JP5201694B2 - アゼチジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
また、マクロファージはインターロイキンやリンフォカインなどの炎症性メディエーターを産生し、各種免疫細胞を分化、増殖及び活性化させる。関節リウマチ、多発性硬化症ではこれら免疫細胞が病態に関与する。さらに、炎症性疾患(例えば、炎症性大腸炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎)においても、これら免疫細胞が病態に関与する。
内因性M−CSFを欠損するOp/opマウスでは、全身的にマクロファージが減少し、コラーゲン誘発関節炎は改善される。また、CSF−1Rの特異的阻害剤であるKi20227は、マウスコラーゲン誘発関節炎における腫脹、骨破壊を改善する。さらにKi20227は、多発性硬化症の動物モデルであるラット実験的自己免疫性脳脊髄炎を改善する。さらに、抗M−CSF抗体は、糖尿病性腎症の動物モデルであるdb/dbマウスの腎臓障害、腎臓機能を改善することが知られている。
癌関連マクロファージ(TAM)は、乳癌、子宮体癌、腎臓癌、肺癌、子宮頸癌などの癌における、血管新生、浸潤、癌進行に関与し、予後悪化に関与する。M−CSFは、このTAMの制御に重要な役割を有する。そのため、CSF−1R阻害剤は、これら癌に対する直接作用またはTAMを介した作用により、抗癌作用を有すると考えられている。
Op/opマウスにおいて、移植した癌細胞の増殖は正常マウスと比べて抑制される。
さらに、糖尿病性腎症の予防または治療に有益であると考えられている。
さらに、糖尿病性腎症の予防または治療剤を提供することを目的とする。
Raは、
(1)C1−6アルキル基、または
(2)ハロゲン原子
であり;
nは、0、または1乃至3の整数であり;
Rbは、下記(1)乃至(8)から選ばれる基
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)下記グループAから選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(4)−O−(CH2)n1−(O)n2−Rb1
(式中、Rb1は、水素原子、または
下記グループAから選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
n1は0または1乃至4の整数、
n2は0または1、
ただし、n2が1の場合、n1は1乃至4の整数である。)、
(5)
Rb2は、下記グループAから選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されているC1−6アルキル基)、
(6)−CH=CH−C(=O)−Rb3
(Rb3は、下記グループAから選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基)、
(7)−NRb4Rb5(式中、Rb4およびRb5は、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基)、または
(8)式:
Ybは下記(i)乃至(v)から選ばれる基:
(i) 単結合、
(ii) C1−4アルキル基に置換されてもよいC1−6アルキレン、
(iii)
C1−4アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基から選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキレン)、
(iv) −O−(CH2)n4−C(=O)−、または
(v) −O−(CH2)n5−O−C(=O)−であり、
n4、およびn5は1乃至4の整数を示し;
環Tは、
(i)非芳香族単環複素環基(非芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、
(ii)芳香族単環複素環基(芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、または、
(iii)C6−10アリール基、
であり;
Rgは、同一または異なって、下記(i)乃至(vii)から選ばれる基:
(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基(C1−6アルキルは、同一または異なった1乃至5個の−ORg1または−C(=O)−ORg1で示される置換基を有していてもよい)、
(iii)−C(=O)−ORg2、
(iv)−C(=O)−Rg3、
(v)−C(=O)−NRg4Rg5、
(vi)−ORg6、または、
(vii)−SO2−Rg7であり、
Rg1、Rg2、Rg4、Rg5、Rg6およびRg7は、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基、
Rg3は水酸基で置換していてもよいC1−6アルキル基であり;
pは、0、または1乃至4の整数である。}
で示される基であり;
Rcは、水素原子または水酸基であり;
Rdは、下記(1)乃至(4)から選ばれる基:
(1)−ORd1(式中、Rd1は水素原子または同一または異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基)、
(2)ハロゲン原子、
(3)−C(=O)−ORd2(式中、Rd2は水素原子またはC1−6アルキル基)、または
(4)同一または異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
mは、0、または1乃至4の整数であり;
Reは、下記(1)または(2)から選ばれる基:
(1)C1−12アルキル基、または
(2)式:
Yeは、C1−4アルキル基で置換されてもよいC1−6アルキレンであり;
環Uは、下記(i)乃至(v)から選ばれる基:
(i) C6−10アリール基、
(ii) C3−10シクロアルキル基、
(iii)C8−11スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式シクロアルケニル基、
(iv) 芳香族単環複素環基(芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、または、
(v)縮合環式複素環基(縮合環式複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が8乃至10個である。)であり;
Rsは、同一または異なって、下記(i)乃至(vi)から選ばれる基:
(i) 同一または異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii) C3−6シクロアルキル基、
(iii)−ORS1(式中、RS1は水素原子または同一または異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−12アルキル基)、
(iv) ハロゲン原子、
(v) −C(=O)−ORS2(式中、RS2は水素原子またはC1−6アルキル基)、または、
(vi) −SRS3(式中、RS3は水素原子またはC1−6アルキル基)であり;
qは0、または1乃至4の整数である}で示される基であり;
グループAは下記の(a)乃至(e)からなる群から選ばれる:
(a) ハロゲン原子、
(b) −ORA1(式中、RA1は水素原子またはC1−6アルキル基)、
(c) −NRA2RA3(式中、RA2及びRA3は、同一もしくは異なって、水素原子または同一もしくは異なって、それぞれ
(c1)水酸基、および/または
(c2)−C(=O)−ORA4(式中、RA4は水素原子またはC1−6アルキル基)
で置換されていてもよいC1−6アルキル基)、
(d) −C(=O)−ORA5(式中、RA5は水素原子またはC1−6アルキル基)、
および、
(e) −C(=O)−NRA6RA7(式中、RA6及びRA7は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子または
(e1)水酸基、および/または
(e2)−NRA8RA9(式中、RA8及びRA9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子またはC1−6アルキル基)
で置換されていてもよいC1−6アルキル基)。]。
(1)グループAから選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)−O−(CH2)n1−(O)n2−Rb1、
(3)式:
(4)−CH=CH−C(=O)−Rb3、
(5)−NRb4Rb5、または
(6)式:
で示される基である、上記[1]に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。
[12−2]自己免疫疾患が関節リウマチである、[12−1]に記載の治療又は予防剤。
[12−3]関節リウマチの治療剤が関節の構造的損傷の防止剤である、[12−2]に記載の治療剤。
[17−2]自己免疫疾患が関節リウマチである、[17−1]に記載の治療又は予防方法。
[17−3]関節リウマチの治療方法が関節の構造的損傷の防止方法である、[17−2]に記載の治療方法。
[19−2]自己免疫疾患が関節リウマチである、[19−1]に記載の使用。
[19−3]関節リウマチの治療剤が関節の構造的損傷の防止剤である、[19−2]に記載の使用。
(1)上記[1]乃至[8]のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、および
(2)他の関節リウマチ治療剤及び/又は予防剤、骨粗しょう症治療剤及び/又は予防剤、糖尿病性腎症の治療剤及び/又は予防剤、および、癌治療剤及び/又は予防剤からなる群より選ばれる1以上の薬剤
を含む、組み合わせ医薬。
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
「置換されていてもよい」とは、対象基の置換可能な各々独立した位置に置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
