CN107857728A - 一种利非司特中间体的合成方法 - Google Patents
一种利非司特中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107857728A CN107857728A CN201711158961.5A CN201711158961A CN107857728A CN 107857728 A CN107857728 A CN 107857728A CN 201711158961 A CN201711158961 A CN 201711158961A CN 107857728 A CN107857728 A CN 107857728A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- chloro
- bis
- feisite
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CRWPMTYSBNBHCH-PEZBUJJGSA-N CC(C)(C)OC(NCCC/C(/Cl)=C(\C)/OCc1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCC/C(/Cl)=C(\C)/OCc1ccccc1)=O CRWPMTYSBNBHCH-PEZBUJJGSA-N 0.000 description 1
- WTDHKHCTOJZURS-UHFFFAOYSA-N CCC(CNC)=C Chemical compound CCC(CNC)=C WTDHKHCTOJZURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@@](C1)C(C)(CCN*)CC=C1Cl Chemical compound C[C@@](C1)C(C)(CCN*)CC=C1Cl 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N O=C(OCc1ccccc1)Cl Chemical compound O=C(OCc1ccccc1)Cl HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Abstract
本发明公开了一种利非司特中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)取化合物1，用四甲基二乙胺和正丁基锂处理，加入氯甲酸苄酯，在‑70℃以下的温度反应，即得化合物2；(2)取化合物2与强碱溶液反应，反应结束后调节PH至3～4，萃取，即得化合物3。本发明制备得到的利非司特中间体的工艺选择性强、可控性强，稳定性好，总收率高，适合商业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种利非司特中间体的合成方法，属于化学制药领域。
背景技术
干眼病，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降， 并伴有眼部不适和眼表组织病变的多种疾病的总称。常见症状有眼睛干涩、易倦、刺痒、 有异物感、畏光等；较严重者眼睛会红肿、充血、角质化等，长时间可造成角结膜病变，并会影响视力，导致视力不可逆地衰退。
2016年7月，FDA正式批准了新药利非司特(lifitegrast)滴眼液的申请，该药通过拮抗ICAM-1和LFA-1的结合起效，治疗干眼病疗效明显，不良反应发生率低且症状轻 微。利非司特公开的工艺路线详见WO2009139817A2、WO2011050175A1和 WO2014018748A1。从现有公开的利非司特合成路线来看，5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4- 四氢异喹啉-6-甲酸是合成利非司特的关键中间体，其结构如下：
目前5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸常用的合成工艺路线如下：
该路线的不足之处主要在于：(1)规模化生产安全性差：在极低温通入过量二氧化碳，后 处理时会因为二氧化碳的迅速气化而造成井喷的风险，给规模化生产带来安全隐患；通入 的二氧化碳不仅要过量，而且需要经过除水过程，不易操作，重复性差，不适合商业规模 化生产。(2)整个反应不易监控：在LIFI-015到LIFI-006的合成中，通入二氧化碳生成 酸时，形成的中间体和LIFI-015的反应速度慢，且LIFI-015和LIFI-006在HPLC中控时，均容易脱掉Trt基团不能准确定量，无法监控整个反应进程，使得工艺不稳定，商业化生 产收率不稳定，风险高。(3)成本高，原子经济性不足：该工艺中，如LIFI-015不能完 全转化成酸，在LFI-006中作为杂质大量残留，不易后处理，导致产品不合格。而且， 由于Trt基团分子量太大，使得该反应的原子经济性不足，生产成本高。
因此，现在急需一种安全、稳定、原子经济性优良的合成利非司特中间体的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种利非司特中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)取化合物1，用四甲基二乙胺和正丁基锂处理，加入氯甲酸苄酯，在-70℃以下的温度反应，即得化合物2；
(2)取化合物2与强碱溶液反应，反应结束后调节PH至3～4，萃取，即得化合物3。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1，四甲基二乙胺、正丁基锂及氯甲酸苄酯的 摩尔比为1：1～2：1～2：1～2。
进一步地，所述化合物1，四甲基二乙胺、正丁基锂及氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1.3： 1.2：1.2。
进一步地，步骤(1)中，所述温度为-70～-78℃。
进一步地，步骤(1)中，所述反应用HPLC色谱法监控化合物1的含量，化合物1 的含量小于1％时，终止反应。
进一步地，所述HPLC色谱法的色谱条件如下：
色谱柱：C18硅胶柱；
流动相：乙腈：水(质量分数为0.1％的磷酸)＝60:40(V/V)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：220nm。
进一步地，步骤(2)中，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
进一步地，所述强碱为氢氧化钠。
进一步地，步骤(2)中，化合物2与强碱的摩尔比为1:1～3。
进一步地，化合物2与强碱的摩尔比为1:2。
本发明制备利非司特中间体的方法，与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明反应简单，起始原料价廉易得，商业化生产安全性高。
(2)本发明使用氯甲酸苄酯代替二氧化碳，使得整个反应均可进行监控，安全稳定。 本发明使用的HPLC方法能够监控反应液中起始物料5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢 异喹啉和产物5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯的含量，从而可有效 控制起始物料的残留量，严格控制反应过程。
(3)本发明有效控制了起始原料5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉残留量， 使得反应体系中的杂质量大大减少，质量较容易达到并符合利非司特中间体的质量标准。
(4)本发明的中间产物—5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯是未 见报道的新化合物，拓宽了医药中间体的范围。
