CN102344451A - 一种制备咖啡因的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种制备咖啡因的方法。该方法通过在闭环后增加氧化剂除去还原性杂质、在咖啡因粗品精制过程中增加还原剂除去氧化性杂质的步骤，提高了产品收率及纯度，省去了对1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪的分离，缩短了生产周期，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种制备咖啡因的方法。
背景技术
咖啡因，化学名为1，3，7-三甲基黄嘌呤，呈白色或微黄绿色、有丝光的针状结晶，升华精制得六角形棱柱状晶体，其分子式为C8H10N4O2，分子量为194.19，结构式如下所示：
咖啡因对中枢神经系统有较强的兴奋作用，对大脑皮层具有选择性兴奋作用。小剂量的咖啡因能增强大脑皮层兴奋过程、改善思维活动、振奋精神、祛除瞌睡疲劳，使工作敏捷、工作效率提高。大剂量的咖啡因能直接兴奋延脑呼吸中枢及血管运动中枢，使呼吸加快加深、血压升高。临床上咖啡因主要用于对抗中枢性抑制，如因急性感染中毒而引起的呼吸衰竭及心脏衰竭，注射安钠咖可以解救；调节大脑皮层活动，咖啡因与溴化物合用能使大脑皮层的兴奋过程与抑制过程得到调节而恢复平衡。医药上咖啡因可用作心脏和呼吸兴奋剂，也是一种重要的解热镇痛剂，是复方乙酰水杨酸片的主要成分之一，还有一定的利脲作用。
目前咖啡因的制备方法主要有尿素法和二甲脲法，其中，二甲脲法由于收率高、生产成本低操作简便、容易控制，被广泛应用于工业生产。二甲脲法主要工艺步骤为氰乙酸、二甲脲和醋酐发生缩合反应制得二甲基氰乙酰脲，再加入氢氧化钠发生环合反应，然后在亚硝酸钠、硫酸的作用下发生亚硝化反应，在铁粉、氯化钠、硫酸的作用下发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；然后通过甲酰化制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪，再经环合、甲基化制得咖啡因。目前生产中常采用三步分离法，获得纯度较高的咖啡因，第一步分离得到1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪；第二步分离得粗品咖啡因；第三步分离得精品咖啡因。三步分离法步骤繁琐，咖啡因产品收率较低。如果省去分离得到1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪的步骤，可以节省制备工艺、降低生产成本，但是无法有效去除1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪(或茶碱钠盐)中的杂质，咖啡因产品质量不能达标。因此，提供一种收率高、纯度高的制备咖啡因的方法，具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种制备咖啡因的方法。该方法通过在闭环后增加氧化剂除去还原性杂质、在咖啡因粗品精制过程中增加还原剂除去氧化性杂质的步骤，提高了产品收率及纯度，省去了对1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪的分离，缩短了生产周期，降低了生产成本。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种制备咖啡因的方法，包括如下步骤：
步骤1：氰乙酸、过量的二甲脲和过量的醋酐发生缩合反应制得二甲基氰乙酰脲，再加入过量的氢氧化钠发生环合反应，然后在过量的亚硝酸钠、过量的硫酸的作用下发生亚硝化反应，在过量的铁粉、过量的氯化钠及硫酸的作用下发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；
1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪与过量的甲酸于90～92℃发生甲酰化反应，制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪；
1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪与氢氧化钠于85～87℃发生闭环反应，制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐；所述氢氧化钠的加入量如式IV所示：
其中，C为1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪浓度；
鉴于氢氧化钠既作为反应物参与闭环反应，又参与调节pH值，且受反应系统中1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪浓度、甲酸浓度的影响较大，因此，本发明还提供了闭环反应中氢氧化钠加入量的计算公式，如式IV所示。游离甲酸浓度和1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪浓度的检测均按常规方法进行。