例えば、「グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基」とは、C1−6アルキル基の1つ以上の置換可能な位置が、グループAより選択される同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されている場合と置換されていない場合(無置換)の両方を含む。
該基は、1乃至2個のオキソ基を有していてもよい。また、該基がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。また、該基がヘテロ原子として窒素原子を含む場合、該窒素原子はN−オキシド化されていてもよく、または四級化されていてもよい。
特に、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、2−オキソピロリジニル基、2−オキソピロリジノ基、オキサゾリジニル基、2−オキソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、2−オキソイミダゾリジニル基、2−オキソピペリジニル基、2−オキソピペリジノ基、モルホリニル基、モルホリノ基、2−オキソモルホリノ基、ピペラジニル基、ピペラジノ基、2−オキソピペラジノ基、3−オキソピペラジノ基、ヘキサヒドロ−2−オキソ−1,3−オキサジニル基等が好ましい。
(1)C1−6アルキル基、または
(2)ハロゲン原子
である。
Raの好ましい具体例としては、
(1)メチル基、
(2)フッ素原子、塩素原子
等が挙げられる。
nは、0、または1乃至3の整数であり、
nの好ましい具体例としては、
0、または1乃至2の整数
等が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)フッ素原子または塩素原子、
(3)下記の基から選ばれる1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、イソヘキシル基:
(a)ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、
(b)水酸基、
(c)−N(C1−6アルキル)2、(該アルキルは水酸基で置換していてもよい)、好ましくはジメチルアミノ基、N−メチル−N−(ヒドロキシエチル)アミノ基、
(4)−O−(CH2)n1−(O)n2−Rb1(式中、n1は0、1または2、n2は0または1、Rb1は水素原子または下記の基から選ばれる1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基:
(a)ハロゲン原子、
(b)−ORA1(RA1は水素原子またはC1−6アルキル基)、好ましくは水酸基、メチルオキシ基、
(c)−NRA2RA3(RA2及びRA3は同一もしくは異なって、水素原子、または水酸基、−COOHもしくは−COO−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル基)、好ましくはN−メチル−N−(ヒドロキシカルボニルメチル)アミノ基、ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノ基、
(d)−C(=O)−ORA5(RA5は水素原子またはC1−6アルキル基)、好ましくはカルボキシル基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、
(e)−C(=O)−NRA6RA7(RA6及びRA7は同一もしくは異なって、水素原子、または水酸基または−NRA8RA9(RA8及びRA9は、同一もしくは異なって、水素原子またはC1−6アルキル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基)、好ましくは2−(ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基)、
(5)
Rb2は、下記の基から選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されているC1−6アルキル基:
(a)ハロゲン原子、
(b)水酸基またはC1−6アルキルオキシ基、好ましくは水酸基またはメチルオキシ基)、
(6)−CH=CH−CO−Rb3(Rb3は水酸基またはC1−6アルキルオキシカルボニル基から選ばれる1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基)、好ましくはRb3が2−ヒドロキシ−3−メチルオキシカルボニルプロピル基、
(7)−NRb4Rb5(Rb4およびRb5は同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基)、好ましくはアミノ基、
(8)式
(i)単結合、
(ii)C1−4アルキル基に置換されてもよいC1−6アルキレン、好ましくはメチレン、メチルメチレン、プロピレン、
(iii)
(iv)−O−(CH2)n4−C(=O)−(n4は1、2または3)、
(v)−O−(CH2)n5−O−C(=O)−(n5は2)、
環Tは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3−オキソピペラジニル、ピロリジニル、ホモモルホリン、ホモピペラジン、およびアゼチジニルから選ばれる非芳香族単環複素環基、
Rgは、同一または異なって、下記(i)乃至(vi)から選ばれる基:
(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)、
(ii)水酸基またはカルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはメチル基)、
(iii)−C(=O)−ORg2(Rg2は水素原子またはメチル基)、
(iv)−C(=O)−Rg3(Rg3は水酸基で置換されているメチル基)、
(v)−ORg6(Rg6は水素原子またはメチル基)、
(vi)−SO2−Rg7(Rg7はメチル基)、
pは0または1乃至2の整数)、
で示される基である。
(1)−ORd1(Rd1は水素原子またはハロゲン原子から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基))、
(2)ハロゲン原子(好ましくは塩素原子)、
(3)−C(=O)−ORd2(Rd2はメチル基)、または
(4)1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基)、さらに好ましくはRdはメチルオキシ基である。
C1−12アルキル基(好ましくは、5−メチルヘキシル基)、または
式
環Uは、
(i)C6−10アリール基(好ましくはフェニル基)、
(ii)C3−10シクロアルキル基(好ましくは、シクロヘキシル基)、
(iii)C8−11スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式シクロアルケニル基(好ましくは、スピロ〔4.4〕ノナ−1−エニル基)、
(iv)ピリジルまたはチエニルから選ばれる芳香族単環複素環基、または
(v)ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル等の縮合環式複素環基〕;
Rsは、同一または異なって、下記(i)乃至(vi)から選ばれる基:
(i)1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基)、
(ii)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル基)、
(iii)−O−Rs1(Rs1は1乃至5個のハロゲン原子で置換していてもよいC1−6アルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基、またはメチル基)、
(iv)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
(v)−C(=O)−ORs2(Rs2はC1−6アルキル基、好ましくはメチル基)、
(vi)−SRs3(Rs3はC1−6アルキル基、好ましくはメチル基);
qは0または1乃至2の整数(好ましくは1);
である。
nが0(ゼロ)である好ましい化合物として下記の化合物が挙げられる。
RaはC1−6アルキル基(好ましくはメチル基)、またはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、nは0または1;
Ybは(i)単結合、
(ii)C1−4アルキル基に置換されてもよいC1−6アルキレン、好ましくはメチレン、メチルメチレン、プロピレン、
(iii)
(iv)−O−(CH2)n4−C(=O)−(n4は1、2または3)、
(v)−O−(CH2)n5−O−C(=O)−(n5は2);
環Tは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3−オキソピペラジニル、ピロリジニル、およびアゼチジニルから選ばれる非芳香族単環複素環基;
Rgは(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)、
(ii)水酸基またはカルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはメチル基)、
(iii)−C(=O)−Rg1(Rg1は水素原子またはメチル基)、
(iv)−C(=O)−ORg3(Rg3は水酸基に置換されたメチル基)、
(v)−ORg6(Rg6は水素原子またはメチル基)、または
(vi)−SO2−Rg7(Rg7はメチル基)、
pは0または1乃至2の整数;
Rcは水素原子;
Rdは−ORd1{Rd1は水素原子またはハロゲン原子から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)}、さらに好ましくはRdはメチルオキシ基;
Rsは(i)1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基)、
(ii)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル基)、
(iii)−O−Rs1(Rs1は1乃至5個のハロゲン原子で置換していてもよいC1−6アルキル基、好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基)、
