MX2008015980A - Moleculas duales que contienen un derivado peroxidico, su sintesis y sus aplicaciones terapeuticas. - Google Patents
Moleculas duales que contienen un derivado peroxidico, su sintesis y sus aplicaciones terapeuticas.Info
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Abstract
Las moléculas duales es el objeto de la invención correspondiente a la formula (I): en la cual: A representa una porción molecular con actividad antipalúdica de formula (IIa) (IIIa) una porción que facilita la biodisponibilidad; -B representa un grupo cicloalquilo, sustituido opcionalmente, ó B representa un grupo bi ó tricíclico, capaz de ser sustituido, ó B representa 2 grupos cicloalquilo estando unidos por un enlace sencillo o una cadena alquileno; -m y n representan independientemente el uno del otro 0, 1 ó 2; -R5 representa un átomo de hidrógeno ó un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo ó alquileno-C1-3-cicloalquilo; -Z1 y Z2, representan un radical alquileno, el grupo Z1 + Z2 + Ci + Cj: representa una estructura mono ó policíclica, representa uno de Z1 o Z2 capaz de constituir un enlace sencillo; -R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de incrementar lo hidrosoluble; -Rx y Ry forman juntos un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 enlaces e incluyen de 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la estructura cíclica, posiblemente sustituido por uno ó más grupos R3; como una base o una sal de adición a un ácido, como un de hidrato ó solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, en adición para sus diastereoisómeros y sus mezclas. Método preparación y uso como medicamentos con actividad antipalúdica.
Description
MOLÉCULAS DUALES QUE CONTIENEN UN DERIVADO PEROXÍDICO. SU SÍNTESIS Y SUS APLICACIONES TERAPEUTICAS
Campo de la Invención La invención tiene por objeto las moléculas híbridas que contienen un derivado peroxídico, que tienen en particular una actividad antipalúdica, su síntesis y sus aplicaciones terapéuticas. Antecedentes de la Invención El paludismo es una de las primeras causas infecciosas de mortalidad en el mundo y afecta cada año de 100 a 200 millones de personas. El fuerte recrudecimiento de la enfermedad observado desde hace algunos años es debido a varios factores, entre ellos: -los vectores, a saber los anofeles, que se hacen resistentes a los insecticidas tradicionales clásicos y baratos, como el DDT (abreviatura de tricloro-1 , 1 , 1 -bis(p-clorofenilo)-2,2-etano); -el aumento de la población en las zonas de riesgo, y principalmente, -la resistencia de numerosas cepas de Plasmodium falciparum, parásito responsable de las formas mortales de la enfermedad, a los medicamentos utilizados clásicamente, tales como la cloroquina y la mefloquina. El descubrimiento de la artemisinina, potente extracto
antipalúdico de Artemisia annua, ha dirigido la atención hacia las moléculas que presentan, como la artemisinina, una función endoperóxido. La artemisinina y algunos de sus derivados semi-sintéticos, tales como el arteméter y el artesunato, se han dado a conocer como muy activos sobre las cepas resistentes de P. falciparum . Sin embargo, el elevado costo de estos compuestos de origen natural y los riesgos de abastecimiento limitan la utilización. Por lo tanto, se determinará el interés de los compuestos antipalúdicos de síntesis, que serán accesibles a un precio bajo. Además, Tales moléculas generalmente se metabolizan fuertemente, haciendo así que su utilización como sustancia terapéutica sea difícil. Las solicitudes internacionales publicadas con los números WO 01/77105 y WO2005/04619 describen moléculas híbridas constituidas por un compuesto dotado de propiedades antipalúdicas y un derivado de tipo peroxídico. Estos productos de acoplamiento, aunque eficaces, son sin embargo fuertemente metabolizados. Parece necesario, por lo tanto, investigar nuevos compuestos que tienen una actividad antipalúdica eficaz, y que presentan además propiedades farmacológicas mejoradas, principalmente las propiedades ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo, Eliminación), que les hacen particularmente aptos para utilizarse como medicamento. Con este fin, los inventores han desarrollado una nueva
familia de moléculas híbridas, que tienen una actividad antipalúdica eficaz y que presentan además propiedades ADME mejoradas. Esta nueva familia de moléculas, correspondiente a los compuestos de fórmula (I) descritos más adelante, presenta principalmente una estabilidad metabólica mejorada, sobre microsomas hepáticos humanos, confirmando así el interés de los compuestos según la invención para su utilización como medicamento. La invención se refiere, por lo tanto, a compuestos de fórmula (I), a su síntesis y a sus aplicaciones biológicas, principalmente para tratar enfermedades parasitarias tales como el paludismo. La invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I):
en la que: -A representa: • una porción de molécula con actividad antipalúdica elegido entre: • una aminoqui ula (lia):
(lia)
en la que: -R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno, uno ó varios (por ejemplo 1 a 5) sustituyentes que ocupan posiciones distintas en los ciclos a los que están unidos, elegidos entre: .un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo -OH, CF3, - OCF3, arilo, -O-arilo, heteroarilo, alquilo ó -O-alquilo, comprendiendo tales grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
.un grupo cicloalquilo ó -O-cicloalquilo, pudiendo constar tales grupos cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -NO2 ó -N(Ra,Rb), en el que Ra y R_>, idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende de 1 a 5 átomos de carbono ; ó bien Ra y R , idénticos o diferentes, representan un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 5 átomos de carbono, ó bien Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo pirrolidinilo o piperidinilo; -R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede constar de 1 a 5 átomos de carbono ó R4 representa un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 5 átomos de carbono, representa un átomo de nitrógeno y B2 representa una cadena -CH = , ó bien B-, representa una cadena -CH= y B2 representa un átomo de nitrógeno. un grupo de fórmula (Illa):
R6-CHOH- (Illa) en la que R6 representa un radical arilo, preferentemente 9-fenantrenilo o un resto heterocíclico nitrogenado, preferentemente 4-quinoleinilo sustituido opcionalmente con uno o varios (por ejemplo de 1 a 5) grupos R tales como se han definido para el compuesto de fórmula (Na); • ó bien A representa una porción que facilita la biodisponibilidad, presentando este último uno o varios heteroátomos elegidos entre N, O y S en una molécula mono o policíclica que puede constar de 6 a 18 átomos de carbono, saturada o insaturada o en una cadena que puede constar de 1 a 18 átomos de carbono lineal sustituida opcionalmente, tal como un resto guanidinio, morfolino, peptídico o de poliamina; -B representa un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 6 átomos de carbono, ·? bien B representa un grupo bi ó tricíclico que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 6 átomos de carbono,
• ó bien B representa 2 grupos cicloalquilo que pueden constar de 3 a 6 átomos de carbono, estando unidos entre sí tales grupos cicloalquilo por un enlace sencillo o una cadena alquileno que puede constar de 1 ó 2 átomos de carbono; -m y n representan independientemente el uno del otro 0, 1 ó 2; -R5 representa un átomo de hidrógeno ó un grupo alquilo, un grupo -C(0)-alquilo o un grupo -C(0)0-alquilo, pudiendo constar tales grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ·? bien R5 representa un grupo cicloalquilo, un grupo - C(0)-cicloalquilo, un grupo -C(0)0-cicloalquilo o un grupo alquileno-Ci-3-cicloalquilo, pudiendo constar tales grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; -?? y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno que puede constar de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado, representando así el conjunto ?? + Z2 + Ci + Cj: • bien un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 10 átomos de carbono, • bien una estructura policíclica que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono, Pudiendo representar uno de ? o Z2 un enlace sencillo entre los átomos de carbono Ci y Cj, entendiéndose que ? y Z2 no pueden representar un enlace sencillo al mismo tiempo; -Ri y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz se incrementa lo
hidrosoluble; -Rx y Ry forman juntos un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 cadenas y que consta de 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la estructura cíclica (es decir, un total de 3 a 4 átomos de oxígeno en el ciclo), siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, estando sustituido tal peróxido cíclico con un grupo R3, representando R3 de 1 a 8 grupos idénticos o diferentes los unos de los otros, que ocupan cualquier posición sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y. grupos siguientes: hidrógeno, halógeno, un grupo -OH, -CF3, -N02, -OCF3, arilo, -O-arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo tales grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 7 átomos de carbono y que puede contener además de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos (por ejemplo 1 a 8) elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo -O-cicloalquilo que puede constar de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo bi o tricíclico que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono y que puede contener además de 1 a 6 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido
opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 8 átomos de carbono; ó bien dos grupos R3 situados en átomos de carbono adyacentes sobre el ciclo peroxídico pueden formar juntos un grupo cicloalquilo que puede constar de 5 ó 6 átomos de carbono, saturado o insaturado, pudiendo estar sustituido tal grupo R3 con 1 a 6 sustituyentes R3 tales como se han definido anteriormente, ó bien dos grupos R3 situados en el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico pueden formar juntos un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo b¡ o tricíclico que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono (que estará situado, por lo tanto, en posición espiro en el ciclo peroxídico). De manera ventajosa, la porción A drena al interior del parásito el compuesto de fórmula (I) según la invención, que ejerce entonces un efecto alquilante sobre el hemo y/o sobre las proteínas parasitarias. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte igualmente de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, aunque las sales de otros ácidos útiles, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte
igualmente de la invención. Los compuestos según la invención también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. La invención se refiere a las mezclas en todas las proporciones de diastereoisómeros, así como los diastereoisómeros puros de fórmula (I). La invención se refiere también a las mezclas racémica, así como a los isómeros ópticamente puros de las moléculas de fórmula (I), y también a las mezclas en todas las proporciones de tales isómeros ópticamente puros. La invención también se refiere a las moléculas aquirales. En la definición de los compuestos de fórmula (I) anterior y en lo que sigue, salvo mención diferente en el texto, se entiende por: -átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo ó yodo;
-grupo alquilo: un grupo alifático monovalente saturado, lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo; -radical o cadena alquileno: un grupo alifático divalente saturado, lineal o ramificado. Como ejemplo, un grupo alquileno-C-i-3 representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos
de carbono, lineal o ramificada, tal como un metilenilo (-CH2-), un etilenilo (-CH2CH2-), un 1 -metiletilenilo (-CH(CH3)CH2-), un propilenilo (-CH2CH2CH2-); -grupo cicloalquilo: un grupo alifático cíclico saturado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; -una estructura bicíclica: una estructura que consta de 2 grupos alifáticos cíclicos saturados que comprenden de 4 a 18 átomos de carbono, pudiendo estar tales grupos: fusionados, es decir, que poseen entre sí un enlace en común. Como ejemplo, se puede citar el grupo perhidronaftilo:
ó bien formando un puente, es decir que al menos 2 átomos de la estructura bicíclica están conectados por un enlace sencillo o una cadena carbonada que puede constar de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplo, se puede citar:
biciclo[3.2.1]octilo ó también en unión espiro, es decir que están conectados por un átomo de carbono común.
