tri-substituted independently of one another by R h , where the substituents can be identical or different and R h is one Fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl, cyan, nitro, amino, aminocarbonyl, C ⁇ -3-alkoxy-carbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino , C 1 -3- alkyl, cyclopropyl, ethenyl, ethinyl, morpholinyl, hydroxy, C ⁇ - 3 alkyloxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group, and in which each hydrogen atom is additionally represented by a fluorine atom can be replaced
  • heteroaryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl or isoquinolinyl group,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned above can be straight-chain or branched
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions,
  • amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • a radical which can be split off in vivo.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxymethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part preferably contains a Ci- ⁇ - alkanoI, a phenyl-C ⁇ - 3 -alkanol, a C 3 .g- Cycloalkanol, where a C 5 . 8- Cycloalkanol additionally by one or two C- ⁇ . 3 alkyl groups can be substituted, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally by a C ⁇ . 3 -alkyl, phenyl -CC.
  • R p a C ⁇ . 8 alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl, C 8 8 alkyloxy, C 5 7 cycloalkyloxy, phenyl or phenyl C 3 alkyl group,
  • R q is a hydrogen atom, a C ⁇ . -Alkyl-, Cs- 7 -cycloalkyl or phenyl group and
  • R r is a hydrogen atom or a C ⁇ . Represent 3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 3 alkyl or C 1-4 alkoxy groups mono- or disubstituted Phenylcarbonyl group, where the substituents can be the same or different, a pyridinoyl group or a C ⁇ _ ⁇ 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a C ⁇ .
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 3 alkyl or C 1-4 alkoxy
  • R s CRt (R s CRt) -O-CO- or C ⁇ . 6 -alkyl-CO-O- (R s CRt) - (RsCRt) -O-CO group, in which R p to R r are defined as mentioned above,
  • R s and Rt which may be the same or different, represent hydrogen atoms or C 3 alkyl groups
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms and, unless otherwise stated, mentioned in the definitions above and below also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc. ,
  • R 1 comes for example the meaning of a 2-cyanobenzyl, 3-fluorobenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-bromo-2-cyanobenzyl, 3-chloro-2-cyanobenzyl, 2-cyan-4-fluorobenzyl, 3.5 -Dimethoxybenzyl-, 2,6-dicyanbenzyl-, 5-cyanfuranylmethyl-, oxazolylmethyl-, isoxazolylmethyl-, 5-methoxycarbonylthienylmethyl-, pyridinylmethyl-, 3-cyanopyridine- 2-ylmethyl-, 6-cyanopyridin-2-ylmethyl-, 6-fluoropyridin-2-ylmethyl-, 3- (2-cyanophenyl) prop-2-enyl-, 3- (pyridin-2-yl) prop- 2-enyl-, 3- (pentafluorophenyl) prop-2-enyl-, phenylcarbonylmethyl-, 3-methoxyphenylcarbony
  • R 2 is, for example, the meaning of a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, 2-propen-1-yl, 2-propyn-1-yl, cyclopropylmethyl, phenyl, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-1-yl, piperazin-1-yl, carboxy, methoxycarbonyl -, ethoxycarbonyl, carboxymethyl, (methoxycarbonyl) methyl, aminocarbonyl,
  • R 3 for example, the meaning of 2-propen-1-yl, 2-methyl-2-propen-1-yl, 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl, 3- Buten-1-yl, 2-methyl-2-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 2,3-dimethyl-2-buten-1-yl, 3- Methyl-3-buten-1-yl-, 1-cyclopenten-1-ylmethyl-, (2-methyl-1-cyclopenten-1-yl) methyl-, 1-cyclohexen-1 -ylmethyl-, 2-propyne -1-yl-, 2-butyn-1-yl, 3-butyn-1-yl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl, 2-iodobenzyl, 2-cyanobenzyl, 3-fluorobenzyl, 2-methoxybenzyl -, 2-furanylmethyl, 3-furanylmethyl, 2-thienylmethyl or 3-thienylmethyl group into
  • R 4 is, for example, the meaning of a (2-aminocyclopropyl) amino, N- (2-aminocyclopropyl) -N-methylamino, (2-aminocyclobutyl) amino, N- (2-aminocyclobutyl) -N -methyl-amino-, N- (3-aminocyclobutyl) -N-methyl-amino-, N- (2-aminoethyl) -N- methyl-amino-, N- (1-aminoprop-2-yl) -N-methyl-amino-, N- (2-aminopropyl) -N-methyl-amino-, N- (1-amino-2-methyl-prop-2-yl) -N-methyl-amino-, N- (2-aminopropyl) -N-methyl-amino-, N- (1-amino-2-methyl- prop-2-yl) -N-methylamino
  • Preferred compounds of the general formula I are those in which
  • R 1 and R 4 are defined as mentioned above,
  • X is a nitrogen atom or a -CH group
  • R 2 is a hydrogen atom, a Cu alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl or phenyl group and
  • R 3 is a 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, cyclopent-1-enylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, chlorobenzyl, Bromobenzyl, iodobenzyl, methoxybenzyl or cyanbenzyl group,
  • R 1 is phenylmethyl, phenylcarbonylmethyl, phenylprop-2-enyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, naphthylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, chinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl, naphthyridinylmethyl, or benzotriazole or two fluorine, chlorine, bromine atoms or one or two cyano, nitro, amino, C- ⁇ - 3 alkyl, C ⁇ - 3 alkyloxy and morpholinyl groups, where the substituents are the same or different .
