JP2007531780A - 新規な2−アミノ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オン及び2−アミノ−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−4−オン、その製法及び医薬としての使用 - Google Patents
新規な2−アミノ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オン及び2−アミノ−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−4−オン、その製法及び医薬としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007531780A JP2007531780A JP2007506703A JP2007506703A JP2007531780A JP 2007531780 A JP2007531780 A JP 2007531780A JP 2007506703 A JP2007506703 A JP 2007506703A JP 2007506703 A JP2007506703 A JP 2007506703A JP 2007531780 A JP2007531780 A JP 2007531780A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- methyl
- alkyl
- imidazo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LJCGMYWVYCLMNE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CN(C)c1nc(C=NN(Cc(cccc2)c2N)C2=O)c2[n]1CC#CC)N Chemical compound CC(C)(CN(C)c1nc(C=NN(Cc(cccc2)c2N)C2=O)c2[n]1CC#CC)N LJCGMYWVYCLMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVPGFCMNZYFYME-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(CN(C2=O)N=Cc3c2[n](CC#CC)c(N(C)CCN)n3)nc2c1cccc2 Chemical compound Cc1nc(CN(C2=O)N=Cc3c2[n](CC#CC)c(N(C)CCN)n3)nc2c1cccc2 KVPGFCMNZYFYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
上式(I)中、
R1は、アリールメチル若しくはアリールエチル基、
ヘテロアリールメチル若しくはヘテロアリールエチル基、
アリールカルボニルメチル基、
ヘテロアリールカルボニルメチル基又は
アリールプロパ-2-エニル若しくはヘテロアリールプロパ-2-エニル基(該プロペニル鎖は、1〜4個のフッ素原子又はシアノ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル若しくはニトロ基で置換されていてもよい)を表し、
Xは、窒素原子又はC-R5基を表し(R5は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す)、
R2は、水素原子、
C1-6-アルキル基、
アリール若しくはヘテロアリール基、
Raで置換されているC1-6-アルキル基(このとき、
Raは、C3-7-シクロアルキル基(1若しくは2個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子、又は-NH-若しくは-N(C1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよい)、
又はトリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル、C1-3-アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルスルファニル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基を表す)、
トリフルオロメチル、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル、C1-3-アルキルスルホニル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、
C3-7-シクロアルキル基(1若しくは2個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子、又は-NH-若しくは-N(C1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよい)、又は
C3-6-アルケニル若しくはC3-6-アルキニル基を表し、
R3は、C1-3-アルキル基で置換されていてもよいC5-7-シクロアルケニルメチル基、
アリールメチル若しくはヘテロアリールメチル基、
直鎖若しくは分岐C2-8-アルケニル基(1〜15個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはC1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい)、
又は直鎖若しくは分岐C3-8-アルキニル基(1〜9個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはC1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい)を表し、
かつ
R4は、基R15及びR16で置換されているアミノ基(このとき、
R15は、水素原子、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキル基を表し、かつ
R16は、R17-C2-3-アルキル基(該C2-3-アルキル部分は直鎖であり、1〜4個の同一若しくは異なるC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、かつ該C2-3-アルキル基は2位以降でR17に結合していてもよい)を表し、かつ
R17は、アミノ若しくはC1-3-アルキルアミノ基を表す)、
基R15及びR18で置換されているアミノ基(このとき、
R15は前記定義どおりであり、かつR18はC3-10-シクロアルキル-C1-2-アルキル-基(該シクロアルキル基の1位でR19にて置換されている)又はC3-10-シクロアルキル基(1位若しくは2位でR19-C1-2-アルキル-基にて置換されている)を表し、R19はアミノ又はC1-3-アルキルアミノ基を表す)、
基R15及びR20で置換されているアミノ基(このとき
R15は前記定義どおりであり、かつR20はC4-若しくはC8-10-シクロアルキル基(該C4-若しくはC8-10-シクロアルキル基の3位以降でメチレン基が-NH-基と置き換わっている)を表す)、
又は基R15及びR21で置換されているアミノ基(このとき
R15は前記定義どおりであり、かつR21は、2若しくは3位でアミノ若しくはC1-3-アルキルアミノ基にて置換されているC3-4若しくはC8-10-シクロアルキル基を表す)を表し、
このとき上記基R18、R20及びR21は、Rbで1置換若しくは2置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、かつRbはフッ素原子、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ヒドロキシ又はC1-3-アルキルオキシ基を表し、かつ該シクロアルキル基の1若しくは2個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子又は-NH-若しくは-N(C1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよく、
さらに、上記基の定義で言及したアリール基は、フェニル又はナフチル基(相互独立的にRhで1置換、2置換又は3置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、かつRhはフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C1-3-アルキル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、モルフォリニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、かつさらに各水素原子をフッ素原子と置き換えてよい)を意味し、
上記基の定義で言及したヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基を意味し、
又はピロリル、フラニル、チエニル若しくはピリジル基(1若しくは2個のメチン基が窒素原子と置き換わっている)を意味し、
又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基(1〜3個のメチン基が窒素原子と置き換わっている)を意味し、かつ
上記ヘテロアリール基は、Rhで1置換若しくは2置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、Rhは前記定義どおりであり、
上記定義のシクロアルキル基は、単環式と多環式環系の両者を意味し、該多環式基は、環付加構造、スピロ結合構造又は架橋構造でよく、例えば、該多環式基はデカリン、オクタヒドロインデン、ノルボルナン、スピロ[4,4]ノナン、スピロ[4,5]デカン、ビシクロ[2,1,1]ヘキサン、ビシクロ[2,2,2]オクタン、ビシクロ[3,2,1]オクタン、ビシクロ[3,2,2]ノナン、ビシクロ[3,3,1]ノナン、ビシクロ[3,3,2]デカン又はアダマンタンでよく、
さらに、特に指定しない限り、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分岐していてよく、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、そのプロドラッグ及び塩である。
かつさらに上記基の定義で言及したアミノ及びイミノ基は、インビボで分解しうる基で置換されていてもよい。このような基は、例えばWO 98/46576に記載され、N.M. NielsenらによりInternational Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987)に記載されている。
カルボキシ基にインビボで変換しうる基とは、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、ここで該アルコール部分は、好ましくはC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール(このときC5-8-シクロアルカノールはさらに1若しくは2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい)、C5-8-シクロアルカノール(3位若しくは4位のメチレン基を酸素原子、又はC1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル若しくはC2-6-アルカノイル基で置換されていてもよいイミノ基と置き換え、かつ該シクロアルカノール部分がさらに1若しくは2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい)、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール若しくはフェニル-C3-5-アルキノール(但し、該酸素原子への結合が、2重結合若しくは3重結合を有する炭素原子から始まらないことを条件とする)、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、ビシクロアルカノール(炭素原子の総数が8〜10で、該ビシクロアルキル部分が1若しくは2個のC1-3-アルキル基でさらに置換されていてもよい)、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は下記式のアルコールである。
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH、
(式中、
Rpは、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、C1-8-アルキルオキシ、C5-7-シクロアルキルオキシ、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rqは、水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ
Rrは、水素原子又はC1-3-アルキル基を表す)。
生理的条件下で負に荷電する基とは、例えば、テトラゾル-5-イル、フェニルカルボニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル、C1-6-アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基を意味する。
