WO2005097738A1 - 新規スルホンアミド誘導体 - Google Patents

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Hitoshi Ban
Shigehiro Asano
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a low-density lipoprotein (low density lipoprotein) (hereinafter sometimes abbreviated as LDL) receptor expression enhancer. Background technology.
  • LDL low-density lipoprotein
  • LDL receptors in hepatocytes play an important role in regulating blood cholesterol levels. That is, inhibition of cholesterol synthesis in hepatocytes by a 3-hydroxy-13-methyldartharyl coenzyme A (HMG'-CoA) reductase inhibitor indirectly increases LDL receptor expression, and consequently increases LDL receptor expression. It has been clarified that the uptake of LDL from the blood by blood causes an increase in blood cholesterol, especially blood LDL cholesterol.
  • HMG'-CoA reductase inhibitor 3-hydroxy-13-methyldartharyl coenzyme A
  • HMG—Co A reductase inhibitor is highly evaluated clinically as a drug that can lower blood cholesterol.
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia which is effective for such patients and has a sharper blood LDL concentration lowering effect.
  • HMG-CoA reductase inhibitors indirectly promote LDL receptor synthesis through inhibition of cholesterol synthesis, whereas LDL receptor expression enhancers more directly increase LDL receptor expression. By promoting it, it can be expected to show a sharper blood LDL concentration lowering effect.
  • the LDL receptor is expressed as a receptor protein that has the function of taking up LDL after undergoing transcription and glycosylation, and has a function of taking up blood LDL into cells (for example, Nature (Nature), 1990, Vol. 343, p. 425 and Science, 1986, 23rd Vol. 2, p. 34). Therefore, a drug with a new mechanism of action that lowers blood cholesterol can be developed by enhancing LDL receptor protein expression.
  • a piperidine derivative 4-cyano 4- (3-methoxyphenyl) -111 firepiperidine is known, but its use such as lowering LDL cholesterol concentration is not described. For example, see The Journal of Heterocyclic Chemistry, 1983, Vol. 20, .771).
  • WO 03Z031397 pamphlet describes a sulfonamide derivative as a steroid sulfatase.
  • WO 03Z063797 pamphlet and WO 03/088908 pamphlet describe sulfonamide derivatives as potassium channel blockers. Disclosure of the invention ''
  • An object of the present invention is to provide a compound which promotes LDL receptor protein expression and has an LDL receptor expression enhancing action which is useful for treating hyperlipidemia, more specifically, hypercholesterolemia. is there.
  • Another object of the present invention is to provide a compound useful for controlling LDL receptor synthesis, lowering blood LDL cholesterol level and preventing and / or treating arteriosclerosis.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and have obtained a sulfonamide derivative represented by the following formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as a pharmaceutically acceptable salt). (Sometimes abbreviated as the compound of the present invention) has a strong LDL receptor expression enhancing action, and completed the present invention.
  • the present invention relates to the following.
  • Equation (1) -
  • n, and p independently represent an integer of 0 to 4. However, 3 m + n ⁇ 8.
  • X is (i) an oxygen atom
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alk ⁇ group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group
  • R 1G is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, substituted or unsubstituted Represents a substituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
  • R 10a is a substituted or unsubstituted Represents an alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroary
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group
  • R represents a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group;
  • 5 and R ⁇ 6 are linked together to represent benzylidene.
  • R 11 and R 12 together may further contain one NR 1 Q ° _ or one oxygen atom ⁇ in the ring together with the adjacent nitrogen atom, and the number of carbon atoms constituting the ring is 3 to 8 saturated cyclic amino groups (substituents on carbon atoms of the saturated cyclic amino groups ). .), "'
  • R 13 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted Represents a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • R 14 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted Represents a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • RR 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, A substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylarylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfol Represents a substituted, unsubstituted heteroarylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • Z is (i) an oxygen atom, ii) a sulfur atom,-(iii) Formula NR 16
  • Z has the formula: A case of NR 16, R 3 'and connection such R 16 are together with the adjacent nitrogen atom co may contain one oxygen atom, the number of carbon atoms constituting the ring 2 To 8 saturated heterocyclic groups (substituents may be present on carbon atoms of the saturated heterocyclic group).
  • one or more combinations selected from the combination of a and b, c and d, and e and f may each independently represent an oxo group
  • the combination of e and f can also represent a thioxo group
  • a and c may together represent alkylene;. (v) if any two of a, b, c, d, e and f are on adjacent carbon atoms, They can form double bonds. Also, when R 1 and any of a, b, c, de or f are on adjacent carbon atoms, they can form a double bond.
  • R 1Q ° is independently hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted alkoxy Represents a carbonyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • R 1Q1 , R 1G2 and R 1 () 3 are the same or different, and when there are a plurality of them, each is independently a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group Represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted arylalkyl group.
  • a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a low density lipoprotein receptor expression enhancer is a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a low density lipoprotein receptor expression enhancer.
  • n, and p independently represent an integer of 0-4. However, 3 ⁇ m + n 8. - X is (i) an oxygen atom,
  • R is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aryl group, A ring containing one unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted arylalkyl group, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group, one NR 1 Q °-or one oxygen atom
  • a saturated heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms (substituents may be present on carbon atoms of the saturated heterocyclic group), and a formula: 1 C ( 0) R 7 (R 7 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substitute
  • R 1 0 a is A substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group Represents a teloaryl group, represents a group represented by)), ' Or formula (iv): CR 5 R 6 '''
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a shun or unsubstituted Represents a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group; binds R 5 and R 6 together represent a benzylidene. '
  • R 11 and R 12 may be combined with one another, and may further contain one NR 1 °° or one oxygen atom in the ring together with the adjacent nitrogen atom, and the number of carbon atoms constituting the ring is Represents 3 to 8 saturated cyclic amino groups (substituents may be present on the carbon atom (s) of the saturated cyclic amino group). ),
  • R 13 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted It represents a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group. ),.
  • R 14 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, Or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted arylalkyl group, or substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group Represents ) 'Represents. ) Represents a group represented by
  • R ⁇ R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl Group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl group, substituted or unsubstituted aryl group Represents a monosulfol group, a substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • Z is (i) an oxygen atom
  • one or more combinations selected from the combination of a and b, c and d, and e and f may each independently represent an oxo group
  • the combination of e and ⁇ may represent a thioxo group
  • R 1 and any of a, b, c, d, e, or f are on adjacent carbon atoms, they can form a double bond.
  • R 1 G ° is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted Represents an alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group
  • R 1 D 1 , R 1 D 2 and R 1 () 3 are the same or different; Independently, a substituted or unsubstituted alkyl group, a 'substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, Represents a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a substituted or unsubstituted arylalkyl group.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylaryl carbonyl group, a 'substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aryl group A non-substituted arylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylarylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group; [3] Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted pyridyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, a substituted or unsubstituted benzoyl group, a substituted or unsubstituted pyridylmethyl group, a substituted
  • R 1 is a hydrogen atom, and at least one of a, b, c, d, e and ⁇ is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aryl carb Nyl group, substituted or unsubstituted heteroaryl
  • X has the formula: a group represented by NR 4, [3] the compound or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as claimed in any one of - [8].
  • R 4 is a fuel group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group, and these groups may be substituted.
  • R 11 and R 12 force each other, a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted Ariru group, a substituted or unsubstituted into the Teroari Lumpur group, a substituted or unsubstituted ⁇ A reelalkyl group, a substituted or unsubstituted hetero-arylalkyl group, or one NR 1GQ — (R 1 (3 ° is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group,
  • substituted molybdenum means an unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • R 11 is one NR 1G ° — (R 1 * 30 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted Represents a killed group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aryl alkyl group. ) Or a saturated ring having 3 to 8 carbon atoms in the ring containing 1 oxygen atom or 1 oxygen atom (substituents are present on the carbon atoms of the saturated ring. [14] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R u is a substituted or unsubstituted ⁇ reel alkyl group, [14] Symbol mounting Lee compound or a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, and one of a, b, c and d is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aryl. Any one of [3] to [ ⁇ 6], which is a carbonyl group, a substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group. Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, and a partial structural formula (2) of the formula (1): Is a group represented by any of the following formulas: Five
  • e is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, a substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl group, An unsubstituted arylalkyl group or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group, [3 :! Or the prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 15 forces a substituted or unsubstituted Ariru group or a substituted or unsubstituted for the Teroariru group, [28] the compound or a prodrug thereof, or the salts their pharmaceutically acceptable according.
  • Z has the formula: is -NR 16, [3] the compound or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as claimed in any one of - [31].
  • R 16 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aryl group
  • OR 102 R 101 and R 102 are each independently substituted 'Or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted, substituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted Represents a substituted hetero
  • the compound according to [34] which is an unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • q is 0 or 1; some, [37] the compound according or a Purodora' grayed or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted
  • a medicament comprising the compound according to any one of [3] to [41], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for treating hyperlipidemia or arteriosclerosis 18.
  • a low-density lipoprotein receptor expression enhancer comprising as an active ingredient the compound according to any one of [3] to [41] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia or arteriosclerosis comprising as an active ingredient the compound according to any one of [3] to [41] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n, and p independently represent an integer of 0 to 4. However, 3 m + n ⁇ 8.
  • X 1 is 1) an oxygen atom
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted An unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a group represented by the formula: NR "R 12 (R u and R 12 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted An alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkyny
  • R 13 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycle. And represents a substituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aryl alkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • R 14 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group A substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group Roari
  • RR 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl Group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted arylcarbonyl group, substituted or unsubstituted heteroarylcarbyl group, substituted or unsubstituted aryl group Represents a arylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • Y is the formula: S ⁇ 2 —, the formula: _ P (O) ⁇ R 15 —.
  • R 15 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted Alkynyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group, substituted or unsubstituted arylalkyl group, and substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group Represents a group.
  • Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, formula: NR 16 (R 16 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted Substituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heteroaryl Represents a substituted or unsubstituted T-arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • a and c may be taken together to represent alkylene
  • R 1 and any of a, b, c, d, e or ⁇ are on adjacent carbon atoms, they can form a double bond.
  • R 2 is a hydrogen atom, ⁇ is —SO 2 —, Z is one (CH 2 ) q —, and the partial structural formula (2) in the formula (1) is:
  • R 6 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted Ariru group, a substituted or unsubstituted to the heteroaryl group, or a group of the formula '
  • R 1 is not a hydrogen atom, an alkyl group or a phenyl group.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, Or an unsubstituted arylalkyl group or a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group,
  • Y represents the formula: — P (O) OR 15 —. ]
  • R 11 is a hydrogen atom
  • R 12 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted aryl alkyl group
  • the compound according to [47] which is a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 11 is a hydrogen atom
  • R 12 is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, or a substituted or unsubstituted hetero group
  • the compound according to [47] which is an arylalkyl group, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention has an effect of enhancing LDL receptor expression and a function of controlling LDL receptor synthesis, and is useful for lowering blood LDL cholesterol level and preventing and treating arteriosclerosis. ⁇
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of immunlotting the compounds of Examples 1-2 in the LDL receptor expression-potency test of Test Example 1. Each lane shows the test results at the control, compound concentration of 0.1 / ⁇ , and 1 ⁇ M from left to right. Arrows indicate the location of the LDL receptor protein.
  • LDL receptor expression enhancement means that the expression level of LDL receptor protein increases.
  • Various groups in the present invention will be described below in detail for taste, LDL receptor expression increase, and LDL receptor expression up-regulation. Unless otherwise specified, the description of each group also applies to the case where the group is a part of another group.
  • alkyl group examples include a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, 2-propynole, pentinole, 2-butyl, 2-methinolepropinole, 1,1 dimethinoleethinole, pentinole, 3 —pentyl, 3 _methinolebutinole, hexinole, 3 monohexinole, 4-methinolepentinole, 4-heptyl, octyl, 4-octyl or Decyl and the like.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is used.
  • alkenyl group examples include straight-chain or branched alkyl groups having 2 to 10 carbon atoms. Specifically, for example, butyl, aryl, 2-propenyl, 2-methyl Chill 1-Propenyl, 2-Ptul, 3-Butur, 3-Methyl-2-Ptheel, 4-Penthenore, 3-Hexel, 3-Echinarch 2-Pentel or 4-Ethylene 3- Xenyl and the like.
  • a straight-chain or branched C2 to C6 alkyl group is exemplified. .
  • alkynyl group examples include a straight-chain or branched alkynyl group having 3 to 10 carbon atoms, and specifically, for example, 2-propenyl, 3-butyl, 4-pentyl, and 3-pentyl. Kishul, 5-methyl-1-hexynyl or 6-methyl-4-heptinyl. Preferable one is a straight-chain or branched alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • alkoxy group examples include a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned alkyl group.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is used.
  • Preferable one is an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • the substituted alkynole group, the substituted alkenyl group, and the substituted alkynyl group may have one substituent or a plurality of the same or different substituents.
  • the substituent include a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aryl group.
  • examples of the substituted alkyl group include a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a methoxymethyl group.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom and a chlorine atom. , A bromine atom and an iodine atom.
  • alkanoyl group examples include alkanoyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, and propanoyl.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. .
  • a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is used.
  • the substituted cycloalkyl group may have one or a plurality of the same or different substituents.
  • substituents include an alkyl group, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkanoyl group, and an alkanoyloxy group.
  • Amino group monoalkylamino group, dialkylamino group, alkamoyl group, alkylaminocarboyl group, dialkylaminocarbonyl group, alkoxycarboylamino group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, alkylthio group, alkylsulfinyl group, anorekyl sulfonyl Group, alkanoylamino group, or alkylsulfonamide group.
  • a preferred halogen atom as a substituent of the substituted cycloalkyl group is Nitrogen atom.
  • aryl group examples include aryl groups having 10 or less carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group. .
  • the Heteroariru group for example a nitrogen atom 1 to 2 containing 5-6 membered monocyclic group, the nitrogen atom one or two oxygen atoms to one or a sulfur atom one containing 5-6 membered monocyclic
  • Specific examples thereof include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl (collectively, Simply referred to as pyridyl or pyrimigenole.), 2-Che-nore, 3-Che-nore, 3-oxadiazolinole, 41.Thiadiazolyl, 1-imidazolinole, 2-imidazolyl, 2-thi
  • the groups may be one or the same or different and may be plural, for example, halogen atom, cyano group, nitro group, hydroxyl group, methylenedioxy group, ethylenedioxy group, alkyl group, substituted with one or more halogen atoms
  • An alkyl group eg, trifluoromethyl group
  • an alkoxy group, an alkoxy group substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group substituted with an alkoxy group, an alkoxy group substituted with one or more halogen atoms (eg, a trifluoromethoxy group, etc.) ), Benji Okishi group, alkanol I
  • A represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group, an alkoxycarbonyl group, a pendinoleoxycanolepodinole group, a phenolic atom, a rhogen atom, a cyano group, a benzyloxy group, or an alkoxy group.
  • NR 17 R 18 (R 17 and R 1) 8 independently of one another, represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxyalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an arylalkyl group or a heteroarylalkyl group, or R 17 and R 1 8 together such connection, together with the adjacent nitrogen atom, further
  • Preferred arylalkyl groups include, for example, benzyl groups.
  • Preferred examples of the heteroarylalkyl group include a pyridylmethyl group.
  • Preferred arylcarbyl groups include, for example, a fuel carbonyl group.
  • Preferred heteroarylcarbonyl groups include, for example, pyridylcarbonyl groups.
  • Preferred arylsulfonyl groups include, for example, benzenesulfonyl groups.
  • Preferred heteroarylsulfonyl groups include, for example, pyridylsulfonyl groups.
  • alkylene examples include an alkylene having 1 to 8 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene. Preferably, alkylene having 1 to 3 carbon atoms such as methylene, ethylene or trimethylene is used.
  • a and c together represent alkylene and specifically, for example, the partial structural formula (4) in the formula (1):
  • divalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms which may contain an unsaturated bond examples include, for example, methylene, ethylene, 1, limethylene, tetramethylene, pentamethylene, and Or an anolexylene group such as hexamethylene, an anorenkenylene group such as propenylene or butenylene, or an anolexynylene group such as ethinylene, propynylene or butynylene. These groups may be straight-chain or branched.
  • R 11 and R 12 , and R 17 and R 18 are taken together and represent together with an adjacent nitrogen atom, specifically, a saturated cyclic amino group having 3 to 8 carbon atoms constituting a ring.
  • Examples thereof include 1-pyrrolidinyl, 1-piperidino, 1-pipergel, morpholino, and 1- (4-methinole) pipergel.
  • one NR 1 () ° - The a comprises one one or oxygen atoms, heterocyclic group having a carbon number of 3 constituting the ring into eight saturation, specific Include, for example, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydroviranyl. -
  • R 3 and R 16 may be taken together to represent together with an adjacent nitrogen atom, which may contain one oxygen atom.
  • a saturated heterocyclic group having 2 to 8 carbon atoms constituting a ring Specific examples thereof include piperidinyl, pyrrolidinyl and morpholino.
  • the substituent on the carbon atom of the saturated cyclic amino group and the saturated heterocyclic group include a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryl group. And a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, and a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group.
  • the double bond formed in the ring of the compound represented by the formula (1) is one. Or there can be more than one. Preferably, a compound having one double bond is used.
  • the “prodrug” includes one that is easily hydrolyzed in a living body and regenerates the compound represented by the formula (1).
  • the carboxy group is an alkoxycarbonyl group
  • the amino group is substituted with, for example, an alkynyl group to form an alkynylamino group, and the compound is substituted with an alkoxycarbonyl group to form an alkoxycarbamino group.
  • Examples of the compound include a compound, a compound having an acyloxymethylamino group, and a compound having been converted to a hydroxyamine. Further, for example, in the case of a compound having a hydroxyl group, the hydroxyl group is replaced with, for example, the above-mentioned alkynyl group to form an alkynyloxy group, a compound which has become a phosphoric acid ester, or acyloxymethyloxyl.
  • the compounds on which they are based are listed.
  • Examples of the alkyl portion of the group used for these prodrugs include the aforementioned alkyl groups, and the alkyl group may be substituted with, for example, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferable examples include, for example, a compound in which a carboxyl group has become an alkoxycarbonyl group.
  • a compound in which a carboxyl group has become an alkoxycarbonyl group For example, methoxycarbonyl, methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl.
  • an alkoxycarbonyl group substituted by an alkoxy group such as bivaloyl methoxycarbonyl.
  • salts include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid; formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, lingic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid or glutamic acid; salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydroxybenzenesulfonic acid or dihydroxybenzenesulfonic acid;
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • formic acid acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, lingic acid
  • Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid or glutamic acid
  • alkali metal salts such as sodium salt or potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt or magnesium salt
  • ammonium salt tritylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, dihexamine hexylamine salt.
  • Some of the compounds of the present invention contain an asymmetric carbon atom and exist in stereoisomers, and the compounds of the present invention include a mixture of each isomer and an isolated compound. Some of the compounds of the present invention have tautomers, but the present invention includes those tautomers or mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention include solvents such as hydrates and ethanol solvates. Japanese foods are also included.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered parenterally or orally. That is, a solution such as a solution, an emulsion, and a suspension can be administered as an injection, and a buffer, a solubilizing agent, an isotonic agent, and the like can be added as necessary. It can also be administered rectally in the form of suppositories. Furthermore, it can be orally administered in the form of commonly used dosage forms such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), syrups, and suspensions. .
  • Such a dosage form can be produced according to a general method by mixing the active ingredient with a usual carrier, excipient, binder, lubricant, disintegrant, stabilizer and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can be used.
  • the dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered as an injection, 0.1 to 10 mg of adult is usually administered once or several times to adults. (For example, 2 to 4 times). In the case of oral administration, 0.1 to 100 mg (preferably 1 to 40 mg) can be divided into 13 or several (for example, 2 to 4) divided doses. .
  • Me represents a methyl group.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • the reaction can be suitably performed by protecting and deprotecting after completion of the reaction or after performing a series of reactions.
  • the protection and deprotection can be performed by the methods described in the literature (eg, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYN THESIS, 3rd ed., JOHN WILEY & SONS, INC .: New York (1999)). . '
  • the compound represented by the following formula (15), (16), (17) or (120) can be synthesized, for example, as follows.
  • G 1 represents a leaving group such as an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, or a p-toluenesulfol group.
  • P represents an integer of 1 to 4.
  • W is oxygen atom or sulfur atom I 1, R 2 and R 3 represent the same meanings as defined above.
  • the compound represented by the formula (11) is prepared by using an acid such as a 48% aqueous hydrobromic acid solution. By hydrolysis, the compound represented by the formula (12) can be obtained. Next, the carboxylic acid group of the compound represented by the formula (12) is converted into a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at 0 ° C. to room temperature, for example, 1.0 to 3.0 equivalents or more. Reaction with oxalyl chloride or the like to form an acid chloride (13), and then in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at 0 ° C. to room temperature at 1.0 to 3.0 equivalents or more. By reacting the compound represented by the formula (14) with a base such as triethylamine or sodium hydride, the compound of the present invention represented by the formula (15) can be obtained.
  • a base such as triethylamine or sodium hydride
  • a compound represented by the formula (15) is reacted with 1.0 to 3.0 equivalents or more of an alkylating agent represented by the formula: R 2 —G 1 and a base such as potassium carbonate.
  • a polar solvent such as N, N-dimethylformamide
  • a compound represented by the formula (16) is reacted with 1.0 to 3′.0 equivalents or more of a sulfur reagent such as Lawesson's reagent and an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene at room temperature to The reaction at a temperature up to the boiling point of the solvent can lead to the compound of the present invention represented by the formula (17).
  • R 2 is a hydrogen atom among the compounds represented by the formula (17)
  • the compound can be directly synthesized from the compound represented by the formula (15) by the same method as described above.
  • R 3 is a tert-butyl group or a tert-butoxycarbonyl group among the compounds represented by the formulas (15), (16) and (17)
  • the compounds represented by the formulas (15) and (16) ) Or (17) in an acid solution such as trifluoroacetic acid or 4N hydrogendioxane hydrochloride at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent to give a compound represented by the formula (120). This can lead to the compound of the present invention.
  • the compound represented by the formula (20), the formula (21), the formula (20 ′), the formula (21 ′), the formula (121) or the formula (121,) is, for example, as follows. hand Can be synthesized.
  • the compound represented by the formula (18) can be converted to the compound represented by the formula (18) by reducing the compound represented by the formula (11) using, for example, lithium aluminum hydride according to a conventional method.
  • a compound represented by the formula (20) is treated with, for example, 1.03.0 equivalents or more of an alkylating agent represented by the formula: and a base such as potassium carbonate, for example, NN-dimethyl.
  • a polar solvent such as formamide
  • the compound represented by the formula (20) or the formula (21) when the compound is an Rsert-butyl group or a tert-butoxycarbonyl group, the compound represented by the formula (20) or the formula (21) Is reacted in an acid solution such as trifluoroacetic acid or 4 N hydrogen chloride / dioxane at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent to obtain the compound of the present invention represented by the formula (121). '
  • the compound represented by the formula (12,) can be converted to a compound represented by the formula (18 ′) by Curtius rearrangement according to a conventional method.
  • the compound represented by the formula (20 ′), the compound represented by the formula (21,), and the compound represented by the formula (121,) can be synthesized by the same method as described above.
  • the compound represented by the formula (14) or (19) used in the production method (A) or (B) is a known compound, or can be synthesized from a known compound by a known method. For example, it can be synthesized by the following method.
  • Z 1 represents an oxygen atom
  • R 3 and R 16 represent the same meaning as described above.
  • a compound represented by the formula (22) is dissolved in a hydrocarbon solvent such as heptane at 0 ° C Four
  • a method for synthesizing a compound in which Y is represented by the formula: 1 so 2 — with a hydrogen atom includes the following, for example.
  • R 3 R 1Q1 and R 1Q3 represent the same meaning as described above.
  • a compound represented by the formula (123) is added to an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene.
  • an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene.
  • the compound represented by the formula (125) is converted into a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, for example, 1.0 to 3.0 equivalents or more of dimethylamino.
  • a compound represented by the formula (126) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (126) can be prepared, for example, in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at 0 ° C to the boiling point of the solvent, for example, 1.0 to 3.0 equivalents or more of the formula (130 ) Can be led to a compound represented by the formula (127).
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at 0 ° C to the boiling point of the solvent, for example, 1.0 to 3.0 equivalents or more of the formula (130 )
  • a compound represented by the formula (127) can be led to a compound represented by the formula (127).
  • the compound represented by the formula (128) is reacted by reacting the compound represented by the formula (127) in an acid solution such as trifluoroacetic acid or 4N hydrogen chloride / dioxane at a temperature from 0 ° C. to room temperature.
  • an acid solution such as trifluoroacetic acid or 4N hydrogen chloride / dioxane
  • a compound represented by the formula (124) is converted into a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at a temperature of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, for example, 1.0 to 3.0 equivalents or more of chlorosulfonyl isopropane.
  • a cyanate or the like By reacting with a cyanate or the like, a compound represented by the formula (129) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (25) is added to a polar solvent such as N, N-dimethylformamide at 0 ° C. to room temperature, for example, at 1.0 to 3.0 equivalents or more of oxalyl chloride.
  • a polar solvent such as N, N-dimethylformamide
  • the compound represented by the formula (27) can be obtained by reacting with an acid chloride (26) and then reacting with an excess amount of aqueous ammonia.
  • a compound represented by the formula (22) can be combined with, for example, 1.0 to 3.0 equivalents or more of dichlorophosphate and, for example, 1.0 to 3.0 equivalents or more of sodium hydrogen hydride. By reacting at 0 ° C. to room temperature in the presence of such a base, the compound represented by the formula (28) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (31) is reacted in an alcoholic solvent such as methanol in the presence of a base such as sodium hydroxide at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent to obtain a compound represented by the formula (31).
  • a base such as sodium hydroxide
  • 32) can be derived.
  • the compound represented by the formula (32) is converted to, for example, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a polar solvent at 0 ° C to room temperature for example, react with 1.0 to 3.0 equivalents or more of oxalyl chloride to form acid chloride (33), and then react with excess ammonia water. By doing so, a compound represented by the formula (34) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (3.5) is reacted with, for example, 1.0 to 3.0 equivalents or more of oxalyl chloride in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at 0 ° C to room temperature. Then, the compound represented by the formula (37) can be obtained by reacting with an excess amount of aqueous ammonia.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane
  • the compound represented by the formula (11) used in the production method (A) or (B) is a known compound, or can be synthesized from a known compound by a known method. For example, it can be synthesized by the following method.
  • the compound represented by the formula (11 1) and the compound represented by the formula (113) can be synthesized, for example, as follows.
  • G 1 and G 2 each independently represent, for example, an iodine atom, a bromine atom — Represents a leaving group such as a toluenesulfol group, etc.
  • R 1 , a, b, c, d, m, n, R 4 , R 5 , and R 6 have the same meanings as described above. Represents.
  • the compound represented by the formula (110) or the formula (1 12) is used in an amount of from 1 to 3 equivalents to the compound represented by the formula (42), and the solvent is heated to a temperature of from 30 ° C to 10.10 ° C.
  • a base such as sodium hydride
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, benzene, and the like.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene, Estenole solvents such as methyl acetate, ethyl acetate or propyl acetate, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; Ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, and secondary solvents such as acetonitrile or isoptyronitrile PT / JP2005 / 006977
  • T f represents a trifluoromethanesulfonyl group
  • G 1 G 2 , m,, n,, R 1 , n, a, b, c, d and R 4 represent the same meaning as described above.
  • n is an integer of 1 to 4
  • a compound represented by the formula (42) and 1 to 1.5 equivalents of the compound represented by the formula (43) are hydrogenated by, for example, 1 to 1.5 equivalents or more.
  • the reaction is carried out at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of a base such as sodium, and then the compound represented by the formula (43 ′) is reacted with, for example, 1 to 1.5 equivalents or more of sodium hydride or the like.
  • the compound represented by the formula (44) can be obtained.
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, or xylene; Estenole solvents such as methyl acetate, ethyl acetate or propyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, chlorobenzene, or dichlorobenzene Solvents, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile or isoptyronitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • a compound in which n is 0 can be synthesized from, for example, a compound represented by the formula (49).
  • a compound represented by the formula (46) is protected by protecting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (45), and then an ether solvent such as tetrahydrofuran (THF) is used.
  • THF tetrahydrofuran
  • a compound represented by the formula (46) is protected by protecting the hydroxyl group of the compound represented by the formula (45), and then an ether solvent such as tetrahydrofuran (THF) is used.
  • THF tetrahydrofuran
  • Any protecting group may be used as the protecting group for the hydroxyl group as long as the reaction is not hindered.
  • a silyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group is suitable.
  • Deprotection can be performed, for example, by the method described in the literature (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed., JOHN WILEY & SONS, INC .: New York (1999)).
  • the compound is reacted with 2 to 5 equivalents of trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of 2 to 5 equivalents of a base at 30 ° C and 10 ° C to give a compound represented by the formula (50), which is then usually isolated Without adding 1 to 3 equivalents of the compound represented by the formula (51) and, for example, 1 to 3 equivalents of a base such as triethylamine, the compound represented by the formula (52) can be obtained. it can.
  • the above reaction is usually carried out in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction does not hinder the reaction.
  • any solvent may be used as long as the reaction does not hinder the reaction.
  • the solvents mentioned above are used.
  • the compound represented by the formula (204) in which a and c together represent alkylene can be synthesized, for example, as follows.
  • G 3 represents a leaving group such as a chlorine atom or a bromine atom.
  • Q represents alkylene.
  • a route for synthesizing the compound represented by the formula (203) can be mentioned. Specifically, for example, a compound represented by the formula (200) is reacted with 1.0 to 2.0 equivalents of the compound represented by the formula (51) at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent. And synthesizing a compound represented by the formula (201) in the presence of 1 to 1.5 equivalents or more of a reducing agent such as lithium aluminum hydride from room temperature to the boiling point of the solvent. To synthesize a compound represented by the formula (202), and then to react the compound represented by the formula (202) with 2.0 to 3.0 equivalents or more of thionyl chloride at 0 ° C. The compound represented by the formula (203) can be synthesized by reacting at a temperature up to the boiling point of the solvent.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • a compound represented by the formula (42) and a compound represented by the formula (203) of ⁇ .2.0-2.0 equivalents obtained as described above are mixed in a solvent with 2.0 to 4.0 equivalents.
  • the compound represented by the formula (204) can be synthesized by reacting at 110 ° C. to 50 ° C. in the presence of a base such as sodium hydride.
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Hydrogen solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, and propyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone A solvent, nitrile solvent such as acetonitrile, isobutyrate-tolyl, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are used. Manufacturing method (J)
  • R 22 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group.
  • R and R each independently represent an alkynole group.
  • R m,, 11 ′, a, b, c, d, R ", R 12 , G ⁇ and G 2 have the same meanings as described above.
  • R 22 is as described above.
  • a compound represented by the formula (42) and 1 to 5 equivalents of the compound represented by the formula (89) are combined with, for example, 1 to 5 equivalents or more of a compound such as sodium hydride,
  • the compound represented by the formula (91) can be obtained by reacting in an ether solvent such as furan at a temperature from ice-cooling to 100 ° C. Then, similarly to the above conditions, The compound represented by the formula (93) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (91) with the compound represented by the formula (92). .
  • the compound represented by the formula (93) is reacted in an alcoholic solvent such as ethanol in the presence of a base such as sodium ethoxide at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, thereby obtaining the compound represented by the formula (93). (94). Then, the compound represented by the formula (94) is reacted in an alcoholic solvent such as ethanol in the presence of a base such as sodium hydroxide at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent to obtain a compound represented by the formula (94). 95) can be derived.
  • the compound represented by the formula (95) is mixed with 1.0 to 5.0 equivalents of a nucleophile in an ether solvent such as tetrahydrofuran at 0 ° C to 120 ° C, preferably at room temperature to the solvent.
  • a compound represented by the formula (104) can be obtained.
  • the nucleophile for example a Grignard such as R 22 MgB r (Grignard) reagent, and the like.
  • a compound represented by the formula (95) is prepared by mixing a compound represented by the formula (95) in an ether-based solvent such as tetrahydrofuran with a nucleophilic reagent such as 1.0 to 5.0 equivalents of a Wittig reagent at 0 ° C.
  • the compound represented by the formula (105) can be obtained by reacting at 120 ° C., preferably at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, and then performing a hydrogenation reaction at room temperature according to a conventional method.
  • a compound represented by the formula (95) is treated with a reducing agent such as 1.0-5.0 equivalents of sodium triacetoxyborohydride in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloroethane, for example.
  • a reducing agent such as 1.0-5.0 equivalents of sodium triacetoxyborohydride in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloroethane, for example.
  • the compound represented by the formula (104) is converted into a solvent such as trifluoroacetic acid at 0 ° C. to 120 ° C., preferably at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, for example, from 1.0 to 5.0 equivalents.
  • the compound represented by the formula (107) can be synthesized by reducing with triethylsilane or the like.
  • the compound represented by the formula (104) can also be converted to a compound represented by the formula (108) by using a method of converting the compound into a halogenated compound or methanesulfonate.
  • a method of converting the compound into a halogenated compound or methanesulfonate For example, 2.0 to 3.0 equivalents or more of methanesulfo-eric amide can be combined with 2.0 to 3.0 equivalents or more of a base such as triethylamine.
  • the compound represented by the formula (108) can be obtained by reacting in the presence of, for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by (109) can also be obtained.
  • R ′ represents an alkyl group.
  • R m ′; n ′, a, b, c, d, e, and G 1 have the same meanings as described above, and P represents a protecting group.
  • a compound represented by the formula (400) and 1 to 5 equivalents of the compound represented by the formula (401) are converted, for example, in the presence of 1 to 5 equivalents or more of a base such as butyllithium.
  • the compound represented by the formula (402) can be obtained by reacting in an ether solvent such as tetrahydrofuran at a temperature from ice-cooling to 10 ° C.
  • the compound represented by the formula (430) can be converted to a compound represented by the formula (403) by hydrolyzing the compound represented by the formula (403) using an acid such as concentrated hydrochloric acid.
  • the compound represented by the formula (403) is subjected to alkyl halide treatment in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a polar solvent such as N, N-dimethylformamide
  • a base such as potassium carbonate
  • the compound represented by the formula (404) is converted into an acidic solvent such as acetic acid, for example, in the presence of a catalyst such as platinum oxide, in a hydrogen atmosphere at normal pressure to 4 atm, at room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a catalyst such as platinum oxide
  • the compound represented by the formula (405) is subjected to a force-pulling reaction using a palladium catalyst in the presence of a base, a force-pulling reaction using a base or a reduction amination reaction according to a conventional method.
  • the compound represented by the formula (6) can be synthesized.
  • Force coupling reaction using a palladium catalyst is carried out in the presence of a base such as sodium tert-butoxide, for example, with a zero-valent palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • a base such as sodium tert-butoxide
  • a zero-valent palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • 2,2,1-bis (diphenylphosphine) 1,1,1'-binaphthyl or 1,1'-bis (diphenylphosphino) it can.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, but may be a non-polar solvent such as toluene. 6977
  • the force coupling reaction using a base can be carried out by a conventional method using a base such as sodium hydride or triethylamine.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction.
  • a polar solvent such as dimethyl sulfoxide can be suitably performed.
  • the reductive amination reaction can be performed by a conventional method using a reducing agent such as sodium triacetoxy hydride.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, but it can be suitably carried out by using a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane.
  • the compound represented by the formula (406) is hydrolyzed using a base such as an aqueous potassium hydroxide solution, thereby leading to the compound represented by the formula (407).
  • the compound represented by the formula (408) can be synthesized from the compound represented by the formula (402) by hydrogenation, similarly to the compound represented by the formula (405 ′).
  • a compound represented by the formula (410) can be obtained by a coupling reaction using a palladium catalyst in the presence of a base, a force coupling reaction using a base, or a reductive amination reaction.
  • the compound represented by the formula (410) can be led to a compound represented by the formula (411) by appropriately deprotecting the protecting group of the compound represented by the formula (410).
  • the compounds represented by the formula (110) and the formula (112) used in the production method (H) are known compounds, or can be synthesized from known compounds by a known method. For example, it can be synthesized by the following method.
  • examples of a method for synthesizing a compound represented by the formula (58) or the formula (58 ′) include the following.
  • R and R '' each independently represent an alkyl group.
  • R 2 3 are properly be substituted unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted Ariru group,.
  • GGG 3 and 0 4 are each independently, for example an iodine atom, a bromine atom, such as chlorine atom or ⁇ - toluenesulfonyl group, Leaving group Represents.
  • R m ′, n ′, a, b, c, and d represent the same meaning as described above.
  • the compound of the formula (51,) and 1 to 1.5 monoequivalents of the compound of the formula (53) are combined with 1 to 1.5 or more equivalents of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • the compound represented by the formula (54) is converted into a solution of from 1 to 1.5 equivalents or more in the presence of a reducing agent such as a borane'tetrahydrofuran complex (BH 3 ⁇ THF) solution from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a reducing agent such as a borane'tetrahydrofuran complex (BH 3 ⁇ THF) solution from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (55) and 1 to 1.5 equivalents of the compound represented by the formula (56) are reacted with, for example, 1 to 1.5 equivalents or more in the presence of a base such as triethylamine, By reacting at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, a compound represented by the formula (57) can be obtained. .
  • the compound represented by the formula (57) is added to the solution at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of a reducing agent such as a solution of 1 to 1.5 equivalents or more of a polan 'tetrahydrofuran complex (BH 3 ' THF).
  • a reducing agent such as a solution of 1 to 1.5 equivalents or more of a polan 'tetrahydrofuran complex (BH 3 ' THF).
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, benzene, and the like.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene; Estenole solvents such as methyl acetate, ethyl acetate or propyl acetate; halogens such as dichloromethane, chloropho / rem, dichloro'roethane, chlorobenzene, or benzene.
  • Hydrocarbonated solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile or isoptyronitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are used.
  • the compound represented by the formula (51,) and 1 to 1.5 equivalents of the compound represented by the formula (59) The compound is reacted at 100-150 ° C without solvent in the presence of, for example, 1-1.5 equivalents or more of a base such as sodium carbonate, and then, for example, 1-1.5 equivalents or more.
  • the compound represented by the formula (61) is obtained by reacting with the compound represented by the formula (60) in the presence of the above base such as sodium carbonate without solvent at 100 to 150. Can be. '
  • the compound represented by the formula (61) is reacted at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of, for example, 1 to 4.0 equivalents or more of a reducing agent such as lithium aluminum hydride.
  • the compound represented by the formula (62) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (62) can be converted to the compound represented by the formula (58,) by using a method of converting the compound represented by the formula (62) into an ordinary halogen or methanesulfonate.
  • a method of converting the compound represented by the formula (62) into an ordinary halogen or methanesulfonate For example, 2.0 to 3.0 equivalents or more of methanesnolefonyl chloride and 2.0 to 3.0 equivalents or more of a base such as triethylamine are combined with the compound represented by the formula (62).
  • the compound represented by the formula (58 ′) is obtained by reacting in the presence of, for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as methane or the like at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent to form a leaving group. Can be obtained.
  • examples of a method for synthesizing the compound represented by the formula (81), the formula (86) or the formula (87) include the following.
  • R and R each represents an alkyl group; m ′, and n ′, each represent 3 or 4.
  • Y, GR 22 , a, b, c, and d have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the formula (74) and 2 to 5 equivalents of the compound represented by the formula (75) can be combined with, for example, a catalytic amount to 1.5 equivalents or more in the presence of a base such as piperidine.
  • the reaction is usually carried out in a solvent-free atmosphere at a temperature of from room temperature to 100 ° C to obtain a compound represented by the formula (76).
  • Can. ' each represents an alkyl group
  • m ′, and n ′ each represent 3 or 4.
  • Y, GR 22 , a, b, c, and d have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the formula (74) and 2 to 5 equivalents of the compound represented by the formula (75) can be combined with, for example, a
  • the compound represented by the formula (76) is added to a polar solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate, for example, in an amount of 2.0 to 5.0 equivalents of an alkyl halide. And at a temperature of from 0 ° C. to 120 ° C., preferably from room temperature to the boiling point of the solvent, to obtain a compound represented by the formula (77).
  • a polar solvent such as N, N-dimethylformamide
  • a base such as potassium carbonate
  • a compound represented by a- G 1 a compound, for example N, N-in a polar solvent such as dimethylformamide, for example, in the presence of a base such as hydrogenated Natoriumu 1.0 to 1.2 equivalents of a formula that 0 ° C ⁇ 120 ° C, preferably reacted at a temperature up to the boiling point of from room temperature to the solvent, followed by appropriate b- G 1 c -G ⁇ and d-G 1 in the represented Ru compound reaction procedure of By doing so, a compound represented by the formula (78) can be obtained.
  • the compound represented by the formula (78) can be converted into a compound represented by the formula (79) by reducing the compound represented by the formula (78) according to a conventional method, for example, with lithium aluminum hydride.
  • the compound represented by the formula (80) and the formula (81) can be obtained by converting the hydroxyl group of the compound represented by the formula into a leaving group by a conventional method.
  • a compound represented by the formula (79) is combined with, for example, 0.5 to 3.0 equivalents or more of a sulfonyl chloride such as p-toluenesulfonyl chloride, for example, 0.5 to 3.0 equivalents or more.
  • the compounds represented by the formulas (80) and (81) can be obtained by reacting in a solvent such as pyridine at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent. The compound is reacted with 1.0 to 3.0 equivalents or more of a cyanide salt such as cyanide rim in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide at a temperature from room temperature to 150 ° C. It can be led to the compound represented by the formula (82). Next, the compound represented by the formula (82) can be hydrolyzed by a conventional method to give a compound represented by the formula (83). _
  • the compound represented by the formula (83) is added in a polar solvent such as N, N-dimethinolehonolemamide in the presence of a base such as sodium hydride in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents.
  • a polar solvent such as N, N-dimethinolehonolemamide
  • a base such as sodium hydride
  • the compound represented by the formula (84) can be obtained by reacting with an alkyl halide at a temperature of from 0 ° C to 120 ° C, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (84) is converted into a polar solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as carbonated rim in the presence of 1.0 to 1.2 equivalents of the formula: a_G Reaction with the compound represented by 1 at a temperature of 0 ° C. to 120 ° C., preferably from room temperature to the boiling point of the solvent, followed by 1.0 to 1.2 equivalents of the formula: b—G 1
  • a compound represented by the formula (85) can be obtained.
  • Examples of the compounds represented by the formulas: a—G 1 and b—G 1 include alkyl halides.
  • the compound represented by the formula (63) can be converted into compounds having various types by, for example, the following methods. TJP2005 / 006977
  • G 5 represents a leaving group such as an iodine atom, a bromine atom and a chlorine atom.
  • Ar 1 represents a substituted or unsubstituted phenyl group
  • Ar 2 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted phenyl group
  • examples of the substituent include an alkyl group and an alkoxy group.
  • the compound represented by the formula (63) can be led to a compound represented by the formula (64) by performing a hydrogenation reaction according to a conventional method.
  • a compound represented by the formula (66) can be synthesized by a coupling reaction using a compound represented by the formula (65) using a palladium catalyst or a coupling reaction using a base in the presence of a base.
  • the coupling reaction using a palladium catalyst is carried out in the presence of, for example, sodium tert-butylate, for example, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, or tetrakis (triphenylphosphine).
  • sodium tert-butylate for example, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, or tetrakis (triphenylphosphine).
  • a phosphorus ligand such as 2,2'-bis (diphenylphosphine) -1,1,1'-binaphthyl, or 1,1'-bis (diphenylinolephosphino) phenoctene, It can be carried out.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction.
  • a nonpolar solvent such as toluene can be suitably performed.
  • Force coupling reactions using bases include, for example, sodium hydride or It can be carried out by a conventional method using a base such as min.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction.
  • a polar solvent such as dimethyl sulfoxide can be suitably performed. .
  • a compound represented by the formula (3 0 2) for example by the following methods, it can be converted into compounds having various R 1 1 and R 1 2 You.
  • the compound represented by the formula (301) can be led to a compound represented by the formula (301) by subjecting the compound represented by the formula (300) to a hydrogenation reaction according to a conventional method.
  • the compound represented by the formula (301) is subjected to a force coupling reaction using a palladium catalyst in the presence of a base, a force pulling reaction using a base, or a reduction amination reaction according to a conventional method.
  • the compound represented by 2) can be synthesized.
  • Force coupling reaction using a palladium catalyst is carried out in the presence of a base such as sodium tert-butoxide, for example, using a zero-valent palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • a base such as sodium tert-butoxide
  • a zero-valent palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium or tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • a phosphorous ligand such as 1,1,1-bis (diphenyl ⁇ phosphino) hue sen.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction.
  • a non-polar solvent such as toluene can be suitably used.
  • the force coupling reaction using a base can be performed by a conventional method using a base such as sodium hydride or triethylamine.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction.
  • the solvent can be suitably used by using a polar solvent such as dimethyl sulfoxide.
  • the reductive amination reaction can be performed by a conventional method using a reducing agent such as sodium triacetoxy hydride.
  • the solvent may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, but it can be suitably carried out by using, for example, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane.
  • the compound represented by the formula (90) can be converted into the compound represented by the formula (71).
  • the following methods the following methods
  • R 24 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or a substituted or unsubstituted arylalkyl group Represents
  • the compound represented by the formula (68) can be reduced to a compound represented by the formula (69) by a conventional method, for example, by using lithium aluminum hydride or the like.
  • a conventional method for example, by using lithium aluminum hydride or the like.
  • the compound represented by the formula (67) In a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at 0 ° C to room temperature, for example, 1 to 3 equivalents of salt
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane at 0 ° C to room temperature
  • 1 to 3 equivalents of salt By reacting with acetyl chloride or the like to form a mixed acid anhydride, and then reducing with a reducing agent such as sodium borohydride in accordance with a conventional method to obtain a group represented by the formula: 1 C (-0) R 7
  • the compound represented by the formula (69) is converted into, for example, 2.0 to 3.0 equivalents or more (aryl-sulfo-eric chloride such as Dp-toluenes-le-honinolec chloride, for example, 2.
  • aryl-sulfo-eric chloride such as Dp-toluenes-le-honinolec chloride
  • a compound represented by the formula (70) can be obtained.
  • a compound represented by the formula (70) is mixed with 1.0 to 3.0 equivalents or more of a cyanide salt such as potassium cyanide and a polar solvent such as dimethyl sulfoxide at room temperature to 150 ° C. By reacting at the above temperature, the compound represented by the formula (71) can be obtained.
  • a cyanide salt such as potassium cyanide
  • a polar solvent such as dimethyl sulfoxide
  • the above reaction is usually performed in a solvent, and any solvent may be used as long as the reaction is not hindered.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, benzene, toluene, and the like.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as xylene, esternole solvents such as methyl acetate, ethyl acetate or propyl acetate, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, chlorobenzene, or benzene
  • a ketone solvent such as aceton or methyl ethyl ketone
  • a nitrile solvent such as acetoetrile or isobutyronitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • ⁇ represent a compound represented by the formula (90) having the same meaning as described above, for example, in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane under ice-cooling to room temperature, for example, 1 to 1.5 equivalents of diisopropane.
  • DI BAL idride
  • 96 a compound represented by the formula (96).
  • the compound represented by the formula (101) is converted from the compound represented by the formula (68) in the production method (N) to the compound represented by the formula (71) as shown in the following reaction formula.
  • a compound represented by the formula (71,) can be obtained by using a carboxylic acid ester as a cyanomethyl group. This is hydrolyzed in the same manner as in the conversion of the compound represented by the formula (90) in the production method (N) into the compound represented by the formula (67), and the compound represented by the formula (67 ′) is obtained. Further, in the same manner as in the conversion of the compound represented by the formula (99) in the production method (O) into the compound represented by the formula (101), the compound represented by the formula (101 ′) Obtainable.
  • Each compound obtained by the above production method should be isolated and purified by a conventional separation means such as recrystallization method, purification method using chromatography, solvent extraction method, reprecipitation, etc. Can do. '
  • the product obtained in any of the production methods takes the form of a salt or a free form depending on the reaction conditions. These products can be converted into a desired salt or a free form by a conventional method.
  • the present invention patent is described in more detail by reference examples, examples, and test examples, but the present invention is not limited thereto.
  • THF Tetrahydrofuran-.
  • WS C 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarboimide rac- ⁇ ,: Racemic-2,2,1-bis (dipheninolephosphino) 1,1, -binaphthyl
  • Moving layer A solution; 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1.
  • the title compound was purified using silica gel 'column chromatography.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 11-11.
  • the title compound is silica gel Purification was performed using column chromatography.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1.
  • the title compound was purified using silica gel column chromatography.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-1 to 2-3.
  • Aqueous ammonia (5 mL) was added to a solution of 2,4,6-triisopropynolebenzyl chloride (300 mg, 0.990 mmol) in 1,4-dioxane (1,4-dioxane, 10 raL) under ice cooling. .
  • the mixture was heated to room temperature and stirred for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. After drying with magnesium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. Crystallization from hexane gave 193 mg of the title compound as white crystals.
  • Methyl Hyde port Jen (2-methylbenzyl) phosphate (200 mg, 0.999 ra mol) of N, N- dimethylformamide (DMF, 20 mL) in ice under cooling chloride Chioniru (S 0C1 2, 0.160 mL, 2.20 mraol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. Then 28 ° / 0 aqueous ammonia (4.0 mL) was added under ice-cooling, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction was terminated using 10% hydrochloric acid, the reaction product was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 62.0 mg of the title compound as a colorless oil.
  • DMF N, N- dimethylformamide
  • Chioniru S 0C1 2,
  • o- tolyl acetate (1.00 g, 6.66 mmol) in the axial opening Rometan (CH 2 C1 2, 20 mL ) solution of was added dropwise at room temperature under O hexa Lil chloride ((C0C1) 2, 0.717 mL , 7.99 mmol), N , N-dimethylformamide (DMF, one drop) was added, and the mixture was stirred at that temperature for 4 hours. Then 28 ° /. Aqueous ammonia (5 mL) was added under ice cooling, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • aminodiphenylmethane (1.68 g, 9.18 mmol) and triethylamine (2.34 mL, 16.8 mmol) were added, and the mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 2 hours.
  • the reaction was terminated by adding water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with water. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography was performed to obtain 2.45 g of the title compound as white crystals.
  • ⁇ -NMRS (DMS0-d 6) : 1.97-2.11 (4H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.77 (3H, s) , 6.90-6.94 (1H, m), 7.02-7.04 (1H, m), 7.08-7.11 (1H, m), 7.24-7.37 (6H, m).
  • Trimethylsilyl chloride (2.79 raL, 22.0 mmol) was added to a solution of 2-aminophenol (2.00 g, 18.3 mmol) and triethylamine (3.32 mL, 23.8 mmol) in N, N-di ⁇ -formylamide (DMF, 100 mL). The mixture was added under ice-cooling, heated to room temperature, and stirred for 2 hours. The reaction was terminated by adding water, extracted with getyl ether, and the organic layer was washed twice with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.31 g of a reaction mixture.
  • reaction mixture was dissolved in tetrahydrofuran (20 tnL), and tetrabutylammonium fluoride (943 rag, 3.61 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to terminate the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution and once with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After drying with anhydrous magnesium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. Crystallization from ethyl ether gave 255 mg of the title compound as a pale brown powder.
  • the solution (1.13 M, 4.07 mL, 4.60 mmol) was added under ice-cooling, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred. Methanol was added to terminate the reaction, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. Dry over anhydrous magnesium sulfate, filter, and evaporate the solvent under reduced pressure. did. Purification by silica gel column chromatography gave the title compound (370 rag) as a colorless oil.
  • the reaction was terminated by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed once with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and once with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. After drying with anhydrous magnesium sulfate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography gave 1.00 g of the title compound as a colorless oil.
  • the reaction was terminated by adding water, extracted with ethyl acetate, and the organic was washed twice with water.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the title compound (990 rag) was obtained as a colorless oil.
