JP2008513390A - 新規３−メチル−７−ブチニル−キサンチン、その製造方法及び医薬組成物としての使用 - Google Patents

新規３−メチル−７−ブチニル−キサンチン、その製造方法及び医薬組成物としての使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式(I)の置換キサンチン類に関する（式中R1、R2及びXは特許請求の範囲に定義の意味を有する）。また、本発明は、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びそれらの塩であって、価値ある薬理学的特性、具体的には酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)の活性に阻害作用を有するものに関する。
【化１】

Description

本発明は、一般式(I)で表される新規置換キサンチン、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩、具体的には無機酸又は有機酸との生理学的に許容され得るそれらの塩であって、価値ある薬理学的特性、具体的には酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)の活性に阻害効果を有するもの、それらの製造方法、上昇するDPP-IV活性に関するか又はDPP-IV活性を低下させることにより予防又は緩和することができる病気又は状態、具体的にはI型又はII型の糖尿病を予防又は治療するためのそれらの使用、一般式(I)の化合物又に関する。
Figure 2008513390
関連するキサンチン類は、WO 02/068420に記載されている。
上記式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、それらのプロドラッグ又はそれらの塩において、
R1はアリールメチル又はアリールエチル基,
ヘテロアリールメチル又はヘテロアリールエチル基、
アリールカルボニルメチル基、
ヘテロアリールカルボニルメチル基、又は
アリールプロパ-2-エニル又はヘテロアリールプロパ-2-エニル基を示し、ここでプロペニル鎖が1〜4個のフッ素原子又はシアノ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル又はニトロ基により置換されていてもよく、
R2はC1-4-アルキル基であり、該アルキル基は直鎖でも分岐鎖でもよく、
Xは-CH2CH2基であり、該基は同一でも異なっていても良い1又は2のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、
上記基に含まれるアリール基は、フェニル又はナフチル基を意味し、互いに独立してRhにより一置換、二置換又は三置換されていてもよく、その置換基は同一でも異なっていてもよく、Rhは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルコキシ-カルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C1-3-アルキル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、フェニル、モルホリニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基を示すか、又は芳香族基の二つの隣接する炭素原子において二つのRhが一緒になってC3-5-アルキレン鎖を形成し、アルキレン鎖において、一又は二つのメチレン基は、酸素原子又はカルボニル基により互いに独立して置換されていてもよく、さらに各水素原子は、フッ素原子により置換されていてもよく、
前記基の定義において述べたヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、フェナントリジニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基、
又は一又は二つのメチン基が窒素原子により置換されているピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基又はピリジル基、
又は1〜3のメチン基が、窒素原子により置換されているインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、フェナントリジニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基、又は
1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリジニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリジニル、2,3-ジヒドロ-3-オキソ-ピリダジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,6-ジオキソ-ピリダジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリミジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリミジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-ピラジニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンズオキサゾリル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-イソキノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-シンノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-キナゾリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-キノキサリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-フタラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-ジオキソ-フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、キノリノニル、イミダゾキノリニル、キナゾリノニル、ベンゾナフチリジニル又は3,4-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基,
前記ヘテロアリール基は、Rhにより一置換又は二置換されていてもよく(置換基は、同一でも異なっていてもよく、Rhは前記定義の通りである)、
特に説明しない限り、前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
上記基に含まれるアミノ及びイミノ基は、生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。
そのような基としては、例えばWO98/46576に記載されている。
生体内でイミノ又はアミノ基から開裂され得る基としては、例えば、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により又はC1-3アルキル又はC1-3アルコキシ基により一又は二置換されていてもよいフェニルカルボニル基等のアシル基、ここで置換基は同一でも異なっていても良く、ピリジノイル基又はC1-16アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピニル、ブタノイル、ペンタノイル又はヘキサノイル基等、3,3,3-トリクロロプロピニル又はアリルオキシカルボニル基、C1-16アルコキシカルボニル又はC1-16アルキルカルボニルオキシ基、ここで水素原子の全部又は一部がフッ素又は塩素原子により置換されていてもよく、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、tert.ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ又はヘキサデシルカルボニルオキシ基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル又はフェニルプロポキシカルボニル基、3-アミノ-プロピニル基、ここで該アミノ基はC1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基により一又は二置換されていてよく、該置換基は同一でも異なっていても良く、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル、Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-、C1-6-アルキル-CO-NH-(RsCRt)-O-CO-又はC1-6-アルキル-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-基を表し、ここで、RpからRrは上で定義したとおりであり、
Rs及びRtは、同一でも異なっていても良く、水素原子又はC1-3-アルキル基を示す。
さらに、特に説明しない限り、飽和アルキル及びアルコキシ部分は、２を超える炭素原子を含み、イソプロピル、tert.ブチル、イソブチル基等のそれらの分岐異性体であってもよい。
R1は、例えば、2-シアノベンジル、3-シアノベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、3-メトキシベンジル、4-ブロモ-2-シアノベンジル、3-クロロ-2-シアノベンジル、2-シアノ-4-フルオロベンジル、2-シアノ-5-フルオロベンジル、2-シアノ-6-フルオロベンジル、4-シアノ-3-フルオロベンジル、4-シアノ-3-ニトロベンジル、3,5-ジメトキシベンジル、2-シアノ-3-メトキシベンジル、2-シアノ-4-メトキシベンジル、2-シアノ-5-メトキシベンジル、2,6-ジシアノベンジル、3,4-ジシアノベンジル、3,5-ジシアノベンジル、5-シアノフラニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、5-メトキシカルボニルチエニルメチル、ピリジニルメチル、3-シアノピリジン-2-イルメチル、5-シアノピリジン-2-イルメチル、6-シアノピリジン-2-イルメチル、4-シアノピリジン-3-イルメチル、6-フルオロピリジン-2-イルメチル、ピリミジン-2-イル、4-メチルピリミジン-2-イル、4,6-ジメチルピリミジン-2-イル、3-(2-シアノフェニル)-プロパ-2-エニル、3-(2-ニトロフェニル)-プロパ-2-エニル、3-(ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エニル、3-(ペンタフルオロフェニル)-プロパ-2-エニル、フェニルカルボニルメチル、3-メトキシフェニルカルボニルメチル、1-メチル-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル、ナフト-1-イルメチル、4-シアノナフト-1-イルメチル、4-フルオロナフト-1-イルメチル、4-ブロモナフト-1-イルメチル、4-メトキシナフト-1-イルメチル、キノリン-1-イルメチル、キノリン-2-イルメチル、キノリン-6-イルメチル、キノリン-7-イルメチル、3-シアノキノリン-2-イルメチル、4-シアノキノリン-2-イルメチル、8-シアノキノリン-2-イルメチル、8-シアノキノリン-7-イルメチル、イソキノリン-1-イルメチル、4-シアノイソキノリン-1-イルメチル、1-シアノイソキノリン-3-イルメチル、4-シアノイソキノリン-3-イルメチル、3-メチルイソキノリン-1-イルメチル、キナゾリン-2-イルメチル、4-メチルキナゾリン-2-イルメチル、4-シアノキナゾリン-2-イルメチル、4-アミノキナゾリン-2-イルメチル、4-モルホリン-4-イルキナゾリン-2-イルメチル、[1,5]ナフチリジン-2-イルメチル、[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル、[1,8]ナフチリジン-2-イルメチル、フェナントリジン-6-イルメチル、キノキサリン-2-イルメチル、キノキサリン-6-イルメチル又は2,3-ジメチルキノキサリン-6-イルメチル基を示す。
R1が前記定義の通りであり、
R2がメチル又はエチル基であり、
Xが-CH2CH2基であり、該基が同一でも異なっていても良い1又は2のメチル又はエチル基により置換されていてもよい一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩が好ましい。