(iv)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
qは0、1、2である。
nが0(ゼロ)である好ましい化合物として下記の化合物が挙げられる。
RaはC1−6アルキル基(好ましくはメチル基)、またはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、nは0または1;
Rcは水素原子;
Rdは−ORd1{Rd1は水素原子またはハロゲン原子から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)}、さらに好ましくはRdはメチルオキシ基;
Rsは(i)1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基)、
(ii)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル基)、
(iii)−O−Rs1(Rs1は1乃至5個のハロゲン原子で置換していてもよいC1−6アルキル基、好ましくはメチル基、またはトリフルオロメチル基)、
(iv)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
qは0または1;
Ycはメチレン、またはエチレン;
Rb2は下記の基から選ばれる1乃至5個の置換基で置換されているC1−6アルキル基:
(a)ハロゲン原子、
(b)水酸基またはC1−6アルキルオキシ基、好ましくは水酸基またはメチルオキシ基、で示される基である。
nが0(ゼロ)である好ましい化合物として下記の化合物が挙げられる。
RaはC1−6アルキル基(好ましくはメチル基)、またはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、nは0または1;
Rcは水素原子;
Rdは−ORd1{Rd1は水素原子またはハロゲン原子から選ばれる1乃至3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル基、エチル基)}、さらに好ましくはRdはメチルオキシ基;
Rsは(i)1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくはエチル基、トリフルオロメチル基)、
(ii)C3−6シクロアルキル基(好ましくはシクロプロピル基)、
(iii)−O−Rs1(Rs1は1乃至5個のハロゲン原子で置換していてもよいC1−6アルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基、メチル基)、
(iv)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子)、
qは0または1;
Rb1は水酸基、またはカルボキシル基から選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
n1は0;
n2は0
である。
例えば、
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
自体公知の方法に従って、一般式[I]で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
自体公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、4−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基等が挙げられる。また、ナトリウム塩化した3−カルボキシベンゾイル基、2−カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、1−(アセチルオキシ)エチル基、1−(エチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、ベンジル基、フェニル基、o−トリル基、モルホリノエチル基、N,N−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基として具体的には、tert−ブチル基、ドコサノイル基、ピバロイルメチルオキシ基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、3−メチルチオ−1−(アセチルアミノ)プロピルカルボニル基、1−スルホ−1−(3−エチルオキシ−4−ヒドロキシフェニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
該「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、D−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素(例:食用赤色2号若しくは3号、食用黄色4号若しくは5号等)、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
(a)関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬などの自己免疫疾患
(b)炎症性大腸炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎などの炎症性疾患
(c)骨粗しょう症(卵巣摘出後の骨量減少を含む)及び骨溶解、
(d)癌(例えば前立腺癌、乳癌などの固型癌、または骨髄異形成症、骨髄性白血病などの血液癌)。
「関節リウマチ」には「関節の構造的損傷」が含まれ、「関節リウマチの治療」には「関節の構造的損傷の防止」が含まれる。
(1)関節リウマチの治療剤及び/又は予防剤
(2)骨粗しょう症の治療剤及び/又は予防剤
(3)癌の治療剤及び/又は予防剤
(4)糖尿病性腎症の治療剤及び/又は予防剤
等が挙げられ、これら1乃至3剤と一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物とを組み合わせて用いることができる。
本発明化合物を製造するに際し、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う;官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する;各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造方法を実施してもよい。
また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法を行えばよく、単離精製は、必要に応じて結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
各工程で得られる化合物は、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
p−トルエンスルホニル基(Ts)、
メタンスルホニル基(Ms)、
tert−ブチルジメチルシリル基(TBDMS)
トリメチルシリル基(TMS)
トリエチルシリル基(TES)
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基(OTf)
tert−ブトキシカルボニル基(Boc)
リチウムジイソプロピルアミド(LDA)
水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(WSC・HCl)
1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール 一水和物(HOBt・H2O)
テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)
N−ブロモコハク酸イミド(NBS)
ジメチルスルホキシド(DMSO)
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)
テトラヒドロフラン(THF)
Rcは水素原子;
Xaはハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、好ましくはブロモ、ヨウ素などの脱離基;
Xbはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、好ましくはクロロ、ブロモなどの脱離基、または、水酸基;
Mは亜鉛、ホウ素、すずなどを含む金属反応置換基、たとえば、ハロゲノ亜鉛、ボロン酸、トリアルキルすずなど。好ましくはハロゲノ亜鉛、特に好ましくはZnI、ZnBr;
PNはアミンの保護基であり、好ましくはtert−ブトキシカルボニル基;
Yは水酸基、ハロゲン等、好ましくは水酸基;
Rbxは各種反応により置換基Rbに変換できる置換基またはRb;
および、Ra、Rb、Rd、Re、mおよびnは前記式[I]における定義と同義である。〕
(1)例えばXbがハロゲンやメタンスルホニルオキシ等の脱離基である場合:
化合物[Va]を溶媒中、塩基存在下で、[Vb]と結合反応させることにより、化合物[Vc]を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメチルオキシエタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、LDA、カリウム tert−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
化合物[Va]を溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステル(例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル)とトリフェニルホスフィンの存在下で、[Vb]と光延(Mitsunobu)反応させることにより、化合物[Vc]を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
