KR20150064252A - Ｅ1 활성화 효소 억제제의 합성 방법 - Google Patents

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마리안네 랑스톤
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Abstract

본 발명은 E1 활성화 효소이며 세포 증식의 질환, 특히 암, 및 E1 활성과 관련된 기타 질병을 치료하는데 유용한 4-치환된 ((1S,2S,4R)-2-히드록시-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}시클로펜틸)메틸 설파메이트의 합성 방법 및 이의 합성을 위한 중간체를 제공한다.

Description

Ｅ1 활성화 효소 억제제의 합성 방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF E1 ACTIVATING ENZYME INHIBITORS}
우선권 주장
본 출원은 2007년 8월 2일 출원된 미국 가특허출원 60/963,008호 및 2008년 1월 25일 출원된 미국 가특허출원 61/062,378호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 두 출원 모두는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 E1 활성화 효소 억제제를 합성하는 방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
유비퀴틴 유사 분자(ubiquitin-like molecule)(ubl)에 의한 단백질의 번역후 수식(post-translational modification)은 세포 분열, 세포 신호전달 및 면역 반응을 포함하는 다수의 생물학적 작용을 제어하는 데에 있어서 핵심적인 역할을 하는 중요한 세포내 조절 작용이다. ubl은 ubl의 C-말단 글리신과의 이소펩티드 결합을 통해 표적 단백질상의 리신에 공유결합되는 작은 단백질이다. 유비퀴틴 유사 분자는 표적 단백질의 분자 표면을 변경시켜서, 표적의 단백질-단백질 상호작용, 효소 활성, 안정성 및 세포내 국재화(cellular localization)와 같은 특성에 영향을 미칠 수 있다.
유비퀴틴 및 다른 ubl은 ubl의 C-말단 글리신과의 아실-아데닐레이트 중간체의 형성을 촉매하는 특이적 E1 효소에 의해 활성화된다. 그 후, 활성화된 ubl 분자는 티오에스테르 결합 중간체의 형성을 통해 E1 효소내의 촉매 시스테인 모이어티에 전달된다. E1-ubl 중간체와 E2가 회합하여, ubl이 E2의 활성 부위 시스테인에 전달되는 티오에스테르 교환을 일으킨다. 그 후, ubl은 직접적으로 또는 E3 리가아제와 함께 표적 단백질 중의 리신 측쇄의 아미노기와 이소펩티드 결합을 형성하여 표적 단백질에 컨쥬게이션된다.
E1 활성화 효소를 표적화하는 것은 세포 분열 및 세포 신호전달의 완전성을 유지하기 위해 중요한 다양한 생화학적 경로를 간섭하는 유일한 기회를 제공한다. E1 활성화 효소는 ubl 컨쥬게이션 경로의 첫 번째 단계에서 기능하는데, 이에 따라 E1 활성화 효소를 억제하면 ubl 수식의 다운스트림 생물학적 결과가 특이적으로 조절된다. 이와 같이, 이러한 활성화 효소의 억제 및 이에 따른 ubl-컨쥬게이션의 다운스트림 효과의 억제는 세포 분열, 세포 신호전달, 및 질병 메커니즘을 위해 중요한 세포 생리학의 다수의 일면의 완전성을 간섭하는 방법을 나타낸다. 따라서, 다양한 세포 기능의 조절물질로서의 UAE, NAE 및 SAE와 같은 E1 효소는 질병 및 장애의 신규한 치료 방법을 확인하기 위한 잠재적으로 중요한 치료 표적이다.
랭스톤 에스. 등(Langston S. et al. 미국 가특허출원 11/700,614호, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함됨)은 E1 활성화 효소, 특히 NAE의 효과적인 억제제인 화합물을 기술하였다. 이 화합물은 시험관내 및 생체내에서 E1 활성을 억제하는데 유용하며 세포 증식 질환, 특히 암, 및 E1 활성과 관련된 기타 질환을 치료하는데 유용하다. 랭스톤 등에 의해 기술된 화합물들 중 한 부류는 4-치환된 ((1S,2S,4R)-2-히드록시-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}시클로펜틸)메틸 설파메이트이다. 이러한 화합물 중의 다수의 스테레오제닉(stereogenic) 중심으로 인해 이들 화합물의 효율적인 화학적 합성이 요구될 수 있다. 따라서 4-치환된 ((1S,2S,4R)-2-히드록시-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}시클로펜틸)메틸 설파메이트를 제조하기 위한 추가의 방법이 요구된다.
본 발명은 E1 활성화 효소 억제제로서 유용한 4-치환된 ((1S,2S,4R)-2-히드록시-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}시클로펜틸)메틸 설파메이트를 합성하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 E1 활성화 효소 억제제로서 유용한 4-치환된 ((1S,2S,4R)-2-히드록시-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}시클로펜틸)메틸 설파메이트를 합성하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
Ra는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
각 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rg는 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모이고;
Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
상기 방법은 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식(III)의 화합물과 화합시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure pat00002
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
화학식(II) 및 (III)에서 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rg, Rh, Rh', Rj, Rk, 및 Rm 각각은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고;
Rl은 -CH2CHO 또는 -CH2CH(ORl')2이고;
각 Rl'는 독립적으로 C1-6 지방족이거나, 두 개의 R1'는 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭 아세탈 모이어티(moiety)를 형성한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 다음 단계를 추가로 포함한다:
c) 화학식(I)의 화합물을 화학식 HNRnRo의 아민으로 처리하여 하기 화학식(V)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pat00003
상기 식에서 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
화학식(V)에서 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rj, Rk, 및 Rm 각각은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고;
Rn은 H 또는 C1-4 지방족이고;
Ro는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
d) Rj가 수소인 화학식(V)의 화합물을 설파모일화시켜 하기 화학식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pat00004
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
화학식(VI)에서 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re' Rf, Rh, Rh' Rk, Rm, Rn, 및 Ro 각각은 화학식(V)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 또 다른 방법에 관한 것이다:
Figure pat00005
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
*Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
각 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rg는 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모이고;
Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rj는 수소 또는 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
상기 방법은 하기 화학식(IV)의 화합물을 산으로 처리하여 화학식(I)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
Figure pat00006
화학식(IV)에서 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rg, Rh, Rh', Rj, Rk, 및 Rm 각각은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고;
Rl은 -CH2CH(ORl')2이고;
각 Rl'은 독립적으로 C1-6 지방족이거나, 두 개의 Rl'은 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭 아세탈 모이어티를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식(V)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00007
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
각 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rn은 H 또는 C1-4 지방족이고;
Ro는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;
상기 방법은 하기 화학식(Ia)의 화합물을 화학식 HNRnRo의 아민으로 처리하는 것을 포함한다:
Figure pat00008
화학식(Ia)의 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rj, Rk, 및 Rm 각각은 화학식(V)에서 정의된 바와 같고;
Rg'는 이탈기이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pat00009
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
각 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rg'는 이탈기이고;
Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식(IIa)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pat00010
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
Rd'는 수소, 플루오로, 브로모, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
*Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rr은 수소 또는 아민 보호기이다.
본 발명은 E1 활성화 효소 억제제로서 유용한 4-치환된 ((1S,2S,4R)-2-히드록시-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일}시클로펜틸)메틸 설파메이트를 합성하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명의 화합물 및 방법은 상기 개괄적으로 기재된 것들을 포함하고, 하기 제공된 방법 및 화합물의 상세한 설명에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용된 용어는 달리 언급되지 않는 한, 하기 정의된 의미에 준할 것이다.
본원에 사용된 용어 "E1," "E1 효소," 또는 "E1 활성화 효소"는 표적 분자로의 유비퀴틴 또는 유비퀴틴 유사물질(ubiquitin-like)(집합적으로 "ubl") 컨쥬게이션을 활성화시키거나 촉진시키는 데에 관여하는 관련 ATP 의존성 활성화 효소 패밀리 중 어느 하나를 의미한다. El 활성화 효소는 아데닐화/티오에스테르 중간체 형성을 통해 작용하여 트랜스티올레이션(transthiolation) 반응을 통해 적절한 ubl를 각각의 E2 컨쥬게이팅 효소에 전달한다. 생성된 활성화된 ubl-E2는 표적 단백질로의 ubl의 궁극적인 컨쥬게이션을 촉진시킨다. 세포 신호전달, 세포 주기 및 단백질 턴오버에서 역할을 하는 다양한 세포 단백질이 E1 활성화 효소 (예를 들어, NAE, UAE, SAE)를 통해 조절되는 ubl 컨쥬게이션을 위한 기질이다. 달리 명시되지 않는 한, "E1 효소"라는 용어는 임의의 E1 활성화 효소 단백질을 의미하는 것으로 의도되며, 이의 예로는 비제한적으로 nedd8 활성화 효소 (NAE (APPBP1/Uba3)), 유비퀴틴 활성화 효소 (UAE (Uba1)), sumo 활성화 효소 (SAE (Aos1/Uba2)), 또는 ISG15 활성화 효소 (Ube1L), 바람직하게는 인간 NAE, SAE 또는 UAE, 및 더욱 바람직하게는 NAE가 있다.
"E1 효소 억제제" 또는 "E1 효소의 억제제"라는 용어는 E1 효소와 상호작용하여 이의 효소 활성을 억제할 수 있는 본원에 정의된 구조를 지닌 화합물을 의미하기 위해 사용된다. E1 효소 활성을 억제한다는 것은 기질 펩티드 또는 단백질로의 유비퀴틴 유사물질 (ubl) 컨쥬게이션 (예를 들어, 유비퀴틴화, 네딜레이션(neddylation), 수모일레이션(sumoylation))을 활성화시키는 E1 효소의 능력을 감소시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 분지형 또는 시클릭 C1-C12 탄화수소이다. 예를 들어, 적합한 지방족기로는 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이들의 하이브리드, 예를 들어 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이 있다. 다양한 구체예에서, 지방족기는 1개 내지 12개, 1개 내지 8개, 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소를 지닌다.
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 단독으로 사용되는 경우 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 경우 1개 내지 12개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 의미한다. 본 발명의 목적상, "알킬"이란 용어는 지방족기를 분자의 나머지 부분에 결합시키는 탄소 원자가 포화 탄소 원자인 경우에 사용된다. 그러나, 알킬기는 다른 탄소 원자에서 불포화 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 알킬기로는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파길, 부틸, 펜틸, 및 헥실이 있다.
본 발명의 목적상, "알케닐"이란 용어는 지방족기를 분자의 나머지 부분에 결합시키는 탄소 원자가 탄소-탄소 이중 결합의 일부를 형성하는 경우에 사용된다. 알케닐기로는 비제한적으로 비닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 1-펜테닐, 및 1-헥세닐이 있다.
본 발명의 목적상, "알키닐"이란 용어는 지방족기를 분자의 나머지 부분에 결합시키는 탄소 원자가 탄소-탄소 삼중 결합의 일부를 형성하는 경우에 사용된다. 알키닐기로는 비제한적으로 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 및 1-헥시닐이 있다.
"시클로지방족"이라는 용어는 단독으로 사용되는 경우 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 경우 3원 내지 약 14원을 지닌 포화 또는 부분 불포화 시클릭 지방족 고리 시스템을 의미하는데, 여기서 지방족 고리 시스템은 치환되거나 비치환된다. 일부 구체예에서, 시클로지방족은 3개 내지 8개 또는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 지닌 모노시클릭 탄화수소이다. 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로옥틸, 시클로옥테닐 및 시클로옥타디에닐이 있다. 일부 구체예에서, 시클로지방족은 6개 내지 12개, 6개 내지 10개, 또는 6개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 지닌 다리결합되거나 융합된 비시클릭 탄화수소이며, 여기서 비시클릭 고리 시스템 중의 임의의 개별 고리는 3원 내지 8원을 지닌다.
일부 구체예에서, 시클로지방족 고리상의 2개의 인접한 치환기는 개재 고리 원자와 함께 취해져, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지닌 치환되거나 비치환되는 융합된 5원 내지 6원 방향족 고리 또는 3원 내지 8원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, "시클로지방족"이란 용어는 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 지방족 고리를 포함한다. 비제한적인 예로는 인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살리닐, 데카히드로나프틸, 또는 테트라히드로나프틸이 있으며, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 지방족 고리상에 존재한다. "시클로지방족"이라는 용어는 "카르보사이클," "카르보시클릴," "카르보시클로," 또는 "카르보시클릭"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"아릴" 또는 "아르-"라는 용어는 단독으로 사용된 경우 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"과 같은 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용된 경우 1개 내지 3개의 고리를 포함하는 C6 내지 C14 방향족 탄화수소를 의미하며, 여기서 상기 고리 각각은 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, 아릴기는 C6-10 아릴기이다. 아릴기로는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐이 있다. 일부 구체예에서, 아릴 고리상의 2개의 인접한 치환기는 개재 고리 원자와 함께 취해져, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지닌 치환되거나 비치환되는 융합된 5원 내지 6원 방향족 고리 또는 4원 내지 8원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리가 하나 이상의 헤테로아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 방향족 고리상에 존재한다. 이러한 융합된 고리 시스템의 비제한적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 플루오레닐, 인다닐, 페난트리디닐, 테트라히드로나프틸, 인돌리닐, 페녹사지닐, 벤조디옥사닐, 및 벤조디옥솔릴이 있다. 아릴기는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭일 수 있고, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. "아릴"이란 용어는 "아릴기", "아릴 모이어티", 및 "아릴 고리"라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬" 기는 알킬기에 공유결합된 아릴기를 포함하며, 알킬기 및 아릴기는 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, 아르알킬기는 C6-10 아릴(C1-6)알킬, C6-10 아릴(C1-4)알킬, 또는 C6-10 아릴(C1-3)알킬이며, 이의 비제한적인 예로는 벤질, 페네틸, 및 나프틸메틸이 있다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"라는 용어는 단독으로 사용되는 경우 또는 헤테로아르알킬 또는 "헤테로아르알콕시"와 같은 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 경우 5개 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5개, 6개, 9개, 또는 10개의 고리 원자를 지니고, 시클릭 어레이(cyclic array)에 공유된 6개, 10개, 또는 14개의 π 전자를 지니고, 탄소 원자 이외에 1개 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 기를 의미한다. "헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소, 또는 황을 의미하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기로는 비제한적으로 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐이 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 고리상의 2개의 인접한 치환기는 개재 고리 원자와 함께 취해져, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지닌 치환되거나 비치환되는 융합된 5원 내지 6원 방향족 고리 또는 4원 내지 8원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 헤테로방향족 고리상에 존재한다. 비제한적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온이 있다. 헤테로아릴기는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭일 수 있고, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. "헤테로아릴"이란 용어는 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있는데, 이들 용어는 치환되거나 비치환된 고리를 포함한다. "헤테로아르알킬"이란 용어는 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭", "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되고, 안정한 3원 내지 7원 모노시클릭 모이어티, 또는 융합된 7원 내지 10원 또는 다리결합된 6원 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 의미하며, 이러한 모이어티는 포화되거나 부분 불포화되고, 탄소 원자 이외에 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 상기 규정된 헤테로원자를 지닌다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용되는 경우, "질소"라는 용어는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 헤테로시클릴 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴의 경우), NH (피롤리디닐의 경우), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐의 경우)일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트(pendant) 기에 결합될 수 있고, 고리 원자 중 어느 하나는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 비제한적으로 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐이 있다.