イミノ又はアミノ基からインビボで分解しうる基とは、例えば、ヒドロキシ基、アシル基(例えば、任意的にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-3-アルキル若しくはC1-3-アルコキシ基で1置換若しくは2置換されていてもよいフェニルカルボニル基、このとき該置換基は同一若しくは異なる)、ピリジノイル基若しくはC1-16-アルカノイル基(例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基)、3,3,3-トリクロロプロピオニル若しくはアリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル若しくはC1-16-アルキルカルボニルオキシ基(水素原子を全体的若しくは部分的にフッ素若しくは塩素原子と置き換えてよく、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソシキカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、tert.ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ若しくはヘキサデシルカルボニルオキシ基)、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル若しくはフェニルプロポキシカルボニル基)、3-アミノ-プロピオニル基(該アミノ基は、C1-6-アルキル若しくはC3-7-シクロアルキル基で1若しくは2置換されていてもよく、該置換基は同一若しく異なる)、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル、Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-、C1-6-アルキル-CO-NH-(RsCRt)-O-CO-若しくはC1-6-アルキル-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-基(式中、Rp〜Rrは、前記定義どおりであり、Rs及びRt(同一若しくは異なる)は、水素原子又はC1-3-アルキル基を表す)を意味する。
R1は、例えば、2-シアノベンジル、3-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、4-ブロモ-2-シアノベンジル、3-クロロ-2-シアノベンジル、2-シアノ-4-フルオロベンジル、3,5-ジメトキシベンジル、2,6-ジシアノベンジル、5-シアノフラニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、5-メトキシカルボニルチエニルメチル、ピリジニルメチル、3-シアノピリジン-2-イルメチル、6-シアノピリジン-2-イルメチル、6-フルオロピリジン-2-イルメチル、3-(2-シアノフェニル)-プロパ-2-エニル、3-(ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エニル、3-(ペンタフルオロフェニル)-プロパ-2-エニル、フェニルカルボニルメチル、3-メトキシフェニルカルボニルメチル、ナフチル-1-メチル、4-シアノナフタ-1-イルメチル、キノリン-1-イルメチル、4-シアノキノリン-1-イルメチル、イソキノリン-1-イルメチル、4-シアノイソキノリン-1-イルメチル、4-シアノイソキノリン-3-イルメチル、3-メチルイソキノリン-1-イルメチル、キナゾリン-2-イルメチル、4-メチルキナゾリン-2-イルメチル、[1,5]ナフチリジン-2-イルメチル、[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル、キノキサリン-6-イルメチル又は2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イルメチル基を意味しうる。
R2は、例えば、水素原子、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、2-ブチル、2-メチルプロピル、tert.-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-プロペン-1-イル、2-プロピン-1-イル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-1-イル、ピペラジン-1-イル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシメチル、(メトキシカルボニル)メチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロロジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、(アミノカルボニル)メチル、(メチルアミノカルボニル)メチル、(ジメチルアミノカルボニル)メチル、(ピロリジノカルボニル)メチル、(ピペリジノカルボニル)メチル、(モルフォリノカルボニル)メチル、シアノメチル、2-シアノエチル又はピリジニル基を意味しうる。
R3は、例えば、2-プロペン-1-イル、2-メチル-2-プロペン-1-イル、1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、2-メチル-2-ブテン-1-イル、3-メチル-2-ブテン-1-イル、2,3-ジメチル-2-ブテン-1-イル、3-メチル-3-ブテン-1-イル、1-シクロペンテン-1-イルメチル、(2-メチル-1-シクロペンテン-1-イル)メチル、1-シクロヘキセン-1-イルメチル、2-プロピン-1-イル、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、2-クロロベンジル、2-ブロモベンジル、2-ヨードベンジル、2-シアノベンジル、3-フルオロベンジル、2-メトキシベンジル、2-フラニルメチル、3-フラニルメチル、2-チエニルメチル又は3-チエニルメチル基を意味しうる。
R4は、例えば、(2-アミノシクロプロピル)アミノ、N-(2-アミノシクロプロピル)-N-メチル-アミノ、(2-アミノシクロブチル)アミノ、N-(2-アミノシクロブチル)-N-メチル-アミノ、N-(3-アミノシクロブチル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ、N-(1-アミノプロパ-2-イル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ、N-(1-アミノ-2-メチル-プロパ-2-イル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-N-メチル-アミノ、N-[(1-アミノシクロプロピル)メチル]-N-メチル-アミノ又はN-(1-アミノメチルシクロプロピル)-N-メチル-アミノ基を意味しうる。
R1及びR4が前記定義どおりであり、
Xが窒素原子又は-CH基を表し、
R2が水素原子、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ
R3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、メトキシベンジル又はシアノベンジル基を表す、化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩である。
R1がフェニルメチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロパ-2-エニル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ナフチルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、ナフチリジニルメチル又はベンゾトリアゾリルメチル基(各場合、1若しくは2個のフッ素、塩素、臭素原子、又は1若しくは2個のシアノ、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ及びモルフォリニル基で置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なる)を表し、
Xが窒素原子又は-CH基を表し、
R2が水素原子を表し、
R3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル又はシアノベンジル基を表し、かつ
R4がN-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ基(該エチル基は1〜4個のメチル基で置換されていてもよい)を表す、化合物、
その互変異性体、その混合物及び塩である。
最も特に好ましくは、式中、
R1が、メチル若しくはシアノ基で置換されていてもよいイソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル又はベンジル基を表し、
Xが窒素原子又は-CH基を表し、
R2が水素原子を表し、
R3が2-ブチン-1-イル基を表し、かつ
R4がN-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ又はN-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-N-メチル-アミノ基を表す、一般式(I)の化合物、
その互変異性体及び塩である。
例として以下の好ましい化合物を列挙することができる:
(a)2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(b)2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(c)(S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(d)2-[N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル) -3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(e)(S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(f)2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
(g)(S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
及びその互変異性体及び塩。
R1〜R3及びXは前記定義どおりであり、かつ
Z1は、ハロゲン原子、又は置換ヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル若しくはスルホニルオキシ基のような脱離基、例えば塩素若しくは臭素原子、メタンスルホニル若しくはメタンスルホニルオキシ基を表す。)
この反応は、便宜上、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒中、任意的に無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは水酸化カリウム、又は3級有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下(このとき、これら有機塩基は、同時に溶媒としても働きうる)、かつ任意的に反応促進剤、例えばアルカリ金属ハライド又はパラジウム系触媒の存在下、-20〜180℃の温度、好ましくは-10〜120℃の温度で行われる。しかし、溶媒なしで過剰のエチレンジアミン誘導体中、普通に加熱しながら、又はマイクロウェーブオーブン内で反応を行ってもよい。
Z2は、R4について前述した基の1つの基(Z2中Boc保護されている塩基性のイミダゾピリダジノン構造に直接結合していないアミノ基を含み、Bocはtert.-ブチルオキシカルボニル基を表す)を意味する。)
このtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意的に塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール若しくはジエチルエーテルのような溶媒を用いて0〜80℃の温度にてトリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸で処理し、又はブロモトリメチルシラン若しくはヨードトリメチルシランで処理することによって分解される。
前述した反応では、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような、存在するいずれの反応性基も、反応中、反応後に再び分解される通常の保護基で保護することができる。
例えば、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよく、さらにアミノ基の場合、フタリル基でもよい。