步骤2：调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐的pH值为9.2～9.4，加入过量的硫酸二甲酯于38～44℃进行甲化反应，加入酸调整pH值为2.0～2.5，加入高锰酸钾于90～95℃发生氧化反应1～1.5h，第一次纯化后制得咖啡因粗品；所述1，3-二甲基黄嘌呤钠盐与所述高锰酸钾的质量比为100∶0.8～1.0；
步骤3：在咖啡因粗品中加入酸调整pH值为5.0～5.5，加入连二亚硫酸钠于85～90℃进行还原反应30～45min，第二次纯化后制得咖啡因；所述咖啡因粗品和所述连二亚硫酸钠的质量比为100∶0.1～0.15。
1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪，结构如式I所示，1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪，结构如式II所示，1，3-二甲基黄嘌呤钠盐，结构如式III所示。
在咖啡因的制备过程中，中间产品的每次分离目的均在于去除杂质，提高中间产品的质量。在目前的三步分离法基础上减少一次分离后，咖啡因中间产品的质量和原来三次分离的产品质量相比会下降，咖啡因粗品的杂质含量会略微增加，而这些杂质的变化最终对咖啡因的产品质量的外观性状、荧光影响最大，如果不在咖啡因提纯前及提纯时将上述杂质去除，咖啡因产品的外观性状及荧光就不能合格，制约了咖啡因两次分离法的普遍应用。
对咖啡因外观及荧光影响一些相关杂质均是在各步反应过程中产生的有机杂质，其中既有还原性杂质，又有氧化性杂质。本发明在制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐后，加入氧化剂可以有效去除大部分还原性杂质；
氧化剂的选择要考虑其对主产品的破坏作用，同时也考虑其使用是否方便及安全，还要考虑杂质的去除能力和效果。双氧水也有很强的氧化性，但其使用不安全，且在高温下易分解，最重要的是其对粗品咖啡因的杂质去除效果很差，而对咖啡因的破坏力很强，不仅不会提高产品质量，反而会降低产品的质量。而高锰酸钾对咖啡因的破坏能力很弱，且高锰酸钾为固体结晶，使用比较方便，同时其氧化能力较强，比较温和，可以有效的去除咖啡因粗品的副产有机杂质。因此，本发明选用高锰酸钾作为氧化剂，去除还原性杂质，使分离后的粗品咖啡因和三步分离的粗品咖啡因的质量基本接近。
咖啡因精制正常的生产过程高锰酸钾氧化和活性炭脱色两步处理过程。采用两步分离后，本发明虽然在甲化反应阶段增加了高锰酸钾氧化去除杂质的过程，但是仍然混有部分氧化性杂质，加入还原剂能够有效去除氧化性杂质。连二亚硫酸钠的还原性比较强，同时其在酸性和碱性条件下都有很强的还原性，还原效果较好，因此本发明加入连二亚硫酸钠去除氧化性杂质。通过增加上述两个处理过程，解决了两步分离咖啡因产品质量不合格的问题。
作为优选，本发明提供的制备方法中，步骤1中1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪与甲酸的质量比为2.55～2.65∶1。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法，步骤2中第一次纯化包括活性炭脱色的步骤。
作为优选，步骤2中脱色为加入活性炭于90～95℃脱色0.5～1h；所述1，3-二甲基黄嘌呤钠盐与所述活性炭的质量比为100∶1.5～2。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法，步骤3中第二次纯化包括活性炭脱色和/或氧化剂氧化的步骤。
作为优选，步骤3中所述氧化为加入酸调整pH值为2.0～3.0，加入高锰酸钾于90～95℃发生氧化反应1～1.5h，所述咖啡因粗品与所述高锰酸钾的质量比为100∶1.1～1.3。
作为优选，步骤3中所述脱色为加入活性炭于90～95℃脱色0.5～1h；所述咖啡因粗品与所述活性炭的质量比为100∶2～4。
优选地，步骤3中所述脱色在pH值为3.5～4.0的条件下进行。
作为优选，本发明提供的制备方法中，步骤2中第一次纯化或步骤3中第二次纯化还包括压滤、离心的步骤。
本发明提供了一种制备咖啡因的方法。该方法通过在闭环后增加氧化剂除去还原性杂质、在咖啡因粗品精制过程中增加还原剂除去氧化性杂质的步骤，提高了产品收率及纯度，省去了对1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪的分离，缩短了生产周期，降低了生产成本。
附图说明
图1示本发明实施例1至6制得的咖啡因红外光谱图；
图2示本发明实施例1制得的咖啡因高效液相色谱图；其中，由左至右的峰保留时间分别为5.016min、5.811min、8.746min，峰面积分别为0.0224、0.0194、99.9582；保留时间为5.016min和5.811min的峰为杂质峰，保留时间为8.746min的峰为咖啡因。
具体实施方式
本发明公开了一种制备咖啡因的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种制备咖啡因的方法，包括如下步骤：
