JP2005509603A - Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物 - Google Patents

Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2005509603A
JP2005509603A JP2003528812A JP2003528812A JP2005509603A JP 2005509603 A JP2005509603 A JP 2005509603A JP 2003528812 A JP2003528812 A JP 2003528812A JP 2003528812 A JP2003528812 A JP 2003528812A JP 2005509603 A JP2005509603 A JP 2005509603A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
alkylene
heteroaryl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2003528812A
Other languages
English (en)
Inventor
カンストルップ、アンダース・ビー
サムズ、クリスチャン・クラーナー
ルンドベック、ジェイン・マリー
クリスチャンセン、リセ・ブラウン
ボウラー、アンドリュー・ネイル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of JP2005509603A publication Critical patent/JP2005509603A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Abstract

本発明は、治療的に活性で且つ選択的なDPPI-IV酵素の阻害剤、該化合物を含有する薬学的組成物、およびDPP-IVによる不活性化を受けるタンパク質に関連した疾患（例えば２型糖尿病および肥満）を治療する医薬を製造するための該化合物の使用に関する。本発明の阻害剤は、プリン骨格の8位でジアミンに結合された新規なプリン誘導体である。

Description

発明の分野
本発明は、治療的に活性で且つ選択的なDPP-IV酵素阻害剤、該化合物を含有する薬学的組成物、並びに、DPP-IVにより不活性化されるタンパク質に関連した２型糖尿病および肥満等の疾患を治療する医薬のため、および該医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
発明の背景
ジフェニルペプチダーゼIV（DPP-IV）、即ち、ポスト-プロリン／アラニン開裂アミノジペプチダーゼ群に属するセリンプロテアーゼは、2位にプロリンまたはアラニンを有するタンパク質から二つのN-末端アミノ酸を除去する。
DPP-IVの生理学的役割は未だ完全には確立されていないが、ニューロペプチド代謝、T細胞活性化、胃潰瘍、機能的消化不良、肥満、食欲調節、絶食時グルコース減損（impaired fasting glucose; IFG）および糖尿病に重要な役割を果たすと考えられている。
DPP-IVは、その基質にインスリン向性ホルモンのグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）および胃酸分泌抑制ペプチド（GIP）が含まれるので、グルコース代謝の制御に関係するとされてきた。GLP-1およびGIPは、それらの完全な形態でのみ活性であり；それらの二つのN-末端アミノ酸を除去すると不活性化される。
DPP-IVの合成阻害剤をインビボ投与することにより、GLP-1およびGIPのN-末端分解が防止され、これらホルモンの更に高い血漿濃度および増大したインスリン分泌が生じ、従って改善されたグルコース耐性がもたらされる。従って、このような阻害剤は２型糖尿病、即ち、低下したグルコース耐性を特徴とする疾患の治療のために提案されている（Holst, J. J.；Deacon, C. F. Diabetes 47(1998)1663-70）。糖尿病性脂質異常血症は、コレステロールおよびトリグリセリド、小LDL粒子の中程度に高い血漿レベル、並びに低レベルのHDLコレステロールを含む複数のリポタンパク質欠陥を特徴とする。最近の臨床試験により、糖尿病および非糖尿病患者におけるコレステロール低下療法の有益な効果が明らかにされ、糖尿病性脂質異常血症の増大した重要度を裏付けている。国立コレステロール教育計画成人治療パネルIIは、この糖尿病性脂質異常血症の集中的な治療の必要性を唱導している。
肥満は、動脈硬化症、高血圧症および糖尿病のような、非常にありふれた多くの疾患の発症に関する周知のリスク因子である。肥満した人々の発生率、従ってこれら疾患の発生率は、産業化された世界全体に亘って増大している。運動、ダイエットおよび食餌制限を除き、体重を効果的かつ許容可能に減少させるための説得力のある薬理学的療法は、現在のところ存在していない。しかし、致命的疾患および通常の疾患におけるリスク因子としての間接的ではあるが重要な影響に起因して、肥満または食欲調節のための治療法を見出すことは重要であろう。中程度の肥満でさえも、早死、糖尿病、高血圧、動脈硬化、胆嚢疾患および一定の種類の癌についてのリスクを増大させる。産業化された西側世界においては、過去数十年の間に肥満の蔓延が顕著に増大している。肥満の高度の蔓延およびその健康における結果のため、その予防および治療の公衆衛生的優先度は高いはずである。
現在、初期体重減少を行うための種々の技術が利用可能である。不運なことに、初期の体重低下は最良の治療目標ではない。むしろ、殆どの肥満患者が、結局は体重が戻ってしまうことが問題である。体重低下を確立および／または維持するための効果的な手段は、今日の肥満の治療における主要な努力目標である。
幾つかの化合物がDPP-IVを阻害することが示されているが、これらは全て、効力、安定性、選択性、毒性および薬力学的性質に関する限界を有している。従って、上記に列記した性質の一以上に関して優れており、且つDDP-IVの阻害によって調節または正常化され得る症状を治療するために有用なDPP-IV阻害剤を提供することが必要とされている。
発明の概要
本発明は、プリン骨格の8位においてジアミンに結合された、新規なプリン誘導体からなるものである。従って、本発明の化合物は、現在知られているDPP-IV阻害剤のようなアミノ酸誘導体ではなく、これまでIPP-IV阻害剤に関連付けられていない構造要素からなるものであり、それ自身が、最適なDPP-IV阻害剤を見出す問題への新規な解決策に相当する。これらの化合物はDPP-IVの強力かつ選択的な阻害剤であり、DPP-IVの阻害を介して調節または正常化され得る症状の治療に有効である。本発明はまた、該化合物を調製する方法、該化合物を含有する薬学的組成物、更に、DPP-IVを阻害する方法であって、このような治療を必要とする患者にして治療的に有効な量の該化合物を投与することを含む方法、医薬として使用するための該化合物、並びにDPP-IVの阻害を介して調節または正常化され得る症状を治療するための医薬の調製プロセスにおける該化合物の使用に関する。
定義
ここで使用する「DPP-IV」の用語は、CD26としても知られるジペプチジルペプチダーゼIV（EC 3.4.14.5；DPP-IV）を意味するものである。DPP-IVは、最後から二番目の位置にプロリン残基またはアラニン残基を含むポリペプチドのＮ末端からジペプチドを切断する。
「治療」の用語は、病気、病状または障害と闘う目的での患者の管理およびケアとして定義され、症状または合併症の開始を防止し、症状もしくは合併症を緩和し、または病気、病状もしくは障害を除去するために本発明の化合物を投与することを含むものである。
「β細胞劣化」の用語は、β細胞機能の喪失、β細胞機能不全、およびβ細胞のネクローシスもしくはアポトーシスのようなβ細胞死を意味するものである。
ここで使用する「アルキル」の用語は、単独または組合わせにおいて、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。同様に、「アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を意味する。このような飽和炭化水素の非限定的な例は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピル等である。
ここで使用する「アルケニル」の用語は、単独または組合せにおいて、指定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の不飽和炭化水素鎖を意味する。同様に、「アルケニレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を言う。このような不飽和炭化水素の非制限的な例は、ビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、n-ブテニル、n-ペンテニル、およびn-ヘキセニル等である。
ここで使用する「アルキニル」の用語は、単独または組合せにおいて、指示された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する不飽和炭化水素を意味し、例えば、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH等であるが、これらに限定されない。
ここで使用する「シクロアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有する一以上の飽和炭化水素環の基を意味する。同様に、「シクロアルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を意味する。このような環状飽和炭化水素の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、アダマンチル等である。
ここで使用する「シクロヘテロアルキル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される一以上のヘテロ原子を環の中に含む環状炭化水素のような、指定された数の炭素原子を有する全体的に飽和のヘテロ環を意味する。同様に、「シクロヘテロアルキレン」の用語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される一以上のヘテロ原子を環の中に含む環状炭化水素のような、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を意味する。このような飽和へテロ環の非制限的な例は、ピロリジン（1-ピロリジン、2-ピロリジン、3-ピロリジン、4-ピロリジン、5-ピロリジン）；ピラゾリジン（1-ピラゾリジン、2-ピラゾリジン、3-ピラゾリジン、4-ピラゾリジン、5-ピラゾリジン）；イミダゾリジン（1-イミダゾリジン、2イミダゾリジン、3-イミダゾリジン、4-イミダゾリジン、5-イミダゾリジン）；チアゾリジン（2-チアゾリジン、3-チアゾリジン、4-チアゾリジン、5-チアゾリジン）；ピペリジン（1-ピペリジン、2ピペリジン、3-ピペリジン、4-ピペリジン、5-ピペリジン、6-ピペリジン）；ピペラジン（1-ピペラジン、2-ピペラジン、3-ピペラジン、4-ピペラジン、5-ピペラジン、6-ピペラジン）；ホルホリン（2-ホルホリン、3-ホルホリン、4-ホルホリン、5-ホルホリン、6-ホルホリン）；チオホルホリン（2チオホルホリン、3-チオホルホリン、4-チオホルホリン、5-チオホルホリン、6-チオホルホリン）；1,2-オキサチオラン（3-(1,2-オキサチオラン)、4-(1,2-オキサチオラン)、5-(1,2-オキサチオラン)）；1,3-ジオキソラン（2-(1,3-ジオキソラン)、4-(1,3-ジオキソラン)、5-(1,3-ジオキソラン)）；テトラヒドロピラン（2-テトラヒドロピラン、3-テトラヒドロピラン、4-テトラヒドロピラン、5-テトラヒドロピラン、6-テトラヒドロピラン）；ヘキサヒドロピリダジン（1-(ヘキサヒドロピリダジン)、2-(ヘキサヒドロピリダジン)、3-(ヘキサヒドロピリダジン)、4-(ヘキサヒドロピリダジン)、5-(ヘキサヒドロピリダジン)、6-(ヘキサヒドロピリダジン)）である。同様に、「シクロヘテロアルキレン」の用語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される一以上のヘテロ原子を環の中に含む環状炭化水素のような、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を意味する。
ここで使用する「アリール」の用語は、炭素環式芳香族環系を含むものである。また、アリールには、該炭素環系の部分的に水素化された誘導体も含まれることを意図するものである。同様に、「アリーレン」の用語は、対応する二価の基を意味する。
ここで使用する「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む不飽和のヘテロ環系を含むものである。同様に、「ヘテロアリーレン」の用語は、対応する二価の基を言う。一以上のヘテロ原始を含むこのような不飽和環系の非制限的な例は、フリル、チエニル、ピロリルである。また、「ヘテロアリール」の用語は、下記に列挙するヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むことを意図したものである。
ここで使用する「アリール」および「ヘテロアリール」の用語は、任意に置換され得るアリール、または任意に置換され得るヘテロアリールを意味するものであり、次のものが含まれる：フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、N-ヒドロキシテトラゾリル、N-ヒドロキシトリアゾリル、Nヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル）、チオフェニル（2-チエニル、3-チエニル）、フリル（2-フリル、3-フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（2-ピロリル）、ピラゾリル（3-ピラゾリル）、イミダゾリル（1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル）、トリアゾリル（1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル）、オキサゾリル（2-オキサゾリル、4オキサゾリル、5-オキサゾリル）、チアゾリル（2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリミジニル（2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダニジニル（3-ピリダニジニル、4-ピリダニジニル、5-ピリダニジニル）、キノリル(2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、イソキノリル（1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、ベンゾ[b]フラニル（2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル（2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル）、ベンゾ[b]チオフェニル（2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル（2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル)）、インドリル（1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、インダゾリル（1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、8-ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（1-ベンゾオキサゾリル、2-ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3カルバゾリル、4-カルバゾリル）、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン（5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン（10,11-ジヒドロ-5Hジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）。
ここで使用する「ハロゲン」の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
ここで使用する「アリーレン-アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、上記で定義した「アリーレン」基を意味する。同様に、ここで使用する「アルキレン-アリーレン」の用語は、上記で定義した「アリーレン」基を介して結合された、指定された炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を意味する。
「アルキレン-アリーレンアルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、上記で定義した「アリーレンアルキレン」基を意味する。