  • the reaction was terminated by adding water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with water.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin-layer chromatography.
  • the title compound (30.4 mg) was obtained as a colorless oil.
  • DEAD 0.223 mL, 0.567 ramol
  • Methyl 1- (2-methoxyphenyl) -4- (3-methoxyphenyl) piperidine-1-carboxylate (1.00 g, 4.62 ramol) in ethanolic solution (5 mL) in 2N lithium hydroxide aqueous solution (0.071 tnL, 0.142 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. Further, a 2 N aqueous solution of lithium hydroxide (0.149 mL, 0.284 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 4 hours.
  • N-methylaniline (139 mg, 1.30 mmol) in N-methylpyrrolidinone (5.20 mL
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 26-1, using 2,6-diisopropylaniline as a starting material.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in 28-1, using tert-butylamine as the starting material.
  • Chlorosulfonyl isocyanate (3.0 g, 0.0212 mol) was added dropwise to a solution of t-butanol (1.57 g, 0.0212 mol) in dichloromethane (15 ml) at 0 ° C, and dichloromethane (1.0 ml) was added. I washed it. Five minutes later, N, N-dimethylaminopyridine (5.18 g, 0.0424 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After dilution with black form, this was washed several times with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtering, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from acetonitrile to give the title compound (2.50 g) as a white solid.
  • Chlorosulfo-noreisocyanate (3.04 ml, 0.0349 mol) was added dropwise to acetic acid (2.0 ml, 0.0349 mol) at 0 ° C, and the mixture was stirred for 10 minutes and then heated to room temperature. Hexane was added, and the obtained crystals were filtered under reduced pressure to give the title compound (5.37 g) as a white solid.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (300 mL) and extracted with chloroform (300 mL).
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (300 mL ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from acetone (360 mL) and collected by filtration to give the title compound cis 14-[(diphenylmethyl) amino] 1-1- (3-methoxyphenyl) cyclo 17.7 g of hexane carbonitrile was obtained as a white solid.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.887 g) as a colorless oil.
  • trans-1- (3-Methoxyphenyl) 1 4-piperazine 1_inolecyclohexanecarboetrile dihydrochloride and cis-1- (3-Methoxyphenyl) 1-4-pidazine-1
  • ylcyclohexanic acid reporto-tolyl dihydrochloride tert-Ptinole 4- [trans-4-cyano 4- (3-methoxypheno) cyclohexyl] piperazine-11-carboxylate and tert-butyl 4 Synthesis of [cis-4-cyano 4-1 (3-methoxypheninole) hex hexinole] piperazine-11-carboxylate 1,2-Dichloroethane (50 ml) of 1- (3-methoxyphenyl) -1-oxocyclohexanecarbonitrile (2.00 g, 8.72 mmol) and t-butynole 1-piperazine canolepoxylate (1.79 g,
  • Benzohydrylamine (72.0 ⁇ l, 0.419 ⁇ ) was added to a solution of methinole 1- (3-methoxyphenoleno) _4-oxocyclohexanol oleboxylate (100 mg, 0.381 mmol) in methanol (2.0 ml) at 0 ° C. 1), acetic acid (44.0 ⁇ M, 0.762 mmol) and sodium borohydride (29.0 mg, 0.457 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction was terminated by adding an aqueous solution of saturated sodium bicarbonate, and the reaction product was extracted with ethyl acetate.
  • Methinole cis _4 [(tert-butoxycanoleponinole) amino] 111 (3-Methoxypheninole) Cyclohexanecarboxylate (800 mg, 2.20 mmol) in dimethyl sulfoxide (8.0 ral) solution
  • a 6 N aqueous solution of potassium hydroxide 550 ⁇ , 3.30 mmol
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain 1.45 g of the title compound as a white solid.

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Description

明細書 ' .
• 新規スルホンアミ ド誘導体
技術分野
本発明は、 低密度リポタンパク（l ow d e n s i t y l i p o p r o t e i n ；以下 LDLと略称する場合がある）受容体発現増強剤に関する。 背景技術 · .
肝細胞における LD L受容体は、 血中コレステロール濃度の調節に重要な役割を 持っている。 すなわち、 3—ヒドロキシ一 3—メチルダルタリル補酵素 A (HMG' 一 C o A)還元酵素阻害剤による肝細胞におけるコレステロール合成阻害が間接的 に LDL受容体の発現を増加させ、 その結果、 LDL受容体による血中からの LD Lの取り込みが増加して、 血中コレステロール、 なかでも血中 LDLコレステロ一 ルの低下を導くことが明らかとなっている。
HMG— C o A還元酵素阻害剤は、 血中コレステロールを低下させることが出来. る薬剤として臨床上高い評価を受けている。 しかしながら、 高い血中コレステロ一 ル値を持つ家族性高コレステロール血症の患者、 あるいは冠動脈疾患をもつ患者に 対し、 目標とする低レベルの血中コレステロール値まで下げるには十分な効果を有 しておらず、 このような患者にも有効な、 よりシャープな血中 LDL濃度低下作用 を有する高脂血症治療剤が望まれている。
HMG— C o A還元酵素阻害剤が、 コレステロール合成阻害を介して間接的に L DL受容体の合成を促進するのに対し、 LDL受容体発現増強剤は、 より直接的に L D L受容体発現を促進することにより、 よりシャープな血中 L D L濃度低下作用 を,示すことが期待できる。
LDL受容体は、 転写および糖鎖付加を受けた後に LDLを取り込む機能を持つ 受容体タンパク質として発現し、 血中 LDLを細胞内に取り込む機能を示すことが 近年明らかになつている （例えば、 ネイチヤー （Na t u r e) 、 1 990年、 第 343卷、 p. 425およびサイエンス （S c i e n c e) 、 1 986年、 第 23 2卷、 ： p. 34参照)。 従って、 LDL受容体タンパク質発現を増強させることに より、 血中コレステロールを低下させる新しい作用機序の薬剤を開発することがで きる。 . ' ' . ピぺリジン誘導体としては、 4—シァノー 4一 （3—メトキシフエニル） 一 1一 フエエルピぺリジンが知られているが、 LDLコレステロール濃度の低下等の用途 は記載されていない （例えば、 ザ■ジャーナル ·ォプ ·ヘテロサイタリック ·'ケミ ストリー（The Journal of Heterocyclic Chemistry)、 1983年、 第 20卷、 . 771参照） 。
国際公開第 03Z031397号パンフレツトには、 ステロイドサルファターゼ としてスルホンアミド誘導体が記載されている。 国際公開第 03Z063797号 パンフレッ トおよび国際公開第 03/088908号パンフレツ トには、 カリウム チャンネルブロッカーとしてスルホンアミ ド誘導体が記載されている。 発明の開示 ' "
本発明の課題は、 LDL受容体タンパク質発現を促進し、 高脂血症、 より具体的 には高コレステロール血症の処置に有用な LD L受容体発現増強作用を有する化合 物を提供するこ にある。 本発明の課題はまた、 LDL受容体合成の制御、 血中 L D Lコレステロール濃度の低下および動脈硬化症の予防および Zまたは治療に有用 な化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すベく銳意検討を重ね、 スルホンァミド誘導体であ る下記式 （1) で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学 的に許容される塩 （以下、 本発明化合物と略称する場合がある） が強力な LDL受 容体発現増強作用を有していることを見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は以下のものに関する。
[1] 式 （1) : -
Figure imgf000005_0001
[式中、 m、 n、 及び pは独立して 0〜 4の整数を表す。 ただし、 3 m+ n≤8 である。
Xは、 （i)酸素原子、
(ii)硫黄原子、 ·
(iii)式： N R4 '-
(R4は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 置換もじくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリ一ノレ 基、 S換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロァリ. ールアルキル基、 ^ N R 1 Q Q—を 1個または酸素原子を 1個含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 式：一 C (= θ) R7 (R7は、 水素原子、 置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換 のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の' ァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を表す。 ) 、 式：—C (= 0) N R8 R9 (R8および R9は互いに独立して、 水素原子、 置換 もしくは無置換のアルキ^基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは 無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無 置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換 のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を 表す。 ） .、 式：一 C (=0) OR10 (R1Gは、 '置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ-ル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリール基を表す。 ） 、 または式：一 S02R1()a (R10a は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換 もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換も しくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無置換のへテロアリール基を表す 。 ） で表される基を表す。 ） 、 ·
または（iv)式： CR5R6
(R5および R6は互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしく は無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または 置換もじくは無置換のへテロアリールアルキル基を表すか；または、 R5および R · 6が互いに結合して、 ベンジリ-デンを表す。 '
R5が水素原子の場合、 R6は、 （1)式：— NR"R12 (R11および R12は互いに 独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロア 'ルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリー ル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへ テロアリールアルキル基、 式：—C (=0) R10\ 式,：一S02— R1Q2、 または — NR1QQ—を 1個または酸素原子を 1個含む、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和へテ口環基 （当該飽和へテ口環基の炭素原子上に置換基が存在していて もよい） を表すか；'
または R11と R12が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に、 環中にさらに一 N R 1 Q ° _を 1個または酸素原^を 1個含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 3 から 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が存在 していてもよい） を表す。 .） 、 " '
(2)式：— O R1 3 (R1 3は、 水素原子、 置^もしくは無置換のアルキル基、 置換も しくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは 無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置 換のヘテロァリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換も しくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） 、
または（3)式：— S R1 4 (R1 4は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしく は無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ）
を表す。 ） で表される基を表す。
R R2および R3は、 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアル キル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基 、 置換もしくは無置換のシクロ Tルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置 換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールカルボニル 基、 置換もしくは無置換のへテロアリ一ルカルポニル基、 置換もしくは無置換のァ リ一ルスルホ -ル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ一ルスルホニル基、 置換も しくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリール アルキル基を表す。
Yは式：— S 02 _、 式：—P (O) O R1 5 - (R1 5は、 水素原子、 置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換 のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の. ァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ) または式：一 C (= O) 一を表す。 . 一
Zは、 （i)酸素原子、 ii)硫黄原子、 - (iii)式：一 NR16 (R16は、 水素原子、 置換もしくほ無置換のアルキル基、 置換 もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしく は無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリ一ノレ基、 置換もしくは無 置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしく は無置換のへテロアリールアルキル基、 式：— C (=0) R1Q1または式：一 C ( =0) OR103を表す。 ) 、
または（iv)式：一 （CH2) q_ (qは 0〜4の整数を表す。 ) を表すが；
Zが式：一 NR16である場合、 R3'と R16が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共 に、 1個の酸素原子を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 2から 8個の飽和 ヘテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい） を 表すこともできる。
a、 b、 c、 d、 eおよび f は、 .
(i)同一または異なって、，また複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子、 水 酸基、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置 換もしくは無置換のアルコキシカルボ-ル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ一ルカルボ二 ル基、.置換もしくは無置換のへテロアリ一ルカルポュル基、 置換もしくは無置換の 了リールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基、 置換もし くは無置換のァリールアルキルォキシ基、 または置換もしくは無置換のへテロァリ ールアルキルォキシ基を表すが；
(ii) aと b、 cと d、 および eと f の組み合わせから選ばれる 1つまたは複数の組 み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表すこともでき；
(iii) eと f の組み合わせがチォキソ基を表すこともでき；
(iv) aと cが一緒になってアルキレンを表すこともでき； . (v) a、 b、 c、 d、 eおよび f のうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上にあ る場合、それらは 2重結合を形成することができる。 また、 R1と、 a、 b、 c、 d eまたは f のうちのいずれかが隣接する炭素原 子上にある場合、 それらは 2重結合を形成することができる。
R1Q°は、 複数ある場合はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換の アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリ ール基、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァ リールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基.を表す
R1Q1、 R1G2および R1()3は、 同一または異なって、 複数ある場合はそれぞれ 独立して、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基 、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基または 置換もしくは無置換のァリールアルキル基を表す。
ただし、 Yが式： 一 C (=0) 一の時、 一 Z— R3は置換もしくは無置換のアル コキシ基ではない。 ] .
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
[2] 高脂血症または動脈硬化治療剤である、 [1] 記載の低密度リポタンパク 受容体発現増強剤。 '、
[3] 式 （1) ：
Figure imgf000009_0001
[式中、 m、 n、 及び pは独立して 0〜4の整数を表す。 ただし、 3≤m+n 8 である。 ― Xは、 （i)酸素原子、 ·
(ii)硫黄原子、 .
(iii)式： N R4
(R は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケエル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテ口ァリール 基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ ールアルキル基、 一 N R 1 Q °—を 1個または酸素原子を 1個含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 式：一 C (= 0) R7 (R7は、 水素原子、 置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ-ル基、 置換もしくは無置換 のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もレくは無置換の ァリール基、 置換もしくは無置換のへテ.ロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を表す。 ) 、 式：— C (= 0) N R8 R9 (R8および R9は互いに独立して、 水素原子、 置換 もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ-ル基、 置換もしくは 無置換のアルキ-ル基、 置换もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無 置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテ ァリール基、 置換もしくは無置換 のァリ ^"ルアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を 表す。 ) 、 式：— C (= 0) O R 1 0 (R 1 ()は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシクロ ルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリール基を表す。 ） 、 または式：一S〇2 R1 <) a (R1 0 a は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換 もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換も しくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無置換のへテロアリ一ル基を表す 。 ） で表される基を表す。 ） 、 ' または（iv)式： CR5R6 ' '
(R5および R6は互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ-ル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 脣換も しくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしく は無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表すか；または、 R5および R 6が互いに結合して、 ベンジリデンを表す。 '
R5が水素原子の場合、 R6は、 （1)式：一 NR"R12 (R11および R12は互いに 独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロア ルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリー ル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もレくは無置換のへ テロアリールアルキル基、 式：一 C (=0) R101、 式：一 SO2— R102、 または 一 N R 1 ° °—を 1個または酸素原子を 1個含む、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していて もよい） を表すか； .
または R11と R12が一緒になって、 '隣接する窒素原子と共に、 環中にさらに一 N R 1 ° °—を 1個または酸素原子を 1個含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 3 から 8個の飽和環状アミノ基 （当該飽和環状アミノ基の炭素原子-上に置換基が存在 . していてもよい） を表す。 ） 、
- (2)式：一 OR13 (R13は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換も しくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは 無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしぐは無置 換のヘテロァリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換も しくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） 、 .
または（3)式：'一 SR14 (R14は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ-ル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしく は無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または 置換もしくは無置換のへデロアリールアルキル基を表す。 ) ' 、 を表す。 ） で表される基を表す。
R\ R2および R3は、 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアル キル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基 、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置 換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールカルボニル 基、 置換もしくは無置換のへテロ了リ一ルカルポニル基、 置換もしくは無置換のァ リ一ルスルホ-ル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ一ルスルホニル基、 置換も しくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリール アルキル基を表す。
Yは式： —S 02—、 式：一 P (Q) O R1 5 - (R1 5は、 水素原子、 置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ-ル基、 置換もしくは無置換 のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルギル基、 置換もしくは無置換の ァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ) または式：一 C (= 0) 一を表す。
Zは、 （i)酸素原子、
(ii)硫黄原子、
(iii)式：一 N R 1 6 (R1 6は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換 もしくは無置換のァルケエル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしく は無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無 置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしく は無置換のへテロアリールアルキル基、 式：一 C (= O) R 1 0 1または式：一C ( = 0) O R 1 0 3を表す。 ） 、
または（iv)式：一 （C H2 ) q— ( q_は 0〜4の整数を表す。 ） を表すが； Zが式：一 N R 1 6である場合、 R 3と R 1 6が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共 に、 1個の酸素原子を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 2から 8個の飽和 ヘテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい） を 表すこともできる。 '
a、 b、 c、 d、 eおよび f は、
(i)同一または異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子、 水 酸基、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置 換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ一ルカルポ- ル基、 置換もしぐは無置換のへテロアリールカルボニル基、 置換もしくは無置換の ァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基、 置換もし くは無置換のァリールアルキルォキシ基、 または置換もしくは無置換のへテロァリ ールアルキルォキシ基を表すが； .
(ii) aと b、 cと d、 および eと f の組み合わせから選ばれる 1つまたは複数の組 み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表すこともでき；
(iii) eと ίの組み合わせがチォキソ基を表すこともでき；
(iv) aと cが一緒になつてアルキレンを表すこともでき；
(v) a、 b、 c、 d、 eおよび f のうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上にあ ' る場合、 それらは 2重結合を形成することができる。
また、 R 1と、 a、 b、 c、 d、 eまたは f のうちのいずれかが隣接する炭素原 子上にある場合、 それらは 2重結合を形成することができる。
R 1 G °は、 複数ある場合はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換の アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロァリ ール基、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァ リールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す
R 1 D 1、 R 1 D 2および R 1 () 3は、 同一または異なって、 複数ある場合はそれぞれ 独立して、 置換もしくは無置換のアルキル基、'置換もしくは無置換のアルケニル基 、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリ一ノレ基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基または 置換も.しくは無置換のァリールアルキル基を表す。
ただし、 Yが式：— C (= 0) —の時、 一Z— R3 .は置換もしくは無置換のアル コキシ基ではない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩
[ 4 ] R1が置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロア リール基、 置換もしくは無置換のァリールカルボニル基、'置換もしくは無置換のへ テロアリール力ルポ-ル基、 置換もしくは無置換のァリールスルホニル基、 置換も しくは無置換のへテロアリ一ルスルホニル基、 置換もしくは無置換のァリールァノレ キル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基である、 [ 3 ] 記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[ 5 ] R 1が置換もしくは無置換のフエ二ノレ基、 置換もしくは無置換のピリジル 基、 置換もしくは無置換のベンジル基、 置換もしくは無置換のベンゾィル基、 置換 もしくは無置換のピリジルメチル基、 置換もしくは無置換のピリジルカルポニル基 、 または置換もしくは無置換のベンゼンスルホ-ル基である、 [ 3 ] 記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[ 6 ] R1が置換もしくは無置換のフ ニル基、 または置換もしくは無置換のベ ンゼンスルホニノレ基である、 [ 3 ] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 また はそれらの薬学的に許容される塩。
[ 7 ] R 1が置換もしくは無置換のフェ -ル基である、 [ 3 ] '記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[ 8 ] R1が水素原子であり、 a、 b、 c、 d、 eおよび ίのうち少なくとも 1 つが置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールカルボ二ル基、 置換もしくは無置換のへテロアリー ルカルポエル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは 無置換のへテロアリールアルキル基である、' [3] 記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[9] Xが式： NR4で表される基である、 [3] 〜 [8] のいずれかに記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[10] R4が置換もしくは無置換のァリ一ル基、 または置換もしくは無置換の ヘテロァリール基である、 [9] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 または それらの薬学的に許容される塩。
[1 1] R4がフエエル基、 ピリジル基、 またはピリミジニル基であり、 これら の基は置換されていても良い、 [9] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 ま たはそれらの薬学的に許容される塩。
[1 2] Xが式： CR5R6で表される基である、 [3] 〜 [8] のいずれかに記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[1 3] R5が水素原子であり、 R6が式：一 NR"R12である、 [1 2] 記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[14] R11および R12力 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換の アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロァリ ール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテ口 - ァリールアルキル基、 または一 NR1GQ— （R 1(3 °は水素原子、 置換もしくは無置 換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしぐは無置換のへテ口 了リール基、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボ-ル基、 置換もしくは無置換 のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を 表す。 ） を 1個または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個 の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよ い） である、 [13] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬 学的に許容される塩。
[15] R11が、 一 NR1G°— （R1*30は水素原子、 置換もしくは無置換のアル キル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無蘆換のァリール アルキル基を表す。 ） を 1個または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭素原子数 が 3から 8個の飽和へテ口環基 （当該飽和へテ P環基の炭素原子上に置換基が存在 していてもよい） である、 [14] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 また はそれらの薬学.的に許容される塩。
[1 6] Ruが、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基である、 [14] 記 載のイ 合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[1 7] mが 2または 3であり、 nが 2である、 [ 3：] 〜 [ 1 6 ] のいずれかに 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[1 8] mが 2である、 [1 7] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 また はそれらの薬学的に許容される塩。
[1 9] R1が水素原子であり、 a、 b、 cおよび dのうちの 1つが置換もしく は無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無 置換のァリールカルボニル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールカルボニル基 、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロ ァリールアルキル基である、 [3] 〜 [ί 6] のいずれかに記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[20] mが 3'であり、 ηが 1である、 [ 1 9 ] 記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[2 1] R1が水素原子であり、 式 （1) の部分構造式 （2) ：
Figure imgf000016_0001
が以下のいずれかの式で表される基： 5
Figure imgf000017_0001
を表し、 eが置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロァリ ール基、 置換もしくは無置換のァリ—ルカルボニル基、 置換もしくは無置換のへテ ロァリールカルボニル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基である、 [3：！ '〜 [1 6] のいずれか に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩
[22] aと cが一緒になつてアルキレンを表す、 [3] 〜 [1 6] .のいずれか に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩 。
[23] pが 1であり、 eと f が一緒になつてチォキソ基を表す、 [3：] 〜 [1 6] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的 に許容される塩。 -
[24] pが 0、 1、 または 2であり、 eと f 力 独立して、 水素原子または置 換もしくは無置換のアルキル基を表す、' [3] 〜 [1 6] のいずれかに記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[25] pが 1である、 [24] 記載の化合物もしくはそのプロ Kラッグ、 また はそれらの薬学的に許容される塩。 '
[26] R2が水素原子である、 [3] 〜 [25] のいずれかに記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[27] Yがー S02—である、 [3] 〜 [2.6] のいずれかに記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[28] Yが式：一 P (O) OR15—で表される基である、 [3] 〜 [2 6] の いずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容 される塩。 ·
[29] R15が、 アルキル基である、 [28] 記載の化合物もしくはそのプロド ラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[30] R15力 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無置換 のへテロァリール基である、 [28] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 ま たはそれらの薬学的に許容される塩。
[31] R15が、 置換もしくは無置換のフエエル基である、 [28] 記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[32] Zが酸素原子である、 [3] 〜 [31] のいずれかに記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。 、
[33] Zが式：—NR16である、 [3] 〜 [31] のいずれかに記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[34] R16が水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無 置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換 のへテロァリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無 置換のへテロアリールアルキル基、 式：一 C (=θ) R101または式：一 C (=0 ) OR102 (R 101および R 102は、 それぞれ独立して、 置換'もしくは無置換のァ ルキル基、 置換もしくは無置,換のァルケ-ル基、 置換もしくは無置換のアルキニル 基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基または置換もしくは無置換のァリールアル キル基を表す。 ) を表すか、 または R3と R16が一緒になって、 隣接する窒素原子 と共に、 1個の酸素原子を含んでも良い、 環を構成する炭素原子数が 2から 8個の 飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい ) を表す、 [33] 記載の化合物もしくはそのプロ ラッグ、 またはそれらの薬学 的に許容される塩。
[35] R16が式：一 C (=0) R101であり、 R101が置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァ リール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 顰换もしくは無置換のァリー ルアルキル基である、 [34]、記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそ れらの薬学的に許齊される塩。
[36] R16が式：一 C (=0) OR102であり、 R102が置換もしくは無置 換のアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の ァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基である、 [34] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 または それらの薬学的に許容される塩。
[37] Zが式：一 （CH2) q—である、 [3]〜 [36] のいずれかに記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[38] qが 0または 1で ;ある、 [37] 記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[39] R が置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァリ一 ル基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 または置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基である、 [3]〜 [38] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそ れらの薬学的に許容される塩。
[40] R3が水素原子、 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換もしく は無置換めヘテロァリール基である、 [3]〜 [38] のいずれかに記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[41] R3が水素原子、 置換もしくは無置換のフ ニル基である、 [3] 〜 [ 38] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学 的に許容される塩。
[42] [3] 〜 [41],のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、 またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[43] 治療を必要とする患者に、 [3] 力 ら [41] のいずれかに記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与 JP2005/006977
18 することからなる、 高脂血症または動脈硬化の治療方法。
[44] 髙脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための、 [3] から [41] の いずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容さ れる塩の使用。
[45] [3] 〜 [41] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、 またはそれらの薬学的に.許容される塩を有効成分として含有する、 低密度リポタ ンパク受容体発現増強剤。
[46] [3] 〜 [41] のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、 またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、 高脂血症また は動脈硬化治療剤。
[47] 式 （1， ） ： < ■
Figure imgf000020_0001
〔式中、 m、 n、 及び pは独立して 0〜4の整数を表す。 ただし、 3 m+n≤8 である。
X1は、 1) 酸素原子、
•2) 硫黄原子、
3) 式： NR4 '
(R4は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシク口アル キル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール 基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ ールアルキル基、 式：一 C (=〇） R7 (R7は、 水素原子、 置換もしくは無置換の 6977
1 9 アルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキエ ル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基 、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキ ル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） 、 式：— C .(= 0) N R8R9 ( R8および R9は互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無 置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のァ ルキエル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリ ール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリール アルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） -、 式：一 C (= 0) O R10 (R1Qは、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしく は無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置 換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無 置換のへテロアリール基を表す。 ) 、 または式：一 S〇2R1()a (RWaは、 置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケエル基、 置換もしくは無置換 のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換の ァリール基、 または置換もしくは無置換のへテロアリール基を表す。 ） で表される 基を表す。 ) 、
または 4 ) 式： C R5R6 - (R5および R6は互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケエル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしく は無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または 置換もしぐは無置換のへテロァリールアルキル基を表す。 R5が水素原子の場合、 R6は式：一 N R"R12 (Ruおよび R12は互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは 無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換の アルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァ リール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリー ルアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） 、 式：一 O R13 (R13は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もし くは無置換のアルケ ル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは無 置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換 のへテロァリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もし くは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） 、 または式：一 S R" (R14は 、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ-ル 基、 ¾換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基 、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置 換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリ
'ールアルキル基を表す。 ） を表す。 ）
で表される基を表す。 '
. R R2、 および R3は、. 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアル キル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基 、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置 換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ一ルカルポニル 基、 置換もしくは無置換のへテロアリ一ルカルポ-ル基、 置換もしくは無置換のァ リ一ルスルホニル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ一ルスルホニル基、 置換も しくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリール アルキル基を表す。
Yは式：一 S〇2—、 式： _ P (O) ひ R15—.（R15は、 水素原子、 置換もしくは 無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換の アルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァ リール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリー ルアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） または式： 一C (= θ) —を表す。
Z 1は酸素原子、 硫黄原子、 式：一 N R16 (R16は、 水素原子、 置換もしくは無置 換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアル キニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリ一 ル基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無 g換の Tリールァ ルキ -ル基、 ま , たは置換も .しくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） 、 まし たは式：一 （C H2) q— ( qは 0 ~ 4の整数を表す。 ) を表す。
a、 b、 c、 d、 eおよび f は、
- ( a ) 同一または異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボエル基、 置換もしくは無置換のァリール基 、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールカルボ ニル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ一ルカルポ二ノレ基、 置換もしくは無置換 のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基、 置換も しくは無置換のァリールアルキルォキシ基、 または置換もしくは無置換のへテロア リールアルキルォキシ基を表すが； - ( b ) aと b、 cと d、 および eと f の組み合わせから選ばれる 1つまたは複数の 組み合わせがそれぞれ独立 てォキソ基を表すこともでき；
( c ) eと ίの組み合わせがチォキソ基を表すこともでき ；
( d.) aと cが一緒になつてアルキレンを表すこともでき ；
( e ) a、 b、 c、 d、 eおよび f のうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上に ある場合、 それらは 2重結合を形成することができる。
また、 R1と、 a、 b、 c、 d、 eまたは ίのうちのいずれかが隣接する炭素原 子上にある場合、 それらは 2重結合を形成することができる。
ただし、
(I) Υが式：一C (= 0) —の時、 一 Ζ— R3は置換もしくは無置換のアルコキシ 基ではない。
(II) R2が水素原子であり、 Υがー S O2—であり、 Zが一 （C H2) q—であり、 式 （1 ) 中の部分構造式 （2 ) ：
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
(式 （3) .において、 p， は 1〜4の整数を表す。 ） 'であり、 さらに Xカ
1) 式： NR4である.時、 または
2) 式： CR5R6中、 R6が置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換 のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 または式：一 NRUR12 である時、 '
R1は水素原子、 アルキル基またはフエニル基ではない。
ただし、
(III) R1が置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基 、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置 換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ ルアルキル基 、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基の時、
1 ) eと f の組み合わせはチォキソ基を表すか；
2) aと cは一緒になってアルキレンを表すか；または
3) Yは式：— P (O) OR15—を表す。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩
[48] R1が置換フエ-ル基、 または置換もしくは無置換のベンゼンスルホ二 ル基である、 [47] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬 学的に許容される塩。 [49] R11が水素原子であり、 R12が置換もしくは無置換のアルキル基、 置換 もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もし くは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールァ ルキル基である、 [47] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれら の薬学的に許容される塩。 ·
' [50] R11が水素原子であり、 R12が置換もしくは無置換のァリール基、 置換 もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基である、 [47] 記載の化 合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
[51] R11が水素原子であり、 R12が置換もしくは無置換のフエ-ル基である 、 [47] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容 される塩。
[52] R 3が置換もしくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無置換の ヘテロァリール基である、 [47] 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 また はそれらの薬学的に許容される塩。
[53] R3が置換もしくは無置換のフエニル基である、 [47] 記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。 .
本発明化合物は、 LDL受容体発現増強作用、 LDL受容体合成の制御作用を有 し、 血中 LD Lコレステロール濃度の低下および動脈硬化症の予防および治療に有 用である。 ·
図面の簡単な説明
第 1図は、 試験例 1の LDL受容体発現增強作用試験に於ける、 実施例 1一 2の 化合物のィムノブロッテイングの結果を表す図である。 各レーンは、 左から順にコ ントロール、 化合物濃度 0. 1 /χΜ、 1 μ Mでの試験結果を表す。 矢印は LDL受 容体蛋白質の位置を表す。
発明を実施するための最良の形態
LD L受容体発現増強とは、 LD L受容体タンパク質の発現量が増えることを意 味し、 L D L受容体発現上昇、 または L D L受容体発現のアップレギュレートとも 本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。 なお、 特に指示し た場合を除き、 各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合にも該当する 。
アルキル基としては、 例えば直鎖または分枝した炭素原子数 1 〜 1 0個のアルキ ル基が挙げられ、 具体的には例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 2—プロピノレ、 プ チノレ、 2一ブチル、 2—メチノレプロピノレ、 1 ， 1ージメチノレエチノレ、 ペンチノレ、 3 —ペンチル、 3 _メチノレブチノレ、 へキシノレ、 3 一へキシノレ、 4—メチノレペンチノレ、 4—ヘプチル、 ォクチル、 4ーォクチルまたはデシル等が挙げられる。 好ましくは 直鎖または分枝した炭素原子数 1〜 6個のアルキル基が挙げられる。
ァルケ-ル基としては、 例えば直鎖または分枝した炭素原子数 2〜 1 0個のアル ケエル基が挙げられ、 具体的には例えばビュル、 ァ'リル、 2—プロぺニル、 2—メ チル一 2—プロぺニル、 2—プテュル、 3—ブテュル、 3—メチル—2—プテエル 、 4一ペンテェノレ、 3—へキセエル、 3—ェチノレー 2—ペンテ-ルまたは 4—ェチ ルー 3—へキセニル等が挙げられる。 好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数 2 〜 6個のアルケエル基が挙げられる。 .
アルキニル基としては 例えば直鎖または分枝した炭素原子数 3〜 1 0個のアル キニル基が挙げられ、 具体的には例えば 2—プロピエル、 3—プチ-ル、 4一ペン チュル、 3—へキシュル、 5—メチル一 2—へキシニルまたは 6—メチルー 4 —へ プチニル等が挙げられる。 好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数 3〜 6個のァ ルキニル基が挙げられる。
アルコキシ基としては、 例えば上記アルキル基に酸素原子が結合した基が挙げら れる。 好ましくは炭素原子数 1〜 6個のアルコキシ基が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、 例えば式：一 C (= 0) 〇一で表される基の 酸素原子側に上記アルキル基が結合した基が挙げられる。 好ましくは炭素原子数 2 〜 7個のアルコキシカルボ-ル基 挙げられる。 置換アルキノレ基、 置換ァルケ-ル基、 および置換アルキニル基の置換基は、 一個 または同一もしくは異なって複数個あってもよく、 置換基としては、 例えば置換も しくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしく は無置換のシクロアルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基、 アルコキシ基、 アルカノィル基、 アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノアルキルアミノ基、 ジァ ルキルァミノ基、 力ルバモイル基、 アルキルァミノカルボニル基、 ジアルキルアミ ノカルポエル基、 アルコキシカルボ-ルァミノ基、 カルボキシ基、 アルコキシカル ポ-ル基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィエル基、 アルキルスルホ-ル基、 了 ルカノィルァミノ基、 またはアルキルスルホニルアミド基等が挙げられる。
より具体的には、 例えば置換アルキル基の例として、 トリフルォロメチル基、 2 ， 2， 2—トリフルォロェチル基、 またはメ トキシメチル基などが挙げられる ハロゲン原子としては例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子など が挙げられる。
アルカノィル基としては、 例えばホルミル、 アセチルまたはプロパノィルなどの 炭素原子数 1 ~ 6のアルカノィル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、 例えば炭素原子数 3〜 8個のシクロアルキル基が挙 げられ、 具体的には例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル、 シクロへプチル、 またはシクロォクチル等が挙げられる。 好ましくは 炭素原子数 3〜 6のシクロアルキル基が挙げられる。
置換シクロアルキル基の置換基は、 一個または同一もしくは異なって複数個あつ てもよく、 置換基としては、 例えばアルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基 、 アルコキシ基、 アルカノィル基、 アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノアルキ ルァミノ基、 ジアルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 アルキルアミノカルボ-ル基 、 ジアルキルアミノカルボニル基、 アルコキシカルボ-ルァミノ基、 カルボキシ基 、 アルコキシカルポニル基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァノレキル スルホニル基、 アルカノィルァミノ基、 またはアルキルスルホンアミ ド基等が挙げ られる。 置換シクロアルキル基の置換基としての好ましいハロゲン原子としてはフ ッ素原子が挙げられる。 . '
ァリール基としては、 例えばフエニル基、 ナフチル基等の炭素原子数 1 0個以下 のァリール基が挙げられる。 .
ヘテロァリール基としては、 例えば窒素原子を 1〜 2個含む 5〜 6員単環式の基 、 窒素原子を 1〜2個と酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む5〜6員単環 式の基、 酸素原子を 1個もしくは硫黄原子を 1個含む 5員単環式の基、 または窒素 原子 1〜4個を含み、 6員環と 5または 6員環が縮合した二環式の基等が挙げられ 、 具体的には、 例えば、 2—ピ.リジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—ピリ ミ ジ -ル、 4一ピリミジ -ル、 5—ピリミジ -ル （併せて、 単にピリ.ジルまたはピリ ミジェノレという。 ） 、 2—チェ-ノレ、 3—チェ-ノレ、 3—ォキサジァゾリノレ、 4一. チアジアゾリル、 1一イミダゾリノレ、 2—イミダゾリル、 2一チアゾリル、 3—ィ ソチアゾリル、 2ーォキサゾリル、 3—ィソォキサゾリル、 2—フリル、 3—フリ ノレ、 3—ピロリル、 2—キノリル、 3—キノリル、 8—キノリル、 2—キナゾリ二 ノレ、 8—プリ-ノレ、 1， 3一ベンズォキサゾールー 2一イスレ、 2一ベンゾフラ二ノレ 、 3—インドリル、 1一トリァゾール、 2—トリアゾールまたは 4一トリァゾール 等が挙げられる。 好ましいへテロアリール基としては、 例えばピリジルまたはピリ ミジ-ルなどが挙げられる。
置換ァリール基、 置換フエエル基、 置換へテロアリール基、 置換ピリジル基、 置 換ピリジルメチル基、 置換ピリジルカルポニル基、 置換ピリミジニル基、 置換ベン ジル基、 置換ベンゾィル基、 および置換ベンゼンスルホ-ル基の置換基としては、 一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、 例えばハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 水酸基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 アルキル基 、 一個もしくは複数個のハロゲン原子で置換されたアルキル基 （例えばトリフルォ ロメチル基など） 、 アルコキシ基、 水酸基で置換されたアルコキシ基、 アルコキシ 基で置換されたアルコキシ基、 一個もしくは複数個のハロゲン原子で置換されたァ ルコキシ基 （例えばトリフルォロメ トキシ基など） 、 ベンジルォキシ基、 アルカノ ィル基： アルカノィルォキシ某、 アミノ基、 モノアルキルアミノ基、' ジアルキルァ ミノ基、 アルコキシカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 アルキルアミノカルポ ニル基、 ジアルキルアミノカルポニル基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボ-ル基 、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 アルカノィ ルアミソ基、 アルキルスルホニルアミド基、 または式：一 E 1— E 2— A {式中、 E 1は酸素原子または単結合を表し、 E 2は不飽和結合を含んでいてもよい炭素原 子数 1〜8の 2価の炭化水素基または単結合を表し、 Aは、 水素原子、 水酸基、 力 ルポキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ペンジノレオキシカノレポ二ノレ基、 ノ、ロゲン原 子、 シァノ基、 ベンジルォキシ基、 アルコキシ基、 アルカノィルォキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホ-ル基、 アルキル置換もしく は無置換のベンゼンスルホニルォキシ基、 アルカノィルァミノ基、 アルコキシカル ボ-ノレアミノ基、 アルキルスルホニルアミ ド基、 フタルイミ ド基、 シクロアルキル 基、 ァリール基 (ハロゲン原子、 アルキル基、 またはアルコキシ基で置換されてい てもよい） 、 ヘテロァリール基 （ハロゲン原子、 アルキル基、 またはアルコキシ基 で置換されていてもよい） 、 または式： 一 N R1 7 R1 8 (R1 7および R1 8は互いに独 立して、 水素原子、 アルキル基、 アルコキシアルキル基、 シクロアルキル基、 アル コキシカルボニル基、 ァリールアルキル基もしくはへテ口ァリールアルキル基を表 すか、 または R1 7と R1 8が一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに、 環中にさら に一 N R1 9— (R1 9は水素原子、 アルキル基、 フエニル基、 アルコキシカルボニル 基、 またはベンジル基を表す。 ） を 1個、 または酸素原子 1個を含んでもよい、 環 を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和環状アミノ基 （当該飽和環状アミノ基の 炭素原子上に置換基が存在していてもよい） を表す。 ) もしくは式：一 C ( = o) N R1 7 R1 8 (R1 7および R1 8は前記と同じ意味を表す。 ） で表される基を表す。 } で表される基等が挙げられる。
置換ァリールアルキル基、 置換へテロアリールアルキル基、 置換ァリールアルキ ルォキシ基、 置換へテロアリールアルキルォキシ基、 置換ァリールカルボニル基、 置換へテロアリ一ルカルポエル基、 置換ァリ一ルスルホニル基および置換へテ口ァ リ一ルスルホ -ル基の、 ァリール部分またはへテロァリール部分の置換基としては 、 上記と同じものが挙げられる。 '
好ましいァリールアルキル基としては、 例えばべンジル基などが挙げられる。 好 ましいへテロアリールアルキル基としては、 例えばピリジルメチル基などが挙げら れる。 好ましいァリールカルボュル基としては、 例えばフエエルカルボニル基など が挙げられる。 好ましいヘテロァリールカルボニル基としては、 例えばピリジルカ ルポニル基などが挙げられる。 好ましいァリ一ルスルホニル基としては、 例えばべ ンゼンスルホニル基などが挙げられる。 好ましいヘテロァリールスルホニル基とし ては、 例えばピリジルスルホニル基などが挙げられる。
アルキレンとしては、 例えば炭素原子数 1〜 8のアルキレンが挙げられ、 具体的 には例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレンまたはテトラメチレンなどが挙げら れる。 好ましくは、 例えばメチレン、 エチレンまたはトリメチレンなど、 炭素数 1 〜 3のアルキレンが挙げられる。
「aと cが一緒になつてアルキレンを表す」 と 具体的には、 例えば、 式 （1 ) 中の部分構造式 ( 4 ) ：
Figure imgf000030_0001
が下記式：
Figure imgf000030_0002
などの構造式で表される とを意味する。 '
不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数 1〜 8の 2価の炭化水素基としては、 例えばメチレン、 エチレン、 1、リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 ま たはへキサメチレン等のァノレキレン基、 プロぺニレンまたはブテニレン等のァノレケ 二レン基、 またはェチニレン、 プロピニレンまたはブチニレン等のァノレキニレン基 が挙げられる。 これらの基は直鎖であっても分枝していてもよい。
R1 1と R12、 および R1 7と R1 8が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に表す、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和環状アミノ基として具体的には、 例え ば 1—ピロリジニル、 1ーピペリジノ、 1ーピぺラジェル、 モルホリノ、 または 1 一 ( 4ーメチノレ) ピぺラジェル等が挙げられる。
R 1 1および R 1 2における、 一 N R 1 () °—を 1個または酸素原子を 1個含む、 環を 構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基としては、 具体的には例えば、 ピペリジニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフラニルまたはテトラヒ ドロビラニル 等が挙げられる。 -
R 3と R 1 6が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に表す、 1個の酸素原子を含 んでも良い、 環を構成する炭素原子数が 2から 8個の飽和へテロ環基としては、 具 体的には例えば、 ピぺリジニル、 ピロリジニルまたはモルホリノ等が挙げられる。 上記飽和環状アミノ基および飽和へテロ環基の炭素原子上の置換基としては、 例 えばハロゲン原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル コキシ基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリー ノレ基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへ テロアリールアルキル基などが挙げられる。
R a、 b、 c、 d、 eおよび f のうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上 にある場合に形成する 2重結合は、 式 （1 ) で表される化合物の環中に 1つまたは 複数存在することができる。 好ましくは当該 2重結合が 1つである化合物が挙げら れる。
「プロドラッグ」 としては、 生体内で容易に加水分解され、 式 （1 ) で表される 化合物を再生するものが挙げられ、 例えばカルボキシ基を有する化合物であれば、 例えばカルボキシ基がアルコキシカルボニル基となつた化合物、 アルキルチオカル ポニル基となった化合物、 またはアルキルァミノカルボニル基となった化合物など が挙げられる。 また、.例えばアミノ基を有する化合物であれば、 そのアミノ基が、 例 ばアル力ノィル基で置換されアル力ノィルァミノ基となつた化合物、 アルコキ シカルボニル基により置換されアルコキシカルボ ルァミノ基となった化合物、 ァ シロキシメチルァミノ基となった化合物、 またはヒドロキシァミンになった化合物 などが挙げられる。 また、 例えば水酸基を有する化合物であれば、 その水酸基が、 例えば前記アル力ノィル基に'より置換されてアル力ノィルォキシ基となった化合物 、 リン酸エステルとなった化合物、 またはァシロキシメチルォキシ基となった化合 物などが挙げられる。 これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては 前記アルキル基が挙げられ、 そのアルキル基は、 例えば炭素原子数 1〜6のアルコ キシ基等により置換されていてもよい。 好ましい例としては、 例えばカルボキシル 基がアルコキシカルポニル基となった化合物を例にとれば、 例えばメ トキシカルボ ニル、 メ トキシメ トキシカルボニル、 エトキシメ トキシカルボニル、 2—メ トキシ エトキシカルポニル、 2—メ トキシェトキシメ トキシカルボ-ルまたはビバロイル メ トキシカルポニルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシカルボニル基 などが挙げられる。
薬学的に許容される塩としては、 たとえば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸またはリン酸 などの鉱酸との塩；ギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸またはグルタミン酸などの有機カルボン酸との塩 ； メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ヒ ドロキシ ベンゼンスルホン酸またはジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との 塩；お ぴ、
たとえばナトリゥム塩またはカリゥム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩また はマグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；アンモニゥム塩； トリヱチルァミン 塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ェタノールァミン塩、 ジシク口へキシルァミン塩ま たは N， N ' —ジペンジノレエチレンジァミンとの塩等が挙げられる。
本発明化合物は不斉炭素原子を含み立体異性体が存在するものがあるが、 本発明 化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含む。 本発明化合物には互変異性体が存在するものがあるが、 本発明はそれらの互変異 性体またはそれらの混合物を含む . . 本発明化合物には、 水和物やエタノール和物等の溶媒和物も含まれる。
前記式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれもの薬学 的に許容される塩は、 非経口的または経口的に投与することができる。 すなわち溶 液、 乳剤、 懸濁液等の液剤にしたものを注射剤として投与することができ、 必要に 応じて緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤等を添加することもできる。 また、 坐剤の型で 直腸投与することもできる。 更に通常用いられる投与形態、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤 （ソフトカプセルを 含む） 、 シロップ剤、 懸濁液等の型で経口的に投与することができる。 このような 投与剤型は通常の担体、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壌剤、 安定剤などと有効成分 を配合することにより、 一般的方法に従って製造することができる。 また、 必要に 応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、. 甘味剤などの添加物を用いることもできる。 投与量、 投与回数は症状、 年令、 体重、 投与形態等によって異なるが、 注射剤と して投与する場合には、 通常は成人に対し 0 . 1〜1 0 O m gを 1回または数回 （ 例えば 2〜4回） に分けて投与することができる。 経口投与する場合は、 1曰 0 . l〜1 0 0 0 m g (好ましくは 1〜4 0 O m g ) を 1 3 1回または数回 （例えば 2 〜4回） に分けて投与することができる。
次に本発明化合物を例示するが、 本発明化合物はこれらに限定されない。
· 式中、 M eはメチル基を表す。
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
本発明化合物は例えば以下の方法で合成できる。 なお、 以下の各反応に於いて原 料化合物が置換基としてアミノ基などの反応性基を有する場合は、 以下に具体的に 保護基の使用を明示した場合以外でも、 これらを必要に応じて保護し、 反応終了後 または一連の反応を行った後に脱保護することにより好適に反応を実施できる。 保 護および脱保護の方法としては、 文献 （例えば PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYN THESIS, 3rd ed.， JOHN WILEY & SONS, INC.： New York (1999)など） に記載され ている方法で行うことができる。 '
製法 （A)
本発明化合物のうち、 下記式 （1 5 ) 、 （1 6 ) 、 （1 7 ) または （1 2 0 ) で 表される化合物は、 例えば次のようにして合成できる。
JP2005/006977
3 6
Figure imgf000038_0001
(式中、 G1は例えばヨウ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 または p—トルエンスル ホ-ル基等の脱離基を表す。 p， は 1〜4の整数を表す。 a、 b、 c、 d、 e、 f 、 X、 Y、 Z， m、 n、 I 1、 R2および R3は前記と同じ意味を表す。 Wは酸素原 子または硫黄原子を表す。 ）
式 （1 1 ) で表される化合物を、 例えば 4 8 %臭化水素酸水溶液等の酸を用いて 加水分解することにより、 式 （12) で表される化合物に導くことができる。 次に式 (1 2) で表される化合物の力ルボキシ基を、 例えばジクロロメタンなど のハロゲン化炭化水素系溶媒中、 0°C〜室温で、 例えば 1. 0~3. 0当量または それ以上の塩化ォキサリルなどと反応させて酸塩化物 （13) とし、 次に例えばジ クロロメタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒中、 0°C〜室温で、 1. 0〜3. 0当 量またはそれ以上の式 （14) で表される化合物と、 例えばトリェチルァミンまた は水素化ナトリウム等の塩基の存在下反応させることで、 式 （1 5) で表される本 発明化合物に導くことができる。
また、 式 （1 5) で表される化合物を、 1. 0〜3.. 0当量またはそれ以上の式 ： R2— G1で表されるアルキル化剤および、 例えば炭酸カリゥム等の塩基と、 例え ば N， N—ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、 室温〜 1 50度までの温度にて 反応させることにより、 式 （16) で表される本努明の化合物に導くことができる また、 式 （16) で表される化合物を、 1. 0~3'. 0当量またはそれ以上の、 例えばローソン試薬等の硫黄ィヒ剤と、 例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中 、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、 式 （1 7) で表される 本発明化合物に導くことができる。
また、 式 （1 7) で表される化合物のうち、 R2が水素原子の時は、 上記と同じ 方法により、 直接式 （15) で表される化合物から合成することができる。
また、 式 （15) 、 式 （16) または （1 7) で表される化合物のうち、 R3が t e r t一ブチル基または t e r t一ブトキシカルボニル基の時は、 式 （1 5) 、 式 （16) または （17) で表される化合物を、 トリフルォロ酢酸もしくは 4N塩 化水素ノジォキサン等の酸溶液中、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させるこ とにより、 式 （120) で表される本発明化合物に導くことができる。
製法 （B)
本発明化合物のうち、 式 （20) 、 式 （21) 、 式 （20' ) 、 式 （21' ) 、 式 （121) または式 （121， ) で表される化合物は、 例えば以下のようにして 合成することができる。
Figure imgf000040_0001
または
Figure imgf000040_0002
(21) (121)
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
または (19)
Figure imgf000041_0003
(式中、 a b c d e f G X Y Z m n p p R\ R および R3は前記と同じ意味を表す。 ）
式 （1 1) で表される化合物を、 常法に従い、 例えば水素化リチウムアルミユウ ム等を用いて還元することにより、 式 （18) で表される化合物に導くことができ る。
次に、 例えばジクロロメタンなどのハ口ゲン化炭化水素系溶媒中、 0 °C〜室温で 1. 0 3.. 0当量またはそれ以上の式 （1 9) で表される化合物と、 例えばト リエチルァミンまたは水素化ナトリウム等の塩基の存在下反応させることで、 式 （
20) で表される本発明化合物に導くことができる。 5006977
40 また、 式 （20) で表される化合物を、 例えば 1. 0 3. 0当量またはそれ以 上の式： で表されるアルキルィ匕剤および、 例えば炭酸カリウム等の塩基と 、 例えば N N—ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、 室温〜 150度までの温 度にて反応させることにより、 式 （21) で表される本発明化合物に導くことがで さる。
また、 式 （20) または式 （21) で表される化合物のうち、 R st e r t— ブチル基または t e r t一ブトキシカルボニル基の時は、 式 （20) または式 （2 1) で表される化合物を、 トリフルォロ酢酸もしくは 4 N塩化水素/ジォキサン等 の酸溶液中、 室温〜溶媒 沸点までの温度にて反応させることにより、 式 （121 ) で表される本発明化合物に導くことができる。 '
また、 式 （12， ） で表される化合物を、 常法に従いクルチウス転位させること により、 式 （18' ) で表される化合物に導くことができる。
式 （20' ) で表される化合物、 式 （21， ） で表される化合物、 および式 (1 21， ) で表される化合物は、 上記と同様の方法にて合成することができる。 上記製法 （A) または （B) で使用する、 式 （14) または式 （19) で表され る化合物は、 公知化合物であるか、 または公知化合物から公知の方法により合成す ることができる。 例えば以下の方法により合成することができる。
製法 （C)
式 （14) で表される化合物で、 Zが酸素原子、 式：一 NR16—または硫黄原子 であり Yが式：一 S02—で表される化合物を合成する方法としては、 例えば以下 のものが挙げられる。
71 CI一 S02— NCO 加水分解 U
02
(22) (23)
(式中、 Z1は酸素原子、 式：一 NR16—または硫黄原子を表し、 R3および R16は 前記と同じ意味を表す。 ） '
式 （22) で表される化合物を、 例えばヘプタンなどの炭化水素系溶媒中、 0°C 4
〜溶媒の沸点で、 例えば 1. 0 3. 0当量またはそれ以上のクロロスルホニルイ ソシァネート Rなどと反応させた後、 例えば 1. 0 3. 0当量またはそれ以上の水 酸化ナトリウム等の塩基を加え、 0 °C〜室温で加水分解することで、 式 （23) で 表される化合物に導くことができる。
製法 （C' )
式 （14) もしくは 式 （ で表される化合物で、 Zが式 ··—NR16—であ り、 R16が式：一 C (=θ) R101、 一 C (=0) OR103, もしくは水素原子で、 Yが式：一 so2—で表される化合物を合成する方法としては、 例えば以下のもの が挙げられる。
R
H
2
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
(128) (127)
(式中、 R3 R1Q1および R1Q3は前記と同じ意味を表す。 ）
式 （123) で表される化合物を、 例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中 、 0°C〜室温で、 例えば 1. 0〜3. 0当量またはそれ以上のクロロスルホニルイ ソシァネートなどと反応させることで、 式 (125) で表される化合物に導くこと ができる。
また、 式 (125) で表される化合物を、 例えばジクロロメタンなどのハロゲン 化炭化水素系溶媒中、 0°C〜溶媒の沸点で、 例えば 1. 0〜3. 0当量またはそれ 以上のジメチルァミノピリジンと反応させることで、 式 (126) で表される化合 物に導くことができる。
また、 式 （126) で表される化合物を、 例えばジクロロメタンなどのハロゲン 化炭化水素系溶媒中、 0°C〜溶媒の沸点で、 例えば 1. 0〜3. 0当量またはそれ 以上の式 (130) で表される化合物と反応させることで、 式 (127) で表され る化合物に導くことができる。
また、 式 （127) で表される化合物を、 トリフルォロ酢酸もしくは 4 N塩化水 素/ジォキサン等の酸溶液中、 0°C〜室温までの温度にて反応させることにより、 式 （128) で表される本発明化合物に導くことができる。
また、 式 (124) で表される化合物を、 例えばジクロロメタンなどのハロゲン 化炭化水素系溶媒中、 0°C〜溶媒の沸点で、 例えば 1. 0〜3. 0当量またはそれ 以上のクロロスルホニルイソシァネート等と反応させることで、 式 （129) で表 される化合物に導くことができる。
製法 (D)
式 （14) または式 （19) で表される化合物のうち、 Zが式：一 (CH2) q— であり Yが式：一 S〇2—で表される化合物を合成する方法としては、 例えば以下 のものが挙げられる。 6977
43 ハロゲンィ匕
Figure imgf000045_0001
(24) (25) アンモニア水
Figure imgf000045_0002
(26) (27)
(式中、 G qおよび R3は前記と同じ意味を表す。 ）
式 （24) で表される化合物と 1〜5当量の亜硫酸ナトリウムを、 例えば 1, 4 一ジォキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒中、 室温〜溶媒の沸点までの温 度にて反応させ、 式 (25) で表される化合物を得ることができる。
次に式 （25) で表される化合物を、 例えば N， N—ジメチルホルムアミド等の 極性溶媒中、 0°C〜室温で、 例えば 1. 0~3. 0当量またはそれ以上の塩化ォキ サリルなどと反応させて酸塩化物 （26) とし、 次に過剰量のアンモニア水と反応 させることで、 式 （27) で表される化合物を得ることができる。
製法 （E)
式 （14) または式 （19) で表される化合物のうち、 Zが酸素原子、 式：一N R16—または硫黄原子であり Yが式：一 P (O) OR15—で表される化合物を合成 する方法としては、 例えば以下のものが挙げられる。 アンモニア水
Figure imgf000045_0003
(28)
Figure imgf000045_0004
(29)
(式中、 R3、 R15、 R16および Z1は前記と同じ意味を表す。 ） 06977
44 式 （22) で表される化合物を、 例えば 1. 0〜3. 0当暈またはそれ以上のジ クロ口ホスフェートと、 例えば 1. 0~3. 0当量またはそれ以上の水素化ナトリ ゥム等の塩基の存在下、' 0°C〜室温で反応させることにより、 式 （28) で表され る化合物を得ることができる。
次に式 （28) で表される化合物と過剰量のアンモニア水を、 例えばテトラヒ ド 口フラン （THF) などのエ Η cーテル系溶媒中で反応させることにより、 式 （29)
2一 、，
で表される化合物を得ることができる。 .