R1がフェニルメチル、フェニルカルボニルメチル、フェニルプロパ-2-エニル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ナフチルメチル、キノリニルメチル、キノリノニルメチル、イミダゾキノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キナゾリノニルメチル、キノキサリニルメチル、フェナントリジニルメチル、ナフチリジニルメチル、ベンゾナフチリジニルメチル、イミダゾピリジニルメチル又はベンゾトリアゾリルメチル基であり、これらの基は1又は2のフッ素、塩素、臭素原子又は1又は2のシアノ、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、フェニル又はモルホリニル基により置換されていてもよく、これら置換基は同一でも異なっていても良く、
R2がメチル基であり、
Xが-CH2CH2基であり、該基が1又は2のメチル基により置換されていてもよい一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩が特に好ましい。
R1が1又は2のシアノ基又はメトキシ及びシアノ基により置換されているベンジル基であるか、又は
ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、 ナフチリジニルメチル又はナフチルメチル基であり、これらの基は1又は2のシアノ又はメチル基により置換されていてもよく、
R2がメチル基であり、
Xが-CH(CH3)-CH2基、-CH2-CH(CH3)基又は-CH2-C(CH3)2基である、一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩が最も好ましい。
中でも、
R1がシアノ基により置換されているベンジル基であるか、又は
ピリジニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル又はナフチリジニルメチル基であり、これらの基は1又は2のシアノ又はメチル基により置換されていてもよく、
R2がメチル基であり、
Xが右側の炭素原子において末端アミノ基に結合している-CH(CH3)-CH2基、-CH2-CH(CH3)基又は-CH2-C(CH3)2基である、一般式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩が特に好ましい。
以下の化合物が好ましい例として挙げられる：
(a) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-エチル)-メチルアミノ]-キサンチン
(b) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-エチル)-メチルアミノ]-キサンチン
(c) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(d) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(e) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(f) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(g) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(h) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(i) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-(2-アミノ-1-メチル-エチル)-メチルアミノ]-]-キサンチン
(j) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-1-メチル-エチル)-メチルアミノ]-]-キサンチン
(k) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(l) 1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(m) 1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(n) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(o) 1-[(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(p) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
(q) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン、
又はそれらの塩。
本発明により、一般式(I)の化合物は、それ自体公知の方法、例えば以下の方法a)又はb)により得ることができる：
a) 以下の一般式(II)の化合物を、
Figure 2008513390
(式中、R1及びR2は前記定義の通りであり、
Z1は、脱離基、例えば、ハロゲン原子、置換ヒドロキシ基、メルカプト基、スルフィニル基、スルホニル基又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基を示す)。
以下の式(III)又は(IV)の化合物、それらの誘導体又は塩と反応させる方法。
Figure 2008513390
（式中、R2及びXは前記定義の通りであり、NPGは保護又はマスクされたアミノ官能基を示す）。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、フタリル又はテトラクロロフタリル基があげられる。しかし、アミノ基はまた、複素芳香族基の一部であってもよく、例えば、2,5-ジメチルピロールであってもよく、後の段階で脱離することもできる。
また、アミノ官能基は、カルボキシ基又はそれらの誘導体の形態においてマスクされてもよく、それらは、所謂クルチウス、シュミット又はホフマン分解(特に、J. March, Advanced Organic Reactions, Mechanisms, and Structure, 第4版、John Wiley& Sons、チチェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、1992年及びここに記載した文献を参照されたい)によりアミノ官能基に変換されてもよい。
反応は、溶媒、例えば、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホラン中、所望により無機又は三級有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化カリウム、三級有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン(Huning塩基)の存在下で行うのが都合が良いが、また、それら有機塩基を、同時に、溶媒として、所望により反応促進剤、例えばアルカリ金属ハロゲン化物又はパラジウム又は銅-塩基触媒の存在下、-20〜180℃、好ましくは-10〜120℃で使用してもよい。しかし、反応を、溶媒不存在下、過剰のピペリジン誘導体中、従来の暖房装置又はマイクロ波オーブン中で行ってもよい。
b) 以下の一般式(III)の化合物を脱保護する方法。
Figure 2008513390
(式中、R1、R2及びXは、前記定義の通りであり、NPGは保護又はマスクされたアミノ官能基を示す)。アミノ官能基の考えられる保護基又はマスキングは、既にa)に記載した。好ましくは、アミノ基は、tert.-ブトキシカルボニル基又はフタリル基により保護されている。
tert.-ブチルオキシカルボニル基は、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理するか、又はブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランで処理することにより、所望により、溶媒、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテルを使用して、0〜80℃で好ましく切断される。フタリル基は、ヒドラジン又は一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン又はn-ブチルアミンの存在下、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、トルエン/水又はジオキサン中、20〜120℃で好ましく切断される。
前記反応において、例えばアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を示すいずれかの反応基は、反応後に再び切断される従来の保護基により、反応中保護されていてもよい。
例えば、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基に関する保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基、及びさらにアミノ基、フタリル基であってもよい。
使用されるいずれかの保護基は、例えば、水性溶媒、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、アルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下、又は非プロトン性、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃、好ましくは10〜100℃での加水分解により、所望により次に切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、加水分解的に、例えば、触媒の存在下での水素、例えばパラジウム/木炭の存在下、好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中、所望により、酸、例えば塩酸の添加で、0〜100℃で、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧で切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下、好ましく切断される。
tert.ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸での処理により、又はヨードトリメチルシランでの処理により、所望により溶媒、例えば塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して好ましく切断される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、酸、例えば塩酸で、所望により、溶媒、例えば酢酸の存在下、50〜120℃での処理により、又は、水酸化ナトリウム溶液で、所望により、溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下、0〜50℃での処理により切断される。
フタリル基は、ヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下、溶媒、例えばメタノール、エタノール、エタノールアミン、イソプロパノール、トルエン、トルエン/水又はジオキサン中、20〜120℃で好ましく切断される。
2,5-ジメチルピロールからのアミノ官能基の遊離は、例えば、塩酸ヒドロキシルアミンで、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール又は水又はそれらの混合物中、0〜150℃、好ましくは50〜110℃の周囲温度で行われる。
さらに、得られる一般式(I)の化合物は、前記のように、それらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割されてもよい。従って、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分割されてもよく、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物は、それらのエナンチオマーに分離されてもよい。
従って、例えば、得られるシス/トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体にクロマトグラフィーにより分離されてもよく、ラセミ体として生じ、得られる一般式(I)の化合物は、それ自体公知の方法(Allinger N.L.及びEliel E.L.の「Topics in Stereochemistry」、第6巻、Wiley Interscience、1971年を参照されたい)により、それらの光学エナンチマーに分離されてもよく、少なくとも2の不斉炭素原子を有する一般式(I)の化合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶を使用して物理的-化学的差異に基づきそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、それらの化合物がラセミ形態において得られるならば、それらは前記のように、エナンチマーにその後分割されてもよい。