ここで使用する「ヘテロアリール-アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、上記で定義した「ヘテロアリール」基を意味する。
ここで使用する「シクロアルキル-アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「シクロアルキル」基を意味する。
ここで使用する「シクロヘテロアルキル-アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「シクロヘテロアルキル」基を意味する。
発明の説明
本発明は、次式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩を提供する：
Figure 2005509603
ここで、
Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレンC1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレンC1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは任意に一以上のR3で独立に置換され；
R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；
-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；
-OR4；シアノ；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは任意に一以上のR3で独立に置換され；
R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでの o および p は独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR7で独立にちかんされ；
R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R8は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R9は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり；
R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；or-SO2N(CH3)2であり；
二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらが結合されて3〜7員の環を形成してもよく；
R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであれば、R12は、R12が結合した窒素とシクロアルキレンもしくはシクロヘテロアルキレンにおける原子の一つとの間の原子価結合であってもよい。
もう一つの態様において、Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；またはアリーレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、またはアリーレンは任意に一以上のR3で独立に置換される。
もう一つの態様において、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたC3-C7シクロアルキレンである。
もう一つの態様において、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたシクロへキシレンである。
もう一つの態様において、Aはシクロへキシレンである。
もう一つの態様において、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリールである。
もう一つの態様において、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたフェニルである。
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される。
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンである。
もう一つの態様において、R2はハロゲンである。
もう一つの態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールである。
もう一つの態様において、R3は、メチル、またはフェニルである。
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールである。
もう一つの態様において、R4は、H、メチル、またはフェニルである。
もう一つの態様において、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレンおよびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR7で独立に置換される。
もう一つの態様において、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである。
もう一つの態様において、R5は、Hまたは任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
もう一つの態様において、R5はHである。
もう一つの態様において、R5は、任意に一以上のR7で独立に置換されたメチルまたはエチルである。
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレンおよびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンである。
もう一つの態様において、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキルである。
もう一つの態様において、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたメチルまたはエチルである。
もう一つの態様において、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R7は、＝O；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；またはヘテロアリール、ここでの各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R7は、＝O；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである。
もう一つの態様において、R7は、＝O、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである。
もう一つの態様において、R7は、＝O、または任意に一以上のR10で独立に置換されたフェニルである。
もう一つの態様において、R8は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
もう一つの態様において、R8はフェニルである。
もう一つの態様において、R9は、H；C1-C10アルキル；またはハロゲンである。
もう一つの態様において、R9はHである。
もう一つの態様において、R10は、H；-CF3；-OH；シアノ；ハロゲン；-OCF3；または-OCH3である。
もう一つの態様において、R10は、H；シアノ；ハロゲン；または-OCH3である。
もう一つの態様において、R11はHである。
もう一つの態様において、R12はHである。
もう一つの態様において、本発明は一般式IIの化合物、またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩を提供する：
Figure 2005509603
ここで、
Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレン-C1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレン-C1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；-OR4；シアノ；-CF3；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；-CF3または-CHF2であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR10で独立に置換され；
R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-ヘテロアリール、または-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでのoおよびpは独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR7で独立に置換され；
R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され;
R8、はH；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここのでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R9は、H；任意に一以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり;
R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；または-SO2N(CH3)2であり；
二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらは結合されて3員〜7員の環を形成し；
R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
或いは、AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであるならば、R12は、R12が結合した窒素と前記シクロアルキレンもしくはシクロへテロアルキレン中の一つの原子との間の原子価結合であってよい。
もう一つの態様において、Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；またはアリーレンであり、ここでのアルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、またはアリーレンは、任意に一以上ので独立に置換される。
もう一つの態様では、前記化合物またはその薬学的に許容され得る酸または塩基との塩において、AはC2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレンC1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレン-C1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン任意に一以上のR3で独立に置換され；
R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；-OR4；シアノ；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでのoおよびpは独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR7で独立に置換され；
R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7-シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R8は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R9は、H；任意に一以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり；
R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；または-SO2N(CH3)2であり；
二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらは結合されて3員〜7員の環を形成し；
R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
或いは、AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであるならば、R12は、R12が結合した窒素と前記シクロアルキレンもしくはシクロへテロアルキレン中の一つの原子との間の原子価結合であってよい。
もう一つの態様において、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたC3-C7シクロアルキレンである。
もう一つの態様において、Aは、シクロへキシレンまたはシクロヘプチレンであり、その夫々が任意に一以上のR3で独立に置換される。
もう一つの態様において、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたシクロヘキシレンである
もう一つの態様において、Aはシクロへキシレンまたはシクロヘプチレンである。
もう一つの態様において、Aはシクロへキシレンである。
もう一つの態様において、Aは次式で表される：
Figure 2005509603
もう一つの態様において、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリールである。
もう一つの態様において、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたフェニルである。
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；-OR4；シアノ；-CF3；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される。
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；-CF3；またはハロゲンである。
もう一つの態様において、R2は、シアノ、-CF3、またはハロゲンである。
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される。
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンである。
もう一つの態様において、R2はハロゲンである。
もう一つの態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールである。
もう一つの態様において、R3はメチル、またはフェニルである。
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキル、-CHF2、またはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキル、-CHF2、またはアリールである。
もう一つの態様において、R4は、H、-CHF2、メチル、またはフェニルである。
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR1で独立に置換される。
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールである。
もう一つの態様において、R4は、H、メチル、またはフェニルである。
もう一つの態様において、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR7で独立に置換される。
もう一つの態様において、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである。
もう一つの態様において、R5は、H、任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
もう一つの態様において、R5は、H、または任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-フェニルである。
もう一つの態様において、R5は、任意に一以上のR7で独立に置換されたメチルまたはエチルである。
もう一つの態様において、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレンおよびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR7で独立に置換される。
もう一つの態様において、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである。
もう一つの態様において、R5はH、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
もう一つの態様において、R5はHである。
もう一つの態様において、R5はメチルである。
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキル；アリールC1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンである。