使用するいずれの保護基も、引き続き、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸(例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸)の存在下、又はアルカリ金属塩基(例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム)の存在下、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度での加水分解によって分解されてもよい。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解的に、例えばパラジウム/木炭のような触媒の存在下、適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸)中、任意的に塩酸のような酸を添加して、0〜100℃、好ましくは20〜60℃の周囲温度、及び1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧で分解される。しかし、2.4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で分解される。
tert.-ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール若しくはジエチルエーテルのような溶媒を用いて、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸で処理し、又はヨードトリメチルシランで処理して分解される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、必要に応じて酢酸のような溶媒の存在下、50〜120℃の温度にて塩酸のような酸で処理し、又は必要に応じてテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、0〜50℃の温度にて水酸化ナトリウム溶液で処理して分解される。
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン又は1級アミン(例えばメチルアミン、エチルアミン若しくはn-ブチルアミン)の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中、20〜50℃の温度で分解される。
従って、例えば、得られたシス/トランス混合物をクロマトグラフィーでそのシス及びトランス異性体に分離することができ、得られた一般式(I)の化合物(ラセミ体として存在する)をそれ自体既知の方法(Allinger N. L.及びEliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)でその光学エナンチオマーに分離することができ、かつ少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式(I)の化合物は、その物理的-化学的差異に基づき、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶によってそのジアステレオマーに分離することができ、かつこれら化合物がラセミ形態で得られた場合、それらを引き続き上述したようにエナンチオマーに分離することができる。
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相上のカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いはラセミ化合物と塩又は誘導体(例えばエステル若しくはアミド)を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、かつこのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づいて分離する(同時に、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体からフリーな対掌体が遊離されうる)ことによって、分離される。常用の光学活性酸は、例えばD-及びL-型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-若しくは(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-若しくは(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
さらに、得られた式Iの化合物は、その塩に、特に医薬用途のため無機酸又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的で使用しうる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式(I)の新規化合物がカルボキシ基を含む場合、所望により無機又は有機塩基とのその塩、特に医薬用途のためその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発化合物として使用する一般式(II)及び(III)の化合物は文献公知であるか、又は文献公知の方法で調製することができる(実測値I〜XI参照)。
既に前述したように、本発明の一般式(I)の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に酵素DPP-IVに対する阻害効果を有する。
新規化合物の生理学的特性は以下のように調査した。
これら物質及びその対応する塩のDPP-IV活性を阻害する能力は、ヒト結腸癌細胞系Caco-2の抽出物をDPP-IV源として用いる実験で実証することができる。DPP-IV発現を誘発するための該細胞の分化は、Reiherらの表題“腸細胞系Caco-2発現の増加”の論文(Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, pp. 5757-5761 (1993))の記載に従って行った。緩衝液(10mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. アプロチニン, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0)に可溶化した細胞から35,000gで30分間4℃にて遠心分離(細胞デブリを除去するため)によって細胞抽出物を得た。
50μlの基質溶液(AFC;AFCはアミド-4-トリフルオロメチルクマリンである)、最終濃度100μMを黒の微量定量プレートに入れた。20μlのアッセイ緩衝液(最終濃度50mM Tris HCl,pH 7.8,50mM NaCl,1% DMSO)をピペットで入れた。30μlの可溶化Caco-2タンパク質(最終濃度0.14μgのタンパク質/ウェル)を添加して反応を開始した。調査中の試験物質は、典型的に、予め20μlに希釈して加え、その分アッセイ緩衝液の体積を減らした。反応は周囲温度で行い、インキュベーション時間は60分だった。次に、励起波長405nm及び発光波長535nmでVictor 1420 Multilabel Counterにて蛍光を測定した。Caco-2タンパク質のない混合物(アッセイ緩衝液で体積を置き換えた)でダミー値(0%活性に相当する)を得、いかなる物質も添加しない混合物で対照値(100%活性に相当する)を得た。IC50値として表される、問題の試験物質の効力は、各場合に11の測定点から成る用量/活性-曲線から計算した。以下の結果が得られた。
DPP-IV活性を阻害する能力に照らして、本発明の一般式(I)の化合物及びその対応する医薬的に許容しうる塩は、DPP-IV活性の阻害によって発症しうるいずれの状態又は疾患にも影響を及ぼすために適している。従って、本発明の化合物は、I型及びII型糖尿病、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症又は神経障害)、代謝性アシドーシス若しくはケトーシス、反応性低血糖症、インスリン耐性、種々起源の異脂肪血症、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、同種移植片移植、カルシトニン誘導骨粗しょう症のような疾患又は状態の予防又は治療に適すると予想される。さらに、これら物質は、B細胞変性、例えば、膵臓B細胞のアポトーシスを予防するのに適する。本物質は、膵臓細胞の機能を改善又は回復し、さらに膵臓B細胞の大きさと数を増やすのにも適する。また、グルカゴン様ペプチド、例えばGLP-1及びGLP-2等の役割及びそのDPP-IV阻害との連係に基づき、本発明の化合物は、とりわけ、鎮静効果又は精神安定効果、並びに手術又はホルモンストレス反応後の異化状態に対する好ましい効果或いはおそらく心筋梗塞後の死亡率と罹患率を下げるのに適すると予測される。さらに、本物質は、上記効果と関連し、またGLP-1又はGLP-2によって媒介されるいずれの状態の治療にも適する。本発明の化合物は利尿薬又は抗高血圧薬として使用することもでき、急性腎不全の予防及び治療にも好適である。本発明の化合物を用いて気道の炎症性苦情を治療することもできる。本物質は、慢性炎症性腸疾患、例えば過敏性腸症候群(IBS)、クローン病又は潰瘍性結腸炎、また膵炎の予防及び治療にも好適である。大腸炎及び腸炎で生じるような胃腸管に対する全種類の損傷又は傷害のために本物質を使用できることも予想される。さらに、DPP-IVインヒビターひいては本発明の化合物を用いてヒト又は哺乳類の不妊症を治療し、或いは繁殖性を改善できると予想される(特に不妊症がインスリン耐性又は多嚢胞性卵巣症候群に関連する場合)。他方、これら物質は精子運動率を左右するのにも適するので、男性用避妊薬としての使用に適する。さらに、本物質は、制限された成長に関係する成長ホルモン欠損症の治療にも適し、成長ホルモンを使用しうるすべての適応症で合理的に使用できる。本発明の化合物は、そのDPP-IVに対する阻害効果に基づき、種々の自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、甲状腺炎及びバセドー病などの治療にも好適である。本物質を用いてウイルス性疾患を治療することもでき、例えば、HIV感染症でも使用でき、良性前立腺肥大症、歯肉炎では血液生産を刺激するため、並びに神経細胞の欠陥及び神経変性疾患、例えばアルツハイマー病などの治療のためにも使用しうる。本化合物は、腫瘍の治療のため、特に腫瘍浸潤及び転移を調節するためにも使用しうる;この例は、T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、細胞ベース甲状腺癌、基底細胞癌又は乳癌の治療における本化合物の使用である。他の適応症は、脳卒中、種々起源の虚血、パーキンソン病及び偏頭痛である。また、さらなる適応症として、濾胞性及び表皮性過角化症、高ケラチノサイト増殖、乾癬、脳脊髄炎、糸球体腎炎、リポジストロフィ、並びに心身症、うつ病及び全種類の神経精神疾患が挙げられる。
このような効果を果たすために必要な用量は、便宜上静脈内経路で1〜100mg、好ましくは1〜30mgであり、経口で1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであり、各場合に1日1〜4回である。この目的では、本発明により調製される式Iの化合物(必要に応じて他の活性物質と併用してもよい)は、1又は2種以上の不活性な通常の担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質(例えば硬質脂肪)又はこれらの適宜の混合物と共に通常のガレヌス製剤、プレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤に組み入れることができる。
〔出発化合物の調製〕
〔実施例I〕
2-ブロモ-1-(2-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸ジメチル
280mlのテトラヒドロフラン中の15.0gの2-ブロモ-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸ジメチル、5.15mlの1-ブロモ-2-ブチン及び50mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンの溶液を1時間還流させる。この混合物をエバポレーションで濃縮し、残留物を約100mlの水で希釈し、70mlの酢酸エチルで3回抽出する。抽出液を50mlの水で洗浄し、乾燥かつエバポレートする。このようにして得た粗生成物は、溶出液として塩化メチレン/エタノール(1:0→49:1)を用いてシリカゲルに通してカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量:13.50g(理論の75%)
Rf値:0.82(シリカゲル, 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 315/317 (Br) [M+H]+
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、-70℃で220mlのテトラヒドロフラン中13.5gの2-ブロモ-1-(2-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸ジメチルの溶液にテトラヒドロフラン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの1M溶液43mlを20分以内で滴加する。混合物をさらに4時間-70℃で撹拌してから1Mの塩酸とテトラヒドロフランの混合物20mlを滴加する。周囲温度に加熱後、約200mlの水を加え、混合物を70mlの酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた抽出液を乾燥かつエバポレートする。このようにして得た粗生成物は、溶出液として石油エーテル/酢酸エチル(4:1→1:1)を用いてシリカゲルに通してカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量:6.40g(理論の52%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 285/287 (Br) [M+H]+
