CN112142738A - 一种可可碱的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可可碱的制备方法，涉及含嘌呤环系的杂环化合物的制备技术领域。包括如下步骤：‑10～20℃下，在氰乙酸和溶剂中加入草酰氯，反应后浓缩除去溶剂和草酰氯，在0～30℃加入一甲脲和溶剂，加碱作缚酸剂，反应后加水搅拌，过滤得一甲氰乙酰脲；将一甲氰乙酰脲加水溶解，加液碱调pH＝8～11，80～100℃反应，生成一甲基4AU；将一甲基4AU溶解在甲酸中，加亚硝酸钠，室温反应后加催化剂，30～70℃保温，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得一甲基FAU；一甲基FAU加水、液碱，闭环反应后加酸调至中性，得3‑甲基黄嘌呤；3‑甲基黄嘌呤经甲化反应、精制，得可可碱。本发明方法反应步骤少、副反应少、收率高、产品质量稳定。

Description

一种可可碱的制备方法

技术领域

本发明涉及含嘌呤环系的杂环化合物的制备技术领域，尤其是一种可可碱的制备方法。

背景技术

可可碱(Theobromine)别名为:3,7-二氢-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮。可可碱是一种嘌呤类化合物，具有利尿、心肌兴奋、血管舒张、平滑肌松弛等作用。可用作利尿剂、苦味剂，用于减肥等，是己酮可可碱的原料。

可可碱的制备方法主要有四种：一是甲基脲法，即以甲基脲和氰乙酸为起始原料，经缩合、亚硝化、还原、酰化、闭环、甲基化反应得粗品，再由粗品进行两次精制而得。此法步骤长，工艺步骤繁杂、生产周期长、副反应多，由此产生大量污水排放，COD和盐度都较高；二是咖啡啶法，即以咖啡因为原料通过在碱性条件下进行开环、氰化、闭环等反应合成可可碱。此法步骤简单，但收率低，不足40％，转化率不高，咖啡因残留高，且工艺中用碱量大，排放了大量含COD废水；三是水合肼法，即以咖啡因和水合肼为原料，通过加入浓硫酸、亚硝酸钠进行脱氨基处理得到可可碱。此法使用的原料水合肼为危化品、易制爆，不适合工业大规模生产；四是生物法，即通过基因重组获得菌株并通过发酵，以咖啡因为底物，用生物法制备可可碱。此法目前仅限于实验室阶段，受限于底物浓度，具有较大的研究空间。

可可碱目前主要用作合成己酮可可碱的原料，生产企业集中在印度和中国，主要生产工艺为甲基脲法和咖啡啶法，甲基脲法受限于一甲脲和氰乙酸反应的选择性，使得副反应无法消除，收率较低；而咖啡啶法也受限于开环的不彻底，造成咖啡因残留多，过程杂质处理困难等不利影响。两者收率均低于40％，生产成本居高不下。近年来国内对可可碱的研究集中在精制脱色和生物法的研发上，对收率没有明显的提升。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可可碱的制备方法，该方法步骤少、操作简便、副反应少、收率高，可达50％以上，且产品质量大大提升，容易实现工业化生产，为生产可可碱提供了一条新的合成途径。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种可可碱的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：生成一甲氰乙酰脲

-10～20℃下，在氰乙酸和溶剂中加入草酰氯，反应后将反应液浓缩，除去溶剂和多余的草酰氯，接着在0～30℃加入一甲脲和溶剂，并加入碱作为缚酸剂，反应后加水搅拌，过滤得到产物一甲氰乙酰脲；收率95～100％，产物纯度近100％，副产物少；

步骤2：生成一甲基4AU(3-甲基-4-亚氨基脲嗪)

将一甲氰乙酰脲加水溶解，加入液碱调pH＝8～11，在80～100℃反应，生成一甲基4AU；

步骤3：生成一甲基FAU(3-甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪)

将一甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亚硝酸钠，室温反应后，再加入催化剂，30～70℃下保温，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得一甲基FAU；收率达100％；