もう一つの態様において、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
もう一つの態様において、R6はC1-C10アルキルである。
もう一つの態様において、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたメチルまたはエチルである。
もう一つの態様において、R6はメチルである。
もう一つの態様において、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10、シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R7は、＝O；OR10；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；シアノ；またはハロゲンであり、ここでのシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R7は、＝O；OR10；シアノ；ハロゲン；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリーである。
もう一つの態様において、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R7は、＝O；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、ここでの各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R7は、＝O；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである。
もう一つの態様において、R7は、＝Oまたは任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである。
もう一つの態様において、R7は、＝Oまたは任意に一以上のR10で独立に置換されたフェニルである。
もう一つの態様において、R8はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでの各アリールおよびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
もう一つの態様において、R8はアリールまたはヘテロアリールである。
もう一つの態様において、R8はフェニルである。
もう一つの態様において、R9は、H；C1-C10アルキル；またはハロゲンである。
もう一つの態様において、R9はHである。
もう一つの態様において、R10は、H；-CF3；-OH；シアノ；ハロゲン；-OCF3；または-OCH3である。
もう一つの態様において、R10は、H；シアノ；ハロゲン；または-OCH3である。
もう一つの態様において、R11はHである。
もう一つの態様において、R12はHである。
式Iまたは式IIの化合物は、DPP-IVにより不活性化を受けるタンパク質に関連した疾患を治療するための、医薬の製造に使用することができる。
本発明の更なる側面は、DPP-IVの阻害を介して調節または正常化され得る病状を治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、代謝障害の治療のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、血糖値を低下させるための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、２型糖尿病を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、グルコース寛容減損（IGT）を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、絶食時グルコース減損（IFG）を治療する医薬を製造のための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、高脂血症を予防する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、グルコース寛容減損（IGT）の２型糖尿病への進行を遅延させる医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、非インスリン要求性２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させる医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、哺乳類対象におけるβ細胞の数および／または大きさを増大させるための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、β細胞の劣化、特にβ細胞のアポトーシスを治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、食物摂取障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、肥満を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、食欲調節または満腹感を誘導する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、異常脂質血症を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの側面は、機能性消化不良、特に過敏性大腸症候群を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
本発明の更なる側面は、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することによる、上記で述べた何れかの病状を治療するための方法である。
本発明の更なる側面は、本発明の化合物を含有する、上記で述べた何れかの病状を治療するために適した薬学的粗成物である。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態、特に、有機酸および無機酸の塩を含む酸付加塩の形態で調製してもよい。このような塩の例には、蟻酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸等のような有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸付加塩には、塩酸、臭素酸、硫酸およびリン酸等の塩が含まれる。更に、薬学的に許容可能な無機または有機の酸付加塩には、当業者に知られているJournal of pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) に列記されたものが含まれる。
また、薬学的に許容可能な酸付加塩としては、本発明の化合物が形成できる水和物も含まれるものである。
酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得てもよい。或いは、適切な酸含有する適切な溶媒の中に遊離塩基を溶解させ、溶媒を蒸発させることにより塩を単離し、または塩と溶媒とを分離してもよい。
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を用いることにより、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成してもよい。
本発明は、特許請求の範囲に記載された化合物の全ての立体異性体、並びにラセミ体にまで拡張されることが理解されるべきである。
＜薬学的粗成物＞
もう一つの側面において、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアもしくは希釈剤と共に、活性成分として、DPP-IVの酵素活性を阻害する少なくとも一つの本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグもしくは水和物を含有する薬学的組成物をその範囲内に含むものである。
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、Reminaton：The Science and Practise of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載されているような慣用の技術によって製造すればよい。この組成物は従来の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局所塗布剤の形態であればよい。
典型的な組成物は、DPP-IVの酵素活性を阻害する本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩基付加塩もしくはプロドラッグもしくは水和物を、キャリアもしくは希釈剤であり得る薬学的に許容可能な賦形剤と組合わせて、またはキャリアで希釈して、またはカプセル、サシェイ、紙または他の容器であり得るキャリアの中に封入した状態で含んでいる。
該組成物の製造においては、薬学的組成物の調製のための慣用的技術を使用すればよい。例えば、通常は活性化合物をキャリアと混合し、キャリアで希釈し、またはアンプル、カプセル、サシェイ、紙もしくは他の容器の形態であり得る容器内に封入する。キャリアが希釈剤として働くとき、それは該活性化合物のための担体、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体、または液体の材料であればよい。活性化合物は、顆粒状の固体容器、例えばサシェイに吸着されてもよい。適切なキャリアの幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、蔗糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエステル、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび字グリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、キャリアまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたジステアリン酸グリセリルのような何らかの持続放出剤を、単独でまたはワックスと混合した状態で含んでいてもよい。該処方剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香料を含んでいてもよい。本発明の処方剤は、当該技術において周知の方法を用いることによって、患者に投与した後に、活性成分の迅速で、且つ持続または遅延した放出を提供するように処方すればよい。
薬学的組成物は滅菌することができ、また所望であれば、活性化合物と有害な反応をしない助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファー、および／または着色物質等と混合することができる。
投与経路は、経口、鼻腔、肺、舌下、皮下、皮内、経皮、または非経腸的（例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼内溶液もしくは軟膏）投与のような、DPP-IVの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を適切または望ましい作用部位へと効果的に輸送する如何なる経路であってもよいが、経口投与が好ましい。
経口投与のために固体キャリアを使用するならば、当該製剤は錠剤であってもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態にすることもできる。液体キャリアを用いるならば、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチン、または水性または非水性の懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってよい。
鼻腔投与について、当該製剤は、エアロゾル適用のための液体キャリア、特に水性キャリアに溶解もしくは懸濁された、DPP-IVの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有すればよい。該キャリアは、可溶化剤（例えばプロピレングリコール）、表面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはデキストランのような吸収増強剤、またはパラベンのような保存剤等の添加剤を含有してもよい。
非経腸的適用のために特に適しているのは、活性化合物をポリヒドロキシル化ひまし油中に溶解した注射可能な溶液もしくは懸濁液、好ましくは水溶液である。
タルクおよび／または炭水化物キャリアもしくはバインダ等を有する錠剤、ドラジェー、またはカプセルは、経口適用に特に適している。錠剤、ドラジェーまたはカプセルのために好ましいキャリアには、ラクトース、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが含まれる。甘味担体を使用できる場合には、シロップまたはエリキシールを用いることができる。
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有することができる。
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）； 250 mg
コロイド状二酸化ケイ素（AerosilTM）； 1.5 mg
微結晶セルロース（AvicelTM）； 70 mg
修飾セルロースガム（Ac-Di-SolTM）； 7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム； Ad.
＜コーティング＞：
ＨＰＭＣ； 略 9 mg
＊Mywacett 9-40 T； 略 0.9 mg
* フィルムコーティング用可塑剤として使用したアクリル化モノグリセリド
本発明の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。例えば、成人ヒトの治療においては、一日当り約0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mgの投与量を使用すればよい。最も好ましい投与量は、一日当り約0.5 mg〜約250 mgである。患者のためのレジメを選択する際には、より高い投与量で開始して、病状が制御されるようになったときに投与量を減少させることが必要な場合が多い。正確な投与量は、投与の様式、望ましい療法、投与される形態、治療すべき患者および治療すべき患者の体重、並びに担当医師または担当獣医師の好みおよび経験に依存するであろう。一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容可能なキャリアと共に、単位投与量形態当り約0.05〜約1000 mgの活性成分を含有する単位投与量形態で調剤される。
通常、経口投与、鼻腔投与、肺投与、または経皮投与に適した投与量形態は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と混合された、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.5 mg〜約250 mgの当該化合物を含有する。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与したときに、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによる化学的変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換され得る本発明の化合物の官能基誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体を選別および調製するための慣用的な方法は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
＜併用療法＞
本発明は更に、もう一つの追加の抗糖尿病剤での治療を含むレジメにおいて糖尿病の治療に使用する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
本明細書において、「追加の薬剤」の表現には、インスリン抵抗性およびその病理学的機構がインスリン抵抗性である疾患の治療および／または予防のための化合物が含まれる。
本発明の一つの態様において、抗糖尿病剤はインスリン、GLP-1、またはそれらの何れかの類縁体または誘導体である。
もう一つの態様において、抗糖尿病は、血糖低下剤、好ましくは経口の血糖低下剤である。
経口血糖低下剤は、好ましくは、スルホニル尿素、非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤、ビグアニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、GLP-1アゴニスト、カリウムチャンネル開放剤、インスリン感作剤、肝酵素阻害剤、グルコース取込み調節剤、脂質代謝を調節する化合物、食物摂取を低下させる化合物、およびβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対する作用剤からなる群から選択される。
