CN112409256B - 5,7-二氯四氢异喹啉缩醛胺类化合物、其制备方法与应用 - Google Patents

5,7-二氯四氢异喹啉缩醛胺类化合物、其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式III所示的5,7‑二氯四氢异喹啉缩醛胺类化合物、其制备方法及应用。所述式III所示的5,7‑二氯四氢异喹啉类化合物可以用于合成立他司特的关键中间体。本发明具有原子经济性高，副产物少等优点，符合“绿色化学”理念，适合于开发为工业化生产工艺。

Description

5,7-二氯四氢异喹啉缩醛胺类化合物、其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种5,7-二氯四氢异喹啉缩醛胺类化合物、其制备方法，以及利用该类化合物制备立他司特关键中间体的合成方法。
背景技术
立他司特(Lifitegrast)，化学名称为(S)-2-[2-(苯并呋喃基-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)-丙酸，具体结构式如下：
2016年7月11日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了英国制药公司Shire的立他司特滴眼剂产品的上市申请，该药是由FDA批准的首个用于治疗和改善干眼症的新药。干眼症是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定或(和)眼表损害，从而导致眼部不适症状及视功能障碍的一类疾病。临床上最常用的干眼病治疗方法有人工泪液，但它需要反复给药，且只能缓解患者的症状，无法从病因上根治。近年来由于用眼卫生、环境污染等因素，干眼症的发病率不断增长，高达21％～30％，立他司特的获批，为干眼症患者提供了全新的治疗方法。
目前合成立他司特需要经过一类关键中间体，即下式所示的化合物IV，包括游离碱或其盐的形式，其中R4主要包括H、Me、乙基、苯基、苄基等：
当R4为氢原子，HX为HCl时，已有多篇专利(US8080562B2，WO2009139817A2、WO2011050175A1和WO2014018748A1)公开了相应中间体IV-1的制备方法，该中间体的工艺合成路线如下：
该路线的主要不足之处在于：(1)三苯甲基(Tr)保护基的原子经济性差，降低了生产效率；(2)最后一步脱除保护基反应，产生了大量的三苯甲醇副产物，不仅增加了回收和处理三废的成本，而且产物中易残留三苯甲醇，增加了纯化产品的难度。
当R4为甲基，HX为HCl时，中间体IV-2的工艺合成路线如下(WO2005044817)：
该路线的主要不足之处在于：(1)使用的磺酰氯属于有毒试剂，对环境危害较大；三氟甲磺酸酐价格较高；(2)引入甲酯的关键反应中用到了昂贵的金属钯催化剂和配体，回收困难，导致生产成本较高；(3)引入甲酯的反应需要在一氧化碳氛围中加热加压进行，操作上存在较严重安全隐患，不利于工业生产。
鉴于上述公开制备中间体IV-1和IV-2的方法都存在许多不足，因此开发合成路线短，原子经济性高，生产成本低，易于工业化生产的制备方法具有很大的实际意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明首先提供了一种式III所示的5,7-二氯四氢异喹啉类化合物及其制备方法，所述式III所示的5,7-二氯四氢异喹啉类化合物可以用于合成立他司特的关键中间体IV，由此进一步提供了利用式III所示化合物来合成立他司特的关键中间体IV的方法。
本发明一方面提供式III所示的5,7-二氯四氢异喹啉类化合物或其盐，
其中，
R1选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C3-C20环状烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；在R1为取代的C1-C20直链或支链烷基、取代的C3-C20环状烷基、取代的C2-C20直链或支链烯基、取代的C3-C20环状烯基、取代的C6-C20芳基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素(例如F、Cl、Br)、苯基、用C1-C6直链或支链烷基、卤素(F、Cl、Br)、硝基等取代的苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C3-C20环状烯基、C1-C20直链或支链烷氧基、C3-C20环状烷氧基；
R2选自氢、碱金属、碱土金属、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C3-C20环状烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；在R2为取代的C1-C20直链或支链烷基、取代的C3-C20环状烷基、取代的C2-C20直链或支链烯基、取代的C3-C20环状烯基、取代的C6-C20芳基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素(例如F、Cl、Br)、苯基、用C1-C6直链或支链烷基、卤素(F、Cl、Br)、硝基等取代的苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C3-C20环状烯基、C1-C20直链或支链烷氧基、C3-C20环状烷氧基等。
在实施方式中，R1选自，但不限于，氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、苯基等。特别地，R1为氢。
