EP1763530A1 - Imidazopyridazindione, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Imidazopyridazindione, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1763530A1
EP1763530A1 EP05728980A EP05728980A EP1763530A1 EP 1763530 A1 EP1763530 A1 EP 1763530A1 EP 05728980 A EP05728980 A EP 05728980A EP 05728980 A EP05728980 A EP 05728980A EP 1763530 A1 EP1763530 A1 EP 1763530A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
ylmethyl
dihydro
ynyl
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05728980A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Eckhardt
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Iris Kauffmann-Hefner
Mohammad Tadayyon
Leo Thomas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1763530A1 publication Critical patent/EP1763530A1/de
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to substituted imidazopyridazinediones of the general formula
  • DPP-IV dipeptidylpeptidase-IV
  • their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases which have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the activity of the enzyme dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), their production, their use for the prevention or treatment of diseases or conditions which are associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reducing the DPP-IV activity, in particular of type I or type diabetes meliitus II, the medicament containing a compound of the general formula (I) or a physiologically tolerable salt thereof and process for their preparation.
  • DPP-IV dipeptidylpeptidase-IV
  • R 1 is an arylmethyl group
  • an arylprop-2-enyl or heteroarylprop-2-enyl group in which the propenyl chain with 1 to 4 fluorine atoms or a cyan, C ⁇ . 3 -alkyloxy-carbonyl or nitro group can be substituted
  • R 2 is a C 6 alkyl group
  • a C 6 alkyl group substituted by a group R a where R a is a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 . 7- Cycloalkyl group, in which one or two methylene groups independently of one another each by an oxygen or sulfur atom or by an - NH or -N (C- ⁇ . 3 alkyl) - group, or by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group can be replaced, or a trifluoromethyl, aryl, heteroaryl, cyano, carboxy, C 3 alkoxy carbonyl, aminocarbonyl, C 1.
  • R b is isolated from the ring nitrogen atom by at least two carbon atoms and R b is a hydroxy-, C ⁇ -alkoxy-, C ⁇ - 3 -AlkyIsulfanyl-, amino-, cis-alkylamino- or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-, pyrrolidin-1-yl-, piperidin-1 -yl-, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl or 4- (C ⁇ - 3 alkyl) -piperazin-1-yl group,
  • R 3 is a C 5 - 7 cycloalkenylmethyl group which is optionally substituted by a C 3 alkyl group,
  • R 4 is a pyrrolidin-1-yl or azetedin-1-yl group which is substituted in the 3-position by an amino or C 3 alkyl alkyl group and can additionally be substituted by one or two C 3 alkyl groups,
  • a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3-position or in the 4-position by an amino group or C- ⁇ - 3 alkylamino group and additionally by one or two C ⁇ . 3 -alkyl groups can be substituted, a piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl group which is replaced by one or two C 1 . 3 - alkyl groups can be substituted,
  • R 15 is a hydrogen atom, a C 6 alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl-, C3.6-cycloalkyl-C- 1 . 3 - alkyl, aryl or aryl -C 3 alkyl group and
  • R 16 represents an R 17 -C 2 - 3 alkyl group, the C 2 - 3 alkyl part being straight-chain and having 1 to 4 C ⁇ . 3 -alkyl groups, which can be the same or different * , can be substituted and
  • R 7 represents an amino or C 3 alkylamino group
  • R 15 is defined as mentioned above and R 18 is a C 3 substituted by R 19 in the 1-position of the cycloalkyl radical. 6- cycloalkyl-methyl group or a C 3 _ 6 -cycloalkyl group substituted in the 1-position by an R 19 -CH 2 group, where R 19 represents an amino or C 3 alkylamine group,
  • R 15 is as defined above and R 20 is azetidin-3-yl, azetidin-2-ylmethyl-, azetidin-3-ylmethyl-, pyrrolidin-3-yl-, pyrrolidin-2-ylmethyl-, pyrrolidin- 3-ylmethyl -, Piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl or piperidin-4-ylmethyl group, the radicals mentioned for R 20 each having one or two C ⁇ 3 alkyl groups can be substituted,
  • R 15 and R 21 an amino group substituted by the radicals R 15 and R 21 , in which R 15 is as hereinbefore defined and R 21 is a 2- or 3-position by an amino or alkylamino group C ⁇ - 3 substituted C 3-7 cycloalkyl group which may additionally be substituted by one or two C ⁇ _ alkyl groups 3, represents,
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as meaning phenyl or naphthyl groups which can independently of one another be mono-, di- or tri-substituted by R h , where the substituents can be identical or different and R h is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, C 1 - 3 - represents alkyl, cyclopropyl, ethenyl, ethinyl, morpholinyl, hydroxyl, C- ⁇ - 3 alkyloxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group, and in which each hydrogen atom can be replaced by a fluorine atom,
  • heteroaryl groups mentioned in the definition of the radicals mentioned above mean a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, phenanthridinyl, quinolinyl or isoquinolinyl group,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned above can be straight-chain or branched
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions,
  • amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • a radical which can be split off in vivo.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a hydroxymethyl group, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic part is preferably a C 6 alkanol, a phenyl C 1. 3- alkanol, a C 3 -g-cycloalkanol, a C 5 . 8- Cycloalkanol additionally by one or two C ⁇ . 3 alkyl groups can be substituted, a C 5 . 8- Cycloalkanol, in which a methylene group in the 3- or 4-position through an oxygen atom or through a optionally by a C 3 alkyl, phenyl C 3 alkyl, phenyl C 1.
  • cycloalkanol part can additionally be substituted by one or two C ⁇ - 3 alkyl groups, a C 4 - 7 cycloalkenol, a C 3 -5-alkenol, a phenyl-C3-5-alkenol C 3 - -Alkinol or phenyl-C 3 - 5 -alkinol with the proviso that no bond to the oxygen atom starts from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3 - 8 cycloalkyl-C ⁇ - 3 alkanol , A bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which can be additionally substituted in the bicycloalkyl part by one or two -C 3 alkyl groups, a 1, 3-dihydro-3-oxo-1-isobenz
  • R q is a hydrogen atom, a C ⁇ _ 3 alkyl, Cs-yCycloalkyl- or phenyl group and
  • R r represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as, if appropriate, a
  • C 3 . 7- cycloalkyl groups mono- or disubstituted and the substituents may be the same or different, a C ⁇ . 3 -Alkylsulfonyl-C 2 - -alkoxycarbonyl-, -C ⁇ - 3 -alkoxy- C 2 . 4 -alkoxy-C 2 - 4 -alkoxycarbonyl-, R p -CO-O- (R q CR r ) -O-CO-, C ⁇ .
  • R s and R t which may be the same or different, represent hydrogen atoms or C 3 alkyl groups
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms and, unless otherwise stated, mentioned in the definitions above and below also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • R 1 comes for example the meaning of a 2-cyanobenzyl, 3-fluorobenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-bromo-2-cyanobenzyl, 3-chloro-2-cyanobenzyl, 2-cyan-4-fluorobenzyl, 2-cyan -6-fluorobenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl-, 2,6-dicyanbenzyl-, 5-cyanfuranylmethyl-, oxazolylmethyl-, isoxazolylmethyl-, 5-methoxycarbonylthienylmethyl-, pyridinylmethyl-, 3-cyanopyridin-2-ylmethyl-, 3 Cyanopyridin-4-ylmethyl-, 4-cyanopyridin-3-ylmethyl-, 6-cyanopyridin-2-ylmethyl-, 6-fluoropyridin-2-ylmethyl-, pyrimidin-2-ylmethyl-, 4-methyl-pyrimidin- 2-ylmethyl-, 4,6-dimethyl-pyrimidin
  • R 2 is, for example, the meaning of a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 2-propen-1-yl, 2-propyne-1 yl, cyclopropylmethyl, benzyl, 2-phenylethyl, phenylcarbonylmethyl, 3-phenylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2-
  • aminocarbonyl ethyl, 2- (methylaminocarbonyl) ethyl, 2- (dimethylaminocarbonyl) ethyl, 2- (pyrrolidinocarbonyl) ethyl, 2- (piperidinocarbonyl) ethyl, 2- (morpholino) carbonyl) ethyl, cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 2-fluoroethyl, pyridin-3-yimethyl or pyridin-4-ylmethyl group.
