DE102004012366A1 - Imidazopyridazindione, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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Frank Dr. Himmelsbach
Elke Dr. Langkopf
Iris Dr. Kauffmann-Hefner
Mohammad Dr. Tadayyon
Leo Dr. Thomas
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Imidazopyridazindione der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der R·1· bis R·4· wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Imidazopyridazindione der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
  • In der obigen Formel I bedeuten
    R1 eine Arylmethylgruppe,
    eine Heteroarylmethylgruppe,
    eine Arylcarbonylmethylgruppe,
    eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder
    eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette mit 1 bis 4 Fluoratomen oder einer Cyan-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann,
    R2 eine C1-6-Alkylgruppe,
    eine Aryl- oder Heteroarylgruppe,
    eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei
    Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    eine C1-3-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können,
    oder eine Trifluormethyl-,Aryl-, Heteroaryl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfinyl oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
    eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei
    Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und
    Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylsulfanyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet,
    eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder
    eine C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
    R3 eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C5-7-Cycloalkenylmethylgruppe,
    eine Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe,
    eine geradkettige oder verzweigte C2-8-Alkenylgruppe, die durch 1 bis 15 Fluoratome oder eine Cyano-, Nitro- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
    oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, die durch 1 bis 9 Fluoratome oder eine Cyano-, Nitro- oder C2-8-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
    und
    R4 eine Pyrrolidin-1-yl- oder Azetedin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
    eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Amino-Gruppe oder C1-3-Alkylaminogruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
    eine Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
    eine durch die Reste R15 und R16 substituierte Aminogruppe, in der
    R15 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe und
    R16 eine R17 -C2-3-alkylgruppe darstellt, wobei der C2-3-Alkylteil geradkettig ist und durch 1 bis 4 C1-3-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann und
    R17 eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe darstellt,
    eine durch die Reste R15 und R18 substituierte Aminogruppe, in der
    R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R18 eine in 1-Stellung des Cycloalkylrestes durch R19 substituierte C3-6-Cycloalkyl-methylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine R19-CH2-gruppe substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe darstellt, wobei R19 eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe darstellt,
    eine durch die Reste R15 und R20 substituierte Aminogruppe, in der
    R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2-ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    eine durch die Reste R15 und R21 substituierte Aminogruppe, in der
    R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R21 eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, darstellt,
    wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Morpholinyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, und in denen zusätzlich jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann,
    unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Phenanthridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
    oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
    oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Phenanthridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
    oder eine 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, 1,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1,2- Dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxophthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist,
    und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
  • Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein, des Weiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
  • Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C1-3-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Rp-CO-O-(RqCRr)-OH, in dem
    Rp eine C1-8-Alkyl-; C5-7-Cycloalkyl-, C1-8-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
    Rq ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
    Rr ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
    unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
    und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RsCRt)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
    Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
    zu verstehen.
  • Des Weiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts Anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
  • Für R1 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Cyanbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Brom-2-cyanbenzyl, 3-Chlor-2-cyanbenzyl, 2-Cyan-4-fluorbenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2,6-Dicyanbenzyl-, 5-Cyanfuranylmethyl-, Oxazolylmethyl-, Isoxazolylmethyl-, 5-Methoxycarbonylthienylmethyl-, Pyridinylmethyl-, 3-Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 6-Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 6-Fluorpyridin-2-ylmethyl-, 3-(2-Cyanphenyl)-prop-2-enyl-, 3-(Pyridin-2-yl)-prop-2-enyl-, 3-(Pentafluorphenyl)-prop-2-enyl-, Phenylcarbonylmethyl-, 3-Methoxyphenylcarbonylmethyl-, Naphthyl-1-methyl-, 4-Cyannaphth-1-ylmethyl-, Chinolin-1-ylmethyl-, 4-Cyanchinolin-1-ylmethyl-, Isochinolin-1-ylmethyl-, 4-Cyanisochinolin-1-ylmethyl-, 3-Methylisochinolin-1-ylmethyl-, Chinazolin-2-ylmethyl, 4-Methylchinazolin-2-ylmethyl, [1,5]Naphthiridin-2-yl, [1,5]Naphthiridin-3-yl, Phenanthridin-6-ylmethyl, Chinoxalin-6-ylmethyl- oder 2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-ylmethylgruppe in Betracht.