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
25mlのエタノール中1.80gの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルの溶液に、1mlのエタノールに溶かした0.31mlのヒドラジン水和物を周囲温度で滴加する。5分後、1.5mlの濃酢酸を加え、混合物を30分還流させる。冷却後、固形沈殿を吸引ろ過し、10mlのエタノールと20mlのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量:1.25g(理論の74%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 267/269 (Br) [M+H]+
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
6mlのアセトニトリル中の365mgの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン、265mgの2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリン及び210mgの炭酸カリウムの混合物を周囲温度で17時間撹拌する。次に、5gの酸化アルミニウムと酢酸エチルで反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートする。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、エーテルから分離して乾燥させる。
収量:300mg(理論の53%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 423/425 (Br) [M+H]+
(1) 2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 422/424 (Br) [M+H]+
(2) 2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+
(3) 2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノ-イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 463/465 (Br) [M+H]+
(S)-2-[(2-アミノプロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
6mlのN-メチルピロリドン中の0.36gの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン、0.42gの(S)-1,2-ジアミノプロパン二塩酸塩及び0.52gの炭酸カリウムの混合物を120℃で2.5時間撹拌する。次に塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、生じた沈殿を分別する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートする。
収量:580mg(約60%純水)
Rf値:0.30(シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム = 90:10:0.1)
(1) 2-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Rf値: 0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム = 90:10:0.1)
(2) (S)-2-[(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパ-1-イル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンを(S)-N-(2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミンと反応させて生成物(2)を得た。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(3) (S)-2-[(2-アミノプロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノ-イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Rf値:0.30(シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム = 90:10:0.1)
(S)-2-[(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
200mlのジクロロメタン中の1.04gの(S)-2-[(2-アミノプロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンと0.54mlのトリエチルアミンの溶液に、0.73gのピロ炭酸ジ-tert.ブチルを周囲温度で加える。この溶液を周囲温度で16時間撹拌してからエバポレートする。残留物を酢酸エチルに取り、水、希クエン酸、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液でそれぞれ1回洗浄する。次に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートする。残留物をシリカゲルに通してクロマトグラフィーで精製する(石油エーテル/酢酸エチル 1:1)。
収量:0.40g(理論の30%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(1) 2-[(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 490 [M+H]+
(2) (S)-2-[(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノイソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(S)-2-[N-(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
5mlのジメチルスルホキシド中の0.39gの(S)-2-[(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの氷冷溶液に0.96gのカリウム-tert-ブトキシドを加える。溶液が澄むまで混合物を周囲温度で撹拌する。次に、53μlのヨウ化メチルを加え、溶液を周囲温度でさらに3.5時間撹拌する。反応溶液に水を加え、生じた沈殿を分別して水洗する。乾燥させた沈殿をシリカゲルに通してクロマトグラフィーで精製する(石油エーテル/酢酸エチル 1:1)。
収量:0.26g(理論の66%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 490 [M+H]+
胃管の化合物は、実施例VIIと同様に得られる。
(1) 2-[N-(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 504 [M+H]+
(2) (S)-2-[N-(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノ-イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 571 [M+H]+
2-ブロモ-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、140mlのテトラヒドロフラン中の6.64gのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドの氷冷溶液にトルエン中カリウム-ビス(トリメチルシリル)アミドの0.5M溶液38mlを10分にわたって滴加する。反応混合物を氷浴内でさらに15分撹拌してから-70℃に冷却する。次に、40mlのテトラヒドロフラン中の4.41gの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルの溶液を30分にわたって滴加する。-70℃でさらに45分撹拌後、溶液を周囲温度に加熱し、この温度でさらに1時間撹拌する。この反応溶液に水を加え、これを酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して残留物をシリカゲルに通してクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→7:3)。
収量:2.67g(理論の55%),純粋なトランス化合物
質量スペクトル(ESI+): m/z = 313/315 (Br) [M+H]+
2-ブロモ-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
140mlのテトラヒドロフラン中3.50gの2-ブロモ-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルの溶液に、175mlの水中2.20gの水酸化リチウムの溶液を加える。この溶液を周囲温度で4時間撹拌する。次に92mlの1M 塩酸水溶液を加え、溶液を氷浴内で冷却する。沈殿を分別し、水洗して乾燥させる。
収量:3.30g(理論の99%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 299/301 (Br) [M+H]+
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-アミド
1.20mlのトリエチルアミンと30mlのジメチルホルムアミド中の3.50gの2-ブロモ-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸と1.30gのTBTUの溶液を周囲温度で15分撹拌する。次に1.09gの3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミンを加え、その結果生じる懸濁液を周囲温度で4時間撹拌する。次いで氷冷水を加え、沈殿を分別する。沈殿をジクロロメタンに溶かし、この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。
収量:1.38g(理論の78%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 453/455 (Br) [M+H]+
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの2-クロロ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンとの1:1-混合物
0.74gの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-アミドを35mlの4M 塩酸水溶液中85℃で3時間撹拌する。周囲温度に冷却後、ジクロロメタンを加え、この溶液を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機相を分別し、水相をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して残留物をシリカゲルに通してクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 99:1→95:5)。
収量:0.39g(2つの表題化合物の1:1混合物)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 421/423 (Br) [M+H]+及びm/z = 377/379 (Cl) [M+H]+
〔実施例1〕
2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
収量:85mg(理論の29%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 417 [M+H]+
(1) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 415 [M+H]+
(S)-2-[N-(2-アミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
収量:161mg(理論の81%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 390 [M+H]+