キラル相におけるカラム分離、又は光学活性溶媒からの再結晶、又は光学活性物質(その光学活性物質は、塩又は誘導体、例えばエステル又はアミドを、ラセミ化合物、具体的にはそれらの酸及び活性誘導体又はアルコールと形成する)との反応及びこのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を溶解性の差異に基づいて分離することにより、エナンチオマーは好ましく分離され、一方、遊離鏡像体は、好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離される。一般的な光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-p-トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-型及びL-型である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールであってもよく、アミドの光学活性アシル基は、(+)又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
さらに、得られる一般式(I)の化合物は、それらの塩に、具体的には医薬用に無機酸又は有機酸の生理学的に許容され得る塩に変換されてもよい。この目的に使用してもよい酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、一般式(I)の新規化合物は、それらがカルボキシ基を含む場合、所望により、無機塩基又は有機塩基とのそれらの塩に、具体的には医薬用に、生理学的に許容され得るそれらの塩に変換されてもよい。このための好適な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発化合物として使用される一般式(II)〜(V)の化合物は、文献から公知であるか、又は文献から公知の方法により製造してもよい(実施例I〜XIを参照されたい)。
既に上記したように、本発明による一般式(I)の化合物及び生理学的に許容され得るそれらの塩は、価値ある薬理学的特性、具体的には酵素DPP-IVの阻害作用を有する。
新規化合物の生理学的特性を以下のように検討した：
物質及びそれらの対応する塩のDPP-IV活性を阻害する活性は、ヒト大腸癌細胞系Caco-2の抽出物をDPP IVの源として使用する実験において示すことができる。DPP-IV発現を誘導するための細胞の分化は、Proc. Natl. Acad. Sci.90巻、5757〜5761頁(1993年)のReiherらによる「Increased expression of intestinal cell line Caco-2」という題名の文献の記載に従って行った。細胞抽出物は、緩衝液(10mM トリスHCL、0.15M NaCl、0.04t.i.u、アプロチニン、0.5％ノニデット-P40、pH 8.0)に溶解された細胞から、(細胞壊死組織片を除去するために)35,000gで30分間、4℃での遠心分離により得た。
DPP-IV分析を以下のように行った：
基質溶液50μl(AFC;AFCはアミド-4-トリフルオロメチルクマリンである)、最終濃度100μMを、ブラックマイクロタイタープレートに置いた。分析バッファー20μl(最終濃度50mM トリスHCl pH 7.8、50mM NaCl、1％ DMSO)をピペットで入れた。可溶化Caco-2タンパク(穴当たりタンパク最終濃度0.14μg)30μlの添加により反応を始めた。研究中の試験物質を、一般的に加え、20μlに予希釈し、分析バッファーのその容量をその後徐々に減らした。反応を周囲温度で行い、インキュベーション時間は60分であった。その後、蛍光を励起波長405nm及び放射波長535nmのビクター1420 Multilabel Counterで測定した。ダミー値（0％活性に相当する）をCaco-2タンパクのない混合物(分析バッファーにより置き換えた容量)での混合物において得て、コントロール値(100％活性に相当する)を、いかなる添加物質のない混合物において得た。IC50値として表される問題の試験基質の力価を、各場合において11の測定ポイントからなる用量/活性曲線から計算した。以下の結果が得られた：
Figure 2008513390
本発明により製造した化合物は、例えば、実施例2(4)の化合物10mg/kgの経口投与後にラットに毒性の副作用が検出されない場合、十分許容される。
DPP-IV活性を阻害するそれらの性能から見て、本発明による一般式(I)の化合物及び対応する医薬的に許容され得るそれらの塩は、DPP-IV活性の阻害により影響され得るいずれかの状態又は疾患に好適に影響する。従って、本発明による化合物は、I型及びII型糖尿病、前糖尿病、耐糖能低下又は空腹時血糖値の変化、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎障害又は神経障害)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、インシュリン耐性、メタボリックシンドローム、様々な起源の異脂肪血症、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、同種移植又はカルシトニンにより生じる骨粗鬆症のような疾患又は状態の予防又は治療に適すると予期される。さらに、これらの物質は、B細胞の退化、例えば膵臓B細胞のアポトーシス又はネクローシスの予防に好適である。また、その物質は、膵臓細胞の機能を改善又は回復し、膵臓B細胞のサイズや数をさらに増加するのに適している。さらに、グルカゴン様ペプチド、例えば、GLP-1及びGLP-2及びDPP-IV阻害へのそれらの関与の役割に基づくと、本発明による化合物は、特に、鎮静又は精神安定作用を達成し、手術後の異化状態又はホルモンストレス応答に好ましい効果を示し、又は心筋梗塞後の死亡率及び罹患率を可能な限り低下させるのに適すると予期される。さらに、それらは、前記作用に関連し、GLP-1又はGLP-2により介在されるいずれかの状態の治療に適している。また、本発明による化合物は、利尿剤又は降圧剤として使用されてもよく、急性腎不全の予防及び治療に適している。また本発明による化合物は、気道の炎症性愁訴を治療するために使用されてもよい。また、それらは、慢性炎症性腸疾患、例えば過敏性腸症候群(IBS)、クローン病又は潰瘍性大腸炎及び膵炎の予防及び治療に適している。また、例えば、大腸炎及び腸炎が生じるかも知れない消化管の全ての障害又は損傷にそれらを使用できることが予期される。さらに、DPP-IVインヒビター及び本発明による化合物は、ヒト又は哺乳類の不妊症の治療又は受胎能の改善のために、特にその不妊症がインシュリン抵抗性又は多嚢胞性卵巣症候群に関連する場合に、使用可能であることが予期される。一方、これらの物質は、精子の運動性への影響に好適であり、従って、雄性の避妊物質としての使用に適している。さらに、その物質は、成長の制限に関連する成長ホルモン欠乏症の治療に好適であり、成長ホルモンを使用してもよい全ての適応症に合理的に使用されてもよい。本発明による化合物は、DPP-IVへのそれらの阻害作用に基づき、様々な自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、甲状腺炎及びバセドウ氏病等の治療に適している。また、それらは、ウイルス性疾患の治療に、また、例えば、血液産生の刺激に関して、HIV感染症に、良性前立腺肥大過形成、歯肉炎において、並びに、ニューロン欠損症及び神経変性疾患、例えばアルツハイマー疾患の治療のために使用してもよい。また、記載の化合物は、腫瘍の治療、特に腫瘍の浸潤及び転移の緩和に使用してもよく；ここで、例として、T-細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、細胞ベースの甲状腺癌、基底細胞癌又は乳癌の治療でのそれらの使用が挙げられる。他の適応症としては、卒中、様々な原因の虚血、パーキンソン病及び片頭痛が挙げられる。さらに、さらなる適応症として、濾胞性及び上皮性過角化症、ケラチノサイト増殖の増加、乾癬、脳脊髄炎、糸球体腎炎、リポジストロフィー、並びに心身症、鬱病及び全ての種類の精神神経症が挙げられる。
また、本発明による化合物を、他の活性物質と合わせて使用してもよい。そのようなコンビネーションに好適な治療剤としては、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素(例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPAR-ガンマアゴニスト(例えば、GI262570)及びアンタゴニスト、PPAR-ガンマ/アルファモジュレータ(例えば、KRP 297)、PPAR-ガンマ/アルファ/デルタモジュレータ、AMPKアクチベータ、ACC1及びACC2インヒビター、DGAT-インヒビター、SMT3レセプターアゴニスト、11β-HSDインヒビター、FGF19アゴニスト又はミメテックス、アルファー-グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース、ボグリボース)、他のDPP IVインヒビター、アルファ2アンタゴニスト、インシュリン及びインシュリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えば、エキセンディン-4)又はアミリンが挙げられる。また、SGLT2インヒビター、例えばT-1095又はKGT-1251(869682)とのコンビネーションは、タンパクチロシンホスファターゼIのインヒビター、肝臓においてグルコース産生の調節解除に影響する物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ又はフルクトース-1,6-ビホスファターゼのインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴンレセプターアンタゴニスト及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低下剤、例えばHMG-CoA-還元酵素インヒビター(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン)、フィブレート(例えば、ベンザ-フィブレート、フェノフィブレート)、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-アルファアゴニスト、PPAR-デルタアゴニスト、ACATインヒビター(例えば、アバシミベ(avasimibe)又はコレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミブ、胆汁酸-結合物質、例えばコレスチラミン、回腸胆汁酸輸送のインヒビター、HDL-上昇化合物、例えば、CETPのインヒビター又はABC1のレギュレータ又はLXRアルファアンタゴニスト、LXRベータアゴニスト又はLXRアルファ/ベータレギュレーター又は肥満症の治療用活性物質、例えば、シブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アクソカイン、カンナビノイド1レセプターのアンタゴニスト、MCH-1レセプターアンタゴニスト、MC4レセプターアゴニスト、NPY5又はNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790又はAD-9677並びに5HT2cレセプターのアゴニストが挙げられる。
高血圧治療薬、例えばAIIアンタゴニスト又はACEインヒビター、利尿剤、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト等又はそれらのコンビネーションと、本発明の化合物を組み合わせることも可能である。
静脈内経路により、そのような効果を都合よく達成するために要求される投与量は、1〜100mg、好ましくは1〜30mgであり、経口投与により1日1〜4回の場合、1〜1000mg、好ましくは1〜100mgである。このため、他の活性物質と任意に組み合わせた本発明により製造される一般式(I)の化合物は、一つ以上の不活性な従来の担体及び/又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば固い脂肪又はそれらの好適な混合物と一緒に、従来のガレヌス製剤、例えば裸錠又は被覆錠、カプセル、粉末、サスペンジョン又は坐剤に導入してもよい。
以下の実施例により本発明を具体的に説明する:
出発化合物の製造:
実施例 I
1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
6.97gの3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチンと、4.94gの1-クロロメチル-3-メチル-イソキノリンと6.64gの炭酸カリウムとの混合物を、56mlのN-メチルピロリドン中、75℃において3.5時間攪拌する。80mlの水を入れて反応を停止する。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
収量: 9.11g (理論量の86％)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 酢酸エチル/石油エーテル = 1:1)