スルホニル尿素のなかでも、トフブタミド（tolbutamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、およびグリクラジド（gliclazide）が好ましい。
非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤のなかでは、レパグリニド（repaglinide）およびナテグリニド（nateglinide）が好ましい。
ビグアニドのなかでは、メトホルミンが好ましい。
チアゾリジンジオンのなかでは、トログリタゾン、レシグリタゾン（rosiglitazone）およびシグリタゾン（ciglitazone）が好ましい。
グルコシダーゼ阻害剤のなかでは、アカルボース（acarbose）が好ましい。
β細胞のATP依存性カリウムチャンネル開放剤に作用する薬剤の中では、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、レパグリニドが好ましい。
本発明の化合物の合成に使用される環状アミンは、商業的に入手可能であるか、または公表された方法を使用して製造された。3-アミノピペリジンのラセミ体は、Pt02（Nienburg. Chem. Ber. 70 (1937) 635）を用いた還元により、3-アミノピリジンから製造された。エナンチオマーである(R)-および(S)-3-アミノピペリジン、および(R)-および(S)-3-アミノピロリジンは、Moon, S-H and Lee, S. Synth. Commun. 28(1998) 3919に従って製造された。
＜薬理学的方法＞
CD26/DPP-IVの酵素活性を阻害する化合物の活性を測定する方法
概要：
精製されたCD26/DPP-IVの酵素活性を阻害する能力について、化合物を試験した。簡単に言えば、合成基質であるGly-Pro-p-ニトロアニリド（Gly-Pro-pNA）を開裂させる能力によって、CD26/DPP-IVの活性をインビトロで測定する。DPP-IVによるGly-Pro-pNAの開裂は、p-ニトロアニリド（pNA）生成物を放出し、その見掛けの速度は酵素活性に直接比例する。特定の酵素阻害剤による酵素活性の阻害は、pNAの生成を低下させる。阻害剤と酵素の間の相互作用が強いほど、pNA生成はより遅くなる。従って、pNAの蓄積速度の阻害程度は、酵素阻害の強さの直接的な尺度である。pNAの蓄積は分光学的測定に測定される。各化合物についての阻害定数 Kiは、幾つかの異なる濃度の阻害剤および基質と共に固定量の酵素をインキュベートすることによって決定される。
材料：
以下の試薬および細胞は商業的に入手可能である：
ブタCD26/DPP-IV（Sigma D-7052）、Gly-Pro-pNA（Sigma G0513）。
アッセイバッファー：50 mM Tris pH 7.4、150 mM NaCI、0.1％ Triton X-100。
CD26についてのGlv-Pro-pNA開裂試験：
生成されたCD26/DPP-IVの活性は、下記を含む反応において試験される：
70 μLのアッセイバッファー
10 μLの阻害剤またはバッファー
10 μLの基質（水中の0.1 M貯蔵溶液からのGly-Pro-pNA）またはバッファー
10 μLの酵素またはバッファー
同量の酵素を含むが、阻害剤および基質の濃度が異なる反応、または対照としてのバッファーを、96穴ELISAプレートの個々の植えるないに平行にセットする。該プレートを25℃でインキュベートし、60分のインキュベーションの後に、405 nmでの吸光度を読み取る。非線形回帰双曲線適合により阻害剤定数を計算し、その結果を阻害定数（Ki）としてnMで表す。
糖尿病モデル：
ツッカー糖尿病性脂肪（ZDF）ラットモデルは、糖尿病の治療および予防の両方に関する本発明の化合物の効果を研究するために使用することができる。何故なら、この副系統のラットは、6週間に亘って増大したHbA1cレベルを特徴とする重篤な２型糖尿病を発症する一方、当初は前糖尿病性だからである。この同じ系統は、他の抗糖尿病薬タイプの臨床効果を予測するために使用することができる。例えば、該モデルは、チアゾリジンジオンインスリン感作剤化合物の効能および限定された臨床効果を予測する。
＜化学的方法＞
分取用HPLC（方法Ａ１）
カラム：1.9×15cm Waters XTerra RP-18。緩衝液：線型勾配(linear gradient) 5-95％を15分，MeCN，0.1％TFA，流速15mL/分。貯留された画分を真空下で乾燥するまで蒸発させるか、またはMeCNが除去されるまで真空下で蒸発させ、次いで凍結および凍結乾燥させる。
分取用HPLC（方法Ａ２）
カラム：Supelcosil ABZ+Plus，25cm×10mm，5μm。溶媒Ａ：0.1％TFA／水，溶媒Ｂ：MeCN。溶出剤組成物：5分100％Ａ、線型勾配 0-100％Ｂを7分，100％Bを2分。流速5mL/分。次回の運転の前に４分間100％Ａでカラムを平衡化させる。
分取用HPLC（方法Ａ３）
LC系は、Gilson 321 ポンプ、235注入器、および215-画分回収器を備えた、Waters Xterra 7.8mm * 100mmカラムで構成され、このカラムは、0.01％TFAを含んだ10％アセトニトリル水溶液から0.01％TFAを含んだ100％アセトニトリルの勾配を用いて、11分にわたり運転される。流速10mL/分。流出液(effluent)をAgilent 1100 MSDへ向けてLC Packings ACM 10-50 分流器により1：1000に分ける。Agilent 画分回収器キットにMSが取り付けられており、ターゲットイオンから抽出されたそこからのアナログ信号が画分回収の制御に用られる。
HPLC-MS（方法Ｂ１）
カラム：Waters Xterra MS C-18×3mm id。緩衝液：線型勾配 10-100％を7.5分，MeCN，0.01％TFA，流速1.0mL/分。検出210nm(ダイオードアレイ検出器からのアナログ出力)，MS-検出イオン化モードAPI-ES，走査100-1000amu 工程0.1amu。
HPLC-MS（方法Ｂ２）
カラム：0.3mm×15cm Waters Symmetry C18。緩衝液：線型勾配 5-90％を15分，MeCN，0.05％TFA，流速1mL/分。
立体異性体の分析的分離（方法Ｃ）
CCE．キラルキャピラリー電気泳動：条件：HP 3D キャピラリー電気泳動法：48.5/40cm，50μm HP バブルキャピラリー，電解質：50mM リン酸緩衝液pH2.5(HP)中のHS-β-CD(Regis)(2％w/v)，電圧:-17kV，注入：30mbarで5秒。
立体異性体の分取的分離（方法Ｄ）
分析的分離を、ダイオードアレイ検出器を備えた５つのキラルダイセルカラム(AD，OD，AS，OJ およびWelk-02，250×4.6mm)を取り付けたHewlett Packard 1090 HPLC 設備で行った。溶離液は0.1％DEAを含んだ2-プロパノール：ヘプタン混合物であった。調製的分離は、分取用(preparative) Gilson HPLC 設備の上述の型のカラム(250×20mm)を用いて行った。関連の画分を回収して蒸発させた(SpeedVac)。
マイクロ波補助反応（方法Ｆ）
密閉したテフロン容器(XP 1500 Plus Vessel セット)内で、反応剤を適切な溶媒中で混合し、マイクロ波オーブン(CEM MARSX マイクロ波機器。マグネトロン周波数：2455MHz。出力：1200ワット)内で加熱する。この反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させる。MeOH；EtOH、iPrOH；H2O；DMFおよびDMSOのような通常の溶媒を用いる。
略語
Figure 2005509603
cis-シクロヘプタン-1,2-ジアミンの調製：
工程Ａ：2-ブロモ-シクロヘプタノン
シクロヘプタノン(26mL，0.22mmol)を酢酸(25mL)および水(35mL)中に溶解させ、50℃にまで加熱した。臭素(11.1mL，0.22mmol)を滴下添加し、反応物を室温にまで冷却した。炭酸カリウム(50g)を少量ずつ添加し、この溶液を水(200mL)中に注いだ。水相をジクロロメタンを用いて抽出した(1×400mLおよび2×200mL)。合体した有機物を水(150mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて2-ブロモシクロヘプタノンを得た。収量：21.4g，(50％)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.4(1H，q)；3,75(1H，m)，2.5-1.3(10H，m)。
工程Ｂ：3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロヘプタイミダゾール-2-オン
ウレア(6.54g，108.86mmol)およびジエチレングリコールジエチルエーテル(10mL)を加熱して還流させ、2-ブロモ-シクロヘプタノン(10.4g，54.43mmol)を滴下添加した。この混合物を２時間140℃で撹拌し、次いで室温にまで冷却した。水(20mL)を添加し、沈殿物を濾過により回収した。結晶を沸騰しているエタノールから再結晶化させて、3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロヘプタイミダゾール-2-オンを得た。収量：1.64g，(20％)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝153(M+1)；Rt＝1.843分。
工程Ｃ：cis-オクタヒドロ-シクロヘプタイミダゾール-2-オン
3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロヘプタイミダゾール-2-オン(1,62g，10.64mmol)をエタノール(60mL)中に懸濁させ、ラネーニッケルを窒素雰囲気下にて添加した。この混合物を水素下雰囲気中にて135℃で55barで20時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、エタノールを用いて洗浄し、濾液を蒸発させてcis-オクタヒドロシクロヘプタイミダゾール-2-オンを結晶で得た。収量：1.3g，(79％)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝155(M+1)；Rt＝1.77分。
工程Ｄ：cis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン
cis-オクタヒドロ-シクロヘプタイミダゾール-2-オン(1.30g，8.43mmol)を65％硫酸(15.8mL)中に溶解させ、145℃にまで２日間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水(40mL)を添加した。この混合物に50％水酸化ナトリウムをpH＝10になるまで添加した。有機物質をジエチルエーテル中に抽出させ(4×350mL)、合体した有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題化合物を得た。収量：950mg(88％)。
HPLC-MS(方法B1)：m/z＝129(M+1)；Rt＝0.53分。
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの調製
工程Ａ：N-(6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)ホルムアミド
蟻酸(400mL)を４℃にまで冷却し、6-アミノ-1-メチルウラシル(50g，355mol)を添加した。亜硝酸ナトリウム(24.42g，354mol)を少量ずつ１０分にわたり添加し、混合物を３時間10℃で撹拌した。この混合物を35℃にまで加熱し、炭素上の白金(708mg)、水(18.7mL)、および蟻酸(75mL)を添加した。反応物を２日間撹拌し、次いで濾過し、溶剤を蒸発させた。粗成物をアセトンから結晶化させて、N-(6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)ホルムアミドを得た。収量：68.4g(99％)。
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝185(M+1)；Rt＝0.506分。
工程Ｂ：3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
N-(6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)ホルムアミド(68.4g，371mol)および2.5M 水酸化ナトリウム(400mL)を80℃で２時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、6M 塩酸(180ml)を添加した(pH＝2)。沈殿物を濾過により回収して3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンを得た。収量：36.7g(60％)。
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝167(M+1)；Rt＝0.571分。
工程Ｃ：8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(36.7g，221mmol)および酢酸(700mL)を還流させ、酢酸ナトリウム(39.1g，288mmol)を添加した。この混合物を65℃にまで冷却し、臭素(23mL，448mmol)中に溶解させ、酢酸(100mL)を30分にわたり滴下添加した。反応物を３日間撹拌し、次いで濾過した。分離された結晶を酢酸(2×50mL)、水(2×100mL)、および酢酸(1×50mL)を用いて洗浄して、標題化合物を得た。収量：41.3g，(79％)。
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝245(M+)；Rt＝0.918分。
一般手順（Ａ）：
Figure 2005509603
工程Ａ：出発物質(16μmol)をDMFおよびDIEA(3％DIEA，250μL)の混合物中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(16.8μmol，1.05当量)をDMF(100μL)中に溶解させ、添加した。この混合物を65℃で２時間加熱する。
工程Ｂ：アルキル化試薬R5-Br(32μmol)をDMF(100μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加し、続いてDMF中のTMG(1.16mL TMGを5.8mLにまで希釈，48μL)の溶液に添加する。この混合物を65℃で４時間維持する。揮発成分をストリップする。
工程Ｃ：ジアミン(200μmol)をDMSOおよびDCHMA(3％DCHMA，200μL)の混合物中に溶解させ、反応混合物に添加する。反応物を50℃で44時間維持する。試料をHOAc(20μL)を用いて中和し、ストリップし、HPLC(方法A2)により精製する。
一般手順（Ｂ）：
Figure 2005509603
工程Ａ：出発物質(32,μmol)をDMFおよびDIEAの混合物(3％DIEA，500μL)中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(33.6μmol，1.05当量)をDMF(200μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃で２時間加熱する。25℃にまで冷却した後、K2CO3(aq)を添加する(5.12M，50μL，256μmol)。揮発成分をストリップした。
工程Ｂ：アルキル化試薬 R5-Br(64μmol)をDMF(250μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。この混合物を25℃で48時間維持する。揮発成分をストリップした。
工程Ｃ：ジアミン(400mol)をDMSO中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。ジアミンのジヒドロクロライド塩を用いる場合、４当量のDCHMAを添加する。反応を50℃で48時間維持する。試料をHOAc(30μL)を用いて中和し、HPLC(方法A3)により精製する。
一般手順（Ｃ）
Figure 2005509603
工程Ａ：出発物質(4.08mmol)をDMFおよびDIEA(3％DIEA，65mL)の混合物中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(4.28mmol，1.05当量)をDMF(25.5mL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃で２時間加熱し、氷注に注ぎ、次いでアルキル撹拌された生成物を濾過する。
工程Ｂ：ジアミン(400μmol)をDMSO(400μL)中に溶解させ、上記生成物(32μmol)に添加する。反応を50℃で24〜48時間維持する。試料をHOAc(30μL)を用いて中和し、HPLC(方法A2)または(方法A1)により精製する。
一般手順（Ｄ）
Figure 2005509603
工程Ａ：出発物質(32mol)をDMFおよびDIEAの混合物(3％DIEA，500μLI)中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(33.6mol，1.05当量)をDMF(200μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱する。