化合物[Vc]を溶媒中、金属触媒および配位子の存在下または非存在下で、[Vd]と根岸(Negishi)カップリングさせることにより、化合物[Ve]を得ることができる。反応に用いる溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメチルオキシエタン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。反応に用いる金属触媒としては、パラジウム、ニッケルを有するものが挙げられるが、好ましくはパラジウムであり、特に好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドおよび酢酸パラジウム(II)である。
反応に用いる配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメチルオキシビフェニル等のホスフィンが挙げられる。好ましくは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメチルオキシビフェニルである。
金属触媒の使用量は化合物[Vc]1モルに対し、通常約0.001乃至1モルであり、好ましくは約0.01乃至0.2モルである。
なお、実施例中の室温は1〜40℃を意味する。
常法のアミン脱保護反応で、化合物[Ve]のPNを除去することにより、化合物[Vf]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。
例えばPNがtert−ブトキシカルボニル基である場合、クロロホルム、THF、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール、水等の単独又は混合溶媒中、HCl、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸で処理をすればよい。
常法のアミド結合生成反応で、化合物[Vf]を溶媒中、縮合剤の存在下、[Vg]と反応させることにより、化合物[Vh]を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメチルオキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる縮合剤としては、水溶性カルボジイミド(WSC・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、カルボニルジイミダゾール(CDI)が挙げられる。必要に応じて、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール 一水和物(HOBt・H2O)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等を加えても良い。本反応における好ましい縮合剤は、水溶性カルボジイミド(WSC・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール 一水和物(HOBt・H2O)の混合である。
化合物[Vh]を溶媒中、各種官能基変換反応により、化合物[I]を得ることができる。
例えば、化合物[Vh](式中、Rbxが水酸基の場合)から下記エーテル生成反応を行ない、その後、官能基変換をすればよい。たとえば、下記スキームの方法等により製造できる。
〔式中、
Xはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、好ましくはクロル、ブロモなどの脱離基
Rgおよびpは前記式[I]における定義と同義である。〕
〔式中、
Xはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、好ましくはクロル、ブロモなどの脱離基
Rgおよびpは前記式[I]における定義と同義である。〕
化合物[Vc]を溶媒中、塩基存在下で、[Vi]と結合反応させることにより、化合物[Vj]を得ることができる。例えばXaがブロモである場合、好ましい反応溶媒としてはテトラヒドロフランであり、好ましい塩基はn−ブチルリチウムである。
前記製造方法1の第3工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物[Vj]のPNを除去することにより、化合物[Vk]を得ることができる。
前記製造方法1の第4工程と同様に、常法のアミド結合生成反応で、化合物[Vk]を溶媒中、縮合剤の存在下、[Vg]と反応させることにより、化合物[Vl]を得ることができる。
前記製造方法1中、上記第5工程と同様の反応条件で、化合物[Vl]を溶媒中、各種官能基変換反応により、化合物[Ia]を得ることができる。
なお、ピリジン環上の置換基が変換を必要とせず、RbxがRbの場合は、本工程は省略される。
前記製造方法1の第1工程と同様に、例えばXbがハロゲンやメタンスルホニルオキシ等の脱離基である場合、化合物[Va]を溶媒中、塩基存在下で、[Vm]と結合反応させることにより、化合物[Vn]を得ることができる。
また、Xbが水酸基である場合、化合物[Va]を溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステル(例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル)とトリフェニルホスフィンの存在下で、[Vm]と光延(Mitsunobu)反応させることにより、化合物[Vn]を得ることができる。
前記製造方法1の第2工程と同様に化合物[Vn]を溶媒中、金属触媒および配位子の存在下で、[Vd]と根岸(Negishi)カップリングさせることにより、化合物[Vo]を得ることができる。
前記製造方法1の第3工程と同様に、常法のアミン脱保護反応で、化合物[Vo]のPNを除去することにより、化合物[Vp]を得ることができる。
前記製造方法1の第4工程と同様に、常法のアミド結合生成反応で、化合物[Vp]を溶媒中、縮合剤の存在下、[Vg]と反応させることにより、化合物[Vq]を得ることができる。
常法のフェノール脱保護反応で、化合物[Vq]のPOを除去することにより、化合物[Vr]を得ることができる。脱保護反応は、採用される保護基に応じた公知の方法で行えばよい。例えばPOがベンジル系保護基である場合、クロロホルム、THF、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水等の単独又は混合溶媒中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素添加反応させればよい。
前記製造方法1の第1工程と同様に、例えばXbがハロゲン、メタンスルホニルオキシ等の脱離基である場合、化合物[Vr]を溶媒中、塩基存在下で、[Vb]と結合反応させることにより、化合物[Vh]を得ることができる。
また、Xbが水酸基である場合、化合物[Vr]を溶媒中、アゾジカルボン酸ジエステル(例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル)とトリフェニルホスフィンの存在下で、[Vb]と光延(Mitsunobu)反応させることにより、化合物[Vh]を得ることができる。
前記製造方法1中、第5工程と同様の反応条件で、化合物[Vh]を溶媒中、各種官能基変換反応により、化合物[I]を得ることができる。
なお、ピリジン環上の置換基が変換を必要とせず、RbxがRbの場合は、本工程は省略される。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.17 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.12 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.68 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5.57 Hz), 1.91-1.85 (1H, m), 0.94-0.89 (2H, m), 0.64-0.60 (2H, m).
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1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.29 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.35 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.09 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99 (2H, s), 4.20 (2H, t, J = 8.12 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.84 Hz), 3.77 (3H, s), 3.74-3.69 (1H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 1.40 (9H, s), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
