JP2007531780A - 新規な２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン及び２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−オン、その製法及び医薬としての使用 - Google Patents

新規な２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン及び２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−オン、その製法及び医薬としての使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ）の2-アミノ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン及び2-アミノ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【化１】
Figure 2007531780

（式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＸは、請求項１〜６の定義どおりである）、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩に関し、これらは有用な薬理学的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）の活性に対する阻害効果を有する。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、有益な薬理学的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)の活性に対する阻害効果を有する下記一般式（Ｉ）の新規な置換イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン及び2-アミノ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩、特にその無機若しくは有機酸との生理学的に許容しうる塩、その製法、その上昇したDPP-IV活性に関連し或いはDPP-IV活性を低減することで予防又は軽減可能な病気又は状態、特にＩ型若しくはII型糖尿病の予防又は治療のための使用、下記一般式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物及びその調製方法に関する。
Figure 2007531780
２位で環式基によって置換されているイミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン及びイミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンは、WO 03/104229により知られている。
上式（Ｉ）中、
Ｒ1は、アリールメチル若しくはアリールエチル基、
ヘテロアリールメチル若しくはヘテロアリールエチル基、
アリールカルボニルメチル基、
ヘテロアリールカルボニルメチル基又は
アリールプロパ-2-エニル若しくはヘテロアリールプロパ-2-エニル基（該プロペニル鎖は、１〜４個のフッ素原子又はシアノ、Ｃ1-3-アルキルオキシ-カルボニル若しくはニトロ基で置換されていてもよい）を表し、
Ｘは、窒素原子又はＣ-Ｒ5基を表し（Ｒ5は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）、
Ｒ2は、水素原子、
Ｃ1-6-アルキル基、
アリール若しくはヘテロアリール基、
Ｒaで置換されているＣ1-6-アルキル基（このとき、
Ｒaは、Ｃ3-7-シクロアルキル基（１若しくは２個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子、又は-ＮＨ-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよい）、
又はトリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基を表す）、
トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルスルファニル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、
Ｃ3-7-シクロアルキル基（１若しくは２個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子、又は-ＮＨ-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよい）、又は
Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルキニル基を表し、
Ｒ3は、Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいＣ5-7-シクロアルケニルメチル基、
アリールメチル若しくはヘテロアリールメチル基、
直鎖若しくは分岐Ｃ2-8-アルケニル基（１〜15個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはＣ1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）、
又は直鎖若しくは分岐Ｃ3-8-アルキニル基（１〜９個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはＣ1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
かつ
Ｒ4は、基Ｒ15及びＲ16で置換されているアミノ基（このとき、
Ｒ15は、水素原子、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、アリール又はアリール-Ｃ1-3-アルキル基を表し、かつ
Ｒ16は、Ｒ17-Ｃ2-3-アルキル基（該Ｃ2-3-アルキル部分は直鎖であり、１〜４個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、かつ該Ｃ2-3-アルキル基は２位以降でＲ17に結合していてもよい）を表し、かつ
Ｒ17は、アミノ若しくはＣ1-3-アルキルアミノ基を表す）、
基Ｒ15及びＲ18で置換されているアミノ基（このとき、
Ｒ15は前記定義どおりであり、かつＲ18はＣ3-10-シクロアルキル-Ｃ1-2-アルキル-基（該シクロアルキル基の１位でＲ19にて置換されている）又はＣ3-10-シクロアルキル基（１位若しくは２位でＲ19-Ｃ1-2-アルキル-基にて置換されている）を表し、Ｒ19はアミノ又はＣ1-3-アルキルアミノ基を表す）、
基Ｒ15及びＲ20で置換されているアミノ基（このとき
Ｒ15は前記定義どおりであり、かつＲ20はＣ4-若しくはＣ8-10-シクロアルキル基（該Ｃ4-若しくはＣ8-10-シクロアルキル基の３位以降でメチレン基が-ＮＨ-基と置き換わっている）を表す）、
又は基Ｒ15及びＲ21で置換されているアミノ基（このとき
Ｒ15は前記定義どおりであり、かつＲ21は、２若しくは３位でアミノ若しくはＣ1-3-アルキルアミノ基にて置換されているＣ3-4若しくはＣ8-10-シクロアルキル基を表す）を表し、
このとき上記基Ｒ18、Ｒ20及びＲ21は、Ｒbで１置換若しくは２置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、かつＲbはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ヒドロキシ又はＣ1-3-アルキルオキシ基を表し、かつ該シクロアルキル基の１若しくは２個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子又は-ＮＨ-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよく、
さらに、上記基の定義で言及したアリール基は、フェニル又はナフチル基（相互独立的にＲhで１置換、２置換又は３置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、かつＲhはフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ1-3-アルキル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、モルフォリニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、かつさらに各水素原子をフッ素原子と置き換えてよい）を意味し、
上記基の定義で言及したヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基を意味し、
又はピロリル、フラニル、チエニル若しくはピリジル基（１若しくは２個のメチン基が窒素原子と置き換わっている）を意味し、
又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基（１〜３個のメチン基が窒素原子と置き換わっている）を意味し、かつ
上記ヘテロアリール基は、Ｒhで１置換若しくは２置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、Ｒhは前記定義どおりであり、
上記定義のシクロアルキル基は、単環式と多環式環系の両者を意味し、該多環式基は、環付加構造、スピロ結合構造又は架橋構造でよく、例えば、該多環式基はデカリン、オクタヒドロインデン、ノルボルナン、スピロ[4,4]ノナン、スピロ[4,5]デカン、ビシクロ[2,1,1]ヘキサン、ビシクロ[2,2,2]オクタン、ビシクロ[3,2,1]オクタン、ビシクロ[3,2,2]ノナン、ビシクロ[3,3,1]ノナン、ビシクロ[3,3,2]デカン又はアダマンタンでよく、
さらに、特に指定しない限り、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分岐していてよく、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、そのプロドラッグ及び塩である。
上記基の定義で言及したカルボキシ基は、カルボキシ基にインビボで変換しうる基又は生理的条件下で負に荷電する基と置き換えてよく、
かつさらに上記基の定義で言及したアミノ及びイミノ基は、インビボで分解しうる基で置換されていてもよい。このような基は、例えばWO 98/46576に記載され、N.M. NielsenらによりInternational Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987)に記載されている。
カルボキシ基にインビボで変換しうる基とは、例えば、ヒドロキシメチル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、ここで該アルコール部分は、好ましくはＣ1-6-アルカノール、フェニル-Ｃ1-3-アルカノール、Ｃ3-9-シクロアルカノール（このときＣ5-8-シクロアルカノールはさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ5-8-シクロアルカノール（３位若しくは４位のメチレン基を酸素原子、又はＣ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル-Ｃ1-3-アルコキシカルボニル若しくはＣ2-6-アルカノイル基で置換されていてもよいイミノ基と置き換え、かつ該シクロアルカノール部分がさらに１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ4-7-シクロアルケノール、Ｃ3-5-アルケノール、フェニル-Ｃ3-5-アルケノール、Ｃ3-5-アルキノール若しくはフェニル-Ｃ3-5-アルキノール（但し、該酸素原子への結合が、２重結合若しくは３重結合を有する炭素原子から始まらないことを条件とする）、Ｃ3-8-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルカノール、ビシクロアルカノール（炭素原子の総数が８〜10で、該ビシクロアルキル部分が１若しくは２個のＣ1-3-アルキル基でさらに置換されていてもよい）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は下記式のアルコールである。
Ｒp-ＣＯ-Ｏ-(ＲqＣＲr)-ＯＨ、
（式中、