  • R 3 for example, the meaning of a 2-propen-1-yl, 2-methyl-2-propen-1-yl, 1-buten-1-y
  • R 4 for example, the meaning of a 3-aminopyrrolidin-1-yI-, 3-amino-piperidin-1-yl-, 3- (methylamino) -piperidin-1-yl-, 3- (ethylamino) -piperidin-1 -yl-, 3-Amino-2-methyl-piperidin-1-yl, 3-amino-3-methyl-piperidin-1-yl, 3-amino-4-methyl-piperidin-1-yl-, 3rd -Amino-5-methyl-piperidin-1-yl-, 3-amino-6-methyl-piperidin-1-yl-, 4-aminopiperidin-1-yl-, 3-amino-hexahydroazepin-1-yl-, 4 -Amino-hexahydroazepine-1-yl, (2-aminocyclopropyl) amino, (2-aminocyclobutyl) amino, (3-aminocyclobutyl, (3
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned above,
  • R 3 is 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, cyclopent-1-enylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, chlorobenzyl, bromobenzyl , iodobenzyl, methoxybenzyl or cyanbenzyl group, and
  • R 4 is an N- (2-aminoethyl) -N-methyl-amino group, which may be substituted in the ethyl part by one or two C 3 alkyl groups, or 3-aminopiperidine-1-yl, piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl group, whilst the abovementioned groups in addition by one or two C 1 respectively - 3 - may be substituted alkyl groups mean
  • R 1 is a phenylmethyl, phenylcarbonylmethyl, phenylprop-2-enyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, naphthylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, chinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl, phenanthridinylmethyl, naphthylmethyl, naphthylmethyl, naphthylmethyl, naphthylmethyl, naphthylmethyl, naphthylmethyl, naphthylmethyl groups, naphthylmethyl or naphthylmethyl groups, naphthylmethyl or naphthylmethyl groups, naphthylmethyl or naphthylmethyl groups
  • Aryl and heteroaryl groups can be substituted by one or two fluorine, chlorine, bromine atoms or one or two cyano, nitro, amino, C 3 alkyl, C 3 alkyloxy and morpholinyl groups, the Substit
  • R 2 is a C 6 alkyl group through a fluorine atom or a cyan, carboxy, C 1 . 3 - Alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ - 3 -Alkylaminocarbonyl-, C ⁇ - 3 alkylsulfonyl, aryl or heteroaryl group may be substituted, wherein the aryl or heteroaryl group is defined as mentioned above,
  • R b is isolated from the ring nitrogen atom by at least two carbon atoms and R is a hydroxy or C 3 alkyloxy group
  • R 3 is a 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, cyclopent-1-enylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, chlorobenzyl, Bromobenzyl, iodobenzyl or cyanobenzyl group and
  • R 4 is N- (2-aminoethyl) -N-methylamino-, N- (2-aminopropyl) -N-methylamino-, 3-aminopiperidin-1-yl-, piperazin-1-yl- or homopiperazin-1 -yl group mean
  • R 1 is a cyanobenzyl, phenylcarbonylmethyl, methylquinazolinylmethyl, methylisoquinolinylmethyl, naphthylmethyl or quinolinylmethyl group,
  • R 2 is a methyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-fluoroethyl, cyanomethyl, carboxymethyl, aminocarbonylmethyl, pyridinylmethyl or phenylmethyl group,
  • R 3 is a 2-butyn-1-yl group
  • R 4 represents a 3-aminopiperidin-1-yl or piperazin-1-yl group
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset and
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto-sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyl or methanesulfonyloxy group, with a compound of the general formula
  • R 4 is defined as mentioned at the beginning.
  • reaction is conveniently carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, e.g. Sodium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base, e.g.
  • Triethylamine or in the presence of N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), these organic bases can also serve as solvents at the same time, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as an alkali metal halide or a palladium-based catalyst at temperatures between -20 and 180 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 120 ° C.
  • a reaction accelerator such as an alkali metal halide or a palladium-based catalyst at temperatures between -20 and 180 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 120 ° C.
  • the reaction can also be carried out without a solvent or in an excess of the compound of the general formula IV used.
  • R) 1, R D2 u,, n “d, JR D3 are as defined at the beginning and R 4 'contains an N-tert.-butyloxycarbonylamino group or an N-tert.-butyloxycarbonyl-N-alkylamino group, it being possible for the alkyl part of the N-tert.-butyloxycarbonyl-N-alkylamino group to be substituted as mentioned at the outset.
  • the tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C. ,
  • a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I by means of acylation or sulfonylation or
  • the subsequent esterification is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene,
  • a Acid such as hydrochloric acid
  • a dehydrating agent for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid.
  • the subsequent ester formation can also be carried out by reacting a compound containing a carboxy group with an appropriate alkyl halide.
  • the subsequent acylation or sulfonylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base
  • the subsequent alkylation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for example with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in Presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic Base expediently carried out at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or diox
  • the subsequent reductive alkylation is advantageously carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. with hydrogen in the presence of palladium / coal, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation can also be carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 60 and 120 ° C.
  • the subsequent amide formation is carried out by reacting a corresponding reactive carboxylic acid derivative with a corresponding amine, if appropriate in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, it being possible for the amine used to serve simultaneously as a solvent , if appropriate in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in
  • a dehydrating agent e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxy-succinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally 4-benzotriazole Dimethylamino-pyridine, N.N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, expediently carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or
  • Imino groups are protected during the reaction by conventional protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
  • protective radicals for an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and additionally for the amino group Phthalyl group into consideration.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in
  • Water isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic
  • Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their cis and trans isomers, the compounds of the general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • Particularly common, optically active acids are, for example, the D and
  • L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of general formulas II and IV used as starting materials are either known from the literature or can be obtained by processes known per se from the literature (see Examples I to VII).
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the enzyme DPP-IV.
  • the cell extract was obtained from cells solubilized in a buffer (10mM Tris HCl, 0.15M NaCl, 0.04 tiu aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) by centrifugation at 35,000 g for 30 minutes at 4 ° C (to remove cell debris) ,
  • the DPP-IV assay was carried out as follows:
  • AFC amido-4-trifluoromethylcoumarin
  • 20 ⁇ l assay buffer final concentrations 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO
  • the reaction was started by adding 30 ⁇ l solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 ⁇ g protein per well).
  • the test substances to be checked were typically added in 20 ⁇ l pre-diluted, the assay buffer volume then being reduced accordingly. The reaction was carried out at room temperature, the incubation period was 60 minutes.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated, since no changes in the behavior of the animals could be observed, for example, after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 1 (1) to rats.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are suitable for influencing all those conditions or diseases which can be influenced by inhibiting DPP-IV activity . It is therefore to be expected that the compounds according to the invention for the prevention or treatment of diseases or conditions such as type 1 and type 2 diabetes meliitus, diabetic complications (such as, for example, retinopathy, nephropathy or neuropathies), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, insulin resistance, metabolic effects Syndrome, dyslipidemia of various origins, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, allograft trans- plantation and osteoporosis caused by calcitonin are suitable.