步骤1：氰乙酸、过量的二甲脲和过量的醋酐发生缩合反应制得二甲基氰乙酰脲，再加入过量的氢氧化钠发生环合反应，然后在过量的亚硝酸钠、过量的硫酸的作用下发生亚硝化反应，在过量的铁粉、过量的氯化钠、过量的硫酸的作用下发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；
1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪与过量的甲酸于90～92℃发生甲酰化反应，制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪；
1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪与氢氧化钠于85～87℃发生闭环反应，制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐；所述氢氧化钠的加入量如式IV所示：
其中，C为1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪含量；
步骤2：调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐的pH值为9.2～9.4，加入过量的硫酸二甲酯于38～44℃进行甲化反应，加入酸调整pH值为2.0～2.5，加入高锰酸钾于90～95℃发生氧化反应1～1.5h，第一次纯化后制得咖啡因粗品；所述1，3-二甲基黄嘌呤钠盐与所述高锰酸钾的质量比为100∶0.8～1.0；
步骤3：在咖啡因粗品中加入酸调整pH值为5.0～5.5，加入连二亚硫酸钠于85～90℃进行还原反应30～45min，第二次纯化后制得咖啡因；所述咖啡因粗品和所述连二亚硫酸钠的质量比为100∶0.1～0.15。
步骤1中，鉴于氢氧化钠既作为反应物参与闭环反应，又参与调节pH值，且受反应系统中1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪浓度、甲酸浓度的影响较大，因此，本发明还提供了闭环反应中氢氧化钠加入量的计算公式，如式IV所示。游离甲酸浓度和1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪浓度的检测均按常规方法进行。
具体地，1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪浓度的检测方法如下：
检测原理：
Br2+2KI＝2KBr+I2
I2+2Na2S2O3＝2NaI+Na2S4O6
检测步骤：
用专用具有标准体积的取样瓶于反应罐中取回样品后，加水加热溶解，放冷至室温，定溶于500mL容量瓶中，摇匀，加水至刻度，为溶液A。
吸取A液5mL置于己经准确加有Br2液(0.1mol/L)25mL的250ml碘瓶中，加水50mL及浓度为20％的盐酸10mL，用少量水冲洗瓶口密塞振摇1min，加5mL 16.5％KI用少量水冲洗瓶口密塞摇匀，以硫代硫酸钠标准溶液(0.1mol/L)滴至浅黄色加入淀粉指示剂2mL，继续滴至蓝色消失即为终点，消耗硫代硫酸钠标准溶液量为V1，同时做一空白。每1mL 0.1mol/L硫代硫酸钠相当于4.952mg的C7H10O3N4。
计算C7H10O3N4的浓度X(w/v％)：
式中：
V白-----空白消耗硫代硫酸钠标准溶液的量，mL；
V1------消耗硫代硫酸钠标准溶液的量，mL；
N1------硫代硫酸钠标准溶液的摩尔浓度，mol/L；
V2------取样瓶体积，mL。
具体地，游离甲酸浓度的测定方法如下：
另吸取A液5ml于250ml三角瓶中，加水100ml，加酚酞指示剂2滴，用0.1mol/L NaOH标准溶液滴定至粉红色为终点。消耗NaOH量为V1，每1mL0.1mol/L NaOH相当于4.603mg的HCOOH。
计算HCOOH的浓度Y(w/v％)：
式中：
V3------消耗氢氧化钠标准溶液的量，mL；
N2------氢氧化钠标准溶液的摩尔浓度，mol/L；
V4------取样瓶体积，mL。
作为优选，本发明提供的制备方法中，步骤1中1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪与甲酸的质量比为2.55～2.65∶1。
作为优选，酰化反应结束后，调整1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪的浓度为13.6～14％(w/v)，并保温20～40min。
作为优选，闭环反应结束后，控制1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液的碱度为0.2～0.25mol/L，产品的质量和转化效率较高。
优选地，闭环反应结束后，调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液的浓度为11～11.5％(w/v)。
本发明提供的制备方法中，在调整pH值时，硫酸价格低廉，采购方便，同时硫酸为二元酸，同样条件可以提供更多的H+，消耗比较低，有利于降低产品的成本；同时硫酸的性质比较稳定，且为不挥发性酸，本发明中氧化反应都是在温度比较高的情况下进行的，如采用盐酸调整pH值也是可以的，但是盐酸是挥发性酸，操作时不利于工作环境，盐酸为一元酸，消耗比较高，即使和硫酸同样的价格，消耗数量会增加一倍，会增加产品的成本。因此，作为优选，步骤2或步骤3中所述酸为硫酸。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法，步骤2中第一次纯化包括活性炭脱色的步骤。