Ｒpは、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル、Ｃ1-8-アルキルオキシ、Ｃ5-7-シクロアルキルオキシ、フェニル又はフェニル-Ｃ1-3-アルキル基を表し、
Ｒqは、水素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ
Ｒrは、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）。
生理的条件下で負に荷電する基とは、例えば、テトラゾル-5-イル、フェニルカルボニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、Ｃ1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル又はペルフルオロ-Ｃ1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基を意味する。
イミノ又はアミノ基からインビボで分解しうる基とは、例えば、ヒドロキシ基、アシル基（例えば、任意的にフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はＣ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ基で１置換若しくは２置換されていてもよいフェニルカルボニル基、このとき該置換基は同一若しくは異なる）、ピリジノイル基若しくはＣ1-16-アルカノイル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基）、3,3,3-トリクロロプロピオニル若しくはアリルオキシカルボニル基、Ｃ1-16-アルコキシカルボニル若しくはＣ1-16-アルキルカルボニルオキシ基（水素原子を全体的若しくは部分的にフッ素若しくは塩素原子と置き換えてよく、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソシキカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、tert.ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ若しくはヘキサデシルカルボニルオキシ基）、フェニル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル若しくはフェニルプロポキシカルボニル基）、3-アミノ-プロピオニル基（該アミノ基は、Ｃ1-6-アルキル若しくはＣ3-7-シクロアルキル基で１若しくは２置換されていてもよく、該置換基は同一若しく異なる）、Ｃ1-3-アルキルスルホニル-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｒp-ＣＯ-Ｏ-(ＲqＣＲr)-Ｏ-ＣＯ-、Ｃ1-6-アルキル-ＣＯ-ＮＨ-(ＲsＣＲt)-Ｏ-ＣＯ-若しくはＣ1-6-アルキル-ＣＯ-Ｏ-(ＲsＣＲt)-(ＲsＣＲt)-Ｏ-ＣＯ-基（式中、Ｒp〜Ｒrは、前記定義どおりであり、Ｒs及びＲt（同一若しくは異なる）は、水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）を意味する。
さらに、特に指定しない限り、上記定義で言及した２個より多くの炭素原子を含有する飽和アルキル及びアルコキシ部分は、その分岐異性体、例えばイソプロピル、tert.ブチル、イソブチル基などをも包含する。
Ｒ1は、例えば、2-シアノベンジル、3-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、4-ブロモ-2-シアノベンジル、3-クロロ-2-シアノベンジル、2-シアノ-4-フルオロベンジル、3,5-ジメトキシベンジル、2,6-ジシアノベンジル、5-シアノフラニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、5-メトキシカルボニルチエニルメチル、ピリジニルメチル、3-シアノピリジン-2-イルメチル、6-シアノピリジン-2-イルメチル、6-フルオロピリジン-2-イルメチル、3-(2-シアノフェニル)-プロパ-2-エニル、3-(ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エニル、3-(ペンタフルオロフェニル)-プロパ-2-エニル、フェニルカルボニルメチル、3-メトキシフェニルカルボニルメチル、ナフチル-1-メチル、4-シアノナフタ-1-イルメチル、キノリン-1-イルメチル、4-シアノキノリン-1-イルメチル、イソキノリン-1-イルメチル、4-シアノイソキノリン-1-イルメチル、4-シアノイソキノリン-3-イルメチル、3-メチルイソキノリン-1-イルメチル、キナゾリン-2-イルメチル、4-メチルキナゾリン-2-イルメチル、[1,5]ナフチリジン-2-イルメチル、[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル、キノキサリン-6-イルメチル又は2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イルメチル基を意味しうる。
Ｒ2は、例えば、水素原子、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、2-ブチル、2-メチルプロピル、tert.-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-プロペン-1-イル、2-プロピン-1-イル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-1-イル、ピペラジン-1-イル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシメチル、(メトキシカルボニル)メチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロロジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、(アミノカルボニル)メチル、(メチルアミノカルボニル)メチル、(ジメチルアミノカルボニル)メチル、(ピロリジノカルボニル)メチル、(ピペリジノカルボニル)メチル、(モルフォリノカルボニル)メチル、シアノメチル、2-シアノエチル又はピリジニル基を意味しうる。
Ｒ3は、例えば、2-プロペン-1-イル、2-メチル-2-プロペン-1-イル、1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、2-メチル-2-ブテン-1-イル、3-メチル-2-ブテン-1-イル、2,3-ジメチル-2-ブテン-1-イル、3-メチル-3-ブテン-1-イル、1-シクロペンテン-1-イルメチル、(2-メチル-1-シクロペンテン-1-イル)メチル、1-シクロヘキセン-1-イルメチル、2-プロピン-1-イル、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、2-クロロベンジル、2-ブロモベンジル、2-ヨードベンジル、2-シアノベンジル、3-フルオロベンジル、2-メトキシベンジル、2-フラニルメチル、3-フラニルメチル、2-チエニルメチル又は3-チエニルメチル基を意味しうる。
Ｒ4は、例えば、(2-アミノシクロプロピル)アミノ、N-(2-アミノシクロプロピル)-N-メチル-アミノ、(2-アミノシクロブチル)アミノ、N-(2-アミノシクロブチル)-N-メチル-アミノ、N-(3-アミノシクロブチル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ、N-(1-アミノプロパ-2-イル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ、N-(1-アミノ-2-メチル-プロパ-2-イル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-N-メチル-アミノ、N-[(1-アミノシクロプロピル)メチル]-N-メチル-アミノ又はN-(1-アミノメチルシクロプロピル)-N-メチル-アミノ基を意味しうる。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ4が前記定義どおりであり、
Ｘが窒素原子又は-ＣＨ基を表し、
Ｒ2が水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ
Ｒ3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、メトキシベンジル又はシアノベンジル基を表す、化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物及び塩である。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式中、
Ｒ1がフェニルメチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロパ-2-エニル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ナフチルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、ナフチリジニルメチル又はベンゾトリアゾリルメチル基（各場合、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素原子、又は１若しくは２個のシアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルオキシ及びモルフォリニル基で置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なる）を表し、
Ｘが窒素原子又は-ＣＨ基を表し、
Ｒ2が水素原子を表し、
Ｒ3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル又はシアノベンジル基を表し、かつ
Ｒ4がN-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ基（該エチル基は１〜４個のメチル基で置換されていてもよい）を表す、化合物、
その互変異性体、その混合物及び塩である。
最も特に好ましくは、式中、
Ｒ1が、メチル若しくはシアノ基で置換されていてもよいイソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル又はベンジル基を表し、
Ｘが窒素原子又は-ＣＨ基を表し、
Ｒ2が水素原子を表し、
Ｒ3が2-ブチン-1-イル基を表し、かつ
Ｒ4がN-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ又はN-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-N-メチル-アミノ基を表す、一般式（Ｉ）の化合物、
その互変異性体及び塩である。
例として以下の好ましい化合物を列挙することができる：
(a)2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(b)2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(c)(S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(d)2-[N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル) -3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(e)(S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(f)2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
(g)(S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
及びその互変異性体及び塩。
本発明に従い、それ自体既知の方法、例えば以下の方法により一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
ａ）下記一般式（II）の化合物をＲ4-Ｈ又はその塩（Ｒ4は前記定義どおり）と反応させる。
Figure 2007531780
（式中、
Ｒ1〜Ｒ3及びＸは前記定義どおりであり、かつ
Ｚ1は、ハロゲン原子、又は置換ヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル若しくはスルホニルオキシ基のような脱離基、例えば塩素若しくは臭素原子、メタンスルホニル若しくはメタンスルホニルオキシ基を表す。）
