JP2015517546A - 自己免疫性糖尿病、特に、ladaの治療に使用するためのdpp−4阻害剤としてのキサンチン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有する、特に、早期糖尿病の患者において、膵臓β細胞および/またはこれらの機能の保存に使用するための、特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、リナグリプチン(例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン(ピオグリタゾン)および/またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)に関する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有するまたはそのリスクがある患者、例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するLADA患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体を有するLADA患者において、C−ペプチド、膵臓β細胞および/または膵臓β細胞機能の保存に使用するための、特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、リナグリプチン(例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン(ピオグリタゾン)および/またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)に関する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有するまたはそのリスクがある患者(特に、ヒト患者)において、例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するこのようなLADA患者において、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体を有するLADA患者において、レスキュー治療(例えば、インスリン治療)の発生の遅延に使用するための、特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、例えば、他の抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよいリナグリプチン)に関する。
特に、本発明の意味の範囲内の糖尿病は、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを指す。
特別な実施形態において、本発明の自己免疫性糖尿病(特に、LADA)は、患者において診断されるように、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体、特に、GAD(GAD−65、抗−GAD)抗体を示す。
より特定の実施形態において、本明細書に記載されている患者は、GAD(GAD−65、抗−GAD)自己抗体が存在する、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有する対象である。
特に、本発明内の患者は、ヒトである。
さらに、本発明は、それを必要としている患者(特に、ヒト患者)(例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するLADA患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体が存在するLADA患者)において、自己免疫性糖尿病、特に、LADA(成人の潜在性自己免疫性糖尿病)の疾患経過を修正する方法であって、有効量の特定のDPP−4阻害剤、好ましくはリナグリプチン(1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有する患者(特に、ヒト患者)、例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するLADA患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体が存在するLADA患者において、C−ペプチドレベルを増加させ、または保存する方法であって、有効量の特定のDPP−4阻害剤、好ましくはリナグリプチン(1種または複数種の他の活性剤(例えば、他の抗糖尿病剤から選択される)と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有する患者(例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するLADA患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体が存在するLADA患者)において、膵臓β細胞の変性および/または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、遅くし、遅延させ、または処置し、かつ/あるいは膵臓β細胞の機能性を改善し、保存し、かつ/または回復させ、かつ/あるいは膵臓のインスリン分泌の機能性を刺激し、かつ/または回復させ、または保護する方法であって、有効量の特定のDPP−4阻害剤、好ましくはリナグリプチン(1種または複数種の他の活性剤(例えば、他の抗糖尿病剤から選択される)と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、方法に関する。
本発明の他の態様は、上記および下記の記載(例および特許請求の範囲を含めた)から当業者には明らかとなる。
1)糖尿病の発生における成人年齢(>30歳)、
2)循環する膵島自己抗体が存在すること(LADAをT2DMと区別するためのβ細胞自己免疫のマーカー、例えば、島細胞抗体(ICA、β細胞中の細胞質タンパク質に対する、島細胞細胞質)、グルタミン酸デカルボキシラーゼに対する抗体(GAD−65、抗−GAD)、インスリン自己抗体(IAA)、および/またはチロシンホスファターゼ様タンパク質IA−2の細胞質内ドメインに対するIA−2A抗体)、ならびに
3)診断後少なくとも6カ月インスリンを必要とすることがないこと(LADAを古典的なT1DMから区別するため)。
定義における1つの必要条件は、1種または複数種の循環自己抗体の存在である。この理由のために、LADAは単に「低力価のT1DM状態」であることが時々議論される。しかし、LADA集団は、T1DMとより、T2DMと表現型形質を共有することが多い。したがって、LADAは病原学的に、一般のT2DMよりβ−細胞機能のより急速な低下によって特徴付けられる独特の疾患実体を表し得る。
一般の2型糖尿病の集団におけるLADAの有病率は、少なくとも5〜10%であることが想定される。さらに、LADAを有する成人は、病因論ではなく年齢に基づいて2型糖尿病を有すると最初に誤診されることが多い。豪州の1型糖尿病ネットワークによって行われたサーベイにおいて、1型糖尿病を有する全てのオーストラリア人の3分の1は、より一般的な2型真性糖尿病を有すると最初に誤診されたことが報告された。
現在、LADAの処置または管理についての「ゴールドスタンダード」は存在しない。一般に、LADAの処置は、血糖をコントロールし、任意の合併症の発生を予防するだけでなく、残りのβ細胞機能の保存を可能とすることに焦点を合わせなければならない。LADAにおいてインスリン治療は効果的であることが多いが、高力価のGAD(>10U/mL)および保存されているインスリン分泌(C−ペプチド>10ng/mL)の両方を有する患者において最も有益であり得る。膵島β細胞機能が保存されているとき、特に、インスリンと合わせた場合、これはまたチアゾリジンジオン(グリタゾン)に適用されるようである。スルホニル尿素(SU)(およびグリニド)は、いくつかの研究において、LADAにおけるβ細胞機能に対して有害であることが示されてきた。これは、SUによる代謝コントロールはまた、インスリンと比較したとき、より低いことが多いことによって支持される。
しかし、これらの従来の抗糖尿病剤または抗高血糖剤の使用は、様々な有害作用と関連することがある。例えば、メトホルミンは、乳酸アシドーシスまたは胃腸の副作用と関連することがあり、スルホニル尿素、グリニドおよびインスリンもしくはインスリン類似体は、低血糖および体重増加と関連することがあり、チアゾリジンジオンは、浮腫、骨折、体重増加および心不全/心臓への効果と関連することがあり、α−グルコシダーゼ遮断薬およびGLP−1もしくはGLP−1類似体は、胃腸の有害作用(例えば、消化不良、鼓腸もしくは下痢、または悪心もしくは嘔吐)と関連することがある。
さらに、糖尿病の治療内で、これは、例えば、持続性の治療上の利点を達成するために、状態を効果的に処置し、状態に固有の合併症を回避し、疾患の進行を遅延させるための必要性である。
さらに、抗糖尿病処置が、糖尿病の進行した段階において見出されることが多い長期間の合併症を予防するだけでなく、合併症、例えば、腎機能低下を発症した、または発症するリスクがあるこれらの糖尿病患者における治療法の選択肢である必要性が引き続き存在する。
本発明の範囲内で、本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、リナグリプチン、ならびにこのDPP−4阻害剤、好ましくは、1種または複数種の本明細書に定義されているような他の活性剤と組み合わせてもよいリナグリプチンの、本発明による医薬品の組合せ、組成物、使用または方法は、これらを本発明の目的のために適しているものとし、かつ/または本明細書において言及した必要性の1つまたは複数を満たすのに適したものとする特性を有することが今や見出された。
リナグリプチンは、特に、早期自己免疫性糖尿病において、潜在的にLADAの過程をモジュレートし、β細胞機能を保存することができるいくつかの固有の特徴を保持する。
例えば、臨床研究は、DPP−4阻害剤を使用したとき、恒常性モデルアセスメントβ−細胞機能インデックス(HOMA−b)および空腹時プロインスリン/インスリン比における有意な増加を示す。
DPP−4は、GLP−1およびGIPを別にして、他のペプチドを切断するため、リナグリプチンによるDPP−4の阻害はまた、これらのペプチドの活性半減期を延長し得、これはこれらの受容体の相互作用によって、グルコースコントロールおよびβ−細胞機能または疾患の他の態様のために有益であり得る。
例えば、その独特のキサンチン構造に基づいて、炎症と関連しており、β細胞のために有害である酸化ストレスを低減させるためのリナグリプチンの潜在的な抗酸化の可能性が存在する。
C−ペプチドはプロインスリンに由来し、体内でインスリンと共に産生される。これは、β−細胞保存の証明のための認められたバイオマーカーである。LADAを有する人は典型的には、疾患が進行するにつれ、低いが、時々中等度のレベルのC−ペプチドを有する。