Como ejemplo, se puede citar el grupo ciclopentano-espiro-ciclobutilo:
-una estructura tricíclica: una estructura que consta de 3 grupos alifáticos cíclicos saturados que comprende de 4 a 18 átomos de carbono, pudiendo estar tales grupos fusionados (tal como se ha definido anteriormente) o formando un puente (tal como se ha definido anteriormente). Como ejemplo de estructura tricíclica fusionada, se puede citar el grupo perhidroantraceno:
Como ejemplo de estructura tricíclica con puente, se puede citar el grupo adamantilo que es una estructura tricíclica que comprende 10 átomos de carbono:
-una estructura policíclica: una estructura bi o tricíclica tal como se ha definido anteriormente; -un grupo peróxido cíclico: un grupo alquilo cíclico que consta de 2 átomos de oxígeno adyacentes; -un grupo arilo: un sistema aromático monocíclico o policíclico que comprende de 6 a 18 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 14 átomos de carbono y preferentemente
de 6 a 10 átomos de carbono. Cuando el sistema es policíclico, al menos uno de los ciclos es aromático. Como ejemplos, se pueden citar los grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo; -un grupo heteroarilo: sistema aromático monocíclico o policíclico que comprende de 5 a 18 cadenas, preferentemente de 5 a 14 cadenas y preferentemente de 5 a 10 cadenas que comprende uno a varios heteroátomos tales como los átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre. Cuando el sistema es policíclico, al menos uno de los ciclos es aromático. Los átomos de nitrógeno pueden estar en forma de N-óxidos. Como ejemplos de grupos heteroarilos monocíclicos, se pueden citar los grupos tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, piridacinilo. Como ejemplos de grupos heteroarilos bicíclicos, se pueden citar los grupos indolilo, benzofuranilo, cromen-2-on-ilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, indolicinilo, quinazolinilo, ftalacinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo; -una porción que facilita la biodisponibilidad: -un grupo cicloalquilo que puede constar de 6 a 8 átomos de carbono saturado o insaturado, constando tal grupo cicloalquilo de uno o varios heteroátomos elegidos entre N, O y S, -un grupo bi o tricíclico que puede constar de 6 a 18 átomos
de carbono, saturado o insaturado, constando tales grupos bi o tricíclicos de uno o varios heteroátomos elegidos entre N, O y S,
-una cadena carbonada que puede constar de 1 a 18 átomos de carbono, lineal sustituida opcionalmente, constando tal cadena de uno o varios heteroátomos elegidos entre N, O y S. Como ejemplos de porción que facilitan la biodisponibilidad, se pueden citar las porciones guanidinio, morfolino, peptídicos o de poliaminas; -grupo funcional capaz de aumentar la hidrosolubilidad de la molécula dual: un grupo elegido ventajosamente entre -COOH, -OH ó -N(Ra,Rb) con Ra y Rb, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 5 átomos de carbono. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un primer grupo de compuestos de fórmula (I) en la que A, B, m, n, ZL Z2, el conjunto ? + Z2 + Ci + Cj, Ri, R2, Rx, Ry son tales como se han definido anteriormente y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, un grupo -C(0)-alquilo o un grupo -C(0)0-alquilo, pudiendo constar tales grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ó bien R5 representa un grupo cicloalquilo, un grupo -C(O)-cicloalquilo o un grupo -C(0)0-cicloalquilo, pudiendo constar tales grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar
un segundo grupo de compuestos de fórmula (I) en la que: -A representa una aminoquinoleína de fórmula (Na):
(Ha) en la que: -R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno, uno o varios (por ejemplo 1 a 5) sustituyentes que ocupan posiciones distintas en los ciclos a los que están unidos, elegidos entre: un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -OH, CF3, -OCF3, arilo, -O-arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, constando tales grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicioalquilo o -O-cicloalquilo, pudiendo constar tales grupos cicioalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -NO2 o -N(Ra,Rb), en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan átomos de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende de 1 a 5 átomos de carbono; ó bien Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan un grupo cicioalquilo que puede constar de 3 a 5 átomos de carbono, ó bien Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo pirrolidinilo o piperidinilo ; - R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 5 átomos de carbono o bien R4 representa un grupo cicioalquilo que puede constar de 3 a 5 átomos de
carbono, -Bi representa un átomo de nitrógeno y B2 representa una cadena -CH=, ó bien ?? representa una cadena -CH= y B2 representa un átomo de nitrógeno. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) en la que A representa una aminoquinoleína de fórmulas (llb) ó (Me) siguientes:
(llb) (lie)
en las que R, R' y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (Na). Entre los compuestos de la invención, se puede citar un cuarto grupo de compuestos de fórmula (I) en la que B representa un grupo elegido entre: c s-1 ,2-metilenciclopentilo, trans-? ,2-ciclohexilo, c/s-1, 2-ciclohexilo, c/s-1 ,2-metilenciclohexilo, trans-1 ,4-ciclohexilo, c/s-1 ,4-ciclohexilo, mezcla c/s/trans-1 ,4-ciclohexilo, mezcla c s/trans-1 ,3-ciclohexilo, mezcla c/s/trans-1 ,3-dimetilenciclohexilo, c/s-1 ,4-dimetilenciclohexilo, 4,4'-metilen-bis-ciclohexano. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar
un quinto grupo de compuestos de fórmula (I) en la que A representa un heterociclo nitrogenado de tipo aminoquinoleína de fórmula (lia) y que responde a la fórmula (1.1) siguiente:
en la que R, R', B f B2 y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (lia) y B, Z-\, Z2, Ci, Cj, R,, R2, Rx, Ry, R5, m y n son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I). En los compuestos de fórmula (I), Rx y Ry forman juntos un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 cadenas y que consta de 3 ó 4 átomos de oxígeno, siendo Cj una de las cadenas de este peróxido cíclico, estando sustituido tal peróxido cíclico con un grupo R3, representando R3 de 1 a 8 grupos idénticos o diferentes los unos de los otros, que ocupan cualquier posición en los átomos de carbono del ciclo peroxídico. Tales ciclos peroxídicos pueden consistir principalmente en: -los trioxanos de fórmula (XI): O— O R3
en la que R3 representa de 1 a 4 grupos, idénticos o diferentes, tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I) o -los trioxepanos de fórmula (XII):
(XII) en la que R3 representa de 1 a 6 grupos, idénticos o diferentes, tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I), o -los trioxecanos de fórmula (XIII):
(XIII) en la que R3 representa 1 u 8 grupos, idénticos o diferentes, tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I). En las fórmulas (XI), (XII) y (XIII) el carbono Cj es tal como se ha definido para los compuestos de fórmula (I), es decir que Cj corresponde al carbono de unión entre el peróxido cíclico y el ciclo formado con el carbono Cj y los radicales 7.^ y Z2. En la fórmula (XI), R3 representa ventajosamente 1 a 4 grupos elegidos entre los átomos de hidrógeno y los grupos alquilo que pueden constar de 1 a 10 átomos de carbono, o dos grupos R3 situados en el mismo átomo de carbono del ciclo
peroxídico forman juntos un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo bi o tricíclico que puede constar de 5 a 18 átomos de carbono. Entre los compuestos objeto de la invención, también se puede citar un sexto grupo de compuestos que responden a la fórmula (I.2) siguiente:
en la que R, R', B,, B2 y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (lia) y B, Z Z2, Ci, C,, R,, R2, R3-R5, m y n son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I). Entre los compuestos objeto de la invención, también se puede citar un séptimo grupo de compuestos que responden a la fórmula (I.3) siguiente:
en la que R, R', B2 y R4 son tales como se han definido en el compuesto de fórmula (lia) y B, R3, R5, m y n son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I).
Entre los compuestos de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos de fórmulas (1.1), (I.2) y (I.3) en las que B representa un grupo elegido entre: c/s-1 ,2-metilenciclopentilo, trans- ,2-ciclohexilo, c/s-1, 2-ciclohexilo, c/s-1 ,2-metilenciclohexilo, trans- ,4-ciclohexilo, c/s-1 ,4-ciclohexilo, mezcla c/s/trans-1 ,4-ciclohexilo, mezcla c/s/trans-1 ,3-ciclohexilo, mezcla c/s/trans-1 ,3-dimetilenciclohexilo, c/s-1, 4-dimetilenciclohexilo, 4,4'-metilen-bis-ciclohexano. Entre los compuestos de la invención, se puede citar un octavo grupo de compuestos de fórmula (I) en la que: —A representa una aminoquinoleína de fórmulas (llb) o (He) siguientes:
(llb) (Me) en las que R, R' y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (Na); — B representa un grupo elegido entre: • un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 6 átomos de carbono,
• o bien B representa 2 grupos cicloalquilo que pueden
constar de 3 a 6 átomos de carbono, estando unidos entre sí tales grupos cicloalquilo por un enlace sencillo o una cadena alquileno que puede constar de 1 ó 2 átomos de carbono; — m y n representan independientemente el uno del otro 0, 1 ó 2; — R5 representa un átomo de hidrógeno; —Z^ y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno que puede constar de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado, representando así el conjunto Zi + Z2 + C + Cj: «bien un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 10 átomos de carbono, • bien una estructura policíclica que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono, Pudiendo representar uno de Z1 o Z2 un enlace sencillo entre los átomos de carbono Ci y Cj, entendiéndose que Z^ y Z2 no pueden representar un enlace sencillo al mismo tiempo; — R-, y R2 representan un átomo de hidrógeno; — x y Ry forman juntos un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 cadenas y que consta de 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la estructura cíclica (es decir, un total de 3 a 4 átomos de oxígeno en el ciclo), siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, Estando sustituido tal peróxido cíclico con un grupo R3, representando R3 de 1 a 8 grupos idénticos o diferentes los unos de los otros, que ocupan cualquier posición sobre los átomos de
carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes: hidrógeno, halógeno, un grupo -OH, -CF3, -N02, -OCF3, arilo, -O-arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo tales grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o bien dos grupos R3 situados en el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico pueden formar juntos un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo bi o tricíclico que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono (que estará situado, por lo tanto, en posición espiro en el ciclo peroxídico). Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar principalmente un noveno grupo de compuestos elegidos entre: PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255,
PA1271, PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263, PA1264. Finalmente, entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar principalmente un décimo grupo de compuestos elegidos entre: PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331, PA1332, PA1336. Las referencias indicadas anteriormente se refieren a los compuestos ejemplificados más adelante. La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento
de preparación del compuesto de fórmula (I). Según la invención, para preparar el compuesto de fórmulas (I), se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) siguiente:
en la que B, R, R\ B1 p B2 y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (lia) y B, m y n son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (II) siguiente:
en la que R,, R2, ^, Z2, Rx y Ry son tales como se han definido en los compuestos de fórmula (I). El acoplamiento entre la cetona y la amina primaria se realiza en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, a temperatura ambiente, y de un disolvente alcohólico tal como metanol, isopropanol o una mezcla de alcoholes. Estos compuestos se utilizan, por ejemplo, en una relación molar amina/cetona primaria de aproximadamente 1,5,
utilizándose el agente reductor a razón de 0,7 equivalentes/cetona. Se obtienen los compuestos de fórmula (III) haciendo reaccionar, por ejemplo, un compuesto de fórmula (V) siguiente:
en la que B,, B2, R y R' son tales como se han definido en el compuesto de fórmula (Na), entendiéndose que al menos uno de R o R' representa un átomo de halógeno, con una diamina de fórmula (IV) siguiente:
R4 (CH2)m— B— (CH2)n NH2 N / H (IV)
La síntesis de los derivados peroxídicos de fórmula (II) que consta de las porciones Rx y Ry, puede efectuarse, de manera general, por analogía con las técnicas presentadas en la obra de S. Pata'í: "The Chemistry of Peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983. Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse así por reacción de un trietilsilildioxi alcohol o de un hidroperoxi alcohol apropiado con una dicetona, tal como 1 ,4-ciclohexadiona de fórmula (XX) o cis-biciclo[3.3.0]octano-3,7-diona de fórmula (XXI):
(XX) (XXI)
para dar lugar a los derivados de trioxanos, de fórmula general (Ubis):
en la que Zi, Z2, Ri, R2 C¡, Cj y R3 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I). Estos trioxanos se obtienen por reacción de un trietilsilildioxi alcohol o de un hidroperoxi alcohol apropiado con una dicetona, preferentemente a razón de 3 equivalentes molares de dicetona. La reacción se realiza, por ejemplo, en presencia de ácido paratoluensulfónico, a temperatura ambiente durante 30 minutos. El trioxano funcionalizado se purifica a continuación. Se recurre, por ejemplo, a una cromatografía en columna. La reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (II) está seguida, dado el caso, de una reacción con un ácido farmacéuticamente aceptable, para obtener el producto de acoplamiento en forma de sal. Con este fin, se procede a la protonación de los nitrógenos básicos
añadiendo un ácido farmacéuticamente aceptable orgánico o mineral. La reacción se puede llevar a cabo con 2 equivalentes de ácido. El producto protonado se recupera a continuación y se somete a una o varias etapas de purificación si fuera necesario. Los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de realización, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos descritos en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos que siguen describen la preparación de ciertos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. En el texto que sigue: Me = metilo, Et = etilo, HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Presión, min = minuto(s) 1 - Síntesis de PA 1103. (Figura 1) N-(7-cloro-quinolin-4-il)-N'-(3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiro[5.5]undec-9-il)-ciclohexano-trans-1,4-diamina 1 -1 : Síntesis de 3-metil-3-r(trietilsilil)dioxi1-butanol 1 Se procede según el método descrito por P.M. O'Neill et al. (Tetrahedron Letters, 42, 2001, 4569-4571) 1-2: Síntesis de 3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiroí5.51undecan-9-ona:
PA1004 Se solubilizan 7,84 g (35 moles) de 3-metil-3-[(trietils¡IM)d¡oxi]-butanol 1 y 11,96 g (106 moles) de 1,4-ciclohexanodiona en 200 mi de cloroformo. Se añaden 4,66 g (24 moles) de ácido paratoluensulfónico a temperatura ambiente bajo argón, y la mezcla se deja con agitación 30 minutos. El medio de reacción se purifica directamente mediante cromatografía (Si02 60ACC 70-200pm, eluyente: CH2CI2, éter (95/5, v/v)). Los solventes de las fases que contienen PA1004 se evaporan y se obtienen 2,13 g (Rdt = 30%) del compuesto en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 71 °C. 1-3: Síntesis de N-(7-cloro-quinolin-4-il)-ciclohexano-trans-1 ,4-diamina: PA1019 Se calientan 58 g (0,29 moles) de 4,7-dicloroquinoleína y 100 g (0,87 moles) de trans-1 ,4-diaminociclohexano a 135°C durante 1h45 y la mezcla se lleva a 190°C en 45 min. Cuando el medio de reacción ha solidificado se para el calentamiento y se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Se añaden 300 mi de NaOH 1M al medio de reacción y se forma un precipitado. El medio se filtra y el precipitado se lava con 1 L de agua destilada. El precipitado se seca y se aplica sin más purificación en la etapa siguiente: 73 g (Rdt = 91 %). La obtención de PA1019 sigue el protocolo de purificación descrito a
continuación: se solubilizan 3 g de producto bruto en 10 mi de CH2CI2, se añaden 50 mi de n-hexano y se filtra la mezcla. El precipitado obtenido se disuelve en caliente en un mínimo de acetato de etilo, se vierte en 5 veces el volumen de n-hexano y se filtra. Se obtiene PA1019 en forma de un polvo beige (Rdt = 37%).
Punto de fusión: 174°C. 1-4: Síntesis de PA1103
Se disuelve PA1019 (4,9 g; 18 moles) en 120 mi de MeOH y se añaden 2,4 mi de HCI 5,5M en isopropanol bajo argón a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 2,4 g (12 moles) de cetona PA1004 y la mezcla se deja con agitación 1h. Se añade a la mezcla NaBH3CN (0,53 g; 8,4 moles) previamente disuelto en 25 mi de MeOH con agitación y bajo argón. La mezcla se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añaden 200 mi de agua destilada y 200 mi de CH2CI2 al medio de reacción y la fase orgánica se extrae volviendo a añadir 200 mi de CH2CI2. Esta fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y los solventes se evaporan. El producto bruto así obtenido se purifica mediante cromatografía flash en columna de sílice (eluyente: CH2Cl2/Et3N, gradiente: 10 min: CH2CI2/Et3N 98/2, v/v; 10 a 60 min: de CH2CI2/Et3N 98/2, v/v a CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v;
60 a 90 min CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). Las fases que contienen PA1103 se juntan, se evaporan y el producto bruto se redisuelve en caliente en 400 mi de acetato de etilo y 400 mi de agua destilada. Esta fase orgánica se lava con 200 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. Se obtienen 3,2 g (Rdt = 58%) del compuesto PA1103 en forma de polvo. Punto de fusión: 176°C (desc). RMN H (250MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H, HC8'), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,32 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz 1H, HC6'), 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, HC5 + - C11 '), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcicIohexilo), 2,25-1,18 (m, 15H + 1H + 3H, /-/Cciclohexilo + NH + HC7.8), 1,09 (s ancho, 3H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 460 (MH + , 100%). 1-5 : Separación de los dos isómeros de PA1103 Los dos isómeros de PA1103 se separan mediante cromatografía HPLC super-crítica: Sistema de cromatografía supercrítica Berger Prep SFC (Fase quiral: CHIRALPAK AD-H 5µ??, Fase móvil: C02 / Modificador polar= etanol (60 % / 40 %) (% en volumen)). Aproximadamente 605 mg de PA1103 se disuelven con ultrasonidos en aproximadamente 25 mi de etanol y se purifica mediante cromatografía HPLC super-crítica. Se recuperan 116 mg del primer isómero, PA1249 y 127 mg del
segundo isómero PA1250. PA1249: Punto de fusión: 176°C (desc). RMN 1H (400MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz, 1H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC3'), 4,82 (d, J= 6,8 Hz, 1H, NH), 3,77-3,49 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,69 (m, 1H + 1H + 1H, HC\4' + HC11 + /-/Cciclohexilo), 2,29-1,25 (m, 15H + 1H + 3H, HCcicIohexilo + NH + HC7.8), 1,15 (s ancho, 3H, HC7.8). LCMS (MeOH>0) m/z (%): 460,2 (MH + , 100%). PA1250: Punto de fusión: 175°C (desc). RMN 1H (400MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,97 (d, J = 2 Hz, 1H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2 Hz, 1H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC3'), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH), 3,84-3,47 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,94-2,70 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + f C11 + HCcicIohexilo), 2,28-1,23 (m, 15H + 1H + 3H, HCcicIohexilo + NH + HC7.8), 1,11 (s ancho, 3H, HC7.8). LCMS (MeOH>0) m/z (%): 460,2 (MH + , 100%). Como ejemplo, se sintetizan (1a., 1b. y 1c.) las sales correspondientes de PA1103. 1a. -Síntesis de la sal di-fosfato de PA1103 (PA1278): Se disuelve el compuesto PA1103 obtenido anteriormente
(403 mg; 0,88 moles) en 5 mi de EtOH a 30°C y se añaden 1,2 mi de una solución de 405 mg de ácido fosfórico (H3P04) al 85% en 2 mi de EtOH. Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, el precipitado se filtra con succión, se lava con 1,5 mi de EtOH y se seca en vacío a 45°C. 1b. -Síntesis de la sal di-acetato de PA1103 (PA1279 : Se disuelve el compuesto PA1103 (388 mg; 0,84 moles) en 4 mi de THF a temperatura ambiente y se añaden 1,1 mi de una solución de 200 mg de AcOH en 2 mi de THF. Después de 1h15 de agitación a temperatura ambiente, el precipitado se filtra con succión, se lava con 0,5 mi de THF y se seca al aire. 1c. -Síntesis de la sal di-sulfato de PA1103 (PA1280): Se disuelve el compuesto PA 103 (360 mg; 0,78 moles) en 4,5 mi de EtOH y se añade lentamente 1 mi de una solución de 310 mg de H2S04 en 2 mi de EtOH. Después de 3h de agitación a temperatura ambiente, el precipitado se filtra con succión y se seca en vacío a 45°C. 2 -Síntesis de PA 1265. (Figura 2) N-(7-cloro-quinolin-4-il)-N'-(3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiro[5.5]undec-9-il)-ciclohexano-cis-1,4-diamina 2-1 : Síntesis del éster terc-butílico del ácido (Cis-4-terc-butoxicarnonílamino-cicIohexiD-carbámico 2 Se disuelven 5 g (43 moles) de una mezcla comercial de c/s/trans-1 ,4-ciclohexano diamina en 50 mi de CH2CI2. Se añaden gota a gota 18,8 g (86 moles) de di-terc-butil dicarbonato
previamente disueltos en 50 mi de CH2CI2. La mezcla se deja con agitación una noche a temperatura ambiente. Se añaden 500 mi de agua destilada y 200 mi de CH2CI2 y la fase orgánica se extrae, se seca sobre Na2S04 y se filtra. Los solventes se evaporan lo que da lugar a un polvo blanco: 11,3 g (Rdt = 83 %). Estos 11,3 g de mezcla ácido cis/trans-(4-ferc-Butoxicarbonilamino-ciclohexil)-carbámico terc-butil éster se disuelven en 100 mi de acetonitrilo. La mezcla se lleva a reflujo 20 min y se filtra. El filtrado se enfría en un baño de hielo durante 1h y aparece un precipitado. La mezcla se filtra. Se obtienen 4,8 g (Rdt =36%) de ácido cis-(4-terc-Butoxicarbonilamino-ciclohexil)-carbámico terc-butil éster 2 en forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 144°C (desc). 2-3: Síntesis de cis-1 ,4-ciclohexano diamina 3 Se disuelven 4,8 g (15 moles) de ácido cis-(4-ferc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-carbámico terc-butil éster 2 en 50 mi de acetato de etilo y se añaden a la mezcla 25 mi de HCI 3M en acetato de etilo. La mezcla se deja con agitación una noche a temperatura ambiente. El pH se recupera mediante la adición de 15 g de NaOH y la fase acuosa se extrae con 300 mi de CH2CI2. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se filtra. Los solventes se evaporan. Se obtienen 1,7 g (cuant.) del compuesto en forma de un aceite incoloro. 2-4: Síntesis de N-(7-cloro-quinolin-4-il)-cis-1,4-ciclohexano-diamina 4
