DE102004025552A1

DE102004025552A1 - Neue 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE102004025552A1
Application number: DE200410025552
Authority: DE
Inventors: Matthias Dr. Eckhardt; Elke Dr. Langkopf; Frank Himmelsbach; Norbert Dr. Hauel; Mohammad Dr. Tadayyon; Leo Dr. Thomas
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2004-05-25
Filing date: 2004-05-25
Publication date: 2005-12-22

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one der allgemeinen Formel, DOLLAR F1 in der R·1· bis R·4· und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Aus der WO 03/104229 sind Imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und Imidazo[4,5-c]pyridin-4-one bekannt, welche in Position 2 durch cyclische Gruppen substituiert sind.
In der obigen Formel I bedeuten
R¹ eine Arylmethyl- oder Arylethylgruppe,
eine Heteroarylmethyl- oder Heteroarylethylgruppe,
eine Arylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder
eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette durch 1 bis 4 Fluoratome oder eine Cyan-, C_1-3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann,
X ein Stickstoffatom oder eine C-R⁵-Gruppe, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-Gruppe,
R² ein Wasserstoffatom,
eine C_1-6-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder Heteroarylgruppe,
eine durch eine Gruppe R_a substituierte C_1-6-Alkylgruppe, wobei
R_a eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können,
oder eine Trifluormethyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyan-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Aryl carbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3-Alkylsulfanyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine Trifluormethyl-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylsulfanyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe,
eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können, oder
eine C_3-6-Alkenyl- oder C_3-6-Alkinylgruppe,
R³ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_5-7-Cycloalkenylmethylgruppe,
eine Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C_2-8-Alkenylgruppe, die durch 1 bis 15 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder C_1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine geradkettige oder verzweigte C_3-8-Alkinylgruppe, die durch 1 bis 9 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder C_1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
und
R⁴ eine durch die Reste R¹⁵ und R¹⁶ substituierte Aminogruppe, in der
R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe und
R¹⁶ eine R¹⁷-C_2-3-alkylgruppe darstellt, wobei der C_2-3-Alkylteil geradkettig ist und durch 1 bis 4 C_1-3-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann und wobei die C_2-3-Alkylgruppe ab Position 2 mit R¹⁷ verknüpft sein kann, und
R¹⁷ eine Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R¹⁵ und R¹⁸ substituierte Aminogruppe, in der
R¹⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹⁸ eine in 1-Stellung des Cycloalkylrestes durch R¹⁹ substituierte C_3-10-Cycloalkyl-C_1-2-alkyl-gruppe oder eine in 1- oder 2-Stellung durch eine R¹⁹-C_1-2-alkyl-gruppe substituierte C_3-10-Cycloalkyl-gruppe darstellt, wobei R¹⁹ eine Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine durch die Reste R¹⁵ und R²⁰ substituierte Aminogruppe, in der
R¹⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R²⁰ eine C₄- oder C_8-10-Cycloalkyl-gruppe, in der eine Methylengruppe ab Position 3 der C₄- oder C_8-10-Cycloalkyl-gruppe durch eine -NH- Gruppe ersetzt ist, darstellt,
oder eine durch die Reste R¹⁵ und R²¹ substituierte Aminogruppe, in der
R¹⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R²¹ eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe substituierte C_3-4- oder C_8-10-Cycloalkyl-gruppe darstellt,
wobei die vorstehend genannten Reste R¹⁸, R²⁰ und R²¹ durch R_b mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R_b ein Fluoratom, eine C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Hydroxy- oder C_1-3-Alkyloxygruppe darstellt, und in denen ein oder zwei Methylengruppen des Cycloalkylrests unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch R_h mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R_h ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C_1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Morpholinyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, und in denen zusätzlich jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R_h mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R_h wie vorstehend erwähnt definiert ist,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Cycloalkylreste sowohl monocyclische als auch polycyclische Ringsysteme zu verstehen sind, wobei die Mehrfachcyclen anelliert, spiro-verknüpft oder verbrückt aufgebaut sein können, beispielsweise sind unter Mehrfachcyclen Decalin, Oktahydroinden, Norbornan, Spiro[4.4]nonan, Spiro[4.5]dekan, Bicyclo[2.1.1]hexan, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[3.2.1]octan, Bicyclo[3.2.2]nonan, Bicyclo[3.3.1]nonan, Bicyclo[3.3.2]dekan oder Adamantan zu verstehen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
des Weiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75–85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl-C_1-3-alkanol, ein C_3-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-alkenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel R_p-CO-O-(R_qCR_r)-OH, in dem
R_p eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, C_1-8-Alkyloxy-, C_5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R_q ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_r ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C_1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C_1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C_1-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonyl- oder C_1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C_1-3-Alkylsulfonyl-C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonyl-, R_p-CO-O-(R_qCR_r)-O-CO-, C_1-6-Alkyl-CO-NH-(R_sCR_t)-O-CO- oder C_1-6-Alkyl-CO-O-(R_sCR_t)-(R_sCR_t)-O-CO-Gruppe, in denen R_p bis R_r wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R_s und R_t, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C_1-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Des Weiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts Anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Für R¹ kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Cyanbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Brom-2-cyanbenzyl, 3-Chlor-2-cyanbenzyl, 2-Cyan-4-fluorbenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2,6-Dicyanbenzyl-, 5-Cyanfuranylmethyl-, Oxazolylmethyl-, Isoxazolylmethyl-, 5-Methoxycarbonylthienylmethyl-, Pyridinylmethyl-, 3-Cyanpyridin- 2-ylmethyl-, 6-Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 6-Fluorpyridin-2-ylmethyl-, 3-(2-Cyanphenyl)-prop-2-enyl-, 3-(Pyridin-2-yl)-prop-2-enyl-, 3-(Pentafluorphenyl)-prop-2-enyl-, Phenylcarbonylmethyl-, 3-Methoxyphenylcarbonylmethyl-, Naphthyl-1-methyl-, 4-Cyannaphth-1-ylmethyl-, Chinolin-1-ylmethyl-, 4-Cyanchinolin-1-ylmethyl-, Isochinolin-1-ylmethyl-, 4-Cyanisochinolin-1-ylmethyl-, 3-Methylisochinolin-1-ylmethyl-, Chinazolin-2-ylmethyl-, 4-Methylchinazolin-2-ylmethyl-, [1,5]Naphthiridin-2-ylmethyl-, [1,5]Naphthiridin-3-ylmethyl-, Chinoxalin-6-ylmethyl- oder 2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-ylmethylgruppe in Betracht.
Für R² kommt beispielsweise die Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-1-yl-, Piperazin-1-yl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carboxymethyl-, (Methoxycarbonyl)methyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl, (Aminocarbonyl)methyl-, (Methylaminocarbonyl)methyl-, (Dimethylaminocarbonyl)methyl-, (Pyrrolidinocarbonyl)methyl-, (Piperidinocarbonyl)methyl-, (Morpholinocarbonyl)methyl-, Cyanmethyl-, 2-Cyanethyl- oder Pyridinylgruppe in Betracht.
Für R³ kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Propen-1-yl-, 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 2-Methyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2,3-Dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-3-buten-1-yl-, 1-Cyclopenten-1-ylmethyl-, (2-Methyl-1-cyclopenten-1-ylmethyl-, 1-Cyclohexen-1-ylmethyl-, 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-1-yl, 2-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-Iodbenzyl-2-Cyanbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 2-Furanylmethyl, 3-Furanylmethyl-, 2-Thienylmethyl- oder 3-Thienylmethylgruppe in Betracht.
Für R⁴ kommt beispielsweise die Bedeutung einer (2-Aminocyclopropyl)amino-, N-(2-Aminocyclopropyl)-N-methyl-amino-, (2-Aminocyclobutyl)amino-, N-(2-Aminocyclobutyl)-N-methyl-amino-, N-(3-Aminocyclobutyl)-N-methyl-amino-, N-(2-Aminoethyl)-N- methyl-amino-, N-(1-Aminoprop-2-yl)-N-methyl-amino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino-, N-(1-Amino-2-methyl-prop-2-yl)-N-methyl-amino-, N-(2-Amino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino-, N-[(1-Aminocyclopropyl)methyl]-N-methyl-amino- oder N-(1-Aminomethylcyclopropyl)-N-methyl-aminogruppe in Betracht.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R¹ und R⁴ wie oben erwähnt definiert sind,
X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R³ eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Cyanbenzylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R¹ eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Benzotriazolylmethylgruppe, die jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Bromatome oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyloxy- und Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe,
R² ein Wasserstoffatom,
R³ eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl- oder Cyanbenzylgruppe und
R⁴ eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-aminogruppe, in der die Ethylgruppe mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R¹ eine Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl- oder Benzylgruppe, die durch eine Methyl- oder Cyangruppe substituiert sein können,
X ein Stickstoffatom oder eine -CH- Gruppe,
R² ein Wasserstoffatom,
R³ eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
R³ eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino- oder N-(2-Amino-2-methylpropyl)-N-methyl-aminogruppe bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:

(a) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(b) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(c) (S)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(d) 2-[N-(2-Amino-2-methylpropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(e) (S)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(f) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R³ und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z¹ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit R⁴-H oder Salzen davon, wobei R⁴ wie eingangs definiert ist. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen –20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel in einem Überschuß von Ethylendiaminderivat unter konventionellem Erwärmen oder im Mikrowellenofen durchgeführt werden.
b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹, R², R³ und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z² eine der eingangs für R⁴ erwähnten Gruppen darstellt, die eine nicht direkt an das Imidazopyridazinon-Grundgerüst gebundene Aminogruppe enthalten, welche in Z² Boc-geschützt ist, wobei Boc für einen tert.-Butyloxycarbonylrest steht.

Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formell, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XI).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP-IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, Seiten 5757–5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) wurde zupipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0% Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100% Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC₅₀ Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüber hinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüber hinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des Weiteren wird erwartet, dass sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüber hinaus wird erwartet, dass DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des Weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc..
Darüber hinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyperplasie, bei Gingivitiden sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neurdegenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindungen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasierende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüber hinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzephalomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-Inhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL- erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β₃-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. AII Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester
Eine Lösung von 15,0 g 2-Brom-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester, 5,15 ml 1-Brom-2-butin und 50 ml N,N-Diisopropylethylamin in 280 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit ca. 100 ml Wasser versetzt und drei Mal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol (1:0->49:1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 13,50 g (75% der Theorie)
R_f-Wert: 0,82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 315/317 (Br) [M+H]⁺
Beispiel II
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester
Zu einer Lösung von 13,5 g 2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester in 220 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon-Atmosphäre bei –70°C 43 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Es wird weitere vier Stunden bei –70°C gerührt, dann werden 20 ml einer Mischung aus 1 M Salzsäure und Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden ca. 200 ml Wasser hinzugegeben und drei Mal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Petrolether/Essigester (4:1->1:1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 6.40 g (52% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 285/287 (Br) [M+H]⁺
Beispiel III
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Zu einer Lösung von 1,80 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester in 25 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 0,31 ml Hydrazinhydrat, gelöst in 1 ml Ethanol, zugetropft. Fünf Minuten später werden 1,5 ml konzentrierte Essigsäure zugefügt, und das Gemisch wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit 10 ml Ethanol und 20 ml Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,25 g (74% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 267/269 (Br) [M+H]⁺
Beispiel IV
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Ein Gemisch aus 365 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 265 mg 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin und 210 mg Kaliumcarbonat in 6 ml Acetonitril wird 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch über 5 g Aluminiumoxid mit Ethylacetat filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Diisopropylether verrrieben, vom Ether getrennt und getrocknet.
Ausbeute: 300 mg (53% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 423/425 (Br) [M+H]⁺
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 422/424 (Br) [M+H]⁺
(2) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 382/384 (Br) [M+H]⁺

Beispiel V
(S)-2-[(2-Aminopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Ein Gemisch von 0,36 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 0,42 g (S)-1,2-Diaminopropandihydrochlorid und 0,52 g Kaliumcarbonat in 6 ml N-Methylpyrrolidon wird 2,5 h bei 120°C gerührt. Anschließend wird gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugegeben und der ausgefallene Niederschlag abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 580 mg (ca. 60% rein)
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid = 90:10:0,1)
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 2-[(2-Amino-2-methyl-propyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid = 90:10:0,1)
(2) (S)-2-[(2-Benzyloxycarbonylamino-prop-1-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Produkt (2) wurde durch Umsetzung von 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on mit (S)-N-(2-Benzyloxycarbonylamino-prop-1-yl)-N-methyl-amin erhalten. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 565 [M+H]⁺