この反応は、便宜上、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒中、任意的に無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは水酸化カリウム、又は３級有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下（このとき、これら有機塩基は、同時に溶媒としても働きうる）、かつ任意的に反応促進剤、例えばアルカリ金属ハライド又はパラジウム系触媒の存在下、-20〜180℃の温度、好ましくは-10〜120℃の温度で行われる。しかし、溶媒なしで過剰のエチレンジアミン誘導体中、普通に加熱しながら、又はマイクロウェーブオーブン内で反応を行ってもよい。
ｂ）下記一般式（III）の化合物を脱保護する。
Figure 2007531780
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは前記定義どおりであり、かつ
Ｚ2は、Ｒ4について前述した基の１つの基（Ｚ2中Boc保護されている塩基性のイミダゾピリダジノン構造に直接結合していないアミノ基を含み、Bocはtert.-ブチルオキシカルボニル基を表す）を意味する。）
このtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意的に塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール若しくはジエチルエーテルのような溶媒を用いて０〜80℃の温度にてトリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸で処理し、又はブロモトリメチルシラン若しくはヨードトリメチルシランで処理することによって分解される。
前述した反応では、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような、存在するいずれの反応性基も、反応中、反応後に再び分解される通常の保護基で保護することができる。
例えば、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよく、さらにアミノ基の場合、フタリル基でもよい。
使用するいずれの保護基も、引き続き、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸）の存在下、又はアルカリ金属塩基（例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム）の存在下、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度での加水分解によって分解されてもよい。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解的に、例えばパラジウム/木炭のような触媒の存在下、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸）中、任意的に塩酸のような酸を添加して、０〜100℃、好ましくは20〜60℃の周囲温度、及び１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で分解される。しかし、2.4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で分解される。
tert.-ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール若しくはジエチルエーテルのような溶媒を用いて、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸で処理し、又はヨードトリメチルシランで処理して分解される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、必要に応じて酢酸のような溶媒の存在下、50〜120℃の温度にて塩酸のような酸で処理し、又は必要に応じてテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、０〜50℃の温度にて水酸化ナトリウム溶液で処理して分解される。
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン又は１級アミン（例えばメチルアミン、エチルアミン若しくはn-ブチルアミン）の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中、20〜50℃の温度で分解される。
さらに、前述したように、得られた一般式（Ｉ）の化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分離することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物をそのシス及びトランス異性体に分離することができ、かつ少なくとも１個の光学活性な炭素原子を有する化合物は、そのエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、得られたシス/トランス混合物をクロマトグラフィーでそのシス及びトランス異性体に分離することができ、得られた一般式（Ｉ）の化合物（ラセミ体として存在する）をそれ自体既知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)でその光学エナンチオマーに分離することができ、かつ少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物は、その物理的-化学的差異に基づき、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によってそのジアステレオマーに分離することができ、かつこれら化合物がラセミ形態で得られた場合、それらを引き続き上述したようにエナンチオマーに分離することができる。
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相上のカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いはラセミ化合物と塩又は誘導体（例えばエステル若しくはアミド）を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、かつこのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばその溶解度の差に基づいて分離する（同時に、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体からフリーな対掌体が遊離されうる）ことによって、分離される。常用の光学活性酸は、例えばD-及びL-型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-若しくは(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-若しくは(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
さらに、得られた式Ｉの化合物は、その塩に、特に医薬用途のため無機酸又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的で使用しうる酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式(Ｉ)の新規化合物がカルボキシ基を含む場合、所望により無機又は有機塩基とのその塩、特に医薬用途のためその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発化合物として使用する一般式（II）及び（III）の化合物は文献公知であるか、又は文献公知の方法で調製することができる（実測値Ｉ〜XI参照）。
既に前述したように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に酵素DPP-IVに対する阻害効果を有する。
新規化合物の生理学的特性は以下のように調査した。
これら物質及びその対応する塩のDPP-IV活性を阻害する能力は、ヒト結腸癌細胞系Caco-2の抽出物をDPP-IV源として用いる実験で実証することができる。DPP-IV発現を誘発するための該細胞の分化は、Reiherらの表題“腸細胞系Caco-2発現の増加”の論文（Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, pp. 5757-5761 (1993)）の記載に従って行った。緩衝液(10mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. アプロチニン, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0)に可溶化した細胞から35,000gで30分間４℃にて遠心分離(細胞デブリを除去するため)によって細胞抽出物を得た。
DPP-IVアッセイは以下のように行った。
50μlの基質溶液(AFC；AFCはアミド-4-トリフルオロメチルクマリンである)、最終濃度100μMを黒の微量定量プレートに入れた。20μlのアッセイ緩衝液(最終濃度50mM Tris HCl,pH 7.8,50mM NaCl,1% DMSO)をピペットで入れた。30μlの可溶化Caco-2タンパク質(最終濃度0.14μgのタンパク質/ウェル)を添加して反応を開始した。調査中の試験物質は、典型的に、予め20μlに希釈して加え、その分アッセイ緩衝液の体積を減らした。反応は周囲温度で行い、インキュベーション時間は60分だった。次に、励起波長405nm及び発光波長535nmでVictor 1420 Multilabel Counterにて蛍光を測定した。Caco-2タンパク質のない混合物(アッセイ緩衝液で体積を置き換えた)でダミー値(０％活性に相当する)を得、いかなる物質も添加しない混合物で対照値(100％活性に相当する)を得た。IC50値として表される、問題の試験物質の効力は、各場合に11の測定点から成る用量/活性-曲線から計算した。以下の結果が得られた。
Figure 2007531780
本発明に従って調製した化合物は、例えば10mg/kgの実施例１の化合物の経口投与後のラットで毒性副作用が検出されなかったように、良く耐えられる。
DPP-IV活性を阻害する能力に照らして、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその対応する医薬的に許容しうる塩は、DPP-IV活性の阻害によって発症しうるいずれの状態又は疾患にも影響を及ぼすために適している。従って、本発明の化合物は、Ｉ型及びII型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害）、代謝性アシドーシス若しくはケトーシス、反応性低血糖症、インスリン耐性、種々起源の異脂肪血症、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、同種移植片移植、カルシトニン誘導骨粗しょう症のような疾患又は状態の予防又は治療に適すると予想される。さらに、これら物質は、Ｂ細胞変性、例えば、膵臓Ｂ細胞のアポトーシスを予防するのに適する。本物質は、膵臓細胞の機能を改善又は回復し、さらに膵臓Ｂ細胞の大きさと数を増やすのにも適する。また、グルカゴン様ペプチド、例えばGLP-1及びGLP-2等の役割及びそのDPP-IV阻害との連係に基づき、本発明の化合物は、とりわけ、鎮静効果又は精神安定効果、並びに手術又はホルモンストレス反応後の異化状態に対する好ましい効果或いはおそらく心筋梗塞後の死亡率と罹患率を下げるのに適すると予測される。さらに、本物質は、上記効果と関連し、またGLP-1又はGLP-2によって媒介されるいずれの状態の治療にも適する。本発明の化合物は利尿薬又は抗高血圧薬として使用することもでき、急性腎不全の予防及び治療にも好適である。本発明の化合物を用いて気道の炎症性苦情を治療することもできる。本物質は、慢性炎症性腸疾患、例えば過敏性腸症候群(IBS)、クローン病又は潰瘍性結腸炎、また膵炎の予防及び治療にも好適である。大腸炎及び腸炎で生じるような胃腸管に対する全種類の損傷又は傷害のために本物質を使用できることも予想される。さらに、DPP-IVインヒビターひいては本発明の化合物を用いてヒト又は哺乳類の不妊症を治療し、或いは繁殖性を改善できると予想される（特に不妊症がインスリン耐性又は多嚢胞性卵巣症候群に関連する場合）。他方、これら物質は精子運動率を左右するのにも適するので、男性用避妊薬としての使用に適する。さらに、本物質は、制限された成長に関係する成長ホルモン欠損症の治療にも適し、成長ホルモンを使用しうるすべての適応症で合理的に使用できる。本発明の化合物は、そのDPP-IVに対する阻害効果に基づき、種々の自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、甲状腺炎及びバセドー病などの治療にも好適である。本物質を用いてウイルス性疾患を治療することもでき、例えば、HIV感染症でも使用でき、良性前立腺肥大症、歯肉炎では血液生産を刺激するため、並びに神経細胞の欠陥及び神経変性疾患、例えばアルツハイマー病などの治療のためにも使用しうる。本化合物は、腫瘍の治療のため、特に腫瘍浸潤及び転移を調節するためにも使用しうる；この例は、Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、細胞ベース甲状腺癌、基底細胞癌又は乳癌の治療における本化合物の使用である。他の適応症は、脳卒中、種々起源の虚血、パーキンソン病及び偏頭痛である。また、さらなる適応症として、濾胞性及び表皮性過角化症、高ケラチノサイト増殖、乾癬、脳脊髄炎、糸球体腎炎、リポジストロフィ、並びに心身症、うつ病及び全種類の神経精神疾患が挙げられる。