Se calientan 0,81 g (4,1 moles) de 4,7-dicloroquinoleína y 1,4 g (12 moles) de cis- ,4-diaminociclohexano a 135°C durante 1h45 y la mezcla se lleva a 190°C en 45 min. Cuando el medio de reacción ha solidificado se para el calentamiento y se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Se añaden 10 mi de NaOH 1M. El medio de reacción se deja con agitación toda la noche. La fase acuosa se retira y el producto bruto se disuelve en 5 mi de metanol y se añaden 50 mi de éter dietílico. El precipitado formado se filtra, se redisuelve en 1 mi de CH2CI2 y se añaden 100 mi de n-hexano. Después de filtración, se obtienen 0,5 g (Rdt = 44%) del compuesto 4 en forma de un polvo beige. 2-5: Síntesis de PA1265
Se disuelve el compuesto 4 (0,5 g; 1,8 moles) en 20 mi de MeOH y se añaden 0,2 mi de HCI 5,5M en isopropanol bajo argón a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,24 g (1,2 moles) de cetona PA1004 y la mezcla se deja con agitación 1h. Se añade a la mezcla NaBH3CN (53 mg; 0,8 moles) con agitación y bajo argón. Se mantiene el medio de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes se evaporan en vacío y el producto bruto de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente:
CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). Las fases que contienen PA1265 se juntan, se evaporan y el producto bruto se redisuelve en 100 mi de acetato de etilo. Esta fase orgánica se lava con 200 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora lo que da lugar a un aceite. Este aceite se precipita mediante la adición de 1 mi de CHCI3 y 50 mi de n-hexano lo que da lugar a un polvo identificado como PA1265: 10 mg (Rdt = 2%). Punto de fusión: 140°C (desc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H, HC8'), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H, HC5'), 7,32 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz 1H, HC6'), 6,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HC3'), 5,16 (t, J = 6,2 Hz, 1H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, HC5 + ?? '), 2,87-2,21 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcicIohexilo), 2,25-1,18 (m, 15H + 3H, HCciclohexilo + HC7.8), 1,09 (s ancho, 3H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 460 (MH + , 100%). 3 -Síntesis de PA 1251. (Figura 3) N-(2,8-b¡s-trifluorometil-quinolin-4-il)-N'-(3,3-dimetil-1,2,5-trioxa-espiro[5.5]undec-9-il)-ciclohexano-trans-1,4-diamina 3-1 : Síntesis de trans-N-(2,8-bis-trifluorometil-quinolin-4-iO-ciclohexano 1.4-diamina 5 Se calientan 2 g (6,6 moles) de 4-cloro-2,8-bis(trifluorometil)quinoleína y 2,3 g (20 moles) de trans-1,4-diaminociclohexano a 155°C durante 2h. Se deja que la mezcla
vuelva a temperatura ambiente y se añaden 13 mi de NaOH 1 M al medio de reacción lo que da lugar a un precipitado. El medio se filtra y el precipitado se lava con 2 x 20 mi de agua destilada. El producto bruto se disuelve en 30 mi de CH2CI2 y se añaden 50 mi de n-hexano y la mezcla se filtra. El precipitado obtenido se disuelve en 100 mi de CH2CI2, la fase orgánica se lava con 100 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. Se obtienen 1,9 g (Rdt = 76%) del compuesto 5 en forma de un polvo. PF: 173°C. 3-2: Síntesis de PA1251
El compuesto 5 (0,56 g, 1,5 moles) se disuelve en 12 mi de
MeOH y se añaden 0,2 mi de HCI 5,5M en isopropanol bajo argón a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,20 g (1 mole) de cetona PA1004 y la mezcla se deja con agitación 1h. Se añade a la mezcla NaBH3CN (44 mg, 0,8 moles) previamente disuelto en 2 mi de MeOH con agitación y bajo argón. Se mantiene el medio de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes se evaporan en vacío y el producto bruto de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Las fases que contienen PA1251 se juntan, se evaporan y el
producto bruto se redisuelve en 100 mi de acetato de etilo. Esta fase orgánica se lava con 200 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El polvo así obtenido se tritura y se añaden 15 mi de n-hexano. Esta suspensión se filtra y se añade 1 mi de éter, la mezcla se evapora en vacío. Se obtienen 0,21 g (Rdt = 37%) del compuesto PA1251 en forma de un polvo. Punto de fusión: 168°C (desc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H, HC7'), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H, HC5'), 7,53 (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,9 Hz, 1H, HC6'), 6,77 (s, 1H, HC3'), 5,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H + 1H, HC5 + ??? ' + HC11), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HCcicIohexilo) , 2,27-1,20 (m, 14H + 1H + 3H, HCcicIohexilo + NH + HC7.8), 1,10 (s ancho, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0): m/z (%): 562 (MH + , 100%). 4- Síntesis de PA 1252. (Figura 4) N-(3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiro[5.5]undec-9-il)-N'-(7-trifluorometil-quinolin-4-il)-ciclohexano-trans-1,4-diamina 4-1: Síntesis de trans-N-(7-trifluorometil-quinolin-4-il)-ciclohexano-1 ,4-diamina 6 Se calientan 10 g (43 moles) de 4-cloro-7-trifluorometilquinoleína y 14,8 g (129 moles) de trans-1,4-diaminociclohexano a 130°C durante 1h, la mezcla se lleva a 190°C en 1h y se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Se añaden 85 mi de NaOH 1 M al medio de reacción lo
que da lugar a un precipitado. El medio se filtra y el precipitado se lava con 250 mi de agua destilada. El producto bruto se disuelve en 100 mi de CH2CI2, se añaden 900 mi de n-hexano y la mezcla se filtra, el precipitado obtenido se solubiliza de nuevo en 500 mi de CH2CI2, la mezcla se filtra, la fase orgánica se recupera y se lava con 750 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra hasta un volumen de 100 mi. Se vierten 900 mi de n-hexano sobre este producto bruto y aparece un precipitado. Este precipitado se filtra y se seca. Se obtienen 4,8 g (Rdt = 36%) del compuesto 6 en forma de un polvo. PF: 186,5 °C. 4-2: síntesis de PA1252
PA1252 El compuesto 6 (0,46 g, 1,5 moles) se disuelve en 12 mi de MeOH y se añaden 0,2 mi de HCI 5,5M en isopropanol bajo argón a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,20 g (1 mole) de cetona PA1004 y la mezcla se deja con agitación 1h. Se añade a la mezcla NaBH3CN (44 mg; 0,8 moles) previamente disuelto en 2 mi de MeOH con agitación y bajo argón. Se mantiene el medio de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes se evaporan en vacío y el producto bruto de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: CH2CI2/Et3N, 95/5,
v/v). Las fases que contienen PA1252 se juntan, se evaporan y el producto bruto se redisuelve en 100 mi de acetato de etilo. Esta fase orgánica se lava con 200 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. Se obtienen 0,29 g (Rdt = 59%) del compuesto PA1252 en forma de un polvo. Punto de fusión: 166, 5°C (desc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 8,24 (s, 1H, HC8"), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H, HC5'), 7,56 (dd, J = 8,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H, HC6'), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCciclohexilo), 2,27-1,20 (m, 15H + 1H + 3H, HCcicIohexilo + NH + HC7,8), 1,10 (s ancho, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0): m/z (%): 494 (MH + , 100%). 5- Síntesis de PA 1253. (Figura 5) N-(3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiro[5.5]undec-9-M)-N'-(6-dimetilamino- uinolin -4 -il)-ciclohexano -trans-1, 4 -diamina 5-1 : Síntesis de trans-N-(6-N,N-dimetil-quinol¡n-4-il)-ciclohexano-1 ,4-diamina 7 Se calientan 1,5 g (7,3 moles) de 4-cloro-6-dimetilaminoquinoleína (preparada según el método descrito por Riegel ef a/., J. Am. Chem. Soc, 1946, 68, 1264) y 2,5 g (22 moles) de trans-1 ,4-diaminociclohexano a 130°C durante 2h y a 190°C durante 9h. Se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente y se añaden 15 mi de NaOH 1 M al medio de reacción lo
que da lugar a un aceite. El aceite se lava con 10 mi de agua destilada y se añaden 20 mi de CH2CI2. La fase orgánica se decanta, se lava con 3 x 20 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra hasta un volumen de 2 mi. Se vierten 100 mi de n-hexano sobre el producto bruto y aparece un precipitado. Este precipitado se filtra y se seca. Se obtienen 0,5 g (Rdt = 24%) del compuesto 7 en forma de un polvo. 5-2: síntesis de PA1253
El compuesto 7 (0,43 g, 1,5 moles) se disuelve en 12 mi de MeOH y se añaden 0,2 mi de HCI 5,5M en isopropanol bajo argón a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,20 g (1 mole) de cetona PA1004 y la mezcla se deja con agitación 1h. Se añade a la mezcla NaBH3CN (44 mg; 0,8 moles) previamente disuelto en 2 mi de MeOH. El medio de reacción se mantiene con agitación y bajo argón a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes se evaporan en vacío y el producto bruto de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: CH2Cl2 Et3N, 95/5, v/v). Las fases que contienen PA1253 se juntan, se evaporan y el producto bruto se solubiliza en 100 mi de acetato de etilo. Esta fase orgánica se lava con 200 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se
evapora. Se obtienen 0,25 g (Rdt = 53%) del compuesto PA1253 en forma de un polvo. Punto de fusión: 193°C (desc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2') , 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H, HC8'), 7,30 (dd, J = 9,3 Hz, J = 2,6 Hz, 1H, HC7'), 6,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H, HC5'), 6,38 (d, J = Hz, 1H, HC3'), 4,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 3,06 (s, 6H, HC15' + HC16'), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcicIohexilo), 2,27-1,20 (m, 15H + 1H + 3H, HCcicIohexilo + NH + HC7,8), 1,10 (s ancho, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0): m/z (%): 469 (MH + , 33%). 6-Síntesís de PA 1255, (Figura 6) N-(7-cloro-quinolin-4-iD-N'-(3,4-dimetil- ,2.5-trioxa-espiroí5.5lundec-9-il)-ciclohexano-trans-1.4-diamina 6-1: Síntesis de 3-hidroperoxi-butan-2-ol 8 Se mezclan en un erlenmeyer a 0°C 150 mi de éter y 8,3 mi (147 moles) de H202 al 50% en disolución en agua. A esta mezcla se añaden en pequeñas partes 10 g (83 moles) de MgS04 anhidro. La mezcla se deja con agitación 20 min y se filtra sobre frita. El filtrado se vierte en un matraz de 500 mi que contiene una mezcla de 10 mi de éter, 0,23 g (0,7 moles) de Mo02(acac)2 y 1 g (14 moles) de cis-2,3-epoxibutano. La mezcla se deja a temperatura ambiente con agitación 24h. Se añaden 100 mi de agua destilada y 100 mi de acetato de etilo y se extrae la fase orgánica. La fase orgánica se lava con 100 mi de una disolución saturada en NaCI,
se seca sobre MgS04 y se filtra. Los solventes se evaporan. Se obtienen 0,5 g (Rdt = 34%) del compuesto 8 en forma de un aceite incoloro. 6-2: Síntesis de 3,4-dimetil-1 ,2,5-tr¡oxa-espirof5.51undecan- 9-ona: PA1226 Se solubilizan 0,5 g (4,8 moles) de 3-Hidroperoxi-butan-2-ol 8 y 1,61 g (14 moles) de 1 ,4-ciclohexanodiona en 50 mi de cloroformo. Se añaden a temperatura ambiente bajo argón 0,6 g (3,3 moles) de ácido paratoluensulfónico, y se deja la mezcla con agitación 30 minutos. El medio de reacción se purifica directamente mediante cromatografía (Si02 60ACC 70-200µ??, eluyente: CH2CI2, éter (95/5, v/v)). Se evaporan los solventes de las fases que contienen PA1226. Se obtienen 0,38 g (Rdt = 39%) del compuesto PA1226 en forma de un aceite incoloro.