作为优选，步骤2中脱色为加入活性炭于90～95℃脱色0.5～1h；所述1，3-二甲基黄嘌呤钠盐与所述活性炭的质量比为100∶1.5～2。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法，步骤3中第二次纯化包括活性炭脱色和/或氧化剂氧化的步骤。
作为优选，步骤3中所述氧化氧化为加入酸调整pH值为2.0～3.0，加入高锰酸钾于90～95℃发生氧化反应1～1.5h，所述咖啡因粗品与所述高锰酸钾的质量比为100∶1.1～1.3。
作为优选，步骤3中所述脱色为加入活性炭于90～95℃脱色0.5～1h；所述咖啡因粗品与所述活性炭的质量比为100∶2～4。
优选地，步骤3中所述脱色在pH值为3.5～4.0的条件下进行。
作为优选，本发明提供的制备方法中，步骤2中第一次纯化或步骤3中第二次纯化还包括压滤、离心的步骤。
本发明提供了一种制备咖啡因的方法。该方法通过在闭环后增加氧化剂除去还原性杂质、在咖啡因粗品精制过程中增加还原剂除去氧化性杂质的步骤，提高了产品收率及纯度，省去了对1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪的分离，缩短了生产周期，降低了生产成本。
本发明所用的试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1咖啡因的制备
用常规二甲脲法制备获得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；具体为，取178.5kg氰乙酸、过量的二甲脲、过量的醋酐在经过缩合反应得到二甲基氰乙酰脲；在二甲基氰乙酰脲料液中加入氢氧化钠发生环合反应，然后加入亚硝酸钠、硫酸进行亚硝化反应，再加入铁粉、氯化钠、硫酸发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪282.97kg。
用热水调整1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪的浓度在12.3(w/v)，调整温度至90℃加入110.97kg甲酸进行酰化反应，制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪329.55kg；酰化反应结束保温反应30min；保温结束，将1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪料液降温至85℃加入40％(w/w)的液体氢氧化钠182L闭环制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐336.14kg，调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液浓度，调整pH值为9.4，加入过量的硫酸二甲酯于38℃进行甲化反应，获得含有咖啡因的料液，升温至80℃使物料溶解，然后，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为2.5，调整pH值完毕，加入高锰酸钾2.69kg，当温度至90℃缓慢加入到反应罐中，保持温度90℃氧化反应1.5h，氧化结束，加入5.04kg活性炭于90℃脱色反应45min，脱色反应结束，压滤至结晶罐结晶降温，降温结束，离心分离得黄白色固体305kg(纯量)，折算成粗品湿重约为397kg；
将白色固体投入精制反应罐中，按照投入咖啡因总重量(湿重)的4.5倍加入纯化水，升温至75℃使物料全部溶解，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为5.5，然后，在80℃按照咖啡因粗品质量的0.1％加入连二亚硫酸钠0.305kg，保持温度90℃还原反应30min；
还原反应完毕，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为3.0，调整完毕，按照白色固体质量的1.1％加入高锰酸钾3.36kg，保持温度90℃氧化反应1.5h，氧化反应完毕，进行第一步分离过滤，过滤去除氧化后的残渣；将过滤后的料液再次加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为4.0，调整完毕，按照白色固体质量的3％加入活性炭9.15kg，保持温度93℃脱色反应1.2h。脱色完毕，过滤去除炭渣，将洁净的料液压入成品结晶罐中，降温结晶，离心分离制得白色固体299.83kg，经红外鉴定，该白色固体为咖啡因，红外图谱见图1；经高效液相色谱检测，咖啡因的质量百分数为99.95％，高效液相色谱图见图2。
实施例2咖啡因的制备
用常规二甲脲法制备获得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；具体为，取178.5kg氰乙酸、过量的二甲脲、过量的醋酐在经过缩合反应得到二甲基氰乙酰脲；在二甲基氰乙酰脲料液中加入氢氧化钠发生环合反应，然后加入亚硝酸钠、硫酸进行亚硝化反应，再加入铁粉、氯化钠、硫酸发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪281.31kg。