在实施方式中，R2选自，但不限于，氢、C1-C6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基)、苄基、被C1-C4直链或支链烷基、卤素(F、Cl、Br)、硝基等取代的苄基、苯基、被C1-C4直链或支链烷基、卤素(F、Cl、Br)、硝基等取代的苯基、9-芴基甲基、萘基、四氢萘基、锂、钠、钾等。特别地，R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、苯基或锂。
本发明另一方面提供上述式III化合物的制备方法，包括：使式I化合物在强碱作用下和与目的产物相对应的亲电试剂反应得到式III化合物，
其中，R1和R2的定义如上所述。
特别地，上述式III化合物的制备方法可以如下进行：将式I化合物加入到溶剂中，非必须地加入(即加入或不加入)胺类络合剂，加入强碱反应；然后加入与目的产物相对应的亲电试剂反应得到式III化合物。
所述溶剂没有特别限制，只要不影响反应进行即可。特别地，所述溶剂可以为选自四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚、乙醚中的一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃。
所述强碱可以为选自烷基锂、胺基碱金属盐中的一种或几种的混合物。所述烷基锂例如为C1-C6烷基锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂等。所述胺基碱金属盐例如为锂盐、钠盐或钾盐。所述胺基可以为二烷基胺基(例如被两个C1-C6烷基取代的胺基，例如二异丙基胺基)，或者二硅基胺基，所述硅基可以为三烷基硅基(例如被三个C1-C4烷基取代的硅基，例如三甲基硅基胺基)。特别地，所述胺基碱金属盐例如为二异丙基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾等。所述强碱优选为正丁基锂。需要注意的是，上述胺基有时也写作氨基。
所述胺类络合剂可以为，但不限于，四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、N,N-二甲基丙烯基脲、1，3-二甲基咪唑啉酮等，优选四甲基乙二胺。
所述亲电试剂可以为选自二氧化碳和中的任意一种，其中，R选自氯或R2’O，R2’选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C3-C20环状烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；在R2’为取代的C1-C20直链或支链烷基、取代的C3-C20环状烷基、取代的C2-C20直链或支链烯基、取代的C3-C20环状烯基、取代的C6-C20芳基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素(例如F、Cl、Br)、苯基、用C1-C6直链或支链烷基、卤素(F、Cl、Br)、硝基等取代的苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C3-C20环状烯基、C1-C20直链或支链烷氧基、C3-C20环状烷氧基等。特别地，R2’选自，但不限于，C1-C6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基)、苄基、被C1-C4直链或支链烷基、卤素(F、Cl、Br)、硝基等取代的苄基、苯基、被C1-C4直链或支链烷基、卤素(F、Cl、Br)、硝基等取代的苯基、9-芴基甲基、萘基、四氢萘基等；更特别地，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、苯基等。
特别地，所述亲电试剂可以为选自，但不限于，二氧化碳、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苄酯，二碳酸二叔丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二异丙酯，碳酸二丁酯，碳酸二异丁酯中的任意一种。
上述式III化合物的制备方法还可以包括后处理，所述后处理按照如下方法之一进行：
方法一：加入饱和氯化铵水溶液，通过过滤、萃取、柱层析等方法得到式III化合物，其中，R2选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C3-C20环状烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；在R2为取代的C1-C20直链或支链烷基、取代的C3-C20环状烷基、取代的C2-C20直链或支链烯基、取代的C3-C20环状烯基、取代的C6-C20芳基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素(例如F、Cl、Br)、苯基、用C1-C6直链或支链烷基、卤素(F、Cl、Br)、硝基等取代的苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C3-C20环状烯基、C1-C20直链或支链烷氧基、C3-C20环状烷氧基等；
或者，按照方法二进行：
方法二：加水淬灭，然后过滤，再用溶剂淋洗得到式III化合物，其中，R2选自碱金属、碱土金属，包括但不限于锂、钠、钾等。
上述式III化合物的制备方法中，反应温度可以为-100℃～-20℃，优选-80℃～-40℃，更优选-70℃～-50℃。
上述式III化合物的制备方法中，式I化合物与亲电试剂的摩尔比可以为1：1～6，例如可为1：1、1：2.5或者1：4。