C−ペプチド欠乏を有する動物モデル(1型糖尿病モデル)におけるインビボでの研究は、C−ペプチドの投与が神経および腎臓機能の有意な改善をもたらすことを確立した。このように、糖尿病が誘発するニューロパシーの初期徴候を有する動物において、置換投与量でのC−ペプチド処置は、改善された末梢神経機能および神経構造の変化の有意な寛解をもたらす。同様に、ネフロパシーを伴うC−ペプチド欠乏を有する動物(1型糖尿病モデル)におけるC−ペプチドの投与は、腎機能および構造を改善し、尿中アルブミン排泄を減少させ、メサンギウムのマトリックス拡張に続発する糖尿病が誘発する糸球体の変化を予防または減少させる。C−ペプチドはまた、抗炎症効果(例えば、血管の損傷の炎症過程、例えば、内皮機能障害に対する)を有し、平滑筋細胞の修復を補助することが報告されてきた。
このように、本発明は、特に、GAD(GAD65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体、特に、GAD(GAD65)自己抗体が存在するこのような患者において、自己免疫性糖尿病、特に、LADA(成人の潜在性自己免疫性糖尿病)、および/またはそれと関係もしくは関連する疾患(例えば、糖尿病性合併症)の疾患経過を処置し、予防し、かつ/または修正することにおける使用のための、本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、リナグリプチン(1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)を提供する。
さらに、本発明は、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有する患者において、例えば、GAD(GAD65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体、特に、GAD(GAD65)自己抗体が存在するLADA患者において、膵臓β細胞および/または膵臓β細胞機能の保存において使用するための、特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、リナグリプチン(1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)に関する。
−代謝障害または疾患、例えば、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、グルコース耐性異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、吸収後高血糖症、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高NEFA血症、食後脂肪血症(例えば、食後高トリグリセリド血症)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、ネフローゼ症候群、多嚢胞性卵巣症候群、および/または代謝症候群を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること;
−血糖コントロールを改善および/または維持し、かつ/あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコースおよび/またはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減させ、あるいはインスリン治療を必要とする血糖コントロールの悪化もしくは増悪、性、または処置にも関わらず上昇したHbA1cを予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること;
−糖尿病前症、グルコース耐性異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、インスリン抵抗性および/または代謝症候群から糖尿病への進行を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または逆転させること;
−糖尿病の合併症、例えば、微小血管および大血管疾患、例えば、ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、タンパク尿症、ネフローゼ症候群、網膜症、白内障、ニューロパシー、学習もしくは記憶機能低下、神経変性障害もしくは認知障害、心血管もしくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠血管症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害、血管再狭窄、および/または脳卒中を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること;
−体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝臓脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪を低減させ、または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝臓脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の増加を予防し、または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝臓脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の低減を促進すること;
−膵臓β細胞の変性および/または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または処置し、かつ/あるいは膵臓β細胞の機能性を改善し、保存し、かつ/または回復させ、かつ/あるいは膵臓のインスリン、プロインスリン、および/またはC−ペプチド分泌の機能性を刺激し、かつ/または回復させ、または保護すること;
−肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および/または肝線維症を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること(例えば、肝脂肪症、(肝臓)炎症および/または肝臓脂肪の異常な蓄積を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、処置し、または逆転させること);
−従来の抗糖尿病の単独治療または併用治療が不成功であった糖尿病を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること;
−適当な治療効果のために必要とされる従来の抗糖尿病医薬品の用量の低減を達成すること;
−従来の抗糖尿病医薬品と関連する有害作用についてのリスク(例えば、低血糖または体重増加)を低減させること;
−レスキュー治療またはインスリン治療の開始を遅延させること;ならびに/あるいは
−インスリン感受性を維持し、かつ/または改善し、かつ/あるいは高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性を処置し、または予防すること
の少なくとも1つにおける使用のための、特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、リナグリプチン(1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療(処置および/または予防)において使用するための、本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、ピオグリタゾンと組み合わせたリナグリプチン(BI1356)に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療(処置および/または予防)において使用するための、本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、テルミサルタンと組み合わせたリナグリプチン(BI1356)に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療(処置および/または予防)において使用するための、本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、GLP−1受容体アゴニスト(例えば、エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドまたはデュラグルチド)と組み合わせた、リナグリプチン(BI1356)に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療(処置および/または予防)において使用するための、本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、例えば、他の抗糖尿病性物質、血糖レベルを低下させる活性物質、血液中の脂質レベルを低下させる活性物質、血液中のHDLレベルを上昇させる活性物質、血圧を低下させる活性物質、アテローム性動脈硬化症または肥満症の処置において適応となる活性物質から選択される1種または複数種の他の活性剤と組み合わせた、リナグリプチン(BI1356)に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療において使用するための、本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、リナグリプチン(BI1356)と、メトホルミンとを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載されている治療において使用するための、本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤、好ましくは、リナグリプチン(BI1356)と、ピオグリタゾンとを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、特に、本明細書に記載されている治療における同時、別々または逐次の使用のための、特定のDPP−4阻害剤(特に、リナグリプチン)、ならびに本明細書において言及したものから選択される、例えば、それぞれが本明細書に記載のような、他の抗糖尿病性物質、血糖レベルを低下させる活性物質、血液中の脂質レベルを低下させる活性物質、血液中のHDLレベルを上昇させる活性物質、血圧を低下させる活性物質、アテローム性動脈硬化症または肥満症の処置において適応となる活性物質から例えば選択される1種または複数種の他の活性剤を含む組合せに関する。
本発明はさらに、利尿剤、ACE阻害剤および/またはARB、例えば、テルミサルタンと組み合わせてもよい、本明細書に記載されている治療における、特に、同時、別々または逐次の使用のための、特定のDPP−4阻害剤(特に、リナグリプチン)、ならびにメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR−γ−アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびGLP−1もしくはGLP−1類似体からなる群から選択される1種または複数種の他の抗糖尿病剤を含む組合せに関する。
