ES2576477T3 - Proceso para la preparación de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sustituidos - Google Patents

Proceso para la preparación de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sustituidos Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que Q está seleccionado del grupo que consiste en O y S; R1 es alquilo C1-6; en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halógeno; a condición de que el halógeno no esté unido a un átomo de carbono que está unido directamente a la posición 7 del núcleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; alternativamente, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S, a condición de que el N no esté unido directamente a la posición 7 del núcleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; en el que el heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino; R3 y R4 están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halógeno; a condición de que el halógeno no esté unido a un átomo de carbono que está unido directamente a la posición 5 u 8 del núcleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino; y HX es HCl, HBr o H2SO4; que comprende **Fórmula** hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un ácido inorgánico, en un alcohol, dando el compuesto correspondiente de fórmula (I).

Description

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Proceso para la preparacion de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sustituidos DESCRIPCION
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invention se refiere a un proceso para la preparacion de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sustituidos. Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sustituidos son utiles como productos intermedios en la slntesis de agentes farmaceuticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sustituidos son utiles en la slntesis de una variedad de agentes farmaceuticos. La slntesis de estos productos intermedios, sin embargo, ha sido normalmente diflcil por varios motivos.
Por ejemplo, la 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, aunque comercialmente disponible, es actualmente muy cara (> 400 $/g) y solo esta disponible en cantidad de miligramo como se enumera por algunas fuentes qulmicas. Ademas, aunque se ha informado de varias slntesis de este compuesto en la bibliografla, ninguna es conveniente para llevarla a cabo a gran escala. Entre los enfoques publicados, el metodo mas directo de formation de tetrahidroisoquinolina parece ser la condensation de tipo Pictet-Spengler de 2-(3'-metoxifenil)etilamina con formaldehldo (a) Whaley, W. M.; Govindachari, T. R. Organic Reactions, 1951, 6, 151. b) Ivanov, I., Venkov, A. Heterocycles, 2001, 55, 1569. c) Bates, H. A. J. Org. Chem., 1983, 48, 4931-4935. d) Bates, H. A.; Bagheri, K.; Vertino, P. M. J. Org. Chem., 1986, 51 3061-3063). Varios grupos de investigation han usado este enfoque para obtener el compuesto diana en pequena cantidad. Sin embargo, el producto resultante de la condensacion directa de 2-(3'-metoxifenil)etilamina con formaldehldo es un aceite, dificultando el aislamiento y la purification para fines de slntesis a gran escala (a) Bojaeski, A. J.; Mokrosz, M. J.; Minol, S. C.; Koziol, A.; Wesolowska, A.; Tatarczynska, E.; Klodzinska, A.; Chojnacka-Wojcik, E. Bioorg, Med. Chem., 2002, 10, 87-95. b) Euerby, M. R.; Waigh, R. D. J. Chem. Res., Synopses, 1987, 2, 36-7).
Bucks, J.S. en J. Am. Chem. Soc., 1934, Vol 56., pp 1769-1771 ha informado del aislamiento directo de una sal de HCl de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina que requiere evaporation de requiere tiempo de disolucion acuosa de HCl a sequedad.
Ademas de la condensacion directa de 2-(3'-metoxifenil)etilamina con formaldehldo, algunos enfoques descritos en la bibliografla requirieron una funcionalidad de protection de amina antes de la condensacion catalizada por acido, seguido de otra etapa de desproteccion despues de la condensacion (Bojaeski, A. J.; Mokrosz, M. J.; Minol, S. C.; Koziol, A.; Wesolowska, A.; Tatarczynska, E.; Klodzinska, A.; Chojnacka-Wojcik, E. Bioorg, Med. Chem., 2002, 10, 87-95; Stokker, G. E. Tetrahedral Lett., 1996, 37, 5453-5456).
Un enfoque alternativo informado por Sail, D. J.; Grunewald, G. L., en J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216 uso una ciclacion tipo Friedel-Crafts de 2-(3'-metoxifenil)etilcarbamato de metilo con acido polifosforico (PPA) dando una mezcla de 6-metoxi- y 8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolinona en una relation de 2:1, respectivamente. Despues de la separation de los regioisomeros por cromatografla, la reduction con hidruro de litio y aluminio dio la 6-metoxi- y 8- metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina correspondiente. Aunque el procedimiento se utilizo recientemente por Mewshaw y colaboradores para su investigacion de qulmica medica (Meagher, K. L.; Mewshaw, R. E.; Evrard, D. A.; Zhou, P.; Smith, D. L.; Scerni, R.; Spangler, T.; Abulhawa, S.; Shi, X.; Schechter, L. E.; Andree, T. H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1885-1888), la mala regioselectividad de la ciclacion y las agresivas condiciones de reaction previnieron su aplicacion en slntesis a gran escala.