上述式III化合物的制备方法中，特别地，式I化合物为下面式I-1化合物，以及式III化合物为下面式III-H化合物，
其中，R2的定义如上所述。
在实施方式中，上述式I化合物可以如下制备：使式II化合物和与醛类试剂进行缩合反应得到式I化合物，
其中，R1的定义如上所述。
特别地，上述式I化合物的制备方法可以如下进行：将式II化合物加入到溶剂中，加入醛类试剂，然后非必须地加入(即加入或不加入)碱进行缩合反应得到式I化合物。
所述式II化合物可以为游离碱或盐的形式，盐的形式可选自无机酸盐和有机酸盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐等。
所述醛类试剂选自具有R1C(＝O)H结构的化合物、多聚甲醛、三聚乙醛，其中，R1的定义如上所述。特别地，所述醛类试剂包括，但不限于，甲醛、多聚甲醛、乙醛、三聚乙醛、正丙醛、异丙醛、正丁醛、异丁醛、正戊醛、异戊醛、苯甲醛、苯乙醛等，优选甲醛和多聚甲醛。
所述溶剂没有特别限制，只要不影响反应进行即可。特别地，所述溶剂可以为选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
所述碱可以为选自碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢二盐、氢氧化物、氧化物和醇盐，以及有机胺中的一种或几种的混合物；例如可以为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物。
所述缩合反应中，反应温度可以为-50℃～100℃，优选为-10℃～50℃，更优选为0℃～30℃。反应时间没有特别限定，例如可以为10分钟至24小时，优选为30分钟至5小时。
所述缩合反应中，所述式II化合物和醛化合物的摩尔比为1：0.5～0.7，例如可为1：0.5，1：0.7，或者1：0.6。在加入碱的情况下，所述式II化合物和碱的摩尔比可以为1：1.0～2.5，例如可为1：1.0，1：1.5，或者1：2.0。
上述式I化合物的制备方法中，特别地，式I化合物为下面式I-1化合物，以及所述醛化合物为甲醛或多聚甲醛，
本发明再一方面提供一种式IV化合物的制备方法，包括：使式III化合物和与目的产物相对应的酸反应得到式IV化合物，
其中，R1和R2的定义如上所述，
HX表示所述酸。
特别地，式IV化合物的制备方法可以如下进行：将式III化合物加入到溶剂中，然后加入与目的产物相对应的酸反应得到式IV化合物。
在式IV化合物的制备方法中，所述溶剂没有特别限制，只要不影响反应进行即可。特别地，所述溶剂可以为选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
在式IV化合物的制备方法中，所述酸可以选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸等。
在式IV化合物的制备方法中，反应温度可以为-10℃～40℃，优选0℃～30℃，更优选10℃～25℃。
在式IV化合物的制备方法中，式III化合物与酸的摩尔比可以为1：2～20，例如可为1:2，1：4或者1：10，优选1：4。
上述式IV化合物的制备方法中，特别地，式III化合物为下面式III-H化合物，
其中，R2的定义如上所述。
本发明再一方面提供一种式IV化合物的制备方法，包括：
(1)使式I化合物在强碱作用下和与目的产物相对应的亲电试剂反应得到式III化合物；
(2)使式III化合物和与目的产物相对应的酸反应得到式IV化合物，
其中，R1和R2的定义如上所述，
HX表示所述酸。
在步骤(1)中关于反应试剂和反应条件的描述与上述式III化合物的制备方法中的描述相同，在步骤(1)中关于反应试剂和反应条件的描述与上述式IV化合物的制备方法中的描述相同，在此不再赘述。
上述步骤(1)和步骤(2)可以按照一锅法进行，即不经分离，直接将式III所示化合物的缩醛胺结构在酸反应体系中水解得到式IV化合物，具体操作步骤为：将式I化合物加入到溶剂中，非必须地加入(即加入或不加入)胺类络合剂，加入强碱反应，然后加入与目的产物相对应的亲电试剂反应，反应结束后不经分离，直接加入与目的产物相对应的酸反应得到式IV化合物。
有益效果
本发明与现有的工艺路线相比，本发明具有以下优点：
(1)理论上仅需要0.5当量醛，原子利用率高，特别是甲醛，显示出了极高的原子利用率。
(2)避免了使用已有方法中的大分子量的三苯甲基作为保护基，提高了生产效率。
(3)免除了三苯甲醇副产物，显著减轻了治理三废压力，同时简化了产品的纯化操作，降低了生产成本。
具体实施方式
现通过以下的实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1双(5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)的合成
在室温下，将5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(II-1)(4g,16.77mmol)加入80mL水中，然后向该悬浮液中加入37％的甲醛水溶液(0.680g,8.38mmol)，并搅拌30分钟，然后分批加入氢氧化钠(0.771g,19.28mmol)的水溶液(8mL)，约40分钟加完。加完后反应液在室温下继续搅拌3小时，然后过滤，水洗滤饼，并干燥得双(5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)，白色固体3.278g，收率：94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23(d,J＝1.8Hz,2H),6.96(s,2H),3.70(s,4H),3.28(s,2H),2.90～2.86(m,4H),2.84～2.81(m,4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ138.3,134.9,131.6,126.7,125.7,79.4,53.9,48.5,26.7。