  • diseases or conditions such as type 1 and type 2 diabetes meliitus, diabetic complications (such as, for example, retinopathy, nephropathy or neuropathies), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, insulin resistance, metabolic effects Syndrome, dyslipidemia of various origins, arthritis, atheros
  • these substances are suitable for preventing B cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic B cells.
  • the substances are also suitable for improving or restoring the functionality of pancreatic cells, and also increasing the number and size of pancreatic B cells.
  • the compounds according to the invention are suitable for achieving, among other things, a sedative or anxiolytic effect , to be able to influence catabolic conditions after operations or hormonal stress responses favorably or to reduce mortality and morbidity after myocardial infarction.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of all conditions which are related to the above-mentioned effects and are mediated by GLP-1 or GLP-2.
  • the compounds according to the invention can also be used as diuretics or antihypertensives and are suitable for the prevention and treatment of acute kidney failure.
  • the compounds according to the invention can be used to treat inflammatory diseases of the respiratory tract. They are also suitable for the prevention and therapy of chronic inflammatory bowel diseases such as irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease or ulcerative colitis as well as for pancreatitis.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • Crohn's disease Crohn's disease
  • ulcerative colitis as well as for pancreatitis.
  • DPP-IV inhibitors and thus also the compounds according to the invention can be used to treat infertility or to improve fertility in humans or in the mammalian organism, in particular if the infertility in connection with an insulin resistance or with the poly- cystic ovarian syndrome.
  • these substances are suitable for influencing the motility of the sperm and can therefore be used as contraceptives for use in men.
  • the substances are suitable for influencing growth hormone deficiency states that are associated with short stature, and can be used sensibly in all indications in which growth hormone can be used.
  • Compounds according to the invention are also suitable for the treatment of various autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, thyroidoditis and Graves ' disease, etc. due to their inhibitory action against DPP IV.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, thyroidoditis and Graves ' disease, etc.
  • they can be used for viral diseases, for example for HIV infections, for the stimulation of blood formation, for benign prostatic hyperplasia, for gingivitis as well as for the treatment of neuronal defects and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • Compounds described are also to be used for the therapy of tumors, in particular for changing tumor invasion, as well as metastatisation.
  • T-cell lymphomas examples here are the use in T-cell lymphomas, acute lymphoblastic leukemia, cell-based thyroid carcinomas, basal cell carcinomas or breast carcinomas.
  • Other indications are stroke, ischemia of various origins, Parkinson's disease and migraines.
  • further areas of indication include follicular and epidermal hyperkeratosis, increased keratinocyte proliferation, psoriasis, encephalomyelitis, glomerulonephritis, lipodystrophy as well as psychosomatic, depressive and neuropsychiatric diseases of various origins.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active ingredients.
  • Therapeutics suitable for such a combination include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (e.g. glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinide, repaglinide, thiazolidinedione (e.g. rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (e.g.
  • Gl 262570 and antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, Voglibose), other DPPIV inhibitors, alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 Analogs (e.g. exendin-4) or amylin.
  • SGLT2 inhibitors such as T-1095 or KGT-1251 (869682), inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances which influence deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6- bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering agents.
  • HMG-CoA reductase inhibitors e.g. simvastatin, atorvastatin
  • fibrates e.g.
  • a combination with medications to influence high blood pressure such as All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ⁇ -blockers, Ca antagonists and others or combinations thereof are suitable.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg for intravenous administration, and 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, in each case 1 to 4 times a day for oral administration.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • reaction solution was worked up with aqueous potassium carbonate solution and the product was purified over silica gel with dichloromethane / methanol
  • reaction solution was worked up with aqueous potassium carbonate solution and the product was purified over silica gel with dichloromethane / methanol
  • 1 coated tablet contains: active substance 75.0 mg calcium phosphate 93.0 mg maize starch 35.5 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg hydroxypropylmethyl cellulose 15.0 mg magnesium stearate 1.5 mq 230.0 mg
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. Pressings with a diameter of approx. 13 mm are produced on a tabletting machine, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tablet machine into tablets of the desired shape. Core weight: 230 mg stamp: 9 mm, curved
  • the dragee cores thus produced are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax. Drage weight: 245 mg.
  • 1 tablet contains: Active ingredient 100.0 mg milk sugar 80.0 mg corn starch 34.0 mg polyvinylpyrrolidone 4.0 mg magnesium stearate 2.0 mg 220.0 mg
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened evenly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C., sieving is carried out again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets. Tablet weight: 220 mg, diameter: 10 mm, biplane with a double-sided facet. and one-sided partial notch.
  • 1 tablet contains: active substance 150.0 mg milk sugar powder 89.0 mg corn starch 40.0 mg colloids silica 10.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg magnesium stearate 1.0 mq 300.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a 1.5 mm mesh size.
  • 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx. 180.0 mg powdered milk sugar approx. 87.0 mg magnesium stearate 3.0 mq approx. 420.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • 1 suppository contains: Active ingredient 150.0 mg polyethylene glycol 1500 550.0 mg polyethylene glycol 6000 460.0 mg polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg 2000.0 mg
  • 100 ml suspension contain: Active ingredient 1.00 g carboxymethyl cellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g cane sugar 10.00 g glycerin 5.00 g sorbitol solution 70% 20.00 g aroma 0.30 g water dist. ad 100 ml
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • composition active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid sq Aqua bidest ad 2.0 ml production:
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • composition active ingredient 50.0 mg 0.01 N hydrochloric acid s.q. Aqua bidest to 10.0 ml
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Imidazopyridazindione der allgemeinen Formel in der R1 bis R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

Boehringer Ingelheim Gase 1/1658 Auslandstext
Imidazopyridazindione, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Imidazopyridazindione der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder orga- nischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Akti- vität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes meliitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der obigen Formel I bedeuten
R1 eine Arylmethylgruppe,
eine Heteroarylmethylgruppe, eine Arylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder
eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette mit 1 bis 4 Fluoratomen oder einer Cyan-, Cι.3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann,
R2 eine Cι-6-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte Cι-6-Alkylgruppe, wobei Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine - NH- oder -N(C-ι.3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können, oder eine Trifluormethyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyano-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-aIkyl)-amino- carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcar- bonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-(Cι.3-Alkyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl-, Aryl- carbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cι.3-Alkylsulfinyl oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2.6-Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und Rb eine Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Cι-3-AlkyIsulfanyl-, Amino-, C-i-s-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin- 1-yl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3.6-Cycloalkylgruppe oder