Asl, sigue existiendo la necesidad de un metodo para la slntesis de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sustituidos, y mas particularmente, 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, que sea adecuado para la production a gran escala.
SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de compuestos de formula (I)
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en la que
Q esta seleccionado del grupo que consiste en O y S;
R1 es alquilo C1-6; en el que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
en el que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halogeno; a condition de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la position 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
alternativamente, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de O, N o S, a condicion de que el N no este unido directamente a la posicion 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
R3 y R4 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1. 4)amino y halogeno; a condicion de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la posicion 5 u 8 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1. 4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino; y HX es HCl, HBr, o H2SO4; que comprende
hacer reaccionar un compuesto de formula (X) con formaldehldo, en presencia de un acido inorganico, en agua o una mezcla de agua y un alcohol, dando el compuesto correspondiente de formula (XI), que no se alsla;
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(X)
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tratar la mezcla de reaccion que contiene el compuesto de formula (XI) y formaldehldo
con una base inorganica, dando el compuesto correspondiente de formula (XII), que se alsla; y
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hacer reaccionar el compuesto de formula (XII) con un acido inorganico, en un alcohol, dando el compuesto correspondiente de formula (I).
La presente invencion se refiere adicionalmente a un proceso para la preparation de un compuesto de formula (I)
R3
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• HX
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en la que Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y HX son como se han definido en el presente documento, que comprende
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hacer reaccionar un compuesto de formula (XII) con un acido inorganico, en un alcohol, dando el compuesto correspondiente de formula (I).
En una realizacion, el proceso para la preparacion del compuesto de formula (I) comprende ademas
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hacer reaccionar un compuesto de formula (X) con formaldehldo, en presencia de un acido inorganico, en agua o una mezcla de agua y un alcohol, dando el compuesto correspondiente de formula (XI), que no se alsla; y
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tratar la mezcla de reaccion que contiene el compuesto de formula (XI) y formaldehldo con una base inorganica, dando el compuesto correspondiente de formula (XII), que se alsla.
La presente invention se refiere adicionalmente a un compuesto de formula (XII)
R3
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(XII)
en la que
Q esta seleccionado del grupo que consiste en O y S;
R1 es alquilo Ci-6; en el que el alquilo Ci-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
en el que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halogeno; a condition de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la position 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
alternativamente, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de O, N o S, a condicion de que el N no este unido directamente a la posicion 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
R3 y R4 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halogeno; a condicion de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la posicion 5 u 8 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
a condicion de que cuando Q sea O, R1 sea metilo y cada uno de R3, R4, R5 y R6 sea hidrogeno, entonces R2 es distinto de metoxi.
La presente invencion se refiere adicionalmente a un proceso para la preparation de un compuesto de formula (XII)
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en la que Q, R1
R2, R3, R4, R5, R6 y HX son como se han definido en el
presente documento, que comprende
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hacer reaccionar un compuesto de formula (X) con formaldehldo, en presencia de un acido inorganico, en agua o una mezcla de agua y un alcohol, dando el compuesto correspondiente de formula (XI), que no se alsla; y
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tratar la mezcla de reaccion que contiene el compuesto de formula (XI) y formaldehldo con una base inorganica, dando el compuesto correspondiente de formula (XII), que se alsla.
La presente invencion se refiere adicionalmente a un producto de formula (I) y / o formula (XII) preparado segun los procesos descritos en el presente documento.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a procesos para la preparation del compuesto de formula (I)
© HX
(I)
en la que Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y HX son como se han definido en el presente documento. Los compuestos de formula (I) son utiles como productos intermedios en la preparacion de agentes farmaceuticos, por ejemplo, antagonistas del receptor de 5-HT7 como se ha desvelado por Torrens Jover, A., et al. en la publication PCT WO2006/018309 A1, publicada el 23 de febrero de 2006; activadores de PPAR-a como se ha desvelado por Chang,
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G., en la publication PCT WO2204/103997 A1 publicada el 2 de diciembre de 2004, y similares.