本発明はさらに、本明細書に記載のような治療または治療的もしくは予防的な方法もしくは使用、例えば、代謝性疾患、例えば、自己免疫性糖尿病、特に、LADA、および/またはそれに関係した状態(例えば、糖尿病性合併症)を処置および/または予防するための方法であって、それを必要としている患者(特に、ヒト患者)、例えば、本明細書に記載のような患者、特に、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在する(LADA)患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体が存在するLADA患者に、1種または複数種のさらなる活性剤(例えば、利尿剤、ACE阻害剤および/またはARB、例えば、テルミサルタン)と組み合わせてもよい、有効量の本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤(特に、リナグリプチン)、ならびに任意選択で、1種または複数種の他の活性剤、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR−γ−アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびGLP−1もしくはGLP−1類似体からなる群から選択される1種または複数種の他の抗糖尿病剤を投与する(例えば、同時に、別々にまたは逐次的に)ことを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、それを必要としている患者(特に、ヒト患者)、特に、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在する(LADA)患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体が存在するLADA患者において、自己免疫性糖尿病、特に、LADAの疾患経過を処置し、予防し、かつ/または修正する方法であって、有効量のリナグリプチン(1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、それを必要としている患者(特に、ヒト患者)、特に、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在する(LADA)患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体が存在するLADA患者において、自己免疫性糖尿病、特に、LADAの疾患経過を処置し、予防し、かつ/または修正する方法であって、有効量のリナグリプチン、ならびにメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR−γ−アゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびGLP−1もしくはGLP−1類似体からなる群から選択される1種または複数種の他の抗糖尿病剤(1種または複数種のさらなる活性剤と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、方法に関する。
本発明はさらに、このような患者において内皮機能障害を処置および/または予防するための特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)に関する。
本発明はさらに、このような患者において抗酸化剤および/または抗炎症剤として使用するための、特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)に関する。
本発明はさらに、特に、血糖コントロールとは独立に、または血糖コントロールの域を越えた、自己免疫性糖尿病(特に、LADA)患者において、酸化ストレス、血管ストレスおよび/または内皮機能障害を処置および/または予防するための、特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)に関する。
本発明はさらに、特に、酸化ストレス、血管ストレスおよび/もしくは内皮機能障害、またはそれと関係もしくは関連する疾患もしくは状態を有するまたはそのリスクがある患者において、自己免疫性糖尿病、特に、LADA、および/またはそれに関係する疾患(例えば、糖尿病性合併症)を処置および/または予防するための特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)に関する。
さらに、本発明は、心血管疾患および/または腎疾患、例えば、心筋梗塞、脳卒中または末梢動脈閉塞性疾患および/または糖尿病性ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、または急性もしくは慢性の腎機能低下を有するまたはそのリスクがある患者において、自己免疫性糖尿病、特に、LADA、および/またはそれに関係する疾患(例えば、糖尿病性合併症)を処置および/または予防するための特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)に関する。
さらに、本発明は、酸化ストレスへの曝露によって誘発される、記憶される、または関連し得る微小血管もしくは大血管疾患を処置し、予防し、またはそのリスクを低減させるための、特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)に関する。
A)従前のもしくは現存する血管疾患(例えば、心筋梗塞(例えば、無症候性もしくは非無症候性)、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス移植、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全(例えば、NYHAクラスIもしくはII、例えば左心室機能<40%)、または末梢閉塞性動脈疾患)、
B)血管が関係する終末器官損傷(例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および/またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症)、
C)高齢(例えば、年齢≧60〜70歳)、ならびに
D)−進行性糖尿病(例えば、>10年の持続期間)、
−高血圧症(例えば、>130/80mm Hg、または収縮期血圧>140mmHg、または少なくとも1つの血圧低下処置を受けている)、
−毎日の巻きタバコ喫煙が現在ある、
−異脂肪血症(例えば、アテローム生成的異脂肪血症、食後脂肪血症、または血液中の高レベルのLDLコレステロール(例えば、LDLコレステロール≧130〜135mg/dL)、低レベルのHDLコレステロール(例えば、男性において<35〜40mg/dLもしくは女性において<45〜50mg/dL)および/もしくは高レベルのトリグリセリド(例えば、>200〜400mg/dL)、または脂質異常のための少なくとも1つの処置を受けている)、
−肥満症(例えば、腹部肥満および/もしくは内臓肥満、または肥満度指数≧45kg/m2)、
−年齢≧40歳および≦80歳、
−代謝症候群、高インスリン血症またはインスリン抵抗性、ならびに
−高尿酸血症、勃起機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度親族における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1つまたは複数のリスク因子を有する糖尿病患者において、自己免疫性糖尿病、特に、LADA、および/またはそれに関係する疾患(例えば、糖尿病性合併症)を処置および/または予防するための特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)であって、前記方法が治療有効量のDPP−4阻害剤(1種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、DPP−4阻害剤に関する。
A)従前のもしくは現存する血管疾患(例えば、心筋梗塞(例えば、無症候性もしくは非無症候性)、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス移植、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全(例えば、NYHAクラスIもしくはII、例えば左心室機能<40%)、または末梢閉塞性動脈疾患)、
B)血管が関係する終末器官損傷(例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および/またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症)、
C)高齢(例えば、年齢≧60〜70歳)、ならびに
D)−進行性糖尿病(例えば、>10年の持続期間)、
−高血圧症(例えば、>130/80mm Hg、または収縮期血圧>140mmHg、または少なくとも1つの血圧低下処置を受けている)、
−毎日の巻きタバコ喫煙が現在ある、
−異脂肪血症(例えば、アテローム生成的異脂肪血症、食後脂肪血症、または血液中の高レベルのLDLコレステロール(例えば、LDLコレステロール≧130〜135mg/dL)、低レベルのHDLコレステロール(例えば、男性において<35〜40mg/dLもしくは女性において<45〜50mg/dL)および/もしくは高レベルのトリグリセリド(例えば、>200〜400mg/dL)、または脂質異常のための少なくとも1つの処置を受けている)、
−肥満症(例えば、腹部肥満および/もしくは内臓肥満、または肥満度指数≧45kg/m2)、
−年齢≧40歳および≦80歳、
−代謝症候群、高インスリン血症またはインスリン抵抗性、ならびに
−高尿酸血症、勃起機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度親族における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1つまたは複数のリスク因子を有するそれらの患者において、心血管もしくは脳血管事象、例えば、心血管死、(致命的もしくは非致命的)心筋梗塞(例えば、無症候性もしくは非無症候性MI)、(致命的もしくは非致命的)脳卒中、または入院(例えば、急性冠血管症候群、脚切断、(緊急の)血行再建手技、心不全のための、もしくは不安定狭心症のための)を予防し、そのリスクを低減させ、またはその出現を遅延させる方法において使用するための、特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)であって、
前記方法が治療有効量のDPP−4阻害剤(1種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、DPP−4阻害剤に関する。
