JP2010500367A - 置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents

置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、薬剤を合成する時の中間体として用いるに有用な置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の合成方法に向けたものである。

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２００６年８月７日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／８２１，６０１および２００７年１月３０日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／８８７，２１５（これらの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。
本発明は、置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法に向けたものである。置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）を合成する時の中間体として用いるに有用である。
置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は様々な薬剤の合成で用いるに有用である。しかしながら、そのような中間体の合成は典型的にいろいろな理由で困難であった。
例えば、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは商業的に入手可能ではあるが、現在のところ非常に高価（＞＄４００／ｇ）であり、かついくつかの化学資料に記載されているように、得ることができる量はミリグラムの量のみである。その上、文献に前記化合物の合成がいくつか報告されてはいるが、いずれも大規模に実施するには便利ではない。公開された方策の中で最も直接的なテトラヒドロイソキノリン製造方法は２−（３’−メトキシフェニル）エチルアミンとホルムアルデヒドのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ型縮合であると思われる（非特許文献１、２、３、４）。いくつかの研究グループはそのような方策を用いて目標の化合物を少量ではあるが得ている。しかしながら、２−（３’−メトキシフェニル）エチルアミンとホルムアルデヒドを直接縮合させる結果としてもたらされる生成物は油であることから、それを大規模に合成しようとすると単離および精製が困難である（非特許文献５、６）。
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのＨＣｌ塩を直接単離することが非特許文献７に報告されたが、ＨＣｌ水溶液を蒸発乾固させる必要があることから時間を消費する。
２−（３’−メトキシフェニル）エチルアミンとホルムアルデヒドを直接縮合させることに加えて、文献に記述されているいくつかの方策では、酸触媒を用いた縮合を実施する前にアミン官能性を保護する必要がありそして続いて縮合を実施した後に追加的脱保護段階を設ける必要があった（非特許文献８、９）。
代替方策が非特許文献１０に報告されており、そこでは、２−（３’−メトキシフェニル）エチルカルバミン酸メチルとポリ燐酸（ＰＰＡ）のフリーデルクラフツ型の環化が用いられていて、６−メトキシ−と８−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−オンがそれぞれにつき２：１の比率の混合物がもたらされる。その位置異性体にクロマトグラフィーを用いた分離を受けさせた後、水素化リチウムアルミニウムを用いた還元で相当する６−メトキシ−および８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを生じさせることが行われた。そのような手順をＭｅｗｓｈａｗおよび共同研究者が医薬化学研究の目的で最近用い（非特許文献１１）たが、環化の位置選択性が劣りかつ反応条件が苛酷なことから、それを大規模合成で用いることはできなかった。
このように、置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体、より詳細には６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成に適していて大規模生産に適する方法が求められているままである。
Ｗｈａｌｅｙ、Ｗ．Ｍ．；Ｇｏｖｉｎｄａｃｈａｒｉ、Ｔ．Ｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９５１、６、１５１ Ｉｖａｎｏｖ、Ｉ．、Ｖｅｎｋｏｖ、Ａ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００１、５５、１５６９ Ｂａｔｅｓ、Ｈ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、４８、４９３１−４９３５ Ｂａｔｅｓ、Ｈ．Ａ．；Ｂａｇｈｅｒｉ、Ｋ．；Ｖｅｒｔｉｎｏ、Ｐ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８６、５１ ３０６１−３０６３） Ｂｏｊａｅｓｋｉ、Ａ．Ｊ．；Ｍｏｋｒｏｓｚ、Ｍ．Ｊ．；Ｍｉｎｏｌ、Ｓ．Ｃ．；Ｋｏｚｉｏｌ、Ａ．；Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋａ、Ａ．；Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ、Ｅ．；Ｋｌｏｄｚｉｎｓｋａ、Ａ．；Ｃｈｏｊｎａｃｋａ−Ｗｏｊｃｉｋ、Ｅ．Ｂｉｏｏｒｇ、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１０、８７−９５ Ｅｕｅｒｂｙ、Ｍ．Ｒ．；Ｗａｉｇｈ、Ｒ．Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、Ｓｙｎｏｐｓｅｓ、１９８７、２、３６−７） Ｂｕｃｋｓ、Ｊ．Ｓ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３４、５６巻、１７６９−１７７１頁 Ｂｏｊａｅｓｋｉ、Ａ．Ｊ．；Ｍｏｋｒｏｓｚ、Ｍ．Ｊ．；Ｍｉｎｏｌ、Ｓ．Ｃ．；Ｋｏｚｉｏｌ、Ａ．；Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋａ、Ａ．；Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａ、Ｅ．；Ｋｌｏｄｚｉｎｓｋａ、Ａ．；Ｃｈｏｊｎａｃｋａ−Ｗｏｊｃｉｋ、Ｅ．Ｂｉｏｏｒｇ、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１０、８７−９５ Ｓｔｏｋｋｅｒ、Ｇ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ Ｌｅｔｔ．、１９９６、３７、５４５３−５４５６ Ｓａｌｌ、Ｄ．Ｊ．；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ、Ｇ．Ｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、２２０８−２２１６ Ｍｅａｇｈｅｒ、Ｋ．Ｌ．；Ｍｅｗｓｈａｗ、Ｒ．Ｅ．；Ｅｖｒａｒｄ、Ｄ．Ａ．；Ｚｈｏｕ、Ｐ．；Ｓｍｉｔｈ、Ｄ．Ｌ．；Ｓｃｅｒｎｉ、Ｒ．；Ｓｐａｎｇｌｅｒ、Ｔ．；Ａｂｕｌｈａｗａ、Ｓ．；Ｓｈｉ、Ｘ．；Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ、Ｌ．Ｅ．；Ａｎｄｒｅｅ、Ｔ．Ｈ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１、１１、１８８５−１８８８
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010500367
［式中、
Ｑは、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ前記Ｃ１−６アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