eine C3-6-Alkenyl- oder C3.6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R3 eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte C5-7-Cyclo- alkenylmethylgruppe,
eine Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C2-8-Alkenylgruppe, die durch 1 bis 15 Fluoratome oder eine Cyano-, Nitro- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, die durch 1 bis 9 Fluoratome oder eine Cyano-, Nitro- oder C2-8-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
und
R4 eine Pyrrolidin-1-yl- oder Azetedin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino- oder Cι-3-Alkylaminogruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- Stellung durch eine Amino-Gruppe oder C-ι-3-Alkylaminogruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, die durch eine oder zwei C1.3- Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine durch die Reste R15 und R16 substituierte Aminogruppe, in der R15 ein Wasserstoffatom, eine Cι-6-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, C3.6-Cycloalkyl-C-1.3- alkyl-, Aryl- oder Aryl-Cι-3-alkylgruppe und
R16 eine R17-C2-3-alkylgruppe darstellt, wobei der C2-3-Alkylteil geradkettig ist und durch 1 bis 4 Cι.3-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden*sein können, substi- tuiert sein kann und
R 7 eine Amino- oder Cι-3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R15 und R18 substituierte Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R18 eine in 1 -Stellung des Cyclo- alkylrestes durch R19 substituierte C3.6-Cycloalkyl-methylgruppe oder eine in 1- Stellung durch eine R19-CH2-gruppe substituierte C3_6-Cycloalkylgruppe darstellt, wobei R19 eine Amino- oder Cι-3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R15 und R20 substituierte Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2- ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin- 3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3- ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine durch die Reste R15 und R21 substituierte Aminogruppe, in der R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R21 eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino- oder Cι-3-Alkylaminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch ein oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituiert sein kann, darstellt,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-3- Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Morpholinyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, und in denen zusätzlich jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Phenanthridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Phenanthridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3- oxo-pyridazinyl-, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-pyrimi- dihyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1 ,2- Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2- oxo-indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1/- -benzimidazolyl-, 2,3- Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo- chinolinyl-, 1 ,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1 ,2- Dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4- dioxo-chinazolinyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo- chinoxalinyl-, 1 ,2-Dihydro-1 -oxo-phthalazinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 ,4-dioxo- phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxinyl- oder 3,4- Dihydro-3-oxo-2 7-benzo[1 ,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist, und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disub- stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend erwähnt definiert ist,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
des Weiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrie- ben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι.3-alkanol, ein C3-g-Cycloalkanol, wobei ein C5.8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cι.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5.8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durchwein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkoxy- carbonyl- oder C2.6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3- -Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
in dem Rp eine Cι_8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Cι.8-Alkyloxy-, C5.7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- d-3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoffatom, eine Cι_3-Alkyl-, Cs-yCycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rr ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylamino- carbonyl-, Cι-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Cι-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylamino- carbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι-6-alkylsulfonylamino~ carbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι_3-Aikyl- oder Cι_3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι-ι6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι-i6-Alkoxycarbonyl- oder Cι-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxy- carbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexa- decyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethyl- carbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Cι-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Cι-6-Alkyl- oder
C3.7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι.3-Alkylsulfonyl-C2- -alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy- C2.4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, Cι.6-Alkyl-CO-NH- (RsCRt)-O-CO- oder C1.6-Alkyl-CO-0-(R8CRtMF^CRt)-0-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cι_3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Des Weiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts Anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein. Für R1 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Cyanbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 3- Methoxybenzyl-, 4-Brom-2-cyanbenzyl, 3-Chlor-2-cyanbenzyl, 2-Cyan-4-fluorbenzyl, 2-Cyan-6-fluorbenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2,6-Dicyanbenzyl-, 5-Cyanfuranyl- methyl-, Oxazolylmethyl-, Isoxazolylmethyl-, 5-Methoxycarbonylthienylmethyl-, Pyridinylmethyl-, 3-Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 3-Cyanpyridin-4-ylmethyl-, 4-Cyan- pyridin-3-ylmethyl-, 6-Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 6-Fluorpyridin-2-ylmethyl-, Pyrimidin- 2-ylmethyl-, 4-Methyl-pyrimidin-2-ylmethyl-, 4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-ylmethyl-, 3-(2- Cyanphenyl)-prop-2-enyl-, 3-(Pyridin-2-yl)-prop-2-enyl-, 3-(Pentafluorphenyl)-prop-2- enyl-, Phenylcarbonylmethyl-, 3-Methoxyphenylcarbonylmethyl-, Naphth-1 -ylmethyl-, Naphth-2-ylmethyl-, 4-Cyannaphth-1 -ylmethyl-, Chinolin-1 -ylmethyl-, Chinolin-2- ylmethyl-, Chinolin-6-ylmethyl-, 4-Cyanchinolin-1 -ylmethyl-, lsochinolin-1 -ylmethyl-, 4-Cyan-isochinolin-1 -ylmethyl-, 4-Cyan-isochinolin-3-ylmethyl-, 3-Methylisochinolin- 1-ylmethyl-, Chinazolin-2-ylmethyl, 4-Methylchinazolin-2-ylmethyl, [1 ,5]Naphthiridin- 2-yl, [1 ,5]Naphthiridin-3-yl, 1-Methyl-benzotriazol-5-ylmethyl, Phenanthridin-6- ylmethyl, Chinoxalin-6-ylmethyl- oder 2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-ylmethylgruppe in Betracht.
Für R2 kommt beispielsweise die Bedeutung einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-
Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, 2-(Diethylamino)ethyl-, 2- (Pyrrolidino)ethyl-, 2-(Piperidino)ethyl-, 2-(Morpholino)ethyl-, 2-(Piperazino)ethyl-, 2- (4-Methylpiperazino)ethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Methoxypropyl-, 3-Ethoxypropyl-, 3- (Dimethylamino)propyl-, 3«(Diethylamino)propyl-, 3-(Pyrrolidino)propyl-, 3-(Piperi- dino)propyl-, 3-(Morpholino)propyl-,3-(Piperazino)propyl-, 3-(4-Methylpiperazino)- propyl-, Carboxymethyl-, (Methoxycarbonyl)methyl-, (Ethoxycarbonyl)methyl-, 2- Carboxyethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyI-, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 3-Carboxy- propyl-, 3-(Methoxycarbonyl)propyl-, 3-(Ethoxycarbonyl)propyl-, (Aminocarbonyl)- methyl-, (Methylaminocarbonyl)methyl-, (Dimethylaminocarbonyl)methyl-, (Pyrroli- dinocarbonyl)methyl-, (Piperidinocarbonyl)methyl-, (Morpholinocarbonyl)methyl-, 2-
(Aminocarbonyl)ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Dimethylaminocarbo- nyl)ethyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Morpholino- carbonyl)ethyl-, Cyanmethyl-, 2-Cyanethyl-, 2-Fluorethyl-, Pyridin-3-yImethyl- oder Pyridin-4-ylmethylgruppe in Betracht.
Für R3 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Propen-1-yl-, 2-Methyl-2- propen-1 -yl-, 1 -Buten-1 -y|-, 2-Buten-1 -yl-, 3-Buten-1 -yl-, 2-Methyl-2-buten-1 -yl-, 3- Methyl-2-buten-1-yl-, 2,3-Dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-3-buten-1-yl-, 1-Cyclo- penten-1 -ylmethyl-, (2-Methyl-1 -cyclopenten-1 -yl)methyl-, 1 -Cyclohexen-1 -ylmethyl-, 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-1-yl, 2-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-lod- benzyl-, 2-Cyanbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 2-Furanylmethyl, 3- Furanylmethyl-, 2-Thienylmethyl- oder 3-Thienylmethylgruppe in Betracht.