调整温度至90℃加入106.15kg甲酸进行酰化反应，制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪327.6kg；酰化反应结束控制1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪的浓度在13.6％(w/v)，并保温反应45min；保温结束，将1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪料液降温至86℃加入40％(w/w)的液体氢氧化钠172L闭环制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐334.15kg，闭环控制1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液碱度在0.25mol/L；向反应罐中加入饮用水调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液浓度为11％(w/v)。调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液浓度，调整pH值为9.2，加入硫酸二甲酯于44℃进行甲化反应，获得含有咖啡因的料液，升温至80℃使物料溶解，然后，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为2.0，调整pH值完毕，加入高锰酸钾3.34kg，当温度至90℃缓慢加入到反应罐中，保持温度95℃氧化反应1h，氧化结束，加入6.68kg活性炭于95℃脱色反应30min，脱色反应结束，压滤至结晶罐结晶降温，降温结束，离心分离得黄白色固体303.7kg(纯量)，折算成粗品湿重为395.4kg；
将白色固体投入精制反应罐中，按照投入咖啡因总重量(湿重)的4.5倍加入纯化水，升温至75℃使物料全部溶解，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为5.0，然后，在80℃按照白色固体质量的0.13％加入连二亚硫酸钠0.395kg，保持温度85℃还原反应35min；
还原反应完毕，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为2.0，调整完毕，按照白色固体质量的1.3％加入高锰酸钾3.95kg，保持温度92℃氧化反应1.4h，氧化反应完毕，进行第一步分离过滤，过滤去除氧化后的残渣；将过滤后的料液再次加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为3.5，调整完毕，按照白色固体质量的2％加入活性炭6.07kg，保持温度91℃脱色反应1.4h。脱色完毕，过滤去除炭渣，将洁净的料液压入成品结晶罐中，降温结晶，离心分离得白色固体299.51kg。经红外鉴定，该白色固体为咖啡因，红外图谱见图1；经高效液相色谱检测，咖啡因的质量百分数为99.96％。
实施例3咖啡因的制备
用常规二甲脲法制备获得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；具体为，取178.5kg氰乙酸、过量的二甲脲、过量的醋酐在经过缩合反应得到二甲基氰乙酰脲；在二甲基氰乙酰脲料液中加入氢氧化钠发生环合反应，然后加入亚硝酸钠、硫酸进行亚硝化反应，再加入铁粉、氯化钠、硫酸发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪284.21kg。
用热水调整1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪的浓度在12.6(w/v)，调整温度至91℃加入110kg甲酸进行酰化反应，制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪330.99kg；酰化反应结束保温反应40min；保温结束，将1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪料液降温至87℃加入40％(w/w)的液体氢氧化钠178L闭环制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐337.61kg，闭环控制1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液碱度在0.2mol/L；向反应罐中加入饮用水调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液浓度为11.5％(w/v)。调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液浓度，调整pH值为9.3，加入硫酸二甲酯于40℃进行甲化反应，获得含有咖啡因的料液，升温至80℃使物料溶解，然后，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为2.3，调整pH值完毕，加入高锰酸钾2.98kg，当温度至90℃缓慢加入到反应罐中，保持温度92℃氧化反应1.3h，氧化结束，加入6.0kg活性炭于92℃脱色反应38min，脱色反应结束，压滤至结晶罐结晶降温，降温结束，离心分离得黄白色固体304.55kg(纯量)，折算成粗品湿重为396.5；