別法として、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から８員の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており、かつ前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりＯ、ＮまたはＳから選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよいが、但しＮが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合していないことを条件とし；かつ
前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の５位もしくは８位と直接結合している炭素原子と前記
ハロゲンが結合していないことを条件とし；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
ＨＸは、無機酸である］
で表される化合物の製造方法に向けたものであり、この方法は、
Figure 2010500367
式（Ｘ）で表される化合物とホルムアルデヒドを無機酸の存在下の水または水とアルコールの混合物中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、それを単離することなく、
Figure 2010500367
前記式（ＸＩ）で表される化合物を含有する反応混合物を無機塩基で処理することで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせ、それを単離し、そして
Figure 2010500367
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と無機酸をアルコール中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
本発明は、更に、式（Ｉ）
Figure 2010500367
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＨＸは本明細書で定義する通りである］
で表される化合物の製造方法にも向けたものであり、この方法は
Figure 2010500367
式（ＸＩＩ）で表される化合物と無機酸をアルコール中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
１つの態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に、更に、
Figure 2010500367
式（Ｘ）で表される化合物とホルムアルデヒドを無機酸の存在下の水または水とアルコールの混合物中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、それを単離することなく、
Figure 2010500367
前記式（ＸＩ）で表される化合物を含有する反応混合物を無機塩基で処理することで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせて、それを単離することも含める。
本発明は、更に、式（ＸＩＩ）
Figure 2010500367
［式中、
Ｑは、ＯおよびＳから成る群より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ前記Ｃ１−６アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
別法として、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から８員の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており、かつ前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりＯ、ＮまたはＳから選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよいが、但しＮが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合していないことを条件とし；かつ
前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の５位もしくは８位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが、但し
ＱがＯであり、Ｒ１がメチルでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素の時にはＲ２がメトキシ以外であることを条件とする］
で表される化合物にも向けたものである。
本発明は、更に、式（ＸＩＩ）
Figure 2010500367
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＨＸは本明細書で定義した通りである］
で表される化合物の製造方法にも向けたものであり、この方法は、
Figure 2010500367
式（Ｘ）で表される化合物とホルムアルデヒドを無機酸の存在下の水または水とアルコールの混合物中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、それを単離することなく、
Figure 2010500367
前記式（ＸＩ）で表される化合物を含有する反応混合物を無機塩基で処理することで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせて、それを単離することを含んで成る。
本発明は、更に、本明細書に記述する方法に従って製造した式（Ｉ）および／または式（ＸＩＩ）で表される生成物にも向けたものである。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010500367
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＨＸは本明細書で定義する通りである］
で表される化合物の製造方法に向けたものである。この式（Ｉ）で表される化合物は、薬剤、例えば２００６年２月２３日付けで公開されたＴｏｒｒｅｎｓ Ｊｏｖｅｒ、Ａ．他のＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０１８３０９ Ａ１に開示されている如き５−ＨＴ７受容体拮抗薬、２００４年１２月２日付けで公開されたＣｈａｎｇ、Ｇ．のＰＣＴ公開ＷＯ２２０４／１０３９９７ Ａ１に開示されている如きＰＰＡＲ−α活性化剤などを製造する時の中間体として用いるに有用である。
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）
Figure 2010500367
で表される化合物、即ちＱがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が各々水素である式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に向けたものである。
本発明は、更に、式（ＸＩＩ）
Figure 2010500367
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義する通りである］
で表される化合物にも向けたものである。この式（ＸＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を製造する時の中間体として用いるに有用である。本発明の１つの態様において、ＱがＯであり、Ｒ１がメチルでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素の時、Ｒ２はメトキシ以外である。本発明の別の態様において、ＱがＯであり、
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり、Ｒ２がＣ１−４アルコキシでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素の時、置換基-Ｑ−Ｒ１とＲ２は同じではない。本発明の別の態様において、ＱがＯであり、Ｒ１がメチルでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素の時、Ｒ２を水素、ヒドロキシ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが、但し１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とする。