  • X is a nitrogen atom or a -CH group
  • R is a hydrogen atom
  • R 3 is 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, cyclopent-1-enylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, chlorobenzyl, Bromobenzyl, iodobenzyl or cyanobenzyl group and
  • R 4 represents an N- (2-aminoethyl) -N-methyl-amino group in which the ethyl group can be substituted by 1 to 4 methyl groups
  • R 1 is an isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl or benzyl group which can be substituted by a 'methyl or cyano group,
  • X is a nitrogen atom or a -CH group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a 2-butyn-1-yl group
  • R 4 is an N- (2-aminoethyl) -N-methylamino, N- (2-aminopropyl) -N-methylamino or N- (2-amino-2-methylpropyI) -N-methylamino group mean,
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 to R 3 and X are defined as mentioned at the outset and Z represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxyl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyl or methanesulfonyloxy group R 4 -H or salts thereof, where R 4 is as defined in the introduction.
  • Z represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxyl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyl or methanesulfonyloxy group R 4 -H or salts thereof, where R 4 is as defined in the introduction.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, for example sodium carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base , for example triethylamine, or in the presence of N-ethyldiisopropylamine (Hünig base), these organic bases can also serve as solvents at the same time, and if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as an alkali metal halide or a palladium-based catalyst at temperatures between - 20 and 180 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 120 ° C.
  • a reaction accelerator such as an alkali metal halide or a palladium-based
  • Z 2 represents one of the groups mentioned at the outset for R 4 which contains an amino group which is not bonded directly to the imidazopyridazinone backbone and which is Boc-protected in Z 2 , where Boc stands for a tert-butyloxycarbonyl radical.
  • the tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane, if appropriate using a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane if appropriate using a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • any reactive groups present such as amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group also includes the phthalyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, hydrogenolytically, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractionated crystallization, separate into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-op-toluoyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohol are (+) - or (-) - menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can then, if desired, be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of general formulas II and III used as starting materials are either known from the literature or can be obtained by processes known per se from the literature (see Examples I to XI).
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory action on the enzyme DPP-IV.
  • the cell extract was obtained from cells solubilized in a buffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 tiu aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) by centrifugation at 35000 g for 30 minutes at 4 ° C (to remove cell debris) won.
  • a buffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 tiu aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0
  • the DPP-IV assay was carried out as follows:
  • AFC amido-4-trifluoromethylcoumarin
  • 20 ⁇ l assay buffer final concentrations 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO
  • the reaction was started by adding 30 ⁇ l solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 ⁇ g protein per well).
  • the test substances to be checked were typically added pre-diluted in 20 ⁇ l, the assay buffer volume then being reduced accordingly.
  • the reaction was carried out at room temperature, the incubation period was 60 minutes.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated, since no changes in the behavior of the animals could be observed, for example, after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 1 to rats.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are suitable for influencing all those conditions or diseases which can be influenced by inhibiting DPP-IV activity . It is therefore to be expected that the compounds according to the invention for the prevention or treatment of diseases or conditions such as type 1 and type 2 diabetes mellitus, diabetic complications (such as, for example, retinopathy, nephropathy or neuropathies), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, insulin resistance , Metabolic syndrome, dyslipidemia of various origins, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, allograft transplantation and osteoporosis caused by calcitonin are suitable.
  • diseases or conditions such as type 1 and type 2 diabetes mellitus, diabetic complications (such as, for example, retinopathy, nephropathy or neuropathies), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, insulin resistance , Metabolic syndrome, dyslipidemia of various origins, arthritis, atheros
  • these substances are suitable for preventing B cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic B cells.
  • the substances are further suitable for improving or restoring the functionality of pancreatic cells, in addition to increasing the number and size of pancreatic B cells.
  • the compounds according to the invention are suitable for achieving, among other things, a sedative or anxiolytic effect , to be able to influence catabolic conditions after operations or hormonal stress responses favorably or to reduce mortality and morbidity after myocardial infarction.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of all conditions which are related to the above-mentioned effects and are mediated by GLP-1 or GLP-2.
  • the compounds according to the invention can also be used as diuretics or antihypertensives and are suitable for the prevention and treatment of acute kidney failure.
  • the compounds according to the invention can be used to treat inflammatory diseases of the respiratory tract. They are also suitable for the prevention and therapy of chronic inflammatory bowel diseases such as irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease or ulcerative colitis as well as for pancreatitis.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • Crohn's disease Crohn's disease
  • ulcerative colitis as well as for pancreatitis.
  • DPP-IV inhibitors and thus also the compounds according to the invention can be used to treat infertility or to improve fertility in humans or in the mammalian organism, in particular if the infertility in connection with an insulin resistance or with the poly- cystic ovarian syndrome.
  • these substances are suitable for influencing sperm motility and can therefore be used as contraceptives for use in men.
  • the substances are suitable for influencing growth hormone deficiency states that are associated with short stature, and can be used sensibly in all indications in which growth hormone can be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of various autoimmune diseases such as, for example, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, thyroid disease and Graves' disease, etc.
  • they can be used for viral diseases such as HIV infections, for stimulating blood formation, for benign prostatic hyperplasia, for gingivitis as well as for the treatment of neuronal defects and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • Compounds described can also be used for the therapy of tumors, in particular for changing tumor invasion, as well as metastatisation. Examples here are the use in T-cell lymphomas, acute lymphoblastic leukemia, cell-based thyroid carcinomas, basal cell carcinomas or breast carcinomas.
  • indications are stroke, ischemia of various origins, Parkinson's disease and migraines.
  • further areas of indication include follicular and epidermal hyperkeratosis, increased keratinocyte proliferation, psoriasis, encephalomyelitis, glomerulonephritis, lipodystrophy and psychosomatic, depressive and neuropsychiatric diseases of various origins.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active ingredients.
  • Therapeutics suitable for such a combination include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (e.g. glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinide, repaglinide, thiazolidinedione (e.g. rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (e.g.