Für R4 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 3-Aminopyrrolidin-1-yI-, 3-Amino- piperidin-1-yl-, 3-(Methylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Ethylamino)-piperidin-1-yl-, 3- Amino-2-methyl-piperidin-1 -yl-, 3-Amino-3-methyl-piperidin-1 -yl-, 3-Amino-4-methyl- piperidin-1-yl-, 3-Amino-5-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-6-methyl-piperidin-1-yl-, 4-Aminopiperidin-1-yl-, 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl-, 4-Amino-hexahydroazepin- 1 -yl-, (2-Aminocyclopropyl)amino-, (2-Aminocyclobutyl)amino-, (3-Aminocyclobutyl)- amino-, (2-Aminocyclopentyl)amino-, (3-Aminocyclopentyl)amino-, (2-Aminocyclo- hexyl)amino-, (3-Aminocyclohexyl)amino-, Piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl, N-(2- Aminoethyl)-N-methylamino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methylamino- oder N-(2-Amino- 2-methyl-propyl)-N-methylaminogruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind,
R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, lodbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Cyanbenzylgruppe, und
R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-aminogruppe, die im Ethylteil durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils zusätzlich durch ein oder zwei C1-3- Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl- Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, China- zolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Phenanthridinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Benzotriazolylmethylgruppe, wobei alle vorstehend genannten Aryl- und Heteroarylgruppen durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Bromatomen oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, Cι_3-Alkyl-, C-ι-3-Alkyloxy- und Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
R2 eine Cι-6-Alkylgruppe, die durch ein Fluoratom oder eine Cyan-, Carboxy-, C1.3- Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-AIkylaminocarbonyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert sein kann, wobei die Aryl- bzw. Hetero- arlygruppe wie eingangs erwähnt definiert ist,
eine durch eine Gruppe R substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und R eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkyloxygruppe bedeutet,
oder eine C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist, R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanyl- methyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, lodbenzyl- oder Cyanbenzyl- gruppe und
R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino-, 3- Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 eine Cyanbenzyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Methylchinazolinylmethyl-, Methyl- isochinolinylmethyl-, Naphthylmethyl- oder Chinolinylmethylgruppe,
R2 eine Methyl-, Prop-2-enyl-, Prop-2-inyl-, 2-Fluorethyl-, Cyanmethyl-, Carboxy- methyl-, Aminocarbonylmethyl-, Pyridinylmethyl- oder Phenylmethylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-ylgruppe und
R4 eine 3-Aminopiperidin-1-yl- oder Piperazin-1-ylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
(1 ) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(2) ( ?)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, (3) (r?)-1 -(1 -But-2-inyl )-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(prop-2-enyl)-6-(chinolin-2-yl- methyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(4) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(phenylmethyl)-6-(chinolin-2-yl- methyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(5) (r?)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(naphth-1-ylmethyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(6) 1-(But-2-inyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H- imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(7) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-hydroxycarbonylmethyl-6-(naphth- 1 -ylmethyl )-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(8) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-aminocarbonylmethyl-6-(naphth-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(9) ( ?)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(pyridin-3-ylmethyl)-6-(naphth-1- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(10) (f?)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(prop-2-inyl)-6-(naphth-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(11 ) (f?)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(pyridin-4-ylmethyl)-6-(naphth-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(12) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(3-methyl-isochinolin-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(13) (f?)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(phenylcarbonylmethyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, (14) (R)-1 -(But-2-inyI)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(4-methyl-chinazolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(15) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(2-cyan-benzyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(16) (f?)-1-(But-2-inyI)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-ethyl)-6-(4-methyl- chinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto- Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - R4 ,(lll) in der
R4 wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel IV durchgeführt werden.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der eingangs erwähnten Definition eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im Alkyl- teil substituierte Alkylaminogruppe enthält:
Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R )1 , R D2 u , ,n„d,J R D3 wie eingangs definiert sind und R4' eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyl-N- alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkyl- aminogruppe wie eingangs erwähnt substituiert sein kann.
Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der aligemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol,
Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure. p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydro- xysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxygruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid,
N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonyl- Verbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyr- aldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palla- dium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie- rung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reak- tionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen- wart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisen- säureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphor- pentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- succinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te- trachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vor- handene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder
Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydro- pyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in
Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, Z:B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydro- furan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydra- zin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden
(siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können. Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und
L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acyl rest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar- bonyl in Betracht.
Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsehtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexyl- amin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Test- Substanzen wurden typischerweise in 20 μl voπterdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1(1) an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes meliitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Trans- plantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüber hinaus katabole Zu- stände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüber hinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des Weiteren wird erwartet, dass sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüber hinaus wird erwartet, dass DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem poly- zystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazep- tiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des Weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow 'scher Krankheit etc.. Darüber hinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyperplasie, bei Gingivitiden sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neurdegenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene- Verbindungen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zeilbasierende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüber hinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzephalomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien sowie psychosoma- tische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Gluco- - sidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose),andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Anta- gonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-lnhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxy- kinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, . wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorp- tionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL- erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoidl Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzeh, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen: Beispiel I
2-Brom-1-(but-2-invπ-1 H-imidazol-4.5-dicarbonsäure-4-methylester
a) 2-Brom-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäuredimethylester Zu einer Mischung von 9,90 g 1 H-lmidazol-4,5-dicarbonsäuremethylester und 7,46 g Kaliumcarbonat in 200 ml Dichlormethan und 80 ml Acetonitril werden 9,50 g Brom in 100 ml Dichlormethan getropft. Das Gemisch wird 12 h bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt und dann zu einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumthio- sulfat und Natriumchlorid gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 12,31 g (87% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 263/265 (Br) [M+H]+