本発明は、更に、式（ＸＩＩ）
Figure 2010500367
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義する通りである］
で表される化合物の製造方法にも向けたものである。
本発明の１つの態様におけるＱはＯである。本発明の別の態様におけるＱはＳである。本発明の別の態様におけるＱはＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々水素である。
本発明の１つの態様におけるＲ１はＣ１−４アルキルであり、かつ前記Ｃ１−４アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１から２個の置換基（好適には１個の置換基）で置換されていてもよく、かつ前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様におけるＲ１もＣ１−４アルキルであり、かつ前記Ｃ１−４アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−２アルキル、フッ素置換Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１から２個の置換基（好適には１個の置換基）で置換されていてもよく、かつ前記フェニルまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−
４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の態様におけるＲ１もＣ１−４アルキルであり、かつ前記Ｃ１−４アルキルは場合によりアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１から２個の置換基（好適には１個の置換基）で置換されていてもよく、かつ前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様におけるＲ１はＣ１−４アルキルであり、好適には、Ｒ１はエチルまたはメチルであり、より好適には、Ｒ１はメチルである。
本発明の１つの態様では、Ｒ２を水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ２を水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ２を水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ２を水素およびメトキシから成る群より選択する。
本発明の１つの態様では、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から８員の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており、かつ前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりＯ、ＮまたはＳから選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよいが、但し前記Ｎが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合していないことを条件とし、かつ前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様では、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から６員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成している。本発明の別の態様では、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって場合によりＯまたはＮから選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよい５から６員の単環式ヘテロシクロアルキルを形成している。
本発明の別の態様では、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラニルを形成している。
本発明の１つの態様では、Ｒ３およびＲ４を各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ３およびＲ４を各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ３およびＲ４を各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、５から６員のシクロアルキル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクロアルキルから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、５から６員のシクロアルキル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様におけるＲ３およびＲ４は各々水素である。
本発明の１つの態様では、Ｒ５およびＲ６を各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独
立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ５およびＲ６を各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルまたはヘテロアリールから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ５およびＲ６を各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のシクロアルキル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクロアルキルから成る群より選択し、かつ前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、５から６員のシクロアルキル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１から３個の置換基（好適には１から２個の置換基）で置換されていてもよい。
本発明の別の態様におけるＲ５およびＲ６は各々水素である。
本発明の１つの態様におけるＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨ２ＳＯ４から成る群より選択した無機酸である。本発明の別の態様では、ＨＸをＨＣｌおよびＨＢｒから成る群より選択する。好適には、ＨＸはＨＣｌである。
１つの態様において、本発明は、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法に向けたものである。別の態様において、本発明は、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法に向けたものである。別の態様において、本発明は、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリンの製造方法に向けたものである。
本明細書で用いる如き“ハロゲン”は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。好適には、ハロゲンを塩素、臭素またはフッ素から選択する。
本明細書で用いる如き用語“アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えばアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、“Ｃ１−６”をアルキルに関して用いる場合、これは炭素原子数が１−６の直鎖もしくは分枝炭素鎖組成物を意味する。本発明の１つの態様では、アルキルを、これが単独であるか或は置換基の一部としてであるかに拘わらず、メチル、エチルまたはｔ−ブチルから選択する。