Beispiel VI
(S)-2-[(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Zu einer Lösung von 1,04 g (S)-2-[(2-Aminopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 0,54 ml Triethylamin in 200 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0,73 g Pyrokohlensäure-di-tert-butylester gegeben. Die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und jeweils einmal mit Wasser, verdünnter Zitronensäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 1:1).
Ausbeute: 0,40 g (30% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 476 [M+H]⁺
Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 2-[(2-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methyl-propyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 490 [M+H]⁺

Beispiel VII
(S)-2-[N-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,39 g (S)-2-[(2-tert-Butyloxycarbonylaminopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 0,96 g Kalium-tert-butoxid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Lösung klar ist. Dann werden 53 μl Methyliodid zugegeben, und die Lösung wird weitere 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Wasser zur Reaktionslösung gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Niederschlag wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 1:1).
Ausbeute: 0,26 g (66% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 490 [M+H]⁺
Analog Beispiel VII wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 2-[N-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 504 [M+H]⁺

Beispiel VIII
2-Brom-5-(trans-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester
Unter Argon-Atmosphäre werden zu einer eisgekühlten Lösung von 6,64 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 140 ml Tetrahydrofuran 38 ml einer 0,5 M Lösung von Kalium-bis(trimethylsilyl)amid in Toluol über 10 min getropft. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 min im Eisbad gerührt und dann auf –70°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 4,41 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester in 40 ml Tetrahydrofuran über 30 min zugetropft. Nach weiteren 45 min Rühren bei –70°C wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und noch 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird Wasser zur Reaktionslösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1->7:3).
Ausbeute: 2,67 g (55% der Theorie), reine trans-Verbindung
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 313/315 (Br) [M+H]⁺
Beispiel IX
2-Brom-5-(trans-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 3,50 g 2-Brom-5-(trans-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester in 140 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 2,20 g Lithiumhydroxid in 175 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 92 ml wässrige 1 M Salzsäure zugegeben, und die Lösung wird im Eisbad abgekühlt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,30 g (99% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 299/301 (Br) [M+H]⁺
Beispiel X
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(trans-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-(3-methyl-isoch7inolin-1-ylmethyl)-amid
Eine Lösung von 3,50 g 2-Brom-5-(trans-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure und 1,30 g TBTU in 1,20 ml Triethylamin und 30 ml Dimethylformamid wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,09 g 3-Methyl-isochinolin-1-ylmethylamin zugegeben, und die entstehende Suspension wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eisgekühltes Wasser zugesetzt und der Niederschlag abgetrennt. Der Niederschlag wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt.
Ausbeute: 1,38 g (78% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 453/455 (Br) [M+H]⁺
Beispiel XI
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on im 1:1-Gemisch mit 2-Chlor-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
0,74 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(trans-2-methoxy-vinyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-(3-methyl-isochinolin-1-ylmethyl)-amid werden in 35 ml wässriger 4 M Salzsäure 3 h bei 85°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Dichlormethan zugegeben und die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige zwei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 99:1->95:5).
Ausbeute: 0,39 g (1:1-Gemisch der beiden Titelverbindungen)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 421/423 (Br) [M+H]⁺ und m/z = 377/379 (CI) [M+H]⁺
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Ein Gemisch von 300 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)-methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 400 mg N-Methyl-ethylendiamin und 210 mg Kaliumcarbonat in 6 ml Dimethylsulfoxid wird 8 h bei 60°C gerührt. Anschließend wird gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugegeben und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatografisch über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid/Methanol (3:2) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 85 mg (29% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 417 [M+H]⁺
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 416 [M+H]⁺
(2) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
Produkt (2) wurde durch Umsetzung eines 1:1-Gemisches von 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on und 2-Chlor-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on mit N-Methyl-ethylendiamin gemäß der beschriebenen Vorschrift erhalten. Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 415 [M+H]⁺

Beispiel 2 (S)-2-[N-(2-Amino-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Zu einer Lösung von 250 mg (S)-2-[N-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 5 ml Dichlormethan werden 1,4 ml Trifluoressigsäure getropft. Die Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit tert-Butylmethylether verrührt und nach Abtrennen des Ethers bei 40–50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 161 mg (81% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 390 [M+H]⁺
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 404 [M+H]⁺