일부 구체예에서, 헤테로시클릭 고리상의 2개의 인접한 치환기는 개재 고리 원자와 함께 취해져, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지닌 치환되거나 비치환되는 융합된 5원 내지 6원 방향족 또는 3원 내지 8원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 모이어티", 및 "헤테로시클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로지방족 고리, 예를 들어 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐에 융합되어 있는 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 헤테로시클릴 고리상에 존재한다. 헤테로시클릴기는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 또는 폴리시클릭일 수 있고, 바람직하게는 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭일 수 있고, 더욱 바람직하게는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. "헤테로시클릴알킬"이란 용어는 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 치환되거나 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 고리 원자들 사이에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 의미한다. "부분 불포화"라는 용어는 다수의 불포화 부위를 지닌 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로는 의도되지 않는다.
"할로지방족", "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"란 용어는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 지방족, 알킬, 알케닐 또는 알콕시 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다. "플루오로지방족"이란 용어는 할로겐이 플루오로인 할로지방족을 의미한다. 플루오로지방족의 비제한적인 예로는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, 및 -CF2CF3가 있다.
"링커기(linker group)" 또는 "링커"라는 용어는 화합물의 2개의 부분을 연결하는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 전형적으로 산소 또는 황과 같은 원자, -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-와 같은 단위, 또는 알킬렌 사슬과 같은 원자들의 사슬을 포함한다. 링커의 분자량은 전형적으로 약 14 내지 200, 바람직하게는 14 내지 96이며, 약 6개 이하의 원자의 길이를 지닌다. 일부 구체예에서, 링커는 C1-6 알킬렌 사슬이다.
"알킬렌"이란 용어는 2가 알킬기를 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n- 이며, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3 이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기에 의해 대체된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기로는 치환된 지방족기에 대해 하기 기재된 것들이 있다. 또한, 알킬렌 사슬은 하나 이상의 위치에서 지방족기 또는 치환된 지방족기로 치환될 수 있다.
또한, 알킬렌 사슬은 작용기가 개재되거나 개재되지 않을 수 있다. 알킬렌 사슬은 내부 메틸렌 단위가 작용기로 대체되는 경우 상기 작용기가 "개재(interrupted)"된다. 적합한 "개재 작용기"의 예로는 -C(R*)=C(R*)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+)CO-, -N(R+)C(O)N(R+)-, -N(R+)CO2-, -C(O)N(R+)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R+)-, -C(NR+)=N, -C(OR*)=N-, -N(R+)-N(R+)-, 또는 -N(R+)S(O)2- 가 있다. 각각의 R+는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이거나, 동일한 질소 원자상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 원자 이외에 N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 지닌 5원 내지 8원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성한다. 각각의 R*는 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이다.
-O-가 "개재된" C3-6 알킬렌 사슬의 예로는 -CH2OCH2-, -CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, -(CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3O(CH2)2-, 및 -(CH2)4O(CH2)-가 있다. 작용기가 "개재된" 알킬렌 사슬의 다른 예로는 -CH2ZCH2-, -CH2Z(CH2)2-, -CH2Z(CH2)3-, -CH2Z(CH2)4-, -(CH2)2ZCH2-, -(CH2)2Z(CH2)2-, -(CH2)2Z(CH2)3-, -(CH2)3Z(CH2)-, -(CH2)3Z(CH2)2-, 및 -(CH2)4Z(CH2)-가 있으며, 여기서 Z는 상기 열거된 "개재" 작용기 중 하나이다.
당업자는 개재된 알킬렌 사슬이 작용기에 결합되어 있는 경우, 특정 화합이 약제학적 용도를 위해 충분히 안정하지 않음을 인식할 것이다. 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물만이 본 발명의 범위에 속한다. 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물은 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에서 약 -80℃ 내지 약 +40℃의 온도에서 1주일 이상 유지되는 경우 화학 구조가 실질적으로 변하지 않는 화합물, 또는 환자에 대한 치료적 또는 예방적 투여를 위해 유용할 정도로 충분히 길게 완전성을 유지하는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지시된 모이어티의 수소 라디칼이 특정된 치환기의 라디칼로 대체됨을 의미하는데, 단, 치환은 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물을 생성시킨다. 본원에 사용된 어구 "하나 이상의 치환기"란 이용가능한 결합 부위의 수를 기초로 하여 1개 내지 가능한 최대 치환기의 수를 나타내는 다수의 치환기를 의미하며, 단, 상기 안정성 및 화학적 가능성 조건은 충족된다. 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 이러한 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 지니며, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "독립적으로 선택된"이란 용어는 동일하거나 상이한 값이 하나의 화합물에서 다수로 존재하는 주어진 변수에 대해 선택될 수 있음을 의미한다.
아릴 (아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등에서의 아릴 모이어티를 포함함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬 및 헤테로아르알콕시 등에서의 헤테로아릴 모이어티를 포함함) 기는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 불포화 탄소 원자상의 적절한 치환기의 예로는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR∞, -S(O)R∞, -SO2R∞, -SO3R∞, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R∞, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R∞, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -0-P(O)-OR*, 및 -P(O)(NR+)-N(R+)2가 있으며, 여기서 R∞는 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고, R+ 및 R*는 상기 정의한 바와 같거나, 2개의 인접한 치환기는 이들의 개재 원자와 함께 취해져 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 원자를 지닌 5원 내지 6원의 불포화 또는 부분 불포화 고리를 형성한다.
지방족기 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 지방족기 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리의 포화 탄소상의 적절한 치환기의 예로는 비제한적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기의 불포화 탄소에 대해 상기 열거된 것들 및 =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R+)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R∞, =N-NHSO2R∞, 또는 =N-R*이 있으며, 여기서 각각의 R* 및 R∞는 상기 정의한 바와 같다.
비방향족 헤테로시클릭 고리의 질소 원자상의 적절한 치환기로는 -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2, 및 -NR*SO2R*가 있으며, 여기서 각각의 R*는 상기 정의한 바와 같다.
"약"이라는 용어는 본원에서 대략, 부근, 대강 또는 근사를 의미하기 위해 사용된다. "약"이란 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 제시된 수치의 아래위로 한계를 확장함으로써 그러한 범위를 변경시킨다. 일반적으로, "약"이라는 용어는 본원에서 수치를 지정된 값의 아래위로 10%의 변화율 만큼 변경시키기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 "포함한다"라는 용어는 "포함하나 이로 제한되지 않는다"를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조식은 하나 이상의 동위원소 풍부한(isotopically enriched) 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체되거나 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의해 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조식을 지닌 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 이러한 모든 토토머 형태가 본 발명의 범위에 속한다는 것이 당업자에게 명백하다. 입체화학적 배열이 명확하게 정의되지 않는 한, 본원에 도시된 구조식은 구조식의 모든 입체화학적 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 하나의 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 거울상이성질체와 부분입체이성질체 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 예로서, Rc가 -OH인 화학식(VI)의 화합물은 Rc를 함유하는 탄소 원자에서 R 또는 S 배열을 지닐 수 있다. R 및 S 입체화학 이성질체 둘 모두 뿐만 아니라 이들의 모든 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
주어진 비대칭 중심에서의 입체화학적 배열이 구조식에 의해 정의되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 도시된 배열은 분자내의 다른 비대칭 중심에 대한 입체화학을 나타낸다. 입체화학적 배열이 화학물 명칭에 의해 정의되는 경우, (rel), (R*), 및 (S*)이란 표시는 상대 입체화학을 나타내며, (R), (S), (+), (-), 및 (abs)라는 표시는 절대 입체화학을 나타낸다.
화학식(I)-(VI)의 화합물에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타낸다고 명백하게 언급되지 않는 한, 상대 입체화학을 나타낸다. 바람직하게는, 화합물의 부분입체이성질체 순도는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이다. 본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체 순도"는 도시된 상대 입체화학을 지닌 화합물의 양을 의미하며, 이는 존재하는 모든 부분입체이성질체의 전체량의 비율로서 표현된다.
일부 구체예에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학 뿐만 아니라 절대 입체화학을 나타낸다. 바람직하게는, 화합물의 거울상이성질체 순도는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이다. 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체 순도"는 도시된 절대 입체화학을 지닌 화합물의 양을 의미하며, 이는 도시된 화합물 및 이의 거울상이성질체의 전체량의 비율로서 표현된다.
부분입체이성질체 및 거울상이성질체 순도를 측정하는 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 부분입체이성질체 순도는 화합물 및 이의 부분입체이성질체를 정량적으로 구별할 수 있는 임의의 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 적절한 분석 방법의 예로는 비제한적으로 핵자기 공명 분광법 (NMR), 가스 크로마토그래피 (GC), 및 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)가 있다. 유사하게는, 거울상이성질체 순도는 화합물 및 이의 거울상이성질체를 정량적으로 구별할 수 있는 임의의 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 적절한 분석 방법의 예로는 비제한적으로 키랄 컬럼 팩킹 물질을 사용하는 GC 또는 HPLC가 있다. 또한, 거울상이성질체는 광학적으로 풍부한(opically enriched) 유도체화제, 예를 들어 모셔산(Mosher's acid)으로 먼저 유도체화된 경우 아키랄 컬럼 팩킹 물질을 사용하는 GC 또는 HPLC에 의해 구별될 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체는 또한 광학적으로 풍부한 유도체화제로 먼저 유도체화된 경우 NMR에 의해 구별될 수 있다.
본원에서 사용된 "히드록실 보호기"라는 용어는 i) 기질의 히드록실 작용기와 반응하여 보호된 기질을 형성하고; ii) 보호된 기질이 처리될 반응 조건에 안정하며; iii) 기질에 존재하는 다른 작용기에 상용가능한 조건하에 보호된 기질로부터 제거될 수 있어서 히드록실 작용기를 유리시키는 화학적 기를 언급한다. 본원에서 사용된 "시클릭 디올 보호기"라는 용어는 i) 기질의 디올 작용기와 반응하여 보호된 기질을 형성하고; ii) 보호된 기질이 처리될 반응 조건에 안정하며; iii) 기질에 존재하는 다른 작용기에 상용가능한 조건하에 보호된 기질로부터 제거될 수 있어서 디올 작용기를 유리시키는 화학적 기를 언급한다. 1,2- 및 1,3-디올의 히드록실기는 히드록실 보호기로 개별적으로 보호될 수 있거나 시클릭 디올 보호기로 공동으로 보호될 수 있다.
본원에서 사용된 "산 불안정 보호기"는 i) 기질의 작용기와 반응하여 보호된 기질을 형성하고; ii) 보호된 기질이 처리될 반응 조건에 안정하며; iii) 기질에 존재하는 다른 작용기와 상용가능한 산성 조건하에 보호된 기질로부터 제거될 수 있어서 작용기를 유리시키는 화학적 기를 언급한다. 산-불안정 보호기로 보호될 수 있는 작용기 중에는 아민 및 히드록실기가 있다.
본원에서 사용된 "아민 보호기"는 i) 기질의 아민 작용기와 반응하여 보호된 기질을 형성하고; ii) 보호된 기질이 처리될 반응 조건에 안정하며; iii) 기질에 존재하는 다른 작용기와 상용가능한 조건하에 보호된 기질로부터 제거될 수 있어서 아민을 유리시키는 화학적 기를 언급한다.
본 발명의 방법 및 화합물에 사용하기 적합한 히드록실 보호기, 시클릭 디올 보호기, 산-불안정 보호기 및 아민 보호기는 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 보호기의 화학적 특성, 이들을 도입시키는 방법 및 제거 방법은 예를 들어 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NJ (2007)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 방법 및 화합물은 하기 제공된 상세한 설명 및 예시적인 실시예에 의해 추가로 설명된다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식(II)의 화합물은 화학식(III)의 화합물과 화합시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, Rl은 -CH2CH(ORl')2이고, 각각의 Rl'은 독립적으로 C1-6 지방족이거나, 두 개의 Rl'는 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 치횐되지 않은 5원 또는 6원 시클릭 아세탈 모이어티를 형성하고, 상기 방법은:
a) 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재하에 화학식(III)의 화합물로 처리하여 화학식(IV)의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 화학식(IV)의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 산으로 처리하여 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
단계 a)는 화학식(II)의 화합물과 화학식(III)의 화합물간에 친핵성 전위 반응을 수반하여 화학식(IV)의 화합물을 형성한다. 화학식(IV)의 화합물은 이후 단계 b)의 조건에 의해 분리 없이 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 화학식(IV)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 분리되고/거나 정제될 수 있고 분리된 반응에서 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. (참조 J. A. Secrist et al. J. Med. Chem., 1984, 27, 534-536; R. B. Talekar and R. H. Wightman Tetrahedron, 1997, 53, 3831-3842). 단계 b)는 산을 이용한 처리를 수반하여 고리화와 함께 아세탈기의 산-촉매된 제거를 초래함으로써 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일 고리 시스템을 형성한다.
단계 a)는 편리하게 알칼리 토금속 염기 또는 유기 아민 염기와 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 알칼리 토금속 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소리튬, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 리튬 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 및 나트륨 tert-부톡사이드가 있으나 이로 제한되지 않는다. 다른 알칼리 토금속 염기로는 탄산세슘 및 수산화세슘이 있으나 이로 제한되지 않는다. 유기 아민 염기는 트리알킬아민, 시클릭 아민, 피리딘 및 치환된 피리딘을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 상기의 예로는 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 피리딘, 콜리딘, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디-tert부틸피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 테트라메틸구아니딘, 디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 및 N,N' 디이소프로필에틸아민이 있으나 이로 제한되지 않는다. 다른 유기 아민 염기는 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 트리부틸아민 및 트리프로필아민을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 단계 a)에서 사용된 염기는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, N,N'-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 및 2,6-루티딘으로부터 선택된다.
단계 a)의 처리는, 비록 상승된 온도가 보다 짧은 반응 시간을 초래할 수 있으나, 주위 또는 상승된 반응 온도에서 수행될 수 있다. 적합한 반응 온도 및 반응 시간의 선택은 주로 사용된 염기 및 용매에 의존적일 것이다. 당업자는 사용된 반응 조건을 고려하여 적합한 반응 온도 및 반응 시간을 선택할 수 있을 것이다.
일부 구체예에서, 단계 a)는 적어도 약 20℃, 45℃ 또는 60℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 a)는 120℃, 105℃ 또는 90℃ 이하의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 이렇게 높고 낮은 온도를 포함하는 임의의 범위가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 단계 a)는 약 20℃ 내지 약 120℃, 약 45℃ 내지 약 105℃ 또는 약 60℃ 내지 약 90℃의 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 b)에 사용된 산은 무기산 또는 유기산이다. 무기산의 예로는 염산, 황산, 브롬화수소산, 질산 및 인산이 있으나 이로 제한되지 않는다. 유기산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 포름산, 옥살산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산이 있으나 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 단계 b)의 산은 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 트리클로로아세트산, 아세트산 및 포름산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
단계 b)의 처리는, 비록 상승된 온도가 단축된 반응 시간을 초래할 수 있으나 주위 또는 상승된 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 반응 온도 및 반응 시간의 선택은 주로 사용된 산과 용매에 의존적일 것이다. 당업자는 사용된 반응 조건을 고려하여 적합한 반응 온도 및 반응 시간을 선택할 수 있을 것이다.
일부 구체예에서, 단계 b)는 적어도 약 20℃, 40℃ 또는 50℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 약 90℃, 70℃, 60℃ 또는 50℃ 이하의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 이렇게 높고 낮은 온도를 포함하는 임의의 범위가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 단계 b)는 약 20℃ 내지 약 90℃, 약 40 내지 약 60℃, 또는 약 50℃ 내지 약 60℃의 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 일부 다른 구체예에서, 단계 b)는 약 45℃ 내지 약 60℃의 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
일부 구체예에서, 단계 a) 및 단계 b)는 독립적으로 에탄올, 이소프로판올, 2차-부탄올, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하는 용매 또는 희석제에서 수행된다. 특정 구체예에서, 단계 a) 및 단계 b) 각각은 수성 에탄올, 수성 이소프로판올, 수성 2차-부탄올, 수성 테트라히드로푸란, 수성 1,4-디옥산, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 a) 및 단계 b) 각각은 에탄올, 이소프로판올, 2차-부탄올, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매에서 수행된다.
일부 구체예에서, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축한 다음 수용액에 첨가할 수 있고, 이후 초래된 생성물을 여과에 의해 수집하고 건조시킨다. 일부 구체예에서, 농축된 반응 혼합물을 물에 첨가한다. 일부 다른 구체예에서, 농축된 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 첨가한다. 또한 다른 몇몇 구체예에서, 농축된 반응 혼합물을 염기성 수용액에 첨가시켜 단계 b)에서 도입된 산을 중화시킨다. 염기성 수용액의 예로는 수성 탄산나트륨, 수성 탄산칼륨 및 수성 중탄산나트륨이 있으나 이로 제한되지 않는다.