製法 （F)
式 (14) または式 (19) で表される化合物のうち、 Zが式：一 (CH2) q- であり Yが式：— P (O) OR15—で表される化合物を合成する方法としては、 例 えば以下のものが挙げられる。
Figure imgf000046_0001
ハロゲン化 R1。〇、 アンモユア水
CI 、
〇 q
Figure imgf000046_0002
(33) (34)
(式中、 R3、 R15、 qおよび G1は前記と同じ意味を表す。 ）
式 （30) で表される化合物を、 溶媒量の、 例えばトリメチルホスファイト等の リン試薬と、 溶媒で 0°C〜150°Cで反応させることにより、 式 （31) で表さ れる化合物を得ることができる。
次いで式 （31) で表される化合物を、 例えばメタノール等のアルコール系溶媒 中で、 例えば水酸化ナトリゥム等の塩基の存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度に て反応させることにより、 式 （32) で表される化合物に導くことができる。 次に式 （32) で表される化合物を、 例えば N, N—ジメチルホルムアミド等の 極性溶媒中、 0°C〜室温で、 例えば 1. 0〜3. 0当量またはそれ以上の塩化ォキ サリルなどと反応させて酸塩化物 （33) とし、 次に過剰量のアンモニア水と反応 させることで式 (34) で表される化合物を得ることができる。
製法 (G)
式 （14) または （19) で表される化合物で Zが式：一 （CH2) q—であり Y が式： C (O) 一で表される化合物を合成する方法としては、 例えば以下のものが 挙げられる。 アンモニア水
Figure imgf000047_0001
(37)
(式中、 R3および qは前記と同じ意味を表す。 ）
式 （3.5) で表される化合物を、 例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素 系溶媒中、 0°C〜室温で、 例えば 1. 0〜3. 0当量またはそれ以上の塩化ォキサ リルなどと反応させて酸塩化物 （36) とし、 次に過剰量のアンモニア水と反応さ せることで式 （37) で表される化合物を得ることができる。
上記製法 （A) または （B) で使用する式 （1 1) で表される化合物は、 公知化 合物であるか、 または公知化合物から公知の方法により合成することができる。 例 えば以下の方法により合成することができる。
製法 （H) .
式 （1 1) で表される化合物のうち、 式 （11 1) で表される化合物、 および式 (1 13) で表される化合物は、 例えば次のようにして合成できる。
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
(式中、 m， および n， はそれぞれ.1~ 4の整数を表し、 3 m， +n， ≤ 8であ る。 G1および G2は、 それぞれ独立して、 例えばヨウ素原子、 臭素原子、 塩素原子 、 または； —トルエンスルホ -ル基等の脱離基を表す。 R1, a、 b、 c、 d、 m 、 n、 R4、 R5、 および R6は前記と同じ意味を表す。 ）
. ハ
式 (110) または式 (1 12) で表される化合物を、 式 (42) で表される化 合物に対し 1〜3当量用い、 溶媒中、 一 30°C〜一 10.°Cにて、 例えば 2〜 5当量 の水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 反応させることにより、 それぞれ式 （11 1) または式 （113) で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ンまたは 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンまたはキシ レン等の芳香族炭化水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチルまたは酢酸プロピル等の エステノレ系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 クロ口べンゼ ンまたはジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトンまたはメチル ェチルケトン等のケトン系溶媒、 ァセトニトリルまたはィソプチロニトリル等の二 P T/JP2005/006977
47 トリル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 またはジメチルスルホキシド等が 用いられる。
製法 (_L)
別法として、 式 (11) で表される化合物のうち、 式 （52) で表される化合物
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
(式中、 および W2は水酸基の保護基を表す。 T f はトリフルォロメタンスルホ 二ル基を表す。 G1 G2、 m， 、 n， 、 R1 , n、 a、 b、 c、 d、 および R4は前 記と同じ意味を表す。 ）
式 （5 2 ) で表される化合物のうち、 nが 1〜4の整数である化合物は、 例えば 式 （4 4 ) で表される化合物などから合成できる。 具体的には例えば、 式 （4 2 ) で表される化合物と、 1〜1 . 5当量の式 （4 3 ) で表される化合物を、 例えば 1 〜 1 . 5当量またはそれ以上の水素化ナトリゥム等の塩基の存在下、 室温〜溶媒の 沸点までの温度にて反応させ、 次いで式 （4 3 ' ) で表される化合物を、 例えば 1 〜1 . 5当量またはそれ以上の水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 室温〜溶媒の 沸点までの温度にて反応させ、 次いで水酸基の保護基を脱保護することにより、 式 ( 4 4 ) で表される化合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えば、 ジェチルエーテル、 .ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ンまたは 1， 4 _ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンまたはキシ レン等の芳香族炭化水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチルまたは酢酸プロピル等の エステノレ系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロエタン、 クロ口べンゼ ンまたはジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトンまたはメチル ェチルケトン等のケトン系溶媒、 ァセトニトリルまたはィソプチロニトリル等の二 トリル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 またはジメチルスルホキシド等が 用いられる。
また、 式 （5 2 ) で表される化合物のうち、 nが 0である化合物は、 例えば式 （ 4 9 ) で表される化合物などから合成できる。 具体的には例えば、 式 （4 5 ) で表 'される化合物の水酸基を保.護して式 （4 6 ) で表される化合物とし、 次いで、 例え ばテトラヒドロフラン （T H F ) などのエーテル系溶媒中、 例えば 1〜1 . 5当量 のリチウムジイソプロピルアミド存在下、 一 7 8 °C〜室温、 または 1〜1 . 5当量 のナトリウムへキサメチルジシラジド存在下、 0 °C〜加熱還流下などの塩基性条件 下で、 1〜1 . 5当量の式 （4 7 ) で表される化合物と反^させた後、 脱保護させ 、 式 （49) で表される化合物を得ることができる。 .
水酸基の保護基としては反応を妨げない限り、 何れの保護基でも良いが、 例えば tert-プチルジメチルシリル基等のシリル基が適している。
脱保護は、 例えば文献 (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed. , J OHN WILEY & SONS, INC.： New York (1999)など） に記載されている方法で行うこ とができる。
このようにして得られる式 （44) または式 （49) で表される化合物を溶媒中
、 一 30°C 10°Cにて 2〜5当量の塩基の存在下、 2〜 5当量の無水トリフロ ォロメタンスルホン酸と反応させ、 式 （50) で表される化合物とし、 ついで通常 単離することなく、 1〜3当量の式 （51) で表される化合物および、 例えば 1〜 3当量のトリェチルァミン等の塩基を加えることにより、 式 （52) で表される化 合物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒とじては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えば前記にて挙げられた溶媒等が用いられる。
製法 （ I， ）
式 （11) で表される化合物のうち、 aと cが一緒になつてアルキレンを表す式 (204) で表される化合物は、 例えば以下のようにして合成することができる。
3S兀
Figure imgf000052_0001
(202) (203)
Figure imgf000052_0002
(式中、 I 1 、 R4 、 b、 d、 G1および G 2は前記と同じ意味を表す。 G3は塩素 原子、 臭素原子等の脱離基を表す。 Qはアルキレンを表す。. )
式 （204) で表される化合物を合成するには、 式 （203) で表される化合物 を合成するルートが挙げられる。 具体的には例えば、 '式 (200) で表される化合 物と 1. 0〜2. 0当量の式 （51) で表される化合物を、 室温〜溶媒の沸点まで の温度にて反応させ、 式 （201) で表される化合物を合成し、 次いで式 （201 ) で表される化合物を 1〜1. 5当量以上の水素化リチウムアルミニウム等の還元 剤存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、 式 （202) で表される化 合物を合成し、 次いで式 （202) で表される化合物と 2. 0〜3. 0当量以上の 塩化チォニルを、 0°C〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、 式 （203) で表さ れる化合物を合成することができる。
式 （42) で表される化合物と、 上記のようにして得られる Γ. 0-2. 0当量 の式 （203) で表される化合物とを、 溶媒中、 2. 0〜4. 0当量の水素化ナト リウム等の塩基存在下、 一 10°C〜50°Cにて反応させ、 式 （204) で表される 化合物を合成することができる。 上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えばジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン 、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル等のエステル系溶媒、 ジクロ ロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 クロ口べンゼン、 ジクロロベンゼン等 のハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 ァセトニトリル、 イソブチ口-トリル等の二トリル系溶媒、 N, N—ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等が用いられる。 製法 （J)
また別法として、 式 （11) で表される化合物のうち、 式 （104) ·、 式 （10 5) または式 （106) で表される化合物は、 例えば以下のようにして合成するこ とができる。 ここで、 R22は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 または 置換もしくは無置換のァリ一ル基を表す。
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
(106)
(式中、 Rおよび R， は、 それぞれ独立してアルキノレ基を表す。 R m， 、 11 ' 、 a、 b、 c、 d、 R"、 R12、 G\ および G2は前記と同じ意味を表し、 R22は上 記のとおりである。 ）
式 （42) で表される化合物と、 1〜5当量の式 （89) で表される化合物を、 例えば 1〜 5当量またはそれ以上の水素化ナトリゥム等の塩基の存在下、 例えばテ トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、 氷冷〜 100°Cまでの温度にて反応させ 、 式 （91) で表される化合物を得ることができる。 次いで、 上記条件下同様に式 (91) で表される化合物と式 (92) で表される化合物を反応させることにより 、 式 (93) で表される化合物を得ることができる。. .
次いで式 (93) で表される化合物を、 例えばエタノール等のアルコール系溶媒 中で、 例えばナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温 度にて反応させることにより、 式 （94) で表される化合物に導くことができる。 次いで式 （94) で表される化合物を、 例えばエタノール等のアルコール系溶媒 中で、 例えば水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度に て反応させることにより、 式 （95) で表される化合物に導くことができる。
次いで式 (95) で表される化合物を、 例えばテトラヒドロフラン等のエーテル 系溶媒中で、 1. 0〜5. 0当量の求核試薬と、 0°C〜120°C、 好ましくは室温 〜溶媒の沸点までの温度にて反応させことにより、 式 （104) で表される化合物 に導くことができる。 求核試薬としては、 例えば R22MgB r等のグリニャール （ Grignard) 試薬等が挙げられる。
また、 式 （95) で表される化合物を、 例えばテトラヒドロフラン等のエーテル 系溶媒中で、 例えば 1. ひ〜 5. 0当量のゥイツティッヒ （Wi t t i g) 試薬等 の求核試薬と、 0 °C~ 120 °C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応 させ、 次いで常法に準じて室温下水素添加反応を行うことにより、 式 （105) で 表される化合物に導くことができる。
また、 式 (95) で表される化合物を、 例えばジクロロエタン等のハロゲン化炭 化水素系溶媒中で、 例えば 1. 0〜5. 0当量のトリァセトキシ水素化ほう素ナト リウム等の還元剤と、 1. .0~5. 0当量の式： HNR"R12 (R11および R12は 前記と同じ意味を表す） で表される化合物を、 0°C〜120°C、 好ましくは室温〜 溶媒の沸点までの温度にて反応させることより、 式 （106) で表される化合物に 導くことができる。
製法 （. )
こうして得られる式 （104) で表される化合物から、 さらに次のような化合物 を合成できる。
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
(108) ―、
、 ' (109)
(式中、 R m' 、 n， 、 a、 b、 c、 d、 R5、 R22、 および G1は前記と同じ 意味を表す。 ）
式 （104) で表される化合物を、 例えばトリフルォロ酢酸等の溶媒中で、 0°C 〜 120 °C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて、 例えば 1. 0〜 5. 0 当量のトリェチルシラン等で還元することにより、 式 （107) で表される化合物 を合成することができる。
式 （104) で表される化合物はまた、 通常のハロゲン化や、 .メタンスルホネー トとする方法を用いることで、 式 （108) で表される化合物とすることができる 。 式 （104) で表される化合物を、 例えば 2. 0〜3. 0当量またはそれ以上の メタンスルホエルク口ライドと、 例えば 2. 0~3. 0当量またはそれ以上のトリ ェチルァミン等の塩基の存在下、 例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系 溶媒中、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させて、 式 （108) で表される化 合物を得ることができる。
こうして得られた式 （108) で表される化合物を、 常法により式： R5M (M は例えば L iや MgB r等を表す） で表される化合物と反応させることにより、 式
(109) で表される化合物を得ることもできる。
製法 (J-2) 5.5 式 （11) または式 （12) で表される化合物のうち、 式 （407) または式 （ 11) で表される化合物は、 例えば以下'のようにして合成することができる。
Figure imgf000057_0001
還元
(402)
Figure imgf000057_0002
(408) (409)
Figure imgf000057_0003
(式中、 R ' はアルキル基を表す。 R m' ； n ' 、 a、 b、 c、 d、 e、 G1は 前記と同じ意味を表し、 Pは保護基を表す。 ）
式 （4 0 0 ) で表される化合物と、 1〜5当量の式 （4 0 1 ) で表される化合物 を、 例えば 1〜 5当量またはそれ以上のブチルリチウム等の塩基の存在下、 例えば テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、 氷冷〜 1 0ひ °Cまでの温度にて反応さ せ、 式 ( 4 0 2 ) で表される化合物を得ることができる。
次いで式 （4 0 3 ) で表される化合物を、 例えば濃塩酸等の酸等を用いて加水分 解することにより式 （4 0 3 ) で表される化合物に導くことができる。
次いで式 （4 0 3 ) で表される化合物を， 例えば N, N—ジメチルホルムアミド 等の極性溶媒中で、 例え 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 室温〜溶媒の沸点まで の温度にてアルキルハライドとアルキル化することにより、 式 （4 0 4.) で表され る Y匕合物に導くことができる。
次いで式 （4 0 4 ) で表される化合物を， 例えば酢酸等の酸性溶媒中で、 例えば 酸化白金等の触媒の存在下、 常圧〜 4気圧の水素雰囲気下、 室温〜溶媒の沸点まで の温度にて水素添加反応することにより、 式 （4 0 5 ) で表される化合物に導くこ とができる。
次いで、 式 （4 0 5 ) で表される化合物について、 定法に従い、 塩基存在下パラ ジゥム触媒を用いた力ップリング反応、 塩基を用いた力ップリング反応もしくは還 元的ァミノ化反応により、 式 （4 0 6 ) で表される化合物を合成することができる 。
パラジウム触媒を用いた力ップリング反応は、 例えばナトリウム tert—プトキ シドなどの塩基の存在下、 例えばトリス （ジベンジリデンァセトン） ジパラジウム またはテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等の 0価パラジウム触媒 と、 例えば 2， 2， 一ビス (ジフエニルホスフイノ) 一 1， 1 ' —ビナフチルまた は 1 , 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン等のリン配位子を用いるこ とにより行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りい.かなる溶媒でも良いが、 例えばトルエン等の非極性 6977
57 溶媒を用いることにより好適に行い得る。 '
, 塩基を用いた力ップリング反応は、 .例えば水素化ナトリゥムまたはトリェチルァ ミン等の塩基を用い、 常法により行うことができる。
• 溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 例えばジメチルスルホキシ ド等の極性溶媒を用いることにより好適に行い得る。
還元的ァミノ化反応は、 例えばトリァセトキシ水素化ほぅ素ナトリゥム等の還元 剤を用い、 常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 例えばジクロロメタン等の ハロゲン化炭化水素を用いることにより好適に行い得る。
次いで式 （406) で表される化合物を、 例えば水酸化カリゥム水溶液等の塩基 を用いて加水分解することにより、 式 （407) で表される化合物に導くことがで さる。
また、 式 （408) で表される化合物は、 式 （405') で表される化合物と同様 に、 水素添加により式 （402) で表される化合物から合成できる。
次いで式 （408) で表される化合物を、 適宜 t e r t一プチルカーバメート等 の保護基で保護し、 式 （409) で表される化合物に導いた後、 式 （406) で表 される化合物を合成する方法と同様に、 塩基存在下パラジウム触媒を用いたカップ リング反応、 塩基を用いた力ップリング反応もしくは還元的ァミノ化反応により、 式 （410) で表される化合物に導くことができる。
次いで式 （410) で表される化合物の保護基を適宜脱保護させることより、 式 (41 1) で表される化合物に導くことができる。
前記製法 （H) で使用する式 （110) および式 （1 12) で表される化合物は 、 公知化合物であるか、 または公知化合物から公知の方法により合成することがで きる。 例えば次の方法により合成することができる。
製法 （K)
式 （11 Q) で表される化合物のうち、 式 （58) または式 （58' ) で表され ― る化合物を合成する方法としては、 例えば以下のものが挙げられる。
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
(式中、 Rおよび R'' は、 それぞれ独立してアルキル基を表す。 R2 3は置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換 のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 または置換もしくは無 置換のァリール基を表す。 G G G3および 04は、 それぞれ独立して、 例えば ヨウ素原子、 臭素原子、 塩素原子、 または ρ—トルエンスルホニル基などの脱離基 を表す。 R m' 、 n' 、 a、 b、 c、 および dは前記と同じ意味を表す。 ） 式 （51， ) で表される化合物と 1〜1. 5モノレ当量の式 （53) で表される化 合物を、 例えば 1〜1. 5当量またはそれ以上のトリェチルァミン等の塩基の存在 下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、 式 （54) で表され る化合物を得ることができる。
次いで式 （54) で表される化合物を、 例えば 1〜1. 5当量またはそれ以上の ボラン 'テトラヒドロフラン錯体 （BH3 ■ THF) 溶液等の還元剤の存在下、 室 温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、 式 （55) で表される化合 物を得ることができる。
次いで式 （55) で表される化合物と 1〜1. 5当量の式 （56) で表される化 合物を、 例えば 1〜 1. 5当量またはそれ以上のトリェチルァミン等の塩基の存在 下、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、 式 （57) で表され る化合物を得ることができる。 .
次いで式 （57) で表される化合物を、 例えば 1〜1. 5当量またはそれ以上の ポラン 'テトラヒドロフラン錯体 （BH3 ' THF) 溶液等の還元剤の存在下、 室 温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、 式 （58) で表される化合 物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ンまたは 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンまたはキシ レン等の芳香族炭化水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチルまたは酢酸プロピル等の エステノレ系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホ /レム、 ジクロ'ロェタン、 クロ口べンゼ ンまたはジク口口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 アセトンまたはメチル ェチルケトン等のケトン系溶媒、 ァセトニトリルまたはィソプチロニトリル等の二 トリル系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 またはジメチルスルホキシド等が 用いられる。
また、 式 （51， ) で表される化合物と 1〜1. 5当量の式 （59) で表される 化合物を、 例えば 1〜 1. 5当量またはそれ以上の炭酸ナトリゥム等の塩基の存在 下、 無溶媒にて 100〜 150°Cにて反応させ、 次いで、 例えば 1〜 1 · 5当量ま たはそれ以上の炭酸ナトリゥム等の塩基の存在下、 無溶媒にて 100〜 150でに て式 （60) で表される化合物と反応させることにより、 式 （61) で表される化 合物を得ることができる。 '
次いで式 （61) で表される化合物を、 例えば 1〜4. 0当量またはそれ以上の 水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、 室温〜溶媒の沸点までの温度に て反応させることにより、 式 (62) で表される化合物を得ることができる。
次いで式 （62) で表される化合物を通常のハロゲン化や、 メタンスルホネート とする方法を用いて、 式 (58， ) で表される化合物とすることができる。 式 (6 2) で表される化合物を、 例えば 2. 0〜3. 0当量またはそれ以上のメタンスノレ ホニルクロライドと、 例えば 2. 0〜3. 0当量またはそれ以上のトリェチルアミ ン等の塩基の存在下、 例えばジク口口メタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、 室 温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させて脱離基とすることにより、 式 （58' ) で表される化合物を得ることができる。
製法 （L)
式 （112) で表される化合物のうち、 式 （81) 、 式 （86) または式 （87 ) で表される化合物を合成する方法としては、 例えば以下のものが挙げられる。
6
加水分解
Figure imgf000063_0001
(82) (83)
Figure imgf000063_0002
(式中、 Rおよび R， はアルキル基を表す。 m' ， および n' ， はそれぞれ 3また は 4を表す。 Y、 G R22、 a、 b、 c、 および dは前記と同じ意味を表す。 ） 式 (74) で表される化合物と 2〜 5当量の式 (75) で表される化合物を、 例 えば触媒量〜 1. 5当量またはそれ以上のピぺリジン等の塩基の存在下、 通常無溶 媒で、 室温〜 100°Cまでの温度にて反応させ、 式 （76) で表される化合物を得 ることができる。 '
次いで式 （76) で表される化合物を、 例えば N， N—ジメチルホルムアミド等 の極性溶媒中で、 例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下、 例えば 2. 0〜5. 0当 量のハロゲン化アルキルと、 0 °C.〜 120 °C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの 温度にて反応させることにより、 式 （77) で表される化合物に導くことができる 次いで式 （77) で表される化合物を、 例えば N， N—ジメチルホルムアミド等 の極性溶媒中で、 例えば水素化ナトリゥム等の塩基の存在下 1. 0〜 1. 2当量の 式： a— G1で表される化合物と、 0°C〜120°C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点 までの温度にて反応させ、 続いて適宜 b— G1 c -G\ および d— G1で表され る化合物を同様の条件で反応させることにより、 式 （78) で表される化合物に導 くことができる。 式： a—G b-G 。ー01、 ぉょぴ(1ー01で表される化合 物としては、 例えばハロゲン化アルキルなどが挙げられる。
次に式 (78) で表される化合物を、 常法に従い、 例えば水素化リチウムアルミ ニゥム等で還元することにより、 式 （79) で表される化合物に導くことができる 次に式 （79) で表される化合物の水酸基を常法により脱離基に変換することに より、 式 （80) および式 （8 1) で表される化合物を得ることができる。 式 （7 9) で表される化合物を、 例えば 0. 5〜3. 0当量またはそれ以上の p— トルェ ンスルホニルクロライド等のスルホニルクロライドと、 例えば 0. 5〜3. 0当量 またはそれ以上のピリジンなどの溶媒中、 室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応さ ることにより、 式 （80) および式 （81) で表される化合物を得ることができる 次に式 （80) で表される化合物を、 例えば 1. 0〜3. 0当量またはそれ以上 のシアン化力リゥム等のシァノ化塩と、 例えばジメチルスルホキシド等の極性溶媒 中、 室温〜 150度までの温度にて反応さることにより式 （82) で表される化合 物に導くことができる。 次に式 （82) で表される化合物を、 常法により加水分解反応し、 式 （83) で 表される化合物に導くことができる。 _
次いで式 (83) で表される化合物を、 例えば N， N—ジメチノレホノレムァミド等 の極性溶媒中で、 例えば水素化ナトリゥム等の塩基の存在下、 1 · 0〜 5. 0当量 のハロゲン化アルキルと、 0°C〜120°C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温 度にて反応させることにより、 式 （84) で表される化合物に導くことができる。 次いで式 (84) で表される化合物を、 例えば N， N—ジメチルホルムアミド等 の極性溶媒中で、 例えば炭酸力リゥム等の塩基存在下、 1. 0〜 1. 2当量の式： a _ G 1で表される化合物と、 0°C〜120°C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点まで の温度にて反応させ、 続いて 1. 0〜1. 2当量の式： b— G1で表される化合物 を同様の条件で反応させることにより、 式 （85) で表される化合物に導くことが できる。 式： a— G1および b—G1で表される化合物としては、 例えばハロゲン化 アルキルなどが挙げられる。
適宜、 式 （78) から式 （85) までの反応を繰り返すことにより、 式 （85) で表される化合物から式 （86) で表される化合物、 さらには式 （87) で表され る化合物に導くことができる。
上記方法により得られる化合物の部分構造を変換することにより、 式 （1) で表 される様々な部分構造を有する化合物を合成することができる。 ' 製法 （M) 、 R4の変換
式 （1 1) で表される化合物のうち、 式 （63) で表される化合物は、 例えば以 下の方法により、 種々の を有する化合物に変換することができる。 TJP2005/006977
64
Figure imgf000066_0001
ί、 および R4は前記と同じ意 味を表す。 G5はヨウ素原子、 臭素原子、 塩素原子などの脱離基を表す。 Ar1は置 換もしくは無置換のフエニル基を、 A r 2は水素原子、 または置換もしくは無置換 のフエ二ル基を表し、 置換基としては例えばアルキル基またはアルコキシ基等が挙 げられる。 )
式 （63) で表される化合物について、 常法に従い水素添加反応を行うことによ り、 式 （64) で表される化合物に導くことができる。
次いで、 式 （65) で表される化合物と塩基存在下パラジウム触媒を用いたカツ プリング反応もしくは塩基を用いたカップリング反応により、 式 （66) で表され る化合物を合成することができる。
パラジウム触媒を用いたカップリング反応は、 例えばナトリウム tert—ブチラ ートなどの存在下、 例えばトリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム、 また はテトラキス （トリフエ-ルホスフィン） ハ:ラジウム等の 0価パラジウム触媒と、 例えば 2， 2' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1, 1' ービナフチル、 または 1, 1 ' —ビス （ジフエニノレホスフイノ） フエ口セン等のリン配位子を用いること により、 行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 例えばトルエン等の非極性 溶媒を用いることにより、 好適に行い得る。
塩基を用いた力ップリング反応は、 例えば水素化ナトリゥムまたはトリェチルァ ミン等の塩基を用い、 常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 例えばジメチルスルホキシ ド等の極性溶媒を用いることにより、 好適に行い得る。 .
製法 （Μ' ：) 、 R 1 1お よび R 1 2の変換―
式 （1 1 ) で表される化合物のうち、 式 （3 0 2 ) で表される化合物は、 例えば 以下の方法により、 種々の R 1 1および R 1 2を有する化合物に変換することができ る。
Figure imgf000067_0001
カツプリング反応
(式中、 m、 η、 ρ， 、 R 、 1 1、 R 1 2、 a、 b、 c、 d、 e、 f、 Α τ A r 2および R4は前記と同じ意味を表す。 ） .
式 （3 0 0 ) で表される化合物について、 常法に従い水素添加反応を行うことに より、 式 （3 0 1 ) で表される化合物に導くことができる。
次いで、 式 （3 0 1 ) で表される化合物について、 定法に従い、 塩基存在下パラ ジゥム触媒を用いた力ップリング反応、 塩基を用いた力ップリング反応もしくは還 元的ァミノ化反応により式 （3 0 2 ) で表される化合物を合成することができる。 パラジウム触媒を用いた力ップリング反応は、 例えばナトリウム tert—ブトキ シ'ドなどの塩基の存在下、 例えばトリス （ジベンジリデンァセトン） ジパラジウム またはテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等の 0価パラジウム触媒 と、 例えば 2， 2 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1 , 1， ービナフチルまた JP2005/006977
6 6 は 1， 1， 一ビス （ジフェニ^^ホスフイノ） フエ口セン等のリン酉己位子を用いるこ とにより行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 例えばトルエン等の非極性 溶媒を用いることにより好適に行い得る。
塩基を用いた力ップリング反応は、 例えば水素化ナトリゥムまたはトリェチルァ ミン等の塩基を用い、 常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 例えばジメチルスルホキシ ド等の極性溶媒を用いることにより好適に行い得る。
還元的ァミノ化反応は、 例えばトリァセトキシ水素化ほぅ素ナトリゥム等の還元 剤を用い、 常法により行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、 例えばジク口ロメタン等の ハロゲン化炭化水素を用いることにより、 好適に行い得る。
製法 （N)
また、 式 （1 1 ) で表される化合物のうち、 式 （9 0 ) で表される化合物は式 （ 7 1 ) で表される化合物に変換することができる。 例えば以下の方法が挙げられる
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
(式中、 m、 n、 R\ a、 b、 c、 d、 X、 および G1は前記と同じ意味を表す。 R24は置換もしくは無置換のアルキル基または置換もしくは無置換のァリールアル キル基を表す）
式 （90) で表される化合物を、 例えば 48%臭化水素酸水溶液等の酸を用いて 加水分解することにより、 式 （67) で表される化合物に導く；とができる。 次に式 (67) で表される化合物を、 例えば N， N—ジメチルホルムアミド等の 極性溶媒中で、 1〜3. 0当量の式： 4—。1で表される化合物と、 0°C〜1 2 0°C、 好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、式 （6 8) で表される化合物に導くことができる。
次に式 （68) で表される化合物を、 常法に従い、 例えば水素化リチウムアルミ ニゥム等で還元することにより式 （69) で表される化合物に導くことができる。 なお、 例えば Xが式： NR4であり、 R4が式：一 C (=0) R7で表される基で ある場合などにおいては、 例えば式 （67) で表される化合物を、 例えばジクロロ メタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中、 0°C〜室温で、 例えば 1〜 3当量の塩 化ァセチルなどと反応させて混合酸無水物とし、 その後、 例えば水素化ホウ素ナト リウム等の還元剤で常法に従い還元することで、 式：一 C (-0) R7で表される 基のカルボ二ル基を還元することなく、 式 （6 9) で表される化合物を合成するこ とができる。 '
次に式 （6 9) で表される化合物を、 例えば 2. 0〜3. 0当量またはそれ以上 (Dp -トルエンスノレホニノレク口ライド等のァリ一ルスルホエルク口ライドと、 例え ば 2. 0〜3. 0当量またはそれ以上のピリジンなどを溶媒として使用し、 室温〜 溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、 式 （70) で表される化合物を 得ることができる。
式 （70) で表される化合物を、 例えば 1. 0〜3. 0当量またはそれ以上のシ アン化カリゥム等のシアン化塩と、 例えばジメチルスルホキシド等の極性溶媒中、 室温〜 1 50度までの温度にて反応させることにより、 式 （7 1) で表される化合 物を得ることができる。
上記反応は通常溶媒中で行い、 溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒で もよく、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ンまたは 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエンまたはキシ' レン等の芳香族炭化水素系溶媒、 酢酸メチル、 酢酸ェチルまたは酢酸プロピル等の エステノレ系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 クロ口べンゼ ンまたはジク口口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ァセトンまたはメチル ェチルケトン等のケトン系溶媒、 ァセトエトリルまたはイソプチロニトリル等の二 トリル系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミド、 またはジメチルスルホキシド等が 用いられる。 '
式 （90) で表される化合物から式 （7 1) で表される化合物への一連の反応を 繰り返すことにより、 式 （1 1) で表される化合物の部分構造：一 {C (e) (f ) } 一に該当するメチレン基の数を増やすことができる。
製法 (O)
式 （90) で表される化合物からは、 例えば下記の方法によりそれぞれの化合物 に導くことができる。
Figure imgf000071_0001
および ίは前記と同じ意味を表す 式 （9 0 ) で表される化合物を、 例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水 素系溶媒中、 氷冷〜室温下、 例えば 1 ~ 1 . 5当量のジィソプチルアルミ-ゥムハ イドライド （D I BAL) 等で還元することにより、 式 （96) で表される化合物 に導くことができる。 -' 次に、 例えばテトラヒドロフランなどのエーテノレ系溶媒中、 一 78 °C〜室温下、 ' 例えば 1〜1. 5当量のナトリウムアミ ド （NaNH2) などの強塩基の存在下、 例えば 1〜1. 5当量の塩化 （メ トキシメチル） トリフエニルホスホ-ゥム（（meth oxymethyl)triphenylphosphonium chloride)などのワイツティッヒ (W i t t i g ) 試薬と反応させることにより、 式 （97) で表される化合物に導くことができる 次に、 例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒とトリフルォロ酢 酸の 1 ： 1混合液中、 氷冷〜室温下で反応させることにより、 式 （98) で表され る化合物に導くことができる。
次に、 1えばジクロロメタンまたはクロ口ホルムなどのハ口ゲン化炭化水素系溶 媒中、 室温〜 40°C下、 例えば 1~ 3当量の過マンガン酸カリウム （KMn04) などの酸化剤で酸ィ匕することにより、 式 （99) で表される化合物に導くことがで きる。
次に、 例えば N, N—ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中、 室温〜加熱還流下、 例えば約 3当量の炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、 例えば 1~1. 5当量のョ ゥ化メチルと反応させる方法などにより、 式 （100) で表される化合物に導くこ ' とができる。 '
次に、 例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中、 一 78 °C〜室温下、 例えば 1〜1. 5当量のリチウムジイソプロピルアミ ドなどの強塩基の存在下、 1 〜1. 5当量の式： e— G1で表される化合物と反応させ、 次いで、 例えば 1〜1 . 5当量のリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、 1〜1. 5当量 の式： f —G2で表される化合物と反応させることにより、 式 （101) で表され る化合物に導くことができる （G G2、 eおよび f は前記と同じ意味を表す） 。 次に、 例えば水—エタノール 1 ： 4混合溶媒中、 室温〜加熱還流下、 例えば 1〜 3当量の水酸化ナトリウムなどで加水分解することで、 式 （102) で表される化 合物に導くことができる。 ·
次に、 例えば N， N—ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、 氷冷〜 60°C下、 例 えば 1〜1. 5当量のジフユニルホスホリルアジドおよび 1〜1. 5当量のト.リエ チルァミンなどと反応させてクルチウス (Cu r t i u s) 転移させることで、 式 (103) で表される化合物に導くことができる。
製法 （P)
式 （101) で表される化合物を、 次の反応式に示すように、 前記製法 （N) 中 の式 （68) で表される化合物から式 （71) で表される化合物へのルートと同様 にカルボン酸エステルをシァノメチル基とし、 式 （71， ) で表される化合物を得 ることができる。 これを前記製法 （N) 中の式 （90) で表される化合物から式 （ 67) で表される化合物への変換と同様に加水分解し、 式 （67' ) で表される化 合物とし、 さらに前.記製法 （O) 中の式 （99) で表される化合物から式 （101 ) で表される化合物への変換と同様にして、 式 （101' ) で表される化合物を得 ることができる。
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
(式中、 X、 m、 n、 R a、 b、 c、 d、 e 'およ^ f は前記と同じ意味を表す 以上説明した各々の反応の原料は、 公知化合物であるか、 または公知化合物から 当業者に公知の方法によりもしくはそれに準じて合成することができる。
前記製造方法により得られる各化合物は、 慣用の分離手段である再結晶法、 クロ マトグラフィーを用いた精製方法、 溶媒抽出法、 再沈殿等により単離精製すること ができる。 '
またいずれの製法においても得られる生成物は、 反応条件により塩または遊離体 の形をとる。 これらの生成物は常法により所望の塩または遊離体.に変換することが できる。 以下に参考例、 実施例、 および試験例により本発明特許を更に詳細に説明するが 本発明を何ら限定するものではない。
本明細書中においては、 記載の簡略化の為に以下の略号を使用することもある。 THF :テトラヒ ドロフラン - .
WS C： 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルポジィミド rac- ΒΙΝΑΡ,: ラセミ- 2， 2， 一ビス （ジフエニノレホスフイノ） 一1, 1， ービナフ チル
Burgess試薬： (メ トキシカルボニルスルファモイル) トリェチノレアンモニゥム ハイ ドロォキシド
なお、 以下の実施例、 参考例の項に保持時間を記載した高速液体クロマトグラフ ィ一分析の実施条件は以下の通りである。
カラム：ォクタデシル基化学結合型シリ力 (ODS) 、 粒径 5 μ m、 孔径 12 η m、 カラム長 50mm、 カラム内径 4. 6 mm (商品名 YMC CombiScreen ODS - A ( S-5 μ m， 12nm) 50x4.6mm (株式会社ヮイエムシィ） )
流速： 3.5mL/rain
測定波長： 220nm
移動層： A液； 0.05%トリフルォロ酢酸水溶液
B液； 0.035%トリフルォロ酢酸ァセトニトリル溶液
タイムプログラム：
ステップ 時間 （分） . A液： B液
1 0.0 - 0.5 90： 10
2 0.5 - 4.2 90： 10 → 1： 99 3 4.2 — 4.4 1： 99 99： 1 フエニル スノレファメートの合成
フエノール (0.439 mL, 5.00 mmol) のヘプタン （20 mL) 溶液に室温下クロロス ルホ-ルイソシァネート （0.479 mL， 5.50 mmol) をゆっくり滴下し、 10時間加熱 還流した。 室温まで冷やした後、 更に水 （0.700 mL) を加え、 2時間加熱還流した 。 更に水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水で2回洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 へキサ ンより晶析して表題化合物 536 mgを白色結晶として得た。
H- NMRS (DMS0- d6) ； 7.26—7.34 (3H, m), 7.43-7.48 (2H， m), 7.98 (2H, br). 参考例 1一 2
2—メチルフエニル スノレファメートの合成 .
参考例 1—1と同様にして表題化合物を合成した。. 尚、 表題化合物はシリカゲル' カラムクロマトグラフィーを用いて精製を行った。
NMR5 (DMSO- d6) ; 2.28 (3H, s), 7.17-7.31 (4H, m), 8.01 (2H， br).
参考例 1一 3
2—イソプロピ^/フエ二ノレ スルファメートの合成
参考例 1 _ 1と同様にして表題化合物を合成した。
- MRS (DMS0-d6) ；' 1.16 (6H, d, J = 6.06 Hz), 3.36 ( 1H, m), 7.25-7.38 (4 H， m), 8.05 (2H， br). ,
参考例 1一 4
2, 6—ジメチノレフェェノレ スルファメートの合成
参考例 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。 '
XH-NMR5 (DMS0-d6) ； 2.30 (6H, s)， 7.06-7.08 (3H， m), 8.05 (1H, s).
参考例 1—5
メシチルスル ファメートの合成
参考例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。 尚、 表題化合物はシリカゲル カラムクロマトグラフィーを用いて精製を行った。
MRS (DMSO— d6) ； 2.20 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.88 (2H, s)， 7.97 (2H, s) 参考例 1-6
2, 4—ジフルオロフェニノレ スルファメートの合成 '
参考例 1—1と同様にして表題化合物を合成した。 尚、 表題化合物はシリカゲル カラムクロマトグラフィーを用いて精製を行った。 - - MRS (DMS0-d6) ； 7.14—7.21 (1H, m), 7.42-7.53 (1H， m)， 8.26 (2H， br). 参考例 1 -7
2— t e r t—ブチノレフエ-ノレ スゾレファメートの合成
参考例 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
-腿 δ (DMS0 - d6) ； 7.13-7.18 (1H, m), 7.23-7.28 (1H， m), 7.36-7.41 (1H， m ), 7.51-7.58 (1H， m), 8.22 (2H, br).
参考例 1一 8
2 - (トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ スノレファメートの合成
参考例 1—1と同様にして表題ィヒ合物を合成した。 尚、 表題化合物はシリカゲル カラムク口マトグラフィーを用いて精製を行った。
MRS (DMS0- d6) ； 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 7.69-7.81 (4H， m), 8.42 (2H, br).
参考例 1—9
2, 6—ジイソプロピノレフェニノレ スルファメ一トの合成
参考例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
'H- MRS (DMS0-d6) ； 1.24 (12H, d, J = 6.96 Hz), 3.40-3.49 (2H, m), 5.07 (2 H, br), 7.17-7.28 (3H， m)..
参考例 2- 1
2一 (ブロモメチノレ) — 1, 3—ジメチノレベンゼンの合成
2 , 6—ジメチルベンジルアルコール（456 mg, 3.35 mraol)と トリェチルァミン (0.560 mL, 4.02 mmol) のジクロロメタン （CH2C12， 15 mL)溶液にメタンスルホ ユルク口ライド (0.258 mL, 3.68 mmol) を氷冷下加え、 1時間攪拌した。 続いて'、 臭化リチウム （LiBr， 582 mg, 6.70 mmol) を氷冷下加え、 室温まで昇温し2時間攪 拌した。 水を加えて反応を終了させ、 反応物を酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水 で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去し た。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 364 mgを無色 油状物として得た。
1 H-NMR δ (DMS0-d6 ) ； 2.37 (6H， s), 4.71 (2H, s)， 7.04-7.16 (3H， m).
参考例 2— 2
(2, 6ージメチルフエエル) メタンスルホン酸の合成
2— （ブロモメチノレ） 一 1， 3—ジメチノレベンゼン (300 mg, 1.52 mmol) と亜 硫酸ナトリウム （Na2S0。 191 mg, 1.52 mmol) の 1， 4—ジォキサン （1， 4_dioxa ne， 5mL) 一水 （5 mL) 溶液を 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られたスル ホン酸塩を酢酸ェチルにて洗净し、 4 N塩化水素/ 71， 4一ジォキサン溶液 （10 m L) に溶解させた。 析出した塩を濾別し、 減圧下溶媒を留去、 表題化合物 136 mgを 淡茶色結晶として得た。
'H-NMRS (DMS0-d6) ； 2.38 (6H, s)， 3.36 (1H， s), 3.88 (2H， s)， 6.92—6.94 (3 H, m).
参考例 2-3
1― (2, 6ージメチルフエニル) メタンスルホンアミ ドの合成
(2, 6—ジメチノレフエ二ノレ） メタンスノレホン酸（100 mg, 0.500 mmol)の N， N ージメチルホルムアミド (DMF， 10 mL)溶液に、 氷冷下塩化チォニル （S0C12， 0.080 2 mL, 1.10 mmol) を滴下し、 そのまま温度で 2時間攪拌した。 次に 28%アンモニア 水 （2.0 mL) を氷冷下加え、 室温まで昇温し、 2時間攪拌した。 3N塩酸にて酸性と し、 酢酸ェチルにて抽出、 有機層を 3N塩酸で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウム により'乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 分取薄層クロマトグラフィー （分取 TLC) により精製し表題化合物 41.9 mgを白色結晶として得た。 'Η- ΜΕδ (DMS0-d6) ； 2.39 (6H， s), 4.42 (2H, s)， 7.01-7.12 (5H， m).
参考例 2-4 „.
1 - (2—メチノレフエ二ノレ） メタンスノレホンアミ ドの合成
参考例 2— 1〜2— 3と同様にして表題化合物を合成した。
ー丽 RS (DMSO— d6) 2.37 t(3H, s), 4.29 (2H， s)， 6.90 (2H, s), 7.12—7.29 (4H, m).
参考例 2-5
2, 4， 6—トリイソプロピルベンゼンスルホンァミ ドの合成
2， 4, 6-トリイソプロピノレべンジルグロライド（300 mg, 0.990 mmol)の 1 , 4—ジ ォキサン (1, 4-dioxane, 10 raL) 溶液に、 氷冷下アンモニア水 (5 mL)を加えた。 室温まで昇温し 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルにて抽出、. 有機 層を飽和塩化ァンモユウム水溶液で 2回洗浄した。 硫酸マグネシゥムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 へキサンにより晶析し、 表題化合物 193 mgを白色 結晶として得た。
NMRS (DMSO— d6) ； 1.18 (18H, d, J = 6.75 Hz), 2.88 (1H, tt, J = 6.75 Hz)
， 4.10 (2H, d， J = 6.75 Hz)， 7.17 (2H, s)， 7.29 (2H， s) .
参考例 3
メチノレ 2—メチノレフェニル アミ ドホスフエートの合成
水素化ナトリウム （213 mg, 5.34 mmol)のテトラヒドロフラン （THF, 20 mL) 懸 濁液に o—タレゾール （524 mg, 4.85 mmol) を室温にて加え、 1時間攪拌した。 反 応液を、 メチルジクロ口ホスホネート (0.550 mL, 5.81 mmol) のテトラヒドロフ ヲン （THF, 20 mL) 溶液に室温下加え、 2時間攪拌した。 反応液を 28%アンモニア水
(10 raL) —テトラヒドロフラン （THF， 10 mL) に室温下加え、 そのままの温度で 一晩攪拌した。 反応物を酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で二回洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 197 mgを白色結晶として得た。 — NMR5 (DMSO- d6) ； 2.24 (3H, s)， 3.66 (3H， d, J = 11.5 Hz), 5.01 (2H， d， J = 6.6 Hz), 7.02—7.28 (4H, m).
参考例 4一 1
ジメチル （2—メチルベンジル） ホスフェートの合成
2—メチルベンジルブ口マイド（3.45 g， 18.6 mmol)をトリメチルホスファイト (P(0Me)3, 15raL) 中 150°Cにて 10時間加熱した。 水に注いで反応を終了させ、 溶媒 を留去し、 得られたスルホン酸塩を酢酸ェチルにて洗浄した。 反応物を酢酸ェチル にて抽出し、 有機層を水で二回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過 し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して 表題化合物 3.28 gを無色油状物として得た。
^-NMRS (DMS0-d6) ； 2.31 (3H, d， J = 1.65 Hz), 3.22 (2H， d, J = 21.6 Hz), 3.54 (3H， s)，. 3.59 (3H, s)， 7.10-7.19 (4H, ra).
参考例 4— 2
メチル ハイドロジェン （2—メチルベンジル） ホスフェートの合成
ジメチル （2—メチルベンジル） ホスフエ一ト（2.00 g， 9.34 mmol)のエタノー ル （30 mL) —水 （15 mL) 溶液に水酸化ナトリウム（1.87 g， 46.7 raraol)を室温下 加え、 10時間加熱還流した。 更に、 2 N 水酸ィヒリチウム水溶液 (0.149 mL, 0.284 mmol)を室温下加え、 4時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られたリン酸塩を酢酸 ェチルにて洗浄した。 4N塩化水素Zl， 4一ジォキサン溶液 （14 mL) にてリン 酸塩を溶解させた後、 析出した塩を濾別した。 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 1. 71 gを白色結晶として得た。
LH-NMR5 (DMS0-d6) ； 2.32 (3H， s), 3.01 (2H, d, J = 21.6 Hz), 3.46 (3H， d, J = 10.8 Hz), 7.06-7.21 (4H, m).
参考例 4一 3
メチル P- (2—メチルベンジル) ホスホンアミ ドエートの合成
メチルハイド口ジェン （ 2—メチルベンジル) ホスフェート (200 mg, 0.999 ra mol) の N， N—ジメチルホルムアミド （DMF, 20 mL) に、 氷冷下塩化チォニル （S 0C12， 0.160 mL, 2.20 mraol) を滴下し、 そのままの温度で 5時間攪拌した。 次に 28 °/0アンモ-ァ水 （4.0 mL) を氷冷下加え、 室温まで昇温し、 一晩攪拌した。 10%塩酸 を用いて反応を終了させ、 反応物を酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水 2回洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去して、 表題化 合物 62.0 mgを無色油状物として得た。
-画 R5 (DMS0- d6) ； 2.33 (3H, s)， 2.95-3.12 (2H, m), 3.47 (3H， d, J = 11.0 Hz), 4.31 (2H， d, J = 4.77 Hz), 7.07-7.23 (4H， ra).
参考例 5
2- (2—メチルフエニル) ァセトアミ ドの合成
o—トリル酢酸（1.00 g, 6.66 mmol)のジク口ロメタン（CH2C12， 20 mL)溶液に、 室温下ォキサリルクロライド （（C0C1)2， 0.717 mL, 7.99 mmol) を滴下し、 N， N ージメチルホルムアミド (DMF， 一滴）を加え、 そのまま温度で 4時間攪拌した。 次に 28° /。アンモニア水 （5 mL) を氷冷下加え、 室温まで昇温し 3時間攪拌した。 10%塩酸 を用いて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 ジェチルエーテ ルーへキサン混合液より晶析し、 表題化合物 701 mg を白色結晶として得た。
-匿 S (DMS0 - d6) ； 2.25 (3H, s), 3.40 (2H, s), 6.87 (1H， br)， 7.08-7.19 ( 4H, m)， 7.36 (1H， br).
参考例 6
4ーヒ ドロキシー 2 - (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 2— （3—メ トキシフエ二ノレ） ブタンニトリノレの合成
水素化ナトリ ゥム（1.79 g, 44.8 mmol)のジメチルスルホキシド（DMS0, 60 mL)溶 液に (3—メ トキシフエ二ル) ァセトニトリル（2.50 mL, 17.9 mmol)及び 2—ブロ モェチノレ tert—ブチノレジメチノレシリルエーテル (9.22 mL, 43.0 mmol)のジェチノレ エーテル溶液（20 mL)を室温下加え、 ー晚攪拌した。 水を加え、 ジェチルエーテル にて二回抽出し、 有機層を水で三回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。
残渣をテトラヒドロフラン (THF, 100 raL)に溶解し、 ふつ化テトラブチルアンモ -ゥム（TBAF, 12.2 g, 46.5 ramol)を加え、 室温下ー晚攪拌した。 水を加え、 酢酸 ェチルにて二回抽出し、 有機層を水で二回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムにより 乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り精製して、 表題化合物 2.91 gを無色油状物として得た。
1 H-NMR 8 (DMS0 - d6 ) ； 1.97-2.02 (4H, m), 3.12-3.22 (2H， m), 3.32-3.45 (2H, ra )， 3.76 (3H, s)， 4.59 (2H， t, J = 5.13 Hz), 6.87-7.03 (3H, m), 7.31-7.36 ( 1H， m).