  • Für R2 kommt beispielsweise die Bedeutung einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, 2-(Diethylamino)ethyl-, 2-(Pyrrolidino)ethyl-, 2-(Piperidino)ethyl-, 2-(Morpholino)ethyl-, 2-(Piperazino)ethyl-, 2-(4-Methylpiperazino)ethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Methoxypropyl-, 3-Ethoxypropyl-, 3-(Dimethylamino)propyl-, 3-(Diethylamino)propyl-, 3-(Pyrrolidino)propyl-, 3-(Piperidino)propyl-, 3-(Morpholino)propyl-,3-(Piperazino)propyl-, 3-(4-Methylpiperazino)-propyl-, Carboxymethyl-, (Methoxycarbonyl)methyl-, (Ethoxycarbonyl)methyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl-, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 3-Carboxypropyl-, 3-(Methoxycarbonyl)propyl-, 3-(Ethoxycarbonyl)propyl-, (Aminocarbonyl)-methyl-, (Methylaminocarbonyl)methyl-, (Dimethylaminocarbonyl)methyl-, (Pyrrolidinocarbonyl)methyl-, (Piperidinocarbonyl)methyl-, (Morpholinocarbonyl)methyl-, 2-(Aminocarbonyl)ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Morpholinocarbonyl)ethyl-, Cyanmethyl-, 2-Cyanethyl-, Pyridin-3-ylmethyl- oder Pyridin-4-ylmethylgruppe in Betracht.
  • Für R3 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Propen-1-yl-, 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 2-Methyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2,3-Dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-3-buten-1-yl-, 1-Cyclopenten-1-ylmethyl-, (2-Methyl-1-cyclopenten-1-yl)methyl-, 1-Cyclohexen-1-ylmethyl-, 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-1-yl, 2-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-Iodbenzyl-, 2-Cyanbenzyl-, 3-Fuorbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 2-Furanylmethyl, 3-Furanylmethyl-, 2-Thienylmethyl- oder 3-Thienylmethylgruppe in Betracht.
  • Für R4 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 3-Aminopyrrolidin-1-yl-, 3-Aminopiperidin-1-yl-, 3-(Methylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Ethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-Amino-2-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-4-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-5-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-6-methyl-piperidin-1-yl-, 4-Aminopiperidin-1-yl-, 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl-, 4-Amino-hexahydroazepin-1-yl-, (2-Aminocyclopropyl)amino-, (2-Aminocyclobutyl)amino-, (3-Aminocyclobutyl)amino-, (2-Aminocyclopentyl)amino-, (3-Aminocyclopentyl)amino-, (2-Aminocyclohexyl)amino-, (3-Aminocyclohexyl)amino-, Piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methylamino- oder N-(2-Amino-2-methyl-propyl)-N-methylaminogruppe in Betracht.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind,
    R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Cyanbenzylgruppe, und
    R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-aminogruppe, die im Ethylteil durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
    eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
    deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    R1 eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Phenanthridinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Benzotriazolylmethylgruppe, wobei alle vorstehend genannten Aryl- und Heteroarylgruppen durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Bromatomen oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyloxy- und Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
    R2 eine C1-6-Alkylgruppe, die durch ein Fluoratom oder eine Cyan-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert sein kann, wobei die Aryl- bzw. Heteroarlygruppe wie eingangs erwähnt definiert ist,
    eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei
    Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und Rb eine Hydroxy- oder C1-3-Alkyloxygruppe bedeutet,
    eine C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
    R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl- oder Cyanbenzylgruppe und
    R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino-, 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe bedeuten,
    deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
    R1 eine Naphthylmethyl- oder Chinolinylmethylgruppe,
    R2 eine Methyl-, Prop-2-enyl-, Cyanmethyl- oder Phenylmethylgruppe,
    R3 eine 2-Butin-1-ylgruppe und
    R4 eine 3-Aminopiperidin-1-yl- oder Piperazin-1-ylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und Salze.
  • Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
    • (1) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
    • (2) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
    • (3) (R)-1-(1-But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(prop-2-enyl)-6-(chinolin-2-yl-methyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
    • (4) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-phenylmethyl-6-(chinolin-2-yl-methyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
    • (5) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
    • (6) 1-(But-2-inyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion,
    und deren Salze.
  • Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
    • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00130001
      in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-R4, (III) in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen –20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel IV durchgeführt werden.
    • b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der eingangs erwähnten Definition eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im Alkylteil substituierte Alkylaminogruppe enthält: Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00140001
      in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und R4' eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe wie eingangs erwähnt substituiert sein kann.
  • Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
  • Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
  • Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxygruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.
  • Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
  • Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
  • Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
    als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
    als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
  • Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VII).
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
  • Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
    Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
  • Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
    50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO) wurde zupipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
    Figure 00220001
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1(1) an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
  • Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Trans plantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüber hinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüber hinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des Weiteren wird erwartet, dass sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüber hinaus wird erwartet, dass DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des Weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungs gemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc.. Darüber hinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyperplasie, bei Gingivitiden sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neurdegenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindungen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasierende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüber hinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzephalomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-Inhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
  • Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel I
  • 2-Brom-1-(but-2-inyl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-4-methylester
  • a) 2-Brom-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäuredimethylester
  • Zu einer Mischung von 9,90 g 1H-Imidazol-4,5-dicarbonsäuremethylester und 7,46 g Kaliumcarbonat in 200 ml Dichlormethan und 80 ml Acetonitril werden 9,50 g Brom in 100 ml Dichlormethan getropft. Das Gemisch wird 12 h bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt und dann zu einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat und Natriumchlorid gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.
    Ausbeute: 12,31 g (87% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 263/265 (Br) [M+H]+
  • b) 2-Brom-1-(but-2-inyl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäuredimethylester
  • Zu einer Mischung von 6,00 g 2-Brom-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäuredimethylester und 3,80 g Kaliumcarbonat in 40 ml Dimethylformamid werden 3,06 g 1-Brom-2-butin getropft. Das Gemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumthiosulfat gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 4:1->1:1).
    Ausbeute: 5,28 g (74% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 315/317 (Br) [M+H]+
  • c) 2-Brom-1-(but-2-inyl)-1H-imidazol-4.5-dicarbonsäure-4-methylester
  • Zu einer Lösung von 22,00 g 2-Brom-1-(but-2-inyl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäuredimethylester in 120 ml einer Mischung aus Wasser, Tetrahydrofuran und Methanol (1:1:1) werden 65 ml 1 M Natronlauge gegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtem peratur werden die organischen Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit 1 M Salzsäure auf pH=1 gestellt. Die wässrige Phase wird vier Mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben, mittels eines Papierfilters abgetrennt und getrocknet.
    Ausbeute: 15,00 g (71 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 301/303 (Br) [M+H]+
  • Beispiel II
  • N'-(Chinolin-2-yl)methylen-hydrazincarbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 10,70 g 2-Chinolincarboxaldehyd und 9,00 g Hydrazincarbonsäure-tert-butylester in 200 ml Ethanol wird 2 h unter Rückfluss gerührt. Danach wird die Lösung bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgetrennt und bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 16,00 g (87% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+
  • Analog Beispiel II wird folgende Verbindungen erhalten:
    (1) N'-(Naphth-1-yl)methylen-hydrazincarbonsäure-tert-butylester
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+
  • Beispiel III
  • N'-(Chinolin-2-ylmethyl)-hydrazincarbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von 15,00 g N'-(Chinolin-2-yl)methylen-hydrazincarbonsäure-tert-butylester in 200 ml Methanol werden 0,5 g 10% Pd/C gegeben. Das resultierende Gemisch wird dann 6 h bei Raumtemperatur unter 1 atm H2-Druck geschüttelt. Danach werden der Niederschlag und der Katalysator vom Lösungsmittel abgetrennt, der Niederschlag wird in Tetrahydrofuran gelöst, erneut filtriert und so der Katalysator abgetrennt. Die THF-Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit tert-Butylmethylether verrrieben, abgetrennt und bei 50°C getrocknet. Die tert-Butyl-methyletherphase wird erneut eingeengt und der Rückstand dieses Mal mit Diethyl ether verrieben, abgetrennt und bei 50°C getrocknet. Die beiden Feststofffraktionen von der Reinigung mit tert-Butylmethylether und Diethylether werden vereinigt.