それを必要としている患者(例えば、本明細書に記載のような患者、例えば、自己免疫性糖尿病(特に、LADA)患者)において、
心血管または脳血管の疾患または事象(例えば、本明細書に記載されているもの)を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置し、かつ/あるいは
糖尿病性ネフロパシーを予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置する
方法(例えば、共同の目的)において使用するための、特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)であって、
前記方法が治療有効量のDPP−4阻害剤(1種または複数種の他の治療用物質と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、DPP−4阻害剤に関する。
それを必要としている患者(例えば、自己免疫性糖尿病、特に、LADA、患者)において、
特に、血糖コントロールとは独立して、または血糖コントロールの域を越えて、
下記の方法
−酸化ストレス、例えば、非糖尿病または糖尿病(高血糖症)が誘発する、または関連する酸化ストレスを処置し、低減させ、予防し、かつ/またはそれから保護すること;
−内皮機能障害を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させ、あるいは内皮機能を改善させること;
−酸化ストレスと関連する疾患または状態、例えば、本明細書に記載されているものを処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること;
−(腎臓、心臓、脳または肝臓の)虚血/再灌流傷害を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させ、かつ/あるいは心臓における心筋梗塞のサイズ(例えば、心筋虚血/再灌流の後)を低減させること;
−心筋細胞肥大、間質性線維症、心室拡張、収縮機能障害および/または細胞死/アポトーシスによって特徴付けてもよい、(有害な)血管リモデリング、例えば、心臓リモデリング(特に、心筋梗塞後)を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること;
−慢性もしくは急性腎不全および/または末梢動脈の閉塞を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること;
−うっ血性心不全(例えば、NYHAクラスI、II、IIIもしくはIV)および/または心肥大(例えば、左室肥大)、および/またはネフロパシーおよび/またはアルブミン尿症を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること;
−尿毒症性心筋症、間質の膨張および/または(心臓の)線維症(特に、糖尿病と関連することが多い慢性腎疾患および心疾患を有する患者における)を処置し、予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、または逆転させること;
−特に、糖尿病性合併症に対する高血糖の有害な代謝記憶効果(慢性、早期もしくは一過性エピソード)をモジュレートし、遮断し、予防し、低減させ、またはそれから保護すること;
−アテローム生成的もしくはアテローム生成誘発性低密度リポタンパク質(特に、小型高密度LDL粒子)の酸化および/またはアテローム動脈硬化性プラーク形成を予防し、またはそれから保護すること;
−膵臓β細胞の機能または生存能についての酸化ストレスが誘発する機能低下を予防し、またはそれから保護すること;
−膵島炎症、または膵島における脂肪毒性および糖毒性を処置し、予防し、寛解させ、または改善し、あるいはβ細胞/α細胞比を増加させ、β細胞を保護し、あるいは膵島の形態学または機能を正常化/改善させること;ならびに/あるいは
−糖尿病の合併症、例えば、微小血管および大血管疾患、例えば、ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、タンパク尿症、網膜症、白内障、ニューロパシー、学習もしくは記憶機能低下、神経変性障害もしくは認知障害、心血管もしくは脳血管疾患、内皮機能障害、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心筋梗塞、急性冠血管症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症(例えば、尿毒症性心筋症を含めた)、心不全、心臓リズム障害、血管再狭窄、および/または脳卒中を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置すること
の1つまたは複数であって、
有効量の特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)(有効量の1種または複数種の他の活性物質と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、方法に関する。
アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB、例えば、テルミサルタン)による治療に適当に反応しない患者(例えば、本明細書に記載のような患者、例えば、自己免疫性糖尿病、特に、LADA、患者)において、
糖尿病性ネフロパシーを予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、逆転させ、または処置する
方法において使用するための特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)であって、前記方法が治療有効量のDPP−4阻害剤(1種または複数種の他の治療用物質(例えば、ARB、例えば、テルミサルタン)と組み合わせてもよい)を患者に投与することを含む、DPP−4阻害剤に関する。
したがって、特定の実施形態において、本発明の意味の範囲内の好ましいDPP−4阻害剤は、リナグリプチンである。
任意選択で1種または複数種の他の活性剤と一緒の本明細書に定義されているような特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)を含むこれらの治療(処置または予防)において使用するための医薬組成物または組合せをまた意図する。
さらに、本発明は、本発明の処置および/または予防の目的に適した医薬組成物を調製するための、それぞれが本明細書に定義されているような1種、2種またはそれ以上のさらなる活性剤と組み合わせてもよい、特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)の使用に関する。
さらに、本発明は、本明細書に記載のような治療的(処置または予防)方法に関し、前記方法は、有効量の特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)、および任意選択で、それぞれが本明細書に記載されているような1種または複数種の他の活性剤または治療剤を、それを必要としている患者に投与することを含む。
本発明の態様、特に、医薬化合物、組成物、組合せ、方法および使用は、本明細書の上および下に定義されているような1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい特定のDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)を指す。
例えば、DPP−4阻害剤およびこれらの使用は、WO2002/068420、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、WO2004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750、WO2005/085246、WO2006/027204、WO2006/029769、WO2007/014886;WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798;WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670;WO2007/128721、WO2007/128724、WO2007/128761、またはWO2009/121945において開示されている。
本発明の意味の範囲内の糖尿病患者のさらなる実施形態は、
−メトホルミン治療が禁忌となる患者、例えば、ラベルによってメトホルミン治療に対する1つまたは複数の禁忌を有する患者、例えば、
腎疾患、腎機能低下または腎障害(例えば、局所的に承認されたメトホルミンの製品情報によって特定されるような)、
脱水、
不安定性または急性のうっ血性心不全、
急性または慢性の代謝性アシドーシス、および
遺伝性ガラクトース不耐症
から選択される少なくとも1つの禁忌を有する患者:
ならびに
−メトホルミンに起因する1つまたは複数の耐えられない副作用、特に、メトホルミンと関連する胃腸の副作用を患っている患者、例えば、
悪心、
嘔吐、
下痢、
腸内ガス、および
重度の腹部不快感
から選択される少なくとも1つの胃腸の副作用を患っている患者
を含めた、メトホルミン治療に不適格な患者を指す。
他のより詳細な例について、腎疾患、腎障害または腎機能低下を有する患者は、慢性腎機能不全または機能低下を有する患者を含み、これは糸球体濾過速度(GFR、ml/分/1.73m2)によって5つの疾患ステージに層別化することができる。正常なGFR≧90、および持続性のアルブミン尿、または公知の構造的もしくは遺伝性腎疾患によって特徴付けられるステージ1;軽度の腎機能低下を表すGFRの軽度の低減(GFR60〜89)によって特徴付けられるステージ2;中等度の腎機能低下を表すGFRの中等度の低減(GFR30〜59)によって特徴付けられるステージ3;重度の腎機能低下を表すGFRの重度の低減(GFR15〜29)によって特徴付けられるステージ4;透析を必要とすること、または確立した腎不全(末期腎疾患、ESRD)を表すGFR<15によって特徴付けられる末期ステージ5。
本発明の意味の範囲内の患者のさらなる実施形態は、腎臓の合併症、例えば、糖尿病性ネフロパシー(慢性および進行性の腎機能不全、アルブミン尿症、タンパク尿症、体内の体液貯留(浮腫)および/または高血圧症を含めた)を有するまたは発症するリスクがある糖尿病患者を指す。
本発明の治療を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態は、これらに限定されないが、網膜の合併症、例えば、糖尿病性網膜症を有するまたは発症するリスクがあるそれらの糖尿病患者を含み得る。
本発明の治療を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態は、これらに限定されないが、心血管または脳血管の疾患または事象を有するまたはそのリスクがあるこれらの糖尿病患者(例えば、本明細書に記載されているこれらの心血管系のリスクがある患者)を含み得る。