En una realization, la presente invention se refiere a procesos para la preparation de un compuesto de formula (I-A)
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compuestos de formula (I) en la que Q es O y en la que R3, R4, R5 y R6 son cada uno hidrogeno. La presente invencion se refiere adicionalmente a compuestos de formula (XII)
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en la que Q, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en el presente documento. Los compuestos de formula (XII) son utiles como productos intermedios en la preparacion de los compuestos de formula (I). En una realizacion de la presente invencion, si Q es O, R1 es metilo y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es hidrogeno, entonces R2 es distinto de metoxi. En otra realizacion de la presente invencion, si Q es O, R1 es alquilo C1-4, R2 es alcoxi C1-4, y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es hidrogeno, entonces el grupo sustituyente -Q-R1 y R2 no son iguales. En otra realizacion de la presente invencion, si Q es O, R1 es metilo y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es hidrogeno, entonces R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C2-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halogeno; a condition de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la position 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
La presente invencion se refiere adicionalmente a un proceso para la preparacion de compuestos de formula (XII)
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En una realizacion de la presente invencion, Q es O. En otra realizacion de la presente invencion Q es S. En otra realizacion de la presente invencion Q es O y R3, R4, R5 y R6 son cada uno hidrogeno.
En una realizacion de la presente invencion, R1 es alquilo C1-4; en el que el alquilo C1-4 esta opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes (preferentemente un sustituyente) independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino.
En otra realizacion de la presente invencion, R1 es alquilo C1-4; en el que el alquilo C1-4 esta opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes (preferentemente un sustituyente) independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-2, alquilo C1-2 fluorado, alcoxi C1-2, alcoxi C1-2 fluorado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, fenilo o heteroarilo; en el que el fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado,
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alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil Ci-4-amino y di(alquil Ci-4)amino.
En otra realizacion de la presente invencion, R1 es alquilo C1-4; en el que el alquilo C1-4 esta opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes (preferentemente un sustituyente) independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino.
En otra realizacion de la presente invencion, R1 es alquilo C1-4, preferentemente, R1 es etilo o metilo, mas preferentemente, R1 es metilo.
En una realizacion de la presente invencion, R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino y halogeno.
En otra realizacion de la presente invencion, R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo o heteroarilo; en el que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino y halogeno.
En otra realizacion de la presente invencion, R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino y halogeno.
En otra realizacion de la presente invencion, R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno y metoxi.
En una realizacion de la presente invencion, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de O, N o S, a condition de que el N no este unido directamente a la position 7 del nucleo de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados de halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
En otra realizacion de la presente invencion, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 6 miembros. En otra realizacion de la presente invencion, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional seleccionado de O o N.
En otra realizacion de la presente invencion, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar 1,3-dioxolanilo.
En una realizacion de la presente invencion, R3 y R4 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino y halogeno.
En otra realizacion de la presente invencion R3 y R4 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo o heteroarilo; en los que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino y halogeno.
En otra realizacion de la presente invencion, R3 y R4 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo monoclclico o heterocicloalquilo monoclclico; en los que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo de 5 a 6
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miembros, heteroarilo monociclico o heterocicloalquilo monociclico esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-
4)amino y halogeno.
En otra realizacion de la presente invencion, R3 y R4 son cada uno hidrogeno.
En una realizacion de la presente invencion, R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1- 4 amino, di(alquil C1-4)amino, fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en los que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1- 4)amino.
En otra realizacion de la presente invencion, R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1- 4 amino, di(alquil C1-4)amino, fenilo o heteroarilo; en los que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino.
En otra realizacion de la presente invencion, R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1- 4 amino, di(alquil C1-4)amino, fenilo, cicloalquilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo monociclico o heterocicloalquilo monociclico; en los que el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo monociclico o heterocicloalquilo monociclico esta opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes (preferentemente uno a dos sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino.
En otra realizacion de la presente invencion, R5 y R6 son cada uno hidrogeno.
HX es un acido inorganico seleccionado del grupo que consiste en HCl, HBr y H2SO4. En una realizacion de la presente invencion, HX esta seleccionado del grupo que consiste en HCl y HBr. Preferentemente, HX es HCl.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de 6-metoxi-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de 6,7- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de 5,6,7,8-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolina.
Como se usa en el presente documento, “halogeno” debe significar cloro, bromo, fluor y yodo. Preferentemente, el halogeno esta seleccionado de cloro, bromo o fluor.