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1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.02 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 5.10, 1.16 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.88 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.99-6.97 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.12, 1.86 Hz), 5.42 (2H, s), 4.99-4.95 (3H, m), 4.56 (1H, dd, J = 9.97, 6.49 Hz), 4.47 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 9.97, 6.49 Hz), 3.94-3.86 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.32 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (1H, d, J = 4.87 Hz), 7.94 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 4.87, 1.16 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 4.99, 3.13 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99-4.94 (3H, m), 4.77 (1H, d, J = 5.10 Hz), 4.62 (2H, s), 4.57-4.53 (2H, m), 4.46 (1H, t, J = 9.74 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 10.09, 6.38 Hz), 3.93-3.85 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.69-3.62 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 9.86, 4.52 Hz), 3.42-3.35 (3H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 0.95-0.93 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
MASS 519(M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (1H, d, J = 5.64 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.62 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.26 Hz), 7.10-7.07 (3H, m), 6.99-6.97 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.46, 1.81 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.99 (2H, s), 4.95 (1H, t, J = 9.27 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.64 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 10.17, 6.55 Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.37 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.17, 3.73 Hz), 4.09-3.99 (2H, m), 3.92-3.79 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.47-3.42 (2H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
MASS 505(M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (1H, d, J = 4.87 Hz), 7.92 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 4.99, 1.51 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 5.10, 3.25 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99-4.94 (3H, m), 4.57-4.53 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 9.51 Hz), 4.28 (3H, t, J = 5.33 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.93-3.85 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.43-3.41 (8H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
MASS 563(M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.32 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.23-7.18 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.38 Hz), 5.01 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.57 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.61 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.29 (2H, d, J = 8.35 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.12 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.09 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99 (2H, s), 4.20 (2H, t, J = 8.12 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.84 Hz), 3.77 (3H, s), 3.74-3.69 (1H, m), 1.40 (9H, s), 2.59 (2H, q, J = 7.58 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.54 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (1H, br s), 8.51 (1H, br s), 7.35 (2H, d, J = 7.65 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.65 Hz), 7.07-7.02 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.12 Hz), 5.05 (2H, s), 4.30-4.14 (2H, m), 4.13-3.97 (3H, m), 3.81 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.58 Hz), 2.33 (2H, d, J = 3.71 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.54 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.89 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.29 Hz), 7.37 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.38 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7.72 Hz), 5.01 (2H, s), 4.94 (1H, t, J = 9.59 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 10.14, 6.40 Hz), 4.42 (1H, t, J = 9.48 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 9.92, 6.62 Hz), 3.91-3.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.72 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.61 Hz).
MASS 419(M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 5.51 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.43 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.94 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.91-6.81 (4H, m), 5.11 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 9.70 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 10.81, 6.40 Hz), 4.59 (1H, t, J = 9.70 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.59, 6.62 Hz), 4.20 (2H, t, J = 4.52 Hz), 4.03-3.99 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.86-3.80 (1H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.01 (1H, t, J = 6.18 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.57 Hz).