工程Ｂ：ジアミン(400mol)をDMSO(400μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。反応を50℃で48時間維持する。試料を、HOAc(30μL)を用いて中和し、HPLC(方法A2)により精製する。
一般手順（Ｅ）：
Figure 2005509603
 工程Ａ：出発物質(20.40mmol)をDMF(50mL)およびDIEA(10mL)中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(22.03mmol，1.08当量)をDMF(10mL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃で２時間加熱して生成物を生じさせ、該生成物を、反応混合物を氷(300mL)中に添加して濾過することにより分離する。
工程Ｂ：工程Ａからの生成物(5.56mmol)およびアルキル化試薬 R5-Br(11.11mmol)をDMF(60mL)中に溶解させ、この反応混合物に炭酸カリウムを添加した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を氷(300mL)中に注ぎ、生成物を、濾過により分離し、真空下で乾燥させる。
工程Ｃ：工程Ｂ(0.472mmol)からの生成物をDMSO(5mL)中に溶解させ、ジアミン(2.36mmol)を反応混合物に添加する。ジアミンのジヒドロクロリド塩を用いる場合、K2CO3(2.36mmol)を添加する。反応を50℃で24時間維持し、氷(20mL)中に注ぐ。生成物を濾過により分離する。
例１（一般手順（Ａ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-ベンジル-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10-8.01(m，2H)；7.82(s br，3H)；7.71(t，1H)；7.57(t，2H)；7.387.17(m，5H)；6.73(d，1H)；5.51-5.23(m，4H)；4.29-4.17(m，1H)；3.59(s br，1H)；3.42(s，3H)；1.89-1.29(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝487(M+1)；Rt＝3.087分。
例2（一般手順（Ａ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 酸化スチレンをR5-X 1H NMR(DMSO-d6)の代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.79(s br，3H)；7.55-7.48(m，1H)；7.38-7.15(m，7H)；6.81-6.71(m，1H)；6.63-6.54(m，1H)；5.59-5.35(m，2H)；4.93-4.81(m，1H)；4.24(s br，1H)；4.144.04(m，1H)；3.41(s，3H)；1.86-1.29(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝523(M+1)；Rt＝3.058分。
例3（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ヨードベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；9.92(d，1H)；7.85(s br，3H)；7.32(t，1H)；7.12-6.97(m，2H)；6.42(d，1H)；5.36-4.96(dd，2H)；3.86-3.68(m，1H)；3.36(s，3H)；3.09-2.93(m，1H)；2.08-1.12(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝495(M+1)；Rt＝2.313分。
例4（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(R)-アミノシクロへキシル-(R)-アミノ)-7-(2-ヨードベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；7.92(d，1H)；7.85(s br，3H)；7.33(t，1H)；7.10-7.00(m，2H)；6.42(m，1H)；5.29(d，1H)；5.03(d，1H)；3.77(m，1H)；3.36(s，3H)；3.01(m，1H)；1.98(m，2H)；1.69(m，2H)；1.42(m，1H)；1.24(m，3H)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝495(M+1)；Rt＝3.70分。
例5（一般手順（Ｃ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ヨードベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.67(s，1H)；7.91(d，1H)；7.76(s br，3H)；7.31(t，1H)；7.04(t，1H)；6.73(d，1H)；6.44(d，1H)；5.39-5.14(m，2H)；1.06(s br，1H)；3.59(s br，1H)；3.35(s，3H)；1.86-1-28(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝495(M+1)；Rt＝2.313。
例6（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-ビフェニル-2-イルメチル-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)；7.87(s br，3H)；7.55-7.23(m，7H)；7.03(d，1H)；6.58(d，1H)；5.37(d，1H)；5.11(d，1H)；3.78(m，1H)；3.34(s，3H)；3.02(m，1H)；2.03(m，2H)；1.74(m，2H)；1.45(m，1H)；1.26(m，3H)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝445(M+1)；Rt＝4.03分。
例7（一般手順（Ｃ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-ビフェニル-2-イルメチル-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)；7.79(s br，3H)；7.50-7.22(m，8H)；6.66(d，1H)；6.54(d，1H)；5.39(d，1H)；5.24(d，1H)；4.22(m，1H)；3.55(m，1H)；3.32(s，3H)；1.80-1.30(m，8H)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝445(M+1)；Rt＝3.92。
例8（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；7.87(s br，3H)；7.69(d，1H)；7.37-7.19(m，2H)；7.045(d，1H)；6.51(d，1H)；5.46-5.08(dd，2H)；3.87-3,71(m，1H)；3.36(s，3H)；3.10-2.92(m，1H)；2.09-1.09(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝449(M+1)；Rt＝1.932分。
例9（一般手順（Ｃ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.67(s，1H)；7.77(s br，3H)；7.67(d，1H)；7.36-7.17(m，2H)；6.74(d，1H)；5.51-5.26(dd，2H)；4.22(s br，1H)；3.58(s br，1H)；3.35(s，3H)；1.87-1.28(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝449(M+1)；Rt＝1.926。
例10（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s br，1H)；7.86(s br，3H)；7.56-7.48(m，1H)；7.37-7.22(m，2H)；7.10-6.99(m，1H)；6.61-6.52(m，1H)，1.51-5.15(dd，2H)；3.86-3.69(m，1H)；3.36(s，3H)；3.08-2.93(m，1H)；2.09-1.12(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝403(M+1)；Rt＝2.184分。
例11（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(R)-アミノシクロへキシル-(R)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；7.92(s br，3H)；7.52(d，1H)；7.30(t+t，2H)；7.08(d，1H)；6.57(d，1H)；5.44(d，1H)；5.21(d，1H)；3.77(m，1H)；3.36(s，3H)；3.02(m，1H)；2.00(m，2H)；1.68(m，2H)；1.42(m，1H)；1.23(m，3H)。
例12（一般手順（Ｃ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s br，1H)；7.75(s br，3H)；7.505(dd，1H)；7.35-7.22(m，2H)；7.76-6.58(m，2H)；5.52-5.33(dd，2H)；4.22(s br，1H)；3.58(s，1H)；3.14(s，3H)；1.871.27(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝403(M+1)；Rt＝2.192分。
例13（一般手順（Ａ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-1,7-bis-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.79(s br，3H)；7.50-7.37(m，2H)；7.35-7.10(m，4H)；6.86(d，1H)；6.77(d，1H)；5.58(d，1H)；5.46(dd，2H)；4.99(s，2H)；4.27(m，1H)；3.60(m，1H)；3.46(s，3H)；1.80-1.30(m，8H)。(方法B2)：m/z＝527(M+1)；Rt＝5.12分。
例14（一般手順（Ａ）） (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：57.80(s + d, 4H)；7.57(t，1H)；7.50(d，1H)；7.41(t，1H)；7.29(t +t，2H)；7.09(d，1H)；6.86(d，1H)；6.68(d，1H)；5.48(dd，2H)；5.12(s，2H)；4.26(m，1H)；3.60(m，1H)；3.44(s，3H)；1.80-1.35(m，8H)。(方法B2)：m/z＝518(M+1)；Rt＝4.72分。
例15（一般手順（Ａ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.01(d，2H)；7.77(s br，3H)；7.69(t，1H)；7.55(t，2H)；7.49(d，1H)；7.29(m，2H)；6.86(d，1H)；6.69(d，1H)；5.46(dd，2H)；5.25(dd，2H)：4.28(m，1H)；3.64(m，1H)；3.46(s，3H)；1.80-1.30(m，8H)。(方法B2)：m/z＝521(M+1)；Rt＝4.85分。
例16（一般手順（Ｅ）） 8-(2-(R)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 （方法Ｄ）を用いて、鏡像異性的に純粋な化合物を分離した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.01(d，J＝7.54Hz，2H)；7.83(s，3H)；7.70(m，1H)；7.53(m，3H)；7.30(m，2H)；6.92(d，J＝6.41Hz，1H)；6.67(d，J＝5.28Hz，1H)；5.51(d，J＝18.09Hz，1H)；5.43(d，J＝18.09Hz，1H)；5.29(d，J＝18.00Hz，1H)；5.22(d，J＝18.00Hz，1H)；4.28(s，1H)；3.63(s，1H)；3.46(s，3H)；1.67(m，6H)；1.40(s，2H)。
例17（一般手順（Ａ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.78(s br，3H)；1.52(d，1H)；7.35-7.24(m，4H)；7.24-7.12(m，3H)；6.79(d，1H)；6.61(d，1H)；5.47(dd，2H)；4.24(m，1H)；3.94(t，2H)；3.59(m，1H)；3.43(s，3H)；2.73(t，1H)；1.80-1.30(m，8H)。(方法B2)：m/z＝507(M+1)；Rt＝5.10分。
例18（一般手順（Ａ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-1-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.76(s br，3H)；7.66(d，1H)；7.42(d，1H)；7.40-7.15(m，4H)；6.87(d，1H)；6.77(d，1H)；6.62(d，1H)；5.41(dd，2H)；4.98(s，2H)；4.27(m，1H)；3.61(m，1H)；3.46(s，3H)；1.80-1.35(m，8H)。(方法B2)：m/z＝573(M+1)；Rt＝5.37分。
例19（一般手順（Ａ）） (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.78(d，1H)；7.74(s br，3H)；7.67(d，1H)；7.57(t，1H)；7.41(t，1H)；7.31(t，1H)；7.22(t，1H)；7.09(d，1H)；6.86(d，1H)；6.61(d，1H)；5.42(dd，2H)；5.11(s，2H)；4.26(m，1H)；3.61(m，1H)；3.45(s，3H)；1.80-1.35(m，8H)。(方法B2)：m/z＝562(M+1)；Rt＝4.88。
例20（一般手順（Ａ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.01(d，2H)；7.74(s br，3H)；7.67(m，2H)；7.55(m，2H)；7.32(t，1H)；7.25(t，1H)；6.88(d，1H)；6.61(d，1H)；5.41(dd，2H)；5.25(dd，2H)；4.28(m，1H)；3.63(m，1H)；3.46(s，3H)；1.80-1.35(m，8H)。(方法B2)：m/z＝567(M+1)；Rt＝5.02分。
例21（一般手順（Ａ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.75(s br，3H)；7.69(d，1H)；7.35-7.10(m，7H)；6.80(d，1H)；6.54(d，1H)；5.43(dd，2H)；4.23(m，1H)；3.94(t，2H)；3.61(m，1H)；3.43(s，3H)；2.73(2H)；1.80-1.30(m，8H)。(方法B2)：m/z＝551(M+1)；Rt＝5.28分。
例22（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-3-メチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝383(M+1)；Rt＝3.10分。
例23（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(MeOH-d4)：δ7.16(m，4H)，6.47(d 1H)，5.36(dd，2H)，3.98(m，1H)，3.54(s，3H)，3.22(s，3H)，3.09(m，1H)，2.40(s，3H)，1.20-2.34(m，10H)HPLC-MS(方法B1)m/z＝397(M+1)；Rt＝2.15分。
例24（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝397(M+1)；Rt＝3.50分。
例25（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝403(M+1)；Rt＝3.10分。
例26（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2,5-ジフルオロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝405(M+1)；Rt＝3.30分。
例27（一般手順（Ｃ）） (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル
Figure 2005509603