  • Gl 262570 and antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), alpha-glucose inhibitors (eg acarbose, Voglibose), other DPPIV inhibitors, alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (e.g. exendin-4) or amylin.
  • SGLT2 inhibitors such as T-1095 or KGT-1251 (869682), inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances which influence deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6- bisphosphatase, the glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of the phosphoenolpyruvate carboxykinase, the glycogen synthase kinase or the pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitor (e.g.
  • simvastatin deribibrate, fennafate, forafate (eg -alpha agonists, PPAR-delta agonists, ACAT inhibitors (eg Avasimibe) or cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid binding substances such as for example colestyramine, inhibitors of ileal bile acid transport, HDL-increasing compounds such as, for example, inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or active substances for the treatment of obesitas, such as sibutramine or tetrahydrolipstatin, dexfenfluramine, axokines, antagonists of the cannbinoidl receptor, MCH Receptor antagonists, MC4 receptor agonists, NPY5 or NPY2 antagonists or ß 3 agonists such as SB-418790 or AD-9677 as well as agonists of the 5HT2c receptor.
  • fennafate eg
  • a combination with drugs to influence high blood pressure such as All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ⁇ -blockers, Ca antagonists and others or combinations thereof are suitable.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg for intravenous administration, and 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, in each case 1 to 4 times a day for oral administration.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • Example VIII Methyl 2-bromo-5- (frans-2-methoxy-vinyl) -3H-imidazole-4-carboxylate Under an argon atmosphere, 38 ml of 38 ml of an ice-cooled solution of 6.64 g of methoxy-methyltriphenylphosphonium chloride in 140 ml of tetrahydrofuran a 0.5 M solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene was added dropwise over 10 min. The reaction mixture is stirred for a further 15 min in an ice bath and then cooled to -70 ° C.
  • dichloromethane is added give and make the solution alkaline with sodium hydroxide solution.
  • the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, the solvent is removed and the residue is purified on silica gel (dichloromethane / methanol 99: 1-
  • Product (2) was obtained by reacting a 1: 1 mixture of 2-bromo-3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-methyl-isoquinolin-1-yl) methyl] -3.5 -dihydro-imidazo [4,5-c] pyridin-4-one and 2-
  • 1 coated tablet contains: active substance 75.0 mg calcium phosphate 93.0 mg corn starch 35.5 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg hydroxypropylmethyl cellulose 15.0 mg magnesium stearate 1.5 m ⁇ 230.0 mg
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. Pressings with a diameter of approx. 13 mm are produced on a tabletting machine, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tablet machine into tablets of the desired shape. Core weight: 230 mg stamp: 9 mm, curved The dragee cores thus produced are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose. The finished film coated tablets are polished with beeswax. Drage weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains: Active substance 100.0 mg milk sugar 80.0 mg corn starch 34.0 mg polyvinylpyrrolidone 4.0 mg magnesium stearate 2.0 mg 220.0 mg
  • 1 tablet contains: active substance 150.0 mg milk sugar powder 89.0 mg corn starch 40.0 mg colloids silica 10.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 300.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a 1.5 mm mesh size.
  • 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx. 180.0 mg powdered milk sugar approx. 87.0 mg magnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • 1 suppository contains: Active ingredient 150.0 mg polyethylene glycol 1500 550.0 mg polyethylene glycol 6000 460.0 mg polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg 2000.0 mg
  • 100 ml suspension contain: Active ingredient 1.00 g carboxymethyl cellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g cane sugar 10.00 g glycerin 5.00 g sorbitol solution 70% 20.00 g aroma 0.30 g water dist. ad 100 ml
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration. 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • composition active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • composition active ingredient 50.0 mg 0.01 N hydrochloric acid s.q. Aqua bidest to 10.0 ml
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R4 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

Neue 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin- 4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte lmidazo[4,5-d]- pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Her- Stellung.
Aus der WO 03/104229 sind lmidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und lmidazo[4,5-c]- pyridin-4-one bekannt, welche in Position 2 durch cyclische Gruppen substituiert sind.