按照投入白色固体质量(湿重)的4.5倍加入纯化水，升温至75℃使物料全部溶解，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为5.2，然后，在80℃按照白色固体质量的0.15％加入连二亚硫酸钠0.457kg，保持温度87℃还原反应45min；
还原反应完毕，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为2.7，调整完毕，按照白色固体质量的1.2％加入高锰酸钾3.65kg，保持温度95℃氧化反应1h，氧化反应完毕，进行第一步分离过滤，过滤去除氧化后的残渣；将过滤后的料液再次加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为3.7，调整完毕，按照白色固体质量的4％加入活性炭12.18kg，保持温度90℃脱色反应1.5h。脱色完毕，过滤去除炭渣，将洁净的料液压入成品结晶罐中，降温结晶，离心分离得白色固体300.61kg，经红外鉴定，该白色固体为咖啡因，红外图谱见图1；经高效液相色谱检测，咖啡因的质量百分数为99.95％。
实施例4咖啡因的制备
用常规二甲脲法制备获得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；具体为，取178.5kg氰乙酸、过量的二甲脲、过量的醋酐在经过缩合反应得到二甲基氰乙酰脲；在二甲基氰乙酰脲料液中加入氢氧化钠发生环合反应，然后加入亚硝酸钠、硫酸进行亚硝化反应，再加入铁粉、氯化钠、硫酸发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪282.29kg。
调整温度至90℃加入108.7g甲酸进行酰化反应，制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪328.76kg；酰化反应结束控制1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪的浓度在14％(w/v)，并保温反应30min；保温结束，将1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪料液降温至85℃加入40％(w/w)的液体氢氧化钠173L闭环制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐335.34kg，调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液浓度，调整pH值为9.2，加入硫酸二甲酯于42℃进行甲化反应，获得含有咖啡因的料液，升温至80℃使物料溶解，然后，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为2.4，调整pH值完毕，加入高锰酸钾3.25kg，当温度至90℃缓慢加入到反应罐中，保持温度94℃氧化反应1.2h，氧化结束，加入6.5kg活性炭于94℃脱色反应33min，脱色反应结束，压滤至结晶罐结晶降温，降温结束，离心分离得黄白色固体303.47kg(纯量)，折算为粗品湿重为395kg；
按照投入白色固体质量(湿重)的4.5倍加入纯化水，升温至75℃使物料全部溶解，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为5.4，然后，在80℃按照白色固体质量的0.11％加入连二亚硫酸钠0.34kg，保持温度88℃还原反应40min；
还原反应完毕，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为2.3，调整完毕，按照白色固体质量的1.3％加入高锰酸钾3.95kg，保持温度93℃氧化反应1.2h，氧化反应完毕，进行第一步分离过滤，过滤去除氧化后的残渣；将过滤后的料液再次加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为3.8，调整完毕，按照白色固体质量的3％加入活性炭9.10kg，保持温度95℃脱色反应1h。脱色完毕，过滤去除炭渣，将洁净的料液压入成品结晶罐中，降温结晶，离心分离得白色固体300.08kg，经红外鉴定，该白色固体为咖啡因，红外图谱见图1；经高效液相色谱检测，咖啡因的质量百分数为99.96％。
实施例5咖啡因的制备
用常规二甲脲法制备获得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；具体为，取178.5kg氰乙酸、过量的二甲脲、过量的醋酐在经过缩合反应得到二甲基氰乙酰脲；在二甲基氰乙酰脲料液中加入氢氧化钠发生环合反应，然后加入亚硝酸钠、硫酸进行亚硝化反应，再加入铁粉、氯化钠、硫酸发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪281.89kg。