本明細書で用いる如き用語“ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルキル基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、-ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。同様に、用語“フッ素置換Ｃ１−４アルキル”は、少なくとも１個のフッ素原子で置換、好適には少なくとも３個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、-ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
本明細書で用いる如き“アルコキシ”は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。特に明記しない限り、“Ｃ１−６”をアルコキシに関して用いる場合、これは炭素原子数が１−６の直鎖もしくは分枝炭素鎖組成物の酸素エーテル基を意味する。
本明細書で用いる如き用語“ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ”は、特に明記しない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換、好適には少なくとも１個のフルオロ原子で置換されているＣ１−４アルコキシ基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、-ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。同様に、用語“フッ素置換Ｃ１−４アルコキシ”は、少なくとも１個のフッ素原子で置換、好適には少なくとも３個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルコキシ基（この上で定義した如き）のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、-ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３などが含まれる。
本明細書で用いる如き“アリール”は、特に明記しない限り、非置換炭素環式芳香基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。好適には、アリールは、置換されているか或は置換されていないかに拘わらず、フェニルまたはナフチル、より好適にはフェニルである。
本明細書で用いる如き用語“シクロアルキル”は、特に明記しない限り、安定な３−８員の単環式飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどのいずれかを意味する。好適には、シクロアルキル基はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
本明細書で用いる如き“ヘテロアリール”は、特に明記しない限り、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群より独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５もしくは６員の単環式芳香環構造；またはＯ、ＮおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群より独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９もしくは１０員の二環式芳香環構造のいずれかを表す。このヘテロアリール基は結果として安定な構造がもたらされるように環のいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。
適切なヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル（ｐｕｒａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。
本明細書で用いる如き用語“ヘテロシクロアルキル”は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群より独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５から８員の単環式飽和もしくは部分不飽和環構造；またはＯ、ＮおよびＳから成る群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群より独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９から１０員の二環式飽和、部分不飽和もしくは部分芳香環系のいずれかを表す。このヘテロシクロアルキル基は結果として安定な構造がもたらされるように環のいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。
適切なヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどが含まれる。
個々の基（例えばアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
当業者は、式（Ｉ）で表される化合物の構造を示す図、例えば以下に示す如き図
Figure 2010500367
において、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル中心部の回りの番号はＱ−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６置換基が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル中心部と結合している位置の番号付けに関する指針を与えることを意図することを認識するであろう。
本明細書で用いる如き用語“反溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）”は、特に明記しない限り、特定の物質を溶かさないことで前記物質を沈澱させる目的で前記物質の溶液に直接または蒸気拡散で添加される溶媒を指す。
本発明は、以下のスキーム１により詳細な概略を示す如き式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に向けたものである。
Figure 2010500367
従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と公知化合物であるホルムアルデヒドの反応を前記ホルムアルデヒドを約２から約１０モル当量（式（Ｘ）で表される化合物の量に対して）の範囲の量で存在、好適には前記ホルムアルデヒドを約４から約５モル当量の範囲の量で存在させて；
無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４などの存在［前記酸を約１から約４モル当量（式（Ｘ）で表される化合物の量に対して）の範囲の量で存在、好適には前記酸を約１．２から約２モル当量の範囲の量で存在］下で；
溶媒、例えば水、または水とアルコールの混合物、例えばメタノールと水の混合物、エタノールと水の混合物など中で；ほぼ室温から約１００℃の範囲内の温度、好適には約４０℃から約６０℃の範囲内の温度で起こさせることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。この式（ＸＩ）で表される化合物の単離を行わない。
前記式（ＸＩ）で表される化合物を含有する反応混合物に無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなどによる処理をｐＨが約９に等しいか或はそれ以上、好適にはｐＨが約９から約１４の範囲、より好適にはｐＨが約１１から約１２の範囲内になるように；
ほぼ室温から約６０℃の範囲内の温度、好適には約２５℃から約３０℃の範囲内の温度で受けさせることで、相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物を単離し、そして場合によりそれの精製を公知方法に従って実施してもよい。例えば、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物を公知方法に従っ