A)従前のもしくは現存する血管疾患(例えば、心筋梗塞(例えば、無症候性もしくは非無症候性)、冠動脈疾患、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス移植、虚血性もしくは出血性脳卒中、うっ血性心不全(例えば、NYHAクラスIもしくはII、例えば左心室機能<40%)、または末梢閉塞性動脈疾患)、
B)血管が関係する終末器官損傷(例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および/またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症)、
C)高齢(例えば、年齢≧60〜70歳)、ならびに
D)−進行性糖尿病(例えば、>10年の持続期間)、
−高血圧症(例えば、>130/80mm Hg、または収縮期血圧>140mmHg、または少なくとも1つの血圧低下処置を受けている)、
−毎日の巻きタバコ喫煙が現在ある、
−異脂肪血症(例えば、アテローム生成的異脂肪血症、食後脂肪血症、または血液中の高レベルのLDLコレステロール(例えば、LDLコレステロール≧130〜135mg/dL)、低レベルのHDLコレステロール(例えば、男性において<35〜40mg/dLもしくは女性において<45〜50mg/dL)および/もしくは高レベルのトリグリセリド(例えば、>200〜400mg/dL)、または脂質異常のための少なくとも1つの処置を受けている)、
−肥満症(例えば、腹部肥満および/もしくは内臓肥満、または肥満度指数≧45kg/m2)、
−年齢≧40歳および≦80歳、
−代謝症候群、高インスリン血症またはインスリン抵抗性、ならびに
−高尿酸血症、勃起機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠時無呼吸、または第一度親族における血管疾患もしくは心筋症の家族歴
から選択される1つまたは複数の心血管系のリスク因子を有するそれらの糖尿病患者を含み得る。
式(I)
の任意のDPP−4阻害剤または薬学的に許容されるその塩である。
・ 1−[(4−メチル−キナゾリン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−(3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル)−キサンチン(WO2004/018468、例2(142)と比較されたい):
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、
(2S)−1−{[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エチルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−{[1,1,−ジメチル−3−(4−ピリジン−3−イル−イミダゾール−1−イル) −プロピルアミノ]−アセチル}−ピロリジン−2−カルボニトリル、
(S)−1−((2S,3S,11bS)−2−アミノ−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−3−イル)−4−フルオロメチル−ピロリジン−2−オン、
(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−((2S,4S)−4−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ピロリジン−2−イル)メタノン、
(1((3S,4S)−4−アミノ−1−(4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)−5,5−ジフルオロピペリジン−2−オン、
(2S,4S)−1−{2−[(3S,1R)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)シクロペンチルアミノ]−アセチル}−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(R)−2−[6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル、
5−{(S)−2−[2−((S)−2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−プロピル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2,8−ジカルボン酸 ビス−ジメチルアミド、
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]ピロリジン−2−イルカルボニル}チアゾリジン、
[(2R)−1−{[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]アセチル}ピロリジン−2−イル]ボロン酸、
(2S,4S)−1−[2−[(4−エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
2−({6−[(3R)−3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−イル]−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル}メチル)−4−フルオロベンゾニトリル、
6−[(3R)−3−アミノ−ピペリジン−1−イル]−5−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジメチル−1,5−ジヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン、および
(S)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]プリミジン−6−カルボン酸{2−[(2−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソエチルアミノ]−2−メチルプロピル}アミド、
または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるDPP−4阻害剤である。
より詳細な例において、本発明によるDPP−4阻害剤(特に、腎機能障害を有する患者に適し得るもの)は、相対的に広範な(例えば、>100倍)治療濃度域(好ましくは、プラセボと匹敵する安全性プロファイル)を有し、かつ/または下記の薬物動態特性の1つまたは複数(好ましくは、その治療的経口用量レベルで)を満たすこのような経口的に投与されるDPP−4阻害剤であり得る。
−DPP−4阻害剤は、肝臓によって実質的にまたは主に排泄され(例えば、投与した経口用量の>80%、またはそれどころか>90%)、かつ/あるいは腎排泄は、実質的ではないまたは軽微のみの排出経路を表す(例えば、放射性標識された炭素(14C)物質の経口用量の排出を例えば追跡することによって、測定した投与した経口用量の<10%、好ましくは、<7%);
−DPP−4阻害剤は主に、親薬物として未変化で排泄され(例えば、放射性標識された炭素(14C)物質の経口投与後に、尿および糞中に排泄された放射能の平均で>70%、または>80%、または好ましくは、90%)、かつ/あるいは代謝によって実質的ではないまたは軽微な程度のみまで排出される(例えば、<30%、または<20%、または好ましくは、10%);
−DPP−4阻害剤の(主要な)代謝物(複数可)は、薬理学的に不活性である。例えば、主要な代謝物は、標的酵素DPP−4に結合せず、かつ任意選択で、親化合物と比較して急速に排出される(例えば、≦20時間、または好ましくは、≦約16時間、例えば、15.9時間の代謝物の終末半減期を伴う)。
さらに、本発明によるDPP−4阻害剤は、前記DPP−4阻害剤が、肝臓、胆汁または糞によって実質的または主に排泄されることを特徴とし得る(例えば、放射性標識された炭素(14C)物質の経口用量の排出を追跡することによって測定)。
さらに、本発明によるDPP−4阻害剤は、
前記DPP−4阻害剤が主に、親薬物として未変化で排泄され(例えば、放射性標識された炭素(14C)物質の経口投与後に、尿および糞中に排泄された放射能の平均で>70%、または>80%、または好ましくは、90%)、
前記DPP−4阻害剤が、代謝によって実質的ではないまたは軽微な程度のみまで排出され、かつ/あるいは
前記DPP−4阻害剤の主要な代謝物が、薬理学的に不活性であり、または相対的に広範な治療濃度域を有する
ことを特徴とし得る。
前記DPP−4阻害剤が、慢性腎機能不全(例えば、軽度、中等度または重度の腎機能低下または末期腎疾患)を有する糖尿病患者の糸球体および/または尿細管機能を有意に機能低下させず、かつ/あるいは
軽度または中等度の腎機能低下を有する糖尿病患者の血漿中の前記DPP−4阻害剤のトラフレベルが、正常な腎機能を有する患者におけるレベルと匹敵し、かつ/あるいは
前記DPP−4阻害剤が、腎機能障害(例えば、好ましくは、腎機能低下の段階に関わらず、軽度、中等度または重度の腎機能低下または末期腎疾患)を有する糖尿病患者において用量調節する必要がない
ことを特徴とし得る。
前記DPP−4阻害剤が、患者の>80%においてトラフ(最後の用量の24時間後)でのDPP−4活性の>50%の阻害をもたらすその用量においてその最小の有効用量を実現し、かつ/あるいは
前記DPP−4阻害剤が、患者の>80%においてトラフ(最後の用量の24時間後)でのDPP−4活性の>80%の阻害をもたらすその用量においてその完全な治療用量を実現する
ことを特徴とし得る。
GLP−1受容体アゴニストには、これらに限定されないが、外因性GLP−1(天然または合成)、GLP−1模倣物または類似体(DPP−4およびNEP24.11によって、酵素分解に耐性であるか、または低減した感受性を有する、より長時間作用する類似体を含めた)、ならびにGLP−1受容体によるシグナル伝達を促進する他の物質(ペプチド性または非ペプチド性の、例えば小分子)が含まれる。
GLP−1類似体は典型的には、GLP−1に対する有意な配列同一性(例えば、50%超、75%超、90%超または95%超)を有し、例えば、他のタンパク質(例えば、アルブミンもしくはIgG−Fc融合タンパク質)への結合によって、または化学修飾によって誘導体化し得る。
一実施形態において、GLP−1受容体アゴニストは好ましくは、注射によって投与される(好ましくは、皮下に)。
特に断りのない限り、本発明によって、本明細書の上記および下記で言及した活性剤(DPP−4阻害剤およびGLP−1受容体アゴニストを含めた)の定義はまた、その薬学的に許容される塩、およびそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物および多形形態を意図し得ることを理解すべきである。特に、本明細書において示す治療剤という用語は、それぞれの活性薬物を指す。その塩、水和物および多形形態に関して、本明細書において言及したものに対して特に言及を行う。
この状況において、本発明の意味の範囲内の「組合せ」または「合わせること」は、これらに限定されないが、構成要素または成分の固定されたおよび固定されていない(例えば、自由な)形態(キットを含めた)ならびに使用、例えば、同時使用、逐次的使用または別々の使用を含み得る。