本発明の化合物は、他の活性物質と共に使用してもよい。このような併用に適した治療薬として、例えばメトホルミン、スルホニルウレア(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド(glimepiride))、ナテグリニド、レパグリド、チアジリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone))、PPAR-γアゴニスト(例えばGI 262570)及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレーター(例えばKRP 297)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えばアカルボース、ボグリボース(voglibose))、他のDPPIVインヒビター、α2アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えばエキセンディン-4(exendin-4))又はアミリンのような抗糖尿病薬が挙げられる。また、SGLT2インヒビター、例えばT-1095又はKGT-1251(869682)、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内における調節が解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼのインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ、グリコーゲンレセプターアンタゴニスト、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低減薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えばシンバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin))、フィブラート系薬剤(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター(例えばアバシミベ(avasimibe))又はコレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン、回腸の胆汁酸輸送のインヒビター、HDL-上昇化合物、例えばCETPのインヒビター若しくはABC1のレギュレーター、又は肥満症の治療用活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、アトキシン(axokine)、カンナビノイド1レセプターのアンタゴニスト、MCH-1レセプターアンタゴニスト、MC4レセプターアゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790若しくはAD-9677並びに5HT2cレセプターのアゴニストとの併用が挙げられる。
また、高血圧治療用薬物、例えば、すべてのアンタゴニスト若しくはACEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト等又はこれらの組合せと本化合物を併用することもできる。
このような効果を果たすために必要な用量は、便宜上静脈内経路で１〜100mg、好ましくは１〜30mgであり、経口で１〜1000mg、好ましくは１〜100mgであり、各場合に１日１〜４回である。この目的では、本発明により調製される式Ｉの化合物（必要に応じて他の活性物質と併用してもよい）は、１又は２種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と共に通常のガレヌス製剤、プレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤に組み入れることができる。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図する。
〔出発化合物の調製〕
〔実施例Ｉ〕
2-ブロモ-1-(2-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸ジメチル
280mlのテトラヒドロフラン中の15.0gの2-ブロモ-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸ジメチル、5.15mlの1-ブロモ-2-ブチン及び50mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンの溶液を１時間還流させる。この混合物をエバポレーションで濃縮し、残留物を約100mlの水で希釈し、70mlの酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を50mlの水で洗浄し、乾燥かつエバポレートする。このようにして得た粗生成物は、溶出液として塩化メチレン/エタノール(1:0→49:1)を用いてシリカゲルに通してカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：13.50g(理論の75%)
Rf値：0.82(シリカゲル, 塩化メチレン/エタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 315/317 (Br) [M+H]+
〔実施例II〕
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、-70℃で220mlのテトラヒドロフラン中13.5gの2-ブロモ-1-(2-ブチン-1-イル)-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボン酸ジメチルの溶液にテトラヒドロフラン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの1M溶液43mlを20分以内で滴加する。混合物をさらに４時間-70℃で撹拌してから1Mの塩酸とテトラヒドロフランの混合物20mlを滴加する。周囲温度に加熱後、約200mlの水を加え、混合物を70mlの酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた抽出液を乾燥かつエバポレートする。このようにして得た粗生成物は、溶出液として石油エーテル/酢酸エチル(4:1→1:1)を用いてシリカゲルに通してカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：6.40g(理論の52%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 285/287 (Br) [M+H]+
〔実施例III〕
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
25mlのエタノール中1.80gの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルの溶液に、1mlのエタノールに溶かした0.31mlのヒドラジン水和物を周囲温度で滴加する。５分後、1.5mlの濃酢酸を加え、混合物を30分還流させる。冷却後、固形沈殿を吸引ろ過し、10mlのエタノールと20mlのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：1.25g(理論の74%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 267/269 (Br) [M+H]+
〔実施例IV〕
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
6mlのアセトニトリル中の365mgの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン、265mgの2-クロロメチル-4-メチル-キナゾリン及び210mgの炭酸カリウムの混合物を周囲温度で17時間撹拌する。次に、5gの酸化アルミニウムと酢酸エチルで反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートする。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、エーテルから分離して乾燥させる。
収量：300mg(理論の53%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 423/425 (Br) [M+H]+
以下の化合物は、実施例IVと同様に得られる。
(1) 2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 422/424 (Br) [M+H]+
(2) 2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+
(3) 2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノ-イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 463/465 (Br) [M+H]+
〔実施例Ｖ〕
(S)-2-[(2-アミノプロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
6mlのN-メチルピロリドン中の0.36gの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン、0.42gの(S)-1,2-ジアミノプロパン二塩酸塩及び0.52gの炭酸カリウムの混合物を120℃で2.5時間撹拌する。次に塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、生じた沈殿を分別する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートする。
収量：580mg(約60%純水)
Rf値：0.30(シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム = 90:10:0.1)
以下の化合物は、実施例Ｖと同様に得られる。
(1) 2-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Rf値： 0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム = 90:10:0.1)
(2) (S)-2-[(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパ-1-イル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンを(S)-N-(2- ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミンと反応させて生成物(2)を得た。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(3) (S)-2-[(2-アミノプロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノ-イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Rf値：0.30(シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム = 90:10:0.1)