바람직하게는, R1이 -CH2CH(ORl')2인 화학식(I)의 화합물을 형성하기 위해 단계 a) 및 b)를 포함하는 방법이 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 단계 a)의 염기가 트리에틸아민이다;
(ii) 단계 a)의 처리가 수성 이소프로판올에서 수행된다;
(iii) 단계 b)의 처리가 수성 이소프로판올에서 수행된다;
(iv) 단계 b)의 산이 염산이다;
(v) 단계 a)의 처리가 약 60℃ 내지 약 90℃의 반응 온도에서 수행된다;
(vi) 단계 b)의 처리가 약 40℃ 내지 약 60℃의 반응 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, R1이 -CH2CH(ORl')2인 화학식(IV)의 화합물을 분리할 수 있고 당업자에게 공지된 방법에 의해 임의로 정제시킬 수 있으며 분리된 반응으로 화학식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 구체예에서, 조건은 단계 b)에 대해 상기 개시된 바와 같다. 바람직하게는, 화학식(IV)의 화합물로부터 화학식(I)의 화합물 (여기서 R1은 -CH2CH(ORl')2이다)을 형성하는 방법은 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 처리는 수성 이소프로판올에서 수행된다;
(ii) 산은 염산이다;
(iii) 처리는 약 50℃ 내지 약 60℃의 반응 온도에서 수행된다.
또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물을 형성하는 방법은 화학식(II)의 화합물을 염기의 존재하에 화학식(III)의 화합물로 처리하는 것을 포함한다 (여기서 R1은 -CH2CHO이다). 상기 구체예에서, 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물의 화합으로 화학식(I)의 화합물을 형성하는 것은 단일 단계인 단계 aa)로 일어난다:
aa) 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재하에 화학식(III)의 화합물로 처리하는 단계.
단계 aa)에 적합하고 바람직한 염기, 용매 및 반응 온도는 단계 a)에 대해 상기 개시된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식(II)의 화합물을 염기의 존재하에 화학식(III)의 화합물 (여기서 R1은 -CH2CHO이다)로 처리하는 것을 포함하여 화학식(I)의 화합물을 형성하는 방법은 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 단계 aa)의 염기는 트리에틸아민이다;
(ii) 단계 aa)의 처리는 이소프로판올에서 수행된다;
(iii) 단계 aa)의 처리는 약 60℃ 내지 약 90℃의 반응 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축한 다음 수용액에 첨가할 수 있고, 이후 초래된 생성물을 여과에 의해 수집하고 건조시킨다. 일부 구체예에서, 농축된 반응 혼합물을 물에 첨가한다. 일부 다른 구체예에서, 농축된 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액에 첨가한다. 또한 다른 몇몇 구체예에서, 농축된 반응 혼합물을 염기성 수용액에 첨가시킨다. 염기성 수용액의 예로는 수성 탄산나트륨, 수성 탄산칼륨 및 수성 중탄산나트륨이 있으나 이로 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 상기 개시된 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
c) 화학식(I)의 화합물을 화학식 HNRnRo의 아민으로 처리하여 화학식(V)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계.
일부 구체예에서, 단계 c)는 편리하게 산 또는 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 토금속 염기 또는 유기 아민 염기이다. 이러한 염기의 예가 단계 a)에 대해 상기 개시되어 있다. 바람직하게는 단계 c)의 염기는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, N,N'-디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 2,6-루티딘으로부터 선택된다. 염기는 동량(equimolar amounts), 과량, 또는 적합한 경우, 반응용 용매로서 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 단계 c)의 처리는 에탄올, 이소프로판올, 2차-부탄올, n-부탄올, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아니솔, N,N'-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 디글림, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하는 용매 또는 희석제에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 c)는 물이나, 상기 나열된 용매들 중 하나 이상을 포함하는 수성 용매 혼합물에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 c)는 과량의 아민 HNRnRo를 적용시켜 용매나 희석제 없이 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 c)의 처리는 톨루엔, 아니솔, N,N'-디메틸포름아미드, 2차-부탄올, 디글림, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리디논 중 하나 이상을 포함하는 용매 또는 희석제에서 수행된다.
단계 c)의 처리는 주위 또는 상승된 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 일부 구체예에서, 단계 c)의 처리는 마이크로파 조사 조건하에 수행된다. 적합한 반응 온도 및 반응 시간의 선택은 주로 사용된 염기 및 용매에 의존적일 것이다. 당업자는 사용된 반응 조건을 고려하여 적합한 반응 온도 및 반응 시간을 선택할 수 있을 것이다.
일부 구체예에서, 단계 c)는 적어도 약 50℃, 90℃ 또는 130℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 c)는 약 160℃ 또는 145℃ 이하의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 이렇게 높고 낮은 반응 온도를 포함하는 임의의 범위가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 단계 c)는 약 50℃ 내지 약 160℃, 약 90℃ 내지 약 145℃, 또는 약 130℃ 내지 약 145℃의 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 c)의 처리는 임의로 상승된 반응 압력하에 수행될 수 있다. 당업자는 사용된 반응 조건을 고려하여 적합한 반응 압력을 선택할 수 있을 것이다. 일부 구체예에서, 단계 c)는 적어도 약 50 psi 또는 70 psi의 반응 압력에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 c)는 약 120 psi 또는 110 psi 이하의 반응 압력에서 수행될 수 있다. 이렇게 높고 낮은 반응 압력을 포함하는 임의의 범위가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상승된 반응 압력이 단계 c)에 적용되는 경우, 이것은 약 50 psi 내지 약 120 psi, 또는 약 70 psi 내지 약 110 psi의 반응 압력에서 수행되는 것이 바람직하다. 일부 다른 구체예에서, 상승된 반응 압력이 단계 c)에 적용되는 경우, 이것은 약 70 psi 내지 약 100 psi의 범위인 것이 바람직하다.
일부 구체예에서, 단계 c)의 종료 후, 반응 혼합물을 주위 온도 및 압력으로 냉각시키고 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 톨루엔 또는 tert-부틸 메틸 에테르와 같은 용매로 추출한다. 다른 몇몇 구체예에서, 단계 c)의 종료 후, 반응 혼합물을 주위 온도 및 압력으로 냉각시키고, 농축하고, 물이나 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 톨루엔, tert-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르 또는 아세토니트릴과 같은 용매에 직접 첨가하여 생성물 침전을 초래한다. 이후 생성물을 여과에 의해 수집하고 건조시킨다.
바람직하게는, 단계 c)를 포함하여 화학식(I)의 화합물로부터 화학식(V)의 화합물을 형성하는 방법은 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 상기 단계 c)의 염기는 N,N'-디이소프로필에틸아민이다;
(ii) 단계 c)의 처리는 2차-부탄올에서 수행된다;
(iii) 단계 c)의 처리는 약 130℃ 내지 약 145℃의 반응 온도에서 수행된다;
(iv) 단계 c)의 처리는 약 70 psi 내지 약 100 psi의 반응 압력에서 수행된다.
본 발명은 또한 상기 정의된 화학식(Ia)의 화합물을 화학식 HNRnRo의 아민으로 처리하는 것을 포함하여, 상기 정의된 화학식(V)의 화합물을 형성하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, Rg'는 할로, -O-Rs, -S-Rt, -S(O)Rt 또는 -S(O)2Rt이고; 여기서 Rs는 C1-4 지방족, 알킬설포닐, 플루오로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐이고, Rt는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
Rg'가 -O-Rs, -S-Rt, -S(O)Rt 또는 -S(O)2Rt인 화학식(Ia)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 화학식(I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물에서 Rg는 알콕사이드 또는 티올로 치환되어 Rg'가 -O-Rs, -S-Rt인 화학식(Ia)의 화합물을 생성할 수 있고, 여기서 Rs는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나 Rt는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. Rg'가 -S-Rt인 화합물은 추가로 산화되어 Rg'가 -S(O)Rt 또는 -S(O)2Rt인 화합물을 생성할 수 있다.
Rs가 알킬설포닐, 플루오로알킬설포닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐일 때 Rg'가 -O-Rs인 화학식(Ia)의 화합물을 생성하기 위해서는 화학식(I)의 화합물에 있는 Rg를 먼저 히드록실기로 전환시킨 다음 적합한 설포닐클로라이드 또는 무수물로 처리하여야 한다. Rg를 히드록실기로 전환시키는 것은 NaOH와 같은 염기성 조건하에 처리하여 직접 확립될 수 있거나, 대안적으로 수성 NaOH 또는 트리메틸실릴클로라이드/요오드화나트륨으로 처리하여 상응하는 알코올로 가수분해될 수 있는 Rg'가 -OCH3인 화학식(Ia)의 화합물로부터 달성될 수 있다.
화학식(Ia)의 화합물에서 Rg'를 HNRnRo로 전위시키는 것은 알칼리 토금속 염기 또는 유기 아민 염기와 같은 염기의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 적합한 염기의 예는 단계 c)에 대해 상기 개시되어 있다. 염기는 동량, 과량 또는 적합한 경우, 반응용 용매로서 이용될 수 있다.
화학식(Ia)의 화합물에서 Rg'를 HNRnRo로 전위시키는 것은 적합한 용매 또는 희석제의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예는 단계 c)에 대해 상기 개시되어 있다. 일부 구체예에서, Rg'의 전위는 과량의 아민 HNRnRo를 적용시킴에 의해 용매나 희석제 없이 수행될 수 있다.
화학식(Ia)의 화합물에서 Rg'를 HNRnRo로 전위시키는 것은 주위 또는 상승된 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 온도 및 온도 범위는 단계 c)에 대해 상기 개시되어 있다.
화학식(Ia)의 화합물에서 Rg'를 HNRnRo로 전위시키는 것은 임의로 상승된 반응 압력하에 수행될 수 있다. 적합한 압력 및 압력 범위는 단계 c)에 대해 상기 개시되어 있다.
일부 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물에서 Rg'를 HNRnRo로 전위시키는 것은 또한 팔라듐 촉매/리간드 시스템의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 금속 촉매 시스템은 예컨대 문헌[Prim D. et al. Tetrahedron, 2002, 58, 20412 and Gunda P. et al. Angew. Chem. Intl. Ed., 2004, 43, 6372]에 개시된 것들이다. 적합한 염기로는 소듐 tert-부톡사이드, 탄산세슘 및 K3PO4가 있으나 이로 제한되지 않는다. 적합한 용매는 톨루엔, 1,4-디옥산, tert-부탄올 및 이들의 혼합물을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
팔라듐-촉매/리간드 시스템이 적용된 일부 구체예에서, Rg'는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트 또는 -O-Rs이고, 여기서 Rs는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐이다. 이러한 특정 구체예에서, Rg'는 클로라이드, 브로마이드 또는 트리플레이트이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
d) 화학식(V)의 화합물 (여기서 Rj는 수소이다)을 설파모일화시켜 하기 화학식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pat00011
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
화학식(VI)의 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk, Rm, Rn, 및 Ro 각각은 화학식(V)에서 정의된 바와 같다.
E1 활성화 효소, 특히 NAE의 효과적인 억제제인 화학식(VI)의 화합물이 랭스톤 에스. 등의 미국 가특허출원 11/700,614호에 개시되어 있고, 그 안에 기재된 모든 화학식과 모든 종류 및 아류 설명을 포함하는 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
화학식(V)의 화합물의 Rj가 수소가 아닌 경우, 즉 Rj가 히드록실 보호기인 경우, 이것은 화학식(VI)의 화합물로의 전환 이전에 제거되어야 한다. 탈보호 단계는 당업자에게 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다.
일부 구체예에서, 설파모일화 단계 d)는 하기 단계를 포함한다:
I-A) 염기를 용매에서 RuNHS(O)2Cl의 용액으로 처리하는 단계 (여기서 Ru는 수소 또는 산-불안정 보호기이다);
II-A) 단계 I-A)에서 형성된 반응 혼합물을 화학식(V)의 화합물로 처리하는 단계; 및
III-A) 임의로, 단계 II-A)에서 형성된 반응 혼합물을 산으로 처리하는 단계.
단계 d) I-A), II-A) 및 III-A)는 단계 d) I-A), II-A) 및 III-A) 각각에 대해 동일하거나 상이할 수 있는 적합한 용매 또는 희석제의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 및 이들의 혼합물이 있으나 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 단계 d) I-A), II-A) 및 III-A)는 각각 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, N,N'-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, DME 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매에서 수행된다.
단계 d) I-A)의 염기는 유기 아민 염기이다. 유기 아민 염기의 예는 트리알킬아민, 피리딘 및 치환된 피리딘을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 상기의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 피리딘, 콜리딘, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디-tert-부틸피리딘, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 트리부틸아민, 트리프로필아민, 디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 스파르테인, 및 N,N' 디이소프로필에틸아민이 있으나 이로 제한되지 않는다.
단계 d) I-A)의 일부 구체예에서, RuNHS(O)2Cl를 반응 온도를 약 15℃ 미만으로 유지하기에 충분한 속도로 용매에 첨가하고; 단계 d) II-A)에서, 반응 혼합물을 바람직하게는 약 -10℃ 내지 0℃로 냉각시킨 다음, 화학식(V)의 화합물을 단독으로 또는 용매 중 용액으로서 첨가한다. 다른 구체예에서, 단계 d) I-A)를 주위 온도에서 수행하고, 단계 d) II-A)에서, 반응 혼합물을 바람직하게는 약 -10℃ 내지 0℃로 냉각시킨 다음, 화학식(V)의 화합물을 단독으로 또는 용매 중 용액으로서 첨가한다. 일부 구체예에서, 단계 d) I-A)를 주위 온도에서 수행한 다음, 화학식(V)의 화합물을 단독으로 또는 용매 중 용액으로서 단계 d) II-A)에서 주위 온도에서 첨가한다. 일부 구체예에서, 화학식(V)의 화합물의 첨가 후에, 반응 혼합물이 주위 온도까지 가온되게 한다.
다른 몇몇 구체예에서, 설파모일화 단계 d)는 하기 단계를 포함한다:
I-B) 화학식(V)의 화합물을 염기로 처리하는 단계;
II-B) 단계 I-B)에서 형성된 반응 혼합물을 RuNHS(O)2Cl의 용액으로 처리하는 단계 (여기서 Ru는 수소 또는 산-불안정 보호기이다);
III-B) 임의로, 단계 III-B)에서 형성된 반응 혼합물을 산으로 처리하는 단계.
단계 d) I-B), II-B) 및 III-B)는 편리하게 단계 d) I-B), II-B) 및 III-B) 각각에 대해 동일하거나 상이할 수 있는 적합한 용매 또는 희석제의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예는 단계 d) I-A), II-A) 및 III-A)에 대해 상기 개지된 바와 같다.
단계 d) I-B)의 염기는 강 염기이다. 강 염기의 예로는 n-부틸 리튬, tert-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 소듐 헥사메틸디실라잔 및 칼륨 tert-부톡사이드가 있으나 이로 제한되지 않는다.
화학식 RuNHS(O)2Cl의 화합물에서, Ru는 수소 또는 아민 보호기이다. 일부 구체예에서, Ru는 수소이다. 다른 구체예에서, Ru는 산-불안정 보호기이다. 특정 구체예에서, Ru는 -C(O)N(Ph)2이다. 다른 특정 구체예에서, Ru는 -C(O)OC(Rv)2(Rw)이고, 여기서 각각의 Rv는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고, Rw는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택된다. 몇몇 다른 특정 구체예에서, Ru는 -C(O)OC(Rv)2(Rw)이고, 여기서 각각의 Rv는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족으로부터 선택되고, Rw는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택된다. 또한 일부 다른 특정 구체예에서, Ru는 -C(O)OC(Rv)2(Rw)이고, 여기서 하나의 Rv는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족이고, 다른 Rv는 Rw와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 C3-6 시클로지방족 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, Rw는 메틸 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, 각각의 Rv는 독립적으로 메틸, 에틸, 부틸, 헥실, 옥틸 또는 페닐이다. 일부 다른 구체예에서, 각각의 Rv는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다. 일부 다른 구체예에서, 하나의 Rv는 Rw와 함께 시클로프로필 또는 시클로헥실이다. 바람직한 구체예에서, Ru는 -C(O)OCMe3, -C(O)OC(Me)2Ph, -C(O)OC(Et)2Ph 또는 -C(O)OC(옥틸)2Ph이다. 다른 바람직한 구체예에서, Ru는 -C(O)OCH2Ph 또는 -C(O)OCH(Me)Ph이다. 또한 다른 바람직한 구체예에서, Ru는 C(O)OC(Me)2Et,
Figure pat00012
이다.
특정 바람직한 구체예에서, Ru는 -C(O)OCMe3, -C(O)OCH2Ph, -C(O)OCH(Me)Ph, C(O)OC(Me)2Et,
Figure pat00013
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 다른 구체예에서, 설파모일화 단계 d)는 하기 단계를 포함한다:
I-C) 화학식(V)의 화합물을 설파모일화제 RuN--S(O)2X+ 및 산으로 처리하는 단계; 및
II-C) 임의로, 단계 I-C)에서 형성된 반응 혼합물을 산으로 처리하는 단계; 상기 식에서 Ru는 상기 개시된 값 및 바람직한 값을 지닌다.
화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물에서, X는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, X는 3차 아민이다. 적합한 3차 아민의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 스파르테인, 및 N,N' 이소프로필에틸아민이 있으나 이로 제한되지 않는다. 적합한 3차 아민의 다른 예로는 트리부틸아민, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄, N,N'-디메틸피페라진, N-에틸모르폴린, 및 트리프로필아민이 있으나 이로 제한되지 않는다.
일부 다른 구체예에서, X는 질소-함유 헤테로아릴이다. 적합한 질소-함유 헤테로아릴의 예로는 비치환되거나 치환된 피리딘, 비치환되거나 치환된 이미다졸, 및 비치환되거나 치환된 피롤이 있으나 이로 제한되지 않는다.
일부 다른 구체예에서, X는 피리딘 또는 치환된 피리딘이다. 피리딘 또는 치환된 피리딘의 예로는 피리딘, 콜리딘, 2,6-루티딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디-tert-부틸피리딘 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘이 있으나 이로 제한되지 않는다.
바람직한 구체예에서, X는 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄, N,N'-디메틸피페라진, N-에틸모르폴린 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 바람직한 구체예에서, X는 트리에틸렌디아민이다.
단계 d) I-C) 및 II-C)는 편리하게 적합한 용매 또는 희석제의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예가 단계 d) I-A), II-A) 및 III-A)에 대해 상기 개시되어 있다.
단계 d) I-C)에서 사용된 산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 황산, 브롬화수소산, 질산 및 인산이 있으나 이로 제한되지 않는다. 유기산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 벤조산, 포름산, 옥살산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산이 있으나 이로 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 단계 d) I-C)에서의 처리는 약 10℃ 미만의 반응 온도를 유지하는 속도로 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 d) I-C)에서, 처리는 주위 온도에서 수행된다. 일부 다른 구체예에서, 단계 d) I-C)에서, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 추가 부분의 설파모일화제와 산으로 처리한다. 이러한 몇몇 구체예에서, 추가 부분으로의 처리는 실온에서 수행된다. 이러한 다른 구체예에서, 추가 부분으로의 처리는 약 10℃ 미만의 반응 온도에서 수행된다.
몇몇 구체예에서, 설파모일화 단계 d)는 하기 단계를 포함한다:
I-D) 화학식(V)의 화합물을 설파모일화제 RuN--S(O)2X+으로 처리하는 단계; 및
II-D) 임의로, 단계 d) I-D)에서 형성된 반응 혼합물을 산으로 처리하는 단계; 상기 식에서, Ru 및 X는 상기 개시된 값 및 바람직한 값을 갖는다.