参考例 7— 1
1 _ベンズヒ ドリル一 4一 （3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジン一 4一力ルポニト リルの合成
4—ヒ ドロキシー 2— (2—ヒ ドロキシェチノレ) - 2 - (3—メトキシフエ二ノレ ) ブタン-トリノレ（1.80 g, 7.65 mmol)のァセ トニトリノレ（180 mL)溶液に、 無水ト リフルォロメタンスルホン酸（2.83 mL, 16.8 mmol)およびトリエチルァミン（2.34 mL, 16.8 mmol)を一30〜一 20°Cにて順次加え、 そのまま 15分間攪拌した。 一30〜一 20°Cにて、 アミノジフエニルメタン（1.68 g， 9.18 瞧 ol)およびトリェチルアミン（ 2.34 mL, 16.8 mmol)を加えて、 室温までゆつくり昇温し 2時間攪拌した。 水を加え て反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下留去した。 シリカゲルカラ Λクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物 2.45 gを白色結晶として得た。
^-NMR δ (DMS0 - d6) ： 2.08 (4H, m), 2.18-2.26 (2H， m), 2.88—2.93 (2H, m)， 3. 78 (3H, s), 4.45 (1H, s)， 6.91-6.94 (1H， m)， 7.03-7.05 (1H， m), 7.09-7.12 (1H, ra), 7.16-7.21 (2H， m), 7.27-7.37 (5H, ra), 7.44-7.47 (4H， m).
参考例 7-2
1— (2—メ トキシフエニル） 一 4_ (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4— カルボ二トリルの合成
参考例 7— 1と同様にして表題化合物を合成した。
^-NMR δ (DMS0- d6) : 2.16-2.20 (4H, m), 2.85-2.93 (2H， m), 3.49-3.53 (2H， m )， 3.79 (6H， m), 6.87-7.02 (5H, in) , 7.08—7.17 (2H， m), 7.35-7.40 (1H， m). 参考例 7— 3
1— (2—メ トキシフエ二ノレ) 一 4—フエニノレピペリジン一 4—カノレポ二トリノレの 合成
参考例 7— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 293.3 (M+H)
保持時間： 3.21 分
参考例 8
4- (3—メ トキシフエニル） ピペリジン一 4—カノレポ二トリルの合成
1—ベンズヒ ドリノレ一 4 _ (3—メ トキシフ -ノレ） ピぺリジンー4一カノレポ二 トリル（34.3 rag, 0.090 mmol)、 酢酸（0.005 mL， 0.090 mmol)と lOfcR酸化パラジゥ ム（3.4 rag)のメタノール (20 mL)懸濁液を、 水素雰囲気下 3時間攪拌した。 セライト ろ過し、 溶媒を留去した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて 抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムに より乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 分取薄層クロマトグラフィーを用いて 精製し、 表題化合物 12.9 mgを油状物として得た。
1 H-NMR 6 (DMS0-d6 ) : 1.86—2.06 (4H, ra)， 2.79—2.87 (2H, m), 3.07-3.11 (2H, ra) , 3.77 (3H, s), 6.92—6.96 (1H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m). 参考例 9
1 - [3 - (メ トキシ) ピリジン _ 2—ィル] -4- (3—メ トキシフエニル） ピ ペリジン一 4—力ルポ二トリルの合成
トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム（Pd2 (dba)3， 419 mg, 10 mol%) と 2, 2 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一1， 1， 一ビナフチル （BINAP, 570 mg, 20 raol%)のトルェン （30 raL)溶液に、 2_プロモー 3—メ トキシピリジン（1. 30 g, 6.87 mmol) N 4— ( 3—メ，トキシフエ二ル） ピぺリジン一 4—カルボ二トリ ル（990 mg, 4.58 mmol), ナトリウム tert—プチラート（1.54 g, 13.7 mmol)を室 温下加え、 3時間加熱還流した。 飽和食塩水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチル にて抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムにより乾 燥、 ろ過し、 溶媒を減圧留去した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精 製し、 表題化合物 920 mgを黄色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
m/z 324. 1 (M+H)
保持時間： 2. 48分 ' .
参考例 1 0— 1
4― ( 3—メ トキシフエニル) _ 1—ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4一カル ボニトリルの合成
水素化ナトリウム (18. 5 mg, 0. 555 ramol) のジメチルスルホキシド（DMSO, 15 ra L)懸濁液に、 4 _ ( 3—メ トキシフエエル） ピぺリジン一 4一力ルポ二トリル（200 mg, 0. 462 mmol)を室温下加え、 2—プロモピリミジン（88. 2 mg， 0. 555 mmol)を 室温下加え、 そのまま一晩攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて 抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して、 表題化合 物 55. 8 mgを無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー Z質量分析
m/z 295. 3 (M+H)
保持時間： 3. 42分
参考例 1 0— 2
1— ( 1， 3—ベンズォキサゾールー 2—ィル） _ 4一 （3—メ トキシフエエル） ピぺリジン一 4一カルボ二トリルの合成
実施例 1 0— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一ノ質量分析
m/z 334. 5 (M+H)
保持時間： 3. 51分 参考例 1 0— 3 '
1一 （1 , 3一べンゾチアゾールー 2—ィル) 一 4一 （3—メ トキシフエニル） ピ ペリジン一 4一カルボ二トリルの合成
実施例 1 0— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
m/z 350. 4 (M+H)
保持時間： 3. 53分
参考例 1 1 .
4― ( 3—メ トキシフエニル） _ 1— ( 2 , 2 , 2 _トリフルォロェチル) ピペリ ジン一 4一カルボ-トリルの合成
4― ( 3—メ トキシフエ二ノレ) ピぺリジン一 4一力ルポ二トリル（250 mg, 1. 162 mmol)と トリェチルァミン (0. 243 mL, 17. 4 mmol) のジクロロメタン （CH2 C12， 1
5 mL)溶液に、 2， 2， 2 _トリフルォロェチルトリフルォロメタンスルホネート（ 322 mg, 1. 39 mmol)を氷冷下加え、 室温まで昇温し一 B免攪拌した。 更に 2， 2 , 2 —トリフルォロェチルトリフルォロメタンスルホネート（322 mg, 1. 39 mmol)を氷 冷下加え、 室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチル を用いて抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 して、 表題化合物 315 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 299. 2 (M+H)
保持時間： 3. 67分
参考例 1 2
1一べンジノレ一 4一 （ 3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジン一 4一カノレポ二トリノレの 合成
4一 ( 3—メ トキシフエニル) ピぺリジン一 4—カルボ二トリル（1. 00 g, 4. 62 mraol)と炭酸カリウム（1. 92 g, 13. 9 mmol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド（DMF, 20 mL)溶液に、 ベンジルブ口マイド（0.665 mL; 5.09 mmol)を室温下加え、 そのま まの温度で一晩攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有 機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 溶媒を減圧 留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 1.21 g を無色油状物として得た。
^-NMRS (DMS0-d6)： 1.97-2.11 (4H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m) ， 3.55 (2H， s)， 3.77 (3H, s)， 6.90-6.94 (1H， m), 7.02-7.04 (1H, m)， 7.08-7 .11 (1H， m)， 7.24-7.37 (6H, m).
参考例 13
1— [2— （2—メ トキシエトキシ） フエニル] -4- (3—メ トキシフエニル） ピペリジン一 4一カルボ-トリルの合成
1— (2—ヒ ドロキシフエニル） _4一 (3—メ トキシフエニル) ピぺリジン一 4 —カルボ二トリルの合成
2—ァミノフエノール （2.00 g， 18.3 mmol) と トリェチルァミン (3.32 mL, 23 .8 mmol) の N, N—ジ^チルホルムアミ ド（DMF, 100 mL)溶液にトリメチルシリル クロライド（2.79 raL, 22.0 mmol)を氷冷下加え、 室温まで昇温し 2時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 ジェチルエーテルにて抽出し、 有機層を水で 2回洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去、 反応混合物 を 3.31 g得た。
一方、 4ーヒ ドロキシー 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （3—メ トキシフ ェニル） ブタン二トリル（400 mg, 1.70 mmol)のァセトニトリル（50 mL)溶液に、 無 水トリフノレオ口メタンスノレホン酸（0.629 mL, 3.74 mmol)およびトリエチノレアミン（ 0.521· mL, 3.74 mmol)を一30〜一 20°Cにて順次加え、 そのまま 15分間攪拌し、 一 30 〜一 20°Cにて、 上記で得られた反応混合物 3.31 gのうち 400 mgとトリェチルァミン (0.616 mL, 4.42 mmol)を加えて、 室温までゆつくり昇温し 1時間攪拌した。 水を加 えて反応を終了させ、 ジェチルエーテルにて抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去、 反応混合物を S25 mg得た。 '
次いで、 得られた反応混合物をテトラヒドロフラン （20 tnL) に溶解させ、 テト ラブチルアンモ ウムフルオライド （943 rag, 3. 61 mmol) を室温下加え、 そのま ま 3時間攪拌した。 飽和塩化アンモユウム水溶液を加えて反応を終了させ、 酢酸ェ チルにて抽出し、 有機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液で 1回、 飽和重曹水で 1回洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 ジェ チルエーテルより晶析し、 表題化合物 255 mgを淡茶色粉末として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 309. 6 (M+H)
保持時間： 2. 92分
1一 [ 2— （2—メ トキシェトキシ） フエエル] —4一 （3—メ トキシフエニル ) ピぺリジン一 4一力ルポ二トリノレ
水素化ナトリウム （31. 2 mg， 0. 779 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド（DM F, 20 mL)懸濁液に、 1— ( 2—ヒドロキシフエニル） 一 4— ( 3—メ トキシフエ ニル） ピペリジン一 4一カルボェトリル（200 mg, 0. 649 mmol)を室温下加え、 2— ブロモェチルメチルエーテル （0. 073 mL, 0. 779 mmol) を加え、 そのまま 4時間攪 拌した。 .飽和塩化ァンモェゥム水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し 、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水で 2回、 飽和重曹水で 1回洗诤した。 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一により精製して表題化合物 221 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 367. 3 (M+H)
参考例 1 4
1一 ( 2—メ トキシフエニル) —4— ( 3—メ トキシフエ-ル） ァゼパン一 4一力 ルポ二トリルの合成
N— ( 3—クロ口プロピル） 一2—メ トキシァニリン
0-ァニシジン（3. 00 mL, 26. 6 瞧 ol)と炭酸カリウム （11. 0 g， 79. 8 mmol) の N ， N—ジメチルホルムアミド（DMF， 50 mL)懸濁液に 1—プロモー 3 _クロ口プロパ ン（2.37 mL, 23.9瞧 ol)を室温下加え、 55 °Cまで昇温し 5時間攪拌した。 水を加え て反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一により精製して表題化合物 2.00 gを無色油状物として得た。
!H- MR δ (DMS0 - d6) ： 1.99 (2H, t, J = 6.57 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.57 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.57 Hz), 3.75 (3H， s)， 4.91 (1H, t, J = 5.85 Hz), 6.50-6 .56 (2H, m), 6.73—6.80 (2H, ra).
2—クロ口一 N_ (3—クロ口プロピル） 一 N— (2—メトキシフエニル） ァセ トアミド
N— (3—クロ口プロピノレ） 一 2—メトキシァ-リン（1.00 g, 5.00 mmol)とト リェチルァミン （0.906 mL, 6.50 mmol) のジクロロメタン（CH2 Cl2， 20 mL)溶液に 、 クロ口ァセチルク口ライド（0.478 raL, 6.00 mraol)を氷冷下加え、 室温まで昇温 しー晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水 で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去し た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 1.27 gを無色 油状物として得た。
^-NMR S (DMS0 - d6) ： 2.01 (2H, ra), 3.56 (2H， m)， 3.76-3.82 (4Η,· m)， 3.86 (3 H, s)， 6.99-7.05 (2H, m) 7.18-7.21 (1H， m), 7.36-7.42 (1H， m).
N— （2—クロロェチル） _N— (3—クロロプロピル) _ 2—メ トキシァエリ ン
2—クロロー N— （3—クロ口プロピノレ） -N- (2—メトキシフエ-ノレ） ァセ トアミ ド（847 mg, 3.07 mraol)のテトラヒ ドロフラン（THF， 20 mL)溶液にボランー テトラヒ ドロフランのテトラヒ ドロフラン溶液（1.13 M, 4.07 mL, 4.60 mmol)を氷 冷下加え、 室温まで昇温しー晚攪拌した。 メタノールを加えて反応を終了させ、 溶 媒を減圧下留去した。 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶 液で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去 した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 370 ragを無 色油状物として得た。
^-NMR δ (DMS0-d6 ) ： 1.79 (2H, tt, J = 6.78， 6.78 Hz), 3.25 (2H, t, J = 6.7 8 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.78 Hz), 3.58 (2H， t, J = 6.78 Hz), 3.77 (3H, s) 6.82-6.88 (1H, m), 6.94-7.00 (3H, m).
1一 (2—メ トキシフエ二ノレ) —4一 （3—メトキシフエ二ノレ） ァゼパン一 4一 カノレボエトリル
水素化ナトリウム （494 mg， 12.3 mmol) のジメチノレスノレホキシド（DMS0， 300 mL )懸濁液に 2_クロ口一 N— （3—クロ口プロピル） 一 N— （2—メトキシフエ二 ノレ） ァセトアミ ド（1.47 g, 5.61 mmol)と（3—メ トキシフエニル）ァセトニトリル ( 0.783 mL, 5.61 mmol)のジメチルスルホキシド（DMS0, 50 mL)溶液を室温下加え、 そのままー晚攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を終了させ、 酢 酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液で 1回、 飽和重曹水で 1 回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 1.00 gを無色油状 物として得た。
'H- MR δ (DMS0-d6) ： 2.15-2.60 (6H, m), 3.21-3.62 (4H, m), 3.83 (6H， s)， 6. 83-7.03 (5H， ra), 7.09—7.16 (2H， ra), 7.28-7.34.
参考例 15
N, N—ビス （2—クロロェチル） ァニリンの合成
N—フエ二ルジェタノールァミン（10.0 g, 55.2 mmol)のトルエン（200 mL)溶液 に塩化チォニル (9.70 mL, 132 mmol)を室温下加え、 100 °Cまで昇温し 1時間攪拌し た。 飽和重曹水を加えて反応を終了させ、 ジェチルエーテルにて 2回抽出し、 有機 層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を 留去した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 5.86 g を無色油状物として得た。
'H-NMR δ (DMS0-d6) ： 3.60-3.66 (4H, ra), 3.71-3.76 (4H, m)， 6.68-6.71 (2H, m )， 6.75-6.80 (1H, m), 7.24-7.29 (2H, ra). '
参考例 16
1 - (3—メ トキシフエ二ノレ） _ 4一フエニノレシクロへキサンカノレポ二トリノレの合 成
水素化ナトリウム (100 mg, 2.62 mmol) のジメチルスルホキシド（DMSO, 50 mL) 懸濁液に、 [3—クロロー 1一 （2—クロ口ェチル） プ口ピル] ベンゼン（400mg， 1.31raraol)と（3—メ トキシフエ-ノレ）ァセトニトリル（0.182 mL, 1.28 mmol)のジメ チルスルホキシド (DMSO, 5 mL)溶液を室温下加え、 そのままー晚攪拌した。 飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を 飽和塩化アンモニゥム水溶液で 1回、 飽和重曹水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 分取用 TLCにより精製して表題 化合物 305 mgを無色油状物として得た。
1 H-NMR 6 (DMS0-d6 ) ： 1.77-2.20 (8Η,· m), 2.67-2.76 (1H, m), 3.77 (3H， s), 6.9
2- 6.97 (1H, m), 7.07-7.39 (8H, m) .
参考例 1 7- 1
メチル 1 - (2—メ トキシフエニル） -4- (3—メ トキシフエニル) ピペリジ ン一 4二力/レポキシレートの合成
1 - (2—べンジルォキシフエニル） -4- (3—メ トキシフエニル) ピペリジ ンー 4一力ルポ二トリル （l.OOg, 3.24 mmol) の 48%臭化水素水溶液 （20 mL) 懸濁 液を 12時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した固形物を酢酸ェチルで洗 浄した。 得られた反応混合物を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF， 20 mL)に溶解 し、 ョードメタン （0.666 mL， 10.7 mmol) と炭酸カリウム（5.38 g， 38.9 mmol)を 室温下加え、 55 °Cまで昇温したのち 4時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機 を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより 乾燥、 ろ過し、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製した。 表題化合物 990 rag を無色油状物として得た。
羅 δ (DMS0 - d6) ： 1.96-2.02 (2H， m), 2.62—2.69 (6H, m)， 3.60 (3H, s), 3.7 5 (3H， s), 3.76 (3H, s)， 6.84—6.98 (7H， m), 7.26-7.31 (1H， m).
参考例 17-2
メチル 4- (3—メ トキシフエニル） — 1一ピリ ミジン _ 2—ィルピペリジン一
4一カルボキシレートの合成
4 - (3—メ トキシフエ二ル） 一 1一ピリ ミジン一 2—イノレビペリジン一 4 _力 ルポ-トリル （70 mg， 0.238 mmol) を 12N塩酸 （5 mL) に加え、 この懸濁液を 12時 間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した固形物を酢酸ェチルで洗浄した。 得られた反応混合物を N， N—ジメチルホルムアミド（DMF， 10 mL)に溶解し、 ョー ドメタン （0.0593 mL, 0.952 mmol) と炭酸カリウム（263 mg, 1.90瞧 ol)を室温下 加え、 35 °Cまで昇温したのち 4時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェ チルにて抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 溶媒を減圧留去し、 分取用薄層クロマトグラフィーにより精製した。 表題 化合物 30.4 mg を無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 328.3 (M+H) ,
保持時間： 3.24分
参考例 17— 3
メチル 4一 (3—メ トキシフエニル) —1— (3—メ トキシピリジン一 2—ィル ) ピペリジン一 4一カルボキシレートの合成
参考例 17— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 357.2 (M+H)
保持時間： 2.76分
参考例 17-4
メチル 1 - (2—メ トキシフエニル） 一 4—フエニノレビペリジン一 4—カルボキ シレートの合成
参考例 17— 1と同様にして表題化合物を合成した。 高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析 '
m/z 326.4 (M+H)
保持時間： 4.11分' ' 参考例 17-5
メチル 1一べンジル一4— (3—メ トキシフェ^ル） ピぺリジン一 4一カルボキ シレートの合成
参考例 17— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィ一,質量分析
m/z 340.4 (M+H)
保持時間： 2.82分 _
参考例 17— 6
メチル 4— (3—メ トキシフエニル） - 1 - (2， 2， 2 _トリフルォロェチノレ ) ピペリジン一 4—カルボキシレートの合成
メチル 4 - (3—ヒ ドロキシフエ二ノレ) — 1— (2， 2， 2—トリフノレオロェチ ル） ピぺリジン一 4—カルボキシレート
4- (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一カルボ-トリル（115 rag, 0.386 mtnol)の 47%臭化水素水溶液 （500 mL)懸濁液を 4時間加熱還流した後、 減圧下溶媒 を留去した。 析出した固体を酢酸ェチルを用いて洗浄した。 固体と炭酸カリウム（K 2C03, 267 mg, 1.93 mmol)の Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ド（15 mL)懸濁液に室温下ョ ゥ化メチル （0.060 mL， 0.964 mmol)を加え、 55°Cまで昇温し 5時間加熱した。 水を 加え反応を終了させた後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 減 圧下溶媒を留去した後、 分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、 掲題化合物 46 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 340.4 (M+H) .
保持時間： 2.82分
メチル 4— (3—メ トキシフエニル） 一1— (2， 2, 2—トリフルォロェチ ル） ピぺリジン一 4一カルボキシレート '
メチル 4一 （3—ヒドロキシフエニル） 一 1一 （2 , 2， 2—トリフノレォロェ チル） ピペリジン一 4—カルボキシレート（46. 0 mg, 0. 145 mmol)とョゥ化メチル（ 0. 0118 mL, 0. 188 ramol)のテトラヒドロフラン（100 mL)溶液に水素化ナトリウム（N aH, 8. 70 mg, 0. 218 mmol)を室温下加え、 そのままー晚攪拌した。 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水で 2回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 分 取薄層クロマトグラフィーにより精製し、 掲題化合物 44. 9 mgを無色油状物として 得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 332. 5 (M+H)
保持時間： 2. 92分
参考例 1 7— 7
メチノレ 1一 ( 3—メ トキシフエ二ノレ) — 4一フエニノレシクロへキサン力ノレボキシ レートの合成
参考例 1 7— 1と同様にして表題化合物を合成した。
- NMR S (DMS0_d6) ； 1. 50-1. 58 (2H, m)， 1. 66-1. 88 (4H, m)， 3. 65 (3H， s)， 3. 74 (3H, s)， 6. 82-6. 94 (3H, in)， 7. 14—7. 30 (6H, ra) .
参考例 1 7— 8
メチノレ 4— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） 一 1 _フエニノレビペリジン一 4 _カノレボキ シレートの合成
参考例 1 7— 2と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 326. 4 (M+H)
保持時間： 3. 98分
参考例 1 7— 9
メチル 4— ( 3—メ トキシフエ-ル） 一 1—ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4一カルボキシレートの合成 ' '
参考例 1 7— 2と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一,質量分析
ra/z 328.3 (M+H)
保持時間： 3.08分
参考例 17— 10
メチル 1— (1， 3—ベンズォキサゾールー 2—ィル） ー4一 （3—メ小キシフ ェニル） ピペリジン一 4一カルボキシレートの合成
参考例 1 7— 2と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 367.0 (M+H)
保持時間： 3.24分
参考例 1 7—1 1
メチル 1一 （1, 3—べンズチアゾールー 2 _ィル） 一4— (3—メ トキシフエ ニル） ピぺリジン一 4一カルボキシレートの合成
参考例 17— 2と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析，
m/z 383.2 (M+H) '
保持時間： 3.32分
参考例 17— 1 2
メチル 1 - [2— (2—メ トキシェトキシ) フエニル] -4 - (3—メ トキシフ ェニル) ピぺリジン一 4一カルボキシレートの合成
参考例 17— 2と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 400.3 (M+H)
保持時間： 2.80分
参考例 1 7- 1 3 メチル 1— (2—メ トキシフエニル） 一4 (3—メ トキシフエ-ル） ァゼパン _ 4一力ルポキシレートの合成
参考例 17— 2と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 370.3 (M+H)
保持時間： 2.73分
参考例 18
[1— (2—メ トキシフエュノレ） 一 4— (3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジン一 4 —ィル] ァセトニトリルの合成
[1一 (2—メ トキシフエ二ル) —4— (3—メ トキシフエ二ル） ピぺリジン一 4 —ィノレ] メタノール
水素化リチウムァノレミ-ゥム （51.4 trig, 1.35 raol) のテトラヒドロフラン （THF ， 30 raL) 懸濁液に、 室温下メチル .1一 （2—メ トキシフエ二ノレ） 一 4— (3— メ トキシフエ二ノレ） ピペリジン一 4一力ノレボキシレート (500 rag, 1.35 raol) のテ トラヒドロフラン （THF, 10 mL) 溶液を氷冷下ゆつくり加え、 室温まで昇温しー晚 攪抻した。 氷冷下 14.5N アンモニア水 （0.200 mL) を加えて反応を終了させ、 析出 する塩をセライトで濾別した。 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製した。 表題化合物 388 mg を無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 328.3 (M+H)
保持時間： 2.38分
[ 1 - (2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4一ィル] メチル 4一メチルベンゼンスルホネート
[1— (2—メ トキシフエニル） -4- (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4—ィル] メタノール（88,0 mg， 0.269 mmol)のピリジン溶液 (10 mL) に: —トル エンスルホユルク口ライド（56.4 mg， 0.296隱 ol)を室温下加え、 50°Cまで昇温し 4 時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 酢酸ェチルにて抽出、 有機層を飽和塩化アン モニゥム水溶液で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムにより乾燥、 ろ過し、 溶媒 を減圧留去した。 分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 33. 3 m g を無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 482. 4 (M+H)
保持時間： 3. 11分
[ 1 - ( 2—メ トキシフエニル) - 4 - ( 3—メ トキシフエニル) ピぺリジン一 4—ィル] ァセトニトリル
[ 1— ( 2—メ トキシフエ-ル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4—イノレ] メチル 4ーメチゾレベンゼンスルホネート (33. 3 mg， 0. 0690 ramol) と シンァ化カリウム (9. 00 mg, 0. 138 ramol) のジメチルスルホキシド（DMSO, 10 mL) 懸濁液を 80°Cまで昇温し、 4時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ 過し、 減圧下溶媒を留去した。 分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して表題 化合物 20. 1 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 337. 6 (M+H)
保持時間： 3. 07分
参考例 1 9
メチル 1 - ( 3—メ トキシフエニル) —4—ォキソシクロへキサンカルボキシレ 一トの合成 .
ジメチル 1一 （3—メ トキシフエニル） 一 4—ォキソシクロへキサン 1， 3—ジ カノレポキシレートの合成
水素化ナトリウム （277 mg， 6. 93 mol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド（DMF， 20 mL)懸濁液に、 氷冷下メチル 3—メトキシフエ二ルァセトニトリル（0. 500 mL， 3 . 15 瞧 ol)及びメチルァクリレート (0. 710 mL, 7. 88 mmol)の N， N—ジメチルホル ムアミド (DMF, 10 mL)溶液を滴下した後、 室温まで昇温しで 3時間攪拌した。 飽和 塩化アンモニゥム水を用い反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和 塩化ァンモニゥム水溶液で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムにより乾燥、 ろ過 し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して 表題化合物 647 mgを無色油状 として得た。 '
^-NMRS (DMS0-d6) ； 2.16-2.33 (4H， m), 2.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.94 (1H ， d, J = 15.8 Hz), 3.56 (3H， s)， 4.03 (3H， s), 4.05 (3H， s)， 6.79-6.88 (3H , m), 7.25-7.30 (1H, m)， 12.0 (1H, s).
1― (3—メ トキシフエニル） 一 4—ォキソシク口へキサンカルボン酸 ジメチノレ 1 - (3—メ トキシフエ二ノレ) 一 4ーォキソシク口へキサン 1 , 3 - ジカノレポキシレート（250 mg, 0.780 mmol)と水酸化力リウム （175 rag, 3.12 mmol ) の 1， 4一ジォキサン （l,4_dioxane， 5 mL) 一水 （5 mL) 混合溶液を 5時間加熱 還流した。 つぎに 3N塩酸を加え反応液を酸性にし、 60°Cで 4時間加熱した。 酢酸ェ チルにて抽出し、 有機層を 3N塩酸で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾 燥、 ろ過し、 減圧溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製して表題化合物 146 mgを白色結晶として得た。
1 H-NMR δ (DMS0-d6 ) ； 2.24-2.34 (2H, m) ' 2.39-2.48 · (2H， m)， 2.52-2.62 (2H, m ), 2.70-2.76 (2H， m)， 3.81 (3H， s)， 6.84-6.88 (1H, m), 7.01—7.07 (2H， m), 7.29-7.35 (1H， m).
メチル 1 - (3—メ トキシフエニル) 一 4—ォキソシクロへキサンカルボキシ レート
1 - (3—メ トキシフエニル) 一 4—ォキソシク口へキサンカルボン酸 (146 mg ， 0.588 mmol)'の N, N—ジメチルホルムアミ ド（DMF, 15 mL)溶液に、 ョードメタ ン （0.0549 mL， 0.882 mmol) と炭酸カリウム（244 mg, 1.76 mmol)を室温下加え、 35 °Cまで昇温したのち 4時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルに て抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し 、 溶媒を減圧留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題 化合物 120 mg を白色結晶として得た。 1 H-NMR δ (DMSO- d6) ； 2.19-2.29 (2H, m)， 2.40-2.59 (4H， m), 2.72-2.77 (2H， m ), 3.72 (3H， s), 3.81 (3H, s)， 6.82—6.85 (1H, m)， 6.95-7.01 (2H， m), 7.26- 7.32 (1H, ra).
参考例 20
メチル 4ーヒ ドロキシー 1一 (3—メ トキシフエ二ノレ) シク口へキサンカルボキ シレートの合成
水素化ほう素ナトリゥム （86.5 mg, 2.29 raol) のメタノール（20 mL)溶液に、 室 温にてメチル 1— (3—メ トキシフエニル) 一 4—ォキソシク口へキサンカルボ キシレート（500 mg, 1.91 mmol)のメタノール（1.0 mL)溶液を滴下し、 そのままの 温度で一 B免攪拌した。 飽和塩化アンモ-ゥム水を用い反応を終了させ、 酢酸ェチル にて抽出し、 有機層を飽和塩化アンモユウム水溶液で 2回洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一により精製して表題化合物の立体異性体をそれぞれ 104mg (T L C展開 へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1、 R f =0.6) および 364 mg (R f =0.5) で白色 結晶として得た。
腿 RS (DMS0 - d6) ； 1.43-1.60 (4H, m)， 1.98-2.19 (4H, m), 3.54 (3H， s)， 3. 68-3.72 (1H, m)， 3.73 (3H, s), 4.56 (1H, d, J = 4.59 Hz)， 6.81—6.86 (2H, m )， 6.92-6.94 (1H, m)， 7.23-7.29 (1H, m).
立体異性体
1 H-NMR δ (DMS0-d6) ； 1.17-1.30 (2H， m)， 1.56-1.65 (2H, m), 1.77-1.82 (2H, m ), 2.38-2.42 (2H, m)， 3.38—3.47 (1H， m), 3.59 (3H, s), 3.72 (3H， s), 4.41 (1H， d， J = 3.66 Hz)， 6.79-6.89 (3H, m)， 7.21-7.26 (1H, m).
参考例 21— 1
メチル 1― (3—メ トキシフエニル) 一 4一フエノキシシク口へキサン力/レポキ シレートの合成
メチル 4ーヒドロキシ一 1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボ キシレート （100 mg， 0.378 mmol) (TLC展開 へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 、 R f =0.5) 、 トリフエニルホスフィン （PPh3, 149 mg, 0.567 ramol) およびフ ェノール （0.0664 mL, 0.756 mraol) のテトラヒ ドロフラン （THF， 15 mL) に、 室 温にてジェチ /レアゾジカノレボキシレート（DEAD, 0.223 mL, 0.567 ramol)を滴下し、 そのままの温度で 2時間攪拌した。 水を用い反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出 し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧 下溶媒を留去した。 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合 物 77.3mg を無色油状物として得た。
1 H- MR 6 (DMS0-d6) ； 1.72-1.76 (4H, m), 2.03-2.11 (2H, m)， 2.19—2.23 (2H, m ), 3.58 (3H, s), 3.74 (3H， s)， 4.56 (1H, m), 6.81-6.98 (6H, ra), 7.22-7.31 (3H, m).
参考例 21— 2
メチノレ 1 - (3—メ トキシフエ二ノレ） 一 4ーフエノキシシクロへキサンカノレボキ シレートの合成 （参考例 21— 1の立体異性体）
同様にして出発原料にメチル 4—ヒドロキシ一 1一 (3—メ トキシフエニル) シクロへキサンカルボキシレート （TLC展開 へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1、 R f =0.6) を用い立体異性体を合成した。
-NMRS (DMS0- d6) ； 1.39-1.50 (2H, m), 1.79-1.84 (2H， m), 1.98-2.06 (2H, m )， 2.45-2.50 (2H， m), 3.62 (3H， s)， 3.74 (3H, s), 4.36 (1H, ra), 6.72—6.94 (5H, m), 7.11-7.30 (4H, ra).
参考例 22
メチル 4一べンジリデン一 1一 (3—メ トキシフエニル) シクロへキサンカルボ キシレートの合成
ベンジ^/トリフエ二ノレホスホニゥムクロライド （574 mg, 1.48 mmol) のテトラ ヒドロフラン （THF, 20 mL) 懸濁液に、 室温にて 1.01 M ナトリウムビス （トリメ チルシリル） アミ ドのテトラヒドロフラン (THF, 1.34 mL) 溶液を加え、 そのまま の温度で 30分間攪拌した。 次にメチル 1— (3—メ トキシフエ二ル） 一 4ーォキ ソシクロへキサンカルボキシレート （300 mg， 1.13 mmol) を室温にて加え、 2時間 加熱還流した。 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層'を飽和塩化ァンモユウム水溶液で 1 回、 飽和重曹水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧 下溶媒を留去した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合 物 62. 6 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一ノ質量分析
ra/z 337. 3 (M+H) . .
保持時間： 4. 28分
参考例 2 3— 1
1— ( 2—メ トキシフエ-ル） 一 4 _ ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4— カルボン酸の合成
メチル 1 - ( 2—メ トキシフエニル） - 4 - ( 3—メ トキシフエニル) ピペリ ジン一 4一カルボキシレート（1. 00 g， 4. 62 ramol)のエタノーノレ （5 mL) 溶液に 2 N 水酸化リチウム水溶液（0. 071 tnL, . 0. 142 mmol)を室温にて加え、 4時間加熱還流 した。 更に、 2 N 水酸化リチウム水溶液（0. 149 mL， 0. 284 mmol)を室温にて加え 、 4時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 1， 4一ジォキサン （1， 4- dioxane, 3 mL) 一水 （2 mL) に残渣を懸濁させ、 更に 5時間加熱還流した。 飽和塩化アンモェゥム 水溶液を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和塩化アンモ ニゥム水溶液で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下 溶媒を留去した。 酢酸ェチルーへキサン混合液より晶析し、 表題化合物 35. 2 mgを 白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 342. 3 (M+H)
保持時間： 2. 37分
参考例 2 3— 2
4 - ( 3—メ トキシフエニル) 一 1一フエ二ルビペリジン一 4一力ルボン酸の合成 参考例 2 3—1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析 m/z 312.4 (M+H) '
保持時間： 2.55分
参考例 23— 3
4- (3—メ トキシフエニル） - 1 - (3—メ トキシピリジン一 2—ィル) ピペリ ジン一 4—力ノレボン酸の合成
参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
m/z 343.2 (M+H)
保持時間： 2.44分
参考例 23— 4
4― (3—メ トキシフエ二ル) — 1—ピリミジン一 2_ィルピペリジン一 4—カル ボン酸の合成
例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 314.3 (M+H) '
保持時間： 2.78分
参考例 23— 5
1 - (1， 3—ベンゾォキサゾーノレ一 2—ィノレ） -4 - (3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジン一 4—力ルボン酸の合成
参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 ■ m/z 353.2 (M+H)
保持時間： 3.05分
参考例 23-6
1一 （1, 3—ベンゾチアゾールー 2—ィル） -4- (3—メ トキシフエ-ル） ピ ペリジン一 4—カルボン酸の合成
参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。 高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析 '
m/z 368.9 (M+H)
保持時間： 3.07分
参考例 23— 7
1 - (2—メ トキシフエニル） 一4—フエ-ルビペリジンー4一力ルボン酸の合成 参考例 23—' 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 312.4 (M+H)
保持時間： 2.26分
参考例 23— 8
1—ベンジル一 4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸の合成 参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 326.4 (M+H)
保持時間： 2.26分
参考例 23— 9
1― [2— (2—メ トキシェトキシ) フエュル] —4一 （3—メ トキシフエ二ル） ピぺリジン一 4—カルボン酸の合成
参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 386.3 (M+H)
保持時間： 2.53分
参考例 23- 10
4— (3—メトキシフエ二ル) — 1一 (2, 2， 2—トリフルォロェチル) ピペリ ジン一 4一力ルボン酸の合成
参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 m/z 318.2 (M+H) '
保持時間： 2.40分
参考例 23-1 1
1― (2—メ トキシフ,ェニル) 一 4— (3—メ トキシフエ二ノレ) ァゼパン一 4一力 ルボン酸の合成
参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー/質量分析
rn/z 356.1 (M+H)
保持時間： 2.46分
参考例 23-12
1一 （3—メ トキシフエニル） 一 4—フエノキシシクロへキサンカルボン酸の合成 参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
^-NMRS (DMS0-d6) ； 1.70—1.80 (4H, m), 1.98-2.20 (4H, m), 3.74 (3H, s)， 4.5 6-4.57 (1H, m)， 6.82-7.01 (6H, m) , 7.22—7.30 (3H， m) .
参考例 23-13
1一 (3—メ トキシフエニル） 一 4一フエノキシシク口へキサンカルボン酸の合成 (参考例 23— 12の立体異性体）
参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
^-NMRS (DMS0-d6) ； 1.44-1.55 (2H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m )， 2.43-2.50 (2H， m), 3.74 (3H, s)， 4.33-4.40 (1H, m)， 6.81—6.98 (6H， m)， 7.12-7.29 (3H, m) .
参考例 23— 14
[1— (2—メ トキシフエ-ル） 一 4— (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4 —ィル] 酢酸の合成
参考例 23—1と同様にして表題化合物を合成した。 高速液体クロマトグラフィ 一 Z質量分析
m/z 356.3 (M+H) 保持時間： 2.67分 '
参考例 23— 15
1 - (3—メ トキシフエ二ノレ) 一 4一フエニルシクロへキサンカルボン酸の合成 参考例 23— 1と同様にして表題化合物を合成した。
— NMRS— (DMS0-d6) ； 1.56—1.71 (4H, m)， 1.84-1.88 (2H， m), 2.50-2.58 (3H， m ), 3.74 (3H, s), 6.82-7.00 (3H， m)， 7.15—7.31 (6H， m).
参考例 24
4― (3—メ トキシフエ二ノレ） _ 1—ピリミジン一 2_ィルピペリジン一 4一カル ボニル クロリ ド 塩酸塩の合成
4 - (3—メ トキシフエニル） 一 1一ピリミジン一 2—ィルビペリジン一 4一力 ルボン酸 (0.700 g, 2.23 raraol) のトルエン (50 raL) 溶液に 0°Cにてジメチルホル ムアミ ド (0.020 mL) を加えた後、 ォキサリルク口リ ド （3.12 raL, 35. 8 ml) を 加え、 室温にて 10時間攪拌した。 反応溶液の溶媒を減圧条件下留去することで、 表 題化合物 0.734 gを白色固体として得た。
参考例 25
スルファモイルクロリ ドの合成
ク口ロスルホニルイソシァネート (5 mL, 57.4 mmol) のジクロロメタン （18 mL
) 溶液に 0°Cにてギ酸 （2.22 raL, 59.1 mmol) を加え、 室温で 3時間、 ついで 3時 間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 表題化合物 6.53gを無色油状物として得た。 参考例 26- 1
N—メチル一N—フエニルスノレフアミ ドの合成
N—メチルァニリン （139 mg， 1.30 mmol) の N—メチルピロリジノン （5.20 mL
) 溶液に 0°Cにてスルファモイルクロリ ド （300 mg, 2, 60 mmol) を加え、 室温に て 4時間攪拌した。 反応溶液を水に注いだ後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 溶媒を減圧条件下留去し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、 表題化合物 180 mgを白色固 体として得た。 ,、
103
¾-NMR6 (DMS0-d6) ； 3.09 (3H， s)， 7.00 (2H; s), 7.19-7.26 (1H, m)， 7.30-7.3 9 (4H, m).
参考例 26— 2
N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル） スルフアミ ドの合成
出発原料に 2， 6—ジイソプロピルァニリンを用い、 参考例 26— 1と同様にし て表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 257 (M+H)
保持時間： 3. 24分
参考例 27
N—フエ-ノレスノレフアミ ドの合成
ァニリン（500 mg, 5.36 mmol)の 1 , 2ージメ トキシェタン（10 ral)溶液にスルフ アミ ド (2.57 g, 26.84 mmol)を加え 90°Cで 24時間撹拌した。 反応液を飽和食塩 水に注ぎ、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 699mgを白色固体とし て得た。 '
1 H-NMR 8 (DMS0-d6 ) ； .6.93-6.98 (2H, ra) , 7.07 (2Η, brs) , 7.13-7.15 (2H, m) ' 7.23-7 .27 (2H, m) , 9.47 (2H, s).
参考例 28— 1
N—べンジノレ一 N—メチルスノレファミ ドの合成
t e r t一プチノレ ([ベンジノレ (メチル） ァミノ]スルホ二ル} カルボキサミ ドの合 成
N—ベンジルメチルァミン (147 rag, 1.21 mmol) のジクロロメタン (3.60 mL) 溶液に室温にて （t e r t—ブトキシカルポニル） {[ 4— (ジメチルイミニノ） ピリジン一 1 (4H) —ィル]スルホ二ル} ァザニド （400 mg， 1.33 raraol) を加え 、 室温にて 3時間攪拌した。 反応溶液の溶媒を減圧条件下留去した後、 シリカゲル カラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、 表題化合物 174mgを白色 固体として得た。
N—べンジルー N—メチノレスルフアミ ドの合成
t e r t一ブチル { [ベンジル (メチル) アミノ]スルホ二ル} カルボキサミ ド ( 156 rag, 0.519 mmol) を 4 N塩化水素/ジォキサン （4.00 mL) に溶解し、 室温にて 5時間攪拌した。 反応溶液の溶媒を減圧条件下留去することで、 表題化合物 104 mg を白色固体として得た。
¾ - NMR δ (DMSO- d6) ； 2.49 (3H， s)， 4.06 (2H, s), 6.88 (2H， s), 7.26-7.39 (5H ， m).
参考例 28-2
'―、
N— (1—フエニノレエチノレ） スゾレフアミ ドの合成
出発原料に α—メチルベンジルァミンを用い、 参考例 28-1と同様にして表題 化合物を合成した。
¾- MR δ (DMS0-d6) ； 1.39 (3H， d， J=6.9 Hz) , 4.35-4.47 (1H, m)， 6.52 (2H, s) ， 7.08 (1H， d， J=8.3 Hz) , 7.17-7.25 (1H， m), 7.26-7.39 (4H， m).
参考例 28— 3
N— ( t e r t—プチル） スルフアミ ドの合成
出発原料に t e r t—プチルァミンを用い、 28— 1と同様にして表題化合物を 合成した。
—丽 R S (DMSO— d6) ； 1.22 (9H， s)， 6.31 (1H， s)， 6.41 (2H, s).
参考例 29
N—べンジルスルファミ ドの合成
ベンジルァミン （139 mg, 1.30 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （12.0 mL) 溶液に、 室温にてジイソプロピルェチルァミン （1.02 ml, 5.85 mmol) を加え 、 一60°Cにてスルファモイルクロリ ド （300 mg， 2.60 mol) を力 [Iえ、 一 30°Cまで昇 温しながら 2時間攪拌した。 反応溶液の溶媒を減圧条件下留去した後、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液で pH7〜8とし、 逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精 製することにより.、 表題化合物 41. 1 mgを白色固体として得た。
¾ー丽 R δ (DMSO— d6) ； 4. 05 (2H, d, J= 6. 4 Hz) , 6. 62 (2H, s) , 7. 04 (1H, t, J=
6. 4 Hz) , 7. 20-7. 37 (5H, m) . 参考例 3 0
( t e r t—ブトキシカルボニル) { [ 4— (ジメチルイミ-ォ） ピリジン一 1 ( 4 H) f ノレ]スルホ二ル} ァザニドの合成
t—ブタノール（1. 57g， 0. 0212mol)のジクロロメタン（15ml)溶液に、 0°Cにおい てクロロスルホニルイソシァネート（3. 0g， 0. 0212mol)を滴下し、 ジクロロメタン（ 1. 0ml)で洗い込んだ。 5分後、 N, N—ジメチルァミノピリジン（5. 18g, 0. 0424mol )を加え、 室温下 1時間攪拌した。 クロ口ホルムで希釈した後、 これを数回水で洗 浄した。 これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた残渣をァセトニトリルで再結晶することにより、 表題化合物 2 . 5 0 gを白色固体として得た。
¾- NMR (DMSO- d6) δ ； 1. 25 (9Η, s) , 3. 21 (6H, s) , 6. 95 (2H, d, J=8. 0Hz) , 8. 44 (2 H, d， J=8. 0Hz) .
参考例 3 1
Figure imgf000107_0001
酢酸（2. 0ml， 0. 0349mol)に、 0 °Cにおいてクロロスルホ-ノレイソシァネート（3. 0 4ml, 0. 0349mol)を滴下し、 1 0分攪拌後、 室温に昇温した。 へキサンを加え、 得 られた結晶を減圧濾過することにより、 表題化合物 5 . 3 7 gを白色固体として得 た。
参考例 3 2
4一 （プロモメチル） ベンゼンスルホンアミドの合成
4ーブロモメチノレベンゼンスノレホニルクロリ ド（500mg， 1. 85mmol)のテトラヒド 口フラン（10ml)溶液に、 0 °Cにおいて飽和アンモニア水（300 μ 1)を滴下し、 終夜攪 拌した。 1 N塩酸を加え反応を停止し、 反応物を酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル層を再度 1 Ν塩酸で洗浄し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムによ り乾燥した。 ろ過後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチル /へキサン にてリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 1 8 7 m gを白色固体として得た。 —蘭 R (DMS0-d6) δ； 4. 75 (2Η, s)， 7. 40 (2H, s)， 7. 63 (2H, d, J8. 5Hz) , 7. 78 (2H , d， J=8. 5Hz) .