〔実施例VI〕
(S)-2-[(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
200mlのジクロロメタン中の1.04gの(S)-2-[(2-アミノプロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンと0.54mlのトリエチルアミンの溶液に、0.73gのピロ炭酸ジ-tert.ブチルを周囲温度で加える。この溶液を周囲温度で16時間撹拌してからエバポレートする。残留物を酢酸エチルに取り、水、希クエン酸、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液でそれぞれ１回洗浄する。次に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートする。残留物をシリカゲルに通してクロマトグラフィーで精製する(石油エーテル/酢酸エチル 1:1)。
収量：0.40g(理論の30%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
以下の化合物は、実施例VIと同様に得られる。
(1) 2-[(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 490 [M+H]+
(2) (S)-2-[(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノイソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 557 [M+H]+
〔実施例VII〕
(S)-2-[N-(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
5mlのジメチルスルホキシド中の0.39gの(S)-2-[(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの氷冷溶液に0.96gのカリウム-tert-ブトキシドを加える。溶液が澄むまで混合物を周囲温度で撹拌する。次に、53μlのヨウ化メチルを加え、溶液を周囲温度でさらに3.5時間撹拌する。反応溶液に水を加え、生じた沈殿を分別して水洗する。乾燥させた沈殿をシリカゲルに通してクロマトグラフィーで精製する(石油エーテル/酢酸エチル 1:1)。
収量：0.26g(理論の66%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 490 [M+H]+
胃管の化合物は、実施例VIIと同様に得られる。
(1) 2-[N-(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 504 [M+H]+
(2) (S)-2-[N-(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノ-イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 571 [M+H]+
〔実施例VIII〕
2-ブロモ-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、140mlのテトラヒドロフラン中の6.64gのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドの氷冷溶液にトルエン中カリウム-ビス(トリメチルシリル)アミドの0.5M溶液38mlを10分にわたって滴加する。反応混合物を氷浴内でさらに15分撹拌してから-70℃に冷却する。次に、40mlのテトラヒドロフラン中の4.41gの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-ホルミル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルの溶液を30分にわたって滴加する。-70℃でさらに45分撹拌後、溶液を周囲温度に加熱し、この温度でさらに１時間撹拌する。この反応溶液に水を加え、これを酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して残留物をシリカゲルに通してクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→7:3)。
収量：2.67g(理論の55%),純粋なトランス化合物
質量スペクトル(ESI+): m/z = 313/315 (Br) [M+H]+
〔実施例IX〕
2-ブロモ-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
140mlのテトラヒドロフラン中3.50gの2-ブロモ-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルの溶液に、175mlの水中2.20gの水酸化リチウムの溶液を加える。この溶液を周囲温度で4時間撹拌する。次に92mlの1M 塩酸水溶液を加え、溶液を氷浴内で冷却する。沈殿を分別し、水洗して乾燥させる。
収量：3.30g(理論の99%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 299/301 (Br) [M+H]+
〔実施例Ｘ〕
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-アミド
1.20mlのトリエチルアミンと30mlのジメチルホルムアミド中の3.50gの2-ブロモ-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸と1.30gのTBTUの溶液を周囲温度で15分撹拌する。次に1.09gの3-メチル-イソキノリン-1-イルメチルアミンを加え、その結果生じる懸濁液を周囲温度で4時間撹拌する。次いで氷冷水を加え、沈殿を分別する。沈殿をジクロロメタンに溶かし、この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。
収量：1.38g(理論の78%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 453/455 (Br) [M+H]+
〔実施例XI〕
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの2-クロロ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンとの1:1-混合物
0.74gの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(トランス-2-メトキシ-ビニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸-(3-メチル-イソキノリン-1-イルメチル)-アミドを35mlの4M 塩酸水溶液中85℃で3時間撹拌する。周囲温度に冷却後、ジクロロメタンを加え、この溶液を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機相を分別し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して残留物をシリカゲルに通してクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 99:1→95:5)。
収量：0.39g(２つの表題化合物の1:1混合物)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 421/423 (Br) [M+H]+及びm/z = 377/379 (Cl) [M+H]+
最終化合物の調製：
〔実施例１〕
2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Figure 2007531780
6mlのジメチルスルホキシド中の300mgの2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン、400mgのN-メチル-エチレンジアミン及び210mgの炭酸カリウムの混合物を60℃で8時間撹拌する。次に、塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートする。溶出液として塩化メチレン/メタノール(3:2)を用いて粗生成物をシリカゲルに通してクロマトグラフィーで精製する。
収量：85mg(理論の29%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 417 [M+H]+
以下の化合物は、実施例１と同様に得られる。
(1) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Figure 2007531780
 質量スペクトル(ESI+): m/z = 416 [M+H]+
(2) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
Figure 2007531780
2-ブロモ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンと2-クロロ-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オンの1:1混合物を上記説明のN-メチル-エチレンジアミンと反応させて生成物(2)を得た。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 415 [M+H]+
〔実施例２〕
(S)-2-[N-(2-アミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Figure 2007531780
5mlのジクロロメタン中の250mgの(S)-2-[N-(2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの溶液に1.4mlのトリフルオロ酢酸を滴加する。この溶液を周囲温度で4時間撹拌してからジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にする。有機相を分別し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてエバポレートする。残留物をtert-ブチルメチルエーテルと撹拌し、エーテルの分離後、真空中40〜50℃で乾燥させる。
収量：161mg(理論の81%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 390 [M+H]+
以下の化合物は、実施例２と同様に得られる。
(1) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Figure 2007531780
 質量スペクトル(ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(2) (S)-2-[N-(2-アミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノ-イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Figure 2007531780
 質量スペクトル(ESI+): m/z = 441 [M+H]+
〔実施例３〕
(S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Figure 2007531780
3mlのジクロロメタン中の130mgの(S)-2-[(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロパ-1-イル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オンの溶液に40μlのヨードトリメチルシランを加える。周囲温度で１及び３時間撹拌後、さらに各機会に100μlのヨードトリメチルシランを添加する。周囲温度で溶液をさらに4時間撹拌してから5mlのメタノールと混ぜ合わせてエバポレートする。次に、1Mの塩酸を加え、水相をジクロロメタンで２回洗浄する。水相を炭酸ナトリウムでアルカリ性にしてジクロロメタンで３回抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して残留物をシリカゲルに通して精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→3:1)。