调整温度至90℃加入110.55kg甲酸进行酰化反应，制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪328.29kg；酰化反应结束保温反应45min；保温结束，将1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪料液降温至85℃加入40％(w/w)的液体氢氧化钠176L闭环制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐334.86kg，调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液浓度，调整pH值为9.4，加入硫酸二甲酯于41℃进行甲化反应，获得含有咖啡因的料液，升温至80℃使物料溶解，然后，加入40％(w/v)的硫酸调整料液pH值为2.5，调整pH值完毕，加入高锰酸钾2.97kg，当温度至90℃缓慢加入到反应罐中，保持温度90℃氧化反应1.4h，氧化结束，加入6.7kg活性炭于92℃脱色反应45min，脱色反应结束，压滤至结晶罐结晶降温，降温结束，离心分离得黄白色固体304.64kg(纯量)，折算为粗品湿重为396.7；
将白色固体投入精制反应罐中，按照白色固体质量(湿重)的4.5倍加入纯化水，升温至75℃使物料全部溶解，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为5.3，然后，在80℃按照白色固体质量的0.11％加入连二亚硫酸钠0.35kg，保持温度90℃还原反应30min；
还原反应完毕，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为3.0，调整完毕，按照白色固体质量的1.2％加入高锰酸钾3.66kg，保持温度90℃氧化反应1.5h，氧化反应完毕，进行第一步分离过滤，过滤去除氧化后的残渣；将过滤后的料液再次加入60％(w/v)的硫酸调整料液pH值为4.0，调整完毕，按照白色固体质量的3％加入活性炭9.14kg，保持温度93℃脱色反应1.2h。脱色完毕，过滤去除炭渣，将洁净的料液压入成品结晶罐中，降温结晶，离心分离得白色固体300.4kg，经红外鉴定，该白色固体为咖啡因，红外图谱见图1；经高效液相色谱检测，咖啡因的质量百分数为99.95％。
实施例6咖啡因的制备
用常规二甲脲法制备获得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；具体为，取178.5kg氰乙酸、过量的二甲脲、过量的醋酐在经过缩合反应得到二甲基氰乙酰脲；在二甲基氰乙酰脲料液中加入氢氧化钠发生环合反应，然后加入亚硝酸钠、硫酸进行亚硝化反应，再加入铁粉、氯化钠、硫酸发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪282.09kg。
调整温度至90℃加入106.45kg甲酸进行酰化反应，制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪328.52kg；酰化反应结束保温反应30min；保温结束，将1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪料液降温至85℃加入40％(w/w)的液体氢氧化钠176L闭环制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐335.09kg，调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐料液浓度，调整pH值为9.3，加入硫酸二甲酯于43℃进行甲化反应，获得含有咖啡因的料液，升温至80℃使物料溶解，然后，加入40％(w/v)的硫酸调整料液pH值为2.3，调整pH值完毕，加入高锰酸钾3.32kg，当温度至90℃缓慢加入到反应罐中，保持温度90℃氧化反应1.0h，氧化结束，加入5.5kg活性炭于92℃脱色反应45min，脱色反应结束，压滤至结晶罐结晶降温，降温结束，离心分离得黄白色固体303.63kg(纯量)，折算为粗品湿重为395.4kg；
将白色固体投入精制反应罐中，按照投入白色固体质量(湿重)的4.5倍加入纯化水，升温至75℃使物料全部溶解，加入40％(w/v)的硫酸调整料液pH值为5.5，然后，在80℃按照白色固体质量的0.12％加入连二亚硫酸钠0.364kg，保持温度90℃还原反应30min；
还原反应完毕，加入50％(w/v)的硫酸调整料液pH值为3.0，调整完毕，按照白色固体质量的1.2％加入高锰酸钾3.64kg，保持温度90℃氧化反应1.5h，氧化反应完毕，进行第一步分离过滤，过滤去除氧化后的残渣；将过滤后的料液再次加入40％(w/v)的硫酸调整料液pH值为4.0，调整完毕，按照白色固体质量的3％加入活性炭9.11kg，保持温度93℃脱色反应1.2h。脱色完毕，过滤去除炭渣，将洁净的料液压入成品结晶罐中，降温结晶，离心分离得白色固体299.92kg，经鉴定，该白色固体为咖啡因，红外图谱见图1；经高效液相色谱检测，咖啡因的质量百分数为99.96％。