实施例2双(5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)的合成
在室温下，将5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.5g,2.10mmol)加入10mL水中，然后向该悬浮液中加入多聚甲醛(0.031g,1.05mmol)，并搅拌30分钟。将配制好的氢氧化钠水溶液(0.096g氢氧化钠溶解在1mL水中)分批加入上述悬浮液中，约20分钟加完。加完后反应液在室温下继续搅拌5小时，然后过滤反应液，水洗滤饼，干燥得双(5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)，白色固体0.38g。收率：87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23(d,J＝1.8Hz,2H),6.96(s,2H),3.70(s,4H),3.28(s,2H),2.90～2.86(m,4H),2.84～2.81(m,4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ138.3,134.9,131.6,126.7,125.7,79.4,53.9,48.5,26.7。
实施例3双(5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)的合成
在室温下，将5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.5g,2.10mmol)加入10mL水中，然后向该悬浮液中加入多聚甲醛(0.031g,1.05mmol)，并搅拌30分钟。将配制好的碳酸钾水溶液(0.333g碳酸钾溶解在2mL水中)分批加入上述悬浮液中，约20分钟加完。加完后反应液在室温下继续搅拌5小时，然后反应液经过滤，水洗滤饼，干燥得双(57-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)，白色固体0.35g。收率：80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23(d,J＝1.8Hz,2H),6.96(s,2H),3.70(s,4H),3.28(s,2H),2.90～2.86(m,4H),2.84～2.81(m,4H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ138.3,134.9,131.6,126.7,125.7,79.4,53.9,48.5,26.7。
实施例4 5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐(IV-1)的合成
向THF(10mL)中加入双(5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)(0.2g,0.48mmol)的，降温到-70℃～-60℃之间，然后滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M)(0.77mL,1.92mmol)，加料过程中控制体系的温度在-70℃～-60℃之间。于3分钟内加完，加完后继续在此条件下搅拌2小时。然后向体系中通入二氧化碳气体，并继续搅拌1小时。然后在该温度下，向反应液中加入10％的盐酸，恢复到室温后继续搅拌2小时。然后反应液依次经过滤，滤饼经水洗和干燥得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐(IV-1)，白色固体0.15g，收率：55％。1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.10(s,1H),3.80(s,2H),2.99(t,J＝6.0,2H),2.67(t,J＝6.0,2H).
实施例5 5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐(IV-1)的合成
向双(5，7-二氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(0.2g,0.48mmol)(I-1)和TMEDA(0.223g,1.92mmol)的THF(10mL)溶液中缓慢滴加二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M)(1.92mL,1.92mmol)，加料过程中控制体系的温度在-70℃～-60℃之间。3分钟加完，加完后继续在此条件下搅拌2小时。然后向体系中通入二氧化碳气体，并继续搅拌1小时。然后在该温度下，反应液用0.7g 10％的盐酸水溶液淬灭，恢复到室温后继续搅拌2小时。反应液过滤，滤饼经少量水洗、干燥得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐(IV-1)，白色固体0.08g，收率：29％。1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.10(s,1H),3.80(s,2H),2.99(t,J＝6.0,2H),2.67(t,J＝6.0,2H).