    Ausbeute: 9,00 g (60% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 274 [M+H]+
  • Analog Beispiel III wird folgende Verbindungen erhalten:
    (1) N'-(Naphth-1-ylmethyl)-hydrazincarbonsäure-tert-butylester
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 273 [M+H]+
  • Beispiel IV
  • 5-[N'-tert-Butoxycarbonyl-N-(chinolin-2-ylmethyl)-hydrazinocarbonyl]-1-(but-2-inyl)-2-chlor-1H-imidazol-4-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4,50 g 2-Brom-1-(but-2-inyl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-4-methylester in 20 ml Dichlormethan werden 1,2 ml Thionylchlorid und zuletzt 0,2 ml Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wird 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 30 ml Toluol zugegeben und die Lösung bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 4,02 g N'-(Chinolin-2-ylmethyl)-hydrazincarbonsäure-tert-butylester und 4 ml Hünig-Base zugegeben. Die Lösung wird 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und danach eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 3:2).
    Ausbeute: 2,00 g (26% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 512/514 (Cl) [M+H]+
  • Analog Beispiel IV wird folgende Verbindungen erhalten:
    (1) 5-[N'-tert-Butoxycarbonyl-N-(naphth-1-ylmethyl)-hydrazinocarbonyl]-1-(but-2-inyl)-2-chlor-1H-imidazole-4-carbonsäuremethylester im Gemisch mit 2-Brom-5-[N'-tert-butoxycarbonyl-N-(naphth-1-ylmethyl)-hydrazinocarbonyl]-1-(but-2-inyl)-1H-imidazole-4-carbonsäuremethylester
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 555/557 (Br); m/z = 512/514 (Cl) [M+H]+
  • Beispiel V
  • 1-(But-2-inyl)-2-chlor-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
  • 2,80 g 2-Chlor-5-[N'-tert-butoxycarbonyl-N-(chinolin-2-ylmethyl)-hydrazinocarbonyl]-1-(but-2-inyl)-1H-imidazol-4-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Ethylacetat gelöst. Dann werden 1,5 ml 4 M Salzsäure in Dioxan zugegeben, und die Lösung wird 2 h bei 50°C gerührt. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, der entstandene Niederschlag abgetrennt, mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 1,60 g (77% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 380/382 (Cl) [M+H]+
  • Analog Beispiel V wirden folgende Verbindung erhalten:
    (1) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-6-(naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5d]pyridazin-4,7-dion im Gemisch mit 2-Brom-1-(but-2-inyl)-6-naphth-1-ylmethyl-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 423/425 (Br); m/z = 379/381 (Cl) [M+H]+
  • Beispiel VI
  • 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo-[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
  • 0,20 g 1-(But-2-inyl)-2-chlor-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4,7-dion und 0,25 g Kaliumcarbonat werden in 4 ml Dimethylformamid vorgelegt. Dann werden 53 μl Bromacetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von wässriger gesättigter Natriumchloridlösung wird drei Mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt.
    Ausbeute: 0,14 g (42% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 419/421 (Cl) [M+H]+
  • Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 394/396 (Cl) [M+H]+
    • (2) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-(prop-2-enyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 420/422 (Cl) [M+H]+
    • (3) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-phenylmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 470/472 (Cl) [M+H]+
    • (4) 1-(But-2-inyl)-2-chlor-5-methyl-6-(naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion im Gemisch mit 1-(But-2-inyl)-2-brom-5-methyl-6-(naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 437/439 (Br); m/z = 393/395 (Cl) [M+H]+
  • Beispiel VII
  • (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
  • Eine Lösung von 0,14 g 1-(But-2-inyl)-2-chlor-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, 0,15 g Kaliumcarbonat und 0,07 g (R)-3-tert-Butoxycarbonylaminopiperidin in 2 ml Dimethylsulfoxid wird 5 h bei 60°C gerührt. Dann wird Wasser zugegeben und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt.