(5)本发明工艺可控性强，稳定性好；并且，由于使用了中间产物—5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯，使得整个反应的选择性好，总收率高，适合商业规模化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本 发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实 现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1的中间体控制色谱图，A为5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四 氢异喹啉-6-甲酸苄酯；B为5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
图2为本发明实施例2的中间体控制色谱图，A为5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四 氢异喹啉-6-甲酸苄酯。
图3为本发明实施例3的中间体控制色谱图，A为5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四 氢异喹啉-6-甲酸苄酯；B为5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
图4为本发明实施例4的中间体控制色谱图，A为5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四 氢异喹啉-6-甲酸苄酯。
图5为本发明5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸的核磁H谱。
图6为本发明5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸的质谱。
具体实施方式
实施例1、本发明利非司特中间体的制备
(1)5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯的合成
在5L反应釜中，机械搅拌下,依次加入1.20kg四氢呋喃，5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉200g和N,N,N,N-四甲基乙二胺100g，向反应釜通入氮气15min排 尽空气。将反应釜体系降温至-75～-78℃。滴加2.5M正丁基锂溶液300ml并控制滴加速度 保持内温-70℃～-78℃。滴加完毕，保持-70℃～-78℃反应1h。滴加120g氯甲酸苄酯，控 制通入速度保持内温不超过-70℃，以HPLC方法进行反应监控，反应完全后，向反应体 系加饱和氯化铵水焠灭反应，以乙酸乙酯萃取，水洗涤，减压浓缩得到淡黄色油状物，加 入正己烷，过滤，得到粗品。粗品以乙酸乙酯打浆，过滤，抽干，干燥，得到类白色固体 5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯182g，纯度99.1％，收率74％。
HPLC监控方法
①色谱条件：
色谱柱：C18硅胶柱；流动相:乙腈：水(质量分数为0.1％磷酸)＝60：40(v/v)；流速：1.0ml/min；检测波长：220nm。
②监控方法
供试品溶液：精密量取反应液0.1ml置于50ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
原料对照溶液：精密称取反应原料适量，用流动相溶解制成约为0.5mg/ml的原料溶 液，作为原料对照溶液。
测定：
精密量取上述两种溶液各10ul注入液相色谱仪，记录色谱图；如供试品溶液中出现与原 料对照溶液主峰保留时间一致的色谱峰，按面积归一法计算，其峰面积小于1.0％，即反 应完全。中间体控制的HPLC图谱见图1。
(2)5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸的合成
室温下,将5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯182g加入100g甲 醇，300g 10％的氢氧化钠溶液，持续搅拌过夜，向反应滴加20％柠檬酸溶液至pH＝3，加 入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸白 色物体135g，纯度99.3％，收率94％。
实施例2、本发明利非司特中间体的制备
(1)5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯的合成
在10L反应釜中，机械搅拌下,依次加入2.6kg四氢呋喃，400g 5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉和240g N,N,N,N-四甲基乙二胺，向反应釜通入氮气20min排尽空 气。将反应釜体系降温至-75～-78℃。滴加2.5M正丁基锂溶液600ml并控制滴加速度保持内温-70℃～-78℃。滴加完毕，保持-70℃～-78℃反应。滴加氯甲酸苄酯250g，控制通入速度保持内温不超过-70℃。以HPLC方法进行反应监控，反应完全后，向反应体系加饱 和氯化铵水焠灭反应，加乙酸乙酯萃取，用水洗涤，减压浓缩得到淡黄色油状物，加入正 己烷下搅拌，过滤，得到粗品。粗品以乙酸乙酯打浆，过滤，抽干，干燥，得到类白色固 体5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯372g，纯度99.1％，收率75.6％。
HPLC监控方法同实施例1
中间体控制的HPLC图谱见图2。
(2)5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸的合成
室温下,将372g 5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯加入240g甲 醇，700g 10％的氢氧化钠溶液，持续搅拌过夜，向反应滴加20％柠檬酸溶液至pH＝4，加 入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得到5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸 白色物体281g，纯度99.4％，收率95.6％。
实施例3、本发明利非司特中间体的制备
(1)5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯的合成
在50L反应釜中，机械搅拌下,依次加入11.8kg四氢呋喃，5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉1.70kg和N,N,N,N-四甲基乙二胺0.85kg，向反应釜通入氮气25min排尽空气。将反应釜体系降温至-75～-78℃。滴加2.5M正丁基锂溶液2.71L并控制滴加速度保持内温-70℃～-78℃。滴加完毕，保持-70℃～-78℃以下反应。加氯甲酸苄酯1.16kg，控制通入速度保持内温不超过-70℃。以HPLC方法进行反应监控，反应完全后，向反应 体系加饱和氯化铵水焠灭反应，加乙酸乙酯萃取，用水洗涤，减压浓缩得到淡黄色油状物， 加入正己烷搅拌过滤，加入乙酸乙酯打浆，过滤，抽干，干燥，得到类白色固体5,7-二氯 -2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯1.92kg，纯度99.2％，收率78％。
HPLC监控方法同实施例1。
中间体控制的HPLC图谱见图3。
(2)5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸的合成