일부 구체예에서, 단계 d) I-D)의 처리는 화학식(V)의 화합물과 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물을 함께 혼합시킨 다음, 적합한 용매 또는 희석제를 첨가시킬 때 일어난다. 일부 다른 구체예에서, 단계 d) I-D)의 처리는 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물을 적합한 용매 또는 희석제에서 화학식(V)의 화합물에 첨가할 때 일어난다. 또한 일부 다른 구체예에서, 단계 d) I-D)의 처리는 화학식(V)의 화합물을 적합한 용매 또는 희석제에서 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물에 첨가할 때 일어난다.
단계 d) I-D) 및 II-D)는 단계 d) I-D) 및 II-D) 각각에 대해 동일하거나 상이할 수 있는 적합한 용매 또는 희석제의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예는 단계 d) I-A), II-A) 및 III-A)에 대해 상기 개시된 바와 같다. 일부 구체예에서, 단계 d) I-D) 및 II-D)는 아세토니트릴, N,N'-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매에서 수행된다.
단계 d) I-D)의 처리는 주위 또는 상승된 반응 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 당업자는 사용된 반응 조건을 고려하여 적합한 반응 온도 및 반응 시간을 선택할 수 있을 것이다.
일부 구체예에서, 단계 d) I-D)는 적어도 약 0℃, 25℃ 또는 40℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 d) I-D)는 55℃, 65℃ 또는 95℃ 이하의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 이렇게 높고 낮은 반응 온도를 포함하는 임의의 범위가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 단계 d) I-D)는 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 95℃, 약 25℃ 내지 약 65℃, 또는 약 40℃ 내지 약 55℃의 반응 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 단계 d) I-D) 및 II-D)를 포함하여 화학식(V)의 화합물로부터 화학식(VI)의 화합물을 형성하는 방법은 하기 특징들 중 하나 이상을 특징으로 한다:
*(i) 단계 d) I-D)의 처리는 아세토니트릴에서 수행된다;
(ii) d) I-D)의 처리는 약 40℃ 내지 약 55℃의 반응 온도에서 수행된다.
일부 구체예에서, 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물은 처리 단계 d) I-C) 또는 단계 d) I-D) 이전에 인 시튜(in situ) 형성된다.
몇몇 다른 구체예에서, 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물은 단계 d) I-C) 또는 단계 d) I-D)에서의 이의 사용에 앞서 분리된다. 이러한 몇몇 구체예에서, 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물의 형성은 하기 단계를 포함한다 (여기서 Ru는 -C(O)OC(Rv)2(Rw)이다):
I-E) (Rw)(Rv)2C-OH를 클로로설포닐이소시아네이트로 처리하는 단계;
II-E) 단계 I-E)에서 형성된 반응 혼합물을 X로 처리하는 단계; 및
III-E) 설파모일화제 RuNS(O)2 --X+를 분리시키는 단계;
상기 식에서, Rv, Rw, 및 X는 상기 개시된 값 및 바람직한 값을 지닌다.
단계 I-E), II-E) 및 III-E)는 편리하게 적합한 용매 또는 희석제의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예는 단계 d) I-A), II-A) 및 III-A)에 대해 상기 개시되어 있다.
일부 구체예에서, 단계 I-E)에서, 클로로설포닐이소시아네이트를 적합한 용매에서 약 10℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 (Rw)(Rv)2C-OH의 냉각된 용액에 첨가하였다. 일부 구체예에서, 단계 I-E)에서, (Rw)(Rv)2C-OH를 적합한 용매에서 약 15℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 클로로설포닐이소시아네이트의 냉각된 용액에 첨가한다. 일부 구체예에서, 단계 II-E)에서, X를 약 15℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 단계 I-E)에서 형성된 반응 혼합물에 첨가한다. 일부 구체예에서, 반응 혼합물을 농축시킴에 의해 설파모일화제를 분리한다. 일부 다른 구체예에서, 단계 III-E)의 반응 혼합물을 농축시킨 다음 잔류물을 여과에 의해 수집되고 건조될 수 있는 고형 침전물을 형성하도록 하는 상이한 용매에서 교반시킴에 의해 설파모일화제를 분리시킨다. 일부 구체예에서, 설파모일화제는 단계 II-E)의 반응 혼합물로부터 여과에 의해 단계 III-E)에서 직접 분리된다.
일부 구체예에서, 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물을 X의 히드로클로라이드 염을 추가로 포함하는 복합체로서 분리한다. 일부 구체예에서, 복합체 중 X의 히드로클로라이드 염에 대한 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물의 비율은 1 미만이다. 일부 다른 구체예에서, 복합체 중 X의 히드로클로라이드 염에 대한 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물의 비율은 약 1이다. 일부 다른 구체예에서, 복합체 중 X의 히드로클로라이드 염에 대한 화학식 RuN--S(O)2X+의 화합물의 비율은 1을 초과한다.
일부 구체예에서, Ru가 수소일 때, 화학식(VI)의 화합물은 직접 분리되고 단계 d) II-A) 또는 단계 d) II-B) 이후에 당업자에게 공지된 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다.
Ru가 산-불안정 보호기인 다른 구체예에서, 반응 혼합물은 단계 d) III-A)나 단계 d) III-B) 또는 단계 d) II-C)나 단계 d) II-D)에서 산으로 처리된다. 무기산, 루이스산 및 유기산 모두가 반응에 사용하기 적합하다. 무기산의 예로는 염산, 황산, 브롬화수소산, 질산 및 인산이 있으나 이로 제한되지 않는다. 적합한 루이스산의 예로는 SnCl4, (CH3)3SiI, Mg(ClO4)2, BF3, ZnBr2, Sn(OTf)2, 및 Ti(OiPr)4가 있으나 이로 제한되지 않는다. 유기산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 포름산, 옥살산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산이 있으나 이로 제한되지 않는다.
일부 다른 구체예에서, Ru가 산-불안정 보호기일 때, 화학식(VIa) (여기서 화학식(VIa)의 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk, Rm, Rn, 및 Ro 각각은 화학식(VI)에서 상기 정의된 바와 같다)를 특징으로 하는 화합물은 직접 분리되고, 단계 d) II-A)나 단계 d) II-B) 또는 단계 d) I-C)나 단계 d) I-D) 이후에 당업자에게 공지된 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다. 이후 화학식(VIa)의 화합물을 분리된 반응에서 산으로 처리하여 단계 d) III-A)나 단계 d) III-B) 또는 단계 d) II-C)나 단계 d) II-D)에 대해 본원에 개시된 동일한 반응 조건을 이용하여 보호기 Ru를 제거하고, 화학식(VI)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(VIa)의 화합물에서 Ru가 산-불안정 보호기일 때, 화학식(VI)의 화합물을 생성하기 위해 Ru 기를 제거할 대안적인 탈보호 조건이 존재할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
Figure pat00014
일부 구체예에서, Ru가 산-불안정 보호기일 때, 산으로의 처리에 의한 산-불안정 보호기의 제거 이후에, 반응 혼합물을 작업 동안 중화시키고, 화학식(VI)의 화합물을 유리 염기로서 분리시킨다. 상기 구체예에서, 화학식(VI)의 화합물을 용매 또는 희석제의 농축 및 메틸렌 클로라이드, 트리플루오로톨루엔 또는 이들의 혼합물로의 처리에 의한 작업 후 고형물로서 분리시킬 수 있다. 생성된 고형물을 여과에 의해 분리할 수 있다. 일부 다른 구체예에서, 화삭식(VI)의 화합물을 염으로서 분리할 수 있다.
몇몇 다른 구체예에서, Ru가 아민 보호기일 때, 화학식(VIa) (여기서 화학식(VIa)의 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk, Rm, Rn, 및 Ro 각각은 화학식(VI)에서 상기 정의된 바와 같다)을 특징으로 하는 화합물은 직접 분리되고, 단계 d) II-A)나 단계 d) II-B) 또는 단계 d) I-C)나 단계 d) I-D) 이후에 당업자에게 공지된 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다. 이후 당업자에게 공지된 방법에 의한 아민 보호기 Ru의 제거에 의해 화학식(VIa)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 방법과 관련하여, 하기 바람직한 값을 적용할 수 있다.
화학식(I), (Ia), (II), (IIa), (IV), (V) 및 (VI)에서, 각각의 Rb, Rh 및 Rh'는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이다. 일부 구체예에서, 각각의 Rb, Rh 및 Rh'는 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. 바람직한 구체예에서, 각각의 Rb, Rh 및 Rh'는 수소이다.
화학식(I), (Ia), (II), (IV), (V) 및 (VI)에서, Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이다. 일부의 구체예에서, Rd는 수소, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. 바람직한 구체예에서, Rd는 수소이다.
화학식(IIa)에서, Rd'는 수소, 플루오로, 브로모, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이다. 일부 구체예에서, Rd'는 수소, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 구체예에서, Rd'는 수소 또는 브로모이다. 일부 바람직한 구체예에서, Rd'는 수소이다. 몇몇 다른 바람직한 구체예에서, Rd'는 브로모이다.
화학식(I), (Ia), (II), (IV), (V) 및 (VI)에서, 각각의 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이다. 일부 구체예에서, 각각의 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. 바람직한 구체예에서, 각각의 Rf는 수소이다.
화학식(I), (Ia), (II), (IIa), (IV), (V) 및 (VI)에서, 각각의 Re 및 Re'는 독립적으로 수소 또는 C1-4 지방족이다. 일부 구체예에서, 각각의 Re 및 Re'는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다. 바람직한 구체예에서, 각각의 Re 및 Re'는 수소이다.
화학식(I), (Ia), (III), (IV), (V) 및 (VI)에서, Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이다. 일부 구체예에서, Rk는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 바람직한 구체예에서, Rk는 수소이다.
화학식(I), (Ia), (II), (IIa), (IV), (V) 및 (VI)에서, Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이다. 일부 구체예에서, Rc는 수소, -OH, 플루오로 또는 메틸이다. 바람직한 구체예에서, Rc는 수소, -OH 또는 -O-Rm이다. 보다 바람직한 구체예에서, Rc는 수소 또는 -OH이다. 보다 바람직한 다른 구체예에서, Rc는 수소이다.
화학식(I), (Ia), (II), (IIa), (IV), (V) 및 (VI)에서, Ra 및 Rj은 각각 독립적으로 수소 또는 히드록실 보호기이고, Rm은 히드록실 보호기이다. Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나, Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나, Rj는 Rm과 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성한다. 히드록실 보호기 및 시클릭 디올 보호기에 대한 바람직한 값은 하기에 제공된다.
일부 구체예에서, Ra는 수소이다. 일부 구체예에서, Rj는 수소이다. 특정 구체예에서, Ra 및 Rj 둘 모두는 수소이다.
일부 구체예에서, 히드록실 보호기는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Raa는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
일부 구체예에서, 실릴 보호기는 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 및 tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS)로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 보호기는 메톡시메틸, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm), 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM) 등으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, -C(O)-Raa 보호기는 아세틸, 포르밀, 피발로일, 벤조일 등으로부터 선택된다. 일부 구체에에서, -C(O)-O-Raa 보호기는 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (t-Boc), 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 등으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 시클릭 디올 보호기는 1,2-시클릭 디올 보호기이다. 일부 구체예에서, 시클릭 디올 보호기는 1,3-시클릭 디올 보호기이다. 일부 다른 구체예에서, 시클릭 디올 보호기는 -C(Raa)(Rbb)-이고, 여기서 Raa는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고, Rbb는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이다. 일부 바람직한 구체예에서, Raa는 수소 또는 메틸이다. 일부 바람직한 구체예에서, Rbb는 메틸, 페닐 또는 4-메톡시페닐이다.
화학식(I), (III) 및 (IV)에서, Rg는 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모이다. 일부 바람직한 구체예에서, Rg은 클로로 또는 플루오로이다. 특정 바람직한 구체예에서, Rg은 클로로이다.
화학식(Ia)에서, Rg'는 할로겐, -O-Rs, -S-Rt, -S(O)Rt 또는 -S(O)2Rt이고; 여기서 Rs는 C1-4 지방족, 알킬설포닐, 플루오로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐이고, Rt는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, Rg'는 클로로, 플루오로, 요오도, 메톡시, 에톡시, 치환되거나 비치환된 페녹시, 메실레이트 (-OSO2CH3), 토실레이트 (-OSO2C6H4CH3), 트리플레이트 (-OSO2CF3), 메틸설포닐 및 벤질설포닐이다. 바람직한 구체예에서, Rg'는 클로로, 플루오로, 브로모, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이다.
화학식(III) 및 (IV)에서, Rl은 -CH2-CHO 또는 -CH2CH(ORl')2이고, 여기서 각각의 Rl'은 독립적으로 C1-6 지방족이거나, 두 개의 Rl'은 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭 아세탈 모이어티를 형성한다. 일부 구체예에서, 두 개의 Rl'은 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭 아세탈 모이어티를 형성한다. 이러한 일부 구체예에서, 두 개의 Rl'은 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 모이어티를 형성한다. 일부 다른 구체예에서, 각각의 Rl'은 독립적으로 C1-3 지방족이다. 특정 구체예에서, 각각의 Rl'은 메틸 또는 에틸이다.
화학식 HNRnRo의 아민 및 화학식(V) 및 (VI)의 화합물에서, Rn은 수소 또는 C1-4 지방족이다. 일부 구체예에서, Rn은 수소, 메틸 또는 에틸이다. 바람직한 구체예에서, Rn은 수소이다.
화학식 HNRnRo의 아민 및 화학식(V) 및 (VI)의 화합물에서, Ro는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다. 일부 구체예에서, Ro는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족이다. 일부 구체예에서, Ro는 치환되거나 비치환된 시클로지방족 또는 헤테로시클릭 고리이다. 다른 구체예에서, Ro는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 특정 구체예에서, Ro는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 고리 시스템이다. 일부 다른 특정 구체예에서, Ro는 모노- 또는 바이시클릭 고리 시스템이다.
이러한 몇몇 구체예에서, Ro로 표시된 고리는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 나프틸, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인다닐, 페난트리디닐, 테트라히드로나프틸, 인돌리닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 바이시클로헵타닐 및 바이시클로옥타닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, Ro로 표시된 고리는 치환되거나 비치환된 인다닐, 테트라히드로나프틸 또는 크로마닐이다.
이러한 구체예에서, Ro로 표시된 고리 또는 고리 시스템은 이의 구성 고리들 중 어느 한 쪽 또는 둘 모두에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 특히, 각각의 치환될 수 있는 불포화된 고리 탄소는 0-2개의 Rp로 치환되거나 비치환되고 각각의 치환될 수 있는 포화된 고리 탄소는 0-2개의 Rq로 치환되거나 비치환된다. 변수 Rp 및 Rq는 하기에 개시된 값을 지닌다.
각각의 Rp는 독립적으로 플루오로, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, 또는 -C(O)N(R4x)(R4y), 또는 -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, 또는 -C(O)N(R4x)(R4y)로 치환되거나 비치환된 C1-4　지방족 또는 C1-4　플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 선택된다.
각각의 Rq는 독립적으로 플루오로, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, 또는 -C(O)N(R4x)(R4y), 또는 -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, 또는 -C(O)N(R4x)(R4y)로 치환되거나 비치환된 C1-4　지방족 또는 C1-4　플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 선택되나, 두 개의 Rq가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 하나는 플루오로, -CO2R5x, -C(O)N(R4x)(R4y), 및 -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, 또는 -C(O)N(R4x)(R4y)로 치환되거나 비치환된 C1-4　지방족 또는 C1-4　플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 선택되어야 하거나; 동일한 탄소 원자 상에 있는 두 개의 Rq가 함께 취해져 =O 또는 =C(R5x)2를 형성한다.
R4x는 수소, C1-4　알킬, C1-4　플루오로알킬, 또는 C6-10　아르(C1-4)알킬이고 (이의 아릴 부분은 치환되거나 비치환될 수 있다), R4y는 수소, C1-4　알킬, C1-4　플루오로알킬, C6-10　아르(C1-4)알킬 (이의 아릴 부분은 치환되거나 비치환될 수 있다), 또는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리이거나; R4x 및 R4y는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 질소 원자 이외에 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 지니는 치환되거나 비치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성한다. 각각의 R5x는 독립적으로 수소, C1-4　알킬, C1-4　플루오로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C6-10　아릴 또는 C6-10　아르(C1-4)알킬이다.
일부 구체예에서, HNRnRo의 아민 및 화학식(V), (VI), (VIa) 및 (VIa)의 화합물에서, Ro로 표시된 고리 또는 고리 시스템은 하기 화학식(VII)으로 표시된다:
Figure pat00015
상기 식에서, 변수 Rp 및 Rq는 상기 개시된 값을 지닌다.
일부 다른 구체예에서, HNRnRo의 아민 및 화학식(V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)의 화합물에서, Ro로 표시된 고리 또는 고리 시스템은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00016
Figure pat00017
특정 구체예에서, 화학식 HNRnRo의 아민 및 화학식(V), (Va), (VI), (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)의 화합물에서, Ro로 표시된 고리 또는 고리 시스템은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00018
Figure pat00019
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(VIb)를 특징으로 하는 화학식(VI)의 화합물의 아류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00020
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Rn, 및 Ro는 화학식(I)-(VII)에 대해 상기 개시된 값 및 바람직한 값을 지니며;
상기 방법은 화학식(VI)의 화합물의 형성을 위해 상기 개시된 단계 (a)-(d)를 포함한다. 각각의 단계 (a)-(d)에 바람직한 조건은 화학식(I)-(VI)의 화합물의 형성을 위해 상기 개시된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(VIc)를 특징으로 하는 화학식(VI)의 화합물의 아류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Rp, 및 Rq는 화학식(I)-(VII)에 대해 상기 개시된 값 및 바람직한 값을 지니며;
상기 방법은 화학식(VI)의 화합물의 형성을 위해 상기 개시된 단계 (a)-(d)를 포함한다. 각각의 단계 (a)-(d)에 바람직한 조건은 화학식(I)-(VI)의 화합물의 형성을 위해 상기 개시된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(VId)를 특징으로 하는 화학식(VI)의 화합물의 아류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00022
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk, Rp, 및 Rq는 화학식(I)-(VII)에 대해 상기 개시된 값 및 바람직한 값을 지니며;
상기 방법은 화학식(VI)의 화합물의 형성을 위해 상기 개시된 단계 (a)-(d)를 포함한다. 각각의 단계 (a)-(d)에 바람직한 조건은 화학식(I)-(VI)의 화합물의 형성을 위해 상기 개시된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식(Ia) 및 화학식(IIa)의 화합물과 같은, 상기 개시된 방법에서 유용한 중간체인 화합물에 관한 것이다:
일 구체예는 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pat00023
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rg'는 이탈기이고;
Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족, 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족, 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성한다.
일부 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물은 하기 화학식(Iaa)를 특징으로 한다:
Figure pat00024
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
Rg'는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, -O-Rs, -S-Rt, -S(O)Rt 또는 -S(O)2Rt이고;
여기서 Rs는 C1-4 지방족, 알킬설포닐, 플루오로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐이고;
Rt는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
특정 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물은 화학식(Iaa)를 특징으로 하고, 여기서 Rc는 수소, -OH 또는 -O-Rm이고;
Ra는 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
Rj는 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
Rm은 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
Raa는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
Rbb는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이다.
다른 특정 바람직한 구체예에서, 화학식(Ia)의 화합물은 화학식(Iaa)를 특징으로 하고 Ra, Rj, Rm, Rc, 및 Rg'에 대한 값 및 바람직한 값은 상기 개시된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식(IIa)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pat00025
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
Rd'는 수소, 플루오로, 브로모, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족, 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족, 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 탄소 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
Rr은 수소 또는 아민 보호기이다.
일부 구체예에서, 화학식(IIa)의 화합물은 하기 화학식(IIaa)를 특징으로 한다:
Figure pat00026
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
Rc는 수소, -OH 또는 -O-Rm이고;
Ra는 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Ra은 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
*Rj은 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
Rm은 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
Raa는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
Rbb는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
Rr은 수소 또는 아민 보호기이다.
일부 다른 구체예에서, 화학식(IIa)의 화합물은 하기 화학식(IIbb)를 특징으로 한다:
Figure pat00027
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
Rd'는 브로모이고;
*Ra는 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함꼐 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
Rj는 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
Rm은 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
Raa는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
Rbb는 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
Rr은 수소 또는 아민 보호기이다.
특정 바람직한 구체예에서, 화학식(IIa)의 화합물은 화학식(IIaa) 및 (IIbb)를 특징으로 하고 Ra, Rj, Rm, Rc, 및 Rd'에 대한 값 및 바람직한 값은 상기 개시된 바와 같다.
화학식(IIa), (IIaa) 및 (IIbb)에서, Rr은 수소 또는 아민 보호기이다. 일부 구체예에서, Rr은 수소이다. 다른 구체예에서, Rr은 -C(O)Rcc, -C(O)-ORcc, -CH2Rcc 및 -C(Rcc)3으로부터 선택된 아민 보호기이고, 여기서 Rcc는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 바람직한 구체예에서, Rr은 수소, 벤질, 4-메톡시벤질, tert-부톡시카르보닐, 트리페닐메틸 또는 (4-메톡시페닐)디페닐메틸이다. 특정 바람직한 구체예에서, Rr은 tert-부톡시카르보닐 또는 트리페닐메틸이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00028
상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
Rr은 -C(O)Rcc, -C(O)-ORcc, -CH2Rcc 또는 -C(Rcc)3이고, 여기서 Rcc는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
일부 구체예에서, 화학식(IIa)의 화합물은 적어도 80%, 90%, 95% 또는 99%의 부분입체이성질체 순도를 지닌다. 일부 다른 구체예에서, 화학식(IIa)의 화합물은 적어도 80%, 90%, 95% 또는 99%의 거울상이성질체 순도를 지닌다.
일부 구체예에서, 임의의 상기 기재된 화학식의 별표로 표시된 위치에서 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타낸다. 다른 구체예에서, 별표로 표시된 위치에서 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타낸다. 특정 구체예에서, 본 발명은 별표로 표시된 위치에서의 입체화학적 배열이 절대 입체화학을 나타내는 화학식의 화합물에 관한 것이다.
일반적 합성 방법
*화학식(II), (IIa), (III) 및 RuNHS(O)2Cl의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조되고/되거나 하기 도시된 반응식 및 이어지는 합성예를 참조로 하여 제조될 수 있다. 예시적인 합성 경로는 하기 반응식 1, 2 및 3, 및 실시예에 제시되어 있다.
반응식 1: (1 S ,2 S ,4 R )-4-아미노-2-히드록실메틸)시클로펜탄올의 합성을 위한 일반적 경로
Figure pat00029
반응식 1 및 2는 화학식(IIa)의 화합물을 제조하는 일반적 경로를 도시하고, 여기서 각각의 Rb, Rd, Re, Re', Rh, 및 Rh'는 수소이다. 당업자는 Rb, Rd, Re, Re', Rh, 및 Rh' 중 하나 이상이 수소가 아닌 화학식(IIa)의 화합물도 i과 유사한 적합한 출발 물질로부터 시작하여 동일한 일반적 경로에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
(-)-i와 같은 락탐은 시판되며, 화학식 i의 화합물의 화학식 iii의 화합물로의 전환은 반응식 1에 상세된 것과 같은 방법에 의해 수행된다 (참조 Smith et al. Tetrahedron. Lett., 2001, 42, 1347). 락탐 i을 메탄올에서 티오닐 클로라이드로 처리하여 ii를 수득하고 이를 적합한 아미노 보호기 R'로 보호하여 화학식 iii의 화합물을 수득한다 (방법 A). 대안적으로, 아미노기의 보호는 먼저 메탄올에서 염산과 같은 적합한 산을 이용한 산 촉매된 개환 이후에 화학식 iii의 화합물을 수득함에 의해 일어날 수 있다 (방법 B; 참조 Bray et al. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4483). 화학식 iii의 화합물도 반응식 2에 하기 상세된 화학식(IIa)의 화합물의 대안적인 일반적 합성에서 출발 물질로서 기능한다.
화학식 iii의 화합물에서 에스테르의 염기 매개된 가수분해에 의해 에피머화된 화학식 iv의 화합물을 형성한다. 이러한 변형은 테트라히드로푸란 및 메탄올과 같은 적합한 용매에서 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 이용하여 수행될 수 있다 (방법 C). 화학식 v의 화합물을 생성하기 위한 브롬화 및 락톤화는 (방법 D) 화학식 iv의 화합물을 테트라부틸-암모늄 히드록사이드로 처리한 후 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서 브롬으로 처리함에 의해 수행될 수 있다. 브롬으로 처리하기에 앞서 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 -70℃ 범위의 적절한 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물은 반응을 진행하는 동안 약 20℃ 미만으로 유지된다. 브롬을 첨가하기 전에 테트라부틸암모늄 히드록사이드 대신 사용될 수 있는 다른 시약으로는 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 피리딘 또는 이들의 혼합물이 있으나 이로 제한되지 않는다. 이러한 변형에 적합한 다른 용매로는 에틸 아세테이트, 메탄올, 물, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합물이 있으나 이로 제한되지 않는다.
화학식 v의 화합물 중 락톤을 환원제로 환원시켜 화학식 vi의 화합물을 수득한다 (방법 E). 이 변형에 적합한 환원제는 리튬 테트라히드로보레이트를 포함한다. 이 변형에 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 화학식 v의 화합물의 용액은 일반적으로 환원제를 첨가하기 전에 약 -20℃ 내지 0℃ 범위로 냉각된다. 두 번째 시약, 예컨대 이로 제한되지 않으나 염화구리 또는 염화팔라듐도 리튬 테트라히드로보레이트에 추가하여 사용될 수 있다. 화학식 v의 화합물을 화학식 vi의 화합물로 변형시키기 위한 다른 적합한 시약으로는 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 및 소듐 보로히드라이드가 있다. 이 변형에 적합한 다른 용매로는 이소프로판올, 메탄올, 및 약 10% 이하의 물을 함유할 수 있는 디메틸설폭사이드가 있다. 이 변형에 적합한 다른 온도 범위는 약 0℃ 내지 약 40℃이다.
이후 화학식 vi의 화합물에서 보호기 Rr를 제거하고 탈-브롬화시켜 (방법 F) 화합물 vii를 수득한다. 이러한 변형은 사용된 보호기 Rr에 따라 당업자에게 공지된 다수의 방법으로 수립될 수 있다. 일부 구체예에서, Rr은 수소-불안정 보호기이다. 이러한 구체예에서, 탈보호 및 탈-브롬화는 단일 단계로 수립된다. 이것은 팔라듐 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 적절한 용매에서 수소 가스로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 변형으로 화학식 vii의 화합물을 이들의 히드로브로마이드 염으로서 수득한다. 다른 구체예에서, 보호기 Rr의 제거 및 탈-브롬화는 별도의 단계로 수립될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 vii의 화합물의 히드로클로라이드 염이 생성될 수 있다.
보호기 Rr이 산-불안정할 때, HBr 또는 HCl로 이를 제거한 후, 화학식 vi의 화합물의 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드 염이 생성된다 (여기서, Rr은 H이다). 이후 이 화합물을 수소로 처리하여 탈-브롬화를 수립하고 화학식 vii의 화합물을 수득한다. 탈브롬화는 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매를 이용하여 달성될 수 있다. 적합한 촉매는 Pd/C를 포함한다. 적합한 염기는 트리에틸아민, N,N'-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 테트라부틸암모늄 히드록사이드 및 탄산수소나트륨을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 용매로는 이소프로필 알코올 및 메탄올이 있으나 이로 제한되지 않는다.
반응식 2: (1 S ,2 S ,4 R )-4-아미노-2-히드록실메틸)시클로펜탄올을 합성하기 위한 대안적인 일반적 경로
Figure pat00030
반응식 2는 일반식 (IIa)의 화합물을 합성하기 위한 대안적인 일반적 경로를 설명하고, 여기서 각각의 Rb, Rd, Re, Re', Rh, 및 Rh'는 수소이다. 출발 물질 iii은 상기 반응식 1에서 설명한 대로 제조될 수 있다. 화학식 iii의 화합물을 화학식 viii의 화합물로 전환시키는 것은, 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매에서 디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔으로 처리함에 의해 (방법 G) 달성될 수 있다 (참조 Bray et al. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4483).
화학식 viii의 화합물에서 에스테르기를 환원시켜 화학식 ix의 화합물을 수득하는 것은, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등과 같은 적합한 환원제로 처리함에 의해 달성된다 (방법 H). 화학식 viii의 화합물의 용액은 일반적으로 환원제를 첨가하기 전에 약 -20℃ 내지 약 0℃ 범위로 냉각되는 것이 바람직하다.
화학식 ix의 화합물에서 이중 결합을 에폭시드화하여 화학식 x의 화합물을 생성하는 것은 공지된 방법 (방법 J)에 의해 달성된다 (참조 Gao et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 5765). 화학식 ix의 화합물의 용액을 메틸렌 클로라이드 중 티타늄(IV) 이소프로폭시드 및 (+)-디에틸-L-타르트레이트의 냉각된 혼합물에 천천히 첨가한다. 화학식 ix의 화합물을 첨가하는 속도는 반응 온도가 약 -25℃ 내지 약 -45℃의 범위에서 유지되게 한다. 여기에, 반응 온도가 약 -25℃ 내지 약 -45℃의 범위에서 유지되도록 tert-부틸 히드로퍼옥사이드를 천천히 첨가한다.
*화학식 x의 화합물에서 에폭시드의 위치특이적인 개환으로 화학식 xi의 화합물을 수득하는 것은, 화학식 x의 화합물의 용액을 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매에서 소듐 보로히드라이드 및 보란-THF 복합체로 처리함에 의해 수립될 수 있다 (방법 K) (참조 Brown and Yoon J. Am. Chem. Soc., 1968 , 90, 2686).
화학식 xi의 화합물을 생성하는 반응은 미량 생성물로서 소정량의 화학식 xii의 화합물도 생성할 수 있다. 화학식 xi의 화합물에서 일차 알코올은 트리이소프로필실릴 또는 tert-부틸디페닐실릴과 같은 부피가 큰 보호기 (Rj)로 선택적으로 보호될 수 있어서 화학식 xiii의 화합물을 산출하고, 이것은 당업자에게 공지된 정제 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피에 의해 화학식 xii의 화합물로부터 분리될 수 있다. 실릴 보호기의 도입은 트리에틸아민 또는 N,N'-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 적합한 실릴 클로라이드로 처리하는 것과 같은 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 (방법 L).
정제 이후, 실릴 보호기는 화학식 xiii의 화합물로부터 선택적으로 제거되어 화학식 xiv의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 변형은 화학식 xiii의 화합물의 냉각된 용액을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)의 용액으로 처리함에 의해 달성될 수 있다 (방법 M).
보호기 Rr의 제거에 의해 화학식 vii의 화합물이 수득된다 (방법 F). 이러한 변형은 사용된 보호기 Rr에 따라 당업자에게 공지된 다수의 방식에 의해 수립될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 보호기 Rr은 가수분해되고, 탈보호는 팔라듐 촉매의 존재하에 (방법 F) 메탄올과 같은 적합한 용매에서 수소 가스로 처리함에 의해 달성될 수 있다. 일부 다른 구체예에서, 보호기 Rr는 산-불안정하고 탈보호는 산에 의해 실행될 수 있다.
반응식 1 또는 2의 화학식 vi, vii 또는 xiv의 화합물에서 히드록실기 둘 모두 또는 어느 하나는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 히드록실 보호기 또는 시클릭 디올 보호기로 보호될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 문헌[J. A. Montgomery and K. Hewson, J. Med. Chem., 1967, 10, 665]에 개시된 것과 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3: 치환된-(클로로설포닐)카르바메이트 R u NHS(O) 2 Cl의 합성을 위한 일반적 경로
Figure pat00031
반응식 3은 화학식 RuNHS(O)2Cl의 화합물을 제조하는 일반적 경로를 도시하고, 여기서 Ru는 -C(O)OC(Rv)2(Rw)이고 Rw는 페닐이다. 당업자는 Rw가 페닐이 아닌 화학식 RuNHS(O)2Cl의 화합물도 xv와 유사한 적합한 출발 물질에서 출발하여 동일한 일반적 경로에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
시판되는 메틸벤조에이트 xv로부터 출발하여, 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서 그리니야르 시약 RvMgCl로 처리하여 화학식 xvi의 화합물을 수득한다 (방법 N). 화학식 xv의 화합물의 용액을 약 0℃로 냉각시킨 후 그리니야르 시약을 반응 혼합물의 온도가 약 10℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가한다. 이후 xvi의 용액을 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 클로로설포닐 이소시아네이트의 냉각된 용액에 첨가하여 화학식 xvii의 화합물을 수득한다. 화학식 xvi의 화합물의 용액은 반응 혼합물의 온도가 약 10℃ 미만으로 유지되기에 충분한 속도로 첨가된다 (방법 O). 생성된 치환된-(클로로설포닐)카르바메이트 시약 xvii를 사용시까지 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중 용액으로서 보관한다.
Ru가 -C(O)OC(CH3)3인 화학식 RuNHS(O)2Cl의 화합물은 문헌[Hirayama et al. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 1509-1523]에 개시된 것과 같은 방법에 따라 제조될 수 있다. Ru가 -C(O)N(Ph)2인 화학식 RuNHS(O)2Cl의 화합물은 미국특허출원 공개 (2005), US 2005282797 A1에 개시된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 18에서 사용된 아민은 문헌[Langston S. et al. U.S. patent application serial no. 11/700,614, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 보다 상세한 이해를 위해, 하기 제조예 및 시험예가 제시된다. 이러한 예는 어떻게 특정 화합물을 제조하고 시험하는지를 예시하며, 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
약어
AcOH 아세트산
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc tert-부톡시카르보닐
DCM 메틸렌 클로라이드
DI 탈이온화된
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMF-DMA 디메틸포름아미드 디메틸아세탈
DMSO 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
THF 테트라히드로푸란
h 시간(hour)
HRMS 고용해 질량 스펙트럼
min 분
m/z 충전 질량
MS 질량 스펙트럼
RP LC-MS 역상 액체 크로마토그래피-질량 스펙트로메트리
TLC 박막 크로마토그래피
양성자 핵자기 공명 스펙트럼을 베리언 머큐리 300 분광계 상에서 300 MHz로, 브루커 어밴스 300 분광계 상에서 300 MHz로, 또는 브루커 어밴스 500 분광계 상에서 500 MHz로 수득하였다.
LCMS 조건: 스펙트럼을 아질런트 1100 시리즈 기계의 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5m C18(2) 150x4.6 mm 컬럼 상에서 하기 구배를 이용하여 1 ml/분으로 20분 운전 동안 진행시켰다:
포름산(FA) 방법: 99% v/v 물, 1% v/v 아세토니트릴, 0.1% v/v 포름산으로 구성된 이동상 A. 95% v/v 아세토니트릴, 5% v/v 물, 0.1% v/v 포름산으로 구성된 이동상 B. 본 방법은 100% B에서 3분 동안 유지하고, 1분에 걸쳐 5% B로 돌아오고 본 방법 종료시까지 유지되는, 12분에 걸친 5% B 내지 100% B의 구배에 따른다.
암모늄 아세테이트(AA) 방법: 100% 물 (10 mM 암모늄 아세테이트 지님, pH=4.5)로 구성된 이동상 A. 95% v/v 아세토니트릴, 5% v/v 물 (10 mM 암모늄 아세테이트 지님, pH=4.5)로 구성된 이동상 B. 본 방법은 100% B에서 3분 동안 유지되고 1분에 걸쳐 5% B로 돌아오고 운전 종료시까지 5% B에서 유지되는, 12분에 걸친 5% B 내지 100% B의 구배에 따른다.
박막 크로마토그래피(TLC)는 EMD 실리카-겔 60 플레이트를 이용하여 수행되고 자외선(UV) 광에 의해 가시화되었다.
HPLC 분석은 아질런트 1100 시리즈 기계의 페노메넥스 루나 5μ C18(2) 150x4.6 mm 컬럼 상에서 하기 구배를 이용하여 1.0 ml/분으로 30분 운전 동안 진행되었다.
암모늄 아세테이트(AA2) 방법: 100% 물 (10mM 암모늄 아세테이트 지님, pH=4.5)로 구성된 이동상 A. 95% v/v 아세토니트릴, 5% v/v 물 (10 mM 암모늄 아세테이트 지님, pH=4.5)로 구성된 이동상 B. 본 방법은 5분에 걸쳐 70% 내지 100% B를 형성하고 100% B에서 3분 동안 유지되고 5분에 걸쳐 30% B로 돌아오고 운전 종료시까지 30% B에서 유지되는, 12분에 걸친 30% B 내지 70% B의 구배에 따른다.
실시예 1: 메틸-(1S,4R)-4-아미노시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 히드로클로라이드: (-)-2-아자바이시클로[2,2,1]헵트-5-엔-3-온 (20.00 g, 0.1833 mmol)을 MeOH (140 mL)에 용해시키고 이 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 이후 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서, 티오닐 클로라이드 (29.4 mL, 0.403 mol)를 적가하였다. 첨가 완료시에, 혼합물이 5℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하였고, 이것을 고진공하에서 밤새 35℃에서 추가로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물(33g)로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 8.45 (s, 3H), 6.03 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.53 (m, 1H) 및 1.89 (m, 1H).