步骤4：生成3-甲基黄嘌呤

在步骤3生成的一甲基FAU加水、液碱，闭环反应后，加酸调至中性，得3-甲基黄嘌呤；

步骤5：生成可可碱

3-甲基黄嘌呤经甲化反应、精制，得到可可碱。

优选的，步骤1中，溶剂为二氯甲烷、丙酮和三氯甲烷中的一种。

优选的，步骤1中，氰乙酸:一甲脲:草酰氯的摩尔比为1:1～1.3:1～1.5。

优选的，步骤1中，碱为三乙胺、氢氧化钠和无水碳酸钾中的一种。

优选的，步骤1中，-10～20℃下，在氰乙酸和溶剂中滴加草酰氯，草酰氯滴加时间为20～60min，滴加完毕反应1～5小时，后将反应液浓缩，除去溶剂和多余的草酰氯，接着在0～30℃缓慢加入一甲脲和溶剂，并加入碱作为缚酸剂，反应3～7小时后加水搅拌，过滤得到产物一甲氰乙酰脲。

优选的，步骤2中，将一甲氰乙酰脲用水溶，加入液碱调pH＝8～11，在80～100℃反应半小时，生成一甲基4AU。

优选的，步骤3中，一甲基4AU与甲酸的质量比为1:4～10。

优选的，步骤3中，加入亚硝酸钠的温度为-10～10℃，亚硝酸钠:一甲基4AU的摩尔比为1～1.5:1。

优选的，步骤3中，催化剂为雷尼镍、钯碳和铂碳中的一种，催化剂与一甲基4AU的质量比为0.005～0.05：1。

进一步优选的，步骤2中，钯碳中钯含量为5wt％，铂碳中铂含量为5wt％。

优选的，步骤3中，将一甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亚硝酸钠，室温反应1～5小时后，再加入催化剂和水，30～70℃下保温3～7h，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得一甲基FAU。

优选的，步骤4中，一甲基FAU加水搅拌升温至70℃加入液碱，90～100℃下保温0.5～2小时，加酸调至中性，降温冷滤，得3-甲基黄嘌呤。

优选的，步骤4中，碱度调至1.5～3.0。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明开发了一种新的可可碱制备方法，与现有技术相比有以下优势：

(1)本发明反应步骤大大减少，现有技术需要7步，而本发明只需5步完成；

(2)本发明开发了一种新的生成一甲氰乙酰脲的方法，消除了现有工艺存在的选择性低、存在副反应的现象，大大提升了反应选择性，选择性由70％左右提升至近100％；同时使用缚酸剂对产生的酸进行吸附，提升反应收率；

(3)本发明将现有技术中亚化、加氢还原、酰化三个步骤合并为一步，缩减了反应步骤和反应时间，提高了产品质量的稳定性和收率，减少了一甲紫脲酸洗涤分离步骤，减少了排污量，减轻环保处理难度；

(4)本发明使用甲酸作为溶剂进行还原反应，彻底消除了现有工艺中氢气的使用，降低了安全风险；

(5)本发明方法反应步骤少、反应条件温和、操作简便、收率高、产品质量稳定、排污量小、减轻环保处理难度，而且易工业化。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但这些具体实施方式不对本发明构成任何限制。

实施例1

20℃下，在1mol氰乙酸和5mol二氯甲烷中滴加1.2mol草酰氯，滴加时间20min。滴加完毕反应2小时，后将反应液浓缩，除去二氯甲烷和多余的草酰氯。后在10℃缓慢加入1.2mol一甲脲和5mol二氯甲烷，并加入1.2mol无水碳酸钠。反应5小时后加水搅拌，过滤得到产物一甲氰乙酰脲。产物纯度98％。

一甲氰乙酰脲加水溶并加入液碱调pH＝9后在90℃反应半小时，降至室温，过滤得到一甲基4AU。

取一甲基4AU 20g，完全溶解于150g甲酸中，降温至0℃，加入一甲基4AU的1摩尔当量的亚硝酸钠，室温反应4小时。再加入0.6g催化剂(5％铂炭)，30℃继续反应5小时。过滤回收催化剂，将母液进行浓缩回收甲酸，得到一甲FAU。