参考例 3 3
c i s - 4 - [ (ジフエニノレメチノレ) ァミノ]一 1一 （3—メ トキシフエニル) シク 口へキサンカルボ二トリルおよび t r a n s— 4一 [ (ジフエエノレメチノレ） ァミノ] 一 1一 （3—メ トキシフエニル） シタ口へキサンカルボ二トリルの合成
メチノレ 5—シァノー 2—ヒドロキシー 5— ( 3—メトキシフエ二ノレ） シクロへキ サー 1—ェン一 1一力 ボキシレートの合成
水素化ナトリウム （31. 5 g， 722 mmol) のジメチルホルムアミ ド （DMF， 720 mL ) 懸濁溶液に 0 °Cにて （3—メ トキシフエ二ル） ーァセトニトリルおよびアクリル 酸メチル (73. 8 mL, 820 mmol) のジメチルホルムアミ ド (DMF, 120 mL) 溶液を滴 下し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液を氷中に注いだ後、 濃塩酸を加えて p H 4に調整した。 酢酸ェチル （2000 mL, 300 mL) を用いて抽出した後、 有機層を飽 和塩化アンモニゥム水溶液 (1000 mLX 2) および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 ろ過した。 溶媒を減圧条件下留去した後、 ジェチルエーテル （ 110 mL) にて晶析することで、 表題化合物 70. 7 gを白色固体として得た。
1一（3—メ トキシフエニル）一 4ーォキソシク口へキサンカルボ二トリルの合成 メチル 5—シァノー 2—ヒドロキシ一 5— （3—メトキシフエニル） シクロへ キサ一 1—ェン一 1一カルボキシレート （29. 6 g, 103 mmol) のジメチルスルホキ シド （DMS0, 92. 6 mL) 溶液に室温にて水 （5. 68 mL, 315 mmol) を加え、 127°Cに て 9時間攪拌した。 反応溶液を水 (1200 mL) 中に注ぎ、 0°Cにて 1時間攪拌した後、 析出物をろ取した。 得られた固体をジェチルエーテル （35 mL) にて晶析すること で、 表題化合物 20. 0 gを白色固体として得た。'
c i s— 4— [ (ジフエニノレメチノレ） ァミノ]一 1— ( 3—メ トキシフエニル） シク 口へキサンカルボ-トリルおよび t r a n s— 4一 [ (ジフエ二ルメチノレ） ァミノ] 一 1一 ( 3—メ トキシフエ二ノレ) シク口へキサンカルボ二トリルの合成 1 - ( 3—メ トキシフエ二ノレ）一 4ーォキソシク口へキサンカルボ二トリノレ (18.4 g， 80.4 mmol) およびべンゾヒドリルァミン （22.1 g， 121 mmol) の 1， 2—ジ ク口ロェタン （307 mL)'溶液に、 0°Cにてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (NaBH(0Ac)3> 25.6 g， 121 mmol) を加え、 0°Cから室温に徐々に昇温し、 ー晚攪 拌した。 反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （300 mL) 中に注ぎ、 クロロホ ルム （300 mL) を用いて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （300 mLX2) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した。 溶媒を減圧条件 下留去した後、 アセトン （360 mL) で晶析し、 ろ取することで、 表題化合物 c i s 一 4— [ (ジフエ-ルメチル） ァミノ]一 1— (3—メ トキシフエエル) シクロへキ サンカルボ二トリルを白色固体として 17.7 g得た。 ろ液の溶媒を減圧条件下留去し た後、 ジェチルエーテル （210 mL) で晶析しろ過することで、 固体を除去した。 ろ 液の溶媒を減圧条件下留去した後、 メタノール （250 mL) で再結晶することで、 表 題化合物 t r a n s— 4— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] _ 1一 （3—メ トキシフ ェニル） シクロへキサン力ルポ二トリルを白色固体として 9.64 g得た。
c i s— 4_[ (ジフエニルメチル） ァミノ]一 1一 （3—メ トキシフエニル） シク 口へキサンカノレポ二トリノレ
高速液体ク口マトグラフィ一ノ質量分析
m/z 397. 2 (M+H)
保持時間： 2. 94分
t r a n s— 4— [ (ジフエニノレメチノレ） ァミノ]— 1一 （ 3—メ トキシフエ-ノレ） シク口へキサンカノレポ二トリノレ
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 397. 5 (M+H)
保持時間： 3. 1 1分
参考例 34— 1
c i s—4—アミノー 1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサン力ルポ二トリ ルの合成 c i s -4-[ (ジフエニルメチル） ァミノ]一 1一 （3—メトキシフエ-ル） シ クロへキサンカルボ二トリノレ （15.0 g, 37.8 raraol) のエタノール (450 mL) 懸濁 溶液に、 室温にて 10%パラジウム Z炭素 （1.43 g) およびギ酸アンモニゥム （23 .8 g, 378 mmol) を加え、 3時間還流した。 反応溶液をセライトろ過した後、 溶媒 を減圧条件下留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製すること により、 表題化合物 8.13 gを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 231. 4 (M+H)
保持時間： 0. 25分、 2. 23分
参考例 34-2
t r a n s _4一アミノー 1― (3—メ トキシフエニル) シクロへキサンカルボ二 トリルの合成
出発原料に t r a n s _4— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] _ 1一 （3—メトキ シフェニル） シク口へキサンカルボ二トリルを用いて、 参考例 34— 1と同様にし て表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 231. 4 (M+H)
保持時間： 0. 29分、 2. 17分 '
参考例 35 . { t r a n s—4— [ (ジフエニルメチル) ァミノ] 一 1— (3—メ トキシフエ二 ル） シク口へキシル } ァセトニトリルの合成 '
{c i s— 4— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] —1— (3—メ トキシフエニル ) シク口へキシル } メタノールの合成
水素化リチウムア^/ミニゥム（523 mg， 13.95 mmol)のテトラヒドロフラン （60 m 1)懸濁液に、 メチル c i s_4_ [ (ジフエニルメチル） ァミノ] 一 1一 （3— メ トキシフエ二ノレ） シク口へキサンカルボキシレート (2 g, 4.65 raraol) のテトラ ヒドロフラン（20 ml)溶液を 0 °Cで加え、 0〜 15 °C付近で 4時間撹拌した。 反応液 に、 水 (0. 52 ml)、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 52 ml)、 水 (1. 5 ml)の順に加 えた後、 濾過して濃縮した。 得られた残渣を晶析により精製し、 表題化合物 1 . 7 6 gを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 4 0 2 (M+H)
保持時間： 2 . 8 0分
{ c i s -4- [ (ジフエニノレメチノレ) ァミノ] - 1 - ( 3—メ トキシフエニル ) シクロへキシル } メチルメタンスルフォネートの合成
{ c 1 s -4- [ (ジフエニルメチル） ァミノ] 一 1一 （3—メ トキシフエ二 ル） シクロへキシル } メタノーノレ（1. 41 g， 3. 51 瞧 ol)のジクロロメタン（28 ml)溶 液に、 トリェチルァミン（0. 538 ml， 3. 86 raol)、 塩化メタンスルホニル（0. 298 ml， 3. 86 ramol)を加え室温で 3時間半撹拌 た。 途中、 塩化メタンスルホニル (0. 027 ml, 0. 351 mraol)を追加した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物 1 . 8 7 gを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 4 8 0 (M+H)
保持時間： 2 . 9 6分
{ t r a n s _4一 [ (ジフエ-ルメチル） ァミノ] 一 1— ( 3—メ トキシフエ二 ル） シク口へキシル } ァセトニトリルの合成
' { c i s -4- [ (ジフエニルメチル） ァミノ] — 1— ( 3—メ トキシフエ二 ノレ） シクロへキシノレ } メチルメタンスルフォネート（1. 67 g, 3. 48 mmol)のジメチ ノレスルホキシド（34 ml)溶液に、 シアン化カリウム（2. 26 g, 34. 8 mmol) s 18 -クラ ゥン -6-エーテル（9. 19 g， 34. 8 mmol)を加え 1 0 0 °Cで 10時間半撹拌した。 反応液 を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後 、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し濾過した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロ マトグラフィ一により精製し、 表題化合物 0 . 8 0 gを白色固体として得た。 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 '
ra/z 4 1 1 (M+H)
保持時間： 2 . 9 0分
参考例 3 6
c i s - 1 - ( 3—メ トキシフエニル） 一4— (ピペリジン _ 4一ィルァミノ） シ ク口へキサン力ルポ-トリル 2塩酸塩の合成
t e r t一ブチノレ 4一 { [ c i s一 4一シァノ _ 4一 ( 3—メ トキシフエ二ノレ） シク口へキシル] アミノ} ピぺリジン一 1—カルボキシレートの合成
c i s— 4—アミノー 1— ( 3—メ トキシフエエル） シクロへキサンカルボエト リル （1. 00 g, 4. 34 mniol) および 1一 t e r tープトキシカルボ二ルー 4—ピぺ リ ドン （952 mg, 4. 78 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （20 ml) 溶液に室温下ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （NaHB (0Ac) 3、 1. 38 g, 6. 51 mmol) を加え た後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽 出し、 有機層を飽和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ 過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムク όマトグラフィ一ついで へキサン一酢酸ェチルからの晶析により精製して、 表題化合物 1. 34 gを白色結晶と して得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 414. 3 (M+H)
保持時間： 2. 69分
c i s— 1一 ( 3—メ トキシフエニル） 一4— (ピペリジン一 4一イノレアミノ) シ クロへキサンカルボ二トリル 2塩酸塩の合成
t e r t—ブチノレ 4一 { [ c i s— 4—シァノー 4— ( 3—メ トキシフエエノレ
) シクロへキシノレ] アミノ} ピぺリジン一 1—カルボキシレート （1. 00 g, 2. 42 m mol) を 4M塩化水素ノ1， 4一ジォキサン溶液 （10 ml) に溶解させた後室温下一 晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し、 表題化合物
1. 45 gを白色個体として得た。 高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析 '
m/z 314. 3 (M+H)
保持時間： 1. 80分
参考例 3 7
t r a n s— 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ) —4— (ピペリジン一 4—イノレアミノ ) シクロへキサンカルボ-トリル 2塩酸塩の合成
t r a n s— 4—ァミノ一 1— ( 3—メ トキシフエ-ル） シクロへキサンカルボ 二トリノレ （500 g， 2. 17 mmol) および 1— t e r ΐ—ブトキシカルポ二ノレ一 4ーピ ペリ ドン （476 mg, 2. 39 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （10 ml) 溶 ί夜に、 室温 下トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （NaHB (0Ac) 3、 690 mg, 3. 26 mmol) を 加えた後一晚攪拌した。 飽和重會水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルによ り抽出し、 有機層を飽和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムにより乾燥 、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーつ いでへキサン一酢酸ェチルからの晶析により精製して得られた油状物を、 4M塩ィ匕 水素 Z l， 4—ジォキサン溶液 （5 ml) に溶解させた後、 室温下一晚攪拌した。 減 圧下溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し、 表題化合物 750 mgを白色個 体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 314. 3 (M+H)
保持時間： 0. 29分
参考例 3 8
4 - ( 3—メ トキシフエ二ノレ) 一 1 , 4， 一ビピぺリジン一 4一カルボ二トリノレ 2塩酸塩の合成
t e r t—ブチル一 4一シァノ一 4一 （3—メ トキシフエニル） 1 , 4， 一ビピぺ リジン一 1 ' 一カルボキシレートの合成
4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4—カルボ二トリノレ （2. 47 g， 11. 4 mmol) および 1— t e r t一ブトキシカルポニル一 4ーピペリ ドン （2. 50 g, 12. 5 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （50 ml) 溶液に、 室温下トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム （NaHB(0Ac)3、 3.62 g, 17.1 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を飽 和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧 下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化 合物 1.51 gを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 400.3 (M+H)
保持時間： 2.61 分
4一 (3—メ トキシフエ二ノレ) —1, 4， ービピペリジン一 4一力ルポ二トリノレ 2塩酸塩の合成
t e r tーブチノレー 4—シァノ一4一 (3—メ トキシフエ二ノレ) 1 , 4， —ビピ ペリジン一 1， —力ノレボキシレート (1.51 g, 3.78 mmol) を 4M塩化水素 Z 1 , 4 一ジォキサン溶液 (15 ml) に溶解させた後室温下一晚攪拌した。 減圧下溶媒を留 去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し、 表題化合物 1.18 gを白色個体として得た
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 300.3 (M+H)
保持時間： 0.28 分
参考例 39
t r a n s - 1 - ( 3—メ トキシフエ二ノレ） 一 4—ピぺラジン一 1 _イノレシクロへ キサンカルボエトリル 2塩酸塩および c i s - 1 - (3—メ トキシフエニル） 一 4—ピぺラジン一 1—ィルシクロへキサン力ルポ-トリル 2塩酸塩の合成 t e r t一プチノレ 4 - [t r a n s一 4ーシァノー 4 - (3—メ トキシフエ二ノレ ) シク口へキシル] ピぺラジン一 1一カルボキシレートおよび t e r t一ブチル 4一 [c i s -4-シァノー 4一 (3—メ トキシフエ二ノレ) シク口へキシノレ] ピぺ ラジン一 1一カルボキシレートの合成 1― (3—メ トキシフエニル） 一 4ーォキソシクロへキサンカルボ二トリル (2. 00 g, 8.72 mmol) および tーブチノレ 1ーピペラジンカノレポキシレート （1.79 g, 9.59 mmol) の 1 , 2—ジクロロェタン （50 ml) 溶液に、 室温下トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （NaHB(0Ac)3, 2.77 g, 13.1 mmol) を加えた後一晚攪拌 した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機 層を飽和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち 、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 4 - [t r a n s一 4—シァノー 4— (3—メ トキシフエ二ノレ) シクロ へキシル] ピぺラジン一 1一力ルポキシレート 740 mgを白色結晶として、 t e r t—プチノレ 4一 [ c i s - 4—シァノ一 4 - (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへ キシル] ピぺラジン一 1—カルボキシレート 3.26 gを白色結晶としてそれぞれ得た
t e r tーブチノレ 4一 [t r a n s - 4—シァノ一 4 - (3—メトキシフエ二ノレ
) シク口へキシル] ピぺラジン一 1—カノレポキシレート
ra/z 400.3 (M+H)
保持時間： 2.61 分
t e r t一プチノレ 4一 [c i s一 4—シァノー 4 - (3—メトキシフエ二ノレ) シ クロへキシル] ピぺラジン一 1—カルボキシレート
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 400.3 (M+H)
保持時間： 2.65分
参考例 40-1
t r a n s— 1— (3—メトキシフエ二ノレ) — 4—ピぺラジン一 1—ィルシクロへ キサンカルボュトリル 2塩酸塩の合成
t e r t—プチノレ 4— [t r a n s - 4ーシァノー 4— ( 3—メ トキシフエ二 ル） シク口へキシル] ピぺラジン一 1一カルボキシレート (500 mg, 1.25 mmol) を 4M塩化水素/ 1, 4一ジォキサン溶液 （20 ml) に溶解させた後室温下 5時間攪 拌した。 減圧下溶媒を留去したのち酢酸ェチルを加えた。 析出した結晶を濾取し、 表題化合物 440 mgを白色結晶として得た。 '
高速液体クロマトグラフィー Z質量分析 - m/z 300.3 (M+H)
保持時間： 1.67 分
参考例 40— 2
c i s— 1— (3—メ トキシフエ二ノレ) 一 4—ピぺラジン一 1—イノレシクロへキサ ンカルポ二トリル 2塩酸塩の合成
参考例 40— 1と同様な手法を用いて、 出発原料に t e r t—プチノレ 4一 [ c i s -4-シァノー 4一 (3—メ トキシフエニル) シク口へキシル] ピペラジン一 1—カルボキシレートを 2.00 g用いて、 表題化合物を 1.04 白色結晶として得た 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 300.3 (M+H)
保持時間： 1.94分
参考例 41
c i s -4 - [1一ベンジルピペリジン一 4—ィル] ァミノ] _1_ (3—メ トキ シフエ二ノレ） シク口へキサンカルボェトリルの合成
c i s— l— （3—メ トキシフエエル） -4- (ピペリジン一4—ィルァミノ） シク口へキサン力ルポ二トリル （50 mg, 0.129 mmol) および炭酸力リゥム （89.1 mg, 0.645 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF, 1.0 ml) 懸濁液に、 氷 冷下べンジルプロマイド （0.020 ml, 0.168 mmol) を加えた後室温まで昇温し、 一 晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を 飽和贪塩水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減 圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題 化合物 30.8 mgを淡黄色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 404.5 (M+H) 保持時間： 2.00分 '- '
参考例 4 2
t e r t—ブチノレ [c i s— 4—ァミノ一 4一 （3—メ トキシフエ二ノレ) シクロへ キシル] カーバメートの合成
メチル c i s -4 - [ (ジフエニルメチル） ァミノ] — 1— (3—メ トキシフエ 二ノレ） シク口へキサンカルボキシレート及びメチノレ t r a n s -4— [ (ジフエ ニルメチル) ァミノ] 一 1一 （3—メ トキシフエニル） シク口へキサンカルボキシ レートの合成
メチノレ 1― (3—メ トキシフエ二ノレ) _ 4ーォキソシクロへキサン力ノレボキシ レート） (100 mg, 0.381 mmol)のメタノーゾレ（2.0 ml)溶液に、 0°Cにおいてベンゾ ヒドリルァミン（72.0 μ 1, 0.419 瞧。1)、 酢酸（44.0 μΐ, 0.762 mmol)、 シァノ水 素化ホウ素ナトリゥム（29.0 mg, 0.457 mmol)を加え、 室温下 3日間攪拌した。 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて反応を終了させ、 反応物を酢酸ェチルにより 抽出した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した 。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製することにより、 表題化合物メ チル c i s -4 - [ (ジフエニルメチル） ァミノ] — 1— (3—メ トキシフエ二 ノレ） シク口へキサン力/レポキシレートを 74. Omg、 t r a n s -4 - [ (ジフエ ニルメチル) ァミノ] 一 1— (3—メ トキシフエニル) シクロへキサンカルボキシ レートを 7 2. 3m g、 それぞれ白色固体として得た。
c i s— 4一 [ (ジフエニノレメチノレ) ァミノ ] 一 1一 （3—メ トキシフエエル） シクロへキサンカノレポキシレート
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 4 3 0 (M+H)
保持時間： 2. 9 2分
t r a n s -4- [ (ジフエ二ルメチノレ) ァミノ ] — 1— (3—メ トキシフエ二 ノレ） シク口へキサンカノレポキシレート
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 m/z 430 (M+H) '
保持時間： 3. 0 1分
メチノレ c i s -4- [ ( t e r tーブトキシカノレポ二ノレ） ァミノ] ー 1一 （3— メ トキシフエ二ノレ） シク口へキサンカルボキシレートの合成
メチル c i s -4- [ (ジフエニルメチル） ァミノ] 一 1 _ (3—メ トキシフ ェエル） シク口へキサンカルボキシレート（1.20 g, 2.79 mmol)のメタノール (24 m
1)、 テトラヒドロフラン（12 ml)溶液に、 室温 klおいて 1 0%—パラジウム炭素 （2
40 rag) 、 ジー t e r t—ブチノレカーボネート（963 μ 1, 4.19 mmol)を加え、 水素 雰囲気下 (0.3 MPa) 3時間攪拌した。 セライトろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 これ をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 0. 9 8 7 g を白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 364 (M+H)
保持時間： 3. 9 2分
c i s -4- [ (t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] — 1— (3—メ トキシ フエ二ノレ） シクロへキサンカノレポン酸の合成
メチノレ c i s _4— [ (t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ） ァミノ] 一 1一 （3 ーメ トキシフエ二ノレ) シクロへキサンカルポキシレート（800 mg， 2.20 mmol)のジ メチルスルホキシド（8.0 ral)溶液に、 室温において 6 N—水酸化カリウム水溶液（5 50 μΐ, 3.30 mmol)を滴下し、 50°〇下1. 5時間攪拌した。 反応溶液を室温に降 温し、 水で希釈後、 塩酸水で pH=4とした。 これを減圧ろ過し、 水で洗浄するこ とにより粗精製物を得た。 これをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製 して、 表題化合物 43 9m gを白色固体として得た。
—應 RS (DMS0— d6) ； 1.31(2H, m), 1.36(9H， s), 1.53 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2. 39 (2H, m)， 3.25 (1H, m), 3.72 (3H, s)， 6.76 (1H, s)， 6.79 (1H, dd, J=8.1, 2.4H z), 6.87 (1H, ra), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz), 7.23(1H， dd, J=8.1, 8.1Hz) , 12.44(1 H， brs.). ベンジノレ t e r tーブチノレ [c i s— 1一 （'3—メ トキシフエ-ノレ） シクロへキ サン— 1， 4ージィル] ビスカーバメートの合成
c i s_4_ [ (t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ） ァミノ] — 1— (3—メ トキ シフエニル） シクロへキサンカルボン酸（1.2 g, 3.43 mraol)のトルエン（24 ml)溶 液に、 トリェチルァミン（1.43 ml， 10.29 mmol)、 ジブェニルホスホリルアジド（0. 885 ml, 4.11 瞧 ol)を加え 80°Cで 8時間撹拌した。 次いでべンジルアルコール（1 .77 ml, 17.15 mmol)を室温で加え 100 °Cで 8時間半撐拌した。 反応液を水に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一により精製することで、 表題化合物 1. 45 gを白色固体として 得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 455 (M+H)
保持時間： 3. 84分
t e r t一プチノレ [c i s— 4—ァミノ一 4一 （3—メ トキシフエ二ノレ) シクロへ キシル] カーバメートの合成
ベンジノレ t e r t—ブチノレ [c i s— 1— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへ キサン一 1， 4—ジィノレ] ビスカーバメート（1.34 g， 2.94 mmol)のメタノーノレ（26 ml)溶液に、 10%パラジウム -炭素（270 mg)を加え、 室温で 3時間半撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製し、 表題化合物 945mgを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一,質量分析
m/z 321 (M+H)
保持時間： 2. 46分
参考例 43
c i s— 4— [ (ビフエニル一 4 fルメチル） ァミノ] —1— (3—メ トキシフ ェニル) シク口へキサンカルボ二トリルの合成 c i s - 4ーァミノ一 1— (3—メ トキシフエ二ノレ) シク口へキサンカノレボニト リル（1.5 g， 6.51 mmol)の 1, 2—ジクロロェタン（60 ml)溶液に、 4ービフエ二 ルアルデヒド（1.18 g, 6.61 mmol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2· 06 g， 9.765 瞧 ol)を加え、 室温で 22時間撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 表題化合物 2. Ogを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 3 9 7 (M+H)
保持時間 2. 9 9分
実施例 1一 1
フエ二ノレ { [ 1 - (2—メ トキシフエ二ノレ) -4- (3—メ トキシフエ二ノレ) ピ ペリジン一 4ーィノレ] カノレポエノレ} スノレファメートの合成
1— (2—メ トキシフエニル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4 —力ノレボン酸（50 mg， 0.146 瞧 ol)のジクロロメタン（CH2C12， 5 mL)溶液に、 氷冷 下ォキサリルクロライド （（C0C1)2， 0.0280 raL， 0.321 mraol) を滴下し、 室温まで 昇温し一晩攪拌した。 反応液を減圧下留去し、 残渣をジクロロメタン （CH2C12, 5 mL)に溶解し、 フエ二ノレ スルファメート （30.3 mg, 0.175 mmol) 、 トリェチルァ ミン （0.00610mL， 0.438 mmol) を室温下加えて、 そのままの温度で一晚攪拌した 。 7Jくを加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和贪塩水で 2回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 分 取薄層クロマトグラフィー （分取 TLC) により精製し表題化合物 45.5 ragをァモルフ ァスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 497.5 (M+H)
保持時間： 3.05分
実施例 1一 2 9
Figure imgf000121_0001
メ トキシフエニル) ピぺリジン一 4一ィル] カルボ二ル} スルファメートの合成 実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィ一ノ質量分析
m/z 581.3 (M+H)
保持時間： 4.80分
実施例 1—3
2 _イソプロピルフエニル { [1 - (2—メ トキシフエニル) -4- (3—メ トキ シフエ二ノレ） ピペリジン一 4—イスレ] カノレポ二ノレ } スノレファメートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 539.2 (M+H)
保持時間： 3.28分
実施例 1一 4
2， 6—ジメチノレフエエノレ { [1— (2—メ トキシフエ二ノレ） 一 4— (3—メ トキ シフエエル） ピぺリジン一 4ーィノレ] カルボ二ル} スルファメートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
ra/z 525.2 (M+H)
保持時間： 3.13分
実施例 1一 5
2—メチルフエ二ル { [1一 (2—メ トキシフエニル) -4- (3—メ トキシフエ ニル） ピぺリジン一 4一ィル] カルボエル } スルファメートの合成 実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 511.5 (M+H)
保持時間： 3.17分
実施例 1一 6
メシチル { [1— (2—メ トキシフエ二ル) -4- (3—メ トキシフエ-ル) ピぺ リジン一 4—ィノレ] カノレボニノレ } スノレファメー トの合成
実施例 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 539.2 (M+H)
保持時間： 3.40分
実施例 1一 7
2, 4—ジフノレオロフェニノレ { [1— (2—メ トキシフエ-ノレ） 一4— (3—メ ト キシフエエル） ピペリジン一 4—ィノレ] カルボ二ル} スノレファメートの合成 実施例 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 533.1 (M+H)
保持時間： 3.19分
実施例 1一 8
Figure imgf000122_0001
2 - t e r tーブチノレフエ二ノレ { [1— (2—メ トキシフエ二ノレ) —4— (3—メ トキシフエ二ノレ) ピぺリジン一 4ーィノレ] カノレポ二ノレ } スノレファメートの合成 実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析 m/z 533.2 (M+H) . '
保持時間： 3.39分
実施例 1—9
2— (トリフルォロメチル) フエエル { [ 1一 (2—メ トキシフエニル) - 4 - ( 3ーメ トキシフエ二ノレ) ピぺリジン一 4ーィノレ] カノレポ二ノレ } スノレファメートの合 成
実施例 1 _ 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 565.3 (M+H)
保持時間： 3.32分
実施例 1—10
1— (2—メ トキシフエニル） _4一 （3—メ トキシフエ-ル） 一N— [ (2—メ トキシフエ二ノレ） スノレホニノレ] ピペリジン一 4—カルボキシァミ ドの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析
m/z 495.5 (M+H)
保持時間： 2.96分
実施例 1—11
1一 (2—メ トキシフエニル) —4— (3—メ トキシフエニル) —N— [ (2, 4 , 6 _トリイソプロピルフエニル） スルホニル] ピぺリジン一 4一カルボキシアミ ドの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 607.3 (M+H)
保持時間： 3.64分
実施例 1一 12
2, 6—ジイソプロピルフエ二ル { [1— (2—メ トキシフエニル) —4一 （3— メ トキシフエニル） ピぺリジンー4一ィル] ァセチル} スノレファメートの合成 実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 595.3 (M+H)
保持時間： 3.84分
実施例 1—13
1 - (2—メ トキシフエエル) -4- (3—メ トキシフエニル) -N- [ (2—メ トキシベンジル) スルホニル] ピペリジン一 4一カルボキシァミ ドの合成
実施例 1— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 509.5 (M+H)
保持時間： 3.11分
実施例 1一 14
N— [ (2, 6—ジメチノレべンジノレ） スノレホニノレ] — 1— (2—メ トキシフエエノレ ) —4一 （3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジン一 4一カルボキシアミ ドの合成 実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析
m/z 523.6 (M+H)
保持時間： 3.17分
実施例 1 -15
2， 6—ジイソプロピルフエ二ノレ { [4 - (3—メ トキシフエニル) — 1— (3 - メ トキシピリジン一 2—ィル) ピペリジン一 4—ィル] カノレポ二ル} スルファメー トの合成
実施例 1 _ 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 582.1 (M+H)
保持時間： 3.47分 実施例 1 - 16 '
2, 6—ジイソプロピルフエニル { [4— (3—メ トキシフエ二ル)
ルピペリジン一 4一ィル] カノレポ二ノレ } スノレファメートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 551.6 (M+H)
保持時間： 3.90分
実施例 1一 17
Figure imgf000125_0001
2, 6—ジイソプロピルフエ二ノレ { [4一 (3—メ トキシフエニル） — 1一ピリ ミ ジン一 2—イノレビペリジン一 4—ィノレ] カルボ二ル} スルファメートの合成 実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 553.2 (M+H)
保持時間： 4.11分
実施例 1一 18
2, 6—ジイソプロピルフエ-ル { [1— (1， 3—ベンズォキサゾールー 2—ィ ル） 一 4— (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4一ィル] 力ルポ-ル} スルフ ァメートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析 '
m/z 592.5 (M+H)
保持時間： 4.09分
実施例 1- 19
Figure imgf000126_0001
2, 6—ジイソプロピノレフヱ二ノレ { [1— ( 1 , 3—べンズチアゾーノレ一 2—ィノレ ) —4— (3—メ トキシフエ二ノレ) ピぺリジン一 4ーィノレ] カノレポ-ノレ } スルファ メートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。 '
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 608.4 (M+H)
保持時間： 4.01分
実施例 1一 20
2, 6—ジイ ソプロピノレフェニノレ { [ 1—ベンジノレ一 4一 (3—メ トキシフエ二ノレ ) ピぺリジン一 4—ィル] カルボ二ル} スノレファメートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 565.3 (M+H)
保持時間： 3.51分
実施例 1一 21
2, 6—ジイソプロピルフエニル { [1— [2— （2—メ トキシエトキシ） フエ- ル] 一 4一 (3—メ トキシフエ二ノレ) ピぺリジン一 4_ィル] カルボ二ル} スルフ ァメートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 625.5 (M+H)
保持時間： 3.59分 実施例 1—22
' 2， 6—ジイソプロピルフエニル { [4一 （3—メ トキシフエニル) - 1 - (2, 2， 2—トリフルォロェチル) ピぺリジン一 4一ィル] カルボ二ル} スノレファメー トの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 557.4 (M+H)
保持時間： 2.86分
実施例 1一 23
2， 6—ジイソプロピルフエ二ル { [1— (2—メ トキシフエニル） 一4—フエ- ノレピぺリジン一 4一ィル] カルボ二ル} スノレファメートの合成 +
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 551.3 (M+H)
保持時間： 3.69分
実施例 1一 24
2, 6—ジイソプロピルフエ二ル { [1— (2—メ トキシフエ-ル） 一4一 （3— メ トキシフエニル) ァゼパン一 4一ィル] ァセチル} スルファメートの合成 実施例 1 _ 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 595.3 (M+H)
保持時間： 3.63分
実施例 1一 25
2, 6—ジイソプロピノレフェニル { [1— (3—メ トキシフエニル） 一4—フエノ キシシクロへキシノレ] 力ルポ二ル} スルファメートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一ノ質量分析 m/z 566.4 (M+H) '
保持時間： 5.18分
実施例 1一 26
2, ' 6—ジィシプロピルフエ二ル { [ 1 - (3—メ トキシフエ二ル) 一 4ーフエノ キシシク口へキシル] 力ルポ二ノレ } スルファメートの合成 （実施例 1-25の立体 異性体）
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 566.4 (M+H)
保持時間： 4.61分
実施例 1一 27
2, 6—ジイソプロピノレフェェノレ { [1— (3—メ トキシフエ二ノレ) —4—フエ- ルシク口へキシノレ] カルボ-ル} スルファメートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 550.4 (M+H)
保持時間： 4.93分
実施例 1—28
2, 6—ジイソプロピルフエ二ル { [1一 (3—メ トキシフエニル) —4一ォキソ シク口へキシノレ] カノレボニノレ } スルファメートの合成
実施例 1一 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 488.3 (M+H)
保持時間： 4.13分
実施例 2— 1
Figure imgf000129_0001
メチル N— { [ 1一 ( 2—メ トキシフエ二ノレ) - 4 - ( 3—メ トキシフエ二ノレ) ピぺリジン一 4一ィル] カルボ二ル} — P— ( 2—メチルベンジル) ホスホンァミ ドエ一トの合成
1 - ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル) ピぺリジン _ 4 —カルボン酸（50 mg， 0. 146 mmol)のジクロロメタン（CH2 C12 , 5 mL)溶液に、 氷冷 下ォキサリノレクロライド （（C0C1)2， 0. 0280 mL, 0. 321 mraol) を滴下し、 室温まで 昇温し 3時間攪拌した。 反応液を減圧下留去し、 酸クロライドの白色粉末を得た。 一方、 水素化ナトリゥム（21. 7 rag, 0. 542 mmol)のテトラヒドロフラン（THF, 5 m L)溶液にメチル P— ( 2—メチルベンジル） ホスホンアミ ドエート（50 mg, 0. 24 9 mraol)のテトラヒドロフラン（THF， 0. 5 mL)溶液を室温にて加え、 30分間攪拌した 。 その反応液に上記の酸クロライドを室温にて加えて、 2時間そのままの温度で攪 拌した。 10%塩酸を加え反応液を弱酸性とし、 食塩を加え反応液を飽和にした。 酢 酸ェチルにて 2回抽出し、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 溶媒を減圧 下留去した。 分取薄層クロマトグラフィー （分取 TLC) により精製し表題化合物 31. 5 mgをアモルファスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 523. 6 (M+H)
保持時間： 3. 05分
実施例 2— 2
1— ( 2—メ トキシフエエル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） 一 N— [ ( 2—メ トキシフエエル） ァセチル」 ピぺリジン一 4一カルボキシァミ ドの合成
実施例 2— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析 m/z 473.4 (M+H)
保持時間： 3.09分
実施例 2— 3
Figure imgf000130_0001
2—メチルフエニル メチル { [1一 （2—メ トキシフエ二ノレ） 一4一 （3—メ ト キシフエニル） ピぺリジン— 4 fル] カルボエル） アミ ドホスフェートの合成 実施例 2— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィ一 Z質量分析
m/z 525.5 (M+H)
保持時間： 2.90分
実施例 3— 1
2, 6—ジイソプロピルフエ二ル { [4—ァニリノ一 1— (3—メ トキシフエニル
) シクロへキシル] カルボ二ル} スルファメートの合成
2, 6—ジイソプロピルフエ二ル { [1 - (3—メ トキシフエエル) —4ーォキ ソシクロへキシノレ] カノレボニノレ } スノレファメート（100 mg, 0.205 mmol) ァエリ ン (0.0411 mL, 0.451 mmol) 及び酢酸 （0.001 mL, 10raol°/o) の 1, 2—ジクロロェ タン (C1C¾C¾C1, 10 mL)溶液に、 室温にてトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウ ム （NaBH(0Ac)3， 130 rag, 0.615 mmol) を加え、 そのままの温度でー晚攪拌した。 水を用い反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 41.7rag を白色粉末として得た。 高速液体クロマトグラフィー/質量分析
ra/z 565.6 (M+H)
保持時間： 3.65分 実施例 3— 2
Figure imgf000131_0001
2 , 6—ジイソプロピルフエニル ( { 1— ( 3—メ トキシフエニル) —4一 [ ( 2 ーメ トキシフエ二ノレ) ァミノ] シク口へキシル } カルボニル) スノレファメートの合 成
実施例 3— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
ra/z 595. 6 (M+H) - 保持時間： 4. 28分
実施例 4
2 , 6—ジイソプロピルフエ二ル { [ 4ーヒ ドロキシー 1一 （3—メトキシフエ二 ノレ） シクロへキシル] カルボ二ル} スルファメ一トの合成
2 , 6—ジイソプロピルフエ二ル { [ 1一 （3—メ トキシフエ-ル） 一4—ォキ ソシク口へキシノレ] カノレポ二ノレ) スノレファメート（20. 0 mg， 0. 041 mmol)のテトラ ヒドロフラン（THF, 5 mL)溶液に、 氷冷下水素化ほう素ナトリゥム （NaBH4 , 3. 14 ra g, 0. 090 mmol) を加え、 室温まで昇温し一晚攪拌した。 飽和アンモニア水を用い 反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和アンモニア水で 2回洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去して表題化合物
20. 0 mgをァモノレファスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 490. 2 (M+H)
保持時間： 3. 88分
実施例 5 2， 6—ジイソプロピルフエ二ル { [ 4—ヒ ドロキシ一 1— ( 3—メ トキシフエ二 ル） 一4一フエ-ルシクロへキシノレ] カルボ二ル} スルファメートの合成
2 , 6—ジイソプロピルフエ二ル { [ 1— ( 3—メ トキシフエニル） 一4ーォキ ソシクロへキシノレ] カルボ二ル} スノレファメート（20. 0 nig, 0. 041 mmol)のテトラ ヒドロフラン（THF， 5 raL)溶液に、 _78°Cにて 0. 94Mフエニルリチウム （PH , 0. 095 7 mL) 溶液を加え、 室温まで昇温し 2時間攪拌した。 さらに- 78°Cにて 0. 94Mフエェ ルリチウム （PhLi, 0. 0957 mL) 溶液を加え、 室温まで昇温して 2時間攪拌した。 飽 和アンモニア水を用い反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和アン モニァ水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 溶媒を減圧 下留去した。 分取薄層クロマトグラフィー （分取 TLC) により精製し表題化合物 15. 2 mgを白色粉末として得た。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
m/z 588. 2 (M+H)
保持時間： 4. 30分
実施例 6
2 , 6—ジイソプロピルフエニル { [ 1， 4ージフエニノレビペリジン一 4一ィル] カノレポ二ノレ } スノレファメートの合成
水素化ナトリゥム（382 mg, 9. 55 mmol)のジメチルスルホキシド（50 mL)懸濁液に 、 フエニルァセトエトリル（0. 500 raL, 4. 34 瞧 ol)と N， N—ビス （2—クロロェ チル） ァニリン（1. 04 g， 4. 77 隨 ol)のジメチルスルホキシド（10 mL)溶液を室温に て加えた。 そのままー晚攪拌した後、 水を加えて反応を終了させた。 酢酸ェチルに て抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し 、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して得 た黄色結晶 500 mgの内、 100 mgを 48°/。臭化水素水（5 mL)に懸濁させ、 4時間加熱還流 し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をジクロロメタン（10 mL)に溶解させ、 室温にてォキサリルクロライド（0. 0682mL， 0. 782 mmol)を加え、 3時間加熱還流し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣をジクロロメタン（10 mL)に溶解させ、 2 , 6—ジィ ソプロピノレフェニノレ スノレファメート（110 rag, 0. 426 mmol)とトリエチルァミン（0 . 148 mL, 1. 07 mmol)を室温にて加え 2時間攪拌した。 飽和食塩水を加え反応を終了 させ、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製、 表題化合物 78. 8 rag をァモルファ スとして得た。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
m/z 521. 3 (M+H)
保持時間： 4. 45分
実施例 7
2， 6—ジイソプロピルフエ二ル { [ 4—ベンジリデン一 1一 ( 3—メ トキシフエ ニル） シク口へキシノレ] カルボ二ル} スルファメートの合成
メチノレ 4—ベンジリデン _ 1一 ( 3—メ トキシフエニル) シクロへキサン力ノレ ボキシレート（62. 6 rag, 0. 186 瞧 ol)の 1, 4-ジォキサン（8 mL) （2 mL)溶液に水酸 ィ匕リチウム（22. 3 mg， 0. 930 mmol)を加え 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 10% 塩酸を加え弱酸性にした。 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を 10%塩酸で 1回洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去し白色粉末を得た 。 得られた白色粉末をジクロロメタン（10 mL)に溶解し、 室温にてォキサリルクロ ライド（0. 0311 mL, 0. 347 mmol)を加えた。 N， N-ジメチルホルムアミドを一滴加え 、 室温下 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をジクロロメタン（10 mL)に溶解 させ、 2， 6—ジイソプロピルフエニル スノレファメート（57. 9 mg, 0. 225 mmol) とトリェチルァミン（0. 0723 mL, 0. 519 mmol)を室温にて加え一晚攪拌した。 飽和 塩化アンモユウム水溶液を加えて反応を終了させ、 酢酸ェチルにて抽出し有機層を 飽和ァンモユウム水溶液で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムにより乾燥、 ろ過 し、 減圧下溶媒を留去した。 分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、 表題化合 物 37. 3 rag をアモルファスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/ /質量分析
m/z 562. 5 (M+H) 保持時間： 4.80分 '
実施例 8
2, 6—ジイソプロピルフエニル { [1— (2—メ トキシフエニル） -4- (3— メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4一ィル] カルボ二ル} スルファメート 塩酸塩 2, 6—ジイソプロピルフエ-ル { [1— (2—メ トキシフエニル) —4一 (3 ーメ トキシフエ二ノレ) ピペリジン一 4ーィノレ] カルボ二ル} スノレファメート（100 ra g， 0.172 mmol)のメタノール (MeOH, 10 mL)溶液に、 室温にて 1M塩化水素/ジェチ ルエーテル (Et20， 0.224 mL)溶液を加え、 そのままの温度で 15分間攪拌した。 減圧 下溶媒を留去して、 ジェチルエーテルより晶析することにより表題化合物 98.9 mg を白色粉末として得た。
元素分析： (Anal. Calcd for C32H41C1N206 S - ¾0： C, 60.51; H， 6.82; CI, 5.5 8; N， 4.41； S， 5.05. Found: C， 60.02; H， 6.74； CI, 5.63; N, 4.33； S, 5.22. )
実施例 9
2, 6—ジイソプロピルフエニル { [1— (2—メ トキシフエニル） _4一 （3— メ トキシフエ二ノレ) ピペリジン— 4—ィノレ] カノレポ二ノレ } スノレファメート ナト リ ゥム塩
2， 6—ジイソプロピルフエニル { [1— (2—メ トキシフエニル) —4— (3 ーメ トキシフエ二ノレ) ピペリジン一 4ーィノレ] 力/レポ二ノレ } スノレファメート（100 m g, 0.172 ramol)のメタノール (MeOH, 10 mL)溶液に、 室温にてナトリウム t—ブト キシド （NaOtBu, 16.5 mg, 0.172 mmol) を加え、 そのままの温度で 15分間攪拌し た。 減圧下溶媒を留去して、 ジェチルエーテルより晶析することにより表題化合物 83.6 mg を白色粉末として得た。
元素分析： (Anal. Calcd for C32H39N2Na06S · 1/2¾0： C， 62.83； H, 6.59; N， 4 .58； Na, 3.76; S, 5.24. Found: C, 62.90； H， 6.48； N, 4.44； Na, 3.74； S， 5. 30. )
実施例 1 0— 1 N— { [ c i s - 1 - ( 3—メ トキシフエニル) 一 4ーピペラジン一 1一イノレシク 口へキシル] メチル } メタンスルホンアミド 2塩酸塩の合成
c i s - 1 - ( 3—メ トキシフエ二ノレ) 一 4 _ピぺラジン一 1—イノレシク口へキ サン力ルポ二トリル 2塩酸塩 （300 rag, 0. 806 ramol) およびトリェチルァミン （ 0. 449 ml, 3. 22 ramol) のジクロロメタン (5. 0 ml) 溶液に、 氷冷下トリチノレクロ ライド （269 mg, 0. 966 mmol) を加えた後室温まで昇温し、 ー晚攪拌した。 水を加 えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し反応混合物 321 mgを無色アモルファスとして得た。 得られた反応混合物の内 0 mgを、 リチウ ムアルミェゥムハイドライド （15. 8 mg, 0. 416 mmol) の T H F (5 ml) 懸濁液に 氷冷加えた後、 室温まで昇温し一晩攪拌した。 28%アンモニア水を加えて反応を終 了させた。 セライトを用いてろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し白色結晶を得た。 得られた結晶をジクロロメタン （5 .ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （0. 0580 ml, 0. 416 mmol) を加えた。 次に一 1 0 °C下でメタンスゾレホニノレクロライド (0. 02 57 ml, 0. 332 ramol) を加えた後、 室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反応 を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより精製して 105 mgを無色アモルファスとして得た。 得ら れたアモルファスに 4M塩化水素 / 1 , 4一ジォキサン溶液 （5 ml) を加え室温下 —晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し、 表題化合 物 49. 6 mgを白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 382. 4 (M+H) ·
保持時間： 2. 02分
実施例 1 0— 2
N - { [ t r a n s— 1— ( 3—メ トキシフエニル） 一4—ピペラジン一 1—ィル シク口へキシル] メチル } メタンスルホンァミ ド 2塩酸塩の合成の合成。 実施例 10— 1と同様な手法を用いて、 出発原料に t r a n s— 1— （3—メト キシフエ二ノレ） 一4一 （ピペリジン一 4—イノレアミノ） シクロへキサンカノレポエト リル 2塩酸塩を用いて、 表題化合物を白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 382.4 (M+H)
保持時間： 0.61 分
実施例 10— 3
Figure imgf000136_0001
n 2HCI
Ν- { [c i s - 1 - (3—メ トキシフエ-ル） 一 4一 （ピペリジン一 4ーィルァ ミノ） シクロへキシル] メチル } メタンスルホンアミド 2塩酸塩の合成
実施例 10— 1と同様な手法を用いて、 出発原料に c i s— 1一 （3—メ トキシ フエニル) —4— (ピペリジン一 4一ィルァミノ） シク口へキサンカルボ二トリノレ
2塩酸塩を用いて、 表題化合物を白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 396.1 (M+H)
保持時間： 0.81 分 .
実施例 10— 4
Figure imgf000136_0002
N— ί [4— (3—メ トキシフエニル) 一 1， 4， —ビピペリジン一 4一ィル] メ チル } メタンスルホンアミド 2塩酸塩の合成。
実施例 10— 1と同様な手法を用いて出発原料に 4— (3—メ トキシフエニル） — 1 , 4， ービピペリジン一 4一力ルポ二トリル 2塩酸塩を用いて表題化合物を 白色結晶として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 382.4 (M+H)
保持時間： 0.51 分
実施例 1 1
N— { [c i s— 4—了ミノー 1一 (3—メ トキシフエエル) シクロへキシル] メ チル } メタンスルホンアミ ドの合成
N- { [c i s _4— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] .— 1— (3—メ トキシフエ 二ノレ） シクロへキシノレ] メチノレ } メタンスノレホンアミ ドの合成。
リチウムアルミニウムハイドライド （71.8 mg, 1.89 mraol) の THF. (10 ml) 懸濁液に、 c i s—4— [ (ジフエニルメチル) ァミノ] _ 1― (3—メ トキシフエ ニル） シク口へキサンカルボ二トリノレ (500 mg, 1.26 mmol) を氷冷加えた後室温 まで昇温しー晚攪拌した。 28° /。アンモニア水を加えて反応を終了させた。 セライト を用いてろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し、 299 mgの白色結晶を得た。 得られた 結晶 280 mgをジクロロメタン （5 ml) 「こ溶解させ、 トリェチルァミン （0.118 ml， 0.839 mmol) を加えた。 次に一 1 0°C下でメタンスノレホニルクロライド （0.0630 ml, 0.769 mmol) を加えた後、 室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反応を終 了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により精製して、 表題化合物 155 mgを無色油状物として得た。 高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 479.3 (M+H)
保持時間： 2.84分
N— { [c i s一 4—アミノー 1— (3—メトキシフエニル) シクロへキシル] メ チル } メタンスルホンアミ ドの合成
N— { [c i s—4_ [ (ジフエニルメチル） ァミノ] — 1— (3—メ トキシフ ェニノレ） シクロへキシノレ] メチル } メタンスノレホンアミ ド (155 rag, 0. 324 mmol) 、 パラジウム/炭素 （31 mg) およびギ酸アンモェゥム （204 rag, 3. 24 mmol) のェ タノール (5 ml)懸濁液を 5時間加熱還流した。 更にパラジウム Z炭素 （93 rag) およ びギ酸アンモニゥム （612 mg， 9. 72 mmol) を加え 8時間加熱還流した。 セライト を用いてろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により精製して、 表題化合物 61. 6 mgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一ノ質量分析
m/z 313. 2 (M+H)
保持時間： 1. 41 分
実施例 1 2 - 1
N— ( 4— { [ ( c i s - 4 - ( 3—メ トキシフユエル） 一 4— { [ (メチノレスノレ ホエル) ァミノ] メチル } シク口へキシル) ァミノ] メチル } フエエル） ァセトァ ミドの合成
N - { [ c i s—4—アミノー 1一 （3—メ トキシフエニル) シク口へキシル] メチノレ } メタンスルホンアミ ド (30 mg, 0. 0960 mmol) および 4ーァセトアミ ドべ ンズアルデヒ ド (17. 3 mg, 0. 106 mmol) の 1 , 2—ジクロロェタン (2 ml) 溶液 に室温下トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （NaHB (0Ac) 3， 17. 3 rag, 0. 106 tn mol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェ チルにより抽出し、 有機層を飽和重曹水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムに より乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一により精製して、'表題化合物 25. 2 mgを無色アモルファスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 460. 3 (M+H)
保持時間： 2. 34分
実施例 1 2— 2
Figure imgf000139_0001
02
N— [ (c i s_l— （3—メ トキシフエ二ノレ） 一4— { [4— (メチノレスノレホニ ノレ） ベンジル] ァミノ） シク口へキシル) メチル] メタンスルホンアミ ドの合成 アルデヒ ドに 4ーメチルスルホニルベンズアルデヒ ドを用い、 実施例 12- 1 同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 481.3 (M+H)
保持時間： 2.28分
実施例 13—1
Figure imgf000139_0002
N— { [t r a n s— 1一 （3—メ トキシフエエル） 一4— (4—メチルビペラジ ンー 1ーィノレ） シク口へキシル] メチル } メタンスルホンアミ ドの合成
N- { [t r a n s - 1- (3—メ トキシフエ二ノレ） 一4ーピペラジン一 1 { ルシクロへキシル] メチル } メタンスルホンアミ ド 2塩酸塩 (19.3 mg, 0.0425 mmol) 、 ョードメタン （0.00317， 0.051 mmol) および炭酸カリウム （23.5 mg, 0. 17 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF, 1 ml)溶液を室温下一晚攪拌し た。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 1回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し 、 表題化合物 3.34 mgをァモルファスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析 m/z 396.1 (M+H) '
保持時間： 0.29分
実施例 13— 2
N- { [4— (3—メ トキシフエニル） 一 1' ーメチルー 1, 4， ービピペリジン _4一ィル] メチル } メタンスルホンアミ ドの合成。
出発原料に N— { [4一 （3—メ トキシフエ-ル） 一 1， 4， ービピペリジン一 4—ィル] メチル } メタンスルホンアミド 2塩酸塩を用い、 実施例 1 3— 1と同 様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 396.1 (M+H)
保持時間： 0.37分
実施例 14一 1
N— { [c i s _4— [ (1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル） ァミノ] _ 1 一 (3—メ トキシフエニル) シク口へキシル] メチル } メタンスルホンアミ ドの合 成
N— { [c i s— 1— （3—メ トキシフエニル) —4— (ピペリジン一 4ーィル ァミノ） シクロへキシル] メチル } メタンスルホンアミ ド 2塩酸塩 （50.0 trig, 0 .107 mmol) 、 2 _ョードプロパン （0.013 ml, 0.128 mmol) および炭酸カリウム (59.2 mg, 0.428 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF, 2 ml)溶液を室 温下一晩攪拌した。 飽和食塩水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽 出し、 有機層を飽和食塩水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ 過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製して、 表題化合物 30. lmgを無色油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 0.38 (M+H)
保持時間： 438.4分
実施例 14一 2 N— { [c i s— 4— [ (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ァミノ] 一 1一 —メ トキシフエニル） シク口へキシル] メチル } メタンスルホンアミ ドの合成 アルキルィ匕剤にョードメタンを用い、 実施例 14—1と同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 2.17 (M+H)
保持時間： 410.1 分
実施例 1 5— 1
Figure imgf000141_0001
N- [4- ( {4- [ (c i s -4- (3—メ トキシフエニル) -4- { [ (メチ ルスルホニル） ァミノ] メチル } シク口へキシル） ァミノ] ピぺリジン一 1—ィル
} メチノレ） フエニル] ァセトアミ ドの合成
N— { [c i s _ 1— (3—メ トキシフエニル) -4- (ピペリジン一 4ーィル ァミノ） シクロへキシル] メチル } メタンスルホンアミ ド 2塩酸塩 （50.0 mg, 0 .107 mmol) および 4—ァセタミ ドベンズアルデヒ ド （20.9 mg, 0.128 mmol) の 1 , 2—ジク口ロェタン （2 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム （NaHB(0Ac)3， 29.5mg, 0.139 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加 えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した 。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 13.7mgを無色 油状物として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 543.4 (M+H)
保持時間： 1.94分
実施例 15— 2
Figure imgf000142_0001
N— [ ( c i s— 1— （3—メトキシフエニル） 一4— { 1一 [ 4 - (メチルスル ホニル) ベンジル] ピペリジン一 4一イノレアミノ } シク口へキシル) メチル] メタ ンスルホンアミ ドの合成
アルデヒドに 4ーメチルスルホニルベンズアルデヒ ドを用い、 実施例 1 5— 1と 同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 564. 5 (M+H)
保持時間： 2. 36分
実施例 1 6
N - [ c i s— 4— [ (ビフエニノレー 4一イノレメチノレ） ァミノ] — 1— ( 3—メ ト キシフエ-ル） シクロへキシル] メタンスルホンアミ ドの合成
t e r t—プチノレ { c i s— 4— （3—メ トキシフエ二ノレ） 一 4一 [ (メチノレス ルホニル） ァミノ] シクロへキシル } カーバメートの合成
t e r t—プチノレ [ c i s— 4ーァミノー 4— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） シク口 へキシル] カーバメート （100 mg， ' 0. 312mmol) およびトリェチルァミン （0. 057 m 1, 0. 406 raraol) のジクロロメタン （2. 0 ml) 溶液に、 氷冷下メタンスルホニルク 口ライド （0. 030 ml, 0. 374 mmol) を加えた後室温まで昇温し一晚攪拌した。 水を 加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 117 mgを淡黄色個体 として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 399. 2 (M+H) 保持時間： 3.28分 '
N— [c i s— 4—アミノー 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキシル] メタ ンスルホンアミ ド 塩酸塩の合成
t e r t—プチ/レ { c i s— 4一 （3—メ トキシフエ二ノレ） ー4一 [ (メチノレ スルホニル) ァミノ] シク口へキシル } カーバメート (117 mg, 0.293 mmol) の 4M 塩化水素 Zl, 4—ジォキサン溶液 (5 ml) を室温下一晩攪拌した。 減圧下溶媒 を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し、 表題化合物 39.1 mgを白色個体とし て得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 299.5 (M+H)
保持時間： 2.11 分
N— [c i s— 4— [ (ビフエニル一 4 fルメチル） ァミノ] — 1— (3—メ ト キシフエニル） シクロへキシル] メタンスルホンアミ ドの合成
N- [c i 3—4ーァミノ一1_ (3—メ トキシフエ二ル） シクロへキシル] メ タンスルホンアミド 塩酸塩 （18.5 mg, 0.055 mmol) および 4ービフエ二ノレ力ノレ ボキシアルデヒ ド (12.0 mg, 0.066 mmol) の 1 , 2—ジクロロェタン (1 ml) 溶 液に室温下トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （NaHB(0Ac)3， 15.3 mg, 0.072 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 酢酸 ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥム により乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 分取用薄層クロマトグラフィ 一により精製して、 表題化合物 9.00 mgを無色油状物として得た。
^-NMR (400MHz, DMS0 - d6) δ 1.67 (6Η, m), 2.10 (2Η， ra), 2.53 (3Η， m), 2.95 (1 Η, m), 3.81 (3Η, ra), 3.94 (2H, m), 6.05 (1H, m)， 6.76-6.80 (1H， ra), 6.91-6 .92 (1H, m), 6.96—6.98 (1H, m), 7.19—7.22 (1H， m)， 7.34-7.36 (1H, ra), 7.4 1-7.46 (4H, m), 7.56-7.60 (4H, m).