MASS 464(M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ:8.45 (1H, d, J = 5.73 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.65 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.73, 2.65 Hz), 7.05-6.95 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.38, 1.98 Hz), 5.01 (2H, s), 4.96 (1H, t, J = 9.59 Hz), 4.57-4.52 (3H, m), 4.50-4.40 (3H, m), 4.09-4.04 (1H, m), 3.93-3.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.26 (3H, d, J = 8.16 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.57 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.61 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (1H, d, J = 5.57 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.35 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.44 Hz), 6.97 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 2.09 Hz), 5.00 (2H, s), 4.95 (1H, t, J = 9.39 Hz), 4.84 (2H, d, J = 4.41 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.68 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.91-3.81 (3H, m), 3.77 (3H, s), 2.85 (2H, dd, J = 9.51, 5.80 Hz), 2.79-2.73 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.58 Hz), 2.41 (2H, dd, J = 9.74, 4.17 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.65 Hz).
MASS 548(M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.38 (1H, d, J = 5.57 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.12 Hz), 6.90-6.82 (4H, m), 5.86 (1H, br s), 5.12 (2H, s), 5.09 (1H, t, J = 9.74 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 10.67, 6.72 Hz), 4.60 (1H, t, J = 9.74 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.67, 6.72 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.33 Hz), 3.90 (3H, s), 3.89-3.81 (1H, m), 3.43-3.40 (2H, m), 3.31 (2H, s), 2.93 (2H, t, J = 5.33 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.45 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.65 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.65 Hz).
MASS 545(M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (1H, d, J = 5.57 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.35 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.44 Hz), 6.97 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 2.09 Hz), 5.00 (2H, s), 4.95 (1H, t, J = 9.39 Hz), 4.84 (2H, d, J = 4.41 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.68 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.91-3.81 (3H, m), 3.77 (3H, s), 2.85 (2H, dd, J = 9.51, 5.80 Hz), 2.79-2.73 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.58 Hz), 2.41 (2H, dd, J = 9.74, 4.17 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.65 Hz).
MASS 548(M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (1H, d, J = 5.80 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.10-7.07 (3H, m), 6.99-6.97 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 4.99 (2H, s), 4.98-4.93 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 10.20, 6.49 Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.51 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.74, 2.78 Hz), 4.08-3.98 (3H, m), 3.92-3.84 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.46-2.25 (10H, br m), 2.13 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 0.96-0.92 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
MASS 587(M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.33 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.32 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.58, 2.32 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.58 Hz), 5.02 (2H, s), 3.77 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.58 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.65 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.34 (2H, d, J = 7.88 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.35, 2.09 Hz), 6.22 (1H, s), 5.03 (2H, s), 4.06-3.97 (4H, m), 3.77 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.58 Hz), 1.40 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.54 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (1H, br s), 9.01 (1H, br s), 7.34 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.14 (1H, s), 7.09-6.99 (2H, m), 6.58 (1H, s), 5.08-5.06 (2H, m), 4.32-4.26 (2H, m), 4.06-4.01 (2H, m), 3.81 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.65 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.54 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.64-8.61 (1H, m), 8.01-7.95 (2H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.11 (1H, s), 7.02-7.01 (2H, m), 6.31 (1H, s), 5.03 (2H, s), 4.80 (1H, d, J = 11.59 Hz), 4.68 (1H, d, J = 10.67 Hz), 4.34 (1H, d, J = 11.59 Hz), 4.19 (1H, d, J = 10.67 Hz), 3.78 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.58 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.54 Hz).
MASS 419(M+1).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.87 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 5.57 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.86 Hz), 6.78-6.73 (2H, m), 4.94 (2H, t, J = 9.28 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 10.20, 6.49 Hz), 4.43 (1H, t, J = 9.51 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.87 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.88-3.80 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 4.72 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (1H, d, J = 5.80 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 5.57 (1H, s), 4.98-4.93 (2H, m), 4.55 (1H, t, J = 5.10 Hz), 4.51 (2H, s), 4.45 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.75 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 5.02 Hz), 2.34 (2H, t, J = 6.49 Hz), 1.74 (2H, t, J = 7.19 Hz), 1.62-1.56 (4H, br m), 1.52-1.43 (4H, br m).
MASS 479(M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (1H, d, J = 5.80 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.55 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.68, 2.67 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.09 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.12 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.35, 1.86 Hz), 5.57 (1H, s), 4.98-4.93 (2H, m), 4.56-4.53 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.45 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.14 (2H, t, J = 4.75 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.92-3.84 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 5.02 Hz), 2.34 (2H, t, J = 6.49 Hz), 1.74 (2H, t, J = 7.19 Hz), 1.62-1.55 (4H, m), 1.52-1.43 (4H, m).
MASS 561(M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.66 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.00-7.99 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, br m), 6.00-5.90 (1H, m), 5.23-5.12 (2H, m), 4.49 (2H, q, J = 7.19 Hz), 3.47 (2H, d, J = 6.72 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.19 Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.65 (1H, d, J = 4.85 Hz), 8.03-8.01 (1H, m), 7.38-7.37 (1H, br m), 4.48 (2H, q, J = 7.06 Hz), 4.07-4.00 (1H, br m), 3.75-3.72 (1H, m), 3.56-3.53 (1H, m), 2.91-2.82 (2H, m), 2.42 (1H, d, J = 4.41 Hz), 2.03 (1H, t, J = 5.51 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.06 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, d, J = 4.85 Hz), 7.87 (1H, br s), 7.38 (1H, dd, J = 4.85, 1.54 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.94 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.94 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.38, 1.98 Hz), 5.01 (2H, s), 4.96 (1H, t, J = 9.37 Hz), 4.71 (1H, d, J = 5.29 Hz), 4.66 (1H, t, J = 5.62 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 10.26, 6.73 Hz), 4.45 (1H, t, J = 9.48 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10.03, 6.51 Hz), 3.92-3.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.67 (1H, td, J = 9.04, 5.37 Hz), 3.38-3.32 (1H, m), 3.29-3.23 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 13.67, 3.75 Hz), 2.61-2.59 (3H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.61 Hz).