以下の化合物を実施例Iと同様にして得る:
(1) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
マススペクトル (ESI+): m/z = 453, 455 [M+H]+
(2) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、80-90℃において行う。)
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+
(3) 1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
(N,N-ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、80℃において行う。)
Rf値: 0.39 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 439, 441 [M+H]+
(4) 1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、80-85℃で行う。)
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 439, 441 [M+H]+
(5) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
Rf値: 0.65 (シリカゲル, 酢酸エチル)
(6) 1-[(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(S)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
(7) 1-(4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
(N-メチルピロリドン中、炭酸カリウムの存在下、85℃で行う。)
マススペクトル (ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+
(8) 1-(3-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
(N-メチルピロリドン中、炭酸カリウムの存在下、85℃で行う。)
マススペクトル (ESI+): m/z = 412, 414 [M+H]+
実施例 II
1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
64mgの水素化ナトリウム(鉱油中60％)を、4ml N,N-ジメチルホルムアミド中、770mgの1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピルアミノ]-キサンチンに氷で冷やしながら添加する。5分後氷浴を除き、反応混合物を周囲温度で15分間攪拌する。次いで、97μlのメチルヨージドを氷で冷やしながら添加する。30分後、反応を終了する。反応混合物を少量の希炭酸ナトリウム溶液と一緒にし、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、脱水する。粗生成物をtert.-ブチルメチルエーテルと共に粉砕し、吸引濾過し、少量のtert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収量: 655mg (理論量の83％)
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 酢酸エチル/石油エーテル = 3:2)
マススペクトル (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
以下の化合物を実施例IIと同様にして得る:
(1) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
Rf値: 0.66 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
(2) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(S)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、カリウム-tert.-ブトキシドを用いて行う。)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
マススペクトル (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
(3) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(R)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、カリウム-tert.-ブトキシドを用いて行う。)
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
(4) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(S)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、カリウム-tert.-ブトキシドを用いて行う。)
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
(5) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(R)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、カリウム-tert.-ブトキシドを用いて行う。)
Rf値: 0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
マススペクトル (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
(6) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(R)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-1-メチル-エチル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、カリウム-tert.-ブトキシドを用いて行う。)
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 95:5)
マススペクトル (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
(7) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(S)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-1-メチル-エチル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、カリウム-tert.-ブトキシドを用いて行う。)
マススペクトル (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
(8) 1-(2-シアノベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(S)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、カリウム-tert.-ブトキシドを用いて行う。)
Rf値: 0.38 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
実施例 III
1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピルアミノ]-キサンチン
405mgのピロ炭酸ジ-tert.ブチルを、20mlメタノール中、810mgの1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(2-アミノ-2-メチル-プロピルアミノ)-キサンチンと0.33mlのジイソプロピルエチルアミンに、氷で冷やしながら添加する。反応混合物を周囲温度まで加熱し、一晩攪拌する。
反応を終了するために、40mlの氷水を添加し、沈殿物を吸引濾過し、水、少量のメタノール及びtert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、デシケータ中で乾燥する。
収量: 810 mg (理論量の82％)
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
以下の化合物を実施例IIIと同様にして得る:
(1) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピルアミノ]-キサンチン
Rf値: 0.54 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
(2) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルアミノ]-キサンチン
Rf値: 0.75 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 546 [M+H]+
(3) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルアミノ]-キサンチン
マススペクトル (ESI+): m/z = 546 [M+H]+
(4) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルアミノ]-キサンチン
Rf値: 0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
(5) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルアミノ]-キサンチン
Rf値: 0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
(6) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピルアミノ]-キサンチン
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 酢酸エチル/石油エーテル = 7:3)
マススペクトル (ESI+): m/z = 506 [M+H]+
実施例 IV
1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(2-アミノ-2-メチル-プロピルアミノ)-キサンチン
1.00gの1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチンと、0.625mlの1,2-ジアミノ-2-メチルプロパンと500mgの炭酸ナトリウムとの混合物を、5mlのN-メチルピロリドン中、電子レンジで３分間200℃まで加熱する。反応混合物を水と共に攪拌し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。
収量: 830mg (理論量の82％)
Rf値: 0.43 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+
以下の化合物を実施例IVと同様にして得る:
(1) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(2-アミノ-2-メチル-プロピルアミノ)-キサンチン
Rf値: 0.39 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
(2) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((S)-2-アミノ-プロピルアミノ)-キサンチン
Rf値: 0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
(3) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-2-アミノ-プロピルアミノ)-キサンチン
マススペクトル (ESI+): m/z = 446 [M+H]+
(4) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((S)-2-アミノ-プロピルアミノ)-キサンチン
Rf値: 0.20 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
(5) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-2-アミノ-プロピルアミノ)-キサンチン