Se disuelve el compuesto PA1019 (0,8 g; 2,8 moles) en 20 mi de MeOH y se añaden 0,4 mi de HCI 5,5M en isopropanol bajo argón a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,38 g (1,8 moles) de cetona PA1226 y la mezcla se deja con agitación 1h. Se añade a la mezcla NaBH3CN (83 mg; 1,3 moles) con
agitación y bajo argón. La mezcla se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes se evaporan y el medio de reacción se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Las fases que contienen PA1255 se juntan, se evaporan y el producto bruto se solubiliza en 200 mi de acetato de etilo. Esta fase orgánica se lava con 200 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04l se filtra y se evapora. Se obtienen 0,58 g (Rdt = 67%) del compuesto PA1255 en forma de un polvo. Punto de fusión: 166°C (desc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2') , 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8') , 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,1 Hz 1H, HC6'), 6,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HC3'), 4,93 (s, 1H, NH), 4,01-3,71 (m, 1H + 1H, HC5 + HC6), 3,48 (m, 1H, HC11'), 2,90-2,66 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 + HCcicIohexilo), 2,24-1,20 (m, 15H + 1H, HCcicIohexilo + NH), 1,14-1,06 (m, 6H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 460 (MH + , 100%). 7-Síntesis de PA 1305, (Figura 7) N^e-trifluorometoxi-quinolin^-iH-N'-ta^-dimetil-l^^-trioxa-espiro[5.5]undec-9-il)-ciclohexano-trans-1,4-diamina 7-1 : Síntesis de 4-cloro-6-trifluorometoxi-quinolina 9 Se solubiliza 1g (4,4 moles) de 6-trifluorometoxi-quinolin-4-ol en 4,1 mi (44 moles) de POCI3. La mezcla se calienta a 115°C durante 3 h. Después de volver a temperatura ambiente se
evapora el POCI3 en vacío. La porción obtenida se añaden 25 mi de agua destilada y algunas gotas de NH4OH con el fin de que el pH de la disolución vuelva a aproximadamente pH 8-9. El compuesto se extrae añadiendo 60 mi de CH2CI2. La fase orgánica se seca sobre Na2S04l se filtra y los solventes se evaporan lo que da lugar a 0,9 g (Rdt = 92%) de un líquido marrón identificado como 9. 7-2: Síntesis de N-(6-trifluorometoxi-quinolin-4-il)-ciclohexano- 1 ,4-diamina 10 Se solubilizan 0,5 g (2 moles) de 4-cloro-6-trifluorometoxi-quinolina 9 en 2 mi de N-metilpirrolidinona. A esta disolución se añaden 0,7 g (6 moles) de trans-1 ,4-diaminociclohexano y 280 µ? (2 moles) de trietilamina; la mezcla se calienta a 190°C durante 6 h 30. Se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente y se añaden 17 mi de NaOH 1 M y 30 mi de acetato de etilo al medio de reacción. Esta mezcla se calienta a 50°C y se recupera la fase orgánica. La extracción se repite volviendo a añadir 40 mi de agua destilada a la fase acuosa obtenida anteriormente y 40 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre Na2S04, se filtran y los solventes se evaporan lo que da lugar a 0,4 g (Rdt = 61%) de 1_0_. 7-3:
PA1305
Se disuelve 10. (0,35 g, 12 moles) en 10 mi de MeOH bajo argón a temperatura ambiente. A esta mezcla se añaden 158 µ?_ (0,8 moles) de HCI 5,5 M en isopropanol y 0,16 g (0,8 moles) de cetona PA1004. Se deja la mezcla con agitación 1 h. Se añade a la mezcla NaBH3CN (0,035 g, 0,5 moles) previamente disuelto en 2 mi de MeOH con agitación y bajo argón. Se mantiene el medio con agitación a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se purifica directamente mediante cromatografía flash en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/Et3N, gradiente: 5 min; acetato de etilo/Et3N 98/2, v/v; 5 a 45 min: de acetato de etilo/Et3N 98/2, v/v a acetato de etilo/Et3N 90/10, v/v; 45 a 65 min acetato de etilo/Et3N 90/10, v/v; 65 a 70 min: acetato de etilo/Et3N 90/10, v/v a acetato de etilo/Et3N 85/15, v/v; de 70 a 95 min: acetato de etilo/Et3N 85/15, v/v). Las fases que contienen PA1305 se juntan. Esta fase orgánica se lava con 200 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. Se obtienen 0,19 g (Rdt = 31%) del compuesto PA1305 en forma de un polvo. Punto de fusión: 165°C (desc). RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2') , 7,99 (d, J = 9,5 Hz, 1H, HC8'), 7,49-7,47 (m, 1H, HC7' + HC5'), 6,46 (d, J = 2,3 Hz 1H, HC3'), 4,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1H + 1H, HC11 + NH), 2,23-1,15 (m, 17H + 3H, HCcicIohexilo + HC7.8), 1,09 (s ancho, 3H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 510 (MH + , 37%).
8 - Síntesis de PA 1308. (Figura 8) N-(7-cloro-quinolin-4-il)-N'-(3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiro[5.5]undec-9-il)-N'-metil-ciclohexano-cis-1,4-diamina 8-1 : Síntesis del éster etílico del ácido f4-(7-cloro-guinol¡n-4-ilamino)-ciclohexin-carbámico 11 Se prepara una suspensión de 2,2 g (7,9 moles) de PA1019 en 400 mi de agua destilada. Se añaden gota a gota 1,45 mi (11,9 moles) de etilcloroformiato a temperatura ambiente. La mezcla se deja con agitación una noche a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se lleva a pH 8 mediante la adición de NaHC03. El medio se extrae con 1.200 mi de CH2CI2. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se filtra. Los solventes se evaporan lo que da lugar a un producto bruto que se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/Et3N, 95/5, v/v). Las fases que contienen 11. se lavan con 500 mi de agua destilada, se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan lo que da lugar a un polvo identificado como el compuesto 1J_: 1,04 g (Rdt = 38 %). Punto de fusión: 241°C (desc). 8-2: Síntesis de N-(7-cloro-quinolin-4-il)-N'-metil-ciclohexano-1,4-d ¡amina: PA1307 Se disuelve 1 g (2,9 moles) de 1J_ en 50 mi de THF seco. Esta disolución se añade gota a gota, bajo argón, durante una hora a una solución, enfriada mediante un baño de hielo, de 25 mi de THF seco y 11,5 mi (11,5 moles) de Li Al H 1 M en éter. Cuando se termina la adición, la mezcla se pone a reflujo 30 min.