Como se usa en el presente documento, el termino “alquilo”, bien si se usa solo o bien como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique lo contrario, “C1-6”, cuando se usa con alquilo, significa una composicion de cadena de carbono lineal o ramificada de 1-6 atomos de carbono. En una realizacion de la presente invencion, alquilo, bien solo o bien como parte de un grupo sustituyente, esta seleccionado de metilo, etilo o t-butilo.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el termino “alquilo C1-4 halogenado” debe significar cualquier grupo alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un atomo de halogeno, preferentemente sustituido con al menos un atomo de fluor. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, y similares. Similarmente, el termino “alquilo C1-4 fluorado” debe significar cualquier grupo alquilo C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un atomo de fluor, preferentemente al menos tres atomos de fluor. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 y similares.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, “alcoxi” debe indicar un radical de eter de oxigeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada anteriormente descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares. A menos que se indique lo contrario, “C1-6”, cuando se usa con alquilo, significa un radical de eter de oxigeno de una composicion de cadena de carbono lineal o ramificada de 1-6 atomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el termino “alcoxi C1-4 halogenado” debe significar cualquier grupo alcoxi C1-4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un atomo de
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halogeno, preferentemente sustituido con al menos un atomo de fluor. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3 y similares. Similarmente, el termino “alcoxi C1-4 fluorado” debe significar cualquier grupo alquilo C1.4 como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un atomo de fluor, preferentemente al menos tres atomos de fluor. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 y similares.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, “arilo” debe referirse a grupos aromaticos carboclclicos sin sustituir tales como fenilo, naftilo y similares. Preferentemente, el arilo, tanto sustituido como sin sustituir, es fenilo o naftilo, mas preferentemente, fenilo.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el termino “cicloalquilo” debe significar cualquier sistema de anillos saturado monoclclico de 3-8 miembros estable, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Preferentemente, el grupo cicloalquilo es ciclopentilo o ciclohexilo.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, “heteroarilo” debe indicar cualquier estructura de anillo aromatico monoclclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente uno a tres heteroatomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromatico biclclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene uno a cuatro heteroatomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo de forma que el resultado sea una estructura estable.
Ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el termino “heterocicloalquilo” debe indicar cualquier estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado monoclclico de cinco a ocho miembros, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene uno a tres heteroatomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; o un sistema de anillos biclclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromatico de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que opcionalmente contiene uno a cuatro heteroatomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo de forma que el resultado sea una estructura estable.
Ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromonilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, y similares.
Si un grupo particular esta “sustituido” (por ejemplo, alquilo, alcoxi, heteroarilo), ese grupo puede tener uno o mas sustituyentes, preferentemente de uno a cinco sustituyentes, mas preferentemente de uno a tres sustituyentes, lo mas preferentemente de uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el termino “independientemente” significa que cuando es posible mas de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si.
Un experto en la materia reconocera que en los dibujos de la estructura de los compuestos de formula (I), por ejemplo como se muestra a continuacion
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• HX
R R
(I)
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1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el termino “antidisolvente” debe referirse a un disolvente que no disuelve una sustancia especlfica y se anade a una disolucion de dicha sustancia, directamente o por difusion de vapor, para producir la precipitacion de dicha sustancia.
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de compuestos de formula (I), como se expone brevemente en mas detalle en el Esquema 1 a continuacion.
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R
R"
G
/
R
(XII)
R
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* HX
R
(I)
Esquema 1
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por los metodos conocidos, se hace reaccionar con formaldehldo, un compuesto conocido, en el que el formaldehldo esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 equivalentes molares (con respecto a la cantidad del compuesto de formula (X), preferentemente, el formaldehldo esta presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 equivalentes molares; en presencia de un acido inorganico tal como HCl, HBr, H2SO4, y similares, en el que el acido esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes molares (con respecto a la cantidad del compuesto de formula (X)), preferentemente, el acido esta presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 2 equivalentes molares;
en un disolvente tal como agua, o una mezcla de agua y un alcohol, tal como una mezcla de metanol y agua, etanol y agua, y similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C, preferentemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C; dando el compuesto correspondiente de formula (XI). El compuesto de formula (XI) no se alsla.
La mezcla de reaccion que contiene el compuesto de formula (XI) y formaldehldo se trata con una base inorganica
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tal como NaOH, KOH, LiOH, y similares, a un pH superior o igual a aproximadamente 9, preferentemente a un pH en el intervalo de aproximadamente 9 a aproximadamente 14, mas preferentemente a un pH en el intervalo de aproximadamente 11 a aproximadamente 12;
a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60 °C, preferentemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C; dando el compuesto correspondiente de formula (XII).
El compuesto de formula (XII) se alsla y opcionalmente se purifica segun metodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de formula (XII) puede aislarse segun metodos conocidos, por ejemplo, mediante evaporacion del disolvente, por filtracion, u otro metodo adecuado. Preferentemente, el compuesto de formula (XII) se alsla por filtracion. El compuesto de formula (XII) puede purificarse adicionalmente segun metodos conocidos, por ejemplo, por cromatografla, recristalizacion u otro metodo adecuado.