実施例 17
N— [c i s - 1 - (3—メ トキシフエ二ル） 一 4_ (ピペリジン一 4—ィルアミ ノ） シクロへキシル] メタンスノレホンアミ ド ' 2塩酸塩の合成
N— [c i s— 4一アミノー 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキシノレ] メ タンスノレホンァミ ド 塩酸塩 (18.0 mg, 0.055 ramol) および 1一 tert -プトキシカ ルポ-ルー 4—ピぺリ ドン （12.2 mg， 0.066 mmol) の 1, 2—ジクロロェタン （1 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム （NaHB(0Ac)3， 15.3 mg ， 0.072 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後 、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回 浄した。 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 分取用薄層クロマトグ ラフィ一により精製した後、 4M塩化水素 Zl， 4一ジォキサン溶液 （1 ml) に溶 解し室温下一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析し 、 表題化合物 4.50 mgを白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 387.4 (M+H)
保持時間： 2.80分
実施例 18— 1
Figure imgf000144_0001
N— { [c i s_4— [ (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） ァミノ] — 1— ( 3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] メチル } スルフアミ ドの合成
t e r t—プチル [ ( { 2— [c i s— 4—ァミノ一 1— (3—メ トキシフエ ニル） シクロへキシル] メチル } ァミノ） スノレホニノレ] カーバメート (40 rag, 0.0 967議 ol) および 1—ベンジル _ 4ーピペリ ドン （22.0 mg, 0.116 mmol) の 1, 2—ジクロロェタン （2 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (NaHB (0Ac)3, 71.7 mg, 0.338 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加 えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した 。 分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して成績体を得た。 得られた成績体を トリフルォロ酢酸 （2. 5 ml) ージクロロメタン （0. 5 ml) に溶解しー晚攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 塩析させ、 酢酸ェチルにより抽出し、 有 機層を飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムにより乾燥、 ろ過したの ち、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 3. 00 mgをアモルファスとして得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 487. 4 (M+H)
保持時間： 2. 17分
実施例 1 8 - 2
Figure imgf000145_0001
N— { [ c i s— 4— { [ 4 - ( 1 H—イミダゾールー 1—ィル） ベンジル」 アミ ノ } — 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ) シクロへキシノレ] メチノレ } スノレフアミ ドの合 成
反応試薬に 4— ( 1 H—ィミダゾール一 1一ィル） ベンズアルデヒドを用い、 実 施列 1 8— 1と同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 470. 3 (M+H)
保持時間： 2. 05 分
実施例 1 8— 3
Figure imgf000146_0001
N— [ (c i s— 1— (3—メ トキシフエエル） 一 4一 { [4 - (1 H- 1， 2, 4—トリアゾールー 1—ィル) ベンジル] アミノ } シク口へキシル) メチル] スル フアミドの合成
反応試薬に 4— (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） ベンズアルデヒ ドを用い、 実施例 18_1と同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一,質量分析
m/z 471.2 (M+H)
保持時間： 2.36分
実施例 18— 4
Figure imgf000146_0002
N— { [c i s— 4一 { [4— (2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンジル] アミノ} 一 1― (3—メ トキシフエ二ル) シク口へキシル] メチル } スルフアミ ドの合成 反応試薬に 4一 （2—ヒ ドロキシエトキシ） ベンズアルデヒ ドを用い、 実施例 1 8—1と同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 464.2 (M+H)
保持時間： 2.36分
実施例 18— 5
N- [4- ( { [c ί s -4- { [ (アミノスルホニル） ァミノ] メチル } 一 4— . ( 3—メ トキシフエニル) シク口へキシル] アミノ} メチル) フエニル] ァセトァ ミドの合成
反応試薬に 4ーァセトアミドベンズアルデヒドを用い、 実施例 1 8—1と同様に 合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 450. 2 (M+H)
保持時間： 2. 51 分
実施例 1 8—6
N— ( { c i s— 1— ( 3—メ トキシフエニル） 一 4一 [ (キノリン一 4一ィルメ チル） ァミノ] シク口へキシル } メチル） スルフアミ ドの合成
反応試薬に 4一キノリンカルボキシアルデヒドを用い、 実施例 1 8 - 1と同様に 合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析
m/z 455. 2 (M+H)
保持時間： 2. 17分
実施例 1 8— 7
N— { [ c i s— 4— (ペンジノレアミノ) - 1 - ( 3—メ トキシフエニル) シクロ へキシル] メチル } スルファミ ドの合成
反応試薬にベンズアルデヒドを用い、 実施例 1 8— 1と同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 404. 5 (M+H)
保持時間： 2. 78分
実施例 1 8 - 8
N— ( { c i s - 1 - ( 3—メ トキシフエニル） 一 4一 [ ( 4一モルホリン一4— ィノレベンジル） ァミノ] シク口へキシル } メチル） スルフアミ ドの合成
反応試薬に 4—モルホリン一 4—ィルベンズアルデヒドを用い、 実施例 1 8— 1 と同様に合成した。 高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析 '
m/z 489.4 (M+H)
保持時間： 2.71 分
実施例 18— 9
N- { [c i s -4- [ ( 4 _ブトキシベンジル） ァミノ] 一 1_ (3—メ トキシ フエ-ノレ） シク口へキシル] メチル } スノレファミ ドの合成
反応試薬に 4 _ブトキシベンズアルデヒドを用い、 実施例 18— 1と同様に合成 した。
高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析
m/z 476.2 (M+H)
保持時間： 3.19分
実施例 18— 10
N— { [c i s— 4— [ (1, 3—ベンゾジォキソールー 4 _ィルメチル） ァミノ
] — 1— (3—メトキシフエニル） シク口へキシル] メチル } スルフアミ ドの合成 反応試薬に 2 , 3— (メチレンジォキシ) ベンズアルデヒドを用い、 実施例 18 一 1と同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 448.2 (M+H)
保持時間： 2.50分
実施例 18— 11
N— { [c i s— 4— { [ (5—クロロー 1， 2, 3—チアジアゾーノレ一4—ィノレ
) メチル] アミノ} 一 1— (3—メ トキシフエ-ル) シク口へキシル] メチル } ス ルファミ ドの合成
反応試薬に 5—クロロー 1, 2, 3—チアジアゾール一4一力ルポアルデヒドを 用い、 実施例 18— 1と同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 552.1 (M+H) 保持時間： 3.03 分 '
実施例 18—12
N— [ (c i s - 1 - (3—メ トキシフエニル） -4- { [ (1—メチルー 1 H— インドール一 3—ィル） メチル] アミノ} シク口へキシル) メチル] スルフアミ ド の合成
反応試薬に 1—メチルインドール一 3—カルボアルデヒドを用い、 実施例 18— 1と同様に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 408.2 (M+H)
保持時間： 0,94分
実施例 18— 13
N- { [c i s - 4- [ (1—ベンゾフラン一 2—ィルメチル） ァミノ] 一 1— ( 3—メ トキシフエニル) シクロへキシノレ] メチル } スルフアミ ドの合成
反応試薬に 2—べンゾフランカルボアルデヒドを用い、 実施例 18— 1と同様に 合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 444.3 (M+H)
保持時間： 2.65 分
実施例 1 9— 1
N— （ { c i s— 1— (3—メ トキシフエニル） 一 4_ [ (1—メチルビペリジン —4—ィル） ァミノ] シク口へキシル } メチル) スルフアミドの合成
t e r t—ブチル [ ( {2— [c i s— 4—アミノー 1— (3—メ トキシフエ -ル） シクロへキシル] メチル } ァミノ） スルホ -ル] カーバメート （60 mg, 0.1 45 raraol) および 1 _メチル— 4ーピペリ ドン （0.027 ml, 0.218 mmol) の 1， 2 ージクロロエタン （2 ml) 溶液に室温下トリァセドキシ水素化ホウ素ナトリウム （ NaHB (0Ac)3, 108 rag, 0.508 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重會水を加えて 反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して成績体を得た。 得られた成績体を 4 M塩化水素 Zジォキサン溶液 （0.5 ml) に溶解し一 B免攪拌した。 減圧下溶媒を留去 し、 表題化合物 2.76 mgを白色粉末として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 411.5 (M+H)
保持時間： 1.56分
実施例 19-2
N— { [c i s -4- [ (2—ヒドロキシ一 4—メ トキシベンジノレ) ァミノ] - 1 - (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] メチル } スルフアミ ドの合成
反応試薬に 2—ヒドロキシー 4ーメトキシベンズアルデヒドを用い、 実施例 1 9 一 2と同 に合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 450.2 (M+H)
保持時間： 2.51 分
実施例 20
Figure imgf000150_0001
N— （ { c i s _ 1 _ (3—メ トキシフエエル） 一 4— [ (1—フエニルェチル) ァミノ] シク口へキシル } メチル) スルフアミ ドの合成
t e r t—プチノレ [ ( {2- [c i s—4—ァミノ一 1一 （3—メ トキシフエ ニル) シクロへキシル] メチル } ァミノ） スノレホニノレ] カーバメート (50.0 mg, 0 .121 mmol) 、 （1—クロロェチノレ） ベンゼ （0.025 ml, 0.145 mmol) および炭 酸カリウム （50.2 mg, 0.363 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミド （DMF， 5 ml )溶液を 60°Cで 24時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムに より抽出し、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過 したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲノレカラムクロマトグラフィーにより精 製して成績体を得た。 得られた成績体をトリフルォロ酢酸 （2. 0 ml) に溶解しー晚 攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 塩析させ、 酢酸ェチルにより 抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 4. 20 mgを橙白色個体として得た 高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 418. 2 (M+H) "
保持時間： 2. 63分
実施例 2 1
Figure imgf000151_0001
N— { [ c i s - 4 - [ ( 1ービフエニル一4—ィルェチル) ァミノ] — 1— ( 3 —メトキシフエ二ル） シクロへキシル] メチル } スルフアミド 塩酸塩の合成 c i s— 4— [ ( 1ービフエニノレー 4—イノレエチノレ） ァミノ] 一 1一 （3—メトキ シフエニル) シク口へキサンカルボ二トリルの合成
c i s _ 4—アミノー 1— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサンカノレポエト リノレ （250 mg, 1. 09 ramol) および 4—ァセトキシビフエ二ノレ （276. 9 mg， 1. 41 ram ol) の 1 , 2—ジクロロェタン （10 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム （NaHB (0Ac) 3， 345 rag, 1. 63 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和 重曹水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を飽和食 塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶 媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 108 mgを無色油状物として得た。 '
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 411.2 (M+H)
保持時間： 3.07分
t e r t—プチノレ [ ( { [ c i s - 4 - [ ( 1ービフエ-ノレ一 4 _イノレエチノレ） ァミノ] — 1— (3—メ トキシフエエル) シクロへキシル] メチル } ァミノ） スル ホ -ル] カーバメートの合成
水素化リチウムアルミニウム （18.5 mg， 0.487 mraol) のテトラヒドロフラン懸 濁液に加熱還流下、 c i s— 4— [ (1—ビフエ二ルー 4一ィルェチル） ァミノ] —1— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキサンカノレポ-トリノレ (80.0 mg, 1.09 mraol) のテトラヒドロフラン溶液 （1.0 ml) を滴下し、 そのままの温度で 3時間攪 拌した。 氷冷卞アンモニア水を加え反応を終了させた後、 セライトろ過により析出 した固形物を濾別した。 減圧下溶媒を留去した後、 反応物をジクロロメタン （5.0 ml) に溶解し （ t e r t—ブトキシカルボニル） {[4— (ジメチルイミニォ) ピ リジン一 1 (4H) —ィノレ]スルホ-ル } ァザニド （58.8 mg, 0.195 mmol) を室温 下加えた。 一晚攪抻した後、 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽 出し、 有機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したの ち、 減圧下溶媒を留去した。 ジェチルエーテルから晶析し、 表題化合物 56.6 mgを 白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 594.4 (M+H)
保持時間： 3.32分
N— { [c i s— 4— [ (1ービフエニル一 4—ィルェチル） ァミノ] —1— (3 ーメ トキシフエニル） シクロへキシル] メチル } スルフアミ ドの合成。
t e r t—プチノレ [ ( { [c i s— 4一 [ ( 1—ビフエエノレー 4一イノレエチノレ ) ァミノ] —1— (3—メ トキシフエ二ノレ） シク口へキ.シル] メチル } ァミノ） ス ルホニル] カーバメート （40.0 mg， 0.0674 mmol) の 4M塩化水素 1 , 4ージォ キサン溶液 （1 ml) を室温下ー晚攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち、 ジェチノレ エーテルを用いて晶析し、 表題化合物 34.0 mgを白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 494.4 (M+H)
保持時間： 3.01 分
実施例 22
Figure imgf000153_0001
N— {2- [t r a n s— 4— [ (ビフエエルー 4—ィルメチル） ァミノ] 一 1一 (3—メ トキシフエ-ル） シクロへキシル] ェチル } スルフアミ ド 塩酸塩の合成 t e r t—ブチノレ [ ( {2— [t r a n s— 4— [ (ジフエエノレメチノレ） ァミノ ] —1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] ェチル } ァミノ） スルホ-ル ] カーバメートの合成 '
水素化リチウムアルミニウム （46.2 mg, 1.22 ramol) のテトラヒドロフラン懸濁 液 （5.0 ml) に加熱還流下、 [t r a n s— 4— [ (ジフエエルメチル） ァミノ] ー1一 （3—メ トキシフエ-ル） ァセトニトリノレ (200 rag, 0.487 mmol) のテトラ ヒドロフラン溶液 （2.0 ml) を滴下しそのままの温度で 3時間攪拌した。 氷冷下ァ ンモニァ水を加え反応を終了させた後、 セライトろ過により析出した固形物を濾別 した。 減圧下溶媒を留去した後、 反応物をジクロロメタン （5.0 ml) に溶解し （t e r t—ブトキシカルボ-ル） {[4一 （ジメチルイミ-ォ） ピリジン一 1 (4H ) —ィル]スルホ二ル} ァザニド （146 mg, 0.487 mmol) を室温下加えた。 一晚攪 拌した後、 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水 で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を 留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 2δ9 mgを無色油状物として得た。 '
高速夜体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 594.4 (M-NHS02NH2)
保持時間： 3.36分
t e r t—プチノレ [ ( { 2— [t r a n s一 4一アミノー 1一 （3—メ トキシフ ェニル) シクロへキシル] ェチル } ァミノ） スルホ -ル] カーバメートの合成 t e r t—ブチル [ ( {2- [t r a n s— 4_ [ (ジフエニルメチル） アミ ノ] 一 1一 (3—メ トキシフエニル) シクロへキシル] ェチル } ァミノ） スルホ二 ル] カーバメート （169 mg， 0.285 mmol) および水酸化パラジウム （32mg) のメタ ノール （10 ml) 懸濁液を 0.3 MPaで水素雰囲気下、 室温で 3時間攪拌した。 セライ トろ過して触媒を除去したのち、 減圧下溶媒を留去した。 酢酸ェチルを用いて晶析 し、 表題化合物 75.3 ingを白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 428.3 (M+H)
保持時間： 2.82分
t e r t一プチノレ [ ( { 2 - [t r a n s— 4— [ (ビフエ二ノレ一 4—イノレメチ ル） ァミノ] — 1— (3—メ トキシフエ二ル） シクロへキシル] ェチル } ァミノ） スルホニル] カーバメートの合成
t e r t—プチノレ [ ( { 2— [t r a n s一 4—アミノー 1一 （3—メ トキシ フエエル） シク口へキシル] ェチル } ァミノ） スルホニル] カーバメート (55.3 m g， 0.129 mmol) およぴ 4ーァセトキシビフエ-ノレ （35.4 mg， 0.194 mmol) の 1, 2ージクロロエタン （2 ml) 溶液に室温下トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (NaHB(0Ac)3, 95.6 mg, 0.452 mmol) を加えた後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加 えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で 2回 洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 15.9 mgを アモルファスとして得た。 高速液体ク口マトグラフィ一 z質量分析 '
ra/z 594.4 (M+H)
保持時間： 3.42分
N- {2- [t r a n s— 4一 [ (ビフエ二ルー 4一イノレメチノレ） ァミノ] 一 1— (3—メトキシフエニル) シク口へキシル] ェチル } スルフアミ ド 塩酸塩の合成 t e r t一ブチノレ [ ( { 2― [t r a n s— 4— [ (ビフエニノレー 4—イノレメ チル） ァミノ] — 1— (3—メ トキシフエエル) シク口へキシル] ェチル } ァミノ ) スルホニル] カーバメート (13.9 mg, 0.0234 ramol) の 4M塩化水素 Z 1 , 4 - ジォキサン溶液 （1 ml) を室温下一 B免攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち、 酢酸 ェチルを用いて晶析し、 表題化合物 6.49 mgを白色個体として得た。
高速液体クロマトグラフィー Z質量分析 · ' ra/z 494.4 (M+H)
保持時間： 3.22分
実施例 23
N— [c i s—4— [ (ビフエニル一 4 _ィルメチノレ) ァミノ] — 1— (3—メ ト キシフエエル） シクロへキシル] スルフアミ ドの合成 '
t e r tーブチノレ （ { [c i s— 4_ [ (t e r t—ブトキシカルポ二ノレ） ァミ ノ] — 1— (3—メ トキシフエニル) シク口へキシル] アミノ } スルホ二ル) カー バメートの合成
t e r tーブタノ一ノレ (0.0549 ml, 0.601 mmol) のジクロロメタン （5.0 ml) 溶液に氷冷下ク口口スルホニノレイソシァネート （0.0475 ml, 0.546ramol) を加えた 後室温下一B免攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち、 ジクロメタン （5.0 ml) に反 応物を溶解し、 t e r t—プチル [c i s— 4ーァミノ一 4一 （3—メトキシフエ ニル） シクロへキシル] カーバメート (175 mg, 0.546 mmol) と トリェチルァミン (0.183 ml, 1.31 mmol) を氷冷下加え、 室温まで昇温しー晚攪拌した。 飽和塩化 アンモニア水を用いて反応を終了したのち、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽 和塩化アンモユア水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した のち、 減圧下溶媒を留去した。 分取用薄層クロマトグラフィーにより精製して、 表 題化合物 167mgを白色個体として得た。
- MR (400MHz, DMS0 - ） δ 1.33 (9H， s)， 1.37 (9H, s), 1.59-1.66 (6H, m)， 2. 38—2.40 (2H， m)， 3.17 (1H， brd. ) , 3.72 (3H, s)， 6.70-6.76 (2H， m)， 6.98-7. 05 (2H， ra), 7.14-7.20 (1H, m), 7.84 (1H， s), 10.4 (1H， s).
N— [c i s—4ーァミノ一 1一 （3—メ トキシフエニル） シク口へキシル] スル フアミ ド 塩酸塩の合成
t e r t_プチノレ ( { [c i s-4— [ (t e r t—ブトキシカノレポエノレ） ァ ミノ] 一 1_ (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] アミノ} スルホエル） 力 ーバメート （165 mg， 0.330 mmol) の 4M塩化水素 Z 1 , 4—ジォキサン溶液 (3 m
1) を室温下一晩攪拌した。 減圧下溶媒を留去したのち、 酢酸ェチルを用いて晶析 し、 表題化合物 67.4 mgを白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析
m/z 204.2 (M-NHS02NH2)
保持時間： 2.24分
N— [c i s— 4— [ (ビフエニル一 4—ィルメチル） ァミノ] — 1— (3—メ ト キシフエニル） シクロへキシル] スルフアミドの合成
N- [c i s— 4—アミノー 1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル] ス ルフアミド 塩酸塩 （50.0 mg, 0.149 mmol) および 4—フエニルベンズアルデヒ ド'（40.6 mg， 0.223 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （10 ml) 溶液に室温下トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （NaHB(0Ac)3， 110 rag, 0.522 mmol) を加えた 後一晚攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を終了させた後、 クロ口ホルムにより抽 出し、 有機層を飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ 過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 分取用薄層クロマトグラフィーにより精製し て、 表題化合物 12.7 mgを白色個体として得た。
- MR (400MHz, DMS0-d6) δ 1.66 (3Η, brdra), 2.13 (2H, brdm) , 2.53 (3H， brdra)
， 2.94 (1H， brdm), 3.82 (3H， s), 3.93 (2H, s)， 6.06 (1H, brd), 6.76 (1H， m ), 6.92-6.99 (2H, m), 7.20-7.22 (1H， ra)， '7.31—7.36 (1H， ra) , 7.41 (5H， m) 7.56-7.61 (5H， m). .
実施例 24
Figure imgf000157_0001
N— { [c i s -4 - [ (ビフエニル一 4—ィルメチル） ァミノ] —1— (3—メ トキシフエ二ノレ） シクロへキシノレ] メチノレ } メタンスノレホンアミ ドの合成 - c i s -4- (アミノメチル） 一 N— (ビフエ二ノレ一 4一イノレメチル） 一 4一 （ 3—メ トキシフエニル) シク口へキサンアミン (50 rag, 0.125 mmol) およびトリ ェチノレアミン （0.088 ml, 0.625 mmol) のジクロロメタン （1.0 ml) 溶液に、 水冷 下メタンスルホ-ルクロライド （0.012 ml, 0.138 mmol) を加えた後、 室温まで昇 温しー晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有 機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧 下溶媒を留去した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化 合物 56.6 ragを無色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィー 質量分析
m/z 479.3 (M+H)
保持時間： 2.88分
実施例 25
Figure imgf000157_0002
N— { [c i s— 4一 [ (ビフエ二ルー 4—イノレメチノレ) ァミノ] — 1— (3—メ トキシフエ二ノレ) シク口へキシノレ] メチル } 一 4ーメチノレベンゼンスノレホンアミ ド の合成
c i s— 4— (アミノメチノレ） 一 N— (ビフエ二ノレ一 4 _イノレメチノレ） -4- ( 3—メ トキシフエ二ノレ) シクロへキサンアミン (50 mg, 0.125 mmol) およびトリ ェチルァミン （0.088 ml, 0.625 mmol) のジクロロメタン （1.0 ml) 溶液に、 氷冷 下 p-トルエンスルホニルクロライド （26.3 mg， 0.138 mmol) を加えた後、 室温ま で昇温しー晚攪持した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し 、 有機層を水で 1回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表 題化合物 69.9 mgを無色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 555.2 (M+H)
保持時間： 3.19分
実施例 2 6
N— { [c i s— 4— [ (ビフエニル一 4—ィルメチル） ァミノ] 一 1— (3—メ トキシフエ二ノレ) シク口へキシノレ] メチル } ベンゼンスノレホンアミ ドの合成
c i s -4- (アミノメチノレ） -N- (ビフエ-ノレ _ 4 _イノレメチノレ） -4 - ( 3—メ トキシフエ二ル） シクロへキサンアミン （50 rag, 0.125 mmol) およびトリ ェチルァミン （0.023 ral， 0.163 mmol) のジクロロメタン （2.0 ml) 溶液、 に氷冷 下ベンゼンスルホニルクロライド （0.019 ml, 0.150 mmol) を加えた後室温まで昇 温し一晩攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有 機層を水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧 下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化 合物 44.2 mgを白色個体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
ra/z 541.5 (M+H) 保持時間： 3. 38分
実施例 2 7— 1
Figure imgf000159_0001
N— { [ 1一 ( 2—メ トキシフエニル) —4— ( 3—メ トキシフエニル） ピベリジ ン一 4一^ fル] メチル } メタンスルホンアミ ドの合成
1— ( 2—メ トキシフエニル） 一4— ( 3—メ トキシフエニル） ピぺリジンー4 —カルボ-トリノレ（1. 00g, 3. 10 mmol)のジェチノレエーテノレ（50 ml)溶液に水素化リ チウムアルミニウム（353 mg， 9. 30 mol)を 0 °Cで加え、 室温で 5時間撹拌した。 反 応液に 3 0 %アンモニア水を加えた後セライト濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣 （100 mg, 0. 306 瞧 ol)のジクロロメタン（2 ml)溶液にトリェチルァミン（ 0. 042 ml, 0. 306 mmol)、 塩化メタンスルホニル（0. 023 ml, 0. 306 raraol)を 0 で 加え、 室温で 2時間半撹拌した。 反応液を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 濾液を減圧 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題 化合物 1 0 8 m g白色固体としてを得た。
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析
m/z 405 (M+H)
保持時間： 2 . 2 5分
実施例 2 7— 2
N— { [ 1— ( 2—メ トキシフエニル） —4— ( 3—メ トキシフエニル） ピペリジ ン一 4一^ ル] メチル } —4一メチルベンゼンスルホンアミ ドの合成
実施例 2 7— 1と同様にして表題化合物を合成した。
,高速液体ク口マトグラフィ一ノ質量分析
m/z 481 (M+H) 58 保持時間： 2. 78分
実施例 28 - 1
Figure imgf000160_0001
Ν— (ァミノスノレホニノレ) —4一 （3—メ トキシフエニル） 一 1—ピリ ミジン一 2 —ィルビペリジン一 4—カルボキサミ ドの合成
スノレフアミ ド （39.1 mg, 0.407 ramol) のテトラヒ ドロフラン （2.00 mL) 溶液に 0°Cにて水素化ナトリウム （26.8 mg, 0.614 ramol) を加え、 室温にて 15分攪拌し た。 その後室温にて 4一 （3—メ トキシフエニル） 一 1一ピリ ミジン一 2—ィルピ ペリジン一 4一カルボニル クロリド 塩酸塩 (50.0 mg, 0.136 mmol) を加え室 温にて 6時間攪拌した。 反応溶液を飽和塩化アンモユウム水溶液に注いだ後、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した後、 溶媒を減 圧条件下留去し、 薄相クロマトグラフィーを用いて精製することにより、 表題化合 物 39.3mgを白色固体として得た。
¾-NMR 6 (DMS0 - d6) ； 1.77 (1H， t, J= 11.3 Hz), 2.57 (2H, d， J= 13.6 Hz), 3.1 5 (2H， t, J= 11.3 Hz), 3.74 (3H, s)， 4.45 (2H， d, J= 4.8 Hz), 6.84 (1H, d， J= 8.6 Hz) , 6.88-6.95 (2H, m)， 7.27 (1H， t, J= 7.7 Hz) , 7.40 (2H, s), 8.3 • 4 (2H, d， J= 4.8 Hz), 11.11 (1H， s).
実施例 28— 2
4一 （3—メ トキシフエニル） -N- {[メチル （フエ-ル） Tミノ]スルホ-ル } 一 1—ピリミジン一 2—ィルピペリジン一 4一力ルポキサミ ドの合成
N—メチル一N—フエ-ルスルフアミドを用いて、 実施例 28-1と同様にして 表題化合物を合成した。
'H-NMR δ (DMS0-d6) ； 1.76 (2H， t, J= 10.6 Hz), 2.50—2.58 (2H， m), 2.93 (2H, J= 13.5 Hz), 3.24 (3H， s)， 3.73 (3H， s)， 4.28 (2H， d, J= 13.5 Hz), 6.61 (1 H, t， J= 4.2 Hz), 6.86-6.93 (3H， m) , 7.10-7.24 (1H, t, ]= 7.7 Hz), 8.84 (2 H, d， J= 4.7 Hz), 11.30 (1H, s).
実施例 28— 3
N— {[ (2, 6—ジイソプロピノレフェニル） ァミノ]スルホ二ル} —4一 （3—メ トキシフエエノレ） 一 1一ピリミジン一 2—イノレピペリジン一 4—力 /ポキサミ ドの 合成
N— （2,, 6—ジイソプロピルフエニル） スルファミドを用いて、 実施例 28— 1と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 552.1 (M+H)
保持時間： 3.74分
実施例 28— 4
N-[ (ペンジノレアミノ） スルホ -ル]—4一 （3—メ トキシフエニル） 一 1—ピリ ミジン一 2 _ィルピペリジン一 4一カルボキサミ ドの合成
N—べンジルスルフアミドを用いて、 実施例 28-1と同様にして表題化合物を 合成した。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 482.4 (M+H) 保持時間： 3.17分
実施例 28— 5
N- { [ベンジル （メチル） ァミノ]スルホ二ル} -4- (3—メ トキシフエニル） — 1一ピリ ミジン一 2—ィルピペリジン一 4—カルボキサミ ドの合成 ，
N—べンジルー N—メチルスルファミ ドを用いて、 実施例 28- 1と同様にして 表題化合物を合成した。
-證 δ (DMS0 - d6) ； 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.54-2.64 (2H， m)， 2.58 (3H, s)， 3.1 6-3.27 (2H， ra), 3.76 (3H, s), 4.29 (2H, s)， 4.41 (2H， d， J= 13.9 Hz) , 6.61 (1H， t， J= 4.8 Hz), 6.88 (1H, d， J= 8.0 Hz) , 6.92—7.02 (2H, m)， 7.23-7.38 (6H， m), 8.35 (2H, d, J= 4.6 Hz) , 11.30 (1H, s). 実施例 28— 6
Figure imgf000162_0001
4一 (3—メ トキシフエニル) — N— {[ ( 1—フエニノレエチノレ) ァミノ]スノレホニ ル} 一 1一ピリ ミジン一 2—ィルピペリジン一 4—カルボキサミドの合成
N— ( 1一フエニルェチル) スルフアミ ドを用いて、 実施例 28— 1と同様にし て表題化合物を合成した。
¾-NMR δ (DMS0-d6) ； 1.20 (3H， d， J=6.8 Hz) , 1.70-1.95 (2H， m)， 2.37 (2H, t, J=17.4 Hz), 2.91 (1H, t, J=10.8 Hz) , 3.16 (1H, t, J=10.2 Hz), 3.74 (3H, s ), 4.25-4.40 (1H, m), 6.61 (1H, t, J=4.6 Hz), 6.82-7.00 (4H, m), 7.16 (2H， t， J=7.3 Hz) , 7.22-7.33 (3H, m), 8.35 (2H， d, J=9.8 Hz), 8.41 (1H， d， J= 7.9 Hz), 10.96 (1H， s).
実施例 29
N- (アミノスノレホニノレ） -4- (3—メ トキシフエニル） _1一ピリ ミジン一 2 —ィルビペリジン一 4一カルボキサミ ド ナトリウム塩の合成
N— (アミノスルホニル） 一4— (3—メ トキシフエニル） 一 1—ピリ ミジン一
2—ィルピペリジン一4—カルポキサミ ド （50.0mg， 0.128 mmol)のメタノール（5 mL)溶液に 0。Cにて t e r t -ブトキシナトリゥム（12.1 mg, 0.126 mraol)を加え、 室 温にて 1.5時間攪拌した。 反応溶液の溶媒を減圧条件下留去することにより、 表題 化合物 51 mgを白色固体として得た。
XH-NMR 5 (DMS0-d6) ； 1.43-1.55 (2H， m)， 2.44-2.52 (2H, m)， 3.17 (2H， t, J=ll .4 Hz) , 3.69 (3H， s)， 4.44 (2H, d, J=13.0 Hz), 5.46 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.6
3- 6.72 (1H, m), 6.90-6.98 (2H， m)， 7.13 (1H， t， J=8.3 Hz)., 8.30 (2H， d， J= 4.7 Hz) .
実施例 30 1一 （2—メ トキシフエニル） ー4一 （3—メ トキシフエ二ル） 一 N— [ ( 4—メ チルフエニル） スノレホニノレ] ピぺリジン一 4一力 /レポキシアミ ドの合成
1一 （2—メ トキシフエ二ノレ） 一4— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジンー4 一力ルボン酸（3g， 8. 78 mmol)のジクロロェタン（60 ml)溶:液に、 ジメチルホノレムァ ミド （2滴） 、 塩化ォキザリル（1. 57 ral， 17. 57 mmol)を 0 °Cで加え室温で 3時間 撹拌した後、 反応液を濃縮乾固した。
p -トルエンスルホンアミ ド （64 mg, 0. 378 mmol) のテトラヒ ドロフラン （1 ml ) 溶液に水素化ナトリゥム （16 mg, 0. 378 mmol) を 0 °Cで加え室温で 1 5分撹拌 した。
次いで先ほど得られた残渣 （50 mg， 0. 126 mmol) を室温で加え 2時間半撹拌した 。 反応液を飽和塩化アンモニア水に注ぎ、 酢酸ヱチルを加えて抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し濾過した—。 濾液を減圧濃 縮し、 得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 4 8 m g を白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 4 9 5 (M+H)
保持時間： 2 . 8 8分
実施例 3 1
N - (ァニリノスルフォニル） 一 1— ( 2—メ トキシフエニル） 一 4— ( 3—メ ト キシフエニル） ピぺリジン一 4カルボキシアミ ドの合成
1一 ( 2—メ トキシフェ -ル） . 4一 ( 3—メ トキシフエニル) ピペリジン _ 4 一力ルボン酸（3g, 8. 78 mmol)の 1， 2—ジクロロェタン（60 ml)溶液に、 ジメチル ホルムアミド （2滴） 、 塩化ォキザリル（1. 57 ml, 17. 57 mmol)を 0 °Cで加え室温 で 3時間撹拌した後、 反応液を濃縮乾固した。
N—フエニノレスノレフアミ ド （65 mg, 0. 378 mmol) のテトラヒ ドロフラン （2 ml
) 溶液に水素化ナトリウム （16 mg, 0. 378 mmol) を 0 °Cで加え室温で 1 5分撹拌 しに。 /v:/ O /-/-6900sooifcl£ 8p/-60sosAV
Figure imgf000164_0001
b) t e r t一ブチル （ {[4一 （3—メ トキシフエ-ル） 一 1—ピリ ミジン一 2— ィルピペリジン一 4—ィノレ]アミノ} スルホニル） 力ルバメートの合成
4― (3—メ トキシフエニル） 一 1—ピリ ミジン一 2—ィルピペリジン一 4—ァ ミン（30. Omg, 0.106瞧 ol)のジクロロメタン（1. Oral)溶液に,、 室温において （ t e r t—ブトキシカルポニル） {[4一 （ジメチルイミニォ） ピリジン一 1 (4H) — ィル]スルホ二ル} ァザニド（32.0mg， 0.106瞧 ol)を加え、 終夜攪拌した。 その後、 還流下 7時間攪拌し、 （ t e r t—ブトキシカルポニル） { [ 4 _ (ジメチルイミ ニォ） ピリジン一 1 (4H) —イノレ]スノレホニノレ } ァザニド（16.0rag， 0.0528ramol) を追加して、 さらに 8時間攪拌した。 飽和塩化ァンモユウム水溶液を加えて反応を 終了させ、 反応物をクロ口ホルムにより抽出した。 これを無水硫酸マグネシウムに より乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー により精製して、 表題化合物 35. Omgを白色固体として得た。
XH-NMR (DMS0-d6) δ； 1.29 (9Η, s)， 1.80(2H, ra), 2.35 (2H, m), 3.29 (2H, m)， 3. 73 (3H, s)， 4.32 (2H， m)， 6.59 (1H, dd， . J=4.7， 4.7Hz)， 6.79 (1H， m)， 7.02 (2H, m), 7.20 (1H, dd， J=8.1, 8.1Hz), 8.16 (1H, s)， 8.33 (2H, d, J=4.7Hz) , 10.67(1 H, s).
実施例 33
N— ( {[4- (3—メ トキシフエニル） 一 1一ピリ ミジン一 2—イノレビペリジン 一 4—ィル]アミノ} スルホニル） 一2, 2—ジメチルプロパンアミ ドの合成 a) N— [4— (3—メ トキシフエニル) 一 1 _ピリ ミジン一 2—ィルピペリジン一 4ーィノレ]スルフアミ ドの合成
実施例 32で得た t e r t—プチル ( { [4一 （ 3—メ トキシフエ-ル） 一 1 _ ピリ ミジン一 2—ィルピペリジン一 4一ィル]アミノ} スルホニル） 力ルバメート（ 240mg, 0.518ramol)のメタノール（2.4ml)溶液に、 0 °Cにおいて 4 M塩化水素/ジォ キサン (2.4ml)を加え、 室温下 4時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 クロ口ホル ムで希釈し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した。 これを無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 これをシリ カゲルガラムクロマトグラフィーにより精製じ、 表題化合物 197 mgを白色固体 として得た。
-雇 R (DMS0- d6) δ； 1.75 (2Η, m)， 2.29 (2H, m)， 3.45 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4. 34 (2H, m), 6.35 (2H, s)， 6.57 (1H, dd， J=4.8, 4.8Hz)， 6.77 (1H, m), 7.05(2H, m), 7.18 (1H, dd, J=7.9， 7.9Hz)， 7.23 (1H, s), 8.32 (2H, d, J=4.8Hz) .
b) N— ( {[4— (3—メ トキシフエニル) 一 1一ピリ ミジン一 2—イノレビペリジ ン一 4—ィノレ]アミノ} スノレホニノレ） - 2, 2—ジメチノレプロパンアミ ドの合成
0°Cにおいて 55 %—水素化ナトリゥム（4.8mg， 0. llOmmol)の N， N—ジメチル ホルムアミド（0.5ml)懸濁液に、 N_[4— （3—メトキシフエニル） 一 1—ピリミ ジン一 2—イノレピペリジン _ 4ーィノレ]スノレファミ ド（20.0mg， 0.0550mmol)を加え 、 15分攪拌した。 ビバ口イルク口リ ド（7.5 μ 1， 0.0605mmol)を加え、 室温下終夜 攪拌した。 水で反応を停止し、 1M—塩酸水で pH=6とし、 反応物を酢酸ェチル で抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 これを分取薄層クロマトグラフィ一で精製することにより 、 表題化合物 9. 2 m gを白色固体として得た。
- MR (DMS0-d6) δ ; 0.88 (9Η, s), 1.75 (2H, m), 2.40 (2H, m), 3.30 (2H, ra), 3. 73 (3H, s), 4.33 (2H, m)， 6.58 (1H, dd, J=4.7, 4.7Hz) , 6.78 (1H, m)， 6.98(1H, d， J=7.9Hz), 7.02(1H, m), 7.18 (1H, d， J=7.9, 7.9Hz) , 8.20 (1H, s)， 8.32 (2H, d, J=4.7Hz) , 10.63 (1H, s).
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 448.2 (M+H)
保持時間： 2.84分
実施例 34
Figure imgf000166_0001
4—クロ口 _N— ( {[4一 （3—メ トキシフ'ェニル） 一 1—ピリ ミジン一 2—^ f ルビペリジン _4—ィノレ]アミノ} スルホニル) ベンズァミ ドの合成
(TCにおいて 55%—水素化ナトリウム（4.8mg, 0. llOmmol)の N, N—ジメチル ホルムアミド（0.5ml)懸濁液に、 実施例 33a)で得た N— [4— (3—メトキシフエ エル） 一 1 _ピリ ミジン一 2—ィルピペリジン一 4—ィル]スルフアミ ド（20.0mg， 0.0550mmol)を加え、 5分攪拌した。 p—クロ口べンゾイルクロリ ド（10.5μ 1， 0.0 825mmol)を加え、 室温下 3. 5時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、 1 M_塩 酸水で pH=4とした。 析出した結晶を減圧濾過し、 水で洗浄した。 得られた残渣 をメタノール /ジェチルエーテルで洗浄することにより、 表題化合物 20. Omg を白色固体として得た。
-丽 R (DMSO- d6) δ； 1.76(2H, m), 2.55 (2H, m)， 3.38 (2H, m), 3.55 (3H， s)， 4. 31 (2H, m)， 6.47 (1H, m)， 6.58 (1H, dd, J=4.6, 4.6Hz), 6.94 (2H, m)， 7.02 (1H, dd， J=8.1, 8.1Hz), 7.46 (2H, d， J=8.6Hz)， 7.56 (2H, d， J=8.6Hz), 8.31(2H, d， J=4.6Hz) , 8.40 (1H, s)， 11.39 (1H, s).
実施例 35
N— (ァミノスルホニル) 一 4— (3—メ トキシフエニル) — 1 _ [ 4— (トリフ ルォロメチル） ピリ ミジン一 2—ィル]ピぺリジン一 4一カルボキシアミ ドの合成 a) N-[ (t e r t—ブチノレァミノ） スノレホニノレ ]_ 1一 （ジフエニノレメチノレ） ― 4— (3—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 4—カルボキシアミ ドの合成
1 - (ジフエ二ルメチノレ) —4— (3—メ トキシフエエル） ピペリジン一4—力 ルボン酸（250mg， 0.623mraol)のジクロロメタン（5.0ml)懸濁液に、 0°Cにおいて塩 化チォエル (91μ1， 1.25mmol)を滴下し、 還流下 3時間攪拌した。 反応溶液を減圧 濃縮し、 トルエンを加え数回共沸した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン（5.0ml)溶液に、 別途、 55 %—水素化ナト リウム（82mg, 1.87mmol)のテトラヒ ドロフラン（6.0ml)懸濁液に、 0°Cにおいて N - (t e r t—プチル） スルフアミド（190mg， 1.25mmol)を加え、 10分攪拌し調 整した懸濁液を滴下し、 終夜攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え反応を 停止し、 反応物を酢酸ェチルより抽出した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ 過し、 減圧下溶媒を留去した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製し、 表題化合物 263mgを白色固体として合成した。
一 NMR (DMS0-d6) δ； 0.94 (9Η, s), 1.95 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.73 (3H， s)， 4. 19 (1H, s)， 6.83 (1H, d， J=8.3Hz) , 6.91(2H， m), 7.16 (2H, m)， 7.26 (6H, ra), 7. 38 (4H, ra), 10.68 (1H, s).
b) N— [ ( t e r t—プチルァミノ） スルホニル] _ 4 _ (3—メ トキシフエ二ル ) — 1— [4一 (トリフルォロメチル) ピリミジン一 2—ィル]ピぺリジン一 4—力 ルポキシアミドの合成
N— [ ( t e r t—プチノレアミノ） スノレホニノレ]— 1一 （ジフエュノレメチノレ） —4 一 (3—メ トキシフエ二ノレ) ピぺリジン一 4 _カルポキシアミ ド（40mg，.0.0747瞧 0 1)のエタノール（1.2nd)溶液に、 ギ酸アンモ-ゥム（120mg)、 10%—パラジウム炭 素 - 50%含水 (8.0mg)を加え、 還流下 2時間攪拌した。 反応溶液を減圧下セライ ト濾過し、 減圧下溶媒を留去し、 乾燥した。
得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド（0.5ml)に希釈し、 2—クロロー 4 一トリフルォロメチルピリミジン（10.8 μΐ, 0.0896mmol)、 炭酸カリウム（31tng, 0. 224ramol)を加え、 60 °C下 2時間攪拌した。 水を加え反応を停止し、 反応物を酢酸 ェチルより抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ 過し、 減圧下溶媒を留去した。 これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 31. 5mgを白色固体として得た。
-NMR (CDC13) δ ; 1.16 (9Η, s), 2.14 (2H, m)， 2.43 (2H, m), 3.82(3H, s), 3.88 (2H, ra), 4.08 (2H, ra), 5.17 (1H, s), 6.75 (1H, d， J=4.7Hz), 6.88 (1H, dd， J=8. 0， 2.2Hz), 6.91(1H， m)， 6.97 (1H, m)， 7.35 (1H, dd， J=8.0, 8.0Hz), 7.74 (1H, brs.)， 8.47(1H, d, J=4.7Hz) .
c) N— (アミノスルホニル） 一4— (3—メ トキシフエニル） 一 1— [4一 （トリ フルォロメチル) ピリミジン一 2—ィル]ピぺリジン一 4一カルボキシァミ ドの合 成 N-[ ( t e r t—プチルァミノ） スルホ二ル]— 4一 (3—メ トキシフエ二ル) 一 1一 [4一 （トリフルォロメチル） ピリミジン一 2—^ fル]ピぺリジン一 4一力ノレ ボキシァミド（28. Orag, 0.0543ramol)に、 室温においてトリフルォロ酢酸（0.5ml)を 加え、 室温下終夜攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を水で希釈後、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液で pH=4〜5とし、 反応物をクロ口ホルムより抽出した 。 これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 これ をジェチルエーテル Zへキサンでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 15. 6m gを白色固体として合成した。
¾ - NMR (DMS0- d6) δ； 1.84(2H， m), 2.58 (2H, m), 3.23 (2H, m)， 3.74 (3H, s)， 4. 43 (2H, m), 6.87 (1H, ra)， 6.91(2H, m), 7.00 (1H, d, J=4.9Hz), 7.28 (1H, dd， J= 8.1， 8.1Hz), 7.42 (2H, s), 8.67(1H, d, J=4.9Hz), 11.15 (1H, s).
実施例 36
Figure imgf000169_0001
N- {[1— (ジフエニノレメチノレ） 一4一 （3—メトキシフエ二ノレ） ピぺリジン一 4—ィル]メチル } 一 4 _メチルベンゼンスルホンアミ ドの合成
1一 (ジフエエルメチル） -4- (3—メ トキシフエニル) ピぺリジン一 4—力 ルポ二トリル（200mg, 0.523mmol)のテト ヒ ドロフラン（10ml)溶液に、 室温におい て水素化リチウムアルミニゥム（79rag, 2.09mraol)を加え、 還流下 2時間攪拌した。 室温に降温し、 水、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液、 水の順に加え反応を停止した 後、 セライト濾過した。 ろ液を減圧下溶媒留去し、 ァミン誘導体の混合物を得た。 得られたァミン誘導体をジクロロメタン (6.0ml)に溶解し、 室温においてトリェチ ノレアミン（146μ1， 1.05隱 ol)、 ： ρ—トルエンスルホユルクロリ ド（llOmg, 0.575匪。
1)を加え、 終夜攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、 反応物をクロ口ホルムで抽出した。 これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過 した後、 減圧下溶媒を留去した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り精製し、 表題化合物 262 mgを淡黄色ァモルファスとして得た。
¾-麗 R (CDC13) δ； 1.83(2H， m), 2.05 (2H, m)， 2.19 (2H, m), 2.40(3H， s)， 2.45 (2H, ra), 3.01 (2H, d, J=6.6Hz) , 3.77(3H, s)， 3.85(1H， t, J=6.6Hz) , 4.09 (IH, s)， 6.71 (IH, ra), 6.78 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7.24 (7H, m), 7.35 (4H, m), 7.55 (2H， d， J=8.3Hz) .
実施例 37
N— (アミノスノレホニノレ） - 1 - (ジフエ-ノレメチノレ） -4- (3—メ トキシフエ ニル） ピぺリジン一 4一カルボキシァミ ドの合成
a) 1一 （ジフエニルメチル） 一 4一 （3—メ トキシフエ二ノレ） ピぺリジン一4— カルボキシアミ ドの合成
1 - (ジフエニルメチル） —4一 （3—メ トキシフエニル) ピぺリジン一4—力 ノレボニトリノレ （4. Og, 0.0105mol)のジメチルスルホキシド（20ml)溶液を、 50°Cに 加温した後、 6 N—水酸化力リゥム水溶液（20ml)を滴下し、 100 °C下 1時間攪拌 した。 ジメチルスルホキシド（10ml)を追加し、 30分後 120°Cに昇温した。 5. 5時間後、 反応溶液を 0°Cに冷却した後、 水（100ml)を加え、 濃塩酸により ] H = 8とした。 これを減圧濾過して表題化合物の粗精製物 4. 79 gを白色固体として 得た。 これをジェチルエーテルでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物の粗精 製物 4. 59gを白色固体として得た。
¾-NMR (DMSO— d6) δ； 1.77 (2Η, ra), 2.03(2H， ra), 2.35 (2H, ra), 2.49 (2H， ra), 3. 68 (3H, s), 4.17 (IH, s), 6.75 (IH, m)， 6.85 (3H, m), 7.00(1H, brs.), 7.09—7.2 5(7H, m)， 7.34 (4H, m).
b) 1— (ジフエニルメチル） 一4一 （3—メ トキシフエニル） ピぺリジンー4一 カルボン酸の合成
1 - (ジフエ-ルメチル） 一4— (3—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4—力 ルポキシアミド（4. Og, 0.999mmol)に、 室温において濃塩酸 (40ral)を加え、 90。C 下 18時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣を水で希釈後、 水酸 化ナトリウム水溶液で pH=6とし、 クロ口ホルムにより抽出した。 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残渣をク口口ホルムでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物の第一晶 2. 1 1 gを白色固体として得た。 また、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物の第二晶 36 lmgを白 色固体として得た。
¾-NMR (DMSO- d6) δ； 1.85 (2Η, m), 2.04 (2H, m)， 2.34 (2H, m)， 2.63 (2H, m), 3.
72 (3H, s)， 4.26 (1H, s), 6.83(1H, dd, 8.1, 2.0Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.0Hz) , 6.9 2(111, d, J=8.1Hz) , 7.16 (2H, m), 7.27 (5H， m), 7.39 (4H, m)， 12.43 (1H, brs,). c) N- (アミノスノレホニノレ） — 1— (ジフエニノレメチノレ) -4- (3—メ トキシ フエニル) ピペリジン一 4一カルボキシァミ ドの合成
1一 （ジフエニノレメチノレ） — 4_.(3—メ トキシフエ二ノレ) ピペリジン一 4一力 ルボン酸（l.Og, 2.49mmol)のジクロロメタン（20ml)溶液に、 室温において塩化チォ ニル (363μ1， 4.98mol)を滴下し、 還流下 3時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し
、 トルエンを加え数回共沸した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン（15ml)溶液に、 別途、 55 %—水素化ナトリ ゥム（326mg, 7.47mmol)のテトラヒドロフラン（5.0ml)懸濁液に、 0°Cにおいてスル フアミド (718mg， 7.47mmol)を加え、 30分攪拌し調整した懸濁液を滴下し、 終夜 攪拌した。 飽和塩化アンモェゥム水溶液を加え反応を停止し、 反応物を酢酸ェチル より抽出した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した
。 これにメタノールを加え不溶物を除去し、 減圧下溶媒を留去した。 これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物 357mgを白色固体と して得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
Figure imgf000171_0001
保持時間： 2.63分 70 実施例 38
Figure imgf000172_0001
4— ( {[c i s— 4— ([(アミノスルホエル）ァミノ]メチル } —4— (3—メ ト キシフエニル） シク口へキシル]アミノ } メチル） ベンゼンスルホンアミ ド 塩酸 塩の合成
a) t e r t一ブチル {[c i s— 4— [ (ジフエニノレメチノレ） ァミノ]—1— (3— メ トキシフエ二ノレ） シクロへキシノレ]メチル } 力ルバメートの合成
c i s -4- (アミノメチル) — N— (ジフエニルメチル) -4- (3—メ トキ シフエニル） シクロへキサンアミン（1.5g， 3.74mmol)のテトラヒ ドロフラン（30ml) 溶液に、 0°Cにおいてトリェチルァミン（626 /il, 4.49mmol)、 二炭酸 _t一プチル（ 834mg, 3.82mmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を滴下し、 1時間攪拌した。 水 を加え反応を停止し、 反応物を酢酸ェチルより抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製することにより、 表題化合物 1.69 gを白色固体として得た。 "
^-NMR (DMS0-d6) δ； 1.15— 1.26 (9Η, m)， 1.52 (6H, m), 1.95 (2H, m), 2.31 (2H, m ), 3.13 (2H, d, J=5.7Hz) , 3.69 (3H, s)， 4.94 (1H, d, J=4.8Hz) , 6.01—6.16 (1H， m), 6.72 (1H, m)， 6.79 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=7.9Hz) , 7.15(3H， m), 7.26 (4H, m), 7.39 (4H, m).
b) t e r t—ブチル {[c i s— 4—ァミノ一 1一 （3—メ トキシフエニル） シク 口へキシル]メチノレ } 力ルバメートの合成
t e r t—プチル {[c i s _4— [ (ジフエニルメチル） ァミノ]— 1— (3— メ トキシフエ二ノレ) シク口へキシノレ]メチル } カルバメート （1.65g， 3.30瞧 ol)のテ トラヒドロフラン（15ml) 、 メタノール（15ml)溶液に、 10%—水酸化パラジウム 炭素 (80mg)を加え、 水素雰囲気 （0.3MPa)下 3時間攪拌した。 さらに水素雰囲気 （0 .4MPa)下 2. 5時間攪拌した。 セライトろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製することにより、 表題化合 物 1.05 gを白色固体として得た。
ー丽 R (DMS0-d6) 5； 1.05-1.27 (9Η, m)， 1.31— 1.58 (6H, m) , 1.92(2Η, m)， 2.60 ( 1Η， m)， 3.15 (2Η, d, J=6. OHz) , 3.71 (3H, s)， 5.99— 6.10 (1H, ra), 6.74 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.89 (1H, ra), 7.18 (1H, dd, J=8.0， 8.0Hz).
c) t e r t一プチル {[c i s— 4 {[4— (ァミノスルホニル) ベンジル]ァミ ノ } - 1 - (3—メ トキシフエ二ル) シク口へキシル]メチル } 力ルバメートの合 成
t e r t—ブチル {[c i s—4—アミノー 1― (3—メ トキシフエ二ノレ） シク 口へキシル]メチル } カルバメート（lOOtng, 0.299mmol)の N， N—ジメチルホルムァ ミド（2.0ml)溶液に、 4一 (ブロモメチノレ) ベンゼンスルホンアミド（75mg, 0.299m mol)、 炭酸カリウム（41mg， 0.299mmol)を加え、 室温下 2時間攪拌した。 さらに 4 一 （ブロモメチル） ベンゼンスルホンアミド（37mg, 0.149議 ol)を追加し、 1. 5 B寺 間攪拌した。 水を加え反応を停止し、 反応物を酢酸ェチルより抽出した。 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製することにより、 表題化合物 10 Omgを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
m/z 504.2 (M+H)
保持時間： 2.78分
d) 4一 （ {[c i s_4— （アミノメチル） _4_ (3—メ トキシフエニル） シク 口へキシル]アミノ} メチル） ベンゼンスルホンアミ ド 二塩酸塩の合成
t e r t—プチル {[c i s -4 {[4一 （アミノスルホニル） ベンジル]ァミノ } 一 1— (3—メ トキシフエ二ル) 、ンク口へキシル]メチル } カルバメート（90. Omg ， 0.179瞧 ol)のメタノール（1.0ml)溶液に、 4 N—塩化水素 ·ジォキサン（1. Oral)を 滴下し、 室温下 1. 5時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣をメタ ノール /ジェチノレエーテルでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 82mgを 白色固体として得た。
¾- NMR (DMSO- d6) 6； 1.64 (2H, m)， 1.98 (4H, m)， 2.24 (2H, m)， 3.14 (IH, m), 3. 21 (2H, s), 3.76 (3H, s)， 4.32 (2H, s)， 6.89 (IH, m), 6.95 (IH, ra), 7.00 (IH, d, J=7.9Hz), 7.31 (IH, dd， J=7.9， 7.9Hz) , 7.46 (2H, s)， 7.62 (3H, s), 7.79 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.84 (2H, d， J=8.6Hz), 9.52 (2H, br).
e) t e r t—プチノレ [ ( {[c i s— 4一 {[4— (アミノスノレホ-ノレ） ベンジル] ァミノ） _ 1— (3—メ トキシフエエル) シク口へキシル]メチル } ァミノ） スル ホニノレ力ルバメートの合成
4— ( {[c i s -4- (アミノメチノレ) —4— (3—メトキシフエニル) シク 口へキシル]アミノ} メチル） ベンゼンスルホンアミド 二塩酸塩（30mg, 0.0630mm ol)のジクロロメタン（1.0ml)溶液に、 0°C下 ( t e r tーブトキシカルボニル) {[ 4一 (ジメチルイミエォ） ピリジン一 1 (4H) 一ィル]スルホ二ル} ァザニド (1 8.9mg, 0.0630raraol) を加え、 室温下終夜攪拌した。 飽和責塩水を加え反応を停止 し、 反応物をクロ口ホルムより抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウム により乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により精製することにより、 表題化合物 19.4mgを白色固体 として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 583.2 (M+H)
保持時間： 2.76分
f) 4— ( {[c i s -4- {[ (アミノスルホニル）ァミノ]メチル } -4- (3—メ トキシフエ二ル) シク口へキシル]アミノ} メチル） ベンゼンスノレホンアミ ド 塩 酸塩の合成
t e r t—ブチル [ ( {[c i s— 4— {[4— （アミノスルホニル） ベンジノレ]ァ ミノ } 一 1一 (3—メ トキシフエ二ノレ） シク口へキシル]メチル } ァミノ） スルホ 二ルカルバメート（16.5mg， 0.0283mmol)のメタノール（0.5ml)溶液に、 4N—塩化 水素■ジォキサン (0.5ml)を滴下し、 室温下 3時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 し、 得られた残渣をジェチルエーテル zへキサンでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 1 1.6 m gを白色固体として得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ ; 1.57 (2Η, m), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.18 (2H, m)， 3. 10 (1H, m), 3.24 (2H， d, J=6.8Hz), 3.74 (3H, s), 4.25 (2H, br), 5.35 (1H, t， J= 6.8Hz), 6.36 (2H, s)， 6.81 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz) , 6.86 (1H, m), 6.94(1H, d， J=8.0Hz) , 7.24 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz) , 7.43 (2H, s), 7.75(2H， d, J=8.3Hz)， 7 .85 (2H, d, J=8.3Hz) , 9.14 (2H， br) .