室温下,将1.92kg 5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯加入1.0kg甲 醇，3.0kg 10％的氢氧化钠溶液，持续搅拌过夜，向反应滴加20％柠檬酸溶液至pH＝3.5， 加乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得到5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸 白色物体1.45kg，纯度99.3％，收率95％。
实施例4、本发明利非司特中间体的制备
(1)5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯的合成
在500L反应釜中，机械搅拌下,依次加入118kg四氢呋喃，17kg 5,7-二氯-2-叔丁氧 羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉和8.5kg N,N,N,N-四甲基乙二胺，向反应釜通入氮气30min排尽 空气。将反应釜体系降温至-75～-78℃。滴加27L 2.5M正丁基锂溶液，并控制滴加速度保 持内温-75±3℃。滴加完毕，保持-70℃～-78℃反应。滴加氯甲酸苄酯11.6kg，控制通入速 度保持内温不超过-70℃。以HPLC方法进行反应监控，反应完全后，向反应体系加入饱和氯化铵水焠灭反应，以乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到淡黄色油状物，加入正己烷搅拌， 过滤，加入乙酸乙酯打浆，过滤，抽干，干燥，得到类白色固体5,7-二氯-2-叔丁氧羰基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯20.1kg，纯度99.3％，收率81.6％。
HPLC监控方法同实施例1。
中间体控制的HPLC图谱见图4。
(2)5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸的合成
室温下,将20.1kg 5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯加入1.0kg甲 醇，3.0kg 10％的氢氧化钠溶液，持续搅拌过夜，向反应滴加20％柠檬酸溶液至pH＝3，加 乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得到5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸白 色物体15.3kg，纯度99.5％，收率96.2％，H谱见图5，质谱见图6。
综上，本发明成功合成了5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸。且本发 明制备利非司特中间体的方法简单，起始原料价廉易得，商业化生产安全性高；整个反应 均可进行监控，安全稳定；有效控制了起始原料的残留量；工艺可控性强，稳定性好；并 且，由于使用了中间产物—5,7-二氯-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸苄酯，使得 整个反应的选择性好，总收率高，适合商业规模化生产。
Claims (10)
1.一种利非司特中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)取化合物1，用四甲基二乙胺和正丁基锂处理，加入氯甲酸苄酯，在-70℃以下的温度反应，即得化合物2；
(2)取化合物2与强碱溶液反应，反应结束后调节PH至3～4，萃取，即得化合物3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1，四甲基二乙胺、正丁基锂及氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1～2：1～2：1～2。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述化合物1，四甲基二乙胺、正丁基锂及氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1.3：1.2：1.2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述温度为-70～-78℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述反应用HPLC色谱法监控化合物1的含量，化合物1的含量小于1％时，终止反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述HPLC色谱法的色谱条件如下：
色谱柱：C18硅胶柱；
流动相：乙腈：水(质量分数为0.1％的磷酸)＝60:40(V/V)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：220nm。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述强碱选自氢氧化钠。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物2与强碱的摩尔比为1:1～3。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：化合物2与强碱的摩尔比为1:2。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711158961.5A CN107857728A (zh) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | 一种利非司特中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711158961.5A CN107857728A (zh) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | 一种利非司特中间体的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107857728A true CN107857728A (zh) | 2018-03-30 |
Family
ID=61703233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711158961.5A Pending CN107857728A (zh) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | 一种利非司特中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107857728A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109781894A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-05-21 | 成都惟邦药业有限公司 | 一种利非司特r异构体的检测方法 |
| CN110305116A (zh) * | 2019-08-13 | 2019-10-08 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种立他司特及中间体合成工艺 |
| CN111060629A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-24 | 成都惟邦药业有限公司 | 一种利非司特有关物质的检测方法 |