収量：30mg(理論の30%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 431 [M+H]+
前記実施例及び文献公知の他の方法と同様にして以下の化合物も得られる。
(1) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-シアノ-ナフタ-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(2) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノ-フェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(3) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(4) 2-[N-(2-アミノシクロプロピル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノ-フェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(5) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-シアノ-ナフタ-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(6) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(7) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(フェニルカルボニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(8) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[3-(2-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-イル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(9) 2-[N-(1-アミノシクロプロパ-1-イルメチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(10) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-クロロ-2-シアノ-フェニル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(11) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-([1,5]ナフチリジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(12) 2-[N-(2-アミノプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(13) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(キナゾリン-7-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(14) 2-[N-(2-アミノプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(1-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(15) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-モルフォリン-4-イルキナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(16) 2-[N-(2-アミノプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-フェニル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(17) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2,3-ジメチル-キノキサリン-6-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(18) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(1-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(19) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メトキシ-フェニル)カルボニルメチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(20) 2-[N-(2-アミノプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(2-メトキシ-フェニル)カルボニルメチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(21) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブテン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(22) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(3-メチル-ブタ-2-エン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(23) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(1-シクロペンテン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(24) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(1-ブテン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(25) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-[(2-クロロ-フェニル)メチル]-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(26) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-[(2-ブロモ-フェニル)メチル]-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(27) 2-[N-(2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-[(2-ヨード-フェニル)メチル]-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(28) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-[(2-シアノ-フェニル)メチル]-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(29) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(フラン-2-イルメチル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(30) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(チエン-3-イルメチル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(31) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メトキシ-ナフタ-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(32) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[3-(ペンタフルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-イル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(33) 2-[(アゼチジン-3-イル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(34) 2-[N-(アゼチジン-3-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(35) 2-[N-(2-アミノ-1,1,2-トリメチルプロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(36) 2-[(3-メチル-アゼチジン-3-イル)アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(37) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(38) 2-[N-(2-アミノ-1-メチル-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(39) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(40) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
(41) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
(42) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
(43) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-([1,5]ナフチリジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
(44) 2-[N-(2-アミノ-プロパ-1-イル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
Figure 2007531780
Figure 2007531780
Figure 2007531780
Figure 2007531780
Figure 2007531780
Figure 2007531780
〔実施例３〕
75mgの活性物質を含有するコーティング錠
１錠剤コアは以下の成分を含む：
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
製法：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤製造機で直径約13mmのブランクを生成し、適切な機械を用いてこれらブランクをメッシュサイズ1.5mmの篩いで裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの重量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして生成した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。この完成フィルムコーティング錠を蜜蝋で磨く。
コーティング錠の重量：245mg。
〔実施例４〕
100mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。この湿った組成物を篩い（2.0mmのメッシュサイズ）、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、再び篩って（1.5mmのメッシュサイズ）潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、２平面、両面に小面を切り出し、１面に刻み目をつける。
〔実施例５〕
150mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
製法：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩いに通す。
45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩いに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、フラット
〔実施例６〕
150mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
１カプセルは以下の成分を含む：
活性物質 150.0mg
コーンスターチ（乾燥） 約180.0mg
ラクトース（粉末） 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
製法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩いに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物質：約320mg
カプセルシェル：１号サイズの硬ゼラチンカプセル
〔実施例７〕
150mgの活性物質を含有する座剤
１座剤は以下の成分を含む：
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
製法：
座剤練薬を溶融させた後、その中に活性物質を均質に分散させ、該溶融物をチルド型に注ぐ。
〔実施例８〕
50mgの活性物質を含有する懸濁剤
100mlの懸濁剤は以下の成分を含む：
活性物質 1.00ｇ
カルボキシメチルセルロース-Na塩 0.10ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05ｇ
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01ｇ
グルコース 10.00ｇ
グリセロール 5.00ｇ
70％ソルビトール溶液 20.00ｇ
香料 0.30ｇ
蒸留水を加えて 100ml
製法：
蒸留水を70℃に加熱する。この中でp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、この中に活性物質を加えて撹拌しながら均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香料を添加かつ溶解後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
５mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含有する。
〔実施例９〕
10mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質 10.0mg
0.01Nの塩酸 適量
２回蒸留した水を加えて 2.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01NのHClに溶かし、塩化ナトリウムと等張にし、滅菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
〔実施例10〕
50mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01Nの塩酸 適量
２回蒸留した水を加えて 10.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01NのHClに溶かし、塩化ナトリウムと等張にし、滅菌ろ過して10mlのアンプルに移す。

Claims (10)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、そのプロドラッグ又は塩。
    Figure 2007531780
     （式中、
    Ｒ1は、アリールメチル若しくはアリールエチル基、
    ヘテロアリールメチル若しくはヘテロアリールエチル基、
    アリールカルボニルメチル基、
    ヘテロアリールカルボニルメチル基又は
    アリールプロパ-2-エニル若しくはヘテロアリールプロパ-2-エニル基（該プロペニル鎖は、１〜４個のフッ素原子又はシアノ、Ｃ1-3-アルキルオキシ-カルボニル若しくはニトロ基で置換されていてもよい）を表し、
    Ｘは、窒素原子又はＣ-Ｒ5基を表し（Ｒ5は水素原子又はＣ1-3-アルキル基を表す）、
    Ｒ2は、水素原子、
    Ｃ1-6-アルキル基、
    アリール若しくはヘテロアリール基、
    Ｒaで置換されているＣ1-6-アルキル基（このとき、
    Ｒaは、Ｃ3-7-シクロアルキル基（１若しくは２個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子、又は-ＮＨ-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよい）、
    又はトリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキルスルファニル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基を表す）、
    トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-3-アルキルスルフィニル、Ｃ1-3-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルスルファニル、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ若しくはジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル若しくは4-(Ｃ1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル基、
    Ｃ3-7-シクロアルキル基（１若しくは２個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子、又は-ＮＨ-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよい）、又は
    Ｃ3-6-アルケニル若しくはＣ3-6-アルキニル基を表し、
    Ｒ3は、Ｃ1-3-アルキル基で置換されていてもよいＣ5-7-シクロアルケニルメチル基、
    アリールメチル若しくはヘテロアリールメチル基、
    直鎖若しくは分岐Ｃ2-8-アルケニル基（１〜15個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはＣ1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）、
    又は直鎖若しくは分岐Ｃ3-8-アルキニル基（１〜９個のフッ素原子又はシアノ、ニトロ若しくはＣ1-3-アルコキシ-カルボニル基で置換されていてもよい）を表し、
    かつ
    Ｒ4は、基Ｒ15及びＲ16で置換されているアミノ基（このとき、
    Ｒ15は、水素原子、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、アリール又はアリール-Ｃ1-3-アルキル基を表し、かつ
    Ｒ16は、Ｒ17-Ｃ2-3-アルキル基（該Ｃ2-3-アルキル部分は直鎖であり、１〜４個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基で置換されていてもよく、かつ該Ｃ2-3-アルキル基は２位以降でＲ17に結合していてもよい）を表し、かつ
    Ｒ17は、アミノ若しくはＣ1-3-アルキルアミノ基を表す）、
    基Ｒ15及びＲ18で置換されているアミノ基（このとき、
    Ｒ15は前記定義どおりであり、かつＲ18はＣ3-10-シクロアルキル-Ｃ1-2-アルキル-基（該シクロアルキル基の１位でＲ19にて置換されている）又はＣ3-10-シクロアルキル基（１位若しくは２位でＲ19-Ｃ1-2-アルキル-基にて置換されている）を表し、Ｒ19はアミノ又はＣ1-3-アルキルアミノ基を表す）、
    基Ｒ15及びＲ20で置換されているアミノ基（このとき
    Ｒ15は前記定義どおりであり、かつＲ20はＣ4-若しくはＣ8-10-シクロアルキル基（該Ｃ4-若しくはＣ8-10-シクロアルキル基の３位以降でメチレン基が-ＮＨ-基と置き換わっている）を表す）、
    又は基Ｒ15及びＲ21で置換されているアミノ基（このとき
    Ｒ15は前記定義どおりであり、かつＲ21は、２若しくは３位でアミノ若しくはＣ1-3-アルキルアミノ基にて置換されているＣ3-4若しくはＣ8-10-シクロアルキル基を表す）を表し、
    このとき上記基Ｒ18、Ｒ20及びＲ21は、Ｒbで１置換若しくは２置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、かつＲbはフッ素原子、Ｃ1-3-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ヒドロキシ又はＣ1-3-アルキルオキシ基を表し、かつ該シクロアルキル基の１若しくは２個のメチレン基をそれぞれ相互独立的に酸素若しくはイオウ原子又は-ＮＨ-若しくは-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)-基、又はカルボニル、スルフィニル若しくはスルホニル基と置き換えてよく、
    さらに、上記基の定義で言及したアリール基は、フェニル又はナフチル基（相互独立的にＲhで１置換、２置換又は３置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、かつＲhはフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ1-3-アルキル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、モルフォリニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ若しくはトリフルオロメトキシ基を表し、かつさらに各水素原子をフッ素原子と置き換えてよい）を意味し、
    上記基の定義で言及したヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基を意味し、
    又はピロリル、フラニル、チエニル若しくはピリジル基（１若しくは２個のメチン基が窒素原子と置き換わっている）を意味し、
    又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基（１〜３個のメチン基が窒素原子と置き換わっている）を意味し、かつ
    上記ヘテロアリール基は、Ｒhで１置換若しくは２置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なり、Ｒhは前記定義どおりであり、
    上記定義のシクロアルキル基は、単環式と多環式環系の両者を意味し、該多環式基は、環付加構造、スピロ結合構造又は架橋構造でよく、
    さらに、特に指定しない限り、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖又は分岐していてよく、
    上記基の定義で言及したカルボキシ基は、カルボキシ基にインビボで変換しうる基又は生理的条件下で負に荷電する基と置き換えてよく、
    かつ上記基の定義で言及したアミノ及びイミノ基は、インビボで分解しうる基で置換されていてもよい。）
  2. 式中、
    Ｒ1及びＲ4が前記定義どおりであり、
    Ｘが窒素原子又は-ＣＨ基を表し、
    Ｒ2が水素原子、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル又はフェニル基を表し、かつ
    Ｒ3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、メトキシベンジル又はシアノベンジル基を表す、
    請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物又は塩。
  3. 式中、