    Ausbeute: 0,13 g (75% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 583 [M+H]+
  • Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 558 [M+H]+
    • (2) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-(prop-2-enyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+
    • (3) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-phenylmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 634 [M+H]+
    • (4) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
  • Herstellung der Endverbindungen:
  • Beispiel 1
  • (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazof4,5-dlpyridazin-4,7-dion × 2 Trifluoressigsäure
    Figure 00320001
  • Zu einer Lösung von 0,13 g (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion in 2 ml Dichlormethan wird 1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 5 ml Toluol verdünnt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrrührt, mittels eines Filterpapiers abgetrennt und bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 100 mg (63% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 483 [M+H]+
  • Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion × 2 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
      Figure 00320002
    • (2) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)- 5-(prop-2-enyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion × 2 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+
      Figure 00330001
    • (3) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-phenylmethyl-6-(chinolin-2yl-methyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion × 2 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
      Figure 00330002
    • (4) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(naphth-1-ylmethyl) -5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion × 1 Trifluoressigsäure Massenspektrum (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
      Figure 00330003
  • Beispiel 2
  • 1-(But-2-inyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-methyl-6-(chinolin-4-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    Figure 00340001
  • Eine Mischung aus 80 mg 1-(But-2-inyl)-2-chlor-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion und 85 mg 1,4-Piperazin in 2 ml Dimethylformamid wird 18 h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird evaporiert und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 1:1).
    Ausbeute: 30 mg (33% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 444 [M+H]+
  • Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
    • (1) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanethyl-6-(4-cyan-naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (2) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(4-fluor-naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (3) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(3-methyl-isochinolin-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (4) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-carboxymethyl-6-(2-cyan-benzyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (5) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(2-fluor-benzyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (6) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(methylaminocarbonylmethyl)-6-(4-methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (7) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(phenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (8) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(2-nitrophenyl-prop-2-enyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (9) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(methoxycarbonylmethyl)-6-(3-methoxy-phenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (10) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-carboxy-ethyl)-6-(3-cyan-pyridin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (11) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxy-ethyl)-6-([1,5]naphthyridin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo(4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (12) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-hydroxy-ethyl)-6-(chinoxalin-6-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (13) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(1-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (14) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(pyridin-3-yl)-6-(chinazolin-7-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (15) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(4-cyan-chinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (16) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-ethyl)-6-(1-cyan-isochinolin-3-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (17) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(4-phenyl-pyrimidin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (18) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-hydroxy-ethyl)-6-(4-cyanisochinolin-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (19) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-[4-(morpholin-4-yl)chinazolin-2-ylmethyl]-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (20) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-cyan-ethyl)-6-([1,5]naphthyridin-3-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (21) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxy-ethyl)-6-(2,3-dimethylchinoxalin-6-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (22) 1-(3,3-Dimethylprop-2-enyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methylsulfonylethyl)-6-(4-cyan-naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (23) 1-(But-1-enyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(prop-2-enyl)-6-(4-fluor-naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (24) 1-(Cyclopent-1-enylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(3-methyl-isochinolin-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (25) 1-(2-Chlor-phenylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-ethyl-6-(2-cyanphenylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (26) 1-(2-Brom-phenylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(prop-2-inyl)-6-(2-fluorphenylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (27) 1-(But-2-enyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(4-methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (28) 1-(Thien-3-ylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(prop-2-enyl)-6-(phenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (29) 