本発明の合わせた投与は、活性構成要素または成分を一緒に投与することによって、例えば、これらを1つの単一の製剤もしくは剤形で、または2つの別々の製剤もしくは剤形で同時に投与することによって行い得る。代わりに、投与は、活性構成要素または成分を逐次的に、例えば、連続的に2つの別々の製剤または剤形で投与することによって行い得る。
特に断りのない限り、併用治療は、一次、二次もしくは三次治療、または最初もしくは追加の併用治療もしくは置換治療を指し得る。
実施形態Aに関して、本発明の実施形態AによるDPP−4阻害剤についての合成方法は、当業者に公知である。有利なことには、本発明の実施形態AによるDPP−4阻害剤は、文献において記載されているような合成法を使用して調製することができる。このように、例えば、式(I)のプリン誘導体は、これらの開示が本明細書において組み込まれているWO2002/068420、WO2004/018468、WO2005/085246、WO2006/029769またはWO2006/048427に記載されているように得ることができる。
式(II)のプリン誘導体は、例えば、これらの開示が本明細書において組み込まれているWO2004/050658またはWO2005/110999に記載されているように得ることができる。
式(III)および(IV)のプリン誘導体は、例えば、これらの開示が本明細書において組み込まれているWO2006/068163、WO2007/071738またはWO2008/017670に記載されているように得ることができる。本明細書の上記で特に言及したこれらのDPP−4阻害剤の調製は、それに関連して言及した公開資料において開示されている。特定のDPP−4阻害剤の多形結晶の修正形態および製剤は、それぞれ、これらの開示のその全体が本明細書において組み込まれているWO2007/128721およびWO2007/128724に開示されている。メトホルミンまたは他の組合せパートナーを伴う特定のDPP−4阻害剤の製剤は、その開示内容のその全体が本明細書中に組み込まれているWO2009/121945に記載されている。
リナグリプチン/メトホルミンIR(即時放出)の二剤の固定された組合せ(錠剤)の典型的な有効性成分含量(dosage strength)は、2.5/500mg、2.5/850mgおよび2.5/1000mgであり、これは1日1〜3回、特に、1日2回投与し得る。
リナグリプチン/メトホルミンXR(持続放出)の二剤の固定された組合せ(錠剤)の典型的な有効性成分含量は、5/500mg、5/1000mgおよび5/1500mg(それぞれ1個の錠剤)、または2.5/500mg、2.5/750mgおよび2.5/1000mg(それぞれ2個の錠剤)であり、1日1〜2回、特に、1日1回投与してもよく、好ましくは、食事と共に夕方摂取される。
実施形態Bに関して、実施形態BのDPP−4阻害剤についての合成方法は、科学文献および/または公開された特許文献、特に、本明細書において引用したものに記載されている。
一実施形態において、本発明によるDPP−4阻害剤は好ましくは、経口的に投与される。
温血脊椎動物、特に、ヒトにおける医薬品用途のために、本発明の化合物は通常、いずれの場合にも、1日1〜4回、0.001〜100mg/kg体重、好ましくは、0.01〜15mg/kgまたは0.1〜15mg/kgの投与量で使用される。この目的のために、他の活性物質と合わせてもよい化合物は、1種または複数種の不活性な従来の担体および/または希釈剤と一緒に、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質、例えば、ハードファットまたは適切なこれらの混合物と一緒に、従来のガレヌス調製物、例えば、単純なもしくはコーティングした錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤または坐剤に組み込み得る。
本発明の実施形態AによるDPP−4阻害剤の医薬組成物または剤形(例えば、経口錠剤)は典型的には、賦形剤として(活性成分に加えて)、例えば、好ましくは、それぞれ本明細書の下記に開示されている1種または複数種の希釈剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤を含有し得る。一実施形態において、崩壊剤は、任意選択であり得る。
実施形態Aによる化合物のための適切な希釈剤の例には、セルロースパウダー、リン酸水素カルシウム、エリトリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプンまたはキシリトールが含まれる。
実施形態Aによる化合物のための適切な滑沢剤の例には、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油またはステアリン酸マグネシウムが含まれる。
実施形態Aによる化合物のための適切な結合剤の例には、コポビドン(ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合体)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、アルファ化デンプン、または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)が含まれる。
実施形態Aによる化合物のための適切な崩壊剤の例には、トウモロコシデンプンまたはクロスポビドンが含まれる。
・適切な打錠賦形剤を有する粉末混合物中の活性物質の直接の打錠;
・適切な賦形剤との造粒、およびそれに続く適切な賦形剤との混合、およびそれに続く打錠およびフィルムコーティング;または
・カプセルへの粉末混合物もしくは顆粒のパッキング
である。
適切な造粒方法は、
・強力ミキサーにおける湿式造粒、それに続く流動床乾燥;
・ワンポット造粒;
・流動床造粒;または
・適切な賦形剤との乾式造粒(例えば、ローラー圧縮による)、およびそれに続く打錠もしくはカプセルへのパッキング
である。
本発明の実施形態AによるDPP−4阻害剤の錠剤は、フィルムコートしてもよく、好ましくは、フィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール(PEG)、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄(例えば、赤色および/または黄色)を含む。
さらなる実施形態において、本発明によるDPP−4阻害剤は、注射(好ましくは、皮下)によって投与し得る。別の実施形態において、GLP−1受容体アゴニストは好ましくは、注射(好ましくは、皮下)によってまた投与される。
さらなる実施形態において、本発明によるDPP−4阻害剤は、経皮的送達系によって投与し得る。別の実施形態において、GLP−1受容体アゴニストは好ましくはまた、経皮的送達系によって投与される。
本発明のDPP−4阻害剤および/または本発明のGLP−1受容体アゴニストの剤形、製剤および投与についてのさらなる詳細について、科学文献および/または公開された特許文献、特に、本明細書において引用したものを参照されたい。
例えば、本発明の実施形態AによるDPP−4阻害剤を含む医薬組成物または組合せ(錠剤)のための適切なボトルは、ガラスまたはポリマー(好ましくは、ポリプロピレン(PP)または高密度ポリエチレン(HD−PE))から作製され、ねじ蓋で密封し得る。ねじ蓋は、小児による内容物へのアクセスを防止または妨害するために、小児がいたずらできない安全にできたクロージャー(例えば、プレスツイスト型のクロージャー)が備わっていてもよい。必要である場合(例えば、高湿度を伴う地域において)、乾燥剤(例えば、ベントナイトクレイ、分子篩、または好ましくは、シリカゲル)をさらに使用することによって、パッケージされた組成物の保存寿命を延長することができる。
注射のための溶液剤は、典型的な適切な提示形態、例えば、バイアル、カートリッジまたは事前充填(使い捨て)ペンで利用可能であってもよく、これらはさらにパッケージし得る。
例えば、リナグリプチンの用量は、ヒト患者のために皮下またはi.v.で投与されるとき、患者毎に1日当たり0.3〜10mgの範囲、好ましくは、1〜5mg、特に、2.5mgである。
さらなる実施形態において、例えば、リナグリプチンの用量は、ヒト患者(例えば、肥満のヒト患者において、または肥満症を処置するため)のために皮下に投与されるとき、患者毎に1日当たり0.1〜30mgの範囲、好ましくは、1〜10mg、特に、5mgである。
本明細書において実施形態Aで言及したDPP−4阻害剤を含む医薬組成物によって調製される剤形は、0.1〜100mgの投与量範囲で活性成分を含有する。このように、例えば、1−[(4−メチル−キナゾリン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−(3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル)−キサンチンの特定の経口有効性成分含量は、0.5mg、1mg、2.5mg、5mgおよび10mgである。
サクサグリプチンは、2.5mg/日〜100mg/日、任意選択で、2.5mg〜50mgの経口1日用量で患者に投与し得る。使用し得る特定の経口投与量には、これらに限定されないが、1日当たり2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mgおよび100mgのサクサグリプチンが含まれる。サクサグリプチン/メトホルミンの2剤の組合せの典型的な有効性成分含量は、2.5/500mgおよび2.5/1000mgである。
ピオグリタゾンの投与量は通常、1日1回、約1〜10mg、15mg、30mg、または45mgである。
グリベンクラミド(グリブリド)は通常、1日1回、2.5〜5mgから20mgまでの用量(または2回に分割される)で(典型的な有効性成分含量は、1.25mg、2.5mgおよび5mgである)、あるいは微粒子化グリベンクラミドは、1日1回、0.75〜3mgから12mgまでの用量(または2回に分割される)で与えられる(典型的な有効性成分含量は、1.5mg、3mg、4.5mgおよび6mgである)。
グリメピリドは通常、1日1回、1〜2mgから4mgまで(8mgまで)の用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は、1mg、2mgおよび4mgである)。
グリベンクラミド/メトホルミンの2剤の組合せは通常、1日1回、1.25/250mgから1日2回、10/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は、1.25/250mg、2.5/500mgおよび5/500mgである)。
グリピジド/メトホルミンの2剤の組合せは通常、1日2回、2.5/250mg〜10/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は、2.5/250mg、2.5/500mgおよび5/500mgである)。
グリメピリド/メトホルミンの2剤の組合せは通常、1日2回、1/250mg〜4/1000mgの用量で与えられる。