 1H NMR(MeOH-d4)：δ7.77(d，1H)，7.60(t，1H)，7.41(t，1H)，7.06(d，1H)，5.61(m，3H)，4.37(s，1H)，3.79(s，1H)，3.50(m，3H)，3.23(m，4H)，1.62(m，9H)。HPLC-MS（方法Ｂ１）m/z＝408(M+1)；Rt＝1.78分。
例28（一般手順（Ｃ）） 2-[8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル
Figure 2005509603
 1H NMR(MeOH-d4)：δ7.53(m，4H)，7.00(d，1H)，5.58(dd，2H)，3.99(m，1H)，3.52(s，3H)，3.21(s，3H)，3.12(m，1H)，1.20-2.22(m，9H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝408(M+1)；Rt＝1.84分。
例29 (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA
Figure 2005509603
 工程Ａ：2-(8-ブロモ-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(29A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2,5g，10.2mmol)、ジメチルホルムアミド(30mL)、臭化2-シアノベンジル(2.15g，11.0mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(5mL)を65℃で２日間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150mL)および水(150ml)を用いて30分撹拌した。沈殿物を濾過により回収して化合物29Aを白色の結晶で得た。収量：3.20g(87％)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝360(M+)，Rt＝2,54分。
工程Ｂ：(±)cis-2-[8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA(29)
2-(8-ブロモ-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(29A)(204mg，0.57mmol)および炭酸カリウム(391mg，2.83mmol)をDMSO(2mL)中に溶解させ、cis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン(180mg，1.4mmol)を添加した。この混合物を65℃で４日間撹拌し、次いで水(20ml)およびジクロロメタン(30mL)中に注いだ。層が分離し、水層をジクロロメタンを用いて抽出した(2×30ml)。合体した有機層を水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗成物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝7.27分)により精製して、標題化合物を透明な油状物で得た。
収量：53mg(18％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.3-1.9(m，10H)；3.3(s，3H)；3.5(s br，1H)；4.4(m，1H)；5.5(s，2H)；6.7(d，1H)；6.8(d，1H)；7.5(t，1H)；7.6(t，1H)；7.7(s br，3H)，7.9(d，1H)；10.7(s，1H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝408.3(M+1)；Rt＝1.97分。
例30 (±)cis-8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA
Figure 2005509603
 工程Ａ：8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(30A)
化合物 30Aを一般手順℃、工程Ａに記載のとおりに調製した。HPLC-MS(方法B2)m/z＝371(M+2)；Rt＝3.031分。
工程Ｂ：(±)cis-8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(30)
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(30A)(201mg，0.54mmol)およびcis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン(139mg，1.1mmol)を、例29，工程Ｂに記載のとおりに反応させ精製して、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：37mg(16％)。
分取用HPLC(方法A1)：Rt＝7.63分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.4(m，10H)；3.3(s，3H)，3.5(s br，1H)；4.4(m，1H)；5.4(2 d，2H)；6.6(dd，1H)；6.7(d，1H)；7.3(dq，2H)；7.5(dd，1H)，7.7(s br，3H)，10.7(s，1H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝417.1(M+1)；Rt＝2.34分。
例31（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 例32（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝417(M+1)；Rt＝3.60分。
例33（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2,3-ジフルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝419(M+1)；Rt＝3.30分。
例34 (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7ylメチル]ベンゾニトリル．TFA
Figure 2005509603
 工程Ａ：2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(34A)
化合物34Aを一般手順℃、工程Ａに記載のとおりに調製した。
HPLC-MS(方法B1)m/z＝330(M+1)；Rt＝2.93分。
工程Ｂ：(±)cis-2-[8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA(34)
2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(34A)(205mg，0.62mmol)およびcis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン(159mg，1.2mmol)を、例29, 工程Ｂに記載のとおりに反応させ精製して、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：111 mg(42％)。
分取用HPLC(方法A1)：Rt＝7.67分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.9(m，10H)；3.1(s，3H)，3.4(s，3H)；3.5(s br，1H)；4.4(m，1H)；5.6(s，2H)；6.8(dd，2H)；7.5(dd，1H)；7.6(ddd，1H)；7.5(dd，1H)，7.8(s br，3H)，7.9(dd，1H)。
HPLC-MS(方法B1)m/z＝422.2(M+1)；Rt＝2.16分。
例35 (±)cis-8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA
Figure 2005509603
 工程Ａ：8-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(35A)
化合物 35Aを一般手順Ｃ、工程Ａに記載のとおりに調製した。
HPLC-MS(方法B1)m/z＝339(M+)；Rt＝3.95分。
工程Ｂ：(±)cis-8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(35)
8-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(35A)(200mg，0.59mmol)およびcis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン(151mg，1.2mmol)を、例29, 工程Ｂに記載のとおりに反応させ精製して、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：31mg(11％)。分取用HPLC(方法A1)：Rt＝8.25分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.9(m，10H)；3.1(s，3H)，3.4(s，3H)；3.5(s br，1H)；4.4(m，1H)；5.4(2 d，2H)；6.6(dd，1H)；6.7(d，1H)；7.3(2 dd，2H)；7.5(d，1H)；7.7(s br，3H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝431.2(M+1)；Rt＝2.49分。
例36（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ジフルオロメトキシベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝435(M+1)；Rt＝3.30分。
例37（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ジフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝448(M+1)；Rt＝3.30分。
例38（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-1,3-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(MeOH-d4)：δ7.72(m，1H)，7.49(m，3H)，6.73(d，1H)，5.63(dd，2H)，3.98(m，1H)，3.54(s，3H)，3.16(m，4H)，1.22-2.23(m，10H)，HPLC-MS(方法B1)m/z＝451(M+1)；Rt＝2.16分。
例39（一般手順（Ｃ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-1,3-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(MeOH-d4)：δ7.62(d，4H)，6.76(m，1H)，5.84(d，1H)，5.61(d，1H)，4.39(m，1H)，3.73(m，1H)，3.52(s，3H)，3.20(s，3H)，1.64(m，10H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝451(M+1)；Rt＝4.09分。
例40（一般手順（Ｃ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 例41（一般手順（Ｃ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(MeOH-d4)：δ7.62(d，1H)，7.22(m，2H)，6.71(d，1H)，5.51(dd，2H)，4.36(m，1H)，3.74(m，1H)，3.51(s，3H)，3.19(s，3H)，1.62(m，9H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝462(M+1)；Rt＝2.19分。
例42（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝461(M+1)；Rt＝3.60分。
例43（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-3-ベンジル-7-(2-クロロベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝478(M+1)；Rt＝3.60分。
例44（一般手順（Ｅ）） (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-シアノベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.89(d，1H)；7.79(d，1H)；7.64(t，1H)；7.57(t，1H)；7.47(t，1H)；7.41(t，1H)；7.13(d，1H)；6.84(d，1H)；5.65(s，2H)；5.11(s，2H)；3.92(m，1H)；3.41(s，3H)；3.12(m，1H)；1.80-1.15(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝509(M+1)531(M+23)；Rt＝2.527分。
例45（一般手順（Ｅ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.03-7.77(m，4H)；7.68-7.55(m，1H)；7.53-7.36(m，3H)；7.297.09(m，3H)；6.59-6.46(m，1H)；5.45-5.23(1H)；5.23-5.08(m，3H)；3.88-3.64(m，2H)；3.38(s，3H)；3.05-2.86(m，1H)；2.03-1.79(m，2H)；1.73-1.52(m，2H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝521(M+1)；Rt＝2.967分。
例46（一般手順（Ｄ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-3-ベンジル-7-(2-ブロモベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝523(M+1)；Rt＝4.00分。
例47（一般手順（Ｂ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝528(M+1)；Rt＝4.20分。
例48（一般手順（Ｂ）） 2-(8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-1-[2-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝530(M+1)；Rt＝4.00分。
例49（一般手順（Ｅ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法B1)m/z＝565(M+1)；Rt＝3,23分。
例50（一般手順（Ｂ）） 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.64-8.68(m，1H)，7.64-7.72(m，2H)，7.48-7.54(d，1H)，7.28-7.36(t，1H)，7.18-7.26(t，1H)，6.48-6.52(d，1H)，6.35(s，2H)，5.14(s，2H)，1.06-2.00(m，8H)。HPLC MS(方法B2)m/z＝573(M+1)；Rt＝5.00分。
例51（一般手順（Ｂ）） (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
Figure 2005509603
 HPLC-MS(方法A3)：m/z＝572(M+1)；Rt＝4.20分。
例52 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA
Figure 2005509603
 工程Ａ：8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(52A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5g，20.4mmol)、ジメチルホルムアミド(150mL)、臭化2-ブロモベンジル(5.35g，21.4mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(7mL)を例29，工程Ａに記載のとおりに反応させ精製して、化合物52Aを白色の結晶で得た。収量：7g(83％)。
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝415(M+1)，Rt＝3.129分。
工程Ｂ：8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(52B)
8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(52A)(2,0g，4.8mmol)、ジメチルホルムアミド(50mL)、2-ブロモエチルベンゼン(1.92g，9.7mmol)、および炭酸カリウム(2,0g，14.5mmol)を50℃で20時間撹拌した。この混合物を水(250mL)および酢酸エチル(20mL)中に注いだ。沈殿物を濾過により回収して化合物52Bを白色の結晶で得た。収量：2.32g(93％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝519(M+1)，Rt＝5.06分。