El compuesto de formula (XII) se hace reaccionar con un acido inorganico (HX) tal como HCl, HBr, H2SO4, y similares, en el que el acido esta presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes molares (con respecto a la cantidad del compuesto de formula (XII), preferentemente, el acido esta presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5 equivalentes molares;
en un alcohol tal como alcohol isopropllico (IPA), etanol (EtOH), metanol (MeOH), y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C, preferentemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C, dando el compuesto correspondiente de formula (I).
El compuesto de formula (I) se alsla segun metodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de formula (I) puede aislarse mediante evaporacion del disolvente, por filtracion u otro metodo adecuado. Preferentemente, el compuesto de formula (I) se alsla mediante adicion de un antidisolvente (es decir, un disolvente que afecta la precipitacion del producto) a la mezcla de reaccion. Por ejemplo, mediante adicion de un disolvente organico no polar tal como metil t- butil eter (MTBE), acetato de etilo, y similares. El compuesto de formula (I) puede purificarse adicionalmente segun metodos conocidos, por ejemplo, por cromatografla, recristalizacion u otro metodo adecuado.
Un experto en la materia reconocera que los grupos R1, R2, R3, R4, R5 y R6 y cualquier sustituyente en los grupos R1, R2, R3, R4, R5 y R6 estan seleccionados para ser estables (es decir, no reactivos) bajo condiciones acidas y basicas fuertes. Preferentemente, los grupos sustituyentes son estables a un pH < aproximadamente 2, y a un pH > aproximadamente 11, mas preferentemente a un pH < aproximadamente 1; y a preferentemente pH > aproximadamente 12.
Un experto en la materia reconocera que una etapa de reaccion de la presente invencion puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes o sistemas de disolventes, dicha etapa de reaccion tambien puede llevarse a cabo en una mezcla de los disolventes o sistemas de disolventes adecuados.
Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no se modifican con el termino “aproximadamente”. Se entiende que si el termino “aproximadamente” se usa expllcitamente o no, cada cantidad dada en el presente documento pretende referirse al valor dado real, y tambien pretende referirse a la aproximacion a tal valor dado que se deducirla razonablemente basandose en la experiencia habitual en la materia, que incluye aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medicion para tal valor dado.
Durante cualquiera de los procesos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas en cuestion. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando metodos conocidos de la materia.
Todos los reactivos y disolventes se usaron directamente como se compraron de proveedores comerciales. Los espectros de RMN 1H y RMN 13C se registraron a 300 MHz usando BrukerAvance-300. Los espectros de masas se realizaron en Fannigan Navigator MS. Se proporcionaron analisis elementales por Robertson Microlit Laboratories, Inc.
Ejemplo 1
Bis(6-Metoxi-3.4-dihidroisoauinolin-2(1H)-ihmetano
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Se anadio una disolucion acuosa de formaidehldo (416,5 g, 37 % en peso, 5,13 moles) a una disolucion de 2-(3- metoxifenil)etilamina (200,0 g, 1,28 moles) en una disolucion acuosa de HCl 1 N (1,92 l, 1,92 moles). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio entonces a temperatura ambiente y se basifico con disolucion al 50 % de NaOH (174,4 g, 2,18 moles) en el siguiente orden:
(a) Se anadio lentamente el 40 % de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 10 minutos y la temperatura de reaccion interna se mantuvo en el intervalo de 25-30 °C usando un lote de agua con hielo. La suspension clara resultante se agito entonces a una temperatura en el intervalo de 25-30 °C durante 1 hora.
(b) Entonces se anadio lentamente otro 15 % de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 5 minutos mientras que se mantenla la temperatura interna de la mezcla de reaccion en el intervalo de 2530 °C. La suspension ligera resultante se agito a una temperatura en el intervalo de 25-30 °C durante 1 hora.
(c) Se anadio lentamente otro 15 % de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 5 minutos mientras que se mantenla la temperatura de reaccion interna en el intervalo de 25-30 °C. La suspension clara resultante se agito a una temperatura en el intervalo de 25-30 °C durante 1 hora.
(d) El 30 % restante de la disolucion de NaOH se anadio lentamente durante 5 minutos mientras que se mantenla la temperatura interna de la mezcla de reaccion en el intervalo de 25-30 °C.
Despues de la adicion de toda la disolucion de NaOH, la suspension densa resultante se agito a una temperatura en el intervalo de 25-30 °C durante 2 horas. El producto solido resultante se recogio por filtracion a vaclo, se lavo con H2O (200 ml) y se seco al aire. El compuesto del tltulo se obtuvo como un solido blanco.