(1) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
収量:30mg(理論の30%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 431 [M+H]+
(1) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-シアノ-ナフタ-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(2) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノ-フェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(3) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(4) 2-[N-(2-アミノシクロプロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノ-フェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(5) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-シアノ-ナフタ-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(6) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(7) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(フェニルカルボニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(8) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[3-(2-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-イル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(9) 2-[N-(1-アミノシクロプロパ-1-イルメチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(10) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-クロロ-2-シアノ-フェニル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(11) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-([1,5]ナフチリジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(12) 2-[N-(2-アミノプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(13) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(14) 2-[N-(2-アミノプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(1-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(15) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-モルフォリン-4-イルキナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(16) 2-[N-(2-アミノプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(17) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(18) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(1-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(19) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メトキシ-フェニル)カルボニルメチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(20) 2-[N-(2-アミノプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(2-メトキシ-フェニル)カルボニルメチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(21) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブテン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(22) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(3-メチル-ブタ-2-エン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(23) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(1-シクロペンテン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(24) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(1-ブテン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(25) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-[(2-クロロ-フェニル)メチル]-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(26) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-[(2-ブロモ-フェニル)メチル]-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(27) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-[(2-ヨード-フェニル)メチル]-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(28) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-[(2-シアノ-フェニル)メチル]-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(29) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(フラン-2-イルメチル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(30) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(チエン-3-イルメチル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(31) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メトキシ-ナフタ-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(32) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[3-(ペンタフルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-イル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(33) 2-[(アゼチジン-3-イル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(34) 2-[N-(アゼチジン-3-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(35) 2-[N-(2-アミノ-1,1,2-トリメチルプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(36) 2-[(3-メチル-アゼチジン-3-イル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(37) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(38) 2-[N-(2-アミノ-1-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(39) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(40) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
(41) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
(42) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
(43) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-([1,5]ナフチリジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(44) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
75mgの活性物質を含有するコーティング錠
1錠剤コアは以下の成分を含む:
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
製法:
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤製造機で直径約13mmのブランクを生成し、適切な機械を用いてこれらブランクをメッシュサイズ1.5mmの篩いで裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの重量:230mg
ダイ:9mm、凸状
このようにして生成した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。この完成フィルムコーティング錠を蜜蝋で磨く。
コーティング錠の重量:245mg。
100mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1錠剤は以下の成分を含む:
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法:
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。この湿った組成物を篩い(2.0mmのメッシュサイズ)、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、再び篩って(1.5mmのメッシュサイズ)潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量:220mg
直径:10mm、2平面、両面に小面を切り出し、1面に刻み目をつける。
150mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1錠剤は以下の成分を含む:
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
製法:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩いに通す。
45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩いに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量:300mg
ダイ:10mm、フラット
150mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
1カプセルは以下の成分を含む:
活性物質 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
製法:
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩いに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物質:約320mg
カプセルシェル:1号サイズの硬ゼラチンカプセル
150mgの活性物質を含有する座剤
1座剤は以下の成分を含む:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