Beispiel 3 (S)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Zu einer Lösung von 130 mg (S)-2-[(2-Benzyloxycarbonylamino-prop-1-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 3 ml Dichlormethan werden 40 μl Iodtrimethylsilan gegeben. Nach 1 und 3 h Rühren bei Raumtemperatur werden noch einmal jeweils 100 μl Iodtrimethylsilan zugesetzt. Die Lösung wird weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5 ml Methanol versetzt und eingeengt. Danach wird 1 M Salzsäure zugegeben und die wässrige Phase zwei Mal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1:0->3:1).
Ausbeute: 30 mg (30% der Theorie)
Massenspektrum (ESI⁺): m/z = 431 [M+H]⁺
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:

(1) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyan-naphth-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(2) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyan-phenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(3) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(chinoxalin-6-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(4) 2-[N-(2-Aminocyclopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyan-phenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(5) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyan-naphth-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(6) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(7) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(phenylcarbonylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(8) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[3-(2-nitrophenyl)prop-2-en-1-yl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(9) 2-[N-(1-Aminocycloprop-1-ylmethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(10) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-chlor-2-cyanphenyl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(11) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-([1,5]naphthyridin-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(12) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(chinoxalin-6-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(13) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(chinazolin-7-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(14) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-cyan-isochinolin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(15) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-morpholin-4-ylchinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(16) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(17) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2,3-dimethyl-chinoxalin-6-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(18) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-cyan-isochinolin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(19) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methoxy-phenyl)carbonylmethyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(20) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-phenyl)carbonylmethyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(21) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-buten-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(22) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(3-methyl-but-2-en-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(23) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(1-cyclopenten-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(24) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(1-buten-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(25) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-[(2-chlor-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(26) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-[(2-brom-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(27) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-[(2-iod-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(28) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-[(2-cyan-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(29) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(furan-2-ylmethyl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(30) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(thien-3-ylmethyl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(31) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methoxy-naphth-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(32) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[3-(pentafluorphenyl)prop-2-en-1-yl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(33) 2-[(Azetidin-3-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(34) 2-[N-(Azetidin-3-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(35) 2-[N-(2-Amino-1,1,2-trimethylprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(36) 2-[(3-Methyl-azetidin-3-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(37) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(38) 2-[N-(2-Amino-1-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(39) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-cyan-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(40) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-cyan-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
(41) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
(42) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
(43) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-([1,5]naphthyridin-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
(44) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on

1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz	75,0 mg
Calciumphosphat	93,0 mg
Maisstärke	35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	230,0 mg

Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht: 230 mg

Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht: 245 mg. Beispiel 4 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 100,0 mg

Milchzucker 80,0 mg

Maisstärke 34,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

220,0 mg
Herstellungverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht:	220 mg
Durchmesser:	10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 5 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:
Wirksubstanz	150,0 mg
Milchzucker pulv.	89,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	300,0 mg

Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg

Stempel: 10 mm, flach

Beispiel 6 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150,0 mg

Maisstärke getr. ca. 180,0 mg

Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg

Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 7 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150,0 mg

Polyethylenglykol 1500 550,0 mg

Polyethylenglykol 6000 460,0 mg

Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg

2000,0 mg
Herstellung:

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 8 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz

100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff	1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz	0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,01 g
Rohrzucker	10,00 g
Glycerin	5,00 g
Sorbitlösung 70%ig	20,00 g
Aroma	0,30 g
Wasser dest.	ad 100 ml

Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. Beispiel 9 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirkstoff 10,0 mg

0,01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel 10 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:

Wirkstoff 50,0 mg

0,01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R¹ eine Arylmethyl- oder Arylethylgruppe, eine Heteroarylmethyl- oder Heteroarylethylgruppe, eine Arylcarbonylmethylgruppe, eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette durch 1 bis 4 Fluoratome oder eine Cyan-, C_1-3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, X ein Stickstoffatom oder eine C-R⁵-Gruppe, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkyl-Gruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine durch eine Gruppe R_a substituierte C_1-6-Alkylgruppe, wobei R_a eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können, oder eine Trifluormethyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyan-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3-Alkylsulfanyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet, eine Trifluormethyl-, Carboxy-, C_1-4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylsulfanyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C_1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe, eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können, oder eine C_3-6-Alkenyl- oder C_3-6-Alkinylgruppe, R³ eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_5-7-Cycloalkenyl-methylgruppe, eine Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_2-8-Alkenylgruppe, die durch 1 bis 15 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder C_1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine geradkettige oder verzweigte C_3-8-Alkinylgruppe, die durch 1 bis 9 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder C_1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein kann, und R⁴ eine durch die Reste R¹⁵ und R¹⁶ substituierte Aminogruppe, in der R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C_1-3-alkylgruppe und R¹⁶ eine R¹⁷-C_2-3-alkylgruppe darstellt, wobei der C_2-3-Alkylteil geradkettig ist und durch 1 bis 4 C_1-3-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann und wobei die C_2-3-Alkylgruppe ab Position 2 mit R¹⁷ verknüpft sein kann, und R¹⁷ eine Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe darstellt, eine durch die Reste R¹⁵ und R¹⁸ substituierte Aminogruppe, in der R¹⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R¹⁸ eine in 1-Stellung des Cycloalkylrestes durch R¹⁹ substituierte C_3-10-Cycloalkyl-C_1-2-alkyl-gruppe oder eine in 1- oder 2-Stellung durch eine R¹⁹-C_1-2-alkyl-gruppe substituierte C_3-10-Cycloalkylgruppe darstellt, wobei R¹⁹ eine Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe darstellt, eine durch die Reste R¹⁵ und R²⁰ substituierte Aminogruppe, in der R¹⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R²⁰ eine C₄- oder C_8-10-Cycloalkyl-gruppe, in der eine Methylengruppe ab Position 3 der C₄- oder C_8-10-Cycloalkyl-gruppe durch eine -NH- Gruppe ersetzt ist, darstellt, oder eine durch die Reste R¹⁵ und R²¹ substituierte Aminogruppe, in der R¹⁵ wie vorstehend erwähnt definiert ist und R²¹ eine in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino- oder C_1-3-Alkylaminogruppe substituierte C_3-4- oder C_8-10-Cycloalkyl-gruppe darstellt, bedeuten, wobei die vorstehend genannten Reste R¹⁸, R²⁰ und R²¹ durch R_b mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R_b ein Fluoratom, eine C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Hydroxy- oder C_1-3-Alkyloxygruppe darstellt, und in denen ein oder zwei Methylengruppen des Cycloalkylrests unabhängig voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH- oder -N(C_1-3-Alkyl)- Gruppe, oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können, wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch R_h mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R_h ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C_1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Morpholinyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, und in denen zusätzlich jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R_h mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R_h wie vorstehend erwähnt definiert ist, unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Cycloalkylreste sowohl monocyclische als auch polycyclische Ringsysteme zu verstehen sind, wobei die Mehrfachcyclen anelliert, spiro-verknüpft oder verbrückt aufgebaut sein können, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können, und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R¹ und R⁴ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und R³ eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Cyanbenzylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen R¹ eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Benzotriazolylmethylgruppe, die jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Bromatome oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkyloxy- und Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind, X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe, R² ein Wasserstoffatom, R³ eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl- oder Cyanbenzylgruppe und R⁴ eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-aminogruppe, in der die Ethylgruppe mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen R¹ eine Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl- oder Benzylgruppe, die durch eine Methyl- oder Cyangruppe substituiert sein können, X ein Stickstoffatom oder eine -CH-Gruppe, R² ein Wasserstoffatom, R³ eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und R³ eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino- oder N-(2-Amino-2-methylpropyl)-N-methyl-aminogruppe bedeuten, deren Tautomere und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: (a) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (b) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (c) (S)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenyl-methyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (d) 2-[N-(2-Amino-2-methylpropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (e) (S)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (f) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on sowie deren Tautomere und deren Salze.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R³ und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z¹ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit R⁴-H oder Salzen davon, wobei R⁴ wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹, R², R³ und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z² eine der in Anspruch 1 für R⁴ erwähnten Gruppen darstellt, die eine nicht direkt an das Imidazopyridazinon-Grundgerüst gebundene Aminogruppe enthalten, welche in Z² Boc-geschützt ist, wobei Boc für einen tert.-Butyloxycarbonylrest steht, entschützt wird; und/oder anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, übergeführt werden.