실시예 2: 메틸 (1S,4R)-4-(트리틸아미노)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트
메틸-(1S,4R)-4-아미노시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.50 g)를 메틸렌 클로라이드 (60 mL)에 현탁시키고, 여기에 트리페닐메틸 클로라이드 (9.06 g, 0.0325 mol)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 트리에틸아민(10.8 mL, 0.0774 mol)을 적가하였다. 첨가 완료시에, 혼합물이 20-25℃까지 가온되게 하였다. 혼합물이 20-25℃에서 17시간 동안 교반되게 하였다. 이후 혼합물을 물(3 x 50 mL)로 세척하였다. 수성상을 합치고 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합치고 염수 (20 mL)로 세척하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일 (12.5 g)로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.58 (m, 6H), 7.27 (m, 6H), 7.18 (m, 3H), 5.57 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) 및 1.53 (m, 1H).
실시예 3: (1R,4R)-4-(트리틸아미노)시클로펜트-2-엔-1-카르복실산
메틸 (1S,4R)-4-(트리틸아미노)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 (11.00 g, 0.02868 mol)를 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 물 (60 mL) 중 수산화나트륨 (2.06 g, 0.0516 mol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. TLC (20% EtOAc/헥산)는 어떠한 출발 물질도 나타내지 않았다. 혼합물의 pH가 6이 될 때까지 물 중 20 % w/v 시트르산을 주위 온도에서 적가하였다. 이후 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 포움 (10g)을 수득하였다. TLC (50% EtOAc/헥산)는 2개의 부분입체이성질체를 나타내었다. 혼합물을 50% EtOAc/헥산으로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜 표제 화합물 (1.3g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 7.47 (m, 6H), 7.30 (m, 6H), 7.17 (m, 3H), 5.49 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) 및 1.43 (m, 1H). LCMS: Rf=12.95분, ES+=370 (AA).
실시예 4: (1R,3R,4R,5R)-4-브로모-3-(트리틸아미노)-6-옥사바이시클로[3.2.0]헵탄-7-온
메틸렌 클로라이드 (20 mL)에 용해된 (1R,4R)-4-(트리틸아미노)시클로펜트-2-엔-1-카르복실산 (0.9g, 0.0024360 mol)에 MeOH (2.579 mL) 중 31% 테트라부틸암모늄 히드록사이드를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이후 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL, 0.3 mol)에 용해시키고 N2의 블랭킷 아래에서 -70℃로 냉각하였다. 5 ml의 메틸렌 클로라이드 중 브롬 (251 uL, 0.00487 mol)을 적가하고 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 0℃로 가온하였다. 0℃에 도달했을 때, 물 중 20 mL의 5% w/v Na2SO3를 적가하고 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 0 내지 30% EtOAc/헥산으로 용리시키며 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켜 무기물과 불순물을 제거하고 표제 화합물 (0.73g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO, δ): 7.49 (m, 6H), 7.24 (m, 9H), 4.95 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.62 (m, 1H) 및 1.20 (m, 1H). LCMS: Rf=14.40분, ES+Na=470 (AA).
실시예 5: (1R,2R,3R,5S)-2-브로모-5-(히드록시메틸)-3-(트리틸아미노)시클로펜탄올
(1R,3R,4R,5R)-4-브로모-3-(트리틸아미노)-6-옥사바이시클로[3.2.0]헵탄-7-온 (0.6g, 0.0013382 mol)을 디에틸 에테르 (20 mL)에 용해시키고 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 리튬 테트라히드로보레이트 (0.087g, 0.004015 mol)를 한 부분으로 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도로 가온되게 하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. TLC (20% EtOAc/헥산)는 어떠한 출발 물질도 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 시점에 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 포화된 NH4Cl aq (20 mL)를 적가하였다. 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하고 메틸렌 클로라이드 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.61g)을 백색 고형물로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 7.56 (m, 6H), 7.25 (m, 9H), 4.15 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.53 (m, 1H) 및 1.63 (m, 2H). LCMS: Rf=13.30분, ES+Na=474 (AA).
실시예 6: (1S,2S,4R)-4-아미노-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올.HBr
(1R,2R,3R,5S)-2-브로모-5-(히드록시메틸)-3-(트리틸아미노)시클로펜탄올 (0.4g, 0.0008842 mol)을 MeOH (10.0 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 탄소상 5% 팔라듐 (0.28g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 벌룬 하에 (1000 mL, 0.04 mol) 18시간 동안 40℃에서 교반하였다. 분취액을 주사기 여과하고 농축시켰다. 1H NMR이 반응이 완료되었음을 나타내었으므로, 전체 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 농축시켰다. 이러한 점착성 고형물을 5 mL의 THF로 분쇄하고, 여과하고, 베드를 tert-부틸메틸 에테르로 세척하였다. 생성된 고형물을 진공하에 주위 온도에서 건조시켜 표제 화합물 (0.125g)을 백색 고형물로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 4.38 (t, J = 4.08 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.03 (m, 1H) 및 1.78 (m, 2H).
실시예 7: 메틸 (4S)-4-(트리틸아미노)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트
반응기에 메틸렌 클로라이드 중 메틸 (1S,4R)-4-(트리틸아미노)시클로펜트-2-엔-1-카르복실레이트 (4.75 kg, 12.4 mol)의 용액을 채웠다. 반응기에 추가의 메틸렌 클로라이드 (15 L)를 채워 총 부피가 23.8 L가 되게 하였다. 교반된 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (4.82 L, 32.2 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 내지 22시간 동안 교반하면서 40℃로 가온시켰다. 반응 혼합물의 소 샘플을 1H NMR (CDCl3) 분석함에 의해 생성물의 형성을 확인하였다. 반응물을 10% 시트르산 수용액 (2 x 7 L)으로 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 오일을 수성 톨루엔으로 희석시키고 농축시켜 잔류하는 물을 제거하였고 이를 추가 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.60-7.54 (m, 5H), 7.34-7.17 (m, 10H), 6.53-6.50 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.60-2.52 (dd, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H) 및 1.91-1.80 (m, 1H).
실시예 8: [(4S)-4-(트리틸아미노)시클로펜트-1-엔-1-일]메탄올
반응기에 메틸 (4S)-4-(트리틸아미노)시클로펜트-1-엔-1-카르복실레이트 (4.75 kg, 12.4 mol)를 채웠다. 반응기에 무수 톨루엔 (9.5 L)을 채우고 -5 내지 -10℃까지 냉각하고, 진탕을 개시하였다. 온도를 -10℃ 내지 +10℃로 유지하면서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1M 용액, 23.4 kg, 27.3 mol)를 첨가하였다. 첨가 완료시에, 반응 혼합물을 HPLC로 분석하였고, 이로써 출발 물질의 생성물로의 완전한 전환을 확인하였다. 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하는 속도로 반응 혼합물을 찬 2 N NaOH 용액 (-5 내지 -10℃)으로 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 톨루엔 (2 x 1 L)으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 진한 오일 (5.15 kg)로서 수득하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 0 내지 5℃에서 용액으로서 저장하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.60-7.56 (m, 5H), 7.35-7.17 (m, 10H), 5.38 (bs, 1H), 4.03-4.02 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.49-3.36 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.19-1.79 (m, 4H), 1.32-1.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
실시예 9: [(1S,3S,5S)-3-(트리틸아미노)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥스-1-일]메탄올
반응기에 (+)-디에틸-L-타르트레이트 (2.23 L, 13.0 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (10.5 L)를 채웠다. 교반을 시작하고 혼합물을 -30 내지 -40℃로 냉각하였다. 내부 온도를 -30 내지 -40℃로 유지하면서 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (3.93 L, 13.4 mol)를 천천히 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 (19 L) 중 [(4S)-4-(트리틸아미노)시클로펜트-1-엔-1-일]메탄올 (4.2 kg, 11.8 mol)의 용액을 온도를 -30 내지 -40℃로 유지하면서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 20분 동안 교반시킨 후, 온도를 -30 내지 -40℃로 유지하면서 t-부틸 히드로퍼옥사이드 (데칸 중 5-6 M, 3.3 L, 16.3 mol)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료시에, 반응 혼합물을 HPLC로 분석하였고, 이로써 생성물의 형성과 3% (AUC)의 출발 물질의 존재를 확인하였다. 탈이온수 (42 L) 중 타르타르산 (6.3 kg) 및 철(II) 설페이트 헵타히드레이트 (10.5 kg)의 찬 수용액 (0 내지 5℃)을 함유하는 100-L 반응기로 반응 혼합물을 조심스럽게 켄칭시켰다. 15분 동안 교반시킨 후, 유기상을 분리시키고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 메틸렌 클로라이드 (2 x 2 L)로 세척하고, 여액을 100-L 반응기로 옮겼다. 염수 (42 L) 중 고형 수산화나트륨 (3.36 kg)의 찬 용액 (0 내지 5℃)을 부드럽게 교반된 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 유기상을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 5개의 컬럼을 이용하여 실리카-겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 각 컬럼은 다음과 같이 수행되었다. 직경이 20 cm인 유리 컬럼에 30% 에틸 아세테이트/헵탄 중 첨가된 0.5% 트리에틸아민과 함께 실리카 겔 (5 kg)의 슬러리를 부하시켰다. 미정제 생성물 (~1.2 kg)을 실리카 겔 (1.5 kg) 위로 흡착시키고 컬럼에 부하시켰다. 0.5% 트리에틸아민과 함께 극성이 30%에서 40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 점차 증가되었다. 모든 컬럼으로부터의 정제된 물질을 합쳐 표제 화합물 (3.93 kg, 89% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) 7.54-7.50 (m, 5H), 7.32-7.18 (m, 10H), 3.80-3.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.65-3.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H) 및 1.37-1.13 (m, 2H).
실시예 10: (1S,2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)시클로펜탄올 및 (1S,3S)-1-(히드록시메틸)-3-(트리틸아미노)시클로펜탄올
반응기에 [(1S,3S,5S)-3-(트리틸아미노)-6-옥사바이시클로[3.1.0]헥스-1-일]메탄올 (2.76 kg, 7.4 mol)의 메틸렌 클로라이드 용액을 채웠다. 반응기에 추가의 메틸렌 클로라이드 (5 L)를 채워 전체가 13.8 L가 되게 하였다. 교반된 반응 혼합물을 35℃ 내지 40℃까지 가열하였다. 고체 첨가 시스템을 이용하여, 소듐 보로히드라이드 (281 g, 7.4 mol)를 부분씩 첨가하였고, 그 동안 온도는 35℃ 내지 45℃로 유지되었다. 온도를 35℃ 내지 45℃로 유지하면서 보란-THF 복합체 (THF 중 1 M 용액, 6.7 kg, 7.4 mol)를 천천히 첨가하였다. 온도를 1시간 동안 35℃ 내지 40℃로 유지한 다음, 반응 혼합물을 HPLC로 분석하였다. 출발 물질의 양이 2% 미만일 때 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 반응 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 찬 탈이온수 (28 L)를 함유하는 100-L 반응기로 조심스럽게 켄칭시켰다. 3시간 동안 교반시킨 후, 유기상을 분리시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 (1S,2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)시클로펜탄올과 (1S,3S)-1-(히드록시메틸)-3-(트리틸아미노)시클로펜탄올 (2.74 kg)의 혼합물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다.
실시예 11: (1S,2S,4R)-2-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}-4-(트리틸아미노)시클로펜탄올
반응기에 (1S,2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)시클로펜탄올 및 (1S,3S)-1-(히드록시메틸)-3-(트리틸아미노)시클로펜탄올의 혼합물 (총 1.87 kg, ~280 g의 (1S,2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)시클로펜탄올, 0.75 mol)을 채웠다. 반응기에 메틸렌 클로라이드 (7.4 L)를 채우고 진탕을 개시하였다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 트리에틸아민 (210 mL, 1.5 mol)을 첨가하였다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (402 mL, 1.9 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 20℃ 내지 22℃에서 ~48시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 분석하였고 (50% 에틸 아세테이트/헵탄, UV 가시화), 이것은 생성물의 형성 (R f 0.70)과 미반응된 (1S,3S)-1-(히드록시메틸)-3-(트리틸아미노)시클로펜탄올 (R f 0.15)의 존재를 나타내었다. 투명한 연황색 용액을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 탈이온수 (7.5 L)로 천천히 켄칭시키고, 생성된 층들을 분리하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드 (3 L)로 추출하고, 합친 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일 (4.06 kg)을 수득하였고, 이것을 다중 컬럼을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 각 컬럼은 다음과 같이 수행되었다. 직경이 20 cm인 유리 컬럼에 10% 에틸 아세테이트/헵탄 중 실리카 겔의 슬러리 (4.5 kg)를 부하시켰다. 오일 (~1.2 kg)을 컬럼에 부하시켰다. 모든 컬럼으로부터 정제된 물질을 합쳐 표제 화합물 (2.94 kg)을 투명한 오일로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.56-7.54 (m, 5H), 7.34-7.13 (m, 10H), 4.26 (bs, 1H), 3.86-3.81 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.65-3.60 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.07 (bs, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 3H), 1.47-1.20 (m, 4H) 및 1.08-1.03 (2 s, 18H).
실시예 12: (1S,2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)시클로펜탄올
반응기에 (1S,2S,4R)-2-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}-4-(트리틸아미노)시클로펜탄올 (총 2.94 kg, ~1.6 kg으로 추정되는 순수한 물질, 3.02 mol)을 채웠다. 반응기에 THF (6 L)를 채우고 진탕을 개시하였다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액, 3.02 L, 3.0 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 20℃ 내지 22℃에서 3시간 동안 교반되게 하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헵탄, UV 가시화)에 의해 출발 물질이 완전히 생성물로 전환되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압하에 ~2 L 부피로 농축시키고 두 번째 반응기로 옮겼다. 농축물을 메틸렌 클로라이드 (16　L)로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (8 L) 및 탈이온수 (8 L)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 규조토의 태드를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켜 호박색 오일 (3.88 kg)을 수득하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두 컬럼을 하기와 같이 수행하였다. 직경이 20 cm인 유리 컬럼에 10% 에틸 아세테이트/헵탄 중 실리카 겔의 슬러리 (5 kg)를 부하시켰다. 약 1.9 kg의 오일을 실리카 겔 (1.5 kg) 위로 흡착시키고 컬럼에 부하시키고 극성을 10%에서 50% 에틸 아세테이트/헵탄으로 점차 증가시켰다. 순수한 분획들을 합치고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (800g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.57-7.53 (m, 5H), 7.32-7.18 (m, 10H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.65-1.62 (d, 1H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 1H) 및 1.2-1.17-1.11 (m, 1H).
실시예 13: (1S,2S,4R)-4-아미노-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올
수소화 반응기를 아르곤으로 퍼징시키고 탄소상 5% 팔라듐 (50% 물 습윤, 80 g, 20 mol%)을 채우고 반응기를 밀봉하였다. 진공을 이용하여, 메탄올 (2.7 L) 중 (1S,2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(트리틸아미노)시클로펜탄올 (400 g, 1.07 mol)의 용액을 반응기에 첨가하였다. 반응기를 아르곤으로 퍼징하고 35 내지 45 psi 수소를 충전하고 35℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고, 메탄올 (32 L)로 세척하고 감압하에 ~1 L 부피로 농축하였다. 침전된 트리페닐 메탄을 혼합물로부터 여과하고 여액을 추가로 농축시켜 호박색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 컬럼을 다음과 같이 수행하였다. 직경이 15 cm인 유리 컬럼에 메틸렌 클로라이드 중 실리카 겔의 슬러리 (1.6 kg)를 부하시켰다. 호박색 오일을 실리카 겔 (200 g) 위에 흡착시키고 컬럼에 부하시켰다. 극성은 100% 메틸렌 클로라이드에서 50% 메틸렌 클로라이드/메탄올로 점차 증가되었다. 순수한 분획을 합치고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (118 g)을 왁시한(waxy) 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 4.35-4.32 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H) 및 1.63-1.46 (m, 2H).
실시예 14: (1S,2S,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올
이소프로필 알코올 (82 mL, 1.1 mol) 및 물 (11 mL, 0.59 mol) 중 4,6-디클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘 (10.0 g, 0.0377 mol) 및 (1S,2S,4R)-4-아미노-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올.HBr (8.00 g)의 슬러리에 트리에틸아민 (13 mL, 0.094 mol)을 첨가하였다. 이후 이 혼합물을 85℃로 23시간 동안 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각하고, 이 시점에 물 (20 mL) 중 4M 염산을 천천히 첨가하였다. 이후 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 중탄산나트륨 (10 g, 0.1 mol)을 부분씩 첨가하였다. 과량의 고형물을 여과하였다; 베드를 이소프로필 알코올 (20 mL)로 세척하고 여액을 ~70 mL로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가한 다음 포화된 NaHCO3 aq (35 mL) 및 물 (35 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 층을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고 여과하였다. 유기층을 합치고 포화된 NaCl aq (50 mL)로 세척한 다음 농축시켜 표제 화합물 (9.3g)을 갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 8.56 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (m, 3H) 및 2.02 (m, 1H).