b) 2-Brom-1 -(but-2-inyl)-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäuredimethylester
Zu einer Mischung von 6,00 g 2-Brom-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäuredimethylester und 3,80 g Kaliumcarbonat in 40 ml Dimethylformamid werden 3,06 g 1-Brom-2- butin getropft. Das Gemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumthiosulfat gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 4:1->1 :1 ). Ausbeute: 5,28 g (74% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 315/317 (Br) [M+H]+
c) 2-Brom-1 -(but-2-inyl)-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-4-methylester Zu einer Lösung von 22,00 g 2-Brom-1-(but-2-inyl)-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure- dimethylester in 120 ml einer Mischung aus Wasser, Tetrahydrofuran und Methanol (1 :1 :1) werden 65 ml 1 M Natronlauge gegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur werden die organischen Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit 1 M Salzsäure auf pH=1 gestellt. Die wässrige Phase wird vier Mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben, mittels eines Papierfilters abgetrennt und getrocknet. Ausbeute: 15,00 g (71% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 301/303 (Br) [M+H]+
Beispiel II
N'-(Chinolin-2-v0methylen-hvdrazincarbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 10,70 g 2-Chinolincarboxaldehyd und 9,00 g Hydrazincarbonsäure- -tert-butylester in 200 ml Ethanol wird 2 h unter Rückfluss gerührt. Danach wird die Lösung bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgetrennt und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 16,00 g (87% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+
Analog Beispiel II wird folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) N'-(Naphth-1 -yl)methylen-hydrazincarbonsäure-tert-butylester Massenspektrum (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+
Beispiel III
N Chinolin-2-ylmethvO-hvdrazincarbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 15,00 g N'-(Chinolin-2-yl)methylen-hydrazincarbonsäure-tert- butylester in 200 ml Methanol werden 0,5 g 10% Pd/C gegeben. Das resultierende Gemisch wird dann 6 h bei Raumtemperatur unter 1 atm H2-Druck geschüttelt. Danach werden der Niederschlag und der Katalysator vom Lösungsmittel abgetrennt, der Niederschlag wird in Tetrahydrofuran gelöst, erneut filtriert und so der Katalysator abgetrennt. Die THF-Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit tert- Butylmethylether verrrieben, abgetrennt und bei 50°C getrocknet. Die tert-Butyl- methyletherphase wird erneut eingeengt und der Rückstand dieses Mal mit Diethyl- ether verrieben, abgetrennt und bei 50°C getrocknet. Die beiden Feststofffraktionen von der Reinigung mit tert-Butylmethylether und Diethylether werden vereinigt. Ausbeute: 9,00 g (60% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 274 [M+H]+
Analog Beispiel III wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) N'-(Naphth-1-ylmethyl)-hydrazincarbonsäure-tert-butylester Massenspektrum (ESI+): m/z = 273 [M+H]+
Beispiel IV N'-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-hvdrazincarbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 0,79 g Hydrazincarbonsäure-tert-butylester und 1 ,00 g Phenyl- vinylsulfon in 8 ml Ethanol wird 5 h unter Rückfluss gerührt. Danach wird das Lösungsmittel vollständig entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromato- grafiert (Cyclohexan/Ethylacetat). Ausbeute: 1 ,00 g (56% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 301 [M+H]+
Beispiel V 5-[N'-tert-Butoxycarbonyl-N-(chinolin-2-ylmethyl)-hydrazinocarbonyl]-1 -(but-2-inyl)-
2-chlor-1 H-imidazol-4-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 4,50 g 2-Brom-1-(but-2-inyl)-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-4- methylester in 20 ml Dichlormethan werden 1 ,2 ml Thionylchlorid und zuletzt 0,2 ml Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wird 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 30 ml Toluol zugegeben und die Lösung bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 4,02 g N'- (Chinolin-2-ylmethyl)-hydrazincarbonsäure-tert-butylester und 4 ml Hünig-Base zugegeben. Die Lösung wird 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und danach eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 3:2). Ausbeute: 2,00 g (26% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 512/514 (CI) [M+H]+ Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 5-[N'-tert-Butoxycarbonyl-N-(naphth-1-ylmethyl)-hydrazinocarbonyl]-1-(but-2- inyl)-2-chlor-1 H-imidazole-4-carbonsäuremethylester im Gemisch mit 2-Brom-5-[N'- tert-butoxycarbonyl-N-(naphth-1 -ylmethyl)-hydrazinocarbonyl]-1 -(but-2-inyl)-1 H- imidazole-4-carbonsäuremethylester Massenspektrum (ESI+): m/z = 555/557 (Br); m/z = 512/514 (CI) [M+H]+
(2) 5-[N'-tert-Butoxycarbonyl-N-(2-phenylsulfonyl-ethyl)-hydrazinocarbonyl]-1-(but-2- inyl)-2-chlor-1 H-imidazole-4-carbonsäuremethylester
Massenspektrum (ESI+): m/z = 539/541 (CI) [M+H]+
Beispiel VI 1-(But-2-inyl)-2-chlor-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin- 4,7-dion
2,80 g 2-Chlor-5-[N'-tert-butoxycarbonyl-N-(chinolin-2-ylmethyl)-hydrazinocarbonyl]- 1-(but-2-inyl)-1 H-imidazol-4-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Ethylacetat gelöst. Dann werden 1 ,5 ml 4 M Salzsäure in Dioxan zugegeben, und die Lösung wird 2 h bei 50°C gerührt. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, der entstandene Niederschlag abgetrennt, mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 1 ,60 g (77% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 380/382 (CI) [M+H]+
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-6-(naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5d]pyri- dazin-4,7-dion im Gemisch mit 2-Brom-1-(but-2-inyl)-6-naphth-1-ylmethyl-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 423/425 (Br); m/z = 379/381 (CI) [M+H]+ (2) 1 -(But-2-inyl)-2-chlor-6-(2-phenylsulfonyl-ethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5d]pyri- dazin-4,7-dion
Massenspektrum (ESI+): m/z = 407/409 (CI) [M+H]+
Beispiel VII
1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo- r4.5-dlpyridazin-4.7-dion
0,20 g 1-(But-2-inyl)-2-chlor-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]- pyridazin-4,7-dion und 0,25 g Kaliumcarbonat werden in 4 ml Dimethylformamid vorgelegt. Dann werden 53 μl Bromacetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von wässriger gesättigter Natriumchloridlösung wird drei Mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1) gereinigt. Ausbeute: 0,14 g (42% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 419/421 (CI) [M+H]+
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1 -(But-2-inyl)-2-chlor-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H- imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 394/396 (CI) [M+H]+
(2) 1 -(But-2-inyl)-2-chlor-5-(prop-2-enyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H- imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
Massenspektrum (ESI+): m/z = 420/422 (CI) [M+H]+
(3) 1 -(But-2-inyl)-2-chlor-5-(phenylmethyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H- imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 470/472 (CI) [M+H]+ (4) 1 -(But-2-inyl)-2-chlor-5-methyl-6-(naphth-1 -ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5- d]pyridazin-4,7-dion im Gemisch mit 1-(But-2-inyl)-2-brom-5-methyl-6-(naphth-1- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 437/439 (Br); m/z = 393/395 (CI) [M+H]+ 5 (5) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-(tert-butoxycarbonylmethyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6- dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 494/496 (CI) [M+H]+ 0 (6) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-aminocarbonylmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro- 1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 437/439 (CI) [M+H]+
(7) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-(pyridin-3-ylmethyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro- 5 1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 471/473 (CI) [M+H]+
(8) 1 -(But-2-inyl)-2-chlor-5-(prop-2-inyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H- imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion 0 Massenspektrum (ESI+): m/z = 418/420 (CI) [M+H]+
(9) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-(pyridin-4-ylmethyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro- 1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 471/473 (CI) [M+H]+
> 5 (10) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-methyl-6-(2-phenylsulfonyl-ethyl)-5,6-dihydro-1 H- imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 421/423 [M+H]+ Als Ausgangsmaterialien werden -(But-2-inyl)-2-chlor-6-(2-phenylsulfonyl-ethyl)- 0 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion und Methyliodid verwendet (11 ) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-(2-fluor-ethyl)-6-(2-phenylsulfonyl-ethyl)-5,6-dihydro-1 H- imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 453/455 [M+H]+
Als Ausgangsmaterialien werden 1-(But-2-inyl)-2-chlor-6-(2-phenylsulfonyl-ethyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion und 2-Methylsulfonyloxyethylfluorid verwendet
Beispiel VIII
(R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6- (chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-dlpyridazin-4,7-dion
Eine Lösung von 0,14 g 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-
5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, 0,15 g Kaliumcarbonat und 0,07 g
(R)-3-tert-Butoxycarbonylaminopiperidin in 2 ml Dimethylsulfoxid wird 5 h bei 60°C gerührt. Dann wird Wasser zugegeben und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf
Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 ) gereinigt.