    Ｒ1がフェニルメチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロパ-2-エニル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ナフチルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、ナフチリジニルメチル又はベンゾトリアゾリルメチル基（各場合、１若しくは２個のフッ素、塩素、臭素原子、又は１若しくは２個のシアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルオキシ及びモルフォリニル基で置換されていてもよく、該置換基は同一若しくは異なる）を表し、
    Ｘが窒素原子又は-ＣＨ基を表し、
    Ｒ2が水素原子を表し、
    Ｒ3が1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、2-ブチン-1-イル、シクロペンタ-1-エニル-メチル、フラニルメチル、チエニルメチル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル又はシアノベンジル基を表し、かつ
    Ｒ4がN-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ基（該エチル基は１〜４個のメチル基で置換されていてもよい）を表す、
    請求項２記載の一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その混合物又は塩。
  4. 式中、
    Ｒ1が、メチル若しくはシアノ基で置換されていてもよいイソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル又はベンジル基を表し、
    Ｘが窒素原子又は-ＣＨ基を表し、
    Ｒ2が水素原子を表し、
    Ｒ3が2-ブチン-1-イル基を表し、かつ
    Ｒ4がN-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ、N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ又はN-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-N-メチル-アミノ基を表す、
    請求項３記載の一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は塩。
  5. 請求項１記載の一般式（Ｉ）の以下の化合物：
    (a) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
    (b) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
    (c) (S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
    (d) 2-[N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(2-シアノフェニルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
    (e) (S)-2-[N-(2-アミノプロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン
    (f) 2-[N-(2-アミノエチル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
    (g) (S)-2-[N-(2-アミノ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-3-(2-ブチン-1-イル)-5-(4-シアノ-イソキノリン-3-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン、
    又はその互変異性体又は塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との生理学的に許容しうる塩。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、１又は２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい、医薬組成物。
  8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、Ｉ型及びII型糖尿病、関節炎、肥満症、同種移植片移植及びカルシトニン誘導骨粗しょう症の治療に適した医薬組成物を調製するための使用。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を、１又は２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項７記載の医薬組成物の調製方法。
  10. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    ａ）下記一般式（II）の化合物
    Figure 2007531780
     （式中、Ｒ1〜Ｒ3は及びＸは、請求項１に記載したとおりに定義され、かつ
    Ｚ1は、ハロゲン原子、置換ヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル又はスルホニルオキシ基のような脱離基を意味する）をＲ4-Ｈ又はその塩（式中、Ｒ4は請求項１の定義どおりである）と反応させ；又は
    ｂ）下記一般式（III）の化合物
    Figure 2007531780
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、請求項１に記載したとおりに定義され、かつ
    Ｚ2は、請求項１でＲ4について言及した基の１つの基（Ｚ2中Boc保護されている塩基性のイミダゾピリダジノン構造に直接結合していないアミノ基を含み、Bocはtert.-ブチルオキシカルボニル基を表す）を意味する）を脱保護し；
    及び／又は
    次に、反応中に用いたいずれの保護基も分解し、及び／又は
    このようにして得た一般式（Ｉ）の化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分離し、及び／又は
    このようにして得た式（Ｉ）の化合物をその塩、特に医薬用途のため生理学的に許容しうる、その無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との塩に変換することを特徴とする方法。
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007536325A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規イミダゾール誘導体、それらの製造方法、及び医薬組成物及び殺菌剤の製造用中間体としてのそれらの使用
JP2015517546A (ja) * 2012-05-24 2015-06-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
JP2015520155A (ja) * 2012-05-14 2015-07-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2009024542A2 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0917675A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
CN104906582A (zh) 2009-02-13 2015-09-16 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
EP4209210A1 (en) 2009-10-02 2023-07-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CN102883711A (zh) 2010-05-05 2013-01-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
EP3744327A1 (en) 2013-03-15 2020-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
US11285180B2 (en) 2016-12-06 2022-03-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
WO2004028524A1 (ja) * 2002-09-26 2004-04-08 Eisai Co., Ltd. 併用医薬
JP2006514980A (ja) * 2002-12-03 2006-05-18 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な置換イミダゾ−ピリジノン及びイミダゾ−ピリダジノン、それらの製法並びにそれらの医薬組成物としての使用
JP2007527888A (ja) * 2004-03-13 2007-10-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング イミダゾピリダジンジオン、それらの製造、及び薬剤としての使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE297904T1 (de) 1997-04-15 2005-07-15 Genentech Inc Halo-alkoxycarbonylverbindungen
DE10327439A1 (de) * 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
WO2004028524A1 (ja) * 2002-09-26 2004-04-08 Eisai Co., Ltd. 併用医薬
JP2006514980A (ja) * 2002-12-03 2006-05-18 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な置換イミダゾ−ピリジノン及びイミダゾ−ピリダジノン、それらの製法並びにそれらの医薬組成物としての使用
JP2007527888A (ja) * 2004-03-13 2007-10-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング イミダゾピリダジンジオン、それらの製造、及び薬剤としての使用

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10202383B2 (en) 2002-08-21 2019-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2007536325A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規イミダゾール誘導体、それらの製造方法、及び医薬組成物及び殺菌剤の製造用中間体としてのそれらの使用
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US11919903B2 (en) 2006-05-04 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11291668B2 (en) 2006-05-04 2022-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US11084819B2 (en) 2006-05-04 2021-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10973827B2 (en) 2008-04-03 2021-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
JP2015520155A (ja) * 2012-05-14 2015-07-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP2015517546A (ja) * 2012-05-24 2015-06-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition

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CA2561210A1 (en) 2005-10-20
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