实施例7
对照组1至6：按照三次分离工艺制备咖啡因。
用常规二甲脲法制备获得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；具体为，取氰乙酸、过量的二甲脲、过量的醋酐在经过缩合反应得到二甲基氰乙酰脲；在二甲基氰乙酰脲料液中加入氢氧化钠发生环合反应，然后加入亚硝酸钠、硫酸进行亚硝化反应，再加入铁粉、氯化钠、硫酸发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪，加入甲酸，发生甲酰化反应，第一步分离得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪；第二步分离得粗品咖啡因；第三步分离得精品咖啡因，各步收率见表1；本发明提供的制备方法制备咖啡因的各步收率见表2。
表1三次分离工艺各步收率及咖啡因总收率
表2本发明提供的制备方法各步收率及咖啡因总收率
由表1、表2数据可知，本发明提供的制备方法与三步分离法相比，减少了一步分离，缩短生产周期约24h，减少对1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪料液的处理工序，节约蒸汽消耗约3％，减少了设备和人力投入，降低了生产成本；同时，产品收率平均提高2.66％，且本发明提供的制备方法制得的咖啡因质量符合中国药典、美国药典、英国药典和欧洲药典的质量标准。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种制备咖啡因的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：氰乙酸、过量的二甲脲和过量的醋酐发生缩合反应制得二甲基氰乙酰脲，再加入过量的氢氧化钠发生环合反应，然后在过量的亚硝酸钠、过量的硫酸的作用下发生亚硝化反应，在过量的铁粉、过量的氯化钠、过量的硫酸的作用下发生还原反应制得1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪；
1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪与过量的甲酸于90～92℃发生甲酰化反应，制得1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪；
1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪与氢氧化钠于85～87℃发生闭环反应，制得1，3-二甲基黄嘌呤钠盐；所述氢氧化钠的加入量如式IV所示：
其中，C为1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪含量；
步骤2：调整1，3-二甲基黄嘌呤钠盐的pH值为9.2～9.4，加入过量的硫酸二甲酯于38～44℃进行甲化反应，加入酸调整pH值为2.0～2.5，加入高锰酸钾于90～95℃发生氧化反应1～1.5h，第一次纯化后制得咖啡因粗品；所述1，3-二甲基黄嘌呤钠盐与所述高锰酸钾的质量比为100∶0.8～1.0；
步骤3：在所述咖啡因粗品中加入酸调整pH值为5.0～5.5，加入连二亚硫酸钠于85～90℃进行还原反应30～45min，第二次纯化后制得咖啡因；所述咖啡因粗品和所述连二亚硫酸钠的质量比为100∶0.1～0.15。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪与所述甲酸的质量比为2.55～2.65∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述第一次纯化包括活性炭脱色的步骤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述脱色为加入活性炭于90～95℃脱色0.5～1h；所述1，3-二甲基黄嘌呤钠盐与所述活性炭的质量比为100∶1.5～2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述第二次纯化包括活性炭脱色和/或氧化剂氧化的步骤。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化为加入酸调整pH值为2.0～3.0，加入高锰酸钾于90～95℃发生氧化反应1～1.5h，所述咖啡因粗品与所述高锰酸钾的质量比为100∶1.1～1.3。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述脱色为加入活性炭于90～95℃脱色0.5～1h；所述咖啡因粗品与所述活性炭的质量比为100∶2～4。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述脱色在pH值为3.5～4.0的条件下进行。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述第一次纯化或步骤3中所述第二次纯化还包括压滤、离心的步骤。
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