In der obigen Formel I bedeuten R1 eine Arylmethyl- oder Arylethylgruppe,
eine Heteroarylmethyl- oder Heteroarylethylgruppe,
eine Arylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder
eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette durch 1 bis 4 Fluoratome oder eine Cyan-, Cι.3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann,
X ein Stickstoffatom oder eine C-R5-Gruppe, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkyl-Gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Cι-6-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte Cι_6-Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder-N(Cι_3-AIkyl)- Gruppe oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe ersetzt sein können, oder eine Trifluormethyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyan-, Carboxy-, Cι.3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcar- bonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Aryl- carbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cι.3-Alkylsulfinyl-, Cι_3-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Cι.3-Alkylsulfanyl-, Amino-, Cι- -Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, MorphoIin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder4-(Cι.3-Alkyl)- piperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine Trifluormethyl-, Carboxy-, Cι.4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkyl- amino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1- ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin- 1-ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cι_3-Alkylsulfinyl-, Cι.3-Alkylsulfo- nyl-, Cι-4-Alkoxy-, Cι. -Alkylsulfanyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3-alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(Cι_3- Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können, oder
eine C3.6-Alkenyl- oder C3.6-Alkinylgruppe,
R3 eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte C5.7-Cyclo- alkenylmethylgruppe,
eine Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C2.8-Alkenylgruppe, die durch 1 bis 15 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-8-Alkinylgruppe, die durch 1 bis 9 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann, und
R eine durch die Reste Rlü und R substituierte Aminogruppe, in der R15 ein Wasserstoffatom, eine Cι.6-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, C3.6-Cycloalkyl-C1.3- alkyl-, Aryl- oder Aryl-Cι-3-alkylgruppe und
R16 eine R17-C2.3-alkylgruppe darstellt, wobei der C2.3-Alkylt.eil geradkettig ist und durch 1 bis 4 Cι_3-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substi- tuiert sein kann und wobei die C2-3-Alkylgruppe ab Position 2 mit R17 verknüpft sein kann, und
R17 eine Amino- oder Cι-3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R 5 und R 8 substituierte Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R18 eine in 1 -Stellung des Cyclo- alkylrestes durch R19 substituierte C3.ιo-Cycloalkyl-Cι-2-alkyl-gruppe oder eine in 1- oder 2-Stellung durch eine R19-Cι-2-alkyl-gruppe substituierte C3.ι0-Cycloalkyl- gruppe darstellt, wobei R19 eine Amino- oder Cι.3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R15 und R20 substituierte Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R20 eine C4- oder C8-ιo-Cycloalkyl- gruppe, in der eine Methylengruppe ab Position 3 der C4- oder C8-ιo-Cycloalkyl- gruppe durch eine -NH- Gruppe ersetzt ist, darstellt,
oder eine durch die Reste R15 und R21 substituierte Aminogruppe, in der R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R21 eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino- oder Cι-3-Alkylaminogruppe substituierte C3-4- oder C8-ιo-Cycloalkyl- gruppe darstellt, wobei die vorstehend genannten Reste R18, R20 und R21 durch Rb mono- oder disub- stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R ein Fluoratom, eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Amino-, Cι.3-Alkyl~ amino-, Hydroxy- oder Cι.3-Alkyloxygruppe darstellt, und in denen ein oder zwei Methylengruppen des Cycloalkylrests unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder-N(Cι.3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lod- atom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkoxy-car- bonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-3- Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Morpholinyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Difluor- methoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, und in denen zusätzlich jedes Was- serstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R mono- oder disub- stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rhwie vorstehend erwähnt definiert ist, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Cycloalkylreste sowohl monocyclische als auch polycyclische Ringsysteme zu verstehen sind, wobei die Mehrfachcyclen anelliert, spiro-verknüpft oder verbrückt aufgebaut sein können, beispielsweise sind unter Mehrfachcyclen Decalin, Oktahydroinden, Norbornan, Spiro[4.4]nonan, Spiro[4.5]dekan, Bicyclo[2.1.1]hexan, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[3.2.1]octan, Bicyclo[3.2.23nonan, Bicyclo[3.3.1]nonan, Bicyclo[3.3.2]dekan oder Adamantan zu verstehen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
des Weiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Ci-δ-AlkanoI, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3.g-Cycloalkanol, wobei ein C5.8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C-ι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylen- gruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4.7-Cycloalkenol, ein C3.5-Alkenol, ein Phenyl-C3.5-alkenol, ein C3.5-Alkinol oder Phenyl-C3_5-alkinoI mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
in dem
Rp eine Cι.8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Cι_8-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- Cι_3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoffatom, eine Cι. -Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rr ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, Cι_6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethyl- sulfonylamino-, Cι.6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι_3-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι_ι6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι.16-Alkoxycarbonyl- oder Cι.ι6-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxy- carbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexa- decyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethyl- carbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Cι-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Cι-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι.3-Alkylsulfonyl-C2.4-alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy- C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C^e-Alkyl-CO-NH-
(RsCRt)-O-CO- oder Cι.6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cι-3-AlkyIgruppen darstellen,
zu verstehen.
Des Weiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts Anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Für R1 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Cyanbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 3- Methoxybenzyl-, 4-Brom-2-cyanbenzyl, 3-Chlor-2-cyanbenzyl, 2-Cyan-4-fluorbenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2,6-Dicyanbenzyl-, 5-Cyanfuranylmethyl-, Oxazolylmethyl-, Isoxazolylmethyl-, 5-Methoxycarbonylthienylmethyl-, Pyridinylmethyl-, 3-Cyanpyridin- 2-ylmethyl-, 6-Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 6-Fluorpyridin-2-ylmethyl-, 3-(2-Cyanphenyl)- prop-2-enyl-, 3-(Pyridin-2-yl)-prop-2-enyl-, 3-(Pentafluorphenyl)-prop-2-enyl-, Phenyl- carbonylmethyl-, 3-Methoxyphenylcarbonylmethyl-, Naphthyl-1-methyl-, 4-Cyan- naphth-1-ylmethyl-, Chinolin-1-ylmethyl-, 4-Cyanchinolin-1-ylmethyl-, lsochinolin-1- ylmethyl-, 4-Cyanisochinolin-1-ylmethyl-, 4-Cyanisochinolin-3-ylmethyl-, 3-Methyl- isochinolin-1 -ylmethyl-, Chinazolin-2-ylmethyl-, 4-Methylchinazolin-2-ylmethyl-, [1 ,5]Naphthiridin-2-ylmethyl-, [1 ,5]Naphthiridin-3-ylmethyl-, Chinoxalin-6-ylmethyl- oder 2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-ylmethylgruppe in Betracht.
Für R2 kommt beispielsweise die Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, tert.-Butyl- , Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropyl- methyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2- Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1- yl-, Morpholin-1-yl-, Piperazin-1-yl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carboxymethyl-, (Methoxycarbonyl)methyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholino- carbonyl, (Aminocarbonyl)methyl-, (Methylaminocarbonyl)methyl-, (Dimethylamino- carbonyl)methyl-, (Pyrrolidinocarbonyl)methyl-, (Piperidinocarbonyl)methyl-, (Morpho- linocarbonyl)methyl-, Cyanmethyl-, 2-Cyanethyl- oder Pyridinylgruppe in Betracht.