在一甲基FAU中加入100ml水，升温至70℃加入液碱，碱度调至2.0，升温至90℃保温0.5小时，加硫酸调至中性，降至室温过滤，得到3-甲基黄嘌呤。

3-甲基黄嘌呤经硫酸二甲酯甲化和精制等工艺得到可可碱。总收率51.0％。纯度达99.7％。

实施例2

0℃下，在1mol氰乙酸和5mol丙酮中滴加1.5mol草酰氯，滴加时间40min。滴加完毕反应5小时，后将反应液浓缩，除去丙酮和多余的草酰氯。后在30℃缓慢加入1mol一甲脲和丙酮，并加入1mol氢氧化钠。反应3小时后加水搅拌，过滤得到产物一甲氰乙酰脲。产物纯度98.5％。

一甲氰乙酰脲加水溶并加入液碱调pH＝8后在95℃反应半小时，生成一甲基4AU。

取一甲4AU 20g，完全溶解于80g甲酸中，降温至-10℃。加入一甲基4AU的1.2摩尔当量的亚硝酸钠，室温反应2.5小时。再加入0.2g催化剂(5％钯炭)，温度控制在50℃左右继续反应3小时。过滤回收催化剂，将母液进行浓缩回收甲酸，得到一甲FAU。

在一甲基FAU中加入100ml水，升温至70℃加入液碱，碱度调至1.5，升温至95℃保温1小时，加硫酸调至中性，降温冷滤，得3-甲基黄嘌呤。

3-甲基黄嘌呤经甲化和精制等工艺得到可可碱。总收率55.8％。纯度99.9％。

实施例3

-10℃下，在1mol氰乙酸和5mol三氯甲烷中滴加1mol草酰氯，滴加时间60min。滴加完毕反应1小时，后将反应液浓缩，除去三氯甲烷和多余的草酰氯。后在0℃缓慢加入1.3mol一甲脲和三氯甲烷，并加入1.5mol三乙胺。反应7小时后加水搅拌，过滤得到产物一甲氰乙酰脲。产物纯度98.3％。

一甲氰乙酰脲加水溶并加入液碱调pH＝10后在100℃反应半小时，生成一甲基4AU。

将取一甲4AU 20g，完全溶解于200g甲酸中，降温至10℃。加入一甲基4AU的1.5摩尔当量的亚硝酸钠，室温反应5小时。再加入1g催化剂(雷尼镍)，温度控制在70℃左右继续反应7小时。过滤回收催化剂，将母液进行浓缩回收甲酸，得到一甲FAU。

在四口烧瓶中上步得到的一甲基FAU，加入100ml水，升温至70℃加入液碱，碱度调至3.0，升温至98℃保温2小时，加硫酸调至中性，降温冷滤，得3-甲基黄嘌呤。

3-甲基黄嘌呤经甲化和精制等工艺得到可可碱。总收率53％。纯度99.8％。

对比实施例

现有可可碱生产工艺为：

步骤1：缩合生成一甲基氰乙酰脲

1mol氰乙酸和1～1.2mol一甲脲混合后，80℃以下一次性加入乙酸酐1.1～1.5mol进行缩合反应，缩合反应完毕，减压蒸馏蒸出缩合酸，得到一甲氰乙酰脲。

步骤2：环合生成一甲4AU

将一甲氰乙酰脲在40～45℃，流加加入离子膜液碱，调整pH＝9～10，80～90℃保温30～40分钟，生成一甲4AU。

步骤3：亚化生成一甲紫脲酸

将质量比20％～30％的亚硝酸钠溶液加入一甲4AU料液中，并将其一同流加入浓度为15％～20％的4～15℃稀硫酸中，控制打料时间在20～30分钟内，终温40～45℃，调整pH＝2.0～3.0，生成一甲紫脲酸。