Punto de fusion: 121 °C (por analisis de DSC)
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,25 (s, 2H), 3,23 (s, 4H), 2,85 (m, 8H)
RMN 13C (300 MHz, CDCla): 5 157,9, 136,0, 127,6, 127,3, 113,3, 112,0, 80,7, 55,2, 53,9, 49,0, 29,4 Analisis elemental para C21H26N2O2:
Calculado: C, 74,52; H, 7,74; N, 8,21 Medido: C, 74,20; H, 7,95; N, 8,11
Ejemplo 2
Sal de HCl de 6-metoxitetrahidroisoquinolina
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Se suspendio bis(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metano, preparado como en el Ejemplo 1 anterior (213,4 g, 0,63 moles), en IPA (1,06 l), a la que se anadio lentamente disolucion acuosa concentrada de HCl (140,4 g, 36 % en peso, 1,38 moles). La mayorla de los solidos se disolvieron inmediatamente despues de la adicion de HCl. Se re- precipito un solido algunos segundos despues. La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadio MTBE (530 ml) y la suspension se agito a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. El solido se filtro, se aclaro con una mezcla 1:1 de MTBE:IPA (100 ml), y luego se seco al aire. El compuesto del tltulo se obtuvo como un solido blanco.
Punto de fusion: 239 °C (por analisis de DSC)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 4,14 (s a, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,10 (m a, 2H), 2,50 (t, J = 1,6 Hz, 2H)
RMN 13C (300 MHz, DMSO-d®): 5 158,8, 133,7, 128,2, 121,2, 113,5, 113,4, 55,5, 43,4, 40,7, 25,3 Analisis elemental para C1qH14NOCI:
Calculado: C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01; Cl, 17,76 Medido: C, 60,23; H, 7,27; N, 6,88; Cl, 17,89
Ejemplo 3
Bis(7.8-dihidro-r1.31dioxolor4.5-g]isoquinolin-6(5H)-il)metano
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Se anadio una disolucion acuosa de formaidehldo (4,165 g, 37 % en peso, 51,3 mmoles) a una disolucion de HCl de 3,4-metilendioxifenetilamina (2,158 g, 98 % en peso, 10,5 mmoles) a una disolucion acuosa de HCl 1 N (19,2 ml, 19,2 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio entonces a temperatura ambiente y se basifico con una disolucion acuosa 3 N de NaOH (7,3 ml, 21,8 mmoles) en porciones del siguiente modo: (a) se anadio lentamente el 40 % de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 10 minutos, y la suspension clara resultante se agito a 25-30 °C durante 1 hora; (b) se anadio lentamente el 15 % de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 5 minutos, y la suspension clara resultante se agito a 25-30 °C durante 1 hora; (c) se anadio lentamente otro 15 % de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 5 minutos, y la suspension clara resultante se agito a 25-30 °C durante 1 hora; (d) el 30 % final de la cantidad total de la disolucion de NaOH se anadio lentamente durante 5 minutos, y la suspension densa resultante se agito a 25-30 °C durante 2 horas. El producto solido se recogio por filtracion a vaclo, se lavo con agua destilada (2,0 ml) y se seco al aire durante la noche dando el compuesto del tltulo como un solido color melocoton palido fino.
Punto de fusion: 116,32 °C (por analisis de DSC)
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 6,57 (s, 2H), 6,50 (s, 2H), 5,89 (s, 4H), 3,63 (s, 4H), 3,23 (s, 2H), 2,80 (s, 8H)
RMN 13C (300 MHz, CDCla): 5 145,9, 145,6, 127,8, 127,7, 108,5, 106,6, 106,4, 100,5, 80,4, 54,4, 49,1, 29,0 Analisis elemental para C21H22N2O4:
Calculado: C, 68,84; H, 6,05; N, 7,65 Medido: C, 68,58; H, 6,10; N, 7,48
Ejemplo 4
Sal de HCl de 5.6.7.8-tetrahidro-f1.31dioxolof4.5-a1-isoauinolina
HCl
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Se suspendio bis(7,8-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6(5H)-il)metano, preparado como en el Ejemplo 3 anterior (1,791 g, 4,9 mmoles), en IPA (15,8 ml), y se anadio lentamente una disolucion acuosa concentrada de HCl (1,293 g, 36 % en peso, 12,7 mmoles). El compuesto preparado como en el Ejemplo 3 se disolvio inmediatamente despues de la adicion de HCl, y a continuacion re-precipito un solido despues de algunos segundos de agitacion. La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadio MTBE (7,9 ml), y la suspension se agito a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. El producto solido se recogio por filtracion a vaclo, se lavo con una mezcla 1/1 de IPA/MTBE (10,0 ml) y se seco al aire durante la noche dando el compuesto del tltulo como un solido blanco fino.