실시예 15: (1S,2S,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올
2-프로판올 (30 mL) 중 (1S,2S,4R)-4-아미노-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올 (250 mg, 1.90 mmol) 및 트리에틸아민 (380 mg, 3.80 mmol)의 용액을 80℃에서 2-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)아세트알데히드 (330 mg, 1.71 mmol)로 처리하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였고 19시간 후에 모든 알데히드가 소비된 것을 발견하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 용매의 약 80%를 감압하에 제거하고 생성된 갈색 용액을 교반시키며 물 (30 mL)에 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 빙수조에서 냉각시켜 생성물을 결정화시켰다. 생성된 슬럴리를 5℃ 미만으로 30분 동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케익을 냉수 (10 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 40℃로 14시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고형물 (311 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
실시예 16: 9-페닐헵타데칸-9-올
메틸 벤조에이트 (14.34 g, 105.3 mmol)를 무수 THF (43 mL)에 용해시키고 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이후 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 THF (200.0 mL, 2.0M, 400 mmol) 중 n-옥틸마그네슘클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가 완료시에, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 물 중 염산 용액 (400 mL, 1.0 M)을 적가하였다. 혼합물을 iPrOAc (420 mL)로 희석시키고 생성된 유기층을 1.0 M HCl (1 x 70mL)로 세척하고, 염수 (1 x 70 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 무색 액체를 수득하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 투명한 무색 액체 (21.0 g)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.41-7.30 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 23H), 1.11-0.96 (m, 2H) 및 0.92-0.83 (m, 6H).
실시예 17: 1-옥틸-1-페닐노닐(클로로설포닐)카르바메이트
클로로설포닐 이소시아네이트 (1.30 mL, 14.95 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 용해시키고 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 무수 THF (18.5 mL) 중 9-페닐헵타데칸-9-올 (4.972 g, 14.95 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료시에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 1-옥틸-1-페닐노닐(클로로설포닐)카르바메이트의 약 0.5 M 용액을 사용시까지 0℃에 저장하였다.
실시예 18: 4-아미노 치환된 (1S,2S,4R)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올의 일반적 제조
(1S,2S,4R)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올 (1 당량), 하기 표 1에 나열된 아민 (1.1 당량) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1.3 당량)을 2-부탄올에서 혼합시켰다 (약 6 부피). 반응 용기를 질소로 퍼징한 다음 가압하에 (80 psi) 135℃에서 약 40시간 동안 또는 HPLC가 남아 있는 출발 물질이 거의 또는 전혀 없음을 나타낼 때까지 가열하였다. 혼합물을 주위 온도와 압력으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고 물로 세척하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 유기층을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드를 혼합물에 첨가하고 이것을 약 1시간 동안 0℃로 냉각하였다. 생성된 고형물을 여과하고 찬 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 고형물을 진공하에 주위 온도에서 건조시켰다.
표 1: 실시예 18에서 사용하기 적합한 아민
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
실시예 19: 일반적 설파모일화 조건 1
반응 용기에 트리에틸렌디아민 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 4 당량) 및 테트라히드로푸란 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 12 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란 중 0.866 M의 tert-부틸(클로로설포닐)카르바메이트 (tert-부틸 알코올을 적절한 양의 무수 THF에서 몰 당량의 클로로설포닐 이소시아네이트에 첨가하고 온도를 약 15℃ 미만으로 유지하면서 약 1시간 동안 교반시킴에 의해 제조됨)(실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 3 당량)를 내부 온도가 15℃ 미만 또는 15℃로 유지되는 속도로 냉각하며 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도로 가온시키고 약 30분 동안 교반한 다음, -20℃로 냉각하였다. 실시예 18로부터의 생성물을 한 부분으로 첨가하고 추가의 테트라히드로푸란 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 3 부피)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고 HPLC가 출발 물질이 1 면적% 미만으로 존재함을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 물 중 9M 염산 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 25 부피)을 천천히 첨가하였다. 이후 생성된 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하고 약 4시간 동안 또는 HPLC가 완전한 BOC 탈보호를 나타내는 시간까지 교반하였다. 탈보호 완료시에, 중탄산나트륨을 pH ~8에 도달할 때까지 부분씩 첨가하였다. 2상 혼합물이 관찰되는 경우 과량의 고형물을 여과하고 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모든 유기물을 합치고 포화된 NaCl aq.로 세척하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 적절한 용매로부터의 결정화에 의해 추가로 정제할 수 있다.
실시예 20: 일반적 설파모일화제 제조 1
반응 용기에 화학식 (Rw)(Rv)2C-OH (1.1 당량)의 알코올 및 무수 메틸렌 클로라이드 (약 20 부피)를 첨가하고 혼합물을 약 0℃ 내지 10℃로 냉각하였다. 클로로설포닐 이소시아네이트 (1 당량)를 약 10℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 온도를 약 15℃ 미만으로 유지하면서 염기 (2.6 당량)를 부분씩 첨가한 다음 혼합물을 약 1시간 동안 약 0℃ 내지 15℃에서 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 베드를 메틸렌 클로라이드 (약 5 부피)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고 아세토니트릴 (약 5 부피)을 잔류물에 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 설파모일화제를 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴 (1 부피)로 세척하고 진공하에 건조시켰다.
실시예 21: 일반적 설파모일화 조건 2
반응 용기에 실시예 18로부터의 생성물 (1 당량) 및 NMP (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 9 부피)를 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃ 내지 10℃로 냉각시키고 약 15분 동안 교반하였다. 실시예 20에서 생성된 설파모일화제 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 1 당량) 및 산 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 1 당량)을 첨가하고 혼합물을 약 0℃ 내지 10℃의 온도에서 교반하였다. 반응 이후에 HPLC를 거친다. 반응이 완료될 때까지 추가 1 당량 부분의 실시예 20에서 생성된 설파모일화제 및 산을 대략 매시간마다 첨가하였다. 물 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 2.5 부피)을 첨가하고 혼합물을 약 15℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 15 부피) 및 물 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 10 부피)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 10분 동안 교반하고, 생성된 층들을 분리시켰다. 이후 유기상을 물 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 3 x 15 부피)로 세척하였다. 이후 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다.
미정제 생성물을 진공하에 건조시킨 후 아세토니트릴 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 6.5 부피)에 재용해시켰다. 반응 온도를 약 20℃ 미만으로 유지하면서 염산 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 2.4 부피)를 첨가하였다. 보호기의 제거가 완료될 때까지 반응 이후에 HPLC를 거쳤다. 물 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 14 부피)을 첨가한 다음 pH가 7-8이 될 때까지 중탄산나트륨을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 15 부피)를 첨가하고 약 10분 동안 교반시킨 후 층들을 분리시켰다. 유기층을 물 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 3 x 15 부피)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 7% 아세토니트릴 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 11 부피)에 용해시키고 약 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 30℃-35℃에서 건조시켰다.
실시예 22: 일반적 설파모일화제 제조 2
반응 용기에 클로로설포닐 이소시아네이트 (1 당량) 및 무수 톨루엔 (약 20 부피)을 첨가하고, 혼합물을 약 0-10℃로 냉각시켰다. tert-부틸 알코올 (1 당량)을 반응 온도가 약 10℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸렌디아민 (2 당량)을 부분씩 첨가하고, 그 동안 온도는 약 15℃ 미만으로 유지되었으며, 이후 혼합물을 약 2시간 동안 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 설파모일화제를 질소 보호하에 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켰다.
실시예 23: 일반적인 설파모일화 조건 3
반응 용기에 실시예 18로부터의 생성물 (1 당량) 및 아세토니트릴 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 7 부피)을 첨가하였다. 실시예 22에서 생성된 설파모일화제 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 약 50℃의 온도에서 교반하였다. 반응 이후에 HPLC를 거쳤다. 반응이 완료될 때까지 가열이 계속되게 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 0.5 N HCl (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 5.5 부피)을 첨가하고 혼합물을 약 23℃에서 약 5-6시간 동안 교반하였다. 수성상을 생성된 2상 용액으로부터 분리하고 MTBE (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 5 부피)로 추출하였다. MTBE 추출물을 이전에 분리된 유기상과 합치고 추가의 MTBE (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 2 부피)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 10 부피)과 10분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시켰다. 유기상에 아세토니트릴 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 10 부피)을 첨가하고, 용액을 감압하에 실시예 18의 투입 생성물에 관해 10 부피까지 감소시켰다. 추가의 아세토니트릴 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 8 부피)을 첨가하고, 다시 용액을 감압하에 실시예 18의 투입 생성물에 관해 10 부피까지 감소시켰다.
미정제 생성물 아세토니트릴 용액에 반응 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하면서 농축된 염산 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 3 부피)을 천천히 첨가하였다. 보호기의 제거가 완료될 때까지 반응 이후에 HPLC를 거쳤다. 물 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 10 부피)에 이어 pH가 7-8이 될 때까지 중탄산나트륨을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 10 부피)를 첨가하고 약 10분 동안 교반시킨 후 층들을 분리하였다. 유기층을 물 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 3 x 10 부피)로 세척하였다. 상 분리를 돕기 위해 염수 (약 5% v/v)를 두 번째 및 세 번째 세척 동안 임의로 첨가하였다. 미정제 생성물 용액을 임의로 활성탄 또는 실리카 겔의 플러그 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 250%-25% w/w)를 통해 통과시켰다. EtOAc (실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 2-10 부피)를 이용하여 활성탄 또는 실리카 겔 플러그를 플러싱하였다. 생성된 용액을 실시예 18의 투입 생성물에 관해 약 3 부피로 농축시킨 다음 35-40℃에서 가열하였다. 디클로로메탄 (실시예 18의 투입 생성물에 관해 20 부피)을 천천히 첨가하였고, 그 동안 내부 온도는 35-40℃로 유지되었다. DCM 첨가가 완료된 후, 현탁액을 35-40℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되게 한 다음 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 30-35℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다.
실시예 24: tert-부틸[(1R,3R,4R,5R)-4-브로모-7-옥소-6-옥사바이시클로[3.2.0]헵트-3-일]카르바메이트
메틸렌 클로라이드 (6 L)에 용해된 (1R,4R)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜트-2-엔-1-카르복실산 (400.00 g, 1.7601 mol; 상기 실시예 1 내지 3에 개시된 것과 유사한 절차로 제조됨)에 메탄올 중 테트라부틸암모늄 히드록사이드 (1.0M, 1800 ml)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 질소 블랭킷 하에 -25℃까지 냉각하였다. 메틸렌 클로라이드 (2 L) 중 브롬 (181 ml, 3.52 mol)을 60분에 걸쳐 천천히 첨가하였고, 내부 온도는 -20℃ 미만으로 유지되었다. 브롬 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -25℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 30분에 걸쳐 0℃로 천천히 가온하였다. 이후 혼합물이 0℃에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 0℃에서, 물 (3 L) 중 L-아스코르브산 나트륨염 (523.0 g, 2.640 mol) 및 물 (3 L) 중 포화된 중탄산나트륨의 혼합물을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였고 이 때 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지되었다. 생성된 2상 혼합물을 교반하고 1시간에 걸쳐 주위 온도로 가온되게 하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리시키고 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2 L)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 합치고 약 4 L의 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (8 L)를 첨가하고, 혼합물을 약 5 L의 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (5 L)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (4 L)로 3회 세척하였다. 이후 유기층을 물 (2 L) 중 포화된 염화나트륨으로 세척하고 농축시켜 표제 화합물 (460g, 85%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.09 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.89 (m, 1H) 및 1.46 (bs, 9H).
실시예 25: tert-부틸[(1R,2R,3R,4S)-2-브로모-3-히드록시-4-(히드록시메틸)시클로펜틸]카르바메이트
tert-부틸[(1R,3R,4R,5R)-4-브로모-7-옥소-6-옥사바이시클로[3.2.0]헵트-3-일]카르바메이트 (450.0 g, 1.470 mol)를 THF (6 L)에 용해시키고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. THF (730 ml) 중 2.0 M 리튬 테트라히드로보레이트를 천천히 첨가하였고, 그 동안 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지되었다. 이후 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고, 이후 HPLC는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 0℃에서, 물 (2.56 L) 중 포화된 암모늄 클로라이드 및 물 (2.5 L)의 혼합물을 천천히 첨가하였고, 그 동안 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지되었다. 이후 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하였고, 이 시점에 THF 층을 분리하였다. THF 층을 약 2 L로 농축하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (4 L)로 2회 추출하였다. 유기층을 합치고 물 (4 L)로 2회 세척하였다. 이후 유기층을 물 (4 L) 중 포화된 염화나트륨으로 세척하고 농축시켜 표제 화합물 (452g, 99%)을 황색 잔류물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.83 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.70 (m, 1H) 및 1.41 (bs, 9H).
실시예 26: (1S,2S,4R)-4-아미노-2-(히드록시메틸)시클로펜탄올.HBr
tert-부틸[(1R,2R,3R,4S)-2-브로모-3-히드록시-4-(히드록시메틸)시클로펜틸]카르바메이트 (444.0 g, 1.431 mol)를 이소프로필 알코올 (2000 ml)에 용해시켰다. 이 용액에, 1,4-디옥산 (2000 ml) 중 4.0 M 염산을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 분취액을 농축시키고 1H NMR에 의해 분석하였으며, 이는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 남아 있는 반응 혼합물을 감압하에 35℃에서 농축시켜 투명한 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 (2000 ml)과 이소프로필 알코올 (2000 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에 10 중량%의 Pd/C (76 g, 2.5 mol%)에 이어 중탄산나트륨 (360 g, 4.3 mol)을 첨가하였다. 생성된 이종 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 수소 (20 psi) 처리하였다. 반응 혼합물의 분취액을 주사기 여과하고, 농축시키고, 1H NMR에 의해 분석하였는데, 이는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 남아 있는 반응 혼합물을 셀라이트 패드 (250 g)를 통해 여과시켰다. 필터 베드를 메탄올 (2000 ml)로 세척하고 여액을 감압하에 35℃에서 농축시켜 표제 화합물 (310 g, 정량적)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 4.17 (t, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 1H) 및 1.79 (m, 2H).
명료함과 이해를 목적으로 상기 발명을 다소 상세하게 기술하였으나, 이러한 특정 구체예는 제한적이지 않은 예시로서 고려되어야 한다. 당업자는 형태 및 상세에 있어서의 다양한 변형이 특정 구체예라기 보다 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 하는 본 발명의 진정한 범위로부터 벗어나지 않으며 이루어질 수 있음을 본 설명을 읽음에 의해 이해할 것이다.
본원에 언급된 특허 및 학술 문헌은 당업자가 이용할 수 있는 지식을 확인시켜준다. 달리 규정되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 학술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 지닌다. 등록된 특허, 출원, 및 본원에 인용된 참고문헌은 각각이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 불일치의 경우, 정의를 포함하는 본 명세서의 기재가 우선할 것이다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식(III)의 화합물과 화합시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 방법:
    Figure pat00035