(6) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-1-メチル-エチルアミノ]-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、80℃で行う。)
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 546 [M+H]+
(7) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-1-メチル-エチルアミノ]-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、N-メチルモルホリンの存在下、80℃で行う。)
Rf値: 0.60 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 546 [M+H]+
(8) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((S)-2-アミノ-プロピルアミノ)-キサンチン
(N-メチルピロリドン中、炭酸カリウムの存在下、120℃で行う。)
Rf値: 0.25 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
(9) 1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(S)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、110℃で行う。)
マススペクトル (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
(10) 1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(S)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、110℃で行う。)
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
(11) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(S)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、110℃で行う。)
Rf値: 0.65 (シリカゲル, 酢酸エチル)
マススペクトル (ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(12) 3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{(S)-[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下、120℃で行う。)
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル)
(13) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(N-メチルピロリドン中、炭酸カリウムの存在下、85℃で行う)
Rf値: 0.70 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
(14) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(N-メチルピロリドン中、炭酸カリウムの存在下、85℃で行う)
Rf値: 0.30 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 4:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
(15) 1-(4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(N-メチルピロリドン中、炭酸カリウムの存在下、85℃で行う)
Rf値: 0.80 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
(16) 1-(3-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチン
(N-メチルピロリドン中、炭酸カリウムの存在下、85℃で行う)
Rf値: 0.85 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール = 9:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
実施例 V
tert. ブチル ((S)-1-メチル-2-メチルアミノ-エチル)-カルバメート
6.00mlのメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン中2M)を、20mlベンゼン中、1.73gのtert.ブチル((S)-1-メチル-2-オキソエチル)-カルバメートに周囲温度で攪拌しながら添加する。次いで、2.50gの無水硫酸ナトリウムを添加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌する。硫酸ナトリウムを吸引濾過し、ベンゼンで再度洗浄する。濾液を蒸発させ、20mlのメタノールに溶解させ、周囲温度で攪拌しながら397mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムと一緒にする。2.5時間後、約20mlの2N クエン酸を滴下することにより反応混合物を酸性にし、tert.-ブチルメチルエーテルで抽出する。10 M 水酸化ナトリウム溶液で水相をアルカリ性にし、塩化メチレン/メタノール混合物で抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。
収量: 1.06g (理論量の56％)
マススペクトル (ESI+): m/z = 189 [M+H]+
実施例 VI
3-ブロモメチル-4-シアノ-イソキノリン
39mgのアゾ-イソブチロニトリルを、30ml四塩化炭素中、400mgの3-メチル-4-シアノ-イソキノリンと440mgのN-ブロモスクシンイミドとの沸騰混合物に添加する。反応混合物を２時間還流する。周囲温度まで冷却した後、沈殿物を吸引濾過し、四塩化炭素で洗浄する。濾液を蒸発させ、溶離剤として塩化メチレンを使用し、シリカゲルカラムを通してクロマトグラフにかける。
収量: 350 mg (理論量の60％)
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
マススペクトル (ESI+): m/z = 247, 249 [M+H]+
実施例 VII
3-メチル-4-シアノ-イソキノリン
3.90gの3-メチル-4-ブロモ-イソキノリンと、1.47gのシアン化亜鉛と、2.03gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとの混合物を、70ml N-メチルピロリドン中、アルゴン雰囲気下、105℃において27時間攪拌する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を200mlのシクロヘキサンと一緒にし、氷で冷却しながら150mlの濃アンモニアと共に攪拌する。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出する。一緒にした有機相を濃アンモニア及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル(8:2)を使用し、シリカゲルカラムを通して精製する。
収量: 1.90g (理論量の64％)
Rf値: 0.30 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 7:3)
マススペクトル (ESI+): m/z = 169 [M+H]+
実施例 VIII
tert. ブチル (1,1-ジメチル2-メチルアミノ-エチル)-カルバメート
200ml エタノール中、22.81gのtert.ブチル[2-(ベンジル-メチル-アミノ)-1,1-ジメチルエチル]-カルバメートを、2.30gパラジウム炭素(10％)の存在下、周囲温度、部分水素圧68psiで３時間水添する。次いで該触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、無色の油を得る。
収量: 14.38g (理論量の91％)
Rf値: 0.55 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 2:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 203 [M+H]+
実施例 IX
tert. ブチル [2-(ベンジル-メチル-アミノ)-1,1-ジメチルエチル]-カルバメート
280ml エタノール中34.41gのN1-ベンジル-N1,2-ジメチルプロパン-1,2-ジアミンと、25.20ml トリエチルアミンと、39.20gのピロ炭酸ジ-tert.ブチルとの混合物を、周囲温度で２時間攪拌する。次いで溶媒を留去し、フラスコ中残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(100:0〜66:34)を用い、シリカゲルカラムを通してクトマトグラフにかけることにより精製する。
収量: 22.81g (理論量の44％)
Rf値: 0.80 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 2:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 293 [M+H]+
実施例 X
N1-ベンジル-N1,2-ジメチルプロパン-1,2-ジアミン
K. Taniguchi et al., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 71-77に記載の方法と同様にして、39.78gのN-メチル-N-(2-メチル-2-ニトロ-プロピル)ベンジルアミンを、280ml エタノール中、7.20gのラネーニッケル存在下、周囲温度、部分水素圧53psiで３時間水添する。次いで、該触媒を濾別し、濾液をさらに直接反応させる(実施例IX参照)。
Rf値: 0.20 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 2:1)
実施例 XI
N-メチル-N-(2-メチル-2-ニトロ-プロピル)ベンジルアミン
2-ニトロプロパン、N-メチルベンジルアミン及び37％ホルムアルデヒド溶液から、水酸化ナトリウム溶液の存在下、ジオキサン中でK. Taniguchi et al., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 71-77に記載の方法と同様にして製造する。
Rf値: 0.85 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 2:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 223 [M+H]+
目的化合物の製造:
実施例 1
1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-エチル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
250mgの1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチンと、0.30mlのN-メチル-エチレンジアミンと、75mgの炭酸ナトリウムとの混合物を、3mlのジメチルスルホキシド中、70℃で３時間攪拌する。反応を終了させるために、該混合物を水と一緒にし、塩化メチレンで抽出する。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。フラスコの残渣を、溶離剤として塩化メチレン /メタノール(10:1〜2:1)を用い、シリカゲルカラムを通してクトマトグラフにかけることにより精製する。75mgの標題の化合物及び86mgの異性体 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(2-メチルアミノ-エチルアミノ)-キサンチンを得る。
収量: 75mg (理論量の30％)
マススペクトル (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
以下の化合物を実施例1と同様にして得る:
(1) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-エチル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
マススペクトル (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
実施例 2
1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