Für R3 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Propen-1-yl-, 2-Methyl-2- propen-1-yl-, 1-Buten-l-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 2-Methyl-2-buten-1-yl-, 3- Methyl-2-buten-1-yl-, 2,3-Dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-3-buten-1-yl-, 1-Cyclo- penten-1 -ylmethyl-, (2-Methyl-1-cyclopenten-1-yl)methyl-, 1-Cyclohexen-1 -ylmethyl-, 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-1-yl, 2-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lodbenzyl- , 2-Cyanbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 2-Furanylmethyl, 3-Furanyl- methyl-, 2-Thienylmethyl- oder 3-Thienylmethylgruppe in Betracht.
Für R4 kommt beispielsweise die Bedeutung einer (2-Aminocyclopropyl)amino-, N-(2- Aminocyclopropyl)-N-methyl-amino-, (2-Aminocyclobutyl)amino-, N-(2-Aminocyclo- butyl)-N-methyl-amino-, N-(3-Aminocyclobutyl)-N-methyl-amino-, N-(2-Aminoethyl)-N- methyl-amino-, N-(1 -Aminoprop-2-yl)-N-methyl-amino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl- amino-, N-(1 -Amino-2-methyl-prop-2-yl)-N-methyl-amino-, N-(2-Amino-2-methyl- propyl)-N-methyl-amino-, N-[(1-Aminocyclopropyl)methyl]-N-methyl-amino- oder N- (l-Aminomethylcyclopropyl)-N-methyl-aminogruppe in Betracht.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 und R4 wie oben erwähnt definiert sind,
X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe ,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C-u-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanyl- methyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, lodbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Cyanbenzylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, China- zolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Benzotriazolylmethyl- gruppe, die jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Bromatome oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, C-ι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyloxy- und Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe, R ein Wasserstoffatom,
R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1 -yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanyl- methyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, lodbenzyl- oder Cyanbenzyl- gruppe und
R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-aminogruppe, in der die Ethylgruppe mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl- oder Benzylgruppe, die durch eine ' Methyl- oder Cyangruppe substituiert sein können,
X ein Stickstoffatom oder eine -CH- Gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino- oder N-(2-Amino-2-methylpropyI)-N-methyl-aminogruppe bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
(a) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (b) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yi)-5-[(3-methyl-isochinolin-1- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on|
(c) S)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenyl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on| (d) 2-[N-(2-Amino-2-methylpropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2-cyan- phenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on]
(e) CS)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazo- lin-2-yl)methyl] -3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on|
(f) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on|
(g) (S)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyan-isochino- lin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on|
sowie deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit R4-H oder Salzen davon, wobei R4wie eingangs definiert ist. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylen- glycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkali- halogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel in einem Überschuß von Ethylendiaminderivat unter konventionellem Erwärmen oder im Mikrowellenofen durchgeführt werden.
b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2, R3 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen darstellt, die eine nicht direkt an das Imidazopyridazinon-Grundgerüst gebundene Aminogruppe enthalten, welche in Z2 Boc-geschützt ist, wobei Boc für einen tert.-Butyloxycarbonylrest steht.
Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhan- dene reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimetho- xybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können. Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XI). Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP-IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCI, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffentolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulin- resistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüber hinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüber hinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des Weiteren wird erwartet, dass sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüber hinaus wird erwartet, dass DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem poly- zystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des Weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbin- düngen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc.. Darüber hinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyper- plasie, bei Gingivitiden sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neur- degenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindun- gen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zeilbasierende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkin- son und Migräne. Darüber hinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzepha- lomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosi- dasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose),andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Anta- gonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-lnhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxy- kinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorp- tionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL- erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoidl Rezep- tors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthoch- drucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
2-Brom-1 -(2-butin-1 -yl)-1 H-imidazol-4.5-dicarbonsäure-dimethylester Eine Lösung von 15,0 g 2-Brom-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester, 5,15 ml 1- Brom-2-butin und 50 ml N,N-Diisopropylethylamin in 280 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit ca. 100 ml Wasser versetzt und drei Mal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol (1 :0->49:1) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 13,50 g (75% der Theorie) Rf-Wert: 0,82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 315/317 (Br) [M+H]+
Beispiel II
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester
Zu einer Lösung von 13,5 g 2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure- dimethylester in 220 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon-Atmosphäre bei -70°C 43 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Es wird weitere vier Stunden bei -70°C gerührt, dann werden 20 ml einer Mischung aus 1 M Salzsäure und Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden ca. 200 ml Wasser hinzugegeben und drei Mal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Petrolether/Essigester (4:1->1 :1) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 6.40 g (52% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 285/287 (Br) [M+H]+ Beispiel III
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3.5-dihvdro-imidazor4.5-dlpyridazin-4-on Zu einer Lösung von 1 ,80 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbon- säure-methylester in 25 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 0,31 ml Hydrazin- hydrat, gelöst in 1 ml Ethanol, zugetropft. Fünf Minuten später werden 1 ,5 ml konzentrierte Essigsäure zugefügt, und das Gemisch wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit 10 ml Ethanol und 20 ml Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1 ,25 g (74 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 267/269 (Br) [M+H]+