Punto de fusion: descompone a 265,0 °C Analisis elemental para C10HhNO2^HCP0,26H2O:
Calculado: C, 56,21; H, 5,66; N, 6,56; Cl, 16,59 Medido: C, 55,33; H, 5,62; N, 6,06; Cl, 16,21
Ejemplo 5
Bis(6.7-dimetoxi-3.4-dihidroisoauinolin-2(1H)-ihmetano
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Se anadio una disolucion acuosa de formaldehldo (4,165 g, 37 % en peso, 51,3 mmoles) a una disolucion de 2-(3,4- dimetoxifenil)etilamina (2,391 g, 97 % en peso, 12,8 mmoles) en una disolucion acuosa de HCl 1 N (19,2 ml, 19,2 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio entonces a temperatura ambiente y se basifico con una disolucion acuosa 3 N de NaOH (7,3 ml, 21,8 mmoles) en porciones del siguiente modo: (a) se anadio lentamente el 40 % de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 10 minutos, y la suspension clara resultante se agito a 25-30 °C durante 1 hora; (b) se anadio lentamente el 15 % de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 5 minutos, y la suspension clara resultante se agito a 25-30 °C durante 1 hora; (c) se anadio lentamente otro 15 % de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 5 minutos, y la suspension clara resultante se agito a 25-30 °C durante 1 hora; (d) se anadio lentamente el 30 % final de la cantidad total de la disolucion de NaOH durante 5 minutos, y la suspension densa resultante se agito a 25-30 °C durante 2 horas. El producto solido se recogio por filtracion a vaclo, se lavo con agua destilada (2,0 ml) y se seco al aire durante la noche dando el compuesto del tltulo como un solido amarillo palido fino.
Punto de fusion: 126,23 °C (por analisis de DSC).
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RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 6,61 (s, 2H), 6,55 (s, 2H), 3,84 (d, J = 19,9 Hz, 12H), 3,67 (s, 4H), 3,27 (s, 2H), 2,84 (s, 8H)
RMN 13C (300 MHz, CDCla): 147,4, 147,2, 126,9, 126,6, 111,5, 109,6, 80,6, 55,9, 55,9, 54,0, 49,1,28,6 Analisis elemental para C23H30N2O4:
Calculado: C, 69,32; H, 7,59; N, 7,03 Medido: C, 69,20; H, 7,40; N, 6,96
Ejemplo 6
Sal de HCl de 6.7-dimetoxi-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolina
imagen26
Se suspendio bis(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metano, preparado como en el Ejemplo 5 anterior (2,159 g, 5,4 mmoles), en IPA (9,5 ml), y se anadio lentamente una disolucion acuosa concentrada de HCl (1,279 g, 36 % en peso, 12,6 mmoles). El material solido de partida se disolvio inmediatamente despues de la adicion de HCl, y luego re-precipito un solido despues de algunos segundos de agitacion. La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadio MTBE (10 ml), y la suspension se agito a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. El producto solido se recogio por filtracion a vaclo, se lavo con una mezcla 1/1 de IPA/MTBE (1,0 ml) y se seco al aire durante la noche dando el compuesto del tltulo como un solido blanco fino.
Punto de fusion: 246,45 °C (por analisis de DSC).
Analisis elemental para CnH15NO2^HCl:
Calculado: 57,52; H, 7,02; N, 6,10; Cl, 15,43
Medido: C, 57,50; H, 7,02; N, 5,97; Cl, 15,27

Claims (14)

  1. 5
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    Reivindicaciones
    1. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que
    Q esta seleccionado del grupo que consiste en O y S;
    R1 es alquilo Ci-6; en el que el alquilo Ci-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en el que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halogeno; a condition de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la position 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    alternativamente, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de O, N o S, a condicion de que el N no este unido directamente a la posicion 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    R3 y R4 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1. 4)amino y halogeno; a condicion de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la posicion 5 u 8 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1. 4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino; y HX es HCl, HBr o H2SO4; que comprende
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    imagen2
    hacer reaccionar un compuesto de formula (XII) con un acido inorganico, en un alcohol, dando el compuesto correspondiente de formula (I).
  2. 2. Un proceso como en la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (I) se alsla.