El medio de reacción se hidroliza y se añaden 250 mi de acetato de etilo. La fase orgánica recuperada se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora lo que da lugar a un producto bruto que se purifica mediante cromatografía flash en columna de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/Et3 , gradiente: 5 min
CH2Cl2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v; de 10 a 40 min: CH2CI2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v; a CH2CI2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v; 45 a 65 min: CH2CI2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v). Las fases que contienen PA1307 se juntan, se evaporan y el producto bruto se disuelve en 500 mi de acetato de etilo y 250 mi de una solución de NaHC03 a pH 9. Esta fase orgánica se recupera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora lo que da lugar a un polvo identificado como PA1307: 0,59 g (Rdt = 71 %). Punto de fusión: 185°C (desc). 8-3:
Se disuelven 0,46 g (1,6 moles) de PA1307 en 25 mi de
MeOH y se añaden 210 µ? (1,15 moles) de HCI 5,5 M en isopropanol bajo argón a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 0,21 g (1,0 mole) de cetona PA1004 y la mezcla se deja con agitación 1h. Se añade a la mezcla NaBH3CN (46 mg, 0,7 moles) con agitación y bajo argón. El medio de reacción se
mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Los solventes se evaporan en vacío y el producto bruto de la reacción se purifica mediante cromatografía flash en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/Et3N 95/5, v/v). Las fases que contienen PA1308 se juntan, se lavan con 200 mi de agua destilada, se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan lo que da lugar a un polvo identificado como PA1308: 0,136 g (Rdt = 27 %). Punto de fusión: 179°C (desc). RMN 1H (250MHz, 298K, DMSOd6): d, ppm: 8,37-8,31 (m, 1H + 1H, HC2' + HC5'), 7,75 (d, J = 0,6 Hz, 1H, HC8') , 7,42 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz 1H, HC6'), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH), 6,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H, HC3'), 3,90-3,40 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,57 (m, 1H + 1H, HCciclohexilo + HC11), 2,17 (s, 3H, H3CN), 2,05-1,20 (m, 16H + 3H, HCciclohexilo + HC7,8), 1,05 (s ancho, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%): 474 (MH + , 100%). 9 - Síntesis de PA 1329. (Figura 9) N-(7-cloro-quinolin-4-il)-N'-(3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiro[5.5]undec-9-il)-N'-etil-ciclohexano-cis-1,4-diam¡na 9-1 : Síntesis de PA1329
Se disuelven 0,2 g (0,4 moles) de PA1 03 en 11 mi de
CH2CI2 y se añaden 73 µ?_ (1,3 moles) de acetaldehído bajo argón a temperatura ambiente. Se añaden 0,55 g (2,6 moles) de NaBH(OAc)3. El medio de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añaden de nuevo 36 µ?_ (0,6 moles) de acetaldehído y 0,27 g (1,3 moles) de NaBH(OAc)3 y la mezcla se deja con agitación 2 h. La mezcla se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/Et3N, 80/20, v/v). Las fases que contienen PA1329 se juntan y se lavan con 200 mi de agua destilada, se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. El polvo así obtenido se identifica como el compuesto PA1329: 0,13 g (Rdt = 63 %). Punto de fusión: 165°C (desc). RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2'), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H, HC8') , 7,61 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,7 Hz, 1H, HC5') , 7,38-7,31 (m, 1H, HC6'), 6,42 y 6,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HC3') , 4,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H, HN), 3,90-3,30 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,68-2,54 (m, 1H + 2H + 2H, HC11 + HCcicIohexilo + H2CN), 2,27 (m, 2H, HCcicIohexilo) , 1,86-1,22 (m, 13H + 3H, HCcicIohexilo + HC7,8), 1,10 (s ancho, 3H, HC7.8), 1,02 y 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H, H3CH2N). SM (DCI/NH3>0): m/z (%): 448,5 (MH + , 100%). 10- Síntesis de PA 1333. (Figura 10) (7-cloro-quinolin-4-il)-{3-[(3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiro [5.5] undec-9-ilamino)-metil] -adaman ta ??-1-ilmetil}-amina
10-1: Síntesis del di-éster etílico del di-ácido adamantano- 1 ,3-carboxílico 12 Se calientan a reflujo 2,4 g (10 moles) del ácido adamantano-1 ,3-dicarboxílico y 4 mi de ácido sulfúrico concentrado en 100 mi de etanol al 95% durante 9 h. Se deja que - la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Se añaden 50 mi de NH4OH al medio de reacción y se evaporan los solventes. La porción se seca se recoge en 100 mi de agua saturada en NaCI y se extrae con 200 mi de CH2CI2. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra lo que da lugar a un aceite identificado como 1_2: 2,6 g (Rdt = 93%) 10-2: síntesis de (3-hidroximetil-adamantan-1 -il)-metanol 13 Se disuelven 2,1 g (7,6 moles) de 2 en 10 mi de THF seco. Esta disolución se añade gota a gota, bajo argón, durante una hora a una solución, enfriada mediante un baño de hielo, de 25 mi de THF seco y 30 mi (30 moles) de L1AIH4 1 M en éter. Cuando se termina la adición, la mezcla se pone a reflujo 1h 30. El medio de reacción se hidroliza y se añaden 400 mi de éter. La fase orgánica recuperada se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora lo que da lugar a un polvo identificado como 1_3: 0,63 g (Rdt = 42 %). 10-3: síntesis de (3-hidroximetil-adamantan-1 -il)-metanol 14 Se prepara una solución que contiene 0,62 g (3,2 moles) de 13 y 1,3 mi (6,7 moles) de diisopropil azodicarboxilato en 50 mi de THF seco bajo argón. A esta solución, se añaden 1,79 g (6,7
moles) de PPh3 y 0,99 g (6,7 moles) de ftalimida. La mezcla se deja con agitación 24 h bajo argón a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan y la porción se disuelve en 50 mi de metanol. A esta solución, se añaden 1,2 mi (13 moles) de hidracina en solución acuosa al 35%. La solución se lleva a reflujo 15 h. Después de volver a temperatura ambiente, los solventes se evaporan y el sólido blanco obtenido se disuelve en 50 mi de una solución acuosa de ácido acético a pH 4. La suspensión obtenida se filtra y el pH del filtrado se lleva a pH 14 mediante la adición de pastillas de KOH. Esta fase acuosa se extrae con 200 mi de CH2CI2> la fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH3ac, 80/20/1, v/v/v). Las fases que contienen 1_4 se juntan, y se evaporan lo que da lugar a un sólido identificado como 14: 0,37 g (Rdt = 59 %). 10-4: síntesis de PA1328 Se calientan 0,3 g (1,6 moles) de 4,7-dicloroquinoleína y 0,37 g (1,9 moles) a 190°C en 5 mi de N-metilpirrolidinona durante 3 h. Se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente y se añaden 25 mi de agua y 0,15 g (3,7 moles) de NaOH. Se recupera una porción aceitoso. Este producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Las fases que contienen PA1328 se juntan, se evaporan y la porción líquida obtenida se vierte sobre
50 mi de agua. Aparece un precipitado y se elimina el filtrado. Después de secar en vacío, este precipitado se disuelve de nuevo en 1 mi de CH2CI2 y se añaden 20 mi de n-hexano. El precipitado formado se filtra y se seca en vacío lo que da lugar a un polvo identificado como PA1328: 0,46 g (Rdt = 80 %). Punto de fusión: 170°C (desc). 10-5: síntesis de 3-f(7-cloro-quinolin-4-ilamino)-met¡n-adamantano-1 -carboxaldehído 15 Se disuelven 0,45 g (1,3 moles) de PA1328 en 10 mi de CH2CI2 seco. A esta solución se añaden, a temperatura ambiente y bajo argón, 5,3 mi de una solución de periodinano de Dess-Martin (dosificada aproximadamente 0,5 M) en CH2CI2- La mezcla se deja con agitación 1 h 30 y se añaden de nuevo 5,3 mi de una solución en CH2CI2 de periodinano de Dess-Martin (dosificada aproximadamente 0,5 M). La mezcla se deja con agitación 30 min y se purifica directamente mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/Et3N, 90/10, v/v). Las fases que contienen 15. se juntan. La fase orgánica se lava con 200 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora lo que da lugar a un polvo identificado como 1_5: 0,13 g (Rdt = 28 %)¦ 10-6: síntesis de 3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiror5.51undec-9-ilamina 16 En un matraz de 50 mi se mezcla con 5 mi de metanol seco bajo argón, 0,52 g (2,6 moles) de PA1004. 2 g (26 moles) de
acetato de amonio y 1 mi de tamiz 4Á previamente secado. A esta mezcla se añaden 0,16 g (2,6 moles) de NaBH3CN en polvo. La mezcla se deja con agitación 24h. Se añaden 10 mi de agua destilada y el pH se lleva a pH 2 mediante la adición de una solución de HCI 6 M. Cuando cesa la liberación gaseosa, el pH se eleva a pH 8 mediante la adición de una solución de KOH. La mezcla se extrae con 100 mi de diclorometano, la fase orgánica recogida se seca con Na2S04, se filtra y se evapora lo que da lugar a un aceite identificado como 1_6: 0,28 g, (Rdt = 54%). 10-7: síntesis de PA1333
PA1333 Se mezclan 0,13 g (0,36 moles) de 15 y 0,10 g (0,43 moles) de 16 en 5 mi de CH2CI2. La mezcla se deja con agitación bajo argón 30 min. A continuación se añaden 0,15 g (0,71 moles) de NaBH(OAc)3 y la mezcla se deja con agitación 10 min. Se añaden 20 pL (0,35 moles) de ácido acético a la mezcla que se deja con agitación a temperatura ambiente 12 h. La mezcla se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/Et3N, 98/2, v/v). Las fases que contienen PA1333 se juntan. La fase orgánica se lava con 200 mi de agua destilada, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. Al producto bruto
obtenido se añade 1 mi de una mezcla n-hexano/Et20, 50/50, v/v, y los solventes se evaporan lo que da lugar a un polvo identificado como PA1333: 0,14 g (Rdt = 71 %). Punto de fusión: 95°C. RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,47 (d, J = 5,4 Hz,
1H, HC2') , 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H, HC8'), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, HC6'), 6,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H, HC3') , 5,23 (m, 1H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H, HC5), 3,00 (d, J = 2,9 Hz, 2H, HC11'), 2,57 (m, 1H, HC11), 2,32-1,16 (m, 2H + 14H + 8H + 3H + 1H, HC12' + HCadamantano + HCcicIohexilo + HC7.8 + NH), 1,10 (s, 3H, HC7.8). SM (DCI/NH3>0): m/z (%): 540,5 (MH + , 100%). 11- Síntesis de PA 1335, (Figura 11) (7-cloro-quinolin-4-il)-N'-(3,3-dimetil-1 ,2,5-trioxa-espiro[5.5]undec-9-il)-octahidro-pentalen-2,5-diamina 11-1: Síntesis de tetrahidro-pentalen-2,5-diona bis-(Q-metil-oxima) 16 Se disuelven 2 g (14,4 moles) de cis-biciclo [3.3.0] octano-3,7-diona en 21 mi de etanol al 95% y se añaden 3,63 g (43,4 moles) de hidrocloruro de metoxilamina y 21 mi de piridina. La mezcla se calienta a reflujo 18 h. Se añaden 42 mi de agua destilada y la mezcla se extrae con 126 mi de éter. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y los solventes se evaporan lo que da lugar al compuesto 1_6: 1,96 g (Rdt = cuantitativo).
11-2: Síntesis de octahidro-pentalen-2,5-diamina 17 En un matraz de 250 mi bajo argón, se introducen a temperatura ambiente 25 mi de THF y 1,93 g (51 moles) de NaBH4 en polvo. A esta mezcla, se añaden lentamente 3,8 mi (51 moles) de ácido trifluoroacético. Cuando termina la efervescencia, se añade gota a gota una solución de 1 g (5,1 moles) de 16 disuelto en 14 mi de THF seco. Cuando se termina la adición, la mezcla se pone a reflujo 14 h. El medio de reacción se vierte sobre 65 mi de agua destilada y se añaden pastillas de KOH a la mezcla para conseguir pH 14. El medio se extrae con 260 mi de CH2CI2, la fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y los solventes se evaporan lo que da lugar al compuesto 1_7: 0,7 g (Rdt = cuantitativo) . 11-3: Síntesis de N2-(7-cloro-quinolin-4-il)-octahidro-pentalen-2,5-diamina 18 Se solubilizan 0,26 g (1,3 moles) de 4,7-dicloroquinoleina en 2 mi de N-metilpirrolidinona. A esta solución se añaden 0,74 g (5,3 moles) de 1_7 y 741 µ?_ (5,3 moles) de trietilamina; a continuación, la mezcla se calienta a 190°C durante 3 h 20. Se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente y se añaden 10 mi de NaOH 1 M y 60 mi de agua destilada al medio de reacción. Esta mezcla se deja con agitación 2 h. Aparece una porción pastosa. Esta porción se recupera, se disuelve en un volumen mínimo de CH2CI2 y se precipita mediante la adición de n-hexano. El precipitado se filtra y se seca en vacío para dar lugar a un
compuesto identificado como 1_8: 0,25 g (Rdt = 63 %). 11-4: Síntesis de PA1335
PA1335 Se mezclan 0,23 g (0,76 moles) de 18. y 0,15 g (0,76 moles) de PA1004 en 19 mi de CH2CI2. La mezcla se deja con agitación bajo argón 24 h. A continuación, se añaden 0,23 g (1,1 moles) de NaBH(OAc)3 y 44 µ?_ (0,76 moles) de ácido acético y la mezcla se deja con agitación a temperatura ambiente 12 h. Se añaden 19 mi de una solución acuosa saturada en NaHC03. La fase orgánica se recupera, se seca sobre Na2S04, se filtra y los solventes se evaporan. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía flash en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/Et3N, gradiente: 5 min: acetato de etilo/Et3N 98/2, v/v; 5 a 30 min: de acetato de etilo/Et3N 98/2, v/v a acetato de etilo/Et3N 95/5, v/v; 30 a 40 min: acetato de etilo/Et3N 95/5, v/v; 40 a 60 min: acetato de etilo/Et3N 95/5, v/v a acetato de etilo/Et3N 90/10, v/v; de 60 a 70 min: acetato de etilo/Et3N 90/10, v/v). Las fases que contienen PA1335 se juntan, se lavan con 200 mi de agua destilada, se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan lo que da lugar a un polvo identificado como PA1335: 0,04 g (Rdt = 11 %).