工程Ｃ：8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(52)
8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(52B)(250mg，0.48mmol)および(1S,2S)-(+)-1,2-ジアミノ-シクロヘキサン(277mg，2.41mmol)をDMSO(10mL)中に溶解させた。この混合物を65℃で２日間撹拌し、次いで水(100ml)およびジクロロメタン(100mL)中に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンを用いて抽出した(2×100mL)。合体した有機層を水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗成物をジクロロメタン(3mL)中に再び溶解させ、濃縮したトリフルオロ酢酸(1/2mol)を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝9.59分)により精製して標題化合物を黄色の結晶で得た。収量：77mg(30％)。
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝533(M+2)，Rt＝3.24分。
例53 8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA
Figure 2005509603
 工程Ａ：8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．(53A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5g，20.4mmol)、ジメチルホルムアミド(150mL)、臭化2-クロロベンジル(2.8mL，21.6mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(7mL)を、例29，工程Ａに記載のとおりに反応させ精製して、化合物 53Aを白色の結晶で得た。収量：6.6g(88％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝371(M+1)，Rt＝3.031分。
工程Ｂ：8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(53B)
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(53A)(1.5g，4.05mmol)、ジメチルホルムアミド(50mL)、2-ブロモエチルベンゼン(1.48g，8.0mmol)、および炭酸カリウム(1.68g，12.15mmol)を50℃で20時間撹拌した。この混合物を水(250mL)および酢酸エチル(20mL)中に注いだ。沈殿物を濾過により回収して化合物 53Bを白色の結晶で得た。収量：1.43g(76％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝475(M+2)，Rt＝4.98分。
工程Ｃ：8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(53)
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(53B)(250mg，0.528mmol)および(1S,2S)-(+)-1,2-ジアミノ-シクロヘキサン(301mg，2.64mmol)を、例52，工程Ｃに記載のとおりに反応させ精製して、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：38mg(12％)。
分取用HPLC(方法A1)Rt＝9.53分。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝507(M+)，Rt＝3.32分。
例54 2-[8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA
Figure 2005509603
 工程Ａ：2-(8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル)ベンゾニトリル(54A)
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(53A)(1.5g，4.05mmol)、ジメチルホルムアミド(50mL)、アルファブロモ-O-トルニトリル(1.59g，8.11mmol)、および炭酸カリウム(1.68g，12.15mmol)を50℃で20時間撹拌した。この混合物を水(250mL)および酢酸エチル(20mL)中に注いだ。沈殿物を濾過により回収して化合物54Aを白色の結晶で得た。収量：1.66g(85％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝486(M+2)，Rt＝4.428分。
工程Ｂ：2-[8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル．FA(54)
例52，工程Ｃの記載のとおりに、2-(8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル)ベンゾニトリル(54A)(250mg，0.516mmol)および(1S,2S)-(+)-1,2-ジアミノ-シクロヘキサン(294mg，2.58mmol)を反応させ精製して、標題化合物を黄色の結晶で得た。収量：97mg(30％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝518(M+)，Rt＝3.105分。

Claims (59)

  1. 式IIの化合物、またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩：
    Figure 2005509603
     ここで、
    Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレン-C1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレン-C1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
    R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
    R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；-OR4；シアノ；-CF3；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
    R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
    R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；-CF3または-CHF2であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR10で独立に置換され；
    R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-ヘテロアリール、または-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでのoおよびpは独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR7で独立に置換され；
    R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
    R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され;
    R8、はH；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここのでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
    R9は、H；任意に一以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり;
    R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；または-SO2N(CH3)2であり；
    二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらは結合されて3員〜7員の環を形成し；
    R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
    R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
    或いは、AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであるならば、R12は、R12が結合した窒素と前記シクロアルキレンもしくはシクロへテロアルキレン中の一つの原子との間の原子価結合であってよい。
  2. 請求項1に記載の化合物であって、Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；またはアリーレンであり、ここでのアルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、またはアリーレンは、任意に一以上ので独立に置換される化合物。
  3. 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩であって：
    Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレンC1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレン-C1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン任意に一以上のR3で独立に置換され；
    R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
    R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；-OR4；シアノ；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
    R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
    R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
    R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでのoおよびpは独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR7で独立に置換され；
    R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7-シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
    R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
    R8は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
    R9は、H；任意に一以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり；
    R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；または-SO2N(CH3)2であり；
    二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらは結合されて3員〜7員の環を形成し；
    R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
    R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
    或いは、AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであるならば、R12は、R12が結合した窒素と前記シクロアルキレンもしくはシクロへテロアルキレン中の一つの原子との間の原子価結合であってよい。
  4. 請求項2または3の何れか１項に記載の化合物であって、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたC3-C7シクロアルキレンである化合物。
  5. 請求項4に記載の化合物であって、Aはシクロへキシレンまたはシクロヘプチレンであり、その夫々が任意に一以上のR3で独立に置換される化合物。
  6. 請求項5に記載の化合物であって、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたシクロヘキシレンである化合物。
  7. 請求項5に記載の化合物であって、Aは、シクロへキシレンまたはシクロヘプチレンである化合物。
  8. 請求項7に記載の化合物であって、Aがシクロへキシレンである化合物。
  9. 請求項7に記載の化合物であって、Aが次式で表される化合物：
    Figure 2005509603
  10. 請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物であって、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリールである化合物。
  11. 請求項10に記載の化合物であって、R1は任意に一以上のR2で独立に置換されたフェニルである化合物。
  12. 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物であって、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；-OR4；シアノ；-CF3；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される化合物。
  13. 請求項12に記載の化合物であって、R2はC1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；-CF3；またはハロゲンである化合物。
  14. 請求項13に記載の化合物であって、R2は、シアノ、-CF3またはハロゲンである化合物。
  15. 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物であって、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される化合物。
  16. 請求項15に記載の化合物であって、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンである化合物。
  17. 請求項16に記載の化合物であって、R2はハロゲンである化合物。
  18. 請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物であって、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される化合物。
  19. 請求項18に記載の化合物であって、R3はC1-C10アルキルまたはアリールである化合物。
  20. 請求項19に記載の化合物であって、R3はメチル、またはフェニルである化合物。
  21. 請求項1〜20の何れか1項に記載の化合物であって、R4は、H；C1-C10アルキル、-CHF2、またはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される化合物。
  22. 請求項21に記載の化合物であって、R4は、H；C1-C10アルキル、-CHF2、またはアリールである化合物。
  23. 請求項22に記載の化合物であって、R4は、H、-CHF2、メチル、またはフェニルである化合物。
  24. 請求項1〜20の何れか1項に記載の化合物であって、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR1で独立に置換される化合物。
  25. 請求項24に記載の化合物であって、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールである化合物。
  26. 請求項25に記載の化合物であって、R4は、H、メチル、またはフェニルである化合物。
  27. 請求項1〜26の何れか1項に記載の化合物であって、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR7で独立に置換される化合物。