Beispiel IV
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-f(4-methyl-chinazolin-2-vπmethvn-3,5-dihvdro-imidazo[4.5- dlpyridazin-4-on Ein Gemisch aus 365 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyrida- zin-4-on, 265 mg 2-ChIormethyl-4-methyl-chinazolin und 210 mg Kaliumcarbonat in 6 ml Acetonitril wird 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch über 5 g Aluminiumoxid mit Ethylaeetat filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Diisopropylether verrrieben, vom Ether getrennt und getrocknet. Ausbeute: 300 mg (53% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 423/425 (Br) [M+H]+
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 422/424 (Br) [M+H]+
(2) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+ (3) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(4-cyan-isochinolin-3-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI+): m/z = 463/465 (Br) [M+Hj+
Beispiel V
^S)-2-r(2-Aminopropyl)amino1-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cvanphenylmethyl)-3.5-dihvdro- imidazor4.5-d1pyridazin-4-on
Ein Gemisch von 0,36 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 0,42 g (S)-1 ,2-Diaminopropandihydrochlorid und 0,52 g Kaliumcarbonat in 6 ml N-Methylpyrrolidon wird 2,5 h bei 120°C gerührt. Anschließend wird gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugegeben und der ausgefallene Niederschlag abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylaeetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 580 mg (ca. 60% rein) Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid = 90:10:0,1 )
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 2-[(2-Amino-2-methyl-propyl)amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid = 90:10:0,1 )
(2) fS 2-[(2-Benzyloxycarbonylamino-prop-1 -yl)amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl- chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Produkt (2) wurde durch Umsetzung von 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-china- zolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on mit (S)-N-(2- Benzyloxy- carbonylamino-prop-1-yl)-N-methyl-amin erhalten. Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(3) (S)-2-[(2-Aminopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(4-cyan-isochinolin-3-ylmethyI)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-djpyridazin-4-on Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid = 90:10:0,1 ) Beispiel VI t"S)-2-r(,2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyπamino1-3-(2-butin-1-vπ-5-(2-cvanphenyl- methvD-3,5-dihvdro-imidazor4,5-d1pyridazin-4-on Zu einer Lösung von 1 ,04 g S)-2-[(2-Aminopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyan- phenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 0,54 ml Triethylamin in 200 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,73 g Pyrokohlensäure-di-tert- butylester gegeben. Die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylaeetat aufgenommen und jeweils einmal mit Wasser, verdünnter Zitronensäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 1 :1 ). Ausbeute: 0,40 g (30% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 2-[(2-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methyl-propyl)amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2- cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
(2) (S)-2-[(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(4-cyan- isochinolin-3-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
Beispiel VII
(S)-2-rN-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyπ-N-methyl-amino1-3-(2-butin-1-vπ-5-(2- cvanphenylmethv0-3,5-dihvdro-imidazor4,5-d1pyridazin-4-on
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,39 g (S)-2-[(2-tert-Butyloxycarbonylamino- propyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyri- dazin-4-on in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 0,96 g Kalium-tert-butoxid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Lösung klar ist. Dann werden 53 μl Methyliodid zugegeben, und die Lösung wird weitere 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Wasser zur Reaktionslösung gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Niederschlag wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 1:1). Ausbeute: 0,26 g (66% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
Analog Beispiel VII wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 2-[N-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin- 1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 504 [M+H]+
(2) fS)-2-[N-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)- 5-(4-cyan-isochinolin-3-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
Beispiel VIII 2-Brom-5-(frans-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester Unter Argon-Atmosphäre werden zu einer eisgekühlten Lösung von 6,64 g Methoxy- methyltriphenylphosphoniumchlorid in 140 ml Tetrahydrofuran 38 ml einer 0,5 M Lösung von Kalium-bis(trimethylsilyl)amid in Toluol über 10 min getropft. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 min im Eisbad gerührt und dann auf -70°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 4,41 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imida- zol-4-carbonsäure-methylester in 40 ml Tetrahydrofuran über 30 min zugetropft. Nach weiteren 45 min Rühren bei -70°C wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und noch 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird Wasser zur Reaktionslösung gegeben und mit Ethylaeetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1->7:3). Ausbeute: 2,67 g (55% der Theorie), reine fraπs-Verbindung Massenspektrum (ESI+): m/z = 313/315 (Br) [M+H]+ Beispiel IX
2-Brom-5-(fra/7s-2-methoxy-vinylV3H-imidazol-4-carbonsäure Zu einer Lösung von 3,50 g 2-Brom-5-(fjans-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbon- säure-methylester in 140 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 2,20 g Lithiumhydroxid in 175 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 92 ml wässrige 1 M Salzsäure zugegeben, und die Lösung wird im Eisbad abgekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,30 g (99% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 299/301 (Br) [M+H]+
Beispiel X 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(,fraπs-2-methoxy-vinvπ-3H-imidazol-4-carbonsäure-(3- methyl-isoch7inolin-1-ylmethv0-amid
Eine Lösung von 3,50 g 2-Brom-5-(frans-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbon- säure und 1 ,30 g TBTU in 1 ,20 ml Triethylamin und 30 ml Dimethylformamid wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1 ,09 g 3-Methyl-isochinolin-1-yl- methylamin zugegeben, und die entstehende Suspension wird 4 h bei Raumtempe- ratur gerührt. Dann wird eisgekühltes Wasser zugesetzt und der Niederschlag abgetrennt. Der Niederschlag wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 1 ,38 g (78% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 453/455 (Br) [M+H]+
Beispiel XI
2-Brorn-3-(2-butin-1-vπ-5-r(3-methyl-isochinolin-1-yl)methvn-3.5-dihvdro-imidazor4.5- clpyridin-4-on im 1 :1-Gemisch mit 2-Chlor-3-(2-butin-1-yl)-5-r(3-methyl-isochinolin-1- Vl)methvn-3,5-dihvdro-imidazor4,5-c1pyridin-4-on 0,74 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(-τaπs-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure- (3-methyl-isochinolin-1-ylmethyl)-amid werden in 35 ml wässriger 4 M Salzsäure 3 h bei 85°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Dichlormethan zuge- geben und die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige zwei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 99:1-
>95:5).