実施例 39
t e r t—プチノレ ( {[ (c i s— 1一 （3—メ トキシフエ二ノレ) 一 4 _ {[4 _ ( メチノレスノレホニノレ） ベンジル]アミノ} シクロへキシノレ） メチノレ]アミノ} スノレホニ ル） 力ルバメートの合成
a) c i s -4- (アミノメチノレ） — N— (ジフエニノレメチル） 一 4— (3—メ ト キシフエ二ノレ） シク口へキサンァミンの合成
c i s -4-[ (ジフエニルメチル） ァミノ]一 1一 （3—メ トキシフエニル） シ クロへキサン力ルポ二トリル（1.0g， 2.52mmol)のテトラヒ ドロフラン（20ml)溶液に
、 0°Cにおいて水素化リチウムアルミニウム（191rag, 5.04隱 ol)を加え、 室温下 1 時間攪拌した。 続いて、 還流下 2時間攪拌し、 水 ' 2 N—水酸化ナトリウム水溶液
-水の順に加え反応を停止した。 反応溶液をセライトろ過し、 減圧下溶媒を留去す ることにより、 表題化合物 1.05 gを白色固体として得た。
¾一 NMR (CDC13) δ； 1.43 (2Η, m), 1.64(2H, m), 1.83 (2H, m)， 1.99 (2H, m), 2.51 (1H, m), 2.86 (2H, s)， 3.79 (3H, s)， 5.00 (1H, s)， 6.75 (1H, dd, J=8.0, 2.5Hz) ， 6.84 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.19(3H, m), 7.26 (6H, m), 7.31 (4H, m) b) t e r t一プチノレ [ ( { [ c i s— 4一 [ (ジフエニルメチル） ァミノ]— 1一 （ 3—メ トキシフエニル) シク口へキシル]メチル } ァミノ） スルホニル]カルバメー トの合成
c i s— 4— (アミノメチル） -N- (ジフエ二ルメチノレ） -4- (3—メ トキ シフエニル) シクロへキサンアミン（1.0g， 2.50mmol)のジクロロメタン（20ml)溶液 に、 （ t e r t _ブトキシカルボニル） {[4一 （ジメチルイミニォ） ピリジン一 1 (4H) 一ィル]スルホ二ル} ァザニド（752mg, 2.50mmol)を加え、 5時間搅拌し た。 水を加え反応を停止し、 反応物をクロ口ホルムより抽出した。 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにより精製することにより、 表題化合物 1· 48 gを白色 固体として得た。
¾-NMR (DMSO— d6) δ； 1.35 (9Η, s)， 1.47 (4H, ra), 1.65 (2H, m), 2.04 (2H, m)， 2. 38 (1H, m), 3.06 (2H, d, J=6.4Hz), 3.70 (3H, s), 5.03(1H， m), 6.05(1H， br. )， 6.76 (1H, dd， J=8.2, 2.3Hz), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.2Hz) , 7.16 (3H, m) ， 7.28 (4H, m), 7.40 (4H, ra).
c) t e r t一プチル[ ( {[c i s— 4—アミノー 1— (3—メ トキシフエニル) シク口へキシノレ]メチル } ァミノ） スルホ二ノレ]力ルバメートの合成
t e r t一プチル[ ( {[ c i s— 4一 [ (ジフエニルメチル) ァミノ] _ 1— (3 —メ トキシフエニル） シクロへキシル]メチル } ァミノ） スルホエル]力ルバメート (960rag, 1.66ramol)のテトラヒ ドロフラン（9.5ml) 、 メタノール（9.5tnl)溶液に、 1 0%—水酸ィヒパラジウム炭素（190rag)を加え、 水素雰囲気 （0.48MPa)下 2時間攪拌 した。 N， N—ジメチルホルムアミド（10ml)を加え、 減圧下テトラヒドロフランお よびメタノールを留去した。 これをセライトろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残渣をメタノールより晶析することにより、 表題化合物 368mgを灰色固体と して得た。
— NMR (DMS0 - d6) δ； 1.36 (9Η, s), 1.67(6H, m), 2.08(2H， m), 3.05 (1H, m)， 3. 15 (2H, d, J=5.2Hz) , 3.73(3H, s), 6.19 (1H, m), 6.82 (1H, dd， J=8.2, 2 4Hz), 6.86 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.2Hz) , 7.24 (1H, dd, J=8.2, 8.2Hz), 7.93 (3H, s) ， 10.87 (1H, s). '
d) t e r t一ブチル ( {[ (c i s— 1— (3—メ トキシフエ二ル) — 4一 {[4 一 (メチルスルホニル） ベンジル]アミノ } シク口へキシル） メチル]ァミノ） スル ホエル) 力ルバメートの合成
t e r t一ブチル [ ( {[c i s一 4—ァミノ— 1— (3—メ トキシフエニル) シ クロへキシノレ]メチル } ァミノ） スノレホニル]力ルバメート（60mg, 0.145mmol)のメ タノ一ノレ（1.2ml)、 ジクロロェタン（1.0ml)溶液に、 0 °Cにおいて 4一メタンスノレホ ニノレベンズアルデヒ ド（29.4rag， 0.160瞧 ol)、 酢酸（16.6μ1， 0.290匪 ol)を滴下し 、 3 0分攪拌した。 続いて、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム（18· 2mg, 0.290mmol) を加え、 室温下終夜攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え反応を停止し 、 塩酸水で p H= 6〜 7とし反応物をク口口ホルムより抽出した。 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、 表題化 合物 1 4. 9 mgを白色固体として合成した。
-醒 R (DMSO- d6) δ； 1.33 (9Η, s)， 1.57 (4H, m), 1.71 (2H, ra), 2.08 (2H， m), 2. 63 (1H, ra), 3.03 (2H, d， J=6.2Hz) , 3.19 (3H, s)， 3.72 (3H, s), 3.96 (2H, m)， 6. 79 (1H, dd, J=8.0， 2.0Hz) , 6.85(1H, m), 6.91(1H， d， J=8.0Hz) , 7.22 (1H, dd， J=8.0, 8.0Hz)， 7.67 (2H, d， J=8.4Hz) , 7.88 (2H, d， J=8.4Hz) .
実施例 40
N— {[c i s— 4— [ (ビフエ-ノレ一 4—イノレメチル) ァミノ] _ 1一 （3—エト キシフエニル） シクロへキシル]メチル } メタンスルホンアミ ドの合成
a) N-[c i s—4ーシァノー 4一 (3—メ トキシフエニル) シクロへキシル]ビ フエニル一 4—カルボキシアミ ドの合成
c i s— 4—アミノー 1— (3—メトキシフエ二ノレ） シク口へキサンカルボ二ト リル（300mg, 1.30mmol)の N， N—ジメチルホルムァミド（6.0ml)溶液に、 室温にお いて 4一フエニル安息香酸（284mg, 1.43ramol)、 トリェチルァミン（218 μ 1， 1.56mra ol)、 WS C—塩酸塩（275mg, 1.43ramol)、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（194 mg, 1.43mmol)を加え、 室温下終夜攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え反応を停止し、 析出した固体を減圧下ろ取した。 この粗精製物をジェチルエーテ ルでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 509 m gを白色固体として得た。
_NMR (DMSO— d6) δ； 1.82(2H， ra), 1.98(2H， m), 2.12 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4. 04 (1H, m)， 6.95 (1H, dd, J=8.0, 2.3Hz), 7.11 (1H, tn)， 7.17 (1H, m), 7.35 (1H, dd， J=8.0/ 8.0Hz), 7.40 (1H, m), 7.49 (2H, m)， 7.72 (2H, d， J=7.1 Jz) , 7.78 (2H ， d, J=8.3Hz) , 7.98 (2H, d， J=8.3Hz)， 8.53 (1H, d， J=8.1Hz) .
b) N-[c i s—4一シァノ一4— (3—ヒ ドロキシフエエル） シク口へキシル] ビフエ二ルー 4一力ルポキシアミ ドの合成
N— [c i s一 4一シァノ一4— (3—メ トキシフエニル) シク口へキシル]ビフ エニスレ一 4一力ノレボキシァミ ド（410mg， 0.999ramol)のジクロロエタン（3.0ml)溶液 に、 0°Cにおいて 1M—三臭化ホウ素 /ジクロロメタン溶液（3.00ml， 3. OOmmol)を 滴下し、 室温下終夜攪拌した。 氷を加え反応を停止し、 水酸ィヒナトリウム水溶液で pH> 12とし 30分攪拌した。 これを塩酸水で pH= 1とし、 析出した固体をろ 取することにより、 表題化合物 378m gを白色固体として得た。
¾ -腿 (DMS0-d6) δ； 1.81(2H, m), 1.97-2.13 (6H, m), 3.98(1H， m), 6.75 (1H, ra )， 6.96 (2H, ra), 7.22 (1H, dd, J=7.9， 7.9Hz) , 7.41(1H, m), 7.49 (2H, m), 7.72 (2H, m), 7.78 (2H, d, J=8.5Hz), 7.97 (2H, d， J=8.5Hz) , 8.53 (1H, d， J=7.9Hz) , 9.63(1H, s).
c) N-[c i s— 4—シァノ _4一 （3—エトキシフエ-ル） シク口へキシル]ビ フエニル一 4—カルボキシアミ ドの合成
N— [c i s一 4_シァノ _4一 (3—ヒ ドロキシフエニル) シク口へキシル]ビ フエニル一 4—カルポキシアミ ド（150mg， 0.378mmol)の N， N—ジメチノレホノレムァ ミド（1.5ml)溶液に、 ヨウ化工チル (33.2 μΐ, 0.416mraol) s 炭酸カリウム（78mg, 0. 567mmol)を加え、 室温下 2時間攪拌した。 さらにヨウ化工チル（15.1 1, 0.189mmo
1)を追加し、 終夜攪拌した。 水を加え反応を停止し、 析出した固体をろ取すること により、 表題化合物 158m gを白色固体として得た。 — MR (DMSO— d6) δ； 1.33 (3H, t, J=7. OHz) , Ί.84(2H， m), 1.98 (2H, m), 2.11(4 H， m)， 4.00 (1H, m)， 4.06 (2H, q, J=7. OHz) , 6.92 (1H, dd， J=8.1, 2.他）， 7.10 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.33 (2H, dd， J=8.1, 8.1Hz) , 7.40 (1H, m), 7. 49 (2H, m)， 7.72 (2H， d, J=7. OHz)， 7.78 (2H, d, J=8.5Hz)， 7.97 (2H， d， J=8.5Hz ), 8.53 (1H, d， J=5.9Hz) .
d) N— {[c i s -4-[ (ビフエ二ノレ _ 4—イノレメチノレ） ァミノ]一 1— (3—ェ トキシフエ二ノレ) シクロへキシノレ]メチル } メタンスノレホンアミ ドの合成
N— [ c i s— 4—シァノー 4— (3—ェトキシフエ二ノレ) シク口へキシル]ビフ ェニル一 4一力ルポキシァミ ド (75mg, 0.177mmol)のテトラヒ ドロフラン（2.0ml)溶 液に、 0°Cにおいて水素化リチウムアルミニウム（27mg， 0.707mtnol)を加え、 還流 下 4時間攪拌した。 さらに水素化リチウムアルミニウム（13.5mg, 0.35½mol)を追 加し、 10時間攪拌した。 さらに水素化リチウムアルミェゥム（13.5mg， 0.354瞧 ol )を追加し、 9時間攪拌した。 水■ 2 N—水酸化ナトリゥム水溶液 ·水の順に加え 反応を停止した。 反応溶液をセライトろ過し、 減圧下溶媒を留去することによりァ ミノ体を粗精製物として得た。
得られた粗精製物をジクロロメタン（1.5ml)に溶解し、 0 °C下トリェチルァミン（ 38 μ 1, 0.265mmol)、 メタンスルホユルクロリド（16.8μ 1， 0.211mmol)を加え、 室 温下終夜攪拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、 反応物をクロ 口ホルムより抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過 し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー により精製することにより粗精製物をを得た。 これを酢酸ェチル Zへキサンでリパ ルプ洗浄することにより、 表題化合物 48. 5mgを白色固体として得た。
-蘭 R (DMS0-d6) δ； 1.31(3H, t, J=6.8Hz) , 1.56(2H， m), 1.78 (2H, m), 1.94(2 H， ra), 2.17 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.01(1H， m)， 3.27 (2H, d, J=6.4Hz) , 3.99(2 H， q, J=6.8Hz) , 4.16 (2H, br)， 6.42 (1H, t, J=6.4Hz) , 6.79 (1H, d, J=7.9Hz), 6.86 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=7.9Hz)， 7.23 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), .38(1H, m), 7.47 (2H, m), 7.63 (2H, ra), 7.70 (4H, m)， 9.06 (1H, br). 78 実施例 4
Figure imgf000180_0001
t e r t一ブチル [ ( {[c i s - 4 -[ (ビフエ二ノレ一 4 fノレメチル) ァミノ]— 1一 （3—メ トキシフエ-ル） シクロへキシル]メチル } ァミノ） スルホニル]カル バメートの合成
c i s— 4— (アミノメチノレ） 一 N— (ビフエ二/レー 4—イノレメチル) —4一 ( 3—メ トキシフエニル) シク口へキサンアミン（70. Omg, 0.175mmol)のジク口ロメ タン（2.0ml)溶液に、 参考例 30で得た （ t e r t—ブトキシカルボニル） { [ 4一 (ジメチルイミニォ） ピリジン _ 1 (4H) fル]スルホ二ル} ァザニド （53mg, 0.175ramol) を加え、 室温下終夜攪拌した。 水を加えて反応を停止し、 反応物をク ロロホルムより抽出した。 これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧 下溶媒を留去した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 粗 精製物をジェチルエーテルで洗浄することにより、 表題化合物 55.5m gを白色 固体として得た。
-腿 (DMS0 - d6) δ； 1.28 (9Η, s), 1.57 (4H, m)， 1.5(2H， m)， 2.16(2H, m)， 2.8 7(1H， m), 3.04 (2H, d, J=6.4Hz) , 3.73 (3H, s)， 4.04 (2H, s), 6.79 (1H, dd， J=8 .1, 2.1Hz), 6.88 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 8. lHz)， 7.36 (1H, m)， 7.44-7.5 4(4H, ra)， 7.68 (4H, m).
実施例 42 7 9
Figure imgf000181_0001
N— {[c i s— 4— [ (ビフエ二ノレ一 4一ィルメチル) ァミノ]— 1— (3—メ ト キシフエ-ル） シクロへキシル]メチル } スルフアミ ド 塩酸塩の合成
実施例 4 1で得た t e r tーブチノレ [ ( {[c i s— 4 _[ (ビフエニノレー 4—ィ ルメチル） ァミノ]— 1— (3—メ トキシフエ二ル） シク口へキシル]メチル } アミ ノ） スルホ二ノレ]力ルバメート（40· 0mg， 0.0690ramol)に、 室温において 4M—塩化 水素 ·ジォキサン（1.0ml)を加え、 室温下 2時間攪拌した。 メタノール (.0.5ml)を追 加し、 更に 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルで洗浄することによ り、 表題化合物 3 5. 9 m gを白色固体として得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ； 1.57(2H, m), 1.79 (2H, m)'， 1.98 (2H, m)， 2.18 (2H, m), 3. 10 (IH, m)， 3.24 (2H, d, J=6.8Hz) , 3.74 (3H, s)， 4.21 (211, brs. )， 5.39 (IH, t, J=6.8Hz) , 6.40 (2H, s)， 6.81 (IH, dd, J=8.1， 2.0Hz), 6.88 (IH, d, J=2.0Hz) , 6 .94(1H, d, J=8.1Hz) , 7.24 (IH, dd, J=8.1, 8.1Hz) , 7.38 (IH, m), 7.48 (2H, m), 7.63-7.76 (6H, m), 9.09 (2H, brs.).
実施例 4 3
Figure imgf000181_0002
N— {[ t r a n s -4-[ (ビフエニル一 4—ィルメチル) ァミノ]— 1— (3— メ トキシフエニル） シクロへキシル]メチル } スルフアミ ド 塩酸塩の合成 a) t r a'n s— 4— （アミノメチノレ） 一 N— (ビフエニノレー 4—イノレメチノレ） - 4— (3—メ トキシフエニル） シクロへキサンァミンの合成
水素化リチウムアルミニウム（19. lmg, 0.504mraol)のテトラヒドロフラン（2.0ml) 懸濁液に、 還流下において t r a n s— 4一 [ (ビフエニル _ 4一ィルメチル） ァ ミノ]一 1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキサンカルボ二トリル（100mg， 0.2 52隱 ol)のテトラヒドロフラン（2.0ml)溶液を滴下し、 4時間攪拌した。 水、 2N— 水酸化ナトリウム水溶液、 水の順に加え反応を停止した。 反応溶液をセライトろ過 し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー により精製することにより、 表題化合物 90. 5m gを無色オイルとして得た。 'H-N R (CDC13) δ； 1.22 (2H， ra), 1.39(211， m), 1.86 (2H, ra), 2.34 (2H， m)， 2.61 (1H, m), 2.61 (2H, s)， 3.80 (2H, s)， 3.81(3H, s) , 6.76 (1H, dd， J=8.1, 2.0Hz) • ， 6.89 (1H, ra), 6.94 (1H, m), 7.26 (1H, dd， J=8.1, 8. lHz)， 7.35 (3H, ra) , 7.42( 2H, m), 7.54 (4H, m).
b) t e r t一プチノレ [ ( {[t r a n s— 4— [ (ビフエ二ルー 4—イノレメチノレ) ァ ミノ]一 1一 （3—メ トキシフエ-ル） シクロへキシル]メチル } ァミノ） スルホ- ル]力ルバメートの合成
t r a n s— 4一 （アミノメチノレ） 一 N— (ビフエニノレー 4—イノレメチノレ） 一 4 一 （3—メ トキシフエ-ノレ） シクロへキサンアミン（70mg， 0.175mmol)のジクロ口 メタン（1.5ml)溶液に、 0°Cにおいて （ t e r t—ブトキシカルボニル） {[4— ( ジメチルイミニォ） ピリジン一 1 (4H) ーィノレ]スルホ二ル} ァザエド（52.7mg， 0.175mmol)を加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 水 'メタノー ルでリパルプ洗浄した。 得られた混合物を再度メタノール Z酸ェチルでリパルプ洗 浄することにより、 表題化合物 55. Omgを白色固体として得た。
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 580.1 (M+H)
保持時間： 3.07分
c) N— {[t r a n s— 4— [ (ビフエニノレー 4—イノレメチル) ァミノ]— 1— (3 ーメ トキシフエニル） シクロへキシル]メチル } スルフアミド 塩酸塩の合成 t e r t一ブチル [ ( {[t r a n s— 4一 [' (ビフエ二ルー 4一ィルメチル) ァ ミノ]— 1一 (3—メ トキシフエニル) シク口へキシル]メチル } ァミノ） スルホ二 ノレ]力ルバメート（35rag, 0.0604mmol)のメタノール（0.5ml)溶液に、 4 N—塩化水素 •ジォキサン (0.5ml)を滴下し、 室温下 4時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル Zジェチルエーテルでリパルプ洗浄することにより、 表 題化合物 31. 3mgを白色固体として得た。
¾-NMR (DMSO- d6) δ； 1.33 (2H， ra)， 1.62 (2H, m)， 2.00 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2. 76 (2H, d， J=7.1Hz) , 3.05 (IH, m), 3.76 (3H, s), 4.12 (2H, s), 6.26 (IH, t, J=7 .1Hz), 6.41 (2H, s)， 6.85 (IH, m)， 6.91(1H, m), 7.00(1H, d, J=8. OHz) , 7.33(1 H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.37 (IH, m), 7.46 (2H, m) , 7.56 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.66 ( 2H, m), 7.69 (2H, d, J=8.2Hz) , 8.72 (2H, br. ) . 卖施例 44
N- {[c i s— 4— [ (ビフエニル一 4_ィルメチル） ァミノ] _ 1— (3—エト キシフエニル） シクロへキシル]メチル } スルフアミ ド 塩酸塩の合成
a) t e r t—プチル[ ( {[c i s— 4— [ (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） ァミノ ]ー 1一 （3—エトキシフエニル） シクロへキシル]メチル } ァミノ） スルホニル] 力ルバメートの合成
実施例 39a) b)と同様にして表題化合物 60. 3 mgを白色固体として得た。 ¾-丽 R (DMSO- d6) δ； 1.29 (9Η, s), 1.30 (3H, t, J=6.9Hz) , 1.57 (4H, m), 1.86(2 H, ra)， 2.17 (2H, m), 2.95 (IH, m), 3.04 (2H, d, J=6.3Hz) , 3.98 (2H, q, J=6.9Hz ), 4.06 (2H, s)， 6.78 (IH, m), 6.83(1H, m), 6.89 (IH, d, J=8.1Hz) , 7.20 (IH, d d， J=8.1, 8. IHz), 7.37 (IH, m), 7.47 (2H m), 7.55 (2H, d, J=8. OHz) , 7.69 (4H, m).
b) N- {[c i s— 4— [ (ビフエ二ルー 4—ィルメチル) ァミノ]—1— (3—ェ トキシフエニル） シクロへキシル]メチル } スルフアミ ド 塩酸塩の合成
実施例 38 d)と同様にして表題化合物 36. 9m gを白色固体として合成した。 ¾-NMR (DMSO- d6) 5； 1.31 (3H, t, J=7.0Hz)， ' 1.57 (2H, m)， 1.78(2H, ra), 1.98(2 H, ra), 2.18 (2H, m), 3.10 (1H, m)， 3.23(2H, d, J=6.6Hz) , 3.99 (2H, q, J=7.0Hz ), 4.22 (2H, s), 5.38 (1H, t, J=6.6Hz) , 6.40 (2H, s), 6.79 (1H, m), 6.86 (1H, m ), 6.92 (1H, d， J=7.9Hz) , 7.22 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.41 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.65(2H, d， J=8.2Hz) , 7.68 (2H, m), 7.74 (2H, d, J=8.2Hz) , 9.06 (2H, br) 実施例 4 5
N— [( {[c i s -4-[ (ビフエ二ルー 4 fルメチル） ァミノ]— 1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル]メチル } ァミノ）スルホ -ル]ァセトアミ ド の 合成
c i s -4 - (アミノメチノレ） -N- (ビフエニノレー 4一イノレメチノレ） -4 - ( 3—メ トキシフエ二ノレ) シク口へキサンアミン（30mg, 0.0749mmol)のジクロロメ タン（1.0ml)溶液に、 0°Cにおいてピリジン（12. Ιμΐ, 0.150ramol)、 参考例 3 1で 得たァセチルスルファモイル クロリ ド（12.4mg， 0.0786ramol)を加え、 室温下終夜 攪拌した。 水を加え反応を停止し、 反応物をクロ口ホルムより抽出した。 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を薄層ク 口マトグラフィ一により精製後、 クロ口ホルム ·へキサンでリパルプ洗浄すること により、 表題化合物 1 5. 7 m gを白色固体として得た。
¾- MR (DMSO- d6) 5； 1.57(2Η, m), 1.67(2Η， ra), 1.84(3Η, s)， 1.90(2Η, m), 2. 14 (2Η, m), 2.98 (1H, m)， 3.18 (2H, d, J=5.9Hz), 3.74 (3H, s), 4.14 (2H, s)， 6. 21 (1H, br. )， 6.80(1H, dd, J=8.1， 2.2Hz), 6.85 (1H, ra), 6.91(1H, m)， 7.23 (1H , dd, J=8.1, 8.1Hz) , 7.37 (1H, m)， 7.47 (2H, m), 7.60(2H， d, J=8.3Hz) , 7.69 ( 4H, m).
実施例 4 6
Figure imgf000185_0001
N— [( {[c i s— 4— [ (ビフエニノレー 4一イノレメチノレ） ァミノ] _1一 （3—メ トキシフエニル） シクロへキシル]メチル } ァミノ）スルホニル]一 2—メチルプロ ピオンアミ ド の合成
参考例 31および実施例 45と同様にして、 表題化合物 25. 9mgを白色固体 として合成した。
-丽 R (DMS0- d6) δ ; 1.00 (6Η, d， J=6.9Hz), 1.58(2H, m)， 1.72 (2H, ra), 1.97(2
H, m), 2.17 (2H, ra), 2.44 (1H, sep, J=6.9Hz) , 3.08 (1H, m), 3.25 (2H, d, J=5.9
Hz), 3.74 (3H, s)， 4.21 (2H, s), 6.41 (1H, m)， 6.81(1H， dd， J=8.0, 2.0Hz), 6. 85 (1H, m)， 6.91(1H, d, J=8.0Hz) , 7.23 (1H, dd， J=8.0, 8.0Hz), 7.38 (1H, m)，
7.48 (2H, m)， 7.64 (2H, d， J=8.2Hz) , 7.67 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=8.2Hz) , 8.97
(1H， br. ), 11.32 (1H, br. ).
高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
m/z 550.7 (M+H)
保持時間： 3.26分
実施例 47
メチル [( {[c i s— 4一 [ (ビフエニル一 4—ィルメチル） ァミノ]— 1一 （3— メ トキシフエニル） シクロへキシル]メチル } ァミノ）スルホニル]カルパメート の合成
c i s -4- (アミノメチノレ） 一 N— (ビフエニノレー 4—イスレメチノレ） -4- ( 3—メ トキシフエ二ゾレ） シクロへキサンアミン（30.0mg， 0.0749mmol)のジクロロメ タン（1.0ml)溶液に、 Burgess試薬（35.7mg, 0.150瞧 ol)を加え、 室温下 2時間攪拌 した。 水を加えて反応を停止し、 反応物をク ό口ホルムより抽出した。 これを無水 硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 これを分取薄層ク 口マトグラフィ一により精製し、 粗精製物を酢酸ェチル zへキサンでリパルプ洗浄 することにより、 表題化合物 1 7. 5mgを白色固体として得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ； 1.54 (2Η, m), 1.70 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.17 (2H, m), 3. 05 (1H, m), 3.09 (2H, m)， 3.37 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.20 (2H, s)， 6.80 (1H, dd ， 8.1, 2.4Hz) , 6.85 (1H, m), 6.91(1H, ra), 7.23 (1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.3 8(1H, m), 7.48 (2H, m)， 7.59 (2H, d, J=8.3Hz), 7.68 (2H, m), 7.74 (2H, d, J=8. 3Hz) .
実施例 48
Figure imgf000186_0001
t e r t一プチノレ [ ( {[c i s— 4一 [ (ビフエニスレー 4一イノレメチノレ) ァミノ]— 1 - (3—メ トキシフエ二ル) シクロへキシル]メチル } ァミノ） スルホニル]メチ ノレカルバメートの合成
実施例 41で得た t e r t—プチル[ ( {[c i s— 4— [ (ビフエニル一 4—ィ ルメチル） ァミノ]—1— (3—メトキシフエニル） シクロへキシル]メチル } アミ ノ） スルホ二ノレ]カルバメート（800mg, 1.38mmol)のテトラヒ ドロフラン（20ml)溶 液に、 0°Cにおいてメタノール（67.3μ 1， 1.66ramol)、 トリフエニルホスフィン（43 4mg, 1.66mmol)、 40 %—ジェチルァゾジカルボキシレート /トルエン溶液（753 μ 1, L 66mmol)を滴下し、 30分攪拌した。 室温下終夜攪姅した後、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加え反応を停止し、 反応物を酢酸ェチルより抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶 媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製す ることにより粗精製物を得た。 これをメタノールでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 515m gを白色固体として得た。'
¾ -丽 R (DMS0-d6) δ； 1.35 (9Η, s)， 1.42 (2H, m), 1.60(4H, ra), 2.07 (2H, m)， 2. 45 (IH, m)， 3.02 (3H, s)， 3.16(211, s)， 3.72 (3H, s)， 3.73 (2H, s)， 6.18 (IH, ra)
， 6.81(1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 6.89 (IH, m)， 6.95(1H, d, J=8.0Hz) , 7.24 (IH, dd, J=8.0， 8.0Hz) , 7.33 (IH, ra), 7.44(4H, m), 7.57 (2H, d， J=8.3Hz) , 7.62 (2H , m).
実施例 49
Figure imgf000187_0001
N- {[c i s -4-[ (ビフエ二ルー 4—ィルメチル） ァミノ]— 1一 （3—メ ト キシフエニル) シクロへキシル]メチル } 一 N， ーメチノレスノレフアミ ド 塩酸塩の 合成
実施例 48で得た t e r t _プチル[ ( {[c i s— 4— [ (ビフエニル _ 4ーィ ルメチル) ァミノ] _ 1— (3—メ トキシフエエル） シク口へキシル]メチル } アミ ノ） スルホニル]メチルカルバメ一ト（18.3rag, 0.0308mmol)のメタノール（0.5ml)溶 液に、 4 N—塩化水素 'ジォキサン (0.5ml)を滴下し、 室温下 4時間攪抻した。 反 応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣をメタノール/ジェチルエーテルでリパルプ洗 浄することにより、 表題化合物 16.5mgを白色固体として得た。
¾ -蓮 R (DMS0-d6) δ； 1.55 (2Η, m)， 1.83(2H， m)， 1.98(2H， m), 2.11(3H, d, J=5 .1Hz)， 2.20 (2H, m), 3.10 (IH, m)， 3.15 (2H, m)， 3.74 (3H, s)， 4.22 (2H, s)， 6. 20 (IH, t, J=6.6Hz) , 6.54 (IH, q, J=5.1Hz) , 6.79 (IH, dd, J=8.1, 2.2Hz), 6.89 (1H， m), 6.95 (IH, d， J=8.1Hz) , 7.23 (IH, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.38 (IH, m), 7. 48(2H， m), 7.65 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.68 (2H, m), 7.74 (2H, d, J=8.2Hz) , 9.04(2 H， br.). 実施例 50 ·
t e r t—プチル[ ( {[ c i s— 1一 （3—メトキシフエニル） ー4一 （4ーメチ ルビペラジン一 1—ィル） シクロへキシル]メチル } ァミノ） スルホニル]カルバメ ートの合成
水素化リチウムアルミニウム（97.2mg， 2.57隱 ol)のテトラヒドロフラン（lOral)懸 濁液に、 還流下 t e r t—ブチル 4一 [ c i s— 4—シァノー 4— ( 3—メ トキ シフエエル） シクロへキシル]ピぺラジン一 1一カルボキシレート（500mg， 1.28mmo 1)のテトラヒ ドロフラン（10ml)溶液を滴下した。 滴下終了後、 テトラヒ ドロフラン (2.0ml)で洗いこみ、 1時間攪拌した。 水 . 2 N—水酸化ナトリウム水溶液.水の 順に加え反応を停止した。 反応溶液をセライトろ過し、 減圧下溶媒を留去すること によりアミン体 40 Omgを得た。
得られたアミン体（300mg， 0.7620111101)をジクロロメタン（6.(½1)に溶解し、 0°C 下参考例 30で得た （ t e r t—ブトキシカルボニル) {[4- (ジメチルイミ二 ォ） ピリジン一 1 (4H) —ィル]スルホ二ル} ァザニド（230rag， 0.762mmol)を加 え、 室温下 9時間攪拌した。 飽和食塩水を加え反応を停止し、 反応物をクロ口ホル ムより抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより 精製することにより粗精製物を得た。 これをジェチルエーテルでリパルプ洗浄する ことにより、 表題化合物 186 mgを白色固体として得た。
-丽 R (DMSO- d6) δ； 1.32 (9Η, s)， 1.49 (4H, m)， 1.66 (2H, ra)， 2.10 (2H, m), 2. 29 (4H, m), 2.59 (8H, m), 3.06 (2H, d, J=6.6Hz) , 3.72 (3H, s), 5.48 (1H, m), 6. 79 (1H, dd， J=8.0, 2.2Hz)， 6.85(1H, m)， 6.91(1H， d， J=8.0Hz) , 7.21 (1H, dd， J=8.0, 8.0Hz).
高速液体ク口マトグラフィ一/質量分析
m/z 497.2 (M+H)
保持時間： 2.38分
実施例 51 N— {[c i s— 1— (3—メトキシフエ二ノレ) 一 4— (4ーメチノレピペラジン一 1一ィル） 、 クロへキシル]メチル } スルフアミ ド 二塩酸塩の合成
実施例 50で得た t e r t—プチル[ ( {[<: 1 3— 1— (3—メトキシフヱニル ) -4- (4—メチルビペラジン一 1—ィル） シクロへキシル]メチル } ァミノ） スルホ二ノレ]カルバメ一ト（10mg, 0. lOlmmol)のメタノール（0.5ml)溶液に、 4N— 塩ィ匕水素 'ジォキサン（1.0ml)を滴下し、 室温下 2時間攪拌した。 反応溶液を減圧 濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 5 8 mgを白色固体として得た。
-賺 (DMS0 - d6) δ； 1.52 (2Η, m) , 1.80(211, m)， 2.00 (2H, m), 2.27 (2H, ra), 2. 82 (3H, s), 3.20 (2H, d， J=5.9Hz) , 3.30 (1H, m), 3.50 (8H, m), 3.74 (3H, s)， 5.
51 (1H, ra), 6.42 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=8.1, 2.他）， 6.87 (1H, rn), 6.93 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.23 (1H, dd, J=8.1, 8.1Hz).
高速液体ク口マトグラフィーノ質量分析
m/z 397.5 (M+H)
保持時間： 1.57分
実施例 52
N— {[t r a n s— 4一 [ ( 1一ベンジルピペリジン _ 4—ィノレ） ァミノ]— 1— (3—メ トキシフエニル） シクロへキシル]メチル } メタンスルホンアミ ドの合成 a) N— [t r a n s— 4— (アミノメチル) —4— (3—メ トキシフエニル) シク 口へキシル]一 1—ベンジルピぺリジン一 4—アミンの合成
水素化リチウムアルミニウム（348mg， 9.17mraol)のテトラヒドロフラン（28ml)懸 濁液に、 還流下 t r a n s— 4— [ (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 1一 (3—メ トキシフエエル） シクロへキサン力ルポ二トリル（1.85g， 4.58mmol)のテ トラヒドロフラン（10ml)溶液を滴下した。 滴下終了後、 テトラヒドロフラン（2.0ml )で洗いこみ、 2時間攪拌した。 水 · 2 N—水酸化ナトリウム水溶液■水の順に加 え反応を停止した。 反応溶液をセライトろ過し、 減圧下溶媒を留去することにより 、 表題化合物 1. 57 gを白色固体として得た。 ¾一 MR (CDC13) δ ; 1.12 (2H, m), 1.28(2H, ra), 1.38 (2H, m), 1.76(4H, ra)， 1.97 (2H, m)， 2.32 (2H, m), 2.53 (1H, m), 2.60 (2H, s), 2.67 (1H, m), 2.80 (2H， ra), 3.48 (2H, s)， 3.80 (3H, s)， 6.74 (1H, m)， 6.85(lH, m)， 6.92(1H, m), 7.25 (6H, m).
b) N- {[t r a n s— 4_[ ( 1一ベンジルピペリジン一4 _ィル） ァミノ]一 1 _ (3—メ トキシフエニル） シク口へキシル]メチル } メタンスルホンアミ ドの合 成
N-[ t r a n s -4- (アミノメチノレ) —4一 (3—メ トキシフエニル) シク 口へキシル]一 1一ベンジルピペリジン一 4—アミン（750mg， 1.84ramol)のジク口口 メタン（15ml)溶液に、 0 °C下トリェチルァミン（385 μ 1， 2.76瞧 ol)、 メタンスルホ ユルクロリ ド（157 l, 2.02mmol)を加え、 室温下終夜攪拌した。 炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え反応を停止し、 反応物をク口口ホルムより抽出した。 クロ口ホルム 層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、 表題化合 物 474m gを白色アモルファスとして得た。
¾-NMR (DMS0-d6) δ； 0.89 (2Η, m)， 1.12 (2H, ra), 1.45(2H, m), 1.63 (4H, m)， 1. 87 (2H, m), 2.42 (1H, ra), 2.50 (1H, m), 2.56 (3H, s)， 2.66 (2H， ra), 2.86 (2H, d, J=6.8Hz), 3.38 (2H, s)， 3.73(3H, s), 6.73 (1H, t， J=6.8Hz) , 6.79 (1H, m), 6. 86 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.25 (6H, m).
実施例 53
4- ( {4- [ (c i s— 4— (3—メ トキシフエエル） ー4一 { [ (メチルスル ホニル） ァミノ] メチル } シクロへキシル） ァミノ] ピぺリジン— 1ーィル } メチ ル） ベンゼンスノレホンアミ ドの合成
N- {[c i s— 1— (3—メ トキシフエ二ノレ） 一 4— (ピペリジン一 4—ィノレ ァミノ） シクロへキシル]メチル } メタンスルホンアミ ド 二塩酸塩 (48. Omg, 0.10 2ramol)の N， N—ジメチルホルムァミド（1.0ml)に溶解し、 炭酸力リゥム（42. Omg, 0.306隱。1)、 参考例 32で得た 4一 (ブロモメチル) ベンゼンスルホンアミ ド（31m g， 0.122ramol)を加え、 室温下終夜攪拌した。 水を加え反応を停止し、 反応物を酢 酸ェチルより抽出した。 酢酸ェチル層を飽和贪塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルでリパ ルプ洗浄することにより粗精製物を得た。 これを分取薄層ク口マトグラフィ一によ り精製することにより、.表題化合物 8.4mgを白色固体として得た。
¾一 NMR (DMS0-d6) δ； 1.23 (3Η, m), 1.38 (2H, m), 1.56 (4H, ra), 1.74(2H, m)， 1. 98 (4H, m), 2.58 (1H, m), 2.61 (3H， s), 2.70 (2H, ra), 3.15 (2H, d, J=6.4Hz), 3. 49 (3H, s)， 3.72 (3H, s)， 6.36 (1H, t， J=6.4Hz) , 6.78 (1H, dd， J=8.0, 2.2Hz)， 6.86(1H, m)， 6.93 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.22 (1H, dd， J=8.0, 8.0Hz), 7.31 (2H, s) ， 7.47 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.74(2H, d， J=8.3Hz) .
高速液体クロマトグラフィ一,質量分析
m/z 565.3 (M+H) .
保持時間： 2.02分
実施例 54
N— {[c i s - 1 - (3—メ トキシフエニル） 一 4_ (ピペリジン一 4—ィルァ ミノ） シク口へキシル]メチル } スルフアミ ド 二塩酸塩の合成
a) c i s - 1 - (3—メ トキシフエニル） 一 4一 [ ( 1一トリチノレビペリジン一 4 一ィル） ァミノ]シク口へキサンカルボ二トリルの合成
c i s ~ 1 - (3—メ トキシフエニル） ー4一 （ピペリジン一 4一ィルァミノ） シクロへキサン力ルポ-トリル 二塩酸塩 （311 mg， 0.805 ramol) およびトリェチ ルァミン （0.449 ml, 3.22 mmol) のジクロロメタン （5.0 ml) 溶液に室温下トリ チルクロライド （269 mg, 0.966 mmol) を加えた後室温まで昇温しー晚攪拌した。 水を加えて反応を終了させた後、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を水で 2回洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過したのち、 減圧下溶媒を留去し、 表 題化合物 458m gを無色アモルファスとして得た。
b) t e r t—ブチノレ {[ ( { c i s—l— （3—メトキシフエニル） 一 4 _[ (1 一トリチルピペリジン一 4一ィル） ァミノ]シクロへキシル } メチル） ァミノ]スル ホニル } 力ルバメートの合成 ■
c i s _ l— （3—メ トキシフエニル） 一 4一 [ (1ートリチルピペリジン一 4 —ィル） ァミノ]シクロへキサン力ルポ二トリル（80mg， 0.144mmol)のテトラヒ ドロ フラン（4. Oml)溶液に、 0°Cにおいて水素化リチウムアルミェゥム（16.4mg， 0.216ra mol)を加え、 還流下 2時間攪拌した。 水 · 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 ·水の順 に加え反応を停止した。 反応溶液をセライトろ過し、 減圧下溶媒を留去することに よりアミノ体を粗精製物として得た。
得られた粗精製物をジクロロメタン（3.0ml)に溶解し、 0°C下 （t e r t—ブト キシカノレポニル） {[4一 （ジメチルイミニォ） ピリジン一 1 (4H) —ィル]スル ホニル } ァザニド (43.3tng， 0.14½mol)を加え、 室温下 3日間攪拌した。 飽和食塩 水を加え反応を棒止し、 反応物をクロ口ホルムより抽出した。 クロロホ.ルム層を無 水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより粗精製物を 77. Omgを得た。 得られた粗精製物をジクロロメタン（1.0ml)に溶解し、 4—ァミノ ブタノール (5. Ιμΐ)を加え、 終夜攪拌した。 さらに 4一アミノプタノール (5.1/ l) を追加し、 終夜攪捽した。 飽和食塩水を加え反応を停止し、 反応物をクロ口ホルム より抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精 製することにより、 表題化合物 62. lmgを白色固体として得た。
— NMR (DMSO— d6) δ； 1.24 (9Η, s), 1.33 (2H, m)， 1.52(4H, ra), 1.79 (4H, m)， 1. 93 (2H, m)， 2.13 (2H, m), 2.99 (6H, m), 3.71 (3H, s)， 6.78 (1H, m), 6.80 (1H, m) ， 6.86 (1H, ra) 7.17—7.33(16H， m).
c) N- {[c i s - 1 - (3—メ トキシフエニル） 一4一 （ピペリジン一4—ィル ァミノ） シク口へキシル]メチル } スルフアミ ド 二塩酸塩の合成
t e r t一ブチル {[ ( { c i s— 1— (3—メ トキシフエ二ノレ) _4ー[ ( 1 - トリチルピペリジン一 4一ィル） ァミノ]シクロへキシル } メチル） ァミノ]スルホ 二ル} 力ルバメート（50.0mg， 0.0677mmol)のメタノール（1.0ml)溶液に、 4N—塩 化水素■ジォキサン（1.0ml)を滴下し、 室温下 ·2時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃 縮し、 得られた残渣をメタノール/酢酸ェチルでリパルプ洗浄することにより、 表 題化合物 25. 1 m gを白色固体として得た。
¾ー丽 R (DMS0-d6) δ； 1.56 (2Η, m), 1.73—1.98 (6H， m), 2.16 (4H, m)， 2.92 (2H, m )， 3.20 (IH, m), 3.23 (2H, d, J=6.8Hz) , 3.37 (2H, ra), 3.47(1H, m)， 3.73 (3H, s ), 5.44(1H, t, J=6.8Hz) , 6.40 (2H, s)， 6.80 (IH, d， J=8.1Hz) , 6.87 (IH, s), 6 .93(1H， d, J=8.1Hz), 7.24 (IH, dd, J=8.1, 8.1Hz), 8.99(2H, br), 9.11 (2H, br ).
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
m/z 397.5 (M+H)
保持時間： 0.90分
実施例 55
Figure imgf000193_0001
N— {[t r a n s— 4— [ ( 1 _ベンジルピペリジン一 4一ィル) ァミノ]一 1— (3—メ トキシフエ；ル） シクロへキシル]メチル } スルフアミ ド 二塩酸塩の合 成
a) t e r t—ブチノレ [ ( {[t r a n s— 4— [ (1—ベンジノレピペリジン一 4ーィ ル） ァミノ]— 1― (3—メ トキシフエニル) シクロへキシル]メチル } ァミノ） ス ルホニル]力ルバメートの合成
実施例 52a)で合成した N_[ t r a n s— 4一 (アミノメチル) —4— (3 - メ トキシフエ二ノレ) シク口へキシノレ]一 1一べンジノレピペリジン一 4—ァミン（750m g, 1.84mmol)のジクロロメタン（15ml)溶液に、 0 °C下参考例 30で得た （ t e r t ーブトキシカルボニル) {[4— (ジメチルイミニォ） ピリジン一 1 (4H) ーィ ル]スルホ二ル} ァザニド（555rag， 1.8½mol)を加え、 室温下終夜攪拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール /ジェチルエーテルでリパルプ洗浄する ことにより、 表題化合物 974 m gを白色固体として得た。
¾-薩 (DMSO— d6) δ； 1.16 (2Η, m), 1.24 (9H, s), 1.34 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1. 79 - 1.95(6H， ra), 2.28 (2H, m), 2.58 (2H, d， J=6.8Hz), 2.76(2H, ra), 2.93 (1H, m )， 3.06 (1H, ra), 3.43 (2H, s)， 3.73 (3H, s)， 6.83(2H, m), 6.91 (1H, d, J=7.5Hz ), 7.28 (6H, m).
b) N— {[t r a n s— 4_[ ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル) アミノト 1 - (3—メ トキシフエ-ル） シクロへキシル]メチル } スルフアミ ド 二塩酸塩の 合成
実施例 49と同様にして表題化合物 50. 7 m gを白色固体として合成した。
¾一 NMR (DMSO- d6) δ； 1.17 (2Η, m), 1.61 (2H， ra), 1.90-2.08 (6H, ra), 2.27 (2H， ra )， 2.76 (2H, d, J=7.2Hz) , 2.90 (2H, m), 3.12 (1H, ra), 3.28 (1H, m)， 3.33 (2ト I， ra ), 3.74 (3H, s)， 4.23 (2H, m), 6.24 (1H, t， J=7.2Hz) , 6.39 (2H, s), 6.83 (1H, m )， 6.87 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.46 (3H, m), 7.57 (2H, m)， 8.74 (2H, br)， 11.03(1H, br).
高速液体ク口マトグラフィ一 質量分析
ra/z 487.4(M+H)
保持時間： 1.69分
実施例 56
2， 6—ジイソプロピルフエニル {[8— (2—メ トキシフエニル） 一3— (3— メ トキシフエニル) 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ ト一3—ィル]カルボ二 ノレ } スノレファメートの合成
a) ジェチル c i s— 1— (2—メ トキシフエ二ノレ) ピロリジン一 2, 5—ジカノレ ボキシレートの合成
ジェチル 2, 5—ジブロモアジピン酸（8.0g， 0.0222mol)のトルエン（25tnl)溶 液を 80°Cに加熱し、 加熱を停止してから 2—メトキシァニリン（4. lg, 0.333mol) を 40分かけて滴下し、 再び 100°C下 1 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧濾過し 、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 し、 表題化合物 2.08 gを白色固体として得た。
¾-NMR (CDC13) δ 1.25 (6Η, t, J=7.2Hz) , 2.21 (4H, m)， 3.71 (3H, s)， 4.21 (4H, ra), 4.36 (2H, m), 6.70 (1H, m), 6.82 (3H, m) .
b) [c i s - 1 - (2—メ トキシフエニル） ピロリジン一 2, 5—ジィル]ジメタ ノ一ノレの合成
水素化リチウムアルミニウム（354mg, 9.33nraiol)のテトラヒドロフラン（30ml)懸 濁液に、 0°Cにおいてジェチル c i s - 1 - (2—メ トキシフエエル） ピロリジ ンー 2, 5—ジカノレボキシレート (2.0g, 6.22瞧 ol) のテトラヒドロフラン（15ml) 溶液を 15分かけて滴下した後、 テトラヒドロフラン（5ml)で洗いこみをし、 室温 下 3時間攪拌した。 水（350 1)、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 (700 μ1)、 水（1.0 5ml)を加え、 2時間攪拌した。 セライト濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 1.47 gを無色油 状物として得た。
— NMR (CDC13) δ 2.01 (4Η, ra), 3.08 (2H, m)， 3.38 (4H, rn), 3.41 (2H, m)， 6.96 (1H， dd， J=8.3, 1.3Hz), 7.01 (1H, ddd， J=7.7, 7.7, 1.3Hz), 7.18 (1H, m), 7.2 8(1H, dd， J=7.7, 1.7Hz) .
c) c i s - 2, 5一ビス (ク口ロメチル) - 1 - (2—メ トキシフエニル) ピロ リジン 塩酸塩の合成
[c i s - 1 - (2—メ トキシフエ二ノレ） ピロリジン一 2, 5—ジィノレ]ジメタノ ール （1.4g, 5.90mmol) のクロ口ホルム （14 ml) 溶液に、 0°Cにおいて塩化チォ ニル （1.54g， 0.0130 raol) をゆっくり滴下した後、 30分加熱還流した。 反応溶 液を減圧濃縮し、 得られた残渣を 2—プロパノール （7ml) で再結晶して、 表題化 合物 1.06 gを白色結晶として得た。
- MR (DMS0- d6) 5 1.86 (2H, m)， 2.07 (2H, ra), 3.39(2H， dd， J=10.5, 8.5Hz) , 3.54 (2H, dd, J=10.5, 3.3Hz)， 3.68 (2H, ra), 3.80 (3H, s)， 6.86 (1H, ra), 6.96-
7.11 (3H, m). d) c i s— 2, 5—ビス （クロロメチル） - 1 - (2—メトキシフエ-ノレ） ピロ リジンの合成
c i s— 2， 5 -ビス (クロロメチル） — 1一 (2—メ トキシフエニル) ピロリ ジン 塩酸塩 (720mg， 2.32mmol)をジェチルエーテルに懸濁し、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で洗浄した。 水層を再度ジェチルエーテルで抽出後、 飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 614 m gを淡黄色固体として得た。
XH-NMR (CDC13) δ； 1.92(2H， m) , 2.16 (2Η, m), 3.27 (2Η， dd， J=10.5, 8.8Hz) , 3 .51 (2H, dd， J=10.5, 3.3Hz)， 3.72 (2H， ra), 3.85 (3H, s)， 6.87 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1.5Hz), 6.90 (1H, ra), 7.00 (1H, dd， J=7.5, 1.5Hz), 7.13 (1H, ddd, J=8.2 ， 7.5, 1.5Hz).
e) 8一 (2—メ トキシフエ二ル) - 3 - (3—メ トキシフエニル） - 8一ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン一 3—カルボ二トリルの合成
55%—水素化ナトリウム（541tng， 0.0124mol)の N， N—ジメチノレホノレムアミ ド (16ml)懸濁液に、 0 °Cにおいて c i s— 2， 5—ビス （クロロメチル） 一 1一 （ 2 —メ トキシフエ二ノレ） ピロリジン（810mg, 2.95mmol)、 3—メ トキシフエ-ノレァセ トニトリノレ（870mg， 5.91mtnol)の N， N—ジメチルホルムアミド（14ml)溶液を 15 分かけて滴下した後、 更に N， N—ジメチルホルムアミド（2.0ml)で洗い込み、 室 温下 2時間攪拌した。 更に 40°C下 3時間攪拌した後、 水を加えて反応を停止させ 、 反応物を酢酸ェチルにより抽出した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し た後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し て粗精製物を得た。 これをへキサン Zジェチルエーテルで洗浄することにより、 表 題化合物 472 mgを白色固体として得た。
— NMR (CDC13) δ； 2.17 (2H， m) , 2.32 (2Η, ra)， 2.46—2.57 (4H, m) , 3.76 (3Η， s)， 4.39 (2Η, m), 6.80 (1H, ra), 6.88 (4H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 2.2Hz) , 7.08(1 H, m), 7.26 (1H, ra).
f) 8 - (2—メ トキシフエ二ル） 一3— (3—メ トキシフエ二ノレ） 一 8_ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン一 3 _カルボキシアミドの合成
8— （2—メ トキシフエニル） ー3— （3—メ トキシフエニル） 一 8—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン一 3—カルボ二トリル（285mg， 0.818瞧 ol)のジメチルス ルホキシド（4ral)溶液に、室温において 6N- zk酸ィ匕カリゥム水溶液 (4ml)を滴下し、 1 00°C下 10時間攪拌した。反応溶液を 0°Cに冷却した後、水（12ml)を加え 3◦分攪 拌した。これを減圧濾過して、 表題化合物 295m gを白色固体として得た。
-雇 R (DMS0-d6) δ； 1.73 (2Η, m), 1.94 (4H, m), 2.89 (2H, m), 3.69 (3H, s)， 3. 72 (3H, s)， 4.24 (2H, m), 6.67— 6.86 (7H， m)， 6.92 (1H, brs. )， 7.15 (1H, dd, J=8 .0,8.0Hz), 7.34 (1H, brs.).
g) メチル 8― (2—メ トキシフエニル) —3— (3—メ トキシフエニル） 一 8 ーァザビシク口 [3. 2. 1]オクタン一 3—力ルポキシレートの合成 .