Ausbeute: 0,13 g (75% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6- (chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 558 [M+H]+
(2) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-(prop-2-enyl)-6- (chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+
(3) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-(phenylmethyl)- 6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 634 [M+H]+
(4) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6- (naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(5) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-(tert-butoxycar- bonylmethyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 658 [M+H]+
(6) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-aminocarbonyl- methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 601 [M+H]+
(7) ( ?)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-(pyridin-3- ylmethyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 635 [M+H]+
(8) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-(prop-2-inyl)-6- (chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
Massenspektrum (ESI+): m/z = 582 [M+H]+
(9) (r?)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-(pyridin-4- ylmethyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 635 [M+H]+
(10) (R)-1 -(But-2-inyI)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(2- phenylsulfonyl-ethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 585 [M+H]+
(11 ) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-ethyl)- 6-(2-phenylsulfonyl-ethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 617 [M+H]+
Beispiel IX (r?)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yI)-5-methyl-5,6-dihydro- 1 H-imidazor4.5-d1pyridazin-4.7-dion
Zu einer Lösung von 0,52 g (f?)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino- piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(2-phenylsulfonyl-ethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]- pyridazin-4,7-dion in 5 ml Tetrahydrofuran werden 0,11 g Kalium-tert-butoxid gegeben. Die Lösung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Es wird drei Mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird danach entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatografie auf Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat) gereinigt. Ausbeute: 0,31 g (85% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
Analog Beispiel IX wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-(2-fluor-ethyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+
Beispiel X (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidiri-1-yl)-5-methyl-6-(3-methyl- isochinolinr1-ylmethvπ-5,6-dihvdro-1 H-imidazor4.5-dlpyridazin-4,7-dion
0,20 g (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion und 0,10 g Kaliumcarbonat werden in 2 ml Dimethylformamid vorgelegt. Dann werden 0,10 g 3-Methyl-isochinolin-1-yl- methylchlorid zugegeben und das Gemisch 5 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird drei Mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1) gereinigt. Ausbeute: 0,06 g (22% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 572 [M+H]+
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6- (phenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
(2) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(4- methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+
(3) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(2- cyan-benzyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(4) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-5-(2-fluor-ethyl)-6- (4-methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1,
(R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6- dihvdro-1 H-imidazor415-dlpyridazin-4,7-dion x 2 Trifluoressigsäure
Zu einer Lösung von 0,13 g (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperi- din-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyrida- zin-4,7-dion in 2 ml Dichlormethan wird 1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 5 ml Toluol verdünnt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrrührt, mittels eines Filterpapiers abgetrennt und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 100 mg (63% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion x 2 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
(2) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)- 5-(prop-2-enyl)-6-(chinolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion x 2 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(3) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(phenylmethyl)-6-(chinolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion x 2 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
(4) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(naphth-1-ylmethyl)-5,6- dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion x 1 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
(5) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-hydroxycarbonylmethyl-6-(chinolin- 2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion x 2 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 502 [M+H]+
(6) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-aminocarbonylmethyl-6-(chinolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
Massenspektrum (ESI+): m/z = 501 [M+H]+
(Reaktionslösung wurde wässrig mit Kaliumcarbonatlösung aufgearbeitet)
(7) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(pyridin-3-ylmethyl)-6-(chinolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (Reaktionslösung wurde wässrig mit Kaliumcarbonatlösung aufgearbeitet)
(8) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(prop-2-inyl)-6-(chinolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
Massenspektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+
(Reaktionslösung wurde wässrig mit Kaliumcarbonatlösung aufgearbeitet)
(9) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(pyridin-4-ylmethyl)-6-(chinolin-2-yl- methyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion x 3 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
(10) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(3-methyl-isochinolin-1 ■ ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion x Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 472 [M+H]+
(11 ) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(phenylcarbonylmethyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion x Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
(12) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(4-methyl-chinazolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(Reaktionslösung wurde wässrig mit Kaliumcarbonatlösung aufgearbeitet und das Produkt über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol gereinigt)
(13) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(2-cyan-benzyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(Reaktionslösung wurde wässrig mit Kaliumcarbonatlösung aufgearbeitet und das Produkt über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol gereinigt)
(14) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-fluor-ethyl)-6-(4-methyl- chinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion x 2 Trifluoressigsäure
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
Beispiel 2
1 -(But-2-inyl)-2-(piperazin-1 -yl)-5-methyl-6-(chinolin-4-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H- imidazof4,5-d1pyridazin-4,7-dion
Eine Mischung aus 80 mg 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion und 85 mg 1 ,4-Piperazin in 2 ml Dimethylformamid wird 18 h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird evaporiert und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 ). Ausbeute: 30 mg (33% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
(1 ) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-cyanethyl-6-(4-cyan-naphth-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(2) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-cyanmethyl-6-(4-fluor-naphth-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(3) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(3-methyl-isochinolin-1- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (4) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-carboxymethyl-6-(2-cyan-benzyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(5)1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(2-fluor-benzyl)-5,6-dihydro- 1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(6) 1 -(But-2-inyI)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(methylaminocarbonylmethyl)-6-(4- methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(7) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-cyanmethyl-6-(phenylcarbonylmethyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(8) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(2-nitrophenyl-prop-2-enyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (9) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(methoxycarbonylmethyl)-6-(3- methoxy-phenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(10) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-carboxy-ethyl)-6-(3-cyan-pyridin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(11) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxy-ethyl)-6- ([1 ,5]naphthyridin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (12) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-hydroxy-ethyl)-6-(chinoxalin-6- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(13) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(1 -methyl-1 H-benzotriazol-5- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (14) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(pyridin-3-yl)-6-(chinazolin-7- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (15) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(4-cyan-chinazolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(16) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-fluor-ethyl)-6-(1 -cyan-isochinolin-3- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (17) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(4-phenyl-pyrimidin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (18) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-hydroxy-ethyl)-6-(4-cyan- isochinolin-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (19) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-cyanmethyl-6-[4-(morpholin-4- yl)chinazolin-2-ylmethyl]-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(20) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-cyan-ethyl)-6-([1 ,5]naphthyridin-3- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(21 ) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxy-ethyl)-6-(2,3-dimethyl- chinoxalin-6-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (22) 1-(3,3-Dimethylprop-2-enyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-methylsulfonyl- ethyI)-6-(4-cyan-naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(23) 1-(But-1-enyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(prop-2-enyl)-6-(4-fluor-naphth-1- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(24) 1 -(Cyclopent-1 -enylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-cyanmethyl-6-(3- methyl-isochinolin-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(25) 1 -(2-Chlor-phenylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-ethyl-6-(2-cyan- phenylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(26) 1 -(2-Brom-phenylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(prop-2-inyl)-6-(2-fluor- phenylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (27) 1-(But-2-enyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(4-methyl-chinazolin-2- ylmethyI)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(28) 1 -(Thien-3-ylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(prop-2-enyl)-6- (phenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(29) 1 -(Thien-2-ylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-phenylethyl)-6-[3-(2,3,4,5,6- pentafluorphenyI)-prop-2-enyl]-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(30) 1 -(Furan-3-ylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-methoxyethyl)-6-[(3- methoxy-phenyl)carbonylmethyl]-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (31) 1-(Cyclopent-1-enylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-cyan-ethyl)-6-(4- cyan-naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(32) 1 -(But-2-inyI)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(methoxycarbonylmethyl)-6-(4- methoxy-naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (33) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(cyclopropylmethyl)-6-(3-methyl- isochinolin-1 -ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (34) 1 -( But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(aminomethylcarbonylmethyl)-6-(4- brom-2-cyan-phenylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (35) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1'-yl)-5-(2-fluorethyl)-6-(3,5- dimethoxyphenylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(36) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-[2-(methylaminocarbonyl)-ethyl]-6- (4,5-dimethylchinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(37) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yI)-5-(2-methylsulfonyl-ethyl)-6-(3- isopropoxy-phenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (38) 1-(3,3-Dimethylprop-2-enyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-hydroxethyl)-6-[3- (pyridin-2-yl)-prop-2-enyl]-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(39) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(3-methylbutyl)-6-(2- aminophenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(40) 1-(But-2-inyl)-2-(2-aminoethyl-methylamino)-5-cyanmethyl-6-[4-(morpholin-4-yl)- chinazolin-2-ylmethyl]-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(41 ) 1-(But-2-inyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-propyl-6-([1 ,5]naphthyridin-3-ylmethyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(42) 1-(But-2-inyl)-2-[N-(2-aminopropyl)-N-methyl-amino]-5-methyl-6-(2,3-dimethyl- chinoxalin-6-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (43) 1-(3,3-Dimethylprop-2-enyl)-2-(homopiperazin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(4-cyan- naphth-1 -ylmethyl )-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(44) 1-(But-1-enyl)-2-[N-(2-aminoethyl]-N-methyl-amino]-5-(methoxycarbonylmethyl)- 6-(2-cyan-4-fluor-phenylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(45) 1-(Cyclopent-1-enylmethyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-(prop-2-inyl)-6-(3-methyl- isochinolin-1 -ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(46) 1 -(2-lod-phenylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-hexyl-6-(3-chlor-4-cyan- phenylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (47) 1 -(2-Cyan-phenylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(6-cyan-pyridin- 2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(48) 1 -(But-2-inyl)-2-(piperazin-1 -yl)-5-(2-hydroxy-ethyl)-6-(3-methyl-isochinolin-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (49) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(pyridin-4-ylmethyl)-6-(chinoIin-2- ylmethyI)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (50) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-6- (chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (51 ) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(carboxymethyl)-6-(4-cyan-chinolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(52) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(53) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(cyanmethyl)-6-(4,6-dimethyl- pyrimidin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion (54) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(4-methyl-pyrimidin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(55) 1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yI)-5-methyl-6-(6-cyan-pyridin-2-ylmethyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
(56) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(carboxymethyl)-6-(3-cyan-pyridin-2- ylmethyl )-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
Beispiel 3
Dräqees mit 75 mq Wirksubstanz
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mq 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 4
Tabletten mit 100 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette . und einseitiger Teilkerbe. Beispiel 5
Tabletten mit 150 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150,0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1 ,0 mq 300,0 mg
Herstellunq:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 6
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mq Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mq ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 7
Suppositorien mit 150 mq Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg Polyethylenglykol 1500 550,0 mg Polyethylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 8
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1 ,00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g Sorbitlösung 70%ig 20,00 g Aroma 0,30 g Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter
Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 9
Ampullen mit 10 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 10,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R1 eine Arylmethylgruppe,
eine Heteroarylmethylgruppe,
eine Arylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder
eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette mit 1 bis 4 Fluoratomen oder einer Cyan-, Cι-3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann,
R eine Cι-6-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C-i-β-Alkylgruppe, wobei
Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C3- -Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine - NH- oder -N(Cι-3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können, oder eine Trifluormethyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyano-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-amino- carbonyl-, Pyrrolidin-1 -ylcarbonyl-, Piperidin-1 -ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcar- bonyl-, Piperazin-1 -ylcarbonyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1 -ylcarbonyl-, Aryl- carbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl oder Cι-3-AlkylsuIfonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und Rb eine Hydroxy-, C-|.3-Alkoxy-, Cι_3-Aikylsulfanyl-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin- 1 -yl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder
eine C3.6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R3 eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte C5-7-Cyclo- alkenylmethylgruppe,
eine Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C2.8-Alkenylgruppe, die durch 1 bis 15 Fluoratome oder eine Cyano-, Nitro- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine geradkettige oder verzweigte C3.6-Alkinylgruppe, die durch 1 bis 9 Fluoratome oder eine Cyano-, Nitro- oder C2-8-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
und
R4 eine Pyrrolidin-1-yl- oder Azetedin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino- oder Cι-3-Alkylaminogruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- Stellung durch eine Amino-Gruppe oder Cι-3-Alkylaminogruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, die durch eine oder zwei C-ι-3- Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine durch die Reste R15 und R16 substituierte Aminogruppe, in der R15 ein Wasserstoffatom, eine Cι-6-Alkyl-, C3.6-Cycloalkyl-, C3.6-Cycloalkyl-C1.3- alkyl-, Aryl- oder Aryl-Cι.3-alkylgruppe und
R16 eine R17-C2.3-alkylgruppe darstellt, wobei der C2.3-Alkylteil geradkettig ist und durch 1 bis 4 Cι-3-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substi- tuiert sein kann und
R17 eine Amino- oder Cι.3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R15 und R18 substituierte Aminogruppe, in der R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R18 eine in 1 -Stellung des Cyclo- alkylrestes durch R19 substituierte C3-6-Cycloalkyl-methylgruppe oder eine in 1- Stellung durch eine R19-CH2-gruppe substituierte C3.6-Cycloalkylgruppe darstellt, wobei R19 eine Amino- oder Cι-3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R15 und R20 substituierte Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2- ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin- 3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3- ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine durch die Reste R15 und R21 substituierte Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R21 eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino- oder Cι_3-Alkylaminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch ein oder zwei C -3-Alkylgruppen substituiert sein kann, darstellt,
bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanyl- methyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, lodbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Cyanbenzylgruppe, und
R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-aminogruppe, die im Ethylteil durch ein oder zwei C -3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils zusätzlich durch ein oder zwei C1.3- Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen
R1 eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, China- zolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Phenanthridinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Benzotriazolylmethylgruppe, wobei alle vorstehend genannten Aryl- und
Heteroarylgruppen durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Bromatomen oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, Cι_3-Alkyl-, Cι-3-Alkyloxy- und Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
R2 eine Cι-6-Alkylgruppe, die durch ein Fluoratom oder eine Cyan-, Carboxy-, C1.3- Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylaminocarbonyl-, Cι.3-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei I Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und R eine Hydroxy- oder C .3-Alkyloxygruppe bedeutet, oder eine C3.6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyI-, Furanyl- methyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, lodbenzyl- oder Cyanbenzyl- gruppe und
R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino-, 3- Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 3, in denen
R1 eine Cyanbenzyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Methylchinazolinylmethyl-, Methyl- isochinolinylmethyl-, Naphthylmethyl- oder Chinolinylmethylgruppe,
R2 eine Methyl-, Prop-2-enyl-, Prop-2-inyl-, 2-Fluorethyl-, Cyanmethyl-, Carboxy- methyl-, Aminocarbonylmethyl-, Pyridinylmethyl- oder Phenylmethylgruppe,
R3 eine 2-Butin-1-ylgruppe und
R4 eine 3-Aminopiperidin-1 -yl- oder Piperazin-1 -ylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 : (1 ) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(2) (f?)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(3) (R)-1 -(1 -But-2-inyl )-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(prop-2-enyl)-6-(chinolin-2-yl- methyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(4) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(phenylmethyl)-6-(chinolin-2-yl- methyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(5) (R)-1 -(But-2-inyI)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(naphth-1 -ylmethyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(6) 1-(But-2-inyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H- imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(7) (f?)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-hydroxycarbonylmethyl-6-(naphth- 1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(8) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-aminocarbonylmethyl-6-(naphth-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(9) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(pyridin-3-ylmethyl)-6-(naphth-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(10) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(prop-2-inyl)-6-(naphth-1- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(11 ) (f?)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(pyridin-4-ylmethyl)-6-(naphth-1- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, (12) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(3-methyl-isochinolin-1 - ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(13) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(phenylcarbonylmethyl)- 5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(14) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(4-methyl-chinazolin-2- ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(15) (R)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-methyl-6-(2-cyan-benzyl)-5,6- dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
(16) ( ?)-1 -(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1 -yl)-5-(2-fluor-ethyl)-6-(4-methyl- chinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1 H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebe- nenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes meliitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verur- sachte Osteoporose geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - R4 -(Hl)
in der
R wie eingangs erwähnt definiert ist, umgesetzt wird; oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Definition eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im Alkylteil substituierte Alkylaminogruppe enthält:
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R , R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R4' eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyl-N- alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkyl- aminogruppe wie eingangs erwähnt substituiert sein kann, entschützt wird;
und anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, übergeführt werden.
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