て、例えば溶媒の蒸発、濾過または他の適切な方法などで単離してもよい。好適には、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物を濾過で単離する。前記式（ＸＩＩ）で表される化合物にさらなる精製を公知方法に従って、例えばクロマトグラフィー、再結晶化または他の適切な方法などで受けさせてもよい。
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と無機酸（ＨＸ）、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４などの反応を前記酸を約１から約４モル当量（式（ＸＩＩ）で表される化合物の量に対して）の範囲内の量で存在、好適には前記酸を約２から約２．５モル当量の範囲内の量で存在させて；
アルコール、例えばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）など中で、約０℃から約６０℃の範囲内の温度、好適には約２０℃から約２５℃の範囲内の温度で起こさせることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
前記式（Ｉ）で表される化合物を公知方法に従って単離する。例えば、前記式（Ｉ）で表される化合物の単離を溶媒の蒸発、濾過または他の適切な方法で実施してもよい。好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物の単離を反溶媒（即ち生成物の沈澱に影響を与える溶媒）を反応混合物に添加することで実施する。例えば、非極性有機溶媒、例えばメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチルなどを添加することで単離を実施する。前記式（Ｉ）で表される化合物にさらなる精製を公知方法に従って、例えばクロマトグラフィー、再結晶化または他の適切な方法などで受けさせてもよい。
当業者は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基上の置換基のいずれもそれらが強酸性および塩基性条件下で安定である（即ち反応しない）ように選択することを認識するであろう。好適には、そのような置換基はｐＨ＜約２およびｐＨ＞約１１、より好適にはｐＨ＜約１および好適にはｐＨ＞約１２で安定である、
当業者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施可能である場合に前記反応段階をまた適切な溶媒または溶媒系の混合物中で実施することも可能であることを認識するであろう。
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（当該技術分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は当該技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
以下の実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書の以下に示す請求項に挙げる発明を限定することを意図するものでなくかつそのように解釈されるべきでない。
あらゆる反応体および溶媒を商業的供給業者から購入したまま直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの記録をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−３００を用いて３００ＭＨｚで実施した。質量スペクトルをＦａｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ ＭＳを用いて実施した。元素分析値はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．による分析値であった。
ビス（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタン
Figure 2010500367
２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（２００．０ｇ、１．２８モル）を１ＮのＨＣｌ水溶液（１．９２Ｌ、１．９２モル）に入れることで生じさせた溶液にホルムアルデヒド水溶液（４１６．５ｇ、３７重量％、５．１３モル）を加えた。その反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、５０％のＮａＯＨ溶液（１７４．４ｇ、２．１８モル）を下記の順で用いて塩基性にした：
（ａ）ＮａＯＨ溶液総量の４０％を１０分かけてゆっくり加えながら氷水バッチを用いて内部反応温度を２５−３０℃の範囲内に維持した。次に、その結果として生じた軽質懸濁液を２５-３０℃の範囲内の温度で１時間撹拌した。
（ｂ）次に、ＮａＯＨ溶液総量の別の１５％を５分かけてゆっくり加えながら反応混合物の内部温度を２５−３０℃の範囲内に維持した。その結果として生じた軽質懸濁液を２５-３０℃の範囲内の温度で１時間撹拌した。
（ｃ）ＮａＯＨ溶液総量の別の１５％を５分かけてゆっくり加えながら内部反応温度を２５−３０℃の範囲内に維持した。その結果として生じた軽質懸濁液を２５-３０℃の範囲内の温度で１時間撹拌した。
（ｄ）ＮａＯＨ溶液の残りの３０％を５分かけてゆっくり添加しながら反応混合物の内部温度を２５−３０℃の範囲内に維持した。
前記ＮａＯＨ溶液の全部を添加した後、その結果として生じた重質懸濁液を２５-３０℃の範囲内の温度で２時間撹拌した。その結果として生じた固体状生成物を真空濾過で集め、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した後、空気で乾燥させた。表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：１２１℃（ＤＳＣ分析による）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、８Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １５７．９、１３６．０、１２７．６、１２７．３、１１３．３、１１２．０、８０．７、５５．２、５３．９、４９．０、２９．４
Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に関する元素分析：
計算値： Ｃ、７４．５２；Ｈ、７．７４；Ｎ、８．２１
測定値： Ｃ、７４．２０；Ｈ、７．９５；Ｎ、８．１１
６−メトキシテトラヒドロイソキノリンのＨＣｌ塩
Figure 2010500367
前記実施例１に示したようにして調製したビス（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタン（２１３．４ｇ、０．６３モル）をＩＰＡ（１．０６Ｌ）に入れて懸濁させ、それに濃ＨＣｌ水溶液（１４０．４ｇ、３６重量％、１．３８モル）をゆっくり加えた。ＨＣｌ添加後直ちに固体の大部分が溶解した。その後数秒以内に固体が再び沈澱した。その結果として生じた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。ＭＴＢＥ（５３０ｍＬ）を加えた後の懸濁液を室温で更に４時間撹拌した。固体を濾過で取り出し、ＭＴＢＥ：ＩＰＡが１：１の混合物（１００ｍＬ）で濯いだ後、空気で乾燥させた。表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：２３９℃（ＤＳＣ分析による）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １５８．８、１３３．７、１２８．２、１２１．２、１１３．５、１１３．４、５５．５、４３．４、４０．７、２５．３
Ｃ１０Ｈ１４ＮＯＣｌに関する元素分析：
計算値： Ｃ、６０．１５；Ｈ、７．０７；Ｎ、７．０１；Ｃｌ、１７．７６
測定値： Ｃ、６０．２３；Ｈ、７．２７；Ｎ、６．８８；Ｃｌ、１７．８９
ビス（７，８−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６（５Ｈ）−イル）メタン
Figure 2010500367