Ausbeute: 0,39 g (1 :1-Gemisch der beiden Titelverbindungen)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 421/423 (Br) [M+H]+ und m/z = 377/379 (Cl) [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
2-rN-(2-Aminoethvπ-N-methyl-amino1-3-(2-butin-1-vπ-5-rf4-methyl-chinazolin-2- vi)methvπ-3,5-dihvdro-imidazor4,5-d1pyridazin-4-onl
Ein Gemisch von 300 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)- methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 400 mg N-Methyl-ethylendiamin und 210 mg Kaliumcarbonat in 6 ml Dimethylsulfoxid wird 8 h bei 60°C gerührt. An- schließend wird gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugegeben und die wässrige Phase mit Ethylaeetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatografisch über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid/Methanol (3:2) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 85 mg (29% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-onj
Massenspektrum (ESI+): m/z = 416 [M+H]4 (2) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1 - yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on|
Produkt (2) wurde durch Umsetzung eines 1 :1-Gemisches von 2-Brom-3-(2-butin-1- yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1 -yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on und 2-
Chlor-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5- c]pyridin-4-on mit_N-Methyl-ethy!endiamin gemäß der beschriebenen Vorschrift erhalten.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 415 [M+H]+
Beispiel 2 t"S)-2-[N-(2-Amino-propyπ-N-methyl-aminol-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cvanphenylmethvπ-
3,5-dihvdro-imidazof4.5-dlpyridazin-4-on|
Zu einer Lösung von 250 mg S -2-[N-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)-N- methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5- d]pyridazin-4-on in 5 ml Dichlormethan werden 1 ,4 ml Trifluoressigsäure getropft. Die Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die orga- nische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit tert-Butylmethylether verrührt und nach Abtrennen des Ethers bei 40-50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 161 mg (81 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 390 [M+H]+ Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2-cyanphenyl- methyl) -3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on|
Massenspektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(2) (S)-2-[N-(2-Amino-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(4-cyan-isochinolin- 3-ylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on|
Massenspektrum (ESI+): m/z = 441 [M+H]+
Beispiel 3 rS)-2-rN-(2-AminopropylVN-methyl-amino1-3-(2-butin-1-vn-5- 4-methyl-chinazolin-2- vπmethvn-3.5-dihvdro-imidazor4.5-d1pyridazin-4-onl
H,
Zu einer Lösung von 130 mg S^^-^-Benzyloxycarbonylamino-prop-l-y aminoj-S- (2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyrida- zin-4-on in 3 ml Dichlormethan werden 40 μl lodtrimethylsilan gegeben. Nach 1 und 3 h Rühren bei Raumtemperatur werden noch einmal jeweils 100 μl lodtrimethylsilan zugesetzt. Die Lösung wird weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5 ml Methanol versetzt und eingeengt. Danach wird 1 M Salzsäure zugegeben und die wässrige Phase zwei Mal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->3:1).
Ausbeute: 30 mg (30% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
(1 ) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyan-naphth-1- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(2) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyan-phenylmethyl)-
3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(3) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(chinoxalin-6- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(4) 2-[N-(2-Aminocyclopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyan-phenylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(5) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyan-naphth-1- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (6) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl- chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(7) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5- (phenylcarbonylmethylJ-S.δ-dihydro-imidazo^.δ-djpyridazin^-on
(8) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yI)-5-[3-(2- nitrophenyl)prop-2-en-1-yl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(9) 2-[N-(1 -Aminocycloprop-1 -ylmethyl)-N-methyI-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4- methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (10) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-chlor-2-cyan- phenyl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(11 ) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-([1 ,5]naphthyridin-2- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (12) 2-[N-(2-Aminoprop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(chinoxalin-6- ylmethyI)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(13) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(chinazolin-7-ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(14) 2-[N-(2-Aminoprop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(1 -cyan-isochinolin- 3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(15) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-morpholin-4- ylchinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(16) 2-[N-(2-Aminoprop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-phenyl-pyrimidin- 2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (17) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2,3-dimethyl-chinoxalin-
6-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(18) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-cyan-isochinolin-3- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(19) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methoxy-phenyl)car- bonylmethyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(20) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-phenyl)- carbonylmethyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(21) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-buten-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (22) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(3-methyl-but-2-en-1 -yl)-5-[(3- methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(23) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(1-cyclopenten-1-yl)-5-[(3-methyl-iso- chinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(24) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(1 -buten-1 -yl)-5-[(3- methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(25) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-[(2-chlor-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl- chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (26) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-[(2-brom-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl- chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (27) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-[(2-iod-phenyl)methyl]-5- [(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (28) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-[(2-cyan-phenyl)methyl]-5-[(4- methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (29) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(furan-2-ylmethyl)-5-[(4-methyl- chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (30) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(thien-3-ylmethyl)-5-[(4-methyl-chinazo- lin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(31 ) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methoxy-naphth-
1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(32) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[3-(pentafluor- phenyl)prop-2-en-1-yl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (33) 2-[(Azetidin-3-yl)amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(34) 2-[N-(Azetidin-3-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (35) 2-[N-(2-Amino-1 ,1 ,2-trimethylprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3- methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(36) 2-[(3-Methyl-azetidin-3-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)- methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(37) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-methyl-isochino- lin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (38) 2-[N-(2-Amino-1-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl- isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(39) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-cyan-pyridin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(40) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-cyan-pyridin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
(41 ) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on (42) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-chinazo- lin-2-yI)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