实施例6双(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸锂)甲烷(III-H-2)的合成
向双(5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)(0.2g,0.48mmol)和TMEDA(0.223g,1.92mmol)的THF(10mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M)(0.77mL,1.92mmol)，加料过程中控制体系的温度在-70℃～-60℃之间。3分钟加完，加完后继续在此条件下搅拌2小时。然后向体系中通入二氧化碳气体，并继续搅拌1小时。然后在该温度下，反应液用0.5mL水淬灭，恢复至室温。反应液加入5mL丙酮稀释，过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤和干燥得化合物III-H-2，白色固体0.18g，收率：72％。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)：δ6.99(s,2H),3.59(s,4H),3.19(s,2H),2.82～2.76(m,4H),2.69～2.63(m,4H).
实施例7 5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐(IV-1)的合成
在室温下，向化合物III-H-2(0.18g,0.35mmol)的水(5mL)溶液中加入0.51g 10％盐酸水溶液，加完后反应液继续搅拌4小时，减压浓缩，所得固体用少量水洗得到化合物(IV-1)0.158g,收率：80％。1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.10(s,1H),3.80(s,2H),2.99(t,J＝6.0,2H),2.67(t,J＝6.0,2H).
实施例8双-(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸乙酯)甲烷(III-H-3)的合成
向双(5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)(0.3g,0.72mmol)和TMEDA(0.209g,1.80mmol)的THF(10mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M)(0.72mL,1.80mmol)，加料过程中控制体系的温度在-70℃～-60℃之间。3分钟加完，加完后继续在此条件下搅拌2小时。然后向体系中滴加氯甲酸乙酯(0.196g g,1.80mmol)，加料过程中控制体系的温度在-70℃～-60℃之间。加完后继续搅拌2小时。然后反应液用2mL饱和氯化铵水溶液淬灭，恢复至室温。反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩液柱层析得化合物III-H-3 0.2g，收率：50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.03(s,2H),4.47～4.41(m,4H),3.70(s,4H),3.27(s,2H),2.90～2.82(m,8H),1.40(t,J＝7.1,6H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ165.0,138.9,132.5,131.8,131.6,128.4,125.9,78.9,62.2,53.6,48.2,26.8,14.1。
实施例9 5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸乙酯(IV-4)
向双(5,7-二氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲烷(I-1)(0.3g,0.72mmol)和TMEDA(0.209g,1.80mmol)的THF(10mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M)(0.72mL,1.80mmol)，加料过程中控制体系的温度在-70℃～-60℃之间。3分钟加完，加完后继续在此条件下搅拌2小时。然后向体系中滴加氯甲酸乙酯(0.196g,1.80mmol)，加料过程中控制体系的温度在-70℃～-60℃之间。加完后继续搅拌2小时。然后反应液用0.71g36％浓盐酸淬灭，恢复到室温继续搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将体系调为碱性后，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩液柱层析得化合物IV-4 0.21g，收率：53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)：δ9.84(s,2H),7.58(s,1H),4.40(q,J＝7.06Hz,2H),4.30(s,2H),3.40(t,J＝6.20Hz,2H),2.96(t,J＝6.20Hz,2H),1.32(t,J＝7.27Hz,3H).13C NMR(400MHz，DMSO-d-6)：δ163.8,134.3,132.1,130.4,130.2,127.8,126.5,62.4,43.1,39.0,23.1,13.9.ESI-MS[M+1]274.20,276.21

Claims (32)

1.式III所示的化合物或其盐，
其中，
R1选自氢；
R2选自氢、碱金属、碱土金属、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基；在R2为取代的C1-C20直链或支链烷基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、C1-C20直链或支链烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R2选自氢，C1-C6直链或支链烷基，锂、钠、钾。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或锂。
4.一种式III化合物的制备方法，包括：使式I化合物在强碱作用下和与目的产物相对应的亲电试剂反应得到式III化合物，
其中，R1和R2的定义如权利要求1-3任一项中所述，
其中，所述强碱为选自烷基锂、胺基碱金属盐中的一种或几种的混合物；所述烷基锂为C1-C6烷基锂；所述胺基碱金属盐选自二异丙基胺基锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾；
所述亲电试剂为选自二氧化碳和中的任意一种，其中，
R为氯，