10ml 塩化メチレン中、610mgの1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-{[2-(tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]-メチルアミノ}-キサンチンを、2.20mlのイソプロパノール含有塩酸[5-6M]と一緒にし、周囲温度で一晩攪拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出する。一緒にした水相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物をtert.-ブチル-メチルエーテルと一緒に攪拌し、吸引濾過し、少量のtert.-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥ピストル(pistol)中で60℃において乾燥する。
収量: 440mg (理論量の87％)
Rf値: 0.46 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
以下の化合物を実施例2と同様にして得る:
(1) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
Rf値: 0.57 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
(2) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+
(3) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
マススペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+
(4) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
(5) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
(BOC開裂は、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行う。)
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
(6) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-(2-アミノ-1-メチル-エチル)-メチルアミノ]-]-キサンチン
Figure 2008513390
(BOC開裂は、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行う。)
Rf値: 0.40 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+
(7) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-1-メチル-エチル)-メチルアミノ]-]-キサンチン
Figure 2008513390
(BOC開裂は、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行う。)
マススペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+
(8) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
(BOC開裂は、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行う。)
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 420 [M+H]+
(9) 1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
Rf値: 0.47 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
(10) 1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
Rf値: 0.50 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
(11) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
Rf値: 0.55 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 421 [M+H]+
(12) 1-[(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
(BOC開裂は、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行う。)
Rf値: 0.45 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
マススペクトル (ESI+): m/z = 471 [M+H]+
(13) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
(BOC開裂は、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行う。)
マススペクトル (ESI+): m/z = 434 [M+H]+
Rf値: 0.40 (既製の逆相TLCプレート (E. Merck), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
(14) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
(BOC開裂は、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行う。)
マススペクトル (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
Rf値: 0.50 (既製の逆相TLCプレート (E. Merck), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
(15) 1-(4-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
(BOC開裂は、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行う。)
マススペクトル (ESI+): m/z = 434 [M+H]+
Rf値: 0.40 (既製の逆相TLCプレート (E. Merck), アセトニトリル/水/ トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
(16) 1-(3-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
Figure 2008513390
(BOC開裂は、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で行う。)
マススペクトル (ESI+): m/z = 434 [M+H]+
以下の化合物もまた、前述の実施例と同様にして又は文献から公知の他の方法により得ることができる。
Figure 2008513390
Figure 2008513390
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実施例３
活性物質75mgを含む被覆錠
1錠のコアは以下のものを含む：
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
製造方法：
活性物質を、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び所定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合した。直径約13mmのブランクを打錠機で製造し、その後、これらを適当な機械を使用してメッシュサイズ1.5mmの篩を通して擦り、残りのステアリン酸マグネシウムと混合した。この顆粒を打錠機で圧縮し、望ましい形の錠剤を形成した。
コアの質量：230mg
直径：9mm、凸型
このように製造した錠剤のコアを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆した。最終的なフィルムコート錠をミツロウで磨いた。
被覆錠の質量：245mg
実施例４
活性物質100mgを含む錠剤
組成：
1錠中に以下のものを含む：
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
製造方法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で不均一に湿らせた。湿った組成物を篩い(2.0mmメッシュサイズ)、50℃のラック型ドライヤー中で乾燥した後、再び篩い(1.5mmメッシュサイズ)、滑沢剤を加えた。最終混合物を圧縮し、錠剤を形成した。
錠剤の質量：220mg
直径 ：10mm、二平面、両側にファセットを形成し、片側にノッチを入れた。
実施例５
活性物質150mgを含む錠剤
組成：
1錠中に以下のものを含む：
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
製造方法：
ラクトース、コンスターチ及びシリカと混合した活性物質を、20％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩いを通過させた。
45℃で乾燥した顆粒を、再び同じ篩に通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。錠剤を混合物から圧縮した。
錠剤の質量：300mg
ダイ： 10mm、フラット
実施例６
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル
1カプセル中に以下のものを含む：
活性物質 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末) 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
製造方法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩いを通過させ、好適な装置を使用して均一に混合した。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセルフィリング：約320mg
カプセルシェル：サイズ１硬ゼラチンカプセル
実施例７
活性物質150mgを含む坐剤
1坐剤中に以下のものを含む：
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
製造方法：
坐剤の塊を溶融した後、活性物質をそこに均一に分配し、その溶融物をチルド型に注いだ。
実施例８
活性物質50mgを含有するサスペンジョン
サスペンジョン100ml中に以下のものを含む：
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na-塩 0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70％ソルビトール溶液 20.00g
フレーバー 0.30g
蒸留水 加えて100mlにする
製造方法：
蒸留水を70℃に加熱した。グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒にp-ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピルを、攪拌しながらそこに溶解した。その溶液を周囲温度に覚まし、活性物質を加え、攪拌しながら均一にそこに分散した。糖、ソルビトール溶液及びフレーバーを加え、溶解した後、サスペンジョンを攪拌しながら空気を抜いた。
サスペンジョン5mlは活性物質50mgを含んでいた。
実施例９
活性物質10mgを含むアンプル
組成：
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸十分量(q.s.)
二回蒸留水 加えて2.0mlにする
製造方法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、2mlアンプルに移した。
実施例１０
活性物質50mgを含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸十分量(q.s.)
二回蒸留水 加えて10.0mlにする
製造方法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、10mlアンプルに移した。

Claims (11)

  1. 式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、それらのプロドラッグ又はそれらの塩。