ロシグリタゾン/グリメピリドの2剤の組合せは通常、1日1回または1日2回、4/1mgから1日2回、4/2mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は、4/1mg、4/2mg、4/4mg、8/2mgおよび8/4mgである)。
ピオグリタゾン/グリメピリドの2剤の組合せは通常、1日1回、30/2mg〜30/4mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は、30/4mgおよび45/4mgである)。
ロシグリタゾン/メトホルミンの2剤の組合せは通常、1日2回、1/500mg〜4/1000mgの用量で与えられる(典型的な有効性成分含量は、1/500mg、2/500mg、4/500mg、2/1000mgおよび4/1000mgである)。
非スルホニル尿素インスリン分泌促進剤であるナテグリニドは通常、食事と共に60〜120mgの用量で与えられる(360mg/日まで、典型的な有効性成分含量は、60mgおよび120mgである)。レパグリニドは通常、食事と共に0.5〜4mgの用量で与えられる(16mg/日まで、典型的な有効性成分含量は、0.5mg、1mgおよび2mgである)。レパグリニド/メトホルミンの2剤の組合せは、1/500mgおよび2/850mgの有効性成分含量で利用可能である。
血液中の脂質レベルを低下させる組合せパートナーの例は、HMG−CoA−レダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン;フィブラート、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、エトフィブラートおよびエトフィルリンクロフィブラート;ニコチン酸およびその誘導体、例えば、アシピモクス;PPAR−αアゴニスト;PPAR−δアゴニスト、例えば、{4−[(R)−2−エトキシ−3−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピルスルファニル]−2−メチル−フェノキシ}−酢酸;アシル−コエンザイムAの阻害剤:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT;EC2.3.1.26)、例えば、アバシミブ;コレステロール再吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ(ezetimib);胆汁酸に結合する物質、例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラム;胆汁酸輸送の阻害剤;HDL調節活性物質、例えば、D4F、リバースD4F、LXR調節活性物質およびFXR調節活性物質;CETP阻害剤、例えば、トルセトラピブ、JTT−705(ダルセトラピブ)またはWO2007/005572からの化合物12(アナセトラピブ);LDL受容体モジュレーター;MTP阻害剤(例えば、ロミタピド);ならびにApoB100アンチセンスRNAである。
血圧を低下させる組合せパートナーの例は、β遮断薬、例えば、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロールおよびカルベジロール;利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン(chlortalidon)、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロライドおよびトリアムテレン;カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン(lercanipidine)、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミルおよびジルチアゼム;ACE阻害剤、例えば、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、ホシノプリルおよびトランドラプリル;ならびにアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、例えば、テルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンおよびエプロサルタンである。
血液中のHDLレベルを増加させる組合せパートナーの例は、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤;内皮リパーゼの阻害剤;ABC1のレギュレーター;LXRαアンタゴニスト;LXRβアゴニスト;PPAR−δアゴニスト;LXRα/βレギュレーター、ならびにアポリポタンパク質A−Iの発現および/または血漿濃度を増加させる物資である。
インクレチン:
グルカゴン様ペプチド(GLP)−1
グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)
向神経活性:
サブスタンスP
ニューロペプチドY(NPY)
ペプチドYY
エネルギー恒常性:
GLP−2
プロラクチン
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)
他のホルモン:
PACAP27
ヒト絨毛性ゴナドトロピンα鎖
成長ホルモン放出因子(GHRF)
黄体形成ホルモンα鎖
インスリン様増殖因子(IGF−1)
CCL8/エオタキシン
CCL22/マクロファージ−由来ケモカイン
CXCL9/インターフェロン−γ−誘発モノカイン
ケモカイン:
CXCL10/インターフェロン−γ−誘発タンパク質−10
CXCL11/インターフェロン−誘発T細胞化学誘引物質
CCL3L1/マクロファージ炎症性タンパク質1αアイソフォーム
LD78β
CXCL12/ストローマ−由来因子1αおよびβ
その他:
エンケファリン、ガストリン放出ペプチド、バソスタチン−1、
ペプチドヒスチジンメチオニン、サイロトロピンα
本明細書において引用した全ての特許出願は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)は、一般の2型糖尿病(T2D)と比較して、β−細胞機能のより急速な低下と関連する。現在、処置を行わないことは、LADAにおいて選択薬である。
アセスメントした自己抗体(GAD65、ICA、IA−2A、IAA)の1つまたは複数がベースラインまたは任意の処置中の来診において存在した場合は、患者をLADAとして分類した。RIA方法論を使用してGADをアセスメントした(カットオフ、0.05[糖尿病自己抗体標準化プログラム2010において感受性、82%/特異性、98.89%])。
研究コホートは、一般のT2Dを有すると推測される1519人の患者(16カ国)を含んだ。LADAの有病率は、7.8%であった(n=118)。GAD65は最も優勢な自己抗体(6.5%)であり、一方、ICA(0.3%)、IA−2A(1.2%)およびIAA(0.2%)はまれであった。2つ超の陽性抗体を有する患者の割合は、0.4%であった。lina(n=65)またはglim(n=53)で処置したGAD65+LADA患者におけるベースライン特性は、非常にバランスが取れていた(それぞれの年齢、59/63歳、BMI、30.3/31.7kg/m2、および糖尿病持続期間>5年、62%/59%)。
Claims (15)
- 自己免疫性糖尿病、特に、LADA(成人の潜在性自己免疫性糖尿病)を、特に、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するそれらの(LADA)ヒト患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体が存在するそれらの(LADA)ヒト患者において、および/またはそれと関係もしくは関連する疾患(例えば、糖尿病性合併症)を処置および/または予防するのに使用するための、1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、
式(I)
のDPP−4阻害剤または薬学的に許容されるその塩。 - 自己免疫性糖尿病、特に、LADA(成人の潜在性自己免疫性糖尿病)の、特に、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、抗−ZnT8およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するそれらの(LADA)ヒト患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体を有するそれらの(LADA)ヒト患者における、疾患経過の修正に使用するための、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン(ピオグリタゾン)および/またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項1に記載のDPP−4阻害剤、好ましくはリナグリプチン。
- 自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有するまたはそのリスクがある患者、例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するLADAヒト患者、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体を有するLADAヒト患者において、C−ペプチド、膵臓β細胞および/または膵臓β細胞機能を保存することにおいて使用するための、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン(ピオグリタゾン)および/またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項1または2に記載のDPP−4阻害剤、好ましくはリナグリプチン。
- 自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有するまたはそのリスクがある患者において、例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するLADAヒト患者において、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体を有するLADAヒト患者において、代謝性疾患を処置および/または予防するのに使用するための、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン(ピオグリタゾン)および/またはインスリンもしくはインスリン類似体を含めた他の抗糖尿病剤から例えば選択される1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項1、2または3に記載のDPP−4阻害剤、好ましくはリナグリプチン。