| CN112409256A (zh) * | 2019-08-21 | 2021-02-26 | 山东福长药业有限公司 | 5,7-二氯四氢异喹啉缩醛胺类化合物、其制备方法与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006114313A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds as prostaglandin receptors ligands |
| CN1902195A (zh) * | 2003-11-05 | 2007-01-24 | 苏内西斯制药公司 | 细胞粘着调节剂 |
| WO2010007006A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Basf Se | Process to purify dialkyl sulfides |
-
2017
- 2017-11-20 CN CN201711158961.5A patent/CN107857728A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1902195A (zh) * | 2003-11-05 | 2007-01-24 | 苏内西斯制药公司 | 细胞粘着调节剂 |
| WO2006114313A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds as prostaglandin receptors ligands |
| WO2010007006A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Basf Se | Process to purify dialkyl sulfides |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MARWA ELEWA ET AL.: "Synthesis and EPR-spectroscopic characterization of the perchlorotriarylmethyl tricarboxylic acid radical (PTMTC) and its 13C labeled analogue(13C-PTMTC)", 《PHYS. CHEM. CHEM. PHYS.》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109781894A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-05-21 | 成都惟邦药业有限公司 | 一种利非司特r异构体的检测方法 |
| CN109781894B (zh) * | 2019-02-25 | 2021-12-14 | 成都惟邦药业有限公司 | 一种利非司特r异构体的检测方法 |
| CN110305116A (zh) * | 2019-08-13 | 2019-10-08 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种立他司特及中间体合成工艺 |
| CN112409256A (zh) * | 2019-08-21 | 2021-02-26 | 山东福长药业有限公司 | 5,7-二氯四氢异喹啉缩醛胺类化合物、其制备方法与应用 |
| CN112409256B (zh) * | 2019-08-21 | 2024-04-02 | 山东福长药业有限公司 | 5,7-二氯四氢异喹啉缩醛胺类化合物、其制备方法与应用 |
| CN111060629A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-24 | 成都惟邦药业有限公司 | 一种利非司特有关物质的检测方法 |
| CN111060629B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-07-05 | 成都惟邦药业有限公司 | 一种利非司特有关物质的检测方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107857728A (zh) | 一种利非司特中间体的合成方法 | |
| US20200106133A1 (en) | Organic synthesis applications of non-aqueous fluoride salt solutions | |
| CN102344451B (zh) | 一种制备咖啡因的方法 | |
| CN103880596B (zh) | 一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法 | |
| CN104447443B (zh) | 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 | |
| CN108947891A (zh) | 利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法 | |
| CN105859670B (zh) | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 | |
| CN105541819A (zh) | 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| CN108794351A (zh) | 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法 | |
| CN104719634B (zh) | 一种制备那西肽预混剂的方法 | |
| CN107216298A (zh) | 一种丁苯酞的制备方法 | |
| CN104356111B (zh) | 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 | |
| CN107235943A (zh) | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 | |
| CN114213327A (zh) | 一种（-）-石杉碱甲的合成方法 | |
| CN104356043B (zh) | 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法 | |
| CN106831462B (zh) | 索法地尔杂质b及其制备方法和应用 | |
| CN106749437B (zh) | 一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法 | |
| CN103601708A (zh) | 一种前列素药物杂质的制备方法 | |
| CN103467449A (zh) | 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用 | |
| CN102516114B (zh) | 一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法 | |
| CN104557934B (zh) | 一种槐果碱的合成方法 | |
| CN105348278B (zh) | 一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法 | |
| CN110078784A (zh) | 一种布地奈德杂质usp-z1的合成方法 | |
| CN105732613B (zh) | 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法 | |
| CN115784936B (zh) | 一种利托那韦关键中间体bdh的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180330 |