    Figure 2008513390
     （式中、
    R1はアリールメチル又はアリールエチル基、
    ヘテロアリールメチル又はヘテロアリールエチル基、
    アリールカルボニルメチル基、
    ヘテロアリールカルボニルメチル基、又は
    アリールプロパ-2-エニル又はヘテロアリールプロパ-2-エニル基（ここで、プロペニル鎖は、1〜4個のフッ素原子、又はシアノ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル又はニトロ基により置換されていてもよい）を表し、
    R2は、直鎖又は分岐であってもよいC1-4-アルキル基を表し、
    Xは、同一でも異なっていても良い1又は2のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい-CH2CH2基を表し、
    特に説明しない限り、上記アルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖でも分岐鎖でもよい。）
  2. 式中、R1が請求項１で定義したとおりであり、
    R2がメチル又はエチル基を表し、及び
    Xが、同一でも異なっていても良い1又は2のメチル又はエチル基により置換されていてもよい-CH2CH2基を表す、請求項１記載の式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩。
  3. 式中、R1が、フェニルメチル、 フェニルカルボニルメチル、 フェニルプロパ-2-エニル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、ナフチルメチル、キノリニルメチル、キノリノニルメチル、イミダゾキノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、フェナントリジニルメチル、ナフチリジニルメチル、ベンゾナフチリジニルメチル、イミダゾピリジニルメチル又はベンゾトリアゾリルメチル基を示し、ここでこれらの基は、1又は2のフッ素、塩素又は臭素原子、又は1又は2のシアノ、ニトロ、アミノ、C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、フェニル又はモルホリニル基により置換されていてもよく、これら置換基は同一でも異なっていてもよく、
    R2が、メチル基を表し、及び
    Xが、1又は2のメチル基により置換されていてもよい-CH2CH2基を表す、請求項２記載の式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩。
  4. 式中、R1が、1又は2のシアノ基により又はメトキシ基及びシアノ基により置換されているベンジル基を表すか、又は
    ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、 ナフチリジニルメチル又はナフチルメチル基を表し、これらは1又は2のシアノ又はメチル基により置換されていてもよく、
    R2が、メチル基を表し、及び
    Xが、-CH(CH3)-CH2基、-CH2-CH(CH3)基又は-CH2-C(CH3)2基を表す、請求項３記載の式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物又はそれらの塩。
  5. 式中、R1が、シアノ基により置換されているベンジル基を表すか、又は
    ピリジニルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル又はナフチリジニルメチル基を表し、各基はシアノ又はメチル基により置換されていてもよく、
    R2が、メチル基を表し、及び
    Xが、-CH(CH3)-CH2基、-CH2-CH(CH3)基又は-CH2-C(CH3)2基を表し、右側の炭素原子が末端アミノ基に結合している、請求項４記載の式(I)の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、それらのプロドラッグ又はそれらの塩。
  6. 以下の群：
    (a) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-エチル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (b) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-エチル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (c) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (d) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (e) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (f) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (g) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (h) 1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (i) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-(2-アミノ-1-メチル-エチル)-メチルアミノ]-]-キサンチン
    (j) 1-[(3-メチル-イソキノリン-1-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-1-メチル-エチル)-メチルアミノ]-]-キサンチン
    (k) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (l) 1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (m) 1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (n) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (o) 1-[(4-シアノ-イソキノリン-3-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (p) 1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    (q) 1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン
    からなる群から選ばれる、請求項１記載の式(I)の化合物又はそれらの塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物と無機酸又は有機酸或いは無機塩基又は有機塩基との医薬的に許容できる塩。
  8. 場合により一以上の不活性担体及び／又は希釈剤と共に、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又は請求項７記載の医薬的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
  9. I型及びII型糖尿病、関節炎、肥満症、同種移植及びカルシトニンにより誘発される骨粗鬆症の治療に適した医薬組成物を製造するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
  10. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を、一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に非化学的方法により導入する、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
  11. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)で表される化合物の製造方法であって、
    a) 以下の一般式(II)の化合物：
    Figure 2008513390
     （式中、
    R1は請求項１〜６のいずれか１項に定義の通りであり、
    Z1は脱離基、例えば、ハロゲン原子、置換ヒドロキシ基、メルカプト基、スルフィニル基、スルホニル基又はスルホニルオキシ基を示す。)
    を、以下の式(III)又は(IV)の化合物、それらの誘導体又は塩と反応させるか、
    Figure 2008513390
     （式中、R2及びXは請求項１〜６のいずれか１項に定義の通りであり、NPGは保護又はマスクされたアミノ官能基を示す。）又は、
    b) 以下の一般式(V)の化合物を脱保護し：
    Figure 2008513390
     (式中、R1、R2及びXは、請求項１〜６のいずれか１項に定義の通りであり、NPGは保護又はマスクされたアミノ官能基を示す)
    及び/又は、
    反応中に使用された保護基をその後切断し、及び/又は
    このようにして得られた一般式(I)の化合物をそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割し、及び/又は
    このようにして得られた一般式(I)の化合物を、それらの塩に、特に医薬用に、無機又は有機の酸又は塩基の生理学的に許容され得る塩に変換することを含む、前記製造方法。
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Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011521003A (ja) * 2008-06-03 2011-07-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎａｆｌｄの治療における使用のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
JP2012505859A (ja) * 2008-10-16 2012-03-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP2014518287A (ja) * 2011-07-15 2014-07-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換キナゾリン、これらの調製及び医薬組成物中のこれらの使用
JP2015517546A (ja) * 2012-05-24 2015-06-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
JP2015520155A (ja) * 2012-05-14 2015-07-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
JP2020172554A (ja) * 2008-10-16 2020-10-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1953162B9 (de) * 2001-02-24 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
UA97479C2 (ru) 2006-04-11 2012-02-27 Арена Фармасьютикалз, Инк. Применение g-белок-связанного рецептора (gpcr) для идентификации средств, которые усиливают секрецию глюкозозависимого инсулинотропного пептида (gi)
AU2013203306B2 (en) * 2006-05-04 2016-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP-IV inhibitors
WO2007146786A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Diakine Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for restoring b-cell mass and function
US8071583B2 (en) * 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090597A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