1-(Thien-2-ylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-phenylethyl)-6-[3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-prop-2-enyl]-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (30) 1-(Furan-3-ylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methoxyethyl)-6-[(3-methoxy-phenyl)carbonylmethyl]-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (31) 1-(Cyclopent-1-enylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-cyan-ethyl)-6-(4-cyan-naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (32) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(methoxycarbonylmethyl)-6-(4-methoxy-naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (33) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(cyclopropylmethyl)-6-(3-methylisochinolin-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (34) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(aminomethylcarbonylmethyl)-6-(4-brom-2-cyan-phenylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (35) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-fluorethyl)-6-(3,5-dimethoxyphenylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (36) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-[2-(methylaminocarbonyl)-ethyl]-6-(4,5-dimethylchinazolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (37) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-methylsulfonyl-ethyl)-6-(3-isopropoxy-phenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (38) 1-(3,3-Dimethylprop-2-enyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(2-hydroxethyl)-6-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-enyl]-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (39) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(3-methylbutyl)-6-(2-aminophenylcarbonylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (40) 1-(But-2-inyl)-2-(2-aminoethyl-methylamino)-5-cyanmethyl-6-[4-(morpholin-4-yl)-chinazolin-2-ylmethyl]-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (41) 1-(But-2-inyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-propyl-6-([1,5]naphthyridin-3-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (42) 1-(But-2-inyl)-2-[N-(2-aminopropyl)-N-methyl-amino]-5-methyl-6-(2,3-dimethylchinoxalin-6-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (43) 1-(3,3-Dimethylprop-2-enyl)-2-(homopiperazin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(4-cyannaphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (44) 1-(But-1-enyl)-2-[N-(2-aminoethyl]-N-methyl-amino]-5-(methoxycarbonylmethyl)-6-(2-cyan-4-fluor-phenylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (45) 1-(Cyclopent-1-enylmethyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-(prop-2-inyl)-6-(3-methylisochinolin-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (46) 1-(2-Iod-phenylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-hexyl-6-(3-chlor-4-cyanphenylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (47) 1-(2-Cyan-phenylmethyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(6-cyan-pyridin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (48) 1-(But-2-inyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-(2-hydroxy-ethyl)-6-(3-methyl-isochinolin-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (49) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(pyridin-4-ylmethyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (50) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
    • (51) 1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(carboxymethyl)-6-(4-cyan-chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Beispiel 3
  • Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
    • 1 Dragéekern enthält:
      Wirksubstanz 75,0 mg
      Calciumphosphat 93,0 mg
      Maisstärke 35,5 mg
      Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
      Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
      Magnesiumstearat 1,5 mg
      230,0 mg
  • Herstellung:
    Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
    Kerngewicht: 230 mg
    Stempel: 9 mm, gewölbt
  • Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
    Dragéegewicht: 245 mg.
  • Beispiel 4
  • Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
    • Zusammensetzung:
    • 1 Tablette enthält:
      Wirksubstanz 100,0 mg
      Milchzucker 80,0 mg
      Maisstärke 34,0 mg
      Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
      Magnesiumstearat 2,0 mg
      220,0 mg
  • Herstellungverfahren:
    Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Tablettengewicht: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
  • Beispiel 5
  • Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
    • Zusammensetzung:
    • 1 Tablette enthält:
      Wirksubstanz 150,0 mg
      Milchzucker pulv. 89,0 mg
      Maisstärke 40,0 mg
      Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
      Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
      Magnesiumstearat 1,0 mg
      300,0 mg
  • Herstellung:
    Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach
  • Beispiel 6
  • Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
    • 1 Kapsel enthält:
      Wirkstoff 150,0 mg
      Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
      Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
      Magnesiumstearat 3,0 mg
      ca. 420,0 mg
  • Herstellung:
    Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
  • Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
  • Beispiel 7
  • Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
    • 1 Zäpfchen enthält:
      Wirkstoff 150,0 mg
      Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
      Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
      Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
      2000,0 mg
  • Herstellung:
    Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
  • Beispiel 8
  • Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
    • 100 ml Suspension enthalten:
      Wirkstoff 1,00 g
      Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
      p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
      p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
      Rohrzucker 10,00 g
      Glycerin 5,00 g
      Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
      Aroma 0,30 g
      Wasser dest. ad 100 ml
  • Herstellung:
    Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
  • 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
  • Beispiel 9
  • Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
    • Zusammensetzung:
      Wirkstoff 10,0 mg
      0,01 n Salzsäure s.q.