製法:
座剤練薬を溶融させた後、その中に活性物質を均質に分散させ、該溶融物をチルド型に注ぐ。
50mgの活性物質を含有する懸濁剤
100mlの懸濁剤は以下の成分を含む:
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na塩 0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
香料 0.30g
蒸留水を加えて 100ml
製法:
蒸留水を70℃に加熱する。この中でp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、この中に活性物質を加えて撹拌しながら均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香料を添加かつ溶解後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含有する。
10mgの活性物質を含有するアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01Nの塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 2.0ml
製法:
活性物質を必要量の0.01NのHClに溶かし、塩化ナトリウムと等張にし、滅菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
〔実施例10〕
50mgの活性物質を含有するアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01Nの塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 10.0ml
製法:
活性物質を必要量の0.01NのHClに溶かし、塩化ナトリウムと等張にし、滅菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
Claims (10)
- 下記一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、そのプロドラッグ又は塩。
R1は、アリールメチル若しくはアリールエチル基、
ヘテロアリールメチル若しくはヘテロアリールエチル基、
アリールカルボニルメチル基、
ヘテロアリールカルボニルメチル基又は
アリールプロパ-2-エニル若しくはヘテロアリールプロパ-2-エニル基(該プロペニル鎖は、1〜4個のフッ素原子又はシアノ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル若しくはニトロ基で置換されていてもよい)を表し、
Xは、窒素原子又はC-R5基を表し(R5は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す)、
R2は、水素原子、
C1-6-アルキル基、
アリール若しくはヘテロアリール基、
Raで置換されているC1-6-アルキル基(このとき、
Raは、C3-7-シクロアルキル基(1若しくは2個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子、又は-NH-若しくは-N(C1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよい)、
又はトリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、C1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル、C1-3-アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルスルファニル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基を表す)、
トリフルオロメチル、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル、C1-3-アルキルスルホニル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルスルファニル、アミノ、C1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、
C3-7-シクロアルキル基(1若しくは2個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子、又は-NH-若しくは-N(C1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよい)、又は
C3-6-アルケニル若しくはC3-6-アルキニル基を表し、
R3は、C1-3-アルキル基で置換されていてもよいC5-7-シクロアルケニルメチル基、
アリールメチル若しくはヘテロアリールメチル基、
直鎖若しくは分岐C2-8-アルケニル基(1〜15個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはC1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい)、
又は直鎖若しくは分岐C3-8-アルキニル基(1〜9個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはC1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい)を表し、
かつ
R4は、基R15及びR16で置換されているアミノ基(このとき、
R15は、水素原子、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキル基を表し、かつ
R16は、R17-C2-3-アルキル基(該C2-3-アルキル部分は直鎖であり、1〜4個の同一若しくは異なるC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、かつ該C2-3-アルキル基は2位以降でR17に結合していてもよい)を表し、かつ
R17は、アミノ若しくはC1-3-アルキルアミノ基を表す)、
基R15及びR18で置換されているアミノ基(このとき、
R15は前記定義どおりであり、かつR18はC3-10-シクロアルキル-C1-2-アルキル-基(該シクロアルキル基の1位でR19にて置換されている)又はC3-10-シクロアルキル基(1位若しくは2位でR19-C1-2-アルキル-基にて置換されている)を表し、R19はアミノ又はC1-3-アルキルアミノ基を表す)、
基R15及びR20で置換されているアミノ基(このとき
R15は前記定義どおりであり、かつR20はC4-若しくはC8-10-シクロアルキル基(該C4-若しくはC8-10-シクロアルキル基の3位以降でメチレン基が-NH-基と置き換わっている)を表す)、
又は基R15及びR21で置換されているアミノ基(このとき
R15は前記定義どおりであり、かつR21は、2若しくは3位でアミノ若しくはC1-3-アルキルアミノ基にて置換されているC3-4若しくはC8-10-シクロアルキル基を表す)を表し、
このとき上記基R18、R20及びR21は、Rbで1置換若しくは2置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、かつRbはフッ素原子、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ヒドロキシ又はC1-3-アルキルオキシ基を表し、かつ該シクロアルキル基の1若しくは2個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子又は-NH-若しくは-N(C1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよく、
さらに、上記基の定義で言及したアリール基は、フェニル又はナフチル基(相互独立的にRhで1置換、2置換又は3置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、かつRhはフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C1-3-アルキル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、モルフォリニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、かつさらに各水素原子をフッ素原子と置き換えてよい)を意味し、
上記基の定義で言及したヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基を意味し、
又はピロリル、フラニル、チエニル若しくはピリジル基(1若しくは2個のメチン基が窒素原子と置き換わっている)を意味し、
又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基(1〜3個のメチン基が窒素原子と置き換わっている)を意味し、かつ
上記ヘテロアリール基は、Rhで1置換若しくは2置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、Rhは前記定義どおりであり、
上記定義のシクロアルキル基は、単環式と多環式環系の両者を意味し、該多環式基は、環付加構造、スピロ結合構造又は架橋構造でよく、
さらに、特に指定しない限り、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分岐していてよく、
上記基の定義で言及したカルボキシ基は、カルボキシ基にインビボで変換しうる基又は生理的条件下で負に荷電する基と置き換えてよく、
かつ上記基の定義で言及したアミノ及びイミノ基は、インビボで分解しうる基で置換されていてもよい。) - 式中、
R1及びR4が前記定義どおりであり、
Xが窒素原子又は-CH基を表し、
R2が水素原子、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ
R3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、メトキシベンジル又はシアノベンジル基を表す、
請求項1記載の一般式(I)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。 - 式中、
R1がフェニルメチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロパ-2-エニル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ナフチルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、ナフチリジニルメチル又はベンゾトリアゾリルメチル基(各場合、1若しくは2個のフッ素、塩素、臭素原子、又は1若しくは2個のシアノ、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ及びモルフォリニル基で置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なる)を表し、
Xが窒素原子又は-CH基を表し、
R2が水素原子を表し、
R3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル又はシアノベンジル基を表し、かつ
R4がN-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ基(該エチル基は1〜4個のメチル基で置換されていてもよい)を表す、
請求項2記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、その混合物又は塩。 - 式中、
R1が、メチル若しくはシアノ基で置換されていてもよいイソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル又はベンジル基を表し、
Xが窒素原子又は-CH基を表し、
R2が水素原子を表し、
R3が2-ブチン-1-イル基を表し、かつ
R4がN-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ又はN-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-N-メチル-アミノ基を表す、
請求項3記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体又は塩。 - 請求項1記載の一般式(I)の以下の化合物:
(a) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(b) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(c) (S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(d) 2-[N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(e) (S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(f) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