    Figure pat00036

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
    Ra는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
    Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    각 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rg는 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모이고;
    Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rl은 -CH2CHO 또는 -CH2CH(ORl')2이고;
    각 Rl'는 독립적으로 C1-6 지방족이거나, 두 개의 R1'는 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭 아세탈 모이어티(moiety)를 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, 각각의 Rb, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', 및 Rk가 수소인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합 단계가,
    (a) 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재하에 화학식(III)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pat00037

    (상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
    각각의 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rg, Rh, Rh', Rj, Rk, 및 Rm 은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고;
    Rl은 -CH2CH(ORl')2이다); 및
    (b) 화학식(IV)의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 산으로 처리하여 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    Rg가 클로로 또는 플루오로이고;
    각각의 Rl'가 독립적으로 C1-3 지방족이거나, 두 개의 Rl'가 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 부분을 형성하고;
    각각의 Rb, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh' 및 Rk가 수소인 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    Rl이 -CH2CHO이고;
    상기 화합 단계가,
    aa) 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재하에 화학식(III)의 화합물로 처리하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    Rg가 클로로 또는 플루오로이고;
    각각의 Rb, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh' 및 Rk가 수소인 방법.
  7. 제 2항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    c) 화학식(I)의 화합물을 화학식 HNRnRo의 아민으로 처리하여 하기 화학식(V)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pat00038

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
    변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rj, Rk, 및 Rm 각각은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고;
    Rn은 H 또는 C1-4 지방족이고;
    Ro는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다.
  8. 제 7항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    d) Rj가 수소인 화학식(V)의 화합물을 설파모일화시켜 하기 화학식(VI)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pat00039

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
    변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re' Rf, Rh, Rh' Rk, Rm, Rn, 및 Ro 각각은 화학식(V)에서 정의된 바와 같다.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 단계 d)가 하기 단계를 포함하는 방법:
    I-D) 화학식(V)의 화합물을 설파모일화제 RuN--S(O)2X+으로 처리하는 단계; 및
    II-D) 임의로, 상기 I-D)에서 형성된 반응 혼합물을 산으로 처리하는 단계;
    상기 식에서, Ru는 -C(O)OC(Rv)2(Rw)이고;
    각각의 Rv는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
    Rw는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나; 하나의 Rv는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족이고 다른 Rv는 Rw와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 C3-6 시클로지방족 고리를 형성하고;
    X는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로아릴이다.
  10. 제 7항에 있어서, HNRnRo가 하기 화학식(VIIa)의 화합물로 표시되고 하기 화학식(Va)의 화합물을 형성하는 방법:
    Figure pat00040

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
    각각의 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rj, Rk, 및 Rm 은 화학식(V)에서 정의된 바와 같고;
    각각의 Rp는 독립적으로 플루오로, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, 또는 -C(O)N(R4x)(R4y), 또는 -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x 또는 -C(O)N(R4x)(R4y)로 치환되거나 비치환된 C1-4　지방족 또는 C1-4　플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rq는 독립적으로 플루오로, -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, 또는 -C(O)N(R4x)(R4y), 또는 -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x 또는 -C(O)N(R4x)(R4y)로 치환되거나 비치환된 C1-4　지방족 또는 C1-4　플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 선택되나, 두 개의 Rq가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 하나는 플루오로, -CO2R5x, -C(O)N(R4x)(R4y), 및 -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x 또는 -C(O)N(R4x)(R4y)로 치환되거나 비치환된 C1-4　지방족 또는 C1-4　플루오로지방족으로 구성된 군으로부터 선택되어야 하거나; 동일한 탄소 원자 상에 있는 두 개의 Rq는 함께 취해져 =O 또는 =C(R5x)2를 형성하고;
    R4x는 수소, C1-4　알킬, C1-4　플루오로알킬, 또는 C6-10　아르(C1-4)알킬 (이의 아릴 부분은 치환되거나 비치환될 수 있다)이고;
    R4y는 수소, C1-4　알킬, C1-4　플루오로알킬, C6-10　아르(C1-4)알킬 (이의 아릴 부분은 치환되거나 비치환될 수 있다), 또는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리이거나;
    R4x 및 R4y는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 질소 원자에 추가하여 지니는 치환되거나 비치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    각각의 R5x는 독립적으로 수소, C1-4　알킬, C1-4　플루오로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C6-10　아릴 또는 C6-10　아르(C1-4)알킬이다.
  11. 제 10항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    d) Rj가 수소인 화학식(Va)의 화합물을 설파모일화시켜 하기 화학식(VId)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pat00041

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
    각각의 변수 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk, Rm, Rp, 및 Rq는 화학식(Va)에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 단계 d)가 하기 단계를 포함하는 방법:
    I-D) 화학식(V)의 화합물을 설파모일화제 RuN--S(O)2X+으로 처리하는 단계; 및
    II-D) 임의로, 상기 단계 I-D)에서 형성된 반응 혼합물을 산으로 처리하는 단계;
    상기 식에서, Ru는 -C(O)OC(Rv)2(Rw)이고;
    각각의 Rv는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
    Rw는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나; 하나의 Rv는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족이고 다른 Rv는 Rw와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 C3-6 시클로지방족 고리를 형성하고;
    X는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로아릴이다.
  13. 하기 화학식(IV)의 화합물을 산으로 처리하여 하기 화학식(I)의 화합물을 형성하는 것을 포함하여, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 방법:
    Figure pat00042

    Figure pat00043

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
    Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
    Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    각 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rg는 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모이고;
    Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rj는 수소 또는 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rl은 -CH2CH(ORl')2이고;
    각 Rl'은 독립적으로 C1-6 지방족이거나, 두 개의 Rl'은 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 시클릭 아세탈 부분을 형성한다.
  14. 제 13항에 있어서,
    Rg가 클로로 또는 플루오로이고;
    각각의 Rl'가 독립적으로 C1-3 지방족이거나, 두 개의 Rl'가 개재 산소 및 탄소 원자와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 부분을 형성하고;
    각각의 Rb, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh' 및 Rk가 수소인 방법.
  15. 하기 화학식(Ia)의 화합물을 화학식 HNRnRo의 아민으로 처리하는 것을 포함하여, 하기 화학식(V)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 방법:
    Figure pat00044

    Figure pat00045

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 상대 입체화학을 나타내고;
    Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
    Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    각 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rn은 H 또는 C1-4 지방족이고;
    Ro는 치환되거나 비치환된 C1-10 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;
    Rg'는 이탈기이다.
  16. 제 15항에 있어서,
    Rg'가 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, -O-Rs, -S-Rt, -S(O)Rt 또는 -S(O)2Rt이고;
    여기서 Rs는 C1-4 지방족, 알킬설포닐, 플루오로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐이고;
    Rt는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이며;
    각각의 Rb, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', Rk 및 Rn이 수소인 방법.
  17. 제 2항, 제 4항, 제 6항, 제 7항, 제 9항, 제 10항, 제 12항, 제 14항 또는 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rc가 수소, -OH 또는 -O-Rm이고;
    Ra가 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나, Ra가 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하거나; Ra가 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
    Rj가 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rj가 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
    Rm가 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rm이 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
    Raa가 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    Rbb가 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족인 방법.
  18. 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pat00046

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
    Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
    Rd는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    각 Rf는 독립적으로 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rg'는 이탈기이고;
    Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rk는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성한다.
  19. 제 18항에 있어서,
    Rg'가 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, -O-Rs, -S-Rt, -S(O)Rt 또는 -S(O)2Rt이고;
    여기서 Rs는 C1-4 지방족, 알킬설포닐, 플루오로알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐이고;
    Rt는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이며;
    각각의 Rb, Rd, Re, Re', Rf, Rh, Rh', 및 Rk가 수소인 화합물.
  20. 하기 화학식(IIa)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pat00047

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
    Ra는 수소 또는 보호기이거나; Ra는 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하거나; Ra는 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rb는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rc는 수소, 플루오로, 클로로, -OH, -O-Rm 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족이고;
    Rd'는 수소, 플루오로, 브로모, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Re는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Re'는 수소 또는 C1-4 지방족이고;
    Rh는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rh'는 수소, 플루오로, C1-4 지방족 또는 C1-4 플루오로지방족이고;
    Rj는 수소 또는 히드록실 보호기이거나; Rj는 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rm은 히드록실 보호기이거나; Rm은 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기를 형성하고;
    Rr은 수소 또는 아민 보호기이다.
  21. 제 20항에 있어서,
    각각의 Rb, Re, Re', Rh 및 Rh'가 수소이고;
    Rd'가 수소 또는 브로모이고;
    Rc가 수소, -OH 또는 -O-Rm인 화합물.
  22. 제 19항 또는 제 21항에 있어서,
    Ra가 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Ra가 Rj 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하거나; Ra가 Rm 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
    Rj가 수소, 또는 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rj가 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
    Rm이 실릴 보호기, 치환되거나 비치환된 지방족, -C(O)-Raa 및 -C(O)-O-Raa로 구성된 군으로부터 선택된 히드록실 보호기이거나; Rm이 Ra 및 개재 원자와 함께 취해져 시클릭 디올 보호기 -C(Raa)(Rbb)-를 형성하고;
    Raa가 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    Rbb가 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족인 화합물.
  23. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 염:
    Figure pat00048

    상기 식에서, 별표로 표시된 위치에 도시된 입체화학적 배열은 절대 입체화학을 나타내고;
    Rr은 -C(O)Rcc, -C(O)-ORcc, -CH2Rcc 또는 -C(Rcc)3이고, 여기서 Rcc는 치환되거나 비치환된 C1-4 지방족 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다.
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