  28. 請求項27に記載の化合物であって、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである化合物。
  29. 請求項28に記載の化合物であって、R5は、H、任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである化合物。
  30. 請求項29に記載の化合物であって、R5は、H、または任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-フェニルである化合物。
  31. 請求項29に記載の化合物であって、R5は、任意に一以上のR7で独立に置換されたメチルまたはエチルである化合物。
  32. 請求項1〜23の何れか1項に記載の化合物であって、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレンおよびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR7で独立に置換される化合物。
  33. 請求項32に記載の化合物であって、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである化合物。
  34. 請求項33に記載の化合物であって、R5はH、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである化合物。
  35. 請求項34に記載の化合物であって、R5はHである化合物。
  36. 請求項31に記載の化合物であって、R5はメチルである化合物。
  37. 請求項1〜36の何れか1項に記載の化合物であって、R6は、C1-C10アルキル；アリールC1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
  38. 請求項37に記載の化合物であって、R6は、C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンである化合物。
  39. 請求項37に記載の化合物であって、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたC1-C10アルキルである化合物。
  40. 請求項39に記載の化合物であって、R6はC1-C10アルキルである化合物。
  41. 請求項39に記載の化合物であって、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたメチルまたはエチルである化合物。
  42. 請求項41に記載の化合物であって、R6はメチルである化合物。
  43. 請求項1〜42の何れか1項に記載の化合物であって、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10、シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
  44. 請求項43に記載の化合物であって、R7は、＝O；OR10；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；シアノ；またはハロゲンであり、ここでのシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
  45. 請求項44に記載の化合物であって、R7は、＝O；OR10；シアノ；ハロゲン；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリーである化合物。
  46. 請求項1〜41の何れか1項に記載の化合物であって、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
  47. 請求項46に記載の化合物であって、R7は、＝O；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、ここでの各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
  48. 請求項47に記載の化合物であって、R7は、＝O；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである化合物。
  49. 請求項48に記載の化合物であって、R7は、＝Oまたは任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである化合物。
  50. 請求項49に記載の化合物であって、R7は、＝Oまたは任意に一以上のR10で独立に置換されたフェニルである化合物。
  51. 請求項1〜50の何れか1項に記載の化合物であって、R8はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでの各アリールおよびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
  52. 請求項51に記載の化合物であって、R8はアリールまたはヘテロアリールである化合物。
  53. 請求項52に記載の化合物であって、R8はフェニルである化合物。
  54. 請求項1〜53に記載の化合物であって、R9はH；C1-C10アルキル；またはハロゲンである化合物。
  55. 請求項54に記載の化合物であって、R9はHである化合物。
  56. 請求項1〜55の何れか1項に記載の化合物であって、R10は、H；-CF3；-OH；シアノ；ハロゲン；-OCF3；または-OCH3である化合物。
  57. 請求項56に記載の化合物であって、R10は、H；シアノ；ハロゲン；または-OCH3である化合物
  58. 請求項1から57の何れか1項に記載の化合物であって、R11はHである化合物。
  59. 請求項1〜58の何れか1項に記載の化合物であって、R12はHである化合物。

JP2003528812A 2001-09-19 2002-09-19 Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物 Withdrawn JP2005509603A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101358 2001-09-19
US32457401P 2001-09-24 2001-09-24
PCT/DK2002/000608 WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2002-09-19 Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005509603A true JP2005509603A (ja) 2005-04-14

Family

ID=26069067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003528812A Withdrawn JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2002-09-19 Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20030199528A1 (ja)
EP (1) EP1463727A2 (ja)
JP (1) JP2005509603A (ja)
AU (1) AU2002331311A1 (ja)
WO (1) WO2003024965A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006512311A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト キサンチン誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
PT1368349E (pt) 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
IL158923A0 (en) 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7074798B2 (en) * 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
DK1509525T5 (da) * 2002-05-31 2007-07-30 Schering Corp Fremgangsmåde til fremstilling af xanthin-phosphodiesterase V-inhibitorer og præcursorer derfor
EP2070539A1 (de) * 2002-08-21 2009-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004096806A1 (ja) * 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
EP2206496B1 (en) 2003-05-05 2014-09-17 Probiodrug AG Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EA009291B1 (ru) 2003-05-05 2007-12-28 Пробиодруг Аг Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005021550A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 二環性ピラゾール誘導体
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
PT1758905E (pt) 2004-02-18 2009-07-16 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0518651A2 (pt) * 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CA2663279C (en) * 2006-09-13 2016-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
EP2264034A1 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrrole compound
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010018217A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
JP5487692B2 (ja) * 2009-04-10 2014-05-07 国立大学法人京都大学 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN103360393B (zh) * 2013-07-29 2016-01-06 上海万巷制药有限公司 茶碱乙酸的制备方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN112125903A (zh) * 2020-10-13 2020-12-25 石药集团新诺威制药股份有限公司 一种咖啡因的合成方法
CN112142738A (zh) * 2020-10-13 2020-12-29 石药集团新诺威制药股份有限公司 一种可可碱的制备方法
CN112047947A (zh) * 2020-10-13 2020-12-08 石药集团新诺威制药股份有限公司 一种茶碱的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9215633D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
MXPA02012272A (es) * 2000-07-04 2003-04-25 Novo Nordisk As Compuestos heterociclicos que son inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-iv.
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
PT1368349E (pt) * 2001-02-24 2007-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006512311A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト キサンチン誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用
JP2011012085A (ja) * 2002-11-08 2011-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg キサンチン誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用
JP4832758B2 (ja) * 2002-11-08 2011-12-07 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト キサンチン誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1463727A2 (en) 2004-10-06
WO2003024965A2 (en) 2003-03-27
US20030199528A1 (en) 2003-10-23
WO2003024965A3 (en) 2004-07-08
AU2002331311A1 (en) 2003-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005509603A (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
EP1496877B1 (en) Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
US7192952B2 (en) Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
AU2001268958B2 (en) Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2005502624A (ja) 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
WO2004033455A2 (en) Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
AU2001268958A1 (en) Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US20070197552A1 (en) Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
JP5876150B2 (ja) 置換キナゾリン、これらの調製及び医薬組成物中のこれらの使用
JP4800964B2 (ja) 肥満症の治療においてグルコキナーゼ活性化剤として使用するための、ヘテロアリールインドールカルボキサミドおよびその類似体
RU2318824C2 (ru) Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
US20020103384A1 (en) Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
WO2001055105A1 (en) N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2004099127A1 (en) Novel compounds as kinase inhibitors
JP5661177B2 (ja) ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール誘導体、その製造方法及び用途
WO2005042536A1 (ja) 複素環を有する新規縮合多環式化合物及びその医薬用途
DE60111849T2 (de) Purin-2,6-dione als inhibitoren des enzyms dipeptidyl-peptidase iv (dpp-iv)
TWI522358B (zh) 四氫咪唑并〔１，５－ａ〕吡衍生物的鹽，其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2020013116A1 (ja) Ｐｔｐ－１ｂ阻害剤およびその用途
WO2008067711A1 (fr) Composés à structure du cycle à 4 éléments substitués et leurs utilisations en tant que médicament

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050901

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20061222