MASS 476(M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.52 (2H, dd, J = 4.41, 1.54 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 4.41, 1.54 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.40 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.50 Hz), 2.11 (2H, tt, J = 7.50, 6.40 Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.49 (2H, dd, J = 4.23, 1.61 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 4.43, 1.61 Hz), 4.25-4.14 (4H, m), 3.34 (1H, t, J = 7.45 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.76 Hz), 1.97-1.91 (2H, m), 1.72-1.66 (2H, m), 1.26 (6H, t, J = 7.05 Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.48 (2H, dd, J = 4.43, 1.61 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 4.43, 1.61 Hz), 3.82 (2H, dd, J = 10.68, 3.83 Hz), 3.67 (2H, dd, J = 10.68, 7.25 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.76 Hz), 2.29 (2H, br s), 1.83-1.75 (1H, m), 1.73-1.65 (2H, m), 1.36-1.30 (2H, m).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.44 (1H, dd, J = 4.94, 0.71 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.01 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.26 Hz), 7.20-7.16 (3H, m), 6.88-6.81 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 9.67 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 10.58, 6.35 Hz), 4.60 (1H, t, J = 9.67 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.38, 6.35 Hz), 3.89 (3H, s), 3.86-3.80 (3H, m), 3.69-3.65 (2H, m), 2.71-2.61 (4H, m), 2.27 (2H, br s), 1.79-1.68 (3H, m), 1.37-1.31 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.66 Hz).
MASS 519(M+1).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.59 (1H, dd, J = 5.07, 0.66 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.54, 0.66 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 5.07, 1.76 Hz), 5.83-5.73 (1H, m), 5.06-5.01 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.61 Hz), 2.44-2.38 (2H, m).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J = 5.07 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.54 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.07, 1.76 Hz), 3.73-3.68 (2H, m), 3.52-3.48 (1H, m), 2.96-2.88 (1H, m), 2.83-2.75 (1H, m), 2.33 (1H, br s), 1.87 (1H, br s), 1.84-1.71 (2H, m).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (1H, d, J = 4.85 Hz), 7.84 (1H, d, J = 0.88 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 4.96, 1.65 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.94 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.00-6.98 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.38, 1.98 Hz), 5.01 (2H, s), 4.96 (1H, t, J = 9.48 Hz), 4.59-4.42 (4H, m), 4.07 (1H, dd, J = 10.03, 6.73 Hz), 3.92-3.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.41-3.22 (3H, m), 2.85-2.66 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.57 Hz), 1.82-1.73 (1H, m), 1.59-1.50 (1H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.50 Hz).
MASS 491(M+1).
亜鉛(4.9g)と塩化リチウム(3.2g)のTHF(60mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下、1,2−ジブロモエタン(0.65mL)とクロロトリメチルシラン(0.95mL)を70℃で加えた。混合物を70℃で20分間、室温で2時間攪拌した。その混合物にブロモジフルオロ酢酸エチル(11mL)を0℃で10分間かけて滴下した。反応混合物を0℃で30分間、室温で1時間攪拌することによりリフォーマツキー試薬を調製した。
ピリジン N−オキシド(5.1g)のTHF(90mL)溶液にアルゴン雰囲気下、N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(5.0mL)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌後、先に調製したリフォーマツキー試薬を室温で10分間かけて滴下した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製することにより表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (2H, dd, J = 4.41, 1.62 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 4.52, 1.51 Hz), 5.71 (1H, t, J = 6.26 Hz), 3.88 (2H, td, J = 13.91, 6.26 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.26 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J = 5.10, 1.62 Hz), 4.16 (2H, t, J = 13.10 Hz), 0.77 (9H, s), -0.02 (6H, t, J = 3.13 Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.06 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 5.10, 1.62 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.88 Hz), 7.00-6.98 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 8.23, 1.97 Hz), 5.76 (1H, t, J = 6.26 Hz), 5.01-4.97 (3H, m), 4.58 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 4.48 (1H, t, J = 9.62 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 10.09, 6.61 Hz), 3.92 (3H, td, J = 13.62, 6.34 Hz), 3.78 (3H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.65 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.54 Hz).
MASS 483(M+1).