EP3542801A1 (en) 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CA2760791C (en) * 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101763656B1 (ko) * 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논
CN102596191B (zh) 2009-10-02 2016-12-21 勃林格殷格翰国际有限公司 包含bi‑1356和二甲双胍的药物组合物
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
JP5816678B2 (ja) * 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
CN102883711A (zh) 2010-05-05 2013-01-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5961187B2 (ja) 2010-12-20 2016-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
WO2013033569A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174769A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
CN110075098A (zh) 2013-03-15 2019-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EA033286B1 (ru) 2013-04-18 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения или отсрочки развития хронической болезни почек
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
NZ734993A (en) 2015-02-27 2024-03-22 Incyte Holdings Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
EP3551202B1 (en) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004018467A2 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Phenacylxanthinderivate als dpp-iv-hemmer
WO2004041820A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004046148A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW252044B (ja) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
DE69830577T2 (de) 1997-04-15 2006-05-04 Genentech, Inc., South San Francisco Halo-alkoxycarbonylverbindungen
IL136499A0 (en) 1997-12-05 2001-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Astrazeneca Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pypyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pyridazinone compounds, process for their preparatioridaziones compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a n, pharmaceutical compositions containing them, a process for prepating the pharmaceutical compositiprocess for preparing the pharmaceutical compositions, and use thereof ons, and use thereof
EP1300147A1 (en) 1998-01-05 2003-04-09 Eisai Co. Ltd Purine compounds and adenosine A2 receptor antagonist as preventive or therapeutic agent for diabetes mellitus
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
US6334197B1 (en) * 1998-08-17 2001-12-25 Hughes Electronics Corporation Turbo code interleaver with near optimal performance
PT1731511E (pt) 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
IL145756A0 (en) 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
HUP0301622A3 (en) 2000-07-04 2006-05-29 Novo Nordisk As Purine derivatives inhibiting the enzyme dipeptidyl petidase iv (dpp-iv) and pharmaceutical compositions containing them
ES2334858T3 (es) 2000-08-10 2010-03-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y uso de los mismos como farmacos.
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
WO2003057200A2 (en) 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
CN101538224A (zh) 2002-05-31 2009-09-23 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
MXPA04012226A (es) 2002-06-06 2005-04-08 Eisai Co Ltd Nuevos derivados de imidazola.
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR122012026540B8 (pt) 2002-08-21 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, seus sais farmacêuticamente aceitáveis, seu uso e seu processo de preparação, bem como medicamento e seu processo de preparação
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
US20060094722A1 (en) 2002-09-26 2006-05-04 Eisai Co., Ltd. Combination drug
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE602004031776D1 (de) 2003-12-18 2011-04-21 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN102199151A (zh) 2004-02-18 2011-09-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤、制备及用途
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TWI267996B (en) * 2005-10-13 2006-12-01 Phoenix Prec Technology Corp Method for manufacturing semiconductor package circuit board
US9342413B2 (en) * 2006-04-27 2016-05-17 Infortrend Technology, Inc. SAS RAID head
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004018467A2 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Phenacylxanthinderivate als dpp-iv-hemmer
WO2004041820A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2004046148A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10202383B2 (en) 2002-08-21 2019-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11084819B2 (en) 2006-05-04 2021-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11291668B2 (en) 2006-05-04 2022-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US11919903B2 (en) 2006-05-04 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US10973827B2 (en) 2008-04-03 2021-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
JP2011521003A (ja) * 2008-06-03 2011-07-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎａｆｌｄの治療における使用のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
JP2013166800A (ja) * 2008-06-03 2013-08-29 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh Ｎａｆｌｄの治療における使用のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
JP2016164161A (ja) * 2008-10-16 2016-09-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP2014129393A (ja) * 2008-10-16 2014-07-10 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP2012505859A (ja) * 2008-10-16 2012-03-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
JP2020172554A (ja) * 2008-10-16 2020-10-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP7174020B2 (ja) 2008-10-16 2022-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
JP2014518287A (ja) * 2011-07-15 2014-07-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換キナゾリン、これらの調製及び医薬組成物中のこれらの使用
JP2015520155A (ja) * 2012-05-14 2015-07-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
JP2015517546A (ja) * 2012-05-24 2015-06-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition

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