Punto de fusión: 110°C. RMN H (200MHz, 298K, CDCI3): d, ppm: 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC2') , 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H, HC8'), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H, HC5'), 7,34 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, HC6'), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H, HC3'), 5,12 (d, J = 6,7 Hz, 1H, NH), 4,10-3,25 (m, 2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,49 (m, 1H + 1H + 1H, HC11 + HC15' + NH), 2,28-1,11 (m, 10H + 8H + 6H, HCoctahidro-pentaleno + HCciclohexilo + HC7,8). SM (DCI/NH3>0): m/z (%): 486 (MH + , 100%). Además de los compuestos cuyos protocolos de obtención han sido detallados en lo que precede, en la tabla 2 siguiente se reúnen otros compuestos de fórmula (I) según la invención; estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención.
Tabla 1
5
10
15
1
1
5
15
N° Compuesto Punto de RMN H fusión (°C) (d, ppm) 21 177 N4-(7-cloro-quinolin-4-il)- N4-[(3,3-dimetil- l,2,5-trioxa-esp¡ro[5.5]undec-9-¡l)-biciclohexil- 4,4'-diamina 200 MHz, 298 K, CDCl3: cr 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8 PA1336 Hz y J = 2,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,90-3,20 (m, 3H), 2,86-2,50 (m, 3H), 2,20-1,04 (m, 32H)
22 55 N-(3,3-dimetil-l,2,5-trioxa-esp¡ro[5.5]undec-9- il)-N'-(6-metoxi-quinolin-8-il)-ciclohexano-l,4- diamina 200 MHz, 298 K, CDC13 : 8,53-8,49 (m, 1H), 7,91 (td, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,33-6,26 et 6,02 (m, 2H + 1H), 3,87 (s, 3H), 3,66-3,31 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,03-1,16 (m, 21H) PA1338
El estudio de las propiedades farmacológicas de los productos de acoplamiento de fórmula (I) según la invención ha demostrado que presentan una actividad antipalúdica. La obtención de tal efecto es aún más ventajosa cuando se desarrollan los fenómenos de resistencia de las cepas de Plasmodium falciparum, la especie mortal, frente a los medicamentos antimaláricos usuales y cuando, además, la protección vacunar, para la que se efectúan importantes investigaciones, no se podrá realizar antes de varios años. A. Estudio de la actividad antipalúdica de las moléculas duales según la invención sobre P. falciparum Se detallan a continuación los resultados obtenidos in vitro sobre P. falciparum cultivado en glóbulos rojos humanos. 1. Cultivo de P. falciparum Las cepas de P. falciparum se cultivan de forma continua según el método de Trager y Jensen (Science, 1976, 193, 673-675): se mantienen los parásitos en los glóbulos rojos humanos (0±), diluidos a un 2 % de parasitemia en un medio RPMI 1640 suplemento con Hepes 25 mM + NaHC03 24 mM + L-glutamina 2 mM y completado con 5 % de suero humano de todos los grupos. Se incuban los parásitos a 37°C, en atmósfera húmeda y con 5 % de C02- Las cepas FcB1 -Columbia y FcM29-Cameroon son respectivamente medianamente (Cl50: 66 nM) y muy fuertemente (Cl50: 258 nM) cloroquino-resistente. Las CI5o de la artemisinina sobre estas 2 cepas son respectivamente 11 nM y 5 nM.
2. Ensayo de quimiosensibilidad Los ensayos de actividad antipalúdica se efectúan según el micrométodo radiactivo de Desjardins et al. (Antimicrob. Agents Chemoter., 1979, 16, 710-718). Cada molécula se ensaya por triplicado. Los ensayos se realizan en microplacas de 96 pocilios. Las cepas de P. falciparum se cultivan en soluciones de RPMI 1640 complementado con 5 % de suero humano con un hematocrito de 2 % y una parasitemia de 1,5 %. Para cada ensayo, los parásitos se incuban con concentraciones decrecientes de los compuestos a ensayar durante 48 h a 37°C, en atmósfera húmeda y con 5 % de C02. Como moléculas de referencia se utilizan la artemisinina y el di-fosfato de cloroquina. La primera dilución de los compuestos a ensayar se realiza a 1 mg/ml en dimetilsulfóxido. La escala de dilución de las soluciones hijas sucesivas se realiza igualmente en dimetilsulfóxido. Cada dilución hija se diluye a continuación a 1/50 en RPMI 1640 complementado con 5 % de suero humano, realizándose el conjunto de las diluciones a 37°C. Estas diluciones se añaden a continuación a los parásitos en cultivo en las microplacas. Después de la adición del compuesto a ensayar, los parásitos se cultivan en RPMI 1640 con 5 % de suero humano y con 1 % de dimetilsulfóxido. El crecimiento de los parásitos se mide por la incorporación de hipoxantina tritiada (añadida 24 h después del comienzo de la exposición al compuesto a ensayar) y se compara con la incorporación en ausencia del compuesto a ensayar
(tomada como 100 %). Los valores de Cl50 (concentraciones necesarias para inhibir en un 50 % el crecimiento del parásito) se determinan trazando el porcentaje de inhibición en función del logaritmo de la dosis mediante el programa de tratamiento GrafPad Prism 4® (GrafPad software, Inc., 5755 Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121, EEUU). 3. Resultados Las Cl50 de los compuestos de fórmula (I) según la invención son inferiores a 1 µ?. Sobre las cepas utilizadas, estas Cl50 son, para la mayor parte de los compuestos de fórmula (I) ensayados, comparables a las de la artemisinina, incluso mejores.
No se miden diferencias notables entre las Cl50 de los compuestos ensayados sobre una u otra de las cepas, esto es sobre la cepa FcB1 -Colombia (cepa medianamente resistente a la cloroquina) y sobre la cepa FcM29-Cameroon (cepa fuertemente resistente a la cloroquina). Como ejemplos, las Cl50 de los compuestos según el ejemplo 1 en la cepa FcM29-Cameroon son iguales respectivamente a 6 nM para PA1103 y 4 nM para PA1188. La invención se refiere a los beneficios de las propiedades de los compuestos de la invención para su utilización como medicamentos y para la elaboración de composiciones farmacéuticas con propiedades antipalúdicas. B. Estudio de la estabilidad metabólica Los compuestos según la invención se ensayaron para
estudiar su estabilidad metabólica en microsomas hepáticos humanos, el estado técnico comparativo de los compuestos. Estos experimentos se realizaron en microsomas hepáticos humanos, en presencia del cofactor NADPH necesario para la actividad de las enzimas principales que son los Citocromos P-450 (CYP) y las Mono-Oxigenadas de Flavina (FMO). En presencia de NADPH, los sustratos ensayados experimentaron reacciones de biotransformación oxidativas. Al cabo de 20 minutos, la reacción se para mediante la adición de 1 volumen de acetonitrilo. El sobrenadante se extrae después de centrifugar (velocidad 3.000 g durante 10 minutos a +4°C). El sobrenadante se analiza mediante el método de cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrometría de masa (LC-MS/MS) y se calcula la degradación de cada uno de los compuestos ensayados en porcentaje (%) respecto a T0. 1. Preparación de las fracciones microsomales hepáticas humanas Las fracciones microsomales se preparan a partir de tejido hepático humano que proviene de al menos 12 donantes diferentes y se congela a -80°C. El tejido se descongela, se seca, se pesa y se corta en láminas finas antes de la homogeneización. La homogeneización del tejido se realiza mediante un
homogeneizador de tipo Potter-Elvejheim a +4°C. Los homogenados de tejido se centrifugan a 10.000 g durante 30 minutos a +4°C. El sobrenadante se centrifuga, a 105.000 g durante 1 hora a +4°C. El precipitado se suspende finalmente en un volumen final de tampón KH2P04 / K2HP04 que contiene 20 % (v/v) de glicerol (1 mi para 2 gramos de tejido). Las fracciones microsomales hepáticas así obtenidas se alícuota (500 µ?), se congelan rápidamente en nitrógeno líquido y se conservan congeladas a -80°C hasta su utilización. 2. Incubación de los microsomas Condiciones de incubación: -concentración de proteínas microsomales: 1 mg/ml -concentración de BSA (Albúmina de Suero Bovino (BSA): 1 mg/ml -concentración del sustrato (compuesto ensayado): 5 µ? -Co-factores de CYP y FMO: 1 mM NADPH -Tampón fosfato (pH 7,4) 10 mM La reacción se inicia por la adición de 1 mM de NADPH y se incuba durante 20 minutos a 37°C con agitación. La reacción se para por la adición de 1 volumen de acetonitrilo frío. Vol total de incubación = 300 µ? 3. Resultados Los resultados se anotan en la tabla 2 siguiente:
Tabla 2
Según los resultados de la tabla 2, el compuesto según el ejemplo 1 de la invención se degrada aproximadamente 3 veces menos que la cloroquina y se degrada aproximadamente 10 veces menos que los compuestos del estado de la técnica. El compuesto según el ejemplo 1 de la invención es mucho más estable en los microsomas hepáticos humanos que los demás compuestos ensayados.
Así, los compuestos de la invención, además de su buena actividad antipalúdica presentan, de manera ventajosa una muy buena estabilidad metabólica, lo que hace que los compuestos de la invención sean particularmente interesantes para su utilización terapéutica. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, en la prevención y el tratamiento del paludismo. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de tal compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal solvato o hidrato eventual, se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, para la prevención o el tratamiento del paludismo. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como los comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. Las vías de administración preferidas son la vía oral, rectal e inyectable. Como ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede constar los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg H id roxipropilmetil celulosa 2,25 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; y Tales dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente se determina por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente. La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento o de prevención del paludismo que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos. La invención se refiere también a los reactivos biológicos cuyos principios activos están constituidos por los compuestos según la invención. Estos reactivos se pueden utilizar como referencias o patrones en los estudios de eventuales actividades antipalúdicas.