３，４−メチレンジオキシフェネチルアミンＨＣｌ（２．１５８ｇ、９８重量％、１０．５ミリモル）を１ＮのＨＣｌ水溶液（１９．２ｍＬ、１９．２ミリモル）に入れることで生じさせた溶液にホルムアルデヒド水溶液（４．１６５ｇ、３７重量％、５１．３ミリモル）を加えた。その反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、３ＮのＮａＯＨ水溶液（７．３ｍＬ、２１．８ミリモル）を下記のようにして分割して用いることで塩基性にした：（ａ）ＮａＯＨ溶液総量の４０％を１０分かけてゆっくり加えた後、その結果として生じた軽質懸濁液を２５−３０℃で１時間撹拌し；（ｂ）ＮａＯＨ溶液総量の１５％を５分かけてゆっくり加えた後、その結果として生じた軽質懸濁液を２５−３０℃で１時間撹拌し；（ｃ）ＮａＯＨ溶液総量の別の１５％を５分かけてゆっくり加えた後、その結果として生じた軽質懸濁液を２５−３０℃で１時間撹拌し；（ｄ）ＮａＯＨ溶液総量の最後の３０％を５分かけてゆっくり加えた後、その結果として生じた重質懸濁液を２５−３０℃で２時間撹拌した。固体状生成物を真空濾過で集め、蒸留水（２．０ｍＬ）で洗浄した後、空気で一晩乾燥させることで表題の化合物を淡い桃色の微細な固体として得た。
融点：１１６．３２℃（ＤＳＣ分析による）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．５７（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、８Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １４５．９、１４５．６、１２７．８、１２７．７、１０８．５、１０６．６、１０６．４、１００．５、８０．４、５４．４、４９．１、２９．０
Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に関する元素分析：
計算値： Ｃ、６８．８４；Ｈ、６．０５；Ｎ、７．６５
測定値： Ｃ、６８．５８；Ｈ、６．１０；Ｎ、７．４８
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリンのＨＣｌ塩
Figure 2010500367
前記実施例３に示したようにして調製したビス（７，８−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６（５Ｈ）−イル）メタン（１．７９１ｇ、４．９ミリモル）をＩＰＡ（１５．８ｍＬ）に入れて懸濁させた後、濃ＨＣｌ水溶液（１．２９３ｇ、３６重量％、１２．７ミリモル）をゆっくり加えた。実施例３に示したようにして調製した化合物がＨＣｌ添加後直ちに溶解し、続いて撹拌を数秒間実施すると固体が再び沈澱した。その結果として生じた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。ＭＴＢＥ（７．９ｍＬ）を加えた後の懸濁液を室温で更に４時間撹拌した。固体状生成物を真空濾過で集め、ＩＰＡ／ＭＴＢＥが１／１の混合物（１０．０ｍＬ）で洗浄した後、空気で一晩乾燥させることで表題の化合物を微細な白色の固体として得た。
融点：２６５．０℃で分解
Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２・ＨＣｌ・０．２６Ｈ２Ｏに関する元素分析：
計算値： Ｃ、５６．２１；Ｈ、５．６６；Ｎ、６．５６；Ｃｌ、１６．５９
測定値： Ｃ、５５．３３；Ｈ、５．６２；Ｎ、６．０６；Ｃｌ、１６．２１
ビス（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタン
Figure 2010500367
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（２．３９１ｇ、９７重量％、１２．８ミリモル）を１ＮのＨＣｌ水溶液（１９．２ｍＬ、１９．２ミリモル）に入れることで生じさせた溶液にホルムアルデヒド水溶液（４．１６５ｇ、３７重量％、５１．３ミリモル）を加えた。その反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、３ＮのＮａＯＨ水溶液（７．３ｍＬ、２１．８ミリモル）を下記のようにして分割して用いることで塩基性にした：（ａ）ＮａＯＨ溶液総量の４０％を１０分かけてゆっくり加えた後、その結果として生じた軽質懸濁液を２５−３０℃で１時間撹拌し；（ｂ）ＮａＯＨ溶液総量の１５％を５分かけてゆっくり加えた後、その結果として生じた軽質懸濁液を２５−３０℃で１時間撹拌し；（ｃ）ＮａＯＨ溶液総量の別の１５％を５分かけてゆっくり加えた後、その結果として生じた軽質懸濁液を２５−３０℃で１時間撹拌し；（ｄ）ＮａＯＨ溶液総量の最後の３０％を５分かけてゆっくり加えた後、その結果として生じた重質懸濁液を２５−３０℃で２時間撹拌した。固体状生成物を真空濾過で集め、蒸留水（２．０ｍＬ）で洗浄した後、空気で一晩乾燥させることで表題の化合物を淡黄色の微細な固体として得た。
融点：１２６．２３℃（ＤＳＣ分析による）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．６１（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ、１２Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、８Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１４７．４、１４７．２、１２６．９、１２６．６、１１１．５、１０９．６、８０．６、５５．９、５５．９、５４．０、４９．１、２８．６
Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に関する元素分析：
計算値： Ｃ、６９．３２；Ｈ、７．５９；Ｎ、７．０３
測定値： Ｃ、６９．２０；Ｈ、７．４０；Ｎ、６．９６
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンのＨＣｌ塩
Figure 2010500367
前記実施例５に示したようにして調製したビス（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタン（２．１５９ｇ、５．４ミリモル）をＩＰＡ（９．５ｍＬ）に入れて懸濁させた後、濃ＨＣｌ水溶液（１．２７９ｇ、３６重量％、１２．６ミリモル）をゆっくり加えた。固体状の出発材料がＨＣｌ添加後直ちに溶解した後、撹拌を数秒間実施すると固体が再び沈澱した。その結果として生じた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を加えた後の懸濁液を室温で更に４時間撹拌した。固体状生成物を真空濾過で集め、ＩＰＡ／ＭＴＢＥが１／１の混合物（１．０ｍＬ）で洗浄した後、空気で一晩乾燥させることで表題の化合物を微細な白色の固体として得た。融点：２４６．４５℃（ＤＳＣ分析による）．
Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２・ＨＣｌに関する元素分析：
計算値： ５７．５２；Ｈ、７．０２；Ｎ、６．１０；Ｃｌ、１５．４３
測定値： Ｃ、５７．５０；Ｈ、７．０２；Ｎ、５．９７；Ｃｌ、１５．２７
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は以下に示す請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2010500367
     ［式中、
    Ｑは、ＯおよびＳから成る群より選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ前記Ｃ１−６アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
    前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
    或は、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から８員の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており、かつ前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりＯ、ＮまたはＳから選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよいが、但しＮが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合していないことを条件とし；かつ