(g) (S)-2-[N-(2-アミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノ-イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン、
又はその互変異性体又は塩。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との生理学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は請求項6記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、1又は2種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含んでよい、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の、I型及びII型糖尿病、関節炎、肥満症、同種移植片移植及びカルシトニン誘導骨粗しょう症の治療に適した医薬組成物を調製するための使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を、1又は2種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項7記載の医薬組成物の調製方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の調製方法であって、
a)下記一般式(II)の化合物
Z1は、ハロゲン原子、置換ヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル又はスルホニルオキシ基のような脱離基を意味する)をR4-H又はその塩(式中、R4は請求項1の定義どおりである)と反応させ;又は
b)下記一般式(III)の化合物
Z2は、請求項1でR4について言及した基の1つの基(Z2中Boc保護されている塩基性のイミダゾピリダジノン構造に直接結合していないアミノ基を含み、Bocはtert.-ブチルオキシカルボニル基を表す)を意味する)を脱保護し;
及び/又は
次に、反応中に用いたいずれの保護基も分解し、及び/又は
このようにして得た一般式(I)の化合物をそのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分離し、及び/又は
このようにして得た式(I)の化合物をその塩、特に医薬用途のため生理学的に許容しうる、その無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との塩に変換することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004017739A DE102004017739A1 (de) | 2004-04-10 | 2004-04-10 | Neue 2-Amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE200410025552 DE102004025552A1 (de) | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Neue 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PCT/EP2005/003474 WO2005097798A1 (de) | 2004-04-10 | 2005-04-02 | Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007531780A true JP2007531780A (ja) | 2007-11-08 |
Family
ID=34964126
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007506703A Pending JP2007531780A (ja) | 2004-04-10 | 2005-04-02 | 新規な2−アミノ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オン及び2−アミノ−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−4−オン、その製法及び医薬としての使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1740589A1 (ja) |
JP (1) | JP2007531780A (ja) |
CA (1) | CA2561210A1 (ja) |
WO (1) | WO2005097798A1 (ja) |
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007536325A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規イミダゾール誘導体、それらの製造方法、及び医薬組成物及び殺菌剤の製造用中間体としてのそれらの使用 |
JP2015517546A (ja) * | 2012-05-24 | 2015-06-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 自己免疫性糖尿病、特に、ladaの治療に使用するためのdpp−4阻害剤としてのキサンチン誘導体 |
JP2015520155A (ja) * | 2012-05-14 | 2015-07-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sirs及び/又は敗血症の治療に用いるdpp−4阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
US9751855B2 (en) | 2004-11-05 | 2017-09-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines |
US10004747B2 (en) | 2010-05-05 | 2018-06-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
US10022379B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation |
US10023574B2 (en) | 2002-08-21 | 2018-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US10034877B2 (en) | 2008-08-06 | 2018-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy |
US10080754B2 (en) | 2006-05-04 | 2018-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Uses of DPP IV inhibitors |
US10092571B2 (en) | 2009-11-27 | 2018-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
US10195203B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-02-05 | Boehringr Ingelheim International GmbH | Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
US10301313B2 (en) | 2006-05-04 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
US11033552B2 (en) | 2006-05-04 | 2021-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DPP IV inhibitor formulations |
US11911387B2 (en) | 2010-11-15 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
US11911388B2 (en) | 2008-10-16 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
CN101784278A (zh) | 2007-08-17 | 2010-07-21 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
JP5906086B2 (ja) | 2008-08-15 | 2016-04-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Fab関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体 |
KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
KR20110103968A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 유기 화합물의 염 형태 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
AR075204A1 (es) | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2 |
LT2395983T (lt) | 2009-02-13 | 2020-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Farmacinė kompozicija, apimanti sglt2 inhibitorių, dpp-iv inhibitorių ir, pasirinktinai, papildomą priešdiabetinį agentą, bei jos panaudojimas |
MX2011008416A (es) | 2009-02-13 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Int | Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos. |
WO2011039367A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Therapeutic uses of pharmaceutical compositions |
JP2013522279A (ja) | 2010-03-18 | 2013-06-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連状態の治療で用いるgpr119作動薬とddp−iv阻害薬リナグリプチンの組合せ |
US20120107398A1 (en) | 2010-05-05 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions |
KR20130093012A (ko) | 2010-06-24 | 2013-08-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
EP2731947B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-01-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
US20130172244A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Thomas Klein | Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2014045266A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Ulf Eriksson | Treatment of type 2 diabetes and related conditions |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
US11285180B2 (en) | 2016-12-06 | 2022-03-29 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002068420A1 (de) * | 2001-02-24 | 2002-09-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
WO2003104229A1 (ja) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | エーザイ株式会社 | 新規縮合イミダゾール誘導体 |
WO2004028524A1 (ja) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Eisai Co., Ltd. | 併用医薬 |