8 - (2—メ トキシフエ二ル） - 3 - (3—メ トキシフエニル） 一8—ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン一 3—カノレボキシアミ ド（345rag, 0.941mmol)に、 室温に おいて濃臭化水素酸 (5.0ml)を加え、還流下 14時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮 し得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、臭化水素酸塩を得た。
臭化水素酸塩 (470mg)の N， N—ジメチルホルムアミド（5.0ml)溶液に、 室温にお いて炭酸セシウム（2.19g， 5.65mmol)、ヨウ化メチル（279μ1, 3.77mraol)を加え、 4 . 5日寺間攪拌した。 炭酸セシウム（1.88mm0l)、ヨウ化メチル（1.88mmol)を追加し、 さ らに 14時間攪拌した。 水を加えて反応を終了させ、反応物を酢酸ェチルにより抽 出した。飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下 溶媒を留去した。シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合 物 1 36m gを白色固体として得た。
ー應 R (CDC13) δ； 1.81 (2Η, m)， 1.92(2H, m), 2.34 (2H, m), 2.97 (2H, m)， 3.66 (3H， s)， 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, m), 6.74 (1H, m)， 6.82 (4H, m), 6.88 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.17 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz) .
h) 8— (2—メ トキシフエニル) —3— （3—メ トキシフエニル） 一8—ァザビ シクロ [3. 2. 1]オクタン一 3—カルボン酸の合成 メチル 8 - (2—メ トキシフエ二ル) - 3 - (3—メ トキシフエエル) —8— ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン一 3—カルポキシレート（120mg， 0.315mmol)の ジメチルスルホキシド（1.2ml)溶液に、 室温において 6 N—水酸化力リゥム水溶液（ 1.2ml)を滴下し、 70 °C下 2時間攪拌した。 ジメチルスルホキシド（1.2ml)を追加 し、 さらに 6時間攪拌した。 反応溶液を室温に冷却した後、 水（10ml)を加え、 1M —塩酸水を加え pH=7〜8とした。 これを減圧濾過して、 表題化合物 95m gを 白色固体として得た。
¾ -丽 R (DMS0— d6) 5； 1.84 (4Η, ra), 2.05 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3. 73 (3H, s)， 4.28 (2H, ra), 6.71-6.88 (7H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.2, 8.2Hz) , 12.56 (1H, brs. ).
i) 2, 6—ジイソプロピ /レフヱ二ノレ {[8— (2—メ トキシフエニル） - 3 - (3 ーメ トキシフエニル） 一8—ァザビシクロ [3. 2. 1]オタ トー 3—ィル]カルボ 二ル} スルファメートの合成
8 - (2—メトキシフエニル) - 3 - (3—メ トキシフエ二ル） 一8—ァザビシ クロ [3. 2. 1 ]オクタン一 3 _カルボン酸（40mg, 0.109ramol)のジクロロメタン（ lral)溶液に、 0°Cにおいて N， N—ジメチルホルムアミド (2 zl) 、 塩化ォキサリ ル (20//1， 0.218ramol)を加え、 室温下 2時間攪拌した。 塩化ォキサリル（10 / 1, 0.
109mmol)を追加し、 さらに 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 トルエンを加え て数回共沸後、 減圧乾燥し酸クロリ ドの塩酸塩を得た。
別途、 2, 6—ジイソプロピルフエ二ノレ スノレファメート（42mg， 0.163mraol)の テトラヒドロフラン（lml)溶液に、 0°Cにおいて 55%—水素化ナトリウム（7. lmg， 0.163mmol)を加え調整した。 この溶液に、 先に得た酸ク口リドのテトラヒドロフ ラン（lml)懸濁液を 0°Cにおいて滴下後、 室温下終夜攪捽した。 反応溶液に水を加 え反応を停止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 これを無水硫酸マグネシウムにより乾 燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により精製した後、 へキサンでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 6.
3 mgを白色固体として得た。 97 高速液体ク口マトグラフィ一 Z質量分析
ra/z 607.3 (M+H)
保持時間： 4.20分
実施例 57
Figure imgf000199_0001
2, 6—ジイソプロピルフエニル {[9一 (2—メ トキシフエニル） - 3 - (3 - メ トキシフエ二ル） 一9—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—ィル]カルボ二 ル} スルファメート 塩酸塩の合成
a) ジメチル c i s - 1 - (2—メトキシフエ二ル） ピペリジン一 2， 6—ジカ ルポキシレートの合成
2, 6—ジブロモヘプタン酸 ジメチルエステル（10. Og, 0.0289mol)のトルエン（3 0ml)溶液に、 80°Cにおいて 2—メトキシァニリン（5.34g, 0.0434mol)を滴下し、 1 00°C下 1 9時間攪拌した。室温に降温した後、セライト濾過した。ろ液を減圧下溶 媒留去し、これをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗 生成物をジィソプロピルエーテルで再結晶することにより、 表題化合物 1. 24 g を白色固体として得た。
_NMR (CDC13) δ； 1.56 (1H, m), 1.92 (5H, m), 3.48 (6H, s)， 3.86(3H, s)， 4.21 (2H, m), 6.82 (2H, m), 7.09 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J=7.7, 1.8Hz).
b) [c i s - 1 - (2—メ トキシフエュル） ピぺリジン一 2， 6—ジィル]ジメタノ ールの合成
水素化リチウムアルミニウム（222mg, 5.86mmol)のテトラヒドロフラン（20ml)懸 濁液に、 0°Cに於いてジメチル c i s—l— （2—メ トキシフエ二ル） ピペリジ ン一 2， 6—ジカルボキシレート（1.20g， 3.90ramol)のテトラヒドロフラン（8ml)溶 液を滴下し、 テトラヒドロフラン（2ml)で洗いこみ、 室温下 4時間攪拌した。 反応溶 液に、 水、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液、 水の順に加え反応を停止した後、 セラ イト濾過した。 ろ液を減圧下溶媒留去し、 これをシリカゲルク口マトグラフィ一に より精製して、 表題化合物 1.01 gを無色オイルとして得た。
-丽 R (CDC13) δ； 1.57 (1H, ra), 1.68 (2H, m)， 1.95(3H， m), 2.90 (2H, ra)， 3.01 (2H, dd， J=10.6, 1.4Hz), 3.11 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.90 (3H, s)， 6.98 (1H, d d， J=8.2, 1.3Hz), 7.03 (1H, ddd, J=7.7, 7.7, 1.3Hz), 7.23 (1H, m)， 7.33 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz).
c) c i s— 2， 6一ビス (クロロメチノレ） — 1— (2—メ トキシフエ二ノレ) ピぺ リジンの合成
[c i s— l— (2—メ トキシフエ二ノレ） ピペリジン一 2， 6—ジィノレ]ジメタノ ール（980mg, 3.90瞧 ol)のクロロホルム（10ml)溶液に、 0 °Cにおいて塩化チォエル（1 .02g， 8.58mmol)を滴下し、室温下 30分攪拌した。さらに還流下 10分攪拌した後、 減圧下溶媒留去した。濃縮残渣を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈し、ジェチル エーテルで抽出した。これを無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、減圧 下溶媒を留去した。これをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 805 m gを淡黄色固体として得た。
一 NMR (CDC13) δ； 1.51 (3Η, m), 1.91(1H， m), 2.00 (2H, ra), 3.14 (2H, dd, J=ll .0， 7.0Hz) , 3.19 (2H, d, J=ll.0, 2.9Hz), 3.42 (2H, m), 3.82 (3H, s)， 6.89 (2H, m), 7.22 (2H, ra) .
d) e x o— 9— （2—メ トキシフエ二ノレ） 一3— ( 3—メ トキシフエ二ノレ） 一 9 ーァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボ二トリルおょぴ e n d o— 9— （ 2—メ トキシフエュル） 一 3— （3—メ トキシフエ-ル） ー9ーァザビシクロ [3
. 3. 1]ノナン一 3—力ルポエトリルの合成
55%—水素化ナトリウム（254mg， 5.83mml)の N， N—ジメチルホルムアミ ド（4 .0ml)懸濁液に、 c i s— 2, 6—ビス （クロロメチノレ） 一 1一 （2—メ トキシフエ ニル） ピぺリジン（400mg， 1.39mmol)、 3—メ トキシフエエルァセトニトリル (409mg , 2.78mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド' (3.0ml)溶液を、 0°Cにおいて滴下した 。N， N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)で洗いこみをし、室温下終夜攪拌した。飽和 塩化アンモ-ゥム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸ェチルで抽出した。 これを 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥、 ろ過し、減圧下溶媒を留去 した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製して、 表題化合物 2 18 m g ( e 11 d o体） を淡紅色油状物として、 150mg (e x o体） を淡黄色 固体として得た。
e X o - 9 - (2—メ トキシフエ-ル） 一3— (3—メ トキシフエニル） ー9ーァ ザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3 _カルボ二トリル； -雇 R (CDC13) δ； 1.69 ( 1H， m), 1.86 (2H, m)， 2.06 (2H, m)， 2.20 (1H, ra), 2.34 (2H, dd, J=14.3, 2.6Hz) ， 2.67 (2H, dd, J=14.3, 7.5Hz) , 3.62 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.14 (2H, m), 6.7 1-6.89 (5H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.1, 2.1Hz), 7.09(1H， m), 7.22 (1H, dd, J=8.0 ， 8.0Hz).
e n d o - 9 - ( 2—メトキシフエ二ノレ） 一3— （ 3—メトキシフエ二/レ） 一 9一 ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—力/レポ二トリル； 腿 R (CDC13) δ ; 1.3 6(2H， m)， 1.68(1H， m)， 1.90— 2.13 (5H， m)， 2.74 (2H, m)， 3.85(3H， s), 3.88 (3H , s)， 4.34 (2H, m), 6.87 (4H, m)， 6.96 (1H, m), 7.20 (2H, ra), 7.33 (1H, dd, J=7 .9, 7.9Hz).
f) e n d o— 9— (2—メ トキシフエニル) —3— (3—メトキシフエエル） 一 9ーァザビシク口 [3. 3. 1 ]ノナン一 3—カルボキシァミ ドの合成
e n d o— 9— (2—メ トキシフエニル） 一 3— (3—メ トキシフエニル) 一 9 ーァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—力ルポ二トリル（180mg， 0.497ramol)のジ メチルスルホキシド（3.6ml)溶液に、 室温において 6 N—水酸化力リゥム水溶液 (1 .8ml) 滴下し、 1 20°Cで 5時間攪拌した。 反応溶液を室温に降温し、 水で希釈し た。 これを減圧濾過することにより、 表題化合物 172mgを白色固体として得た
¾-腿 (DMS0- d6) δ； 1.46 (3Η, m), 1.82(2H, m), 1.95(1H, m)， 2.45 (4E 53 (3H, s)， 3.63 (3H, s), 3.99 (2H, ra), 6.59 6.74 (5H, m)， 6.82(1H, s)， 6.89(1 H， m), 6.94(1H, d, J=7.9Hz) , 7.05 (1H, s)， 7.10 (1H, dd， J=7.9, 7: 9Hz) .
g) メチル e n d o— 9— (2—メ トキシフエニル） 一3— (3—メ トキシフエ ニル) ― 9ーァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボキシレートの合成 e n d o— 9— (2—メ トキシフエ二ノレ) —3— (3—メ トキシフエ二ノレ) - 9 —ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン _ 3 _カルポキシアミ ド（150mg， 0.39½mol)に 濃臭化水素酸水 (3. Oral)を加え、 3時間還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残 渣をメタノール Z酢酸ェチル /ジェチルエーテルで洗浄した。これを N， N—ジメ チルホルムアミド（3.0ml)に溶解し、室温においてヨウ化メチル（98 μΐ, 1.58mmol)、 炭酸セシウム（1.03g, 3.15隱 ol)を加え、 3日間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えて反応を終了させ、反応物を酢酸ェチルにより抽出した。飽和食塩水で洗 诤後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥、 ろ過し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 166mgを無色油状物 として得た。
¾- NMR (CDC13) δ； 1.63(4H, ra), 2.01 (2H, ra), 2.61 (2H, dd, J=14.3, 7.3Hz) , 2 .71 (2H, dd, J=14.3, 2.7Hz) , 3.63 (3H, s)， 3.64 (3H, s), 3.70 (311， s), 4.11 (2H ， m) , 6.65-6.83 (5H, m)， 6.94 (1H, m), 7.00 (1H, ra), 7.13 (1H, dd, J=8.0， 8. OH z).
h) e n d o— 9— (2—メ トキシフエニル) 一 3— (3—メ トキシフエ二ノレ) - 9ーァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボン酸の合成
メチル e n d o— 9— （2—メ トキシフエニル） 一 3— （3—メトキシフエ二 ノレ） 一 9—ァザビシク口 [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボキシレート（150mg, 0.37 9瞧 ol)のジメチルスルホキシド（2.0ml)溶液に、室温において 6 N—水酸化カリゥム 水溶液（1.0ml)を滴下し、 100°C下 1時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、水で希釈後 、濃塩酸で pH= 5とした。これを減圧ろ過し、水で洗浄することにより、 表題化合 物 114 m gを淡緑色固体として得た。
_賺 (DMS0- d6) δ； 1.51 (3Η, m), 1.85(3H, m), 2.41 (2H, dd, J=14.3, 7.3Hz) , 2.59 (2H, m)， 3.30 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3： 99 (2H, m) , 6.62— 6.79 (5H, ra), 6.8 8(1H, m)， 6.97 (1H, m), 7.14 (1H, dd， J=8.0, 8.0Hz) , 12.41 (1H, brs. ) .
i) 2， 6—ジイソプロピルフエエル {[9一 (2—メ トキシフエニル） - 3 - (3 —メ トキシフエ二ル） 一9—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン一 3—ィノレ]カルボ 二ル} スルファメート 塩酸塩の合成
e n d o— 9— (2—メ トキシフエニル) — 3— (3—メ トキシフエ二ル) - 9 ーァザビシク口 [3. 3. 1]ノナン一 3—カルボン酸（50mg， 0.131mmol)のジク口 ロメタン（1.0ml)溶液に、 0°Cにおいて N, N-ジメチルホルムアミ ド （2/il) 、 塩 化ォキサリル (33μ1， 0.262瞧 ol)を加え、 室温下 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を留 去し、 トルエンを加えて数回共沸後、 減圧乾燥し酸クロリ ドの塩酸塩を得た。
別途、 2, 6—ジイソプロピルフエ-ル スノレファメート（101mg， 0.393匪 ol)の テトラヒドロフラン（1· 0ml)溶液に、 0°Cにおいて 55%—水素化ナトリゥム（17.0 mg, 0.393ramol)を加え調整した。 この溶液を、 0 °Cにおいて先に得た酸クロリ ドの テトラヒドロフラン（1.0ml)懸濁液に滴下後、 室温下 30間攪拌した。 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、 酢酸 チルで抽出した。 これを無水硫 酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物の混合物 60.0 m gを得た。 この混合物（60. Omg, 0.0967ramol)の酢酸ェチノレ（1.5ml)溶液に、 室温において 1 M—塩化水素■ジェチルエーテル (97 μ 1, 0.0967瞧 ol)を加え、 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧下溶媒を留去し、 ジェチルエーテルを加えた後、 これを減圧濾過す ることにより、 表題化合物 15. 5 mgを白色固体として得た。
¾— NMR (DMS0— d6) δ； 1.06(12H， d, J=6.8Hz), 1.47(3H, ra), 1.82 (3H, m), 2.65 ( 211， m)， 3.26 (2H, ra), 3.59 (3H, s)， 4.07 (2H, m)， 6.70 (5H, m)， 6.93 (2H, m), 7 .14-7.26 (4H, m).
実施例 58
2， 6—ジイソプロピルフエ二ル { (3—メ トキシフエ二ル） [1— (2—メ トキ シフエニル） ピペリジン一 4一^ fル]ァセチル} スノレファメートの合成 a) ( 3—メトキシフエニル） （ピリジン一 4—ィル） ァセトニトリルの合成
3—メ トキシフエ二/レアセトニトリル（1. 03g, 7. 02瞧。 1)のテトラヒ ドロフラン（ 20ml)溶液に、 一 7 8 °Cにおいて 1 . 5 9 M— n—ブチルリチウム/へキサン溶液（4 . 42ml, 7. 02raraol)を 1時間かけて滴下し、 1 0分間攪拌した。 4一プロモピリジン (660mg， 4. 18瞧 ol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を、 一7 8 °Cにおいて滴下し テトラヒドロフラン（2ml)で洗 ヽこんだ。 1時間後、 徐々に昇温し室温下終夜攪拌 した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液で反応を止め、 酢酸ェチルで抽出した。 これを 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留 去した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 表題化合物 4 4 l m gを淡黄色油状物として得た。
— NMR (CDC13) δ ； 3. 81 (3H, s)， 5. 08 (1H, s)， 6. 84 (1H， m) , 6. 91 (2¾ m)， 7. 30 (3H, m)， 8. 62 (2H, m) .
b) メチル ( 3—メ トキシフエニル） · (ピリジン一 4 _イノレ) ァセテ一トの合成 ( 3—メ トキシフエニル) (ピリジン一 4一ィル) ァセトエトリル（340mg， 1. 52 mraol)に濃塩酸 （3. 4ml) を加え、 8 0 °C下 2 . 5時間加熱攪拌した。 反応溶液を減 圧濃縮し得られた残渣をメタノール (5. 5ml)に溶解し、 4 N-塩化水素/ジォキサン（ 2. 2ral)を加え、 室温下終夜攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣を水で希 釈後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 3 2 O m gを無色油状物として得 た。
—麗 R (CDC13) δ ； 3. 77 (3Η, s)， 3. 79 (3H, s)， 4. 95 (1H, s) , 6. 86 (3H, m) , 7. 26 (3H， ra)， 8. 54 (2H, m) .
c) メチル ( 3—メ トキシフエ二ノレ) (ピペリジン一 4一ィル) アセテートの合成 メチル （3—メ トキシフエ二ル） （ピリジン一 4一ィル） アセテート（300mg， 1.
17mmol)の酢酸 (7ml)溶液に酸ィヒ白金 (44rag)を加え、 4気圧の水素雰囲気下とし、 室 温下 3時間攪拌した。 反応溶液をセライト濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 305m gを無色油状物として得た。
¾一 MR (CDC13) S 0.94(1H, m), 1.21(1H, ra), 1.26(1H， m)， 1.76 (IH, m), 2.08 (IH, m), 2.49 (IH, m), 2, 64 (IH, m), 2.95 (IH, m), 3.07 (IH, m)， 3.21 (IH, d， J =8.8Hz) , 3.65 (3H, s)， 3.80 (3H, s), 6.81 (IH, m), 6.89(2H， m), 7.20(1H, dd， J=8.3, 8.3Hz) .
d) メチル (3—メ トキシフエエル) [1— (2—メトキシフエニル） ピぺリジン一 4—ィル]アセテートの合成
メチル （3—メ トキシフエニル） （ピペリジン一 4—ィル） アセテート（130mg， 0.494mmol)のトルエン（6ml)の溶液に、 室温において 2—ブロモア二ソール（68ul， 0.543瞧 ol)、 トリジベンジリデンアセトンジパラジウム（13.6mg， 0.0148mraol)、 ra c-BINAP(18.4mg, 0.0296mmol)、 t一ブトキシナトリゥム（142mg， 1.48mmol)を加え 、 100°C下 1時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、 反応物を抽出した。 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し 、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 75 m gを淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 1.32 (2Η, m), 1.64 (IH, m), 1.88(1H, m), 2.13 (IH, ra)， 2.44 (1H， m), 2.61(1H, m), 3.27 (IH, d， J=10.6Hz), 3.35 (IH, m), 3.42 (IH, m), 3.6 7(3H, s)， 3.81(3H, s)， 3.84 (3H, s), 6.79— 7.00 (7H， m), 7.24 (IH, dd, J=8.1, 8 .1Hz).
e) (3—メ トキシフエエル） [1— (2—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4—ィ ル]酢酸の合成
メチル （3—メ トキシフエニル） [1— (2—メ トキシフエ-ル） ピぺリジン一 4ーィノレ]アセテート（72mg, 0.195mmol)のテトラヒ ドロフラン（0.5ml)、 メタノー ノレ (0.5ral)の溶液に、 室温において 2M—水酸化リチウム水溶液 (487μ 1, 0.974mmo 1)を加え、 50°C下 12時間攪拌した。 室温下 1 M—塩酸水で: H= 4とし、 これ を水で希釈後、 反応物を酢酸ェチルより抽出した。 無水硫酸マグネシウムにより乾 燥、 ろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製して、 表題化合物 49 m gを淡黄色ァモルファスとして得た。
^-NMR (CDC13) δ； 1.39 (2Η, m), 1.66(1H， ra)， 1.98 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.45 (1H， m), 2.61 (1H, m)， 3.28(1H， d， J=10.7Hz), 3.36 (1H, m)， 3.47 (1H, m)， 3.8 1(3H， s)， 3.83 (3H, s), 6.81-7.01 (7H, m), 7.25 (1H, dd， J=7.9, 7.9Hz) .
f) 2， 6—ジイソプロピルフエニル { (3—メ トキシフエ-ル) [1— (2—メ ト キシフエニル） ピぺリジン一 4—ィノレ]ァセチル} スノレファメートの合成
(3—メ トキシフエニル) [1— (2—メ トキシフエ二ノレ) ピぺリジン一 4—ィ ノレ]酢酸（45mg， 0.127mmol)のジクロロメタン（2ml)溶液に、 0°Cにおいて N, N-ジ メチルホルムアミド （3 tl) 、 塩化ォキサリル（23 1， 0.253mmol)を加え、 室温下 1.5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 トルエンを加えて数回共沸後、 減圧乾 燥した。 得られた残渣をジクロロメタン (2ml)に溶解し、 0°Cにおいて 2， 6—ジ イソプロピルフエニル スルファメート（39mg, 0.152ramol)、 トリエチノレアミン（71 μ1， 0.506mmol)を加え、 室温下 3時間攪拌した。 トリェチルァミン（71 μ 1， 0.506 tnmol)を追加し、 終夜攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で希釈後、 ジェチルエーテルで抽出した。 これを無水硫酸マグネシゥムによ り乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 これを分取薄層クロマトグラフィーで精製 後、 へキサンでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 16. Omgを淡揭色固 体として得た。
高速液体クロマトグラフィ一/質量分析
ra/z 595.3 (M+H)
保持時間： 3.47分
実施例 59
2, 6—ジイソプロピルフエニル [ (3—メトキシフエニル） （1—ピリミジン一 2—イノレビペリジン一 4一ィル） ァセチル]スノレファメートの合成
a) メチル （3—メ トキシフエニル) (1一ピリ ミジン一 2—ィルピペリジン一 4 —ィル） アセテートの合成 ' 実施例 58c)で得たメチル （3—メ トキシフエ ル) (ピペリジン一 4一ィル) アセテート（130mg， 0.494mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（2.5ml)溶液に、 室 温において 2—クロ口ピリ ミジン（57mg, 0.494mmol)、 炭酸力リゥム（205mg, 1.48m mol)を加え、 70°C下 3時間攪拌した。 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液で反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出した。 これを無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後 、 減圧下溶媒を留去した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 して、 表題化合物 164m gを無色オイルとして得た。
^-NMR (CDC13) δ； 1.05 (1H, ddd, J=16.5, 12.3, 4.4Hz), 1.28 (1H, ddd, J=16.5 ， 12.3， 4.4Hz) , 1.37 (1H, m), 1.86(1H， m), 2.28 (1H, m), 2.77 (1H, ddd, J=13. 2, 13.2, 2.8Hz)， 2.95 (1H, ddd, J=13.2, 13.2, 2.8Hz)， 3.20 (1H, d， J=10.7Hz) , 3.67 (3H, s), 3.81(3H， s)， 4.68 (1H, m), 4.76 (1H, m), 6.43(1H, dd, J=4.7, 4.7Hz) , 6.84 (1H, m)， 6.89 (2H, m)， 7.24 (1H, dd, J=8.1， 8.1Hz), 8.26 (2H, d, J=4.7Hz).
b) (3—メ トキシフエエル) (1—ピリ ミジン一 2—イノレビペリジン一 4—ィル ) 酢酸の合成
メチル （3—メ トキシフエニル） (1—ピリ ミジン一 2—ィルピペリジン一 4— ィル） アセテート（150mg， 0.439瞧 ol)のジメチルスルホキシド（2tnl)溶液に、 室温 において 6 N—水酸化力リゥム水溶液（lml)を滴下し、 40°C下 1時間攪拌した。 反応溶液を水で希釈後、 濃塩酸で pH=4〜5とした。 これを酢酸ェチルで抽出し 、 有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去した 。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 表題化合物 137 mgを無色オイルとして得た。
— NMR (CDC13) δ； 1.05 (1H, m), 1.28(1H， m), 1.36 (1H, ra), 1.95(1H, m)， 2.25 (1H, m)， 2.78 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.21(1H, d， J=10.6Hz), 3.80 (3H, s), 4.6 1(1H, m), 4.70 (1H, ra), 6.44(1H, dd, J=4.8, 4.8Hz) , 6.84 (1H, ra), 6.91 (2H, m ), 7.24 (1H, dd, J=8.1, 8. lHz)， 8.28 (2H, d, J=4.8Hz) .
c) 2， 6—ジイソプロピルフエニル [ (3—メトキシフエニル） (1一ピリ ミジン 一 2—イノレビペリジン一 4—ィル) ァセチル]スノレファメートの合成
(3—メ トキシフエ二ル) ( 1一ピリミジン一 2—イノレビペリジン一 4一ィル) 酢酸（120mg， 0.367mmol)のジクロロメタン（3ml)溶液に、 0°Cにおいて N， N—ジメ チルホルムアミ ド （3/zl) 、 塩ィ匕ォキサリル（66 /il， 0.733ramol)を加え、 室温下 2 時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 トルエンを加えて数回共沸後、 減圧乾燥し酸 クロリ ドの塩酸塩を得た。 これをジクロロメタン（3ml)に溶解し、 0°Cにおいて 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ノレ スルファメート（113mg， 0.440mmol)、 トリェチノレ ァミン（204 μ 1, 1.47ramol)を加え、 室温下 1. 5時間攪拌した。 トリェチルァミン（ 204 μ 1, 1.47醒 ol)を追加し終夜攪拌した。 反応溶液を減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 これを飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥、 ろ過し、 減圧下.溶媒を留去 した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製した後、 ジェチルェ 一テル Zへキサンでリパルプ洗浄することにより、 表題化合物 81. lmgを白色 固体として得た。
¾— NMR (CDC13) δ； 1.08(12H, ra), 1.28 (3H, ra), 2.07 (1H, m), 2.40 (1H, m)， 2.7 5(1H， m), 2.92 (1H, m), 3.18(111, d， J=9.9Hz), 3.22 (2H, m)， 3.78 (3H, s)， 4.6 5(1H, ra), 4.76 (1H, m), 6.44 (1H, dd, J=4.8, 4.8Hz) , 6.86 (3H, ra), 7.11(2H， m )， 7.16 (1H, dd, J=8.6, 6.4Hz), 7.22 (1H, m)， 8.26 (2H, d, -J=4.8Hz) . 試験例 '
本発明化合物の LDL受容体発現増強作用の評価は以下の方法で実施される。 1 LDL受容体発現量測定
ヒト肝臓由来培養細胞株 HepG2を用い、 被検化合物の LDL受容体発現増強活性 を測定した。 6穴プレートに細胞を 7.5xl05 cells I wellの濃度で植え込んだ （第 1日） 。 3ョ目に、 培地をリポ蛋白質除去血清、 および被検化合物を含む培地に交 換した。 4日目に細胞を剥離し、 遠心分離操作にて細胞を回収した。 回収した細胞 を 0.1% TritonX- 100を含む細胞溶解バッファ一で細胞を溶解し、 遠心分離操作後上 清を細胞タンパク質溶液とした。 調製した細胞タンパク質溶液を用いて、 ィムノブ ロッテイング （Immunoblotting) 法にて LDL - R タンパク質量を評価した。 得られた 結果を図 1に示す。
実施例 1一 2の化合物を H e p G 2細胞に処置した後、 ィムノブロッテイング法 にて L D L受容体タンパク質量を検出した。
実施例 1— 2の化合物は 0. 1および 1 においてコントロール群と比べて優れ' た L D L受容体の蛋白質量の増加作用を示した。
2 培養ヒト肝細胞株における化合物の LDL受容体活性に対する作用
1 , 1 ' -dioctadecyi-3 ,3 ,3 ' ,3 ' -tetrametylndocarbocyanme perchlorate (ΌιΓ)標識 LDL (Dil- LDL) の調製は、 次のように実施した。 即ち、 Dil (インビトロジユン社、 米国） をヒト LDL (ケミコン社、 米国） と混合して、 37°Cで 8時間保温した。 比重液 （d=l .182) を添カ卩し混和した後、 超遠心分離操作 (32 k rpm, 14時間 ；ベックマン Ti5 5.2ローター使用)に供した。 遠心操作後、 Dil標識 LDL画分を分取し、 生理食塩水に 対して透析して調製した。
LDL受容体に対する作用は、 Dil— LDLの HepG2細胞への取り込み量を指標に実施し た。 即ち、 培養ヒト肝細胞株 HepG2細胞は大日本製薬 （大阪、 日本） から購入して 使用した。 HepG2細胞を 96穴プレートにまき、 10%ゥシ胎児血清および抗生物質を 含むダルべッコ改変イーグル/ F-12培地（DMEM/F- 12)培地中で 2- 3日間 37°Cの C02ィン キュベータ一で培養した。 細胞を洗浄後、 被験物質を含む 5— 10%リポタンパク質 除去血清'抗生物質含有 DMEM/F-12培地を添加し、 37°Cで 19時間培養した。 Dil-LDL を添加して、 さらに 5時間 37°Cの C02インキュベーターで培養した。 非特異的な Dil _LDLの取り込み量の測定は、 培養後、 この時 30— 50倍量の非標識 LDLをさらに添加 して実施した。 ダルベッコリン酸バッファー （シグマ社、 米国） で細胞を洗浄した 後、 ダルベッコリン酸バッファーを各ゥエルに添加し、 蛍光プレートリーダ一にて 、 細胞内の取り込まれた Dil- LDL量を蛍光値として測定した。 稽古測定後、 ダルべ ッコリン酸バッファーを除去し、 1 N 水酸化ナトリウム溶液を添加して細胞を溶 解させ、 その一部を用いてタンパク量を測定じた。 各化合物の LDL受容体に対する 作用は、 蛍光量/タンパク量を算出した後、 非特異的取り込み量を引いた値を用い て、 コントロール群を 100%として算出した。
表 1及び表 2に示すように、 実施例化合物は、 HepG2細胞における Dil-LDL取込み 量を増加させ LDL受容体 Ο機能を亢進させることが示された。 表 1 実施例化合物 (濃度） LDL受容体活性 (%)
1-2 (10 μΜ) 124
1-8 (10 μΜ) 134
1-17 (10 μΜ) 120
1-19 (ΐ μΜ) 132
2-1 (10 μΜ) 140
3-2 (10 μΜ) 154
10-3 (10 μΜ) 162
12-2 142
13-1 (10 Μ) 129
15-1 (ΐΟ Μ) 192
15-2 (10 Μ) 223
18-1 (10 Μ) 230
18-2 (ΙΟ Μ) 161
18-3 (10 Μ) 154
20 (ΐ Μ) 128
22 (3μΜ) 156 表 2 実施例化合物 (濃度） ， LDL受容体活性 (%)
24 (ΐ Μ) 238
25 (3μΜ) 153
Figure imgf000211_0001
28-6 (10 μΜ) 127
34 (10 μΜ) 139
36 (10 Μ) 122
38 (10 μΜ) 150
41 (10 μΜ) 173
42 (ΐμΜ) 188
43 (3μΜ) 146
48 (ΐ Μ) 145
49 (ΐ Μ) 208
55 . (10 μΜ) 140
57 (3 Μ) 124
産業上の利用可能性
本発明の式 （1) で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの 酸付加塩は、 ヒト肝臓由来培養細胞株 HepG2において高い LDL受容体発現増強作 用を示すことにより、 直接的にまたは間接的に LD L受容体タンパク質発現を促進 する。 従って、 高脂血症の予防、 治療おょぴ動脈硬化それ自体、 あるいは動脈硬化 に関連する諸疾患、 例えば、 脳梗塞、 脳血栓、 一過性脳溢血、 狭心症、 心筋梗塞、 末梢性血栓及び閉塞等の予防および/または治療に有用である。

Claims

請求の範囲
式 （1 )
Figure imgf000212_0001
[式中、 m、 n、 及び pは独立して 0〜4の整数を表す。 ただし、 3≤m+ n≤8 である。
Xは、 （i)酸素原子、
(ii)硫黄原子、
(iii)式： N R4
(R4は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケ-ル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール 基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ ールアルキル基、 _ N R 1 G Q—を 1個または酸素原子を 1個含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 式：一 C (= θ) R7 (R7は、 水素原子、 置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換 のアルキエル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換の ァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ) 、 式：— C (= 0) N R8 R9 (R8および R9は互いに独立して、 水素原子、 置換 もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは 無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無 置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへチロアリール基、 置換もしくは無置換 のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を 表す。 ） 、 式：一 C (=0) OR10 (Rieは、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリール基を表す。 ） 、 または式： _S02R1()a (R10a は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置痪 もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換も しくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無置換のへテロァリ一ル基を表す 。 ） で表される基を表す。 ） 、
または（iv)式： CR5R6 -
(R5および R6は互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしく は無置換のへテロァリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表すか；または、 R5および R 6が互いに結合して、 ベンジリデンを表す。
R5が水素原子の場合、 R6は、 （1)式：一 NRHR12 (R11および R12は互いに 独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァ ルケエル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロア ルキノレ基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリー ル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへ テロアリールアルキル基、 式：— C (=0) R10\ 式：— SO2— R102、 または 一 N R 1 Q °—を 1個または酸素原子を 1個含む、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していて もよい） を表すか；
または R11と R12が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に、 環中にさらに一 N R i。。一を 1個または酸素原子を 1個含んでも'よい、 環を構成する炭素原子数が 3 から 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が存在 していてもよい） を表す。 ） 、
(2)式： _ O R1 3 (R1 3は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換も しくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは 無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置 換のヘテロァリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換も しくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ） 、
または（3)式：一 S R1 4 (R14は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 '置換もしく は無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 )
を表す。 ） で表される基を表す。 ，
R\ R2および R3は、 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアル キル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基 、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置 換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ一ルカルポニル 基、 置換もしくは無置換のへテロァリールカルボエル基、 置換もしくは無置換のァ リールスルホニル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールスルホニル基、 置換も しくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリール アルキル基を表す。
Yは式：一S O2 _、 式： _ P (〇） O R1 5 - (R1 5は、 水素原子、 置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換 のアルキュル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の ァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ) または式： _c (=o) 一を表す。 '
Zは、 （i)酸素原子、
(ii)硫黄原子、
(iii)式：一 NR16 (R16は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換 もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしく は無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無 置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしく は無置換のへテロアリールアルキル基、 式：一 C (=〇） R101または式：一 C ( =0) OR103を表す。 ） 、
または（iv)式：一 （CH2) q— （ qは 0〜 4の整数を表す。 ） を表すが； -
Zが式：一 NR16である場合、 R3と R16が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共 に、 1個の酸素原子を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 2から 8個の飽和 ヘテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい） を 表すこともできる。 ，
a、 b、 c、 d、 eおよび f は、 ,
(i)同一または異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子、 水 酸基、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置 換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ一ルカルポ二 ル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールカルボニル基、 置換もしくは無置換の ァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基、 置換もし くは無置換のァリールアルキルォキシ基、 または置換もしくは無置換のへテロァリ ールアルキルォキシ基を表すが；
(ii) aと b、 cと d、 および eと f の組み合わせから選ばれる 1つまたは複数の組 み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表すこともでき ；
(iii) eと f の組み合わせがチォキソ基を表すこともでき ；
(iv) aと cが一緒になつてアルキレンを表すこともでき ； (v) a、 b、 c、 d、 eおよび ίのうちのいず^か 2つが隣接する炭素原子上にあ る場合、 それらは 2重結合を形成することができる。
また、 R1と、 a、 b、 c、 d、 eまたは f のうちのいずれかが隣接する炭素原 子上にある場合、 それらは 2重結合を形成することができる。
R 1 Q Qは、 複数ある場合はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換の アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロァリ ール基、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボ二ル基、 置換もしくは無置換のァ リールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を表す R 1 D 1、 ！^ ^ぉょび！^ ^は、 同一または異なって、 複数ある場合はそれぞれ 独立して、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基 、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリ一ル基または 置換もしくは無置換のァリールアルキル基を表す。 .
ただし、 Yが式：— C (= 0) —の時、 —Z— R3は置換もしくは無置換のアル コキシ基ではない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する低密度リポタンパク受容体発現増強剤。
2 . 高脂血症または動脈硬化治療剤である、 請求項 1記載の低密度リポタンパク 受容体発現増強剤。
3 . 式 （1 ) ：
Figure imgf000216_0001
[式中、 m、 n、 及び pは独立して 0〜4の整数を表す。 ただし、 3 ^m+ n≤8 である。
Xは、 （i)酸素原子、
(ii)硫黄原子、
(iii)式： N R4
(R4は水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアル ケニル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアル キル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール 基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ —ルアルキル基、 一 N R 1 () °—を 1個または酸素原子を 1個含む、 環を構成する炭 素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換 基が存在していてもよい） 、 式：—C (=〇） R7 (R7は、 水素原子、 置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケエル基、 置換もしくは無置換 のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の ァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ —ルアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ) 、 式：—C (= 0) N R8 R9 (R8および R9は互いに独立して、 水素原子、 置換 もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは 無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無 置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換 のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換めヘテロァリールアルキル基を 表す。 ） 、 式： _ C (= 0) O R1 0 (R は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリール基を表す。 ) 、 または式： 一 S 02 R1 () a (R1 0 a は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換 もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換も しくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無置換のへテロァリ一ル基を表す 。 ） で表される基を表す。 ） 、
または（iv)式： CR5R6
(R5および R6は互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしく は無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表すか；または、 R5および R 6が互いに結合して、 ベンジリデンを表す。
R5が水素原子の場合、 R6は、 （1)式：一NRHR12 (R11および R12は互いに 独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロア ルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリー ル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへ テロアリールアルキル基、 式： 一 C (=0) R101、 式： 一 S〇2— R102、 または _ N R 1 Q °—を 1個または酸素原子を 1個含む、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の飽和へテロ環基 （当該飽和へテ口環基の炭素原子上に置換基が存在していて もよい） を表すか；
または R11と R12が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に、 環中にさらに一 N R1Q(}—を 1個または酸素原子を 1個含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 3 から 8個の飽和環状ァミノ基 （当該飽和環状ァミノ基の炭素原子上に置換基が存在 していてもよい） を表す。 ） 、
(2)式：一 OR13 (R13は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換も しくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニノレ基、 置換もしくは 無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置 換のヘテロァリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換も しくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ) 、 または（3)式：一 S R1 4 (R1 4は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換も しくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしく は無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す。 ）
を表す。 ） で表される基を表す。
R\ R2および R3は、 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアル キル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基 、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置 換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールカルポニル 基、 置換もしくは無置換のへテロアリールカルボニル基、 置換もしくは無置換のァ リ一ルスルホニル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ一ルスルホニル基、 置換も しくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリール アルキル基を表す。 +
Yは式：— S 02—、 式：一 P (O) O R1 5 - ( R1 5は、 水素原子、 置換もしく は無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換 のアルキ-ル基、 置換もしくは無置換めシクロアルキル基、 置換もしくは無置換の ァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ ールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロァリールアルキル基を表す。 ) または式：一 C (= 0) —を表す。
Zは、 （i)酸素原子、
(ii)硫黄原子、
(iii)式：一 N R 1 6 (R1 6は、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換 もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキ-ル基、 置換もしく は無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無 置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしく は無置換のへテロアリールアルキル基、 式：一 C (= 0) R 1 0 1または式： 一 C ( = 0) O R 1 0 3を表す。 ） 、 ' , または（iv)式：— （C H2 ) q— （ qは 0〜 4の整数を表す。 ） を表すが；
Zが式：一N R 1 6である場合、 R 3と R 1 6が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共 に、 1個の酸素原子を含んでもよい、 環を構成する炭素原子数が 2から 8個の飽和 ヘテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい） を 表すこともできる。
a、 b、 c、 d、 eおよび f は、
(i)同一または異なって、 また複数ある場合にはそれぞれ独立して、 水素原子、 水 酸基、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置 換もしくは無置換のアルコキシカルボ-ル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ一ルカルポ二 ル基、 置換もしくは無置換のへテロアリ—ルカルポ二ノレ基、 置換もしくは無置換の ァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基、 置換もし くは無置換のァリールアルキルォキシ基、 または置換もしくは無置換のへテロァリ ールアルキルォキシ基を表すが；
(ii) aと b、 cと d、 および eと f の組み合わせから選ばれる 1つまたは複数の組 み合わせがそれぞれ独立してォキソ基を表すこともでき；
(iii) eと f の組み合わせがチォキソ基を表すこともでき；
(iv) aと cが一緒になつてアルキレンを表すこともでき；
(v) a、 b、 c、 d、 eおよび f のうちのいずれか 2つが隣接する炭素原子上にあ る場合、 それらは 2重結合を形成することができる。'
また、 R 1と、 a、 b、 c、 d、 eまたは f のうちのいずれかが隣接する炭素原 子上にある場合、 それらは 2重結合を形成することができる。
R l t) Qは、 複数ある場合はそれぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換の アルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロァリ ール基、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボ二ル基、 置換もしくは無置換のァ リールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表す R 1 0 ！^ ^ぉょび！^ ^は、 同一または異なって、 複数ある場合はそれぞれ 独立して、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基 、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基または 置換もしくは無置換のァリールアルキル基を表す。
ただし、 Yが式： _ C (= 0) —の時、 _ Z— R3は置換もしくは無置換のアル コキシ基ではない。 ]
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩。
4 . R1が置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロァリ ール基、 置換もしくは無置換のァリ一ルカルポ-ル基、 置換もしくは無置換のへテ ロアリ一ルカルポニル基、 置換もしくは無置換のァリ一ルスルホニル基、 置換もし くは無置換のへテロアリ一ルスルホニル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキ ル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基である、 請求項 3記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
5 . R1が置換もしくは無置換のフユニル基、 置換もしくは無置換のピリジル基 、 置換もしくは無置換のベンジル基、 置換もしくは無置換のベンゾィル基、 置換も しくは無置換のピリジルメチル基、 置換もしくは無置換のピリジルカルポニル基、 または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基である、 請求項 3記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
6 . R1が置換もしくは無置換のフエニル基、 または置換もしくは無置換のベン ゼンスルホ-ル基である、 請求項 3記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 また はそれらの薬学的に許容される塩。
7 . R1が置換もしくは無置換のフユ-ル基である、 請求項 3記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
8 . R1が水素原子であり、 a、 b、 c、 d、 eおよび f のうち少なくとも 1つ が置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置 換もしくは無置換のァリ一ルカルポニル基、 置換もしくは無置換のへテロアリール カルボエル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無 置換のへテロァリールアルキル基である、 請求項 3.記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
9 . Xが式： N R4で表される基である、 請求項 3〜 8のいずれか一項に記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 0 . R4が置換もしくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無置換のへ テロアリール基である、 請求項 9記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 または それらの薬学的に許容される塩。
1 1 . R4がフエニル基、 ピリジル基、 またはピリミジニル基であり、 これらの 基は置換されていても良い、 請求項 9記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 ま たはそれらの薬学的に許容される塩。
1 2 . Xが式： C R5 R6で表される基である、 請求項 3〜 8のいずれか一項に記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 3 . R5が水素原子であり、 R6が式：一, N RH R1 2である、 請求項 1 2記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 4 . R1 1および R1 2力 互いに独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のァ ルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリー ル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置換のへテロア リールアルキル基、 または— N R 1 C) °— （R 1 (5 °は水素原子、 置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテ口ァ リール基、 置換もしくは無置換のアルコキシカルボ-ル基、 置換もしくは無置換の ァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基を表 す。 ） を 1個または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭素原子数が 3から 8個の 飽和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい ) である、 請求項 1 3記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬 学的に許容される塩。 '
1 5. R11力 -NR100- (R10Qは水素原子、 置換もしくは無置換のアルキ ル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無置換のァリールァ ルキル基を表す。 ） を 1個または酸素原子 1個を含む、 環を構成する炭素原子数が 3カゝら 8個の飽和へテ口環基 （当該飽和へテ口環基の炭素原子上に置換基が存在し ていてもよい） である、 請求項 14記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 また はそれらの薬学的に許容される塩。
1 6. R11が、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基である、 請求項 14記 載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 7. mが 2または 3であり、 nが 2である、 請求項 3〜1 6のいずれか一項に 記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 8. mが 2である、 請求項 1 7記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 また ' はそれらの薬学的に許容される塩。 .
1 9. R1が水素原子であり、 a、 b、 cおよび dのうちの 1つが置換もしくは 無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置 換のァリ一ルカルポニル基、 置換もしくは無置換のへテロアリールカルボニル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテ口ァ リールアルキル基である、 請求項 3〜 1 6のいずれか一項に記載の化合物もしくは そのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
20. mが 3であり、 nが 1である、 請求項 1 9記載の化合物もしくはそのプロ ドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
2 1. R1が水素原子であり、 式 （1) の部分構造式 （2) ：
Figure imgf000223_0001
が以下のいずれかの式で表される基：
Figure imgf000224_0001
を表し、 eが置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換のへテロァリ ール基、 置換もしくは無置換のァリ一ルカルポニル基、 置換もしくは無置換のへテ ロアリールカルボニル基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 または置換 もしくは無置換のへテロアリールアルキル基である、 請求項 3〜 1 6のいずれか一 項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される 塩。
2 2 . aと cが一緒になつてアルキレンを表す、 請求項 3〜1 6のいずれか一項 に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩 。
2 3 . pが 1であり、 eと f がー緖になってチォキソ基を表す、 請求項 3〜1 6 のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的 に許容される塩。
2 4 . ； pが 0、 1、 または 2であり、 eと f 力 独立して、 水素原子または置換 もしくは無置換のアルキル基を表す、 請求項 3〜 1 6のいずれか一項に記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
2 5 . pが 1である、 請求項 2 4記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 また はそれらの薬学的に許容される塩。
2 6 . R2が水素原子である、 請求項 3〜 2 5のいずれか一項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
2 7 . Yが— S 02—である、 請求項 3〜 2 6のいずれか一項に記載の化合物も しくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
2 8 . Yが式：一P (O) O R1 5—で表される基である、 請求項 3〜2 6のいず れか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容 される塩。 '
29. R15力 アルキル基である、 請求項 28記載の化合物もしくはそのプロド ラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
30. R15力 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換もしくは無置換の ヘテロァリール基である、 請求項 28記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 ま たはそれらの薬学的に許容される塩。
3 1. R15力 置換もしくは無置換のフ ニル基である、 請求項 28記載の化合 物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
32. Zが酸素原子である、 請求項 3〜 31のいずれか一項に記載の化合物もし くはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
33. Zが式：一 NR16である、 請求項 3〜31のいずれか一項に記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
34. R16が水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置 换のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換の ヘテロァリール基、 置換もしくは無置換のァリールアルキル基、 置換もしくは無置 換のヘテロァリールアルキル基、 式：一 C (=0) R101または式：一 C (=〇） OR102 (R 101および R 102は、 それぞれ独立して、 置換もしくは無置換のアル キル基、 置換もしくは無置換のァルケ-ル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基 、 置換もしくは無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァリ一ノレ基、 置 換もしくは無置換のへテロアリール基または置換もしくは無置換のァリールアルキ ル基を表す。 ） を表すか、 または R3と R16が一緒になつて、 隣接する窒素原子と 共に、 1個の酸素原子を含んでも良い、 環を構成する炭素原子数が 2から 8個の飽 和へテロ環基 （当該飽和へテロ環基の炭素原子上に置換基が存在していてもよい） を表す、 請求項 33記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学 的に許容される塩。
35. R16が式：—C (=θ) R1(}1であり、 R 101が置換もしくは無置換の アルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァリ ール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリール アルキル基である、 請求項 3 4記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそ れらの薬学的に許容される塩。
3 6 . R1 6が式：一 C (= θ) 〇R 1 0 2であり、 R 1 0 2が置換もしくは無置換 のアルキル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置換のァ リール基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 置換もしくは無置換のァリ一 ルアルキル基である、 請求項 3 4記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 または それらの薬学的に許容される塩。
3 7 . Zが式：一 （C H2) q—である、 請求項 3 ~ 3 6のいずれか一項に記載の 化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
3 8 . qが 0または 1である、 請求項 3 7記載の化合物もしくはそのプロドラッ グ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
3 9 . R3が置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァリール 基、 置換もしくは無置換のへテロアリール基、 または置換もしくは無置換のァリー ルアルキル基、 または置換もしくは無置換のへテロアリールアルキル基である、 請 求項 3〜3 8のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそ れらの薬学的に許容される塩。
4 0 . R 3が水素原子、 置換もしくは無置換のァリール基、 または置換もしくは 無置換のへテロアリール基である、 請求項 3〜 3 8のいずれか一項に記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
4 1 . R3が水素原子、 置換もしくは無置換のフエニル基である、 請求項 3〜3 8のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学 的に許容される塩。
4 2 . 請求項 3〜4 1のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ 、 またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
4 3 . 治療を必要とする患者に、 請求項 3〜4 1のいずれか一項に記載の化合物 もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与す ることからなる、 高脂血症または動脈硬化の治療方法。
4 4 . 高脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための、 請求項 3〜 4 1のいずれ か一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはそれらの薬学上許容され る塩の使用。
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