(43) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-([1 ,5]naphthyridin-2- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(44) 2-[N-(2-Amino-prop-1 -yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(4,6-dimethylpyrimi- din-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Beispiel 3
Draαees mit 75 mq Wirksubstanz
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1.5 mα 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 4
Tabletten mit 100 mα Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Beispiel 5
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150,0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1 ,0 mg 300,0 mg
Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 6
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 7 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg Polyethylenglykol 1500 550,0 mg Polyethylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000,0 mg
Herstellung: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 8
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1 ,00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g Sorbitlösung 70%ig 20,00 g Aroma 0,30 g Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 9
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 10,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R1 eine Arylmethyl- oder Arylethylgruppe,
eine Heteroarylmethyl- oder Heteroarylethylgruppe,
eine Arylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder
eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette durch 1 bis 4 Fluoratome oder eine Cyan-, Cι_3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann,
X ein Stickstoffatom oder eine C-R5 -Gruppe, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkyl-Gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine Cι.6-Alkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte Cι_6-Alkylgruppe, wobei Ra eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder-N(Cι_3-Alkyl)- Gruppe oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können, oder eine Trifluormethyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyan-, Carboxy-, C-|.3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcar- bonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-(Cι.3-Alkyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cι_3-Alkylsulfinyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkoxy-, Cι-3-AlkylsulfanyI-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(Cι.3-Alkyl)-piperazin-1 -ylgruppe bedeutet,
eine Trifluormethyl-, Carboxy-, Cι. -Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- amino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1- ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-(Cι.3-Alkyl)-piperazin- 1 -ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl-, Cι.3-Alkylsulfo- nyl-, Cι-4-Alkoxy-, Cι-4-Alkylsulfanyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3-alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(Cι-3- Alkyl)-piperazin-1 -ylgruppe,
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(Cι_3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe er- setzt sein können, oder
eine C3-6-Alkenyl- oder C3.6-Alkinylgruppe, R3 eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte C5.7-Cycloalkenyl- methylgruppe,
eine Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C2.8-Alkenylgruppe, die durch 1 bis 15 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3.8-Alkinylgruppe, die durch 1 bis 9 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
und
R4 eine durch die Reste R15 und R16 substituierte Aminogruppe, in der
R15 ein Wasserstoffatom, eine Cι.6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3.6-Cycloalkyl-C1.3- alkyl-, Aryl- oder Aryl-Cι.3-aIkylgruppe und
R16 eine R17-C2-3-alkylgruppe darstellt, wobei der C2-3-Alkylteil geradkettig ist und durch 1 bis 4 Cι_3-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann und wobei die C2-3-Alkylgruppe ab Position 2 mit R17 verknüpft sein kann, und
R17 eine Amino- oder Cι_3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R15 und R18 substituierte Aminogruppe, in der R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R18 eine in 1 -Stellung des Cyclo- alkylrestes durch R19 substituierte C3-ιo-Cycloalkyl-Cι_2-alkyl-gruppe oder eine in 1- oder 2-Stellung durch eine R19-Cι-2-alkyl-gruppe substituierte C3.ι0-Cyclo- alkylgruppe darstellt, wobei R19 eine Amino- oder Cι.3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R15 und R20 substituierte Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R20 eine C4- oder C8.ι0-Cycloalkyl- gruppe, in der eine Methylengruppe ab Position 3 der C4-oder C8-ιo-Cycloalkyl- gruppe durch eine -NH- Gruppe ersetzt ist, darstellt,
oder eine durch die Reste R15 und R21 substituierte Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R21 eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino- oder Cι_3-AIkylaminogruppe substituierte C3-4- oder C8.10-Cycloalkyl- gruppe darstellt,
bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Reste R , R20 und R durch Rb mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rb ein Fluoratom, eine C-t-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Amino-, Cι_3- Alkylamino-, Hydroxy- oder Cι.3-Alkyloxygruppe darstellt, und in denen ein oder zwei Methylengruppen des Cycloalkylrests unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder-N(Ct.3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkoxy- carbonyl-, Aminosulfonyl-, Methyl sulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-3- Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Morpholinyl-, Hydroxy-, Ct_3-AIkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, und in denen zusätzlich jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disub- stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend erwähnt definiert ist,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Cycloalkylreste sowohl monocyclische als auch polycyclische Ringsysteme zu verstehen sind, wobei die Mehrfachcyclen anelliert, spiro-verknüpft oder verbrückt aufgebaut sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxy- gruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können,
und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 und R4wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanyl- methyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, lodbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Cyan benzylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2 , in denen
R1 eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, China- zolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Benzotriazolylmethyl- gruppe, die jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Bromatome oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, Cι.3-Alkyl-, Cι.3-Alkyloxy- und Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanyl- methyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, lodbenzyl- oder Cyanbenzyl- gruppe und
R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-aminogruppe, in der die Ethylgruppe mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen
R1 eine Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl- oder Benzylgruppe, die durch eine Methyl- oder Cyangruppe substituiert sein können,
X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
R3 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino- oder N-(2-Amino-2-methylpropyl)-N-methyl-aminogruppe bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyI-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on| (b) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1 - yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on|
(c) (SJ-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenyl- methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on| (d) 2-[N-(2-Amino-2-methylpropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2-cyan- phenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on(
(e) ('S)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazo- lin-2-yl)methyl] -3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on[
(f) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-methyl-isochino 'n-1 - yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on|
(g) (S)-2-[N-(2-Amino-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(4-cyan-isochino- lin-3-ylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on|
sowie deren Tautomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und
Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit R4-H oder Salzen davon, wobei R4 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2, R3 und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
Z2 eine der in Anspruch 1 für R4 erwähnten Gruppen darstellt, die eine nicht direkt an das Imidazopyridazinon-Grundgerüst gebundene Aminogruppe enthalten, welche in Z2 Boc-geschützt ist, wobei Boc für einen tert.-Butyloxycarbonylrest steht, entschützt wird;
und/oder
anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, übergeführt werden.
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