JP2006514980A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-05-18 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規な置換イミダゾ−ピリジノン及びイミダゾ−ピリダジノン、それらの製法並びにそれらの医薬組成物としての使用 |
JP2007527888A (ja) * | 2004-03-13 | 2007-10-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | イミダゾピリダジンジオン、それらの製造、及び薬剤としての使用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE297904T1 (de) | 1997-04-15 | 2005-07-15 | Genentech Inc | Halo-alkoxycarbonylverbindungen |
DE10327439A1 (de) * | 2003-06-18 | 2005-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2005
- 2005-04-02 CA CA002561210A patent/CA2561210A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-02 EP EP05716507A patent/EP1740589A1/de not_active Withdrawn
- 2005-04-02 JP JP2007506703A patent/JP2007531780A/ja active Pending
- 2005-04-02 WO PCT/EP2005/003474 patent/WO2005097798A1/de not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002068420A1 (de) * | 2001-02-24 | 2002-09-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
WO2003104229A1 (ja) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | エーザイ株式会社 | 新規縮合イミダゾール誘導体 |
WO2004028524A1 (ja) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Eisai Co., Ltd. | 併用医薬 |
JP2006514980A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-05-18 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規な置換イミダゾ−ピリジノン及びイミダゾ−ピリダジノン、それらの製法並びにそれらの医薬組成物としての使用 |
JP2007527888A (ja) * | 2004-03-13 | 2007-10-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | イミダゾピリダジンジオン、それらの製造、及び薬剤としての使用 |
Cited By (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10202383B2 (en) | 2002-08-21 | 2019-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US10023574B2 (en) | 2002-08-21 | 2018-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
JP2007536325A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規イミダゾール誘導体、それらの製造方法、及び医薬組成物及び殺菌剤の製造用中間体としてのそれらの使用 |
US9751855B2 (en) | 2004-11-05 | 2017-09-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines |
US11919903B2 (en) | 2006-05-04 | 2024-03-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
US11291668B2 (en) | 2006-05-04 | 2022-04-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Uses of DPP IV inhibitors |
US11084819B2 (en) | 2006-05-04 | 2021-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
US11033552B2 (en) | 2006-05-04 | 2021-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DPP IV inhibitor formulations |
US10080754B2 (en) | 2006-05-04 | 2018-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Uses of DPP IV inhibitors |
US10301313B2 (en) | 2006-05-04 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
US10022379B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation |
US10973827B2 (en) | 2008-04-03 | 2021-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation |
US10034877B2 (en) | 2008-08-06 | 2018-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy |
US11911388B2 (en) | 2008-10-16 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug |
US10092571B2 (en) | 2009-11-27 | 2018-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
US10004747B2 (en) | 2010-05-05 | 2018-06-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
US11911387B2 (en) | 2010-11-15 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
US10195203B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-02-05 | Boehringr Ingelheim International GmbH | Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
JP2015520155A (ja) * | 2012-05-14 | 2015-07-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sirs及び/又は敗血症の治療に用いるdpp−4阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
JP2015517546A (ja) * | 2012-05-24 | 2015-06-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 自己免疫性糖尿病、特に、ladaの治療に使用するためのdpp−4阻害剤としてのキサンチン誘導体 |
US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1740589A1 (de) | 2007-01-10 |
WO2005097798A1 (de) | 2005-10-20 |
CA2561210A1 (en) | 2005-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007531780A (ja) | 新規な2−アミノ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オン及び2−アミノ−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−4−オン、その製法及び医薬としての使用 | |
US7179809B2 (en) | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
US7217711B2 (en) | Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
US7183280B2 (en) | Bicyclic imidazole derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
JP5145224B2 (ja) | 1−[(3−シアノピリジン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−(3−アミノピペリジン−1−イル)キサンチンの塩酸塩及び水和物、その合成及びその薬剤としての使用 | |
US7550455B2 (en) | 8-(piperazin-1yl)- and 8-([1,4]diazepan-1yl)-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical composition | |
US7495003B2 (en) | 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-ynyl)-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
JP2008503520A (ja) | 新規なイミダゾール及びトリアゾール、その製法及び医薬組成物としての使用 | |
US7393847B2 (en) | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
JP2007513989A (ja) | 新規なピペリジン−1−イル及び2−([1,4]ジアゼピン−1−イル)−イミダゾ[4,d]ピペラジン−4−オン、その製法及び医薬組成物としての使用 | |
CA2660197A1 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus | |
JP2008513390A (ja) | 新規3−メチル−7−ブチニル−キサンチン、その製造方法及び医薬組成物としての使用 | |
JP2007523114A6 (ja) | 8−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン、それらの製造及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
JP2011006437A (ja) | 8−[3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−キサンチン、その製造及びそのdpp−ivインヒビターの形態での使用 | |
JP2007527888A (ja) | イミダゾピリダジンジオン、それらの製造、及び薬剤としての使用 | |
JP2007527888A6 (ja) | イミダゾピリダジンジオン、それらの製造、及び薬剤としての使用 | |
ES2348553T3 (es) | Compuestos bicíclicos de imidazol, su preparación y uso como medicamentos. | |
DE102004025552A1 (de) | Neue 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-Amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
DE102004017739A1 (de) | Neue 2-Amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100301 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100531 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100607 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100826 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100921 |