    前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノリン中心部の５位もしくは８位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
    ＨＸは、無機酸である］
    で表される化合物の製造方法であって、
    Figure 2010500367
     式（ＸＩＩ）で表される化合物と無機酸をアルコール中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
  2. 前記式（Ｉ）で表される化合物を単離する請求項１記載の方法。
  3. 前記式（Ｉ）で表される化合物を含有する反応混合物を反溶媒で処理することで前記式（Ｉ）で表される化合物を単離する請求項２記載の方法。
  4. 更に
    Figure 2010500367
     式（Ｘ）で表される化合物とホルムアルデヒドを無機酸の存在下の水または水とアルコールの混合物中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、それを単離することなく、
    Figure 2010500367
     前記式（ＸＩ）で表される化合物を含有する反応混合物を無機塩基で処理することで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせて、それを単離することも含んで成る請求項１記載の方法。
  5. 前記式（ＸＩＩ）で表される化合物を濾過で単離する請求項４記載の方法。
  6. ＱがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素である請求項１記載の方法。
  7. ＱがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素またはメトキシから成る群より選択されるか、或はＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラニルを形成しており、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素である請求項１記載の方法。
  8. ＨＸをＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨ２ＳＯ４から成る群より選択する請求項１記載の方法。
  9. ＨＸがＨＣｌである請求項８記載の方法。
  10. 式（Ｉ）
    Figure 2010500367
     ［式中、
    Ｑは、ＯおよびＳから成る群より選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ前記Ｃ１−６アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
    前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
    別法として、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から８員の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており、かつ前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりＯ、ＮまたはＳから選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよいが、但しＮが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合していないことを条件とし；かつ
    前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノリン中心部の５位もしくは８位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；そして
    ＨＸは、無機酸である］
    で表される化合物の製造方法であって、
    Figure 2010500367
     式（Ｘ）で表される化合物とホルムアルデヒドを無機酸の存在下の水または水とアルコールの混合物中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、それを単離することなく、
    Figure 2010500367
     前記式（ＸＩ）で表される化合物を含有する反応混合物を無機塩基で処理することで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせ、それを単離し、そして
    Figure 2010500367
     前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と無機酸をアルコール中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
  11. 前記式（ＸＩＩ）で表される化合物を濾過で単離しそして前記式（Ｉ）で表される化合物を含有する反応混合物を反溶媒で処理することで式（Ｉ）で表される化合物を単離する請求項１０記載の方法。
  12. ＱがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素である請求項１０記載の方法。
  13. ＱがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素またはメトキシから成る群より選択されるか、或はＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラニルを形成しており、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素である請求項１０記載の方法。
  14. ＨＸをＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨ２ＳＯ４から成る群より選択する請求項１０記載の方法。
  15. ＨＸがＨＣｌである請求項１４記載の方法。
  16. 式（ＸＩＩ）
    Figure 2010500367
     ［式中、
    Ｘは、ＯおよびＳから成る群より選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ前記Ｃ１−６アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
    前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
    或は、ＸとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から８員の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており、かつ前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりＯ、ＮまたはＳから選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよいが；但し前記Ｎが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合していないことを条件とし；かつ
    前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の５位もしくは８位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが、但し
    ＱがＯであり、Ｒ１がメチルでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素の時にはＲ２がメトキシ以外であることを条件とする］
    で表される化合物。
  17. ＱがＯであり；そして