      Aqua bidest ad 2,0 ml
  • Herstellung:
    Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel 10
  • Ampullen mit 50 mq Wirksubstanz
    • Zusammensetzung:
      Wirkstoff 50,0 mg
      0,01 n Salzsäure s.q.
      Aqua bidest ad 10,0 ml
  • Herstellung:
    Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
    •

Claims (10)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00500001
    in der R1 eine Arylmethylgruppe, eine Heteroarylmethylgruppe, eine Arylcarbonylmethylgruppe, eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette mit 1 bis 4 Fluoratomen oder einer Cyan-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, R2 eine C1-6-Alkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei Ra ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können, oder eine Trifluormethyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfinyl oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet, eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylsulfanyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet, eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder eine C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist, R3 eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C5-7-Cycloalkenylmethylgruppe, eine Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C2-8-Alkenylgruppe, die durch 1 bis 15 Fluoratome oder eine Cyano-, Nitro- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, die durch 1 bis 9 Fluoratome oder eine Cyano-, Nitro- oder C2-8-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann, und R4 eine Pyrrolidin-1-yl- oder Azetedin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Amino-Gruppe oder C1-3-Alkylaminogruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, die durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine durch die Reste R15 und R16 substituierte Aminogruppe, in der R15 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe und R16 eine R17-C2-3-alkylgruppe darstellt, wobei der C2-3-Alkylteil geradkettig ist und durch 1 bis 4 C1-3-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann und R17 eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe darstellt, eine durch die Reste R15 und R18 substituierte Aminogruppe, in der R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R18 eine in 1-Stellung des Cycloalkylrestes durch R19 substituierte C3-6-Cycloalkyl-methylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine R19-CH2-gruppe substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe darstellt, wobei R19 eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe darstellt, eine durch die Reste R15 und R20 substituierte Aminogruppe, in der R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2-ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, eine durch die Reste R15 und R21 substituierte Aminogruppe, in der R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R21 eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, die zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, darstellt, bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R1 und R2 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Cyanbenzylgruppe, und R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-aminogruppe, die im Ethylteil durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen R1 eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Phenanthridinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Benzotriazolylmethylgruppe, wobei alle vorstehend genannten Aryl- und Heteroarylgruppen durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Bromatomen oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyloxy- und Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, R2 eine C1-6-Alkylgruppe, die durch ein Fluoratom oder eine Cyan-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe substituiert sein kann, eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und Rb eine Hydroxy- oder C1-3-Alkyloxygruppe bedeutet, eine C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist, R3 eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl- oder Cyanbenzylgruppe und R4 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino-, 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 3, in denen R1 eine Naphthylmethyl- oder Chinolinylmethylgruppe, R2 eine Methyl-, Prop-2-enyl-, Cyanmethyl- oder Phenylmethylgruppe, R3 eine 2-Butin-1-ylgruppe und R4 eine 3-Aminopiperidin-1-yl- oder Piperazin-1-ylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und Salze.
  5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1: (1) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-cyanmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, (2) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, (3) (R)-1-(1-But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-(prop-2-enyl)-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, (4) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-phenylmethyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, (5) (R)-1-(But-2-inyl)-2-(3-amino-piperidin-1-yl)-5-methyl-6-(naphth-1-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, (6) 1-(But-2-inyl)-2-(piperazin-1-yl)-5-methyl-6-(chinolin-2-ylmethyl)-5,6-dihydro-1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion, und deren Salze.
  6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00570001
    in der R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H – R4, (III)in der R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, umgesetzt wird; oder b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der in Anspruch 1 erwähnten Definition eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im Alkylteil substituierte Alkylaminogruppe enthält: eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00580001
    in der R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und R4' eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe wie eingangs erwähnt substituiert sein kann, entschützt wird; und anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, übergeführt werden.
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CN102271509A (zh) * 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0311697A (pt) * 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
AU2003902828A0 (en) * 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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