  3. 3. Un proceso como en la reivindicacion 2, en el que el compuesto de formula (I) se alsla tratando la mezcla de reaccion que contiene el compuesto de formula (I) con un antidisolvente.
  4. 4. Un proceso como en la reivindicacion 1, que comprende ademas
    imagen3
    hacer reaccionar un compuesto de formula (X) con formaldehldo, en presencia de un acido inorganico, en agua o una mezcla de agua y un alcohol, dando el compuesto correspondiente de formula (XI), que no se alsla; y
    R3
    imagen4
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  5. 5. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I)
    R3
    imagen6
    HX
    (I)
    en la que
    Q esta seleccionado del grupo que consiste en O y S;
    R1 es alquilo Ci-6; en el que el alquilo Ci-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en el que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halogeno; a condition de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la position 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    alternativamente, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de O, N o S, a condicion de que el N no este unido directamente a la posicion 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    R3 y R4 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halogeno; a condicion de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la posicion 5 u 8 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino; y HX es HCl, HBr, o H2SO4; que comprende
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    tratar la mezcla de reaccion que contiene el compuesto de formula (XI) y formaldehldo con una base inorganica, dando el compuesto correspondiente de formula (XII), que se alsla; y
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    hacer reaccionar el compuesto de formula (XII) con un acido inorganico, en un alcohol, dando el compuesto correspondiente de formula (I). 6 7 8
  6. 6. Un proceso como en la reivindicacion 5, en el que el compuesto de formula (XII) se alsla por filtracion y en el que el compuesto de formula (I) se alsla tratando la mezcla de reaccion que contiene el compuesto de formula (I) con un antidisolvente.
  7. 7. Un proceso como en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 5, en el que HX es HCl.
  8. 8. Un compuesto de formula (XII)
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    en la que
    Q esta seleccionado del grupo que consiste en O y S;
    R1 es alquilo C1-6; en el que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en el que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    a condicion de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la posicion 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    alternativamente, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de O, N o S; a condicion de que el N no este unido directamente a la posicion 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    R3 y R4 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    a condicion de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la posicion 5 u 8 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    a condicion de que cuando Q sea O, R1 sea metilo y cada uno de R3, R4, R5 y R6 sea hidrogeno, entonces R2 es distinto de metoxi.
  9. 9. Un compuesto como en la reivindicacion 8, en el que
    Q es O; y
    cada uno de R3, R4, R5 y R6 son hidrogeno;
    a condicion de que cuando R1 sea metilo, entonces R2 sea distinto de metoxi.
  10. 10. Un compuesto como en la reivindicacion 8, en el que
    Q es O;
    R1 es metilo;
    R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno o metoxi; alternativamente Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar 1,3-dioxolanilo; y
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    cada uno de R3, R4, R5 y R6 es hidrogeno;
    a condicion de que cuando Q sea O y R1 sea metilo, entonces R2 es distinto de metoxi.
  11. 11. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (XII)
    imagen11
    (XII)
    en la que
    Q esta seleccionado del grupo que consiste en O y S;
    R1 es alquilo C^; en el que el alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1.4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1.4, alcoxi C1.4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en el que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halogeno; a condicion de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la posicion 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    alternativamente, Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de O, N o S, a condicion de que el N no este unido directamente a la posicion 7 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; en el que el heterocicloalquilo monoclclico de 5 a 8 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino;
    R3 y R4 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1- 4)amino y halogeno; a condicion de que el halogeno no este unido a un atomo de carbono que esta unido directamente a la posicion 5 u 8 del nucleo de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
    R5 y R6 estan seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halogenado, amino, alquil C1-4-amino, di(alquil C1. 4)amino, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
    en los que el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 halogenado, amino, alquil C1-4-amino y di(alquil C1-4)amino; que comprende
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    (XII)
    tratar la mezcla de reaccion que contiene el compuesto de formula (XI) y formaldehldo con una base inorganica, dando el compuesto correspondiente de formula (XII), que se alsla.
  12. 12. Un proceso como en la reivindicacion 4 o la reivindicacion 11, en el que el compuesto de formula (XII) se alsla por filtracion.
  13. 13. Un proceso como en la reivindicacion 1, la reivindicacion 5 o la reivindicacion 11, en el que Q es O, y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es hidrogeno.
  14. 14. Un proceso como en la reivindicacion 1, la reivindicacion 5 o la reivindicacion 11, en el que Q es O, R1 es metilo, R2 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno o metoxi; o Q, R1 y R2 se toman conjuntamente con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar 1,3-dioxolanilo; y cada uno de R3, R4, R5 y R6 es hidrogeno.
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