- 自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有するまたはそのリスクがある患者において、例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在するLADAヒト患者において、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体を有するLADAヒト患者において、レスキュー治療(例えば、インスリン治療)の発生の遅延に使用するための、例えば、他の抗糖尿病剤から選択される1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項1に記載のDPP−4阻害剤、好ましくはリナグリプチン。
- それを必要としている患者において、特に、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有する患者において、例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在する(LADA)ヒト患者において、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体が存在するLADAヒト患者において、下記の方法:
−代謝障害または疾患、例えば、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、グルコース耐性異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、吸収後高血糖症、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、過体重、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高NEFA血症、食後脂肪血症(例えば、食後高トリグリセリド血症)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、骨粗鬆症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、ネフローゼ症候群、多嚢胞性卵巣症候群、および/または代謝症候群を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること;
−血糖コントロールを改善および/または維持し、かつ/あるいは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコースおよび/またはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減させ、あるいはインスリン治療を必要とする血糖コントロールの悪化もしくは増悪、または処置にも関わらず上昇したHbA1cを予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること;
−糖尿病前症、グルコース耐性異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、インスリン抵抗性および/または代謝症候群から糖尿病への進行を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または逆転させること;
−糖尿病の合併症、例えば、微小血管および大血管疾患、例えば、ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、タンパク尿症、ネフローゼ症候群、網膜症、白内障、ニューロパシー、学習もしくは記憶機能低下、神経変性障害もしくは認知障害、心血管もしくは脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変もしくは潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮機能障害、心筋梗塞、急性冠血管症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害、血管再狭窄、および/または脳卒中を予防し、そのリスクを低減させ、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること;
−体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝臓脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪を低減させ、または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝臓脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の増加を予防し、または体重および/もしくは体脂肪および/もしくは肝臓脂肪および/もしくは筋細胞内脂肪の低減を促進すること;
−膵臓β細胞の変性および/または膵臓β細胞の機能性の低下を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または処置し、かつ/あるいは膵臓β細胞の機能性を改善し、保存し、かつ/または回復させ、かつ/あるいは膵臓のインスリン、プロインスリン、および/またはC−ペプチド分泌の機能性を刺激し、かつ/または回復させ、または保護すること;
−肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および/または肝線維症を含めた非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を予防し、遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること(例えば、肝脂肪症、(肝臓)炎症および/または肝臓脂肪の異常な蓄積を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、減弱させ、処置し、または逆転させること);
−従来の抗糖尿病の単独治療または併用治療が不成功であった糖尿病を予防し、その進行を遅くし、その発生を遅延させ、または処置すること;
−適当な治療効果のために必要とされる従来の抗糖尿病医薬品の用量の低減を達成すること;
−従来の抗糖尿病医薬品と関連する有害作用についてのリスク(例えば、低血糖または体重増加)を低減させること;
−レスキュー治療またはインスリン治療の開始を遅延させること;ならびに/あるいは
−インスリン感受性を維持し、かつ/または改善し、かつ/あるいは高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性を処置し、または予防すること
の少なくとも1つに使用するための、1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項1に記載のDPP−4阻害剤、好ましくはリナグリプチン。 - 前記患者が、例えば、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、糖尿病性ネフロパシー、ミクロもしくはマクロアルブミン尿症、急性もしくは慢性の腎機能低下、高尿酸血症および/または高血圧症から選択される心血管疾患および/または腎疾患を有するまたはそのリスクがある自己免疫性糖尿病患者である、請求項1から6のいずれか1項に記載の使用のためのDPP−4阻害剤(好ましくはリナグリプチンであり、1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)。
- 前記自己免疫性糖尿病患者が、ネフロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および/またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症を有する、請求項1から7のいずれか1項に記載の使用のためのDPP−4阻害剤(好ましくはリナグリプチンであり、1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)。
- 前記自己免疫性糖尿病患者が、軽度、中等度もしくは重度の腎機能低下、または末期腎疾患を有する、請求項1から8のいずれか1項に記載の使用のためのDPP−4阻害剤(好ましくはリナグリプチンであり、1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)。
- 前記自己免疫性糖尿病患者が、ミクロアルブミン尿症または糖尿病性ネフロパシーを有する、請求項1から9のいずれか1項に記載の使用のためのDPP−4阻害剤(好ましくはリナグリプチンであり、1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)。
- 前記糖尿病性合併症が、微小血管および大血管疾患、例えば、糖尿病性ネフロパシー、網膜症またはニューロパシー、または脳血管もしくは心血管事象、例えば、心筋梗塞、脳卒中、または血管死または血管疾患(例えば、CV死、非致死性MI、非致死性脳卒中、または不安定狭心症のための入院)から選択される、請求項1に記載の使用のためのDPP−4阻害剤(好ましくはリナグリプチンであり、1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい)。
- 前記1種または複数種の他の活性剤が、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(ピオグリタゾン)、PPAR−γアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリンもしくはインスリン類似体、およびGLP−1もしくはGLP−1類似体から選択される1種または複数種の他の抗糖尿病剤を含む、請求項1から11のいずれか1項に記載の使用のためのDPP−4阻害剤(好ましくは、リナグリプチン)。
- 特に、自己免疫性糖尿病、特に、LADAを有する患者において、例えば、GAD(GAD−65、抗−GAD)、ICA、IA−2A、ZnT8(抗−ZnT8)およびIAAから選択される1種または複数種の自己抗体が存在する(LADA)ヒト患者において、特に、GAD(GAD−65)に対する抗体が存在するLADAヒト患者において、ネフロパシー、腎機能障害、慢性腎臓疾患、および/またはミクロもしくはマクロアルブミン尿症の処置および/または予防に使用するための、1種または複数種の他の活性剤と組み合わせてもよい、請求項1に記載のDPP−4阻害剤、好ましくはリナグリプチン。
- 前記DPP−4阻害剤が、1−[(4−メチル−キナゾリン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−(3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル)−キサンチンである、請求項1から13のいずれか1項に記載の使用のためのDPP−4阻害剤。
- 1−[(4−メチル−キナゾリン−2−イル)メチル]−3−メチル−7−(2−ブチン−1−イル)−8−(3−(R)−アミノ−ピペリジン−1−イル)−キサンチン(リナグリプチン)が、5mgの総1日量で患者に経口的に投与される、請求項14に記載の使用のためのDPP−4阻害剤。
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