R2’选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基；在R2’为取代的C1-C20直链或支链烷基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、C1-C20直链或支链烷基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述制备方法如下进行：将式I化合物加入到溶剂中，非必须地加入胺类络合剂，加入强碱反应；然后加入与目的产物相对应的亲电试剂反应得到式III化合物；
其中，所述胺类络合剂为四甲基乙二胺。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述溶剂为醚类、芳烃类溶剂。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述溶剂为选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙二醇二甲醚、乙醚中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，
所述烷基锂选自甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂。
9.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，所述反应的反应温度为-100℃～-20℃。
10.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，所述式I化合物与亲电试剂的摩尔比为1：1～6。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其中，R2’选自C1-C6直链或支链烷基。
12.根据权利要求4所述的制备方法，其中，R2’选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。
13.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述亲电试剂为选自二氧化碳、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯中的任意一种。
14.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中，所述制备方法还包括后处理，所述后处理按照如下方法之一进行：
方法一：加入饱和氯化铵水溶液，通过过滤、萃取或柱层析得到式III化合物，其中，R2选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基；在R2为取代的C1-C20直链或支链烷基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、C1-C20直链或支链烷基；
方法二：加水淬灭，然后过滤，再用溶剂淋洗得到式III化合物，其中，R2选自碱金属或碱土金属。
15.根据权利要求4所述的制备方法，其中，式I所示化合物通过如下制备：使式II所示化合物或其盐与醛类试剂，在加入碱性试剂的条件下，进行缩合反应生成式I所示化合物，
其中，R1的定义如权利要求1-3任一项中所述，
所述醛类试剂为甲醛或多聚甲醛。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中，所述盐选自无机酸盐和有机酸盐。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其中，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐。
18.根据权利要求15所述的制备方法，其中，式I所示化合物通过如下制备：将式II化合物加入到溶剂中，加入醛类试剂，然后加入碱进行缩合反应得到式I化合物。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其中，所述溶剂为选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
20.根据权利要求15或18所述的制备方法，其中，所述碱为选自碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氢氧化物、氧化物和醇盐，以及有机胺中的一种或几种的混合物。
21.根据权利要求15或18所述的制备方法，其中，所述碱为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物。
22.根据权利要求15或18所述的制备方法，其中，所述缩合反应中，反应温度为-50℃～100℃。
23.根据权利要求15或18所述的制备方法，其中，反应时间为10分钟至24小时。
24.根据权利要求15或18所述的制备方法，其中，所述式II化合物和醛类试剂的摩尔比为1：0.5～0.7。
25.根据权利要求15或18所述的制备方法，其中，所述式II化合物和碱的摩尔比为1：1.0～2.5。
26.一种式IV化合物的制备方法，包括：使式III化合物和与目的产物相对应的酸反应得到式IV化合物，
其中，R1和R2的定义如权利要求1-3任一项中所述，
HX表示所述酸。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其中，所述酸为选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸中的一种或多种。
28.根据权利要求26所述的制备方法，其中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
29.根据权利要求26所述的制备方法，其中，反应温度为-10℃～40℃。
30.根据权利要求26所述的制备方法，其中，式III化合物与酸的摩尔比为1：2～20。
31.一种式IV化合物的制备方法，包括：
(1)使式I化合物在强碱作用下和与目的产物相对应的亲电试剂反应得到式III化合物；
其中，所述强碱为选自烷基锂、胺基碱金属盐中的一种或几种的混合物；所述烷基锂为C1-C6烷基锂；所述胺基碱金属盐选自二异丙基胺基锂、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾；
所述亲电试剂为选自二氧化碳和中的任意一种，其中，
R为氯，
R2’选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基；在R2’为取代的C1-C20直链或支链烷基的情况下，取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、C1-C20直链或支链烷基；
(2)使式III化合物和与目的产物相对应的酸反应得到式IV化合物，
其中，R1和R2的定义如权利要求1-3任一项中所述，
HX表示所述酸。
32.根据权利要求31所述的制备方法，其中，所述制备方法如下进行：将式I化合物加入到溶剂中，非必须地加入胺类络合剂，加入强碱反应，然后加入与目的产物相对应的亲电试剂反应，反应结束后不经分离，直接加入与目的产物相对应的酸反应得到式IV化合物，
其中，所述胺类络合剂为四甲基乙二胺。
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