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素であるが；但し
    Ｒ１がメチルの時にはＲ２がメトキシ以外であることを条件とする；
    請求項１６記載の化合物。
  18. ＱがＯであり；
    Ｒ１がメチルであり；
    Ｒ２が水素またはメトキシから成る群より選択されるか；
    或は、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラニルを形成しており；そして
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素であるが；但し
    ＱがＯでありそしてＲ１がメチルの時にはＲ２がメトキシ以外であることを条件とする；請求項１６記載の化合物。
  19. 式（ＸＩＩ）
    Figure 2010500367
     ［式中、
    Ｑは、ＯおよびＳから成る群より選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ前記Ｃ１−６アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；かつ
    前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
    或は、ＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって５から８員の単環式ヘテロシクロアルキル基を形成しており、かつ前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりＯ、ＮまたはＳから選択される追加的ヘテロ原子を１個含有していてもよいが、但しＮが１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の７位と直接結合
    していないことを条件とし；かつ
    前記５から８員の単環式ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびハロゲンから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが；但し１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中心部の５位もしくは８位と直接結合している炭素原子と前記ハロゲンが結合していないことを条件とし；
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；かつ
    前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
    で表される化合物の製造方法であって、
    Figure 2010500367
     式（Ｘ）で表される化合物とホルムアルデヒドを無機酸の存在下の水または水とアルコールの混合物中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせ、それを単離することなく、
    Figure 2010500367
     前記式（ＸＩ）で表される化合物を含有する反応混合物を無機塩基で処理することで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせて、それを単離することを含んで成る方法。
  20. 前記式（ＸＩＩ）で表される化合物を濾過で単離する請求項１９記載の方法。
  21. ＱがＯでありそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素である請求項１９記載の方法。
  22. ＱがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素またはメトキシから成る群より選択されるか、或はＱとＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になって１，３−ジオキソラニルを形成しており、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の各々が水素である請求項１９記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101119969B (zh) 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
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ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
ES2662072T3 (es) * 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
US20100318171A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Multiple Stent Delivery System
CN112409256B (zh) * 2019-08-21 2024-04-02 山东福长药业有限公司 5,7-二氯四氢异喹啉缩醛胺类化合物、其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499901A (en) * 1966-07-01 1970-03-10 Hoffmann La Roche Partially hydrogenated phenanthridines
JPH01503233A (ja) * 1986-10-28 1989-11-02 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 製薬活性化合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
ES2257168B1 (es) 2004-08-18 2007-06-01 Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. Ligandos del receptor 5-ht7.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499901A (en) * 1966-07-01 1970-03-10 Hoffmann La Roche Partially hydrogenated phenanthridines
JPH01503233A (ja) * 1986-10-28 1989-11-02 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 製薬活性化合物

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5009014129; ＢＵＣＫ，ＪＯＨＡＮＮＥＳ　Ｓ．: Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ． Ｖ５６, 193408, Ｐ１７６９-１７７１ *
JPN5009014131; ＣＲＡＩＧ，Ｌ．Ｅ．: Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ． Ｖ７１, 194902, Ｐ４６２-４６５ *
JPN5009014134; ＫＡＬＡＵＳ　ＧＹ: ＡＣＴＡ　ＣＨＩＭＩＣＡ　ＡＣＡＤＥＭＩＡＥ　ＳＣＩＥＮＴＩＡＲＵＭ　ＨＵＮＧＡＲＩＣＡＥ Ｖ６３　Ｎ４, 1970, Ｐ４４３-４４６ *
JPN6012063380; Ｃａｍｐａｉｇｎｅ　Ｅ　ｅｔ　ａｌ．: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．１６（７）, 1979, ｐ．１３２１-１３２４ *
JPN6012063382; Ｈ．　Ｍａｒｌｏｎ　Ｚｈｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ．: Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｖｏｌ．１１, 2007, ｐ．４６３-４６５ *

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