Claims (19)
1. Compuesto que responde a la fórmula (I) siguiente: en la que: — A representa: • una porción de molécula con actividad antipalúdica elegido una aminoquinoleína de fórmula (Na): (lia) en la que: -R y R', idénticos o diferentes, representan cada uno uno o varios sustituyentes que ocupan posiciones distintas en los ciclos a los que están unidos, elegidos entre: un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -OH, CF3, -OCF3, arilo, -O-arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo tales grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo o -O-cicloalquilo, pudiendo constar tales grupos cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -N02 o -N(Ra,Rb), en el que Ra y R , idénticos o diferentes, representan cada uno independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende de 1 a 5 átomos de carbono; o bien Ra y R , idénticos o diferentes, representan un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 5 átomos de carbono, o bien Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo pirrolidinilo o piperidinilo; -R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que puede constar de 1 a 5 átomos de carbono o R4 representa un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 5 átomos de carbono, -Bi representa un átomo de nitrógeno y B2 representa una cadena CH = , o bien Bi representa una cadena -CH= y B2 representa un átomo de nitrógeno, un grupo de fórmula (Illa): R6-CHOH- (Illa) en la que R6 representa un radical arilo, preferentemente 9-fenantrenilo o una porción heterocíclico nitrogenado, preferentemente 4-quinoleinilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R tales como se han definido para el compuesto de fórmula (Na); ·? bien A representa una porción que facilita la biodisponibilidad, presentando este último uno o varios heteroátomos elegidos entre N, O y S en una molécula mono o policíclica que puede constar de 6 a 18 átomos de carbono, saturada o insaturada o en una cadena que puede constar de 1 a 18 átomos de carbono lineal sustituida opcionalmente, tal como una porción guanidinio, morfolino, peptídico o de poliamina; — B representa un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 6 átomos de carbono, • o bien B representa un grupo bi o tricíclico que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 6 átomos de carbono, • o bien B representa 2 grupos cicloalquilo que pueden constar de 3 a 6 átomos de carbono, estando unidos entre sí tales grupos cicloalquilo por un enlace sencillo o una cadena alquileno que puede constar de 1 ó 2 átomos de carbono; — m y n representan independientemente el uno del otro 0, 1 ó 2; — R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, un grupo -C(0)-alquilo o un grupo -C(0)0-alquilo, pudiendo constar tales grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, • o bien R5 representa un grupo cicloalquilo, un grupo -C(0)-cicloalquilo, un grupo -C(0)0-cicloalquilo o un grupo alquileno-Ci-3-cicloalquilo, pudiendo constar tales grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ; —Z^ y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno que puede constar de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado, representando así el conjunto Z-? + Z2 + Ci + Cj: «bien un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 10 átomos de carbono, • bien una estructura policíclica que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono, Pudiendo representar uno de Z-i o Z2 un enlace sencillo entre los átomos de carbono Ci y Cj, entendiéndose que ?.? y Z2 no pueden representar un enlace sencillo al mismo tiempo; — Ri y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo funcional capaz de incrementar la hidrosolubilidad; — Rx y Ry forman juntos un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 cadenas y que consta de 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la estructura cíclica, siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, Estando sustituido tal peróxido cíclico con un grupo R3, representando R3 de 1 a 8 grupos idénticos o diferentes los unos de los otros, que ocupan cualquier posición sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes: hidrógeno, halógeno, un grupo -OH, -CF3, -N02, -OCF3, arilo, -O-arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo tales grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 7 átomos de carbono y que puede contener además de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo -O-cicloalquilo que puede constar de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo bi o tricíclico que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono y que puede contener además de 1 a 6 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 8 átomos de carbono; o bien dos grupos R3 situados en átomos de carbono adyacentes sobre el ciclo peroxídico pueden formar juntos un grupo cicloalquilo que consta de 5 ó 6 átomos de carbono, saturado o insaturado, pudiendo estar sustituido tal grupo R3 con 1 a 6 sustituyentes R3 tales como se han definido anteriormente, o bien dos grupos R3 situados en el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico pueden formar juntos un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo bi o tricíclico que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisómeros y sus mezclas.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A, B, m, n, Z Z2, el conjunto + Z2 + Ci + Cj, R-i , R2, Rx, Ry son tales como se han definido en la reivindicación 1 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, un grupo -C(0)-alquilo o un grupo -C(0)0-alquilo, pudiendo constar tales grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o bien R5 representa un grupo cicloalquilo, un grupo -C(O)-cicloalquilo o un grupo -C(0)0-cicloalqu¡lo, pudiendo constar tales grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisómeros y sus mezclas.
3. Compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en la que: —A representa una aminoquinoleína de fórmula (Na): (lla) en la que: -R y R', idénticos o diferentes, cada uno representan uno o varios sustituyentes que ocupan posiciones distintas en los ciclos a los que están unidos, elegidos entre: un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -OH, CF3, -OCF3, arilo, -O-arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo tales grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo o -O-cicloalquilo, pudiendo constar tales grupos cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, -NO2 o -N(Ra,Rb), en el que Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan átomos de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende de 1 a 5 átomos de carbono; o bien Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 5 átomos de carbono, o bien Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo pirrolidinilo o piperidinilo; -R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 5 átomos de carbono o bien R4 representa un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 5 átomos de carbono, -?t representa un átomo de nitrógeno y B2 representa una cadena CH = , o bien Bi representa una cadena -CH= y B2 representa un átomo de nitrógeno; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisomeros y sus mezclas.
4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 3, en la que A representa una aminoquinoleína de fórmulas (llb) o (lie) siguientes: (llb) (lie) en las que R, R' y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (Na); en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisomeros y sus mezclas.
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en la que B representa un grupo elegido entre: cis-1 ,2-metilenciclopentilo, trans-1 ,2-ciclohexilo, cis-1,2- ciclo hexi lo , cis-1 ,2-metilenciclohexilo, trans-1 ,4-ciclohexilo, cis-1 ,4-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,4-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,3-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,3-dimetilenciclohexilo, cis-1, 4-dimetilenciclohexilo, 4,4'-metilen-bis-ciclohexano; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisómeros y sus mezclas.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en la que A representa un heterociclo nitrogenado de tipo aminoquinoleína de fórmula (Ha) y que responde a la fórmula (1.1) siguiente: R en la que R, R', B,, B2, y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (lia) y B, Ci, Cj, Ri, R2, Z,, Z2, Rx, Ry, R5, m y n son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I); en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisómeros y sus mezclas.
7. Compuesto de fórmula (1.1) según la reivindicación 6 en la que B representa un grupo elegido entre: cis-1 ,2-metilenciclopentilo, trans-1 ,2-ciclohexilo, cis-1, 2-ciclohexilo, cis-1 ,2-metilenciclohexilo, trans-1 ,4-ciclohexilo, cis-1 ,4-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,4-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,3-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,3-dimetilenciclohexilo, cis-1, 4-dimetilenciclohexilo, 4,4'-metilen-bis-ciclohexano; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisómeros y sus mezclas.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que responde a la fórmula (I.2) siguiente: en la que R, R', Bi, B2 y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (lia) y B, Z-,, Z2, Ci, Cj, R ( R2, R3, R5, m y n son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I); en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisómeros y sus mezclas.
9. Compuesto de fórmula (1.2) según la reivindicación 8 en la que B representa un grupo elegido entre: cis-1 ,2-metilenciclopentilo, trans-1 ,2-ciclohexilo, cis-1, 2-ciclohexilo, cis-1 ,2-metilenciclohexilo, trans-1 ,4-ciclohexilo, cis-1 ,4-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,4-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,3-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,3-dimetilenciclohexilo, cis-1, 4-dimetilenciclohexilo, 4,4'-metilen-bis-ciclohexano; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisómeros y sus mezclas.
10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que responde a la fórmula (I.3) siguiente: en la que R, R', B,, B2 y R4 son tales como se han definido en el compuesto de fórmula (lia) y B, R3, R5, m y n son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I); en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisómeros y sus mezclas.
11. Compuesto de fórmula (I.3) según la reivindicación 10, en la que B representa un grupo elegido entre: cis-1 ,2-metilenciclopentilo, trans-1 ,2-ciclohexilo, cis-1,2-ciclohexilo, cis-1 ,2-metilenciclohexilo, trans-1 ,4-ciclohexilo, cis-1 ,4-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,4-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,3-ciclohexilo, mezcla cis/trans-1 ,3-dimetilenciclohexilo, cis-1,4-dimetilenciclohexilo, 4,4'-metilen-bis-ciclohexano; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisómeros y sus mezclas.
12. Compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en la que: —A representa una aminoquinoleína de fórmulas (llb) o (Me) siguientes: (llb) (He) en las que R, R' y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (lia); — B representa un grupo elegido entre: • un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 8 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre: un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que puede constar de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 6 átomos de carbono, • o bien B representa 2 grupos cicloalquilo que pueden constar de 3 a 6 átomos de carbono, estando unidos entre sí tales grupos cicloalquilo por un enlace sencillo o una cadena alquileno que puede constar de 1 ó 2 átomos de carbono; — m y n representan independientemente el uno del otro 0, 1 ó 2; — R5 representa un átomo de hidrógeno; — Z-, y Z2, idénticos o diferentes, representan un radical alquileno que puede constar de 1 a 4 átomos de carbono saturado o insaturado, representando así el conjunto Zi + Z2 + Ci + Cj: • bien un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 10 átomos de carbono, • bien una estructura policíclica que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono, Pudiendo representar uno de Zi o Z2 un enlace sencillo entre los átomos de carbono Ci y C¡, entendiéndose que Z-, y Z2 no pueden representar un enlace sencillo al mismo tiempo; — Ri y R2 representan un átomo de hidrógeno; — Rx y Ry forman juntos un peróxido cíclico que comprende de 4 a 8 cadenas y que consta de 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la estructura cíclica, siendo Cj uno de los vértices de este peróxido cíclico, Estando sustituido tal peróxido cíclico con un grupo R3, representando R3 de 1 a 8 grupos idénticos o diferentes los unos de los otros, que ocupan cualquier posición sobre los átomos de carbono del ciclo peroxídico y que se seleccionan entre los átomos y grupos siguientes: hidrógeno, halógeno, un grupo -OH, -CF3, -N02, -OCF3, arilo, -O-arilo, heteroarilo, alquilo o -O-alquilo, comprendiendo tales grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o bien dos grupos R3 situados en el mismo átomo de carbono del ciclo peroxídico pueden formar juntos un grupo cicloalquilo que puede constar de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo bi o tricíclico que puede constar de 4 a 18 átomos de carbono; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de hidrato o de solvato, en forma racémica, isómeros y sus mezclas, así como sus diastereoisomeros y sus mezclas.
13. Compuestos según la reivindicación 1, elegidos entre: PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269, PA1259, PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263, PA1264.
14. Compuestos según la reivindicación 1, elegidos entre: PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286, PA1330, PA1331, PA1332, PA1336.
15. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) siguiente: en la que B, R, R', B^ B2 y R4 son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (Na) y B, m y n son tales como se han definido para el compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula (II) siguiente: (II) en la que R2, Z,, Z2, Rx y Ry son tales como se han definido en los compuestos de fórmula (I).
16. Compuesto de fórmula (III) siguiente: en la que B, R, R', B,, B2 y R4 son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (lia) y B, m y n son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I).
17. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
18. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
19. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención del paludismo.
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