把亚化好的一甲紫脲酸用水反复洗至中性进行加氢还原。

步骤4：加氢还原生成一甲DAU

使用雷尼镍为催化剂，将一甲紫脲酸用氢气进行还原，催化剂用量为一甲紫脲酸的3～10％，一甲紫脲酸的物料浓度为10～20％，调整氢气压力为0.34～0.39MPa进行反应，通过用低温水降温控制终点温度在90℃以下，生成一甲DAU。

步骤5：酰化生成一甲FAU

在一甲DAU料液中流加甲酸，调整pH值3.2～3.5，90～100℃保温30～60分钟，生成一甲FAU。

步骤6：闭环生成3-甲基黄嘌呤

加适量水搅拌升温至70℃加入液碱，90～100℃下保温0.5～2小时，加硫酸调至中性，降温冷滤，得3-甲基黄嘌呤。

步骤7：生成可可碱

3-甲基黄嘌呤与硫酸二甲酯经甲化、一次精制、二次精制等反应得到可可碱，总收率36.1％。纯度99.0％。

Claims (10)

1.一种可可碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：生成一甲氰乙酰脲

-10～20℃下，在氰乙酸和溶剂中加入草酰氯，反应后将反应液浓缩，除去溶剂和多余的草酰氯，接着在0～30℃加入一甲脲和溶剂，并加入碱作为缚酸剂，反应后加水搅拌，过滤得到产物一甲氰乙酰脲；

步骤2：生成一甲基4AU

将一甲氰乙酰脲加水溶解，加入液碱调pH＝8～11，在80～100℃反应，生成一甲基4AU；

步骤3：生成一甲基FAU

将一甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亚硝酸钠，室温反应后，再加入催化剂，30～70℃下保温，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得一甲基FAU；

步骤4：生成3-甲基黄嘌呤

在步骤3生成的一甲基FAU中加水、液碱，闭环反应后，加酸调至中性，得3-甲基黄嘌呤；

步骤5：生成可可碱

3-甲基黄嘌呤经甲化反应、精制，得到可可碱。

2.根据权利要求1所述的一种可可碱的制备方法，其特征在于所述步骤1中，溶剂为二氯甲烷、丙酮和三氯甲烷中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种可可碱的制备方法，其特征在于所述步骤1中，氰乙酸:一甲脲:草酰氯的摩尔比为1:1～1.3:1～1.5。

4.根据权利要求1所述的一种可可碱的制备方法，其特征在于所述步骤1中，碱为三乙胺、氢氧化钠和无水碳酸钠中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种可可碱的制备方法，其特征在于所述步骤1中，-10～20℃下，在氰乙酸和溶剂中滴加草酰氯，草酰氯滴加时间为20～60min，滴加完毕反应1～5小时，后将反应液浓缩，除去溶剂和多余的草酰氯，接着在0～30℃缓慢加入一甲脲和溶剂，并加入碱作为缚酸剂，反应3～7小时后加水搅拌，过滤得到产物一甲氰乙酰脲。

6.根据权利要求1所述的一种可可碱的制备方法，其特征在于所述步骤3中，一甲基4AU与甲酸的质量比为1:4～10。

7.根据权利要求1所述的一种可可碱的制备方法，其特征在于所述步骤3中，加入亚硝酸钠的温度为-10～10℃，亚硝酸钠:一甲基4AU的摩尔比为1～1.5:1。

8.根据权利要求1所述的一种可可碱的制备方法，其特征在于所述步骤3中，催化剂为雷尼镍、钯碳和铂碳中的一种，催化剂与一甲基4AU的质量比为0.005～0.05：1。

9.根据权利要求1所述的一种可可碱的制备方法，其特征在于所述步骤4中，一甲基FAU加水搅拌升温至70℃加入液碱，90～100℃下保温0.5～2小时，加酸调至中性，降温冷滤，得3-甲基黄嘌呤。

10.根据权利要求1所述的一种可可碱的制备方法，其特征在于所述步骤4中，碱度调至1.5～3.0。