上記実施例1と同様にして{3−[4−(4−シクロプロピル−ベンジルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]アゼチジン−1−イル}−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシメチル)−ピリジン−2−イル]−メタノンを合成し、シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1)で精製した。溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル/ヘプタンの混合溶媒を加えた。析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた固体(32g)のメタノール(160mL)溶液に活性炭(3.2g)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱攪拌した。活性炭を濾去した。ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(320mL)を加えた。この混合物を100℃で2時間加熱攪拌した。この混合物にヘプタン(320mL)を加えた。この懸濁液を氷冷下で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより粗晶を得た。
得られた粗晶(0.1g)を95℃のオイルバス中で酢酸エチル(2.0mL)に溶解させた。その溶液をオイルバス中で攪拌しながら室温まで徐々に冷却した。冷却中、固体が析出した。その懸濁液を、室温で一晩攪拌した。析出した固体を濾取した。得られた固体を室温で減圧乾燥することにより結晶(0.078g)を得た。
表中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
dt:ダブルトリプレット(double triplet)
dq:ダブルカルテット(double quartet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
m:マルチプレット(multiplet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
brm:ブロードマルチプレット(broad multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)、3)の全量及び30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)及び1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
被験化合物のCSF−1R活性阻害作用は以下のキナーゼ反応を行い評価した。
野生型ヒトCSF−1R cytoplasmic domain(hCSF−1R,ジーンバンク(Genbank)登録番号NM_005211)の作製では,hCSF−1R cDNAクローン(human cDNA clone(hCSF−1R/pCMV6−XL4)−ORIGENE)を基に,ポリメラーゼ連鎖反応でN末端にHis−Tag配列を付加した改変hCSF−1RcDNAを作成し,トランスファーベクター(pVL1393−BD社)に挿入した。得られた組み換え構築体を大腸菌(DH5α−TOYOBO社)に形質転換した。組み換えクローンを同定し,プラスミドDNAを単離し,DNA塩基配列を分析した。予想塩基配列を持つクローンを発現作業用に選択した。
得られたリコンビナントバキュロウイルスをヨトウガ(Spodoptera Frugiperda)卵由来細胞(expres SF+細胞)に感染させ,ウイルス力価を増幅させた。
最終感染用リコンビナントウイルス液はBacPAK Baculovirus Rapid Titer Kit (Clontech)を用いてウイルス力価を決定した。Expres SF+細胞を1.5x106cells/mLの濃度で播種し,最終感染用リコンビナントバキュロウイルス液を感染多重度(MOI)=0.1となるように添加して27度で72時間培養した。培養後,遠心分離により感染細胞を採取した。感染細胞懸濁液を超音波処理により破砕した。His−Tag付加タンパク質をコバルトアフィニティレジン(TALON Superflow,Clontech)を用いて分離した。50mmol/L 2−アミノ−2(ハイドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(Tris HCl)(pH7.5), 150mmol/L 塩化ナトリウム, 5% グリセロール, 5mmol/L 2−メルカプトエタノール,0.03% ブリッジ 35(Sigma),5mmol/L 1,3−ジアザ−2,4−シクロペンタジエン(Imidazole)を用いてゲルを洗浄した。50mmol/L Tris HCl(pH7.5), 150mmol/L 塩化ナトリウム,5% グリセロール,5mmol/L 2−メルカプトエタノール,0.03% ブリッジ 35,100mmol/L Imidazoleを用いて結合タンパク質を溶離した。His−Tag付加タンパク質を含有する溶離画分をプールし,50mmol/L Tris HCl(pH7.5),150mmol/L 塩化ナトリウム,5% グリセロール,0.03% ブリッジ 35に対して透析し,−80度に保存した。
上記試験例1から明らかなように、本発明化合物は、CSF−1R活性阻害作用を有する。
従って、本発明化合物は、関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗しょう症(卵巣摘出後の骨量減少を含む)及び骨溶解、癌(例えば、肺癌、乳癌)の治療又は予防剤となり得る。
さらに、本発明化合物は糖尿病性腎症の治療又は予防剤となり得る。
Claims (16)
- 下記一般式[I]で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物:
Raは、
(1)C1−6アルキル基、または
(2)ハロゲン原子
であり;
nは、0、または1乃至3の整数であり;
Rbは、下記(1)乃至(8)から選ばれる基
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)下記グループAから選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(4)−O−(CH2)n1−(O)n2−Rb1
(式中、Rb1は、水素原子、または
下記グループAから選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
n1は0または1乃至4の整数、
n2は0または1、
ただし、n2が1の場合、n1は1乃至4の整数である。)、
(5)
Rb2は、下記グループAから選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されているC1−6アルキル基)、
(6)−CH=CH−C(=O)−Rb3
(Rb3は、下記グループAから選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基)、
(7)−NRb4Rb5(式中、Rb4およびRb5は、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基)、または
(8)式:
Ybは下記(i)乃至(v)から選ばれる基:
(i) 単結合、
(ii) C1−4アルキル基に置換されてもよいC1−6アルキレン、
(iii)
C1−4アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基から選択される同一または異なった1乃至5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキレン)、
(iv) −O−(CH2)n4−C(=O)−、または
(v) −O−(CH2)n5−O−C(=O)−であり、
n4、およびn5は1乃至4の整数を示し;
環Tは、
(i)非芳香族単環複素環基(非芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、
(ii)芳香族単環複素環基(芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、または、
(iii)C6−10アリール基、
であり;
Rgは、同一または異なって、下記(i)乃至(vii)から選ばれる基:
(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基(C1−6アルキルは、同一または異なった1乃至5個の−ORg1または−C(=O)−ORg1で示される置換基を有していてもよい)、
(iii)−C(=O)−ORg2、
(iv)−C(=O)−Rg3、
(v)−C(=O)−NRg4Rg5、
(vi)−ORg6、または、
(vii)−SO2−Rg7であり、
Rg1、Rg2、Rg4、Rg5、Rg6およびRg7は、同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基、
Rg3は水酸基で置換していてもよいC1−6アルキル基であり;
pは、0、または1乃至4の整数である。}
で示される基であり;
Rcは、水素原子または水酸基であり;
Rdは、下記(1)乃至(4)から選ばれる基:
(1)−ORd1(式中、Rd1は水素原子または同一または異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基)、
(2)ハロゲン原子、
(3)−C(=O)−ORd2(式中、Rd2は水素原子またはC1−6アルキル基)、または
(4)同一または異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
mは、0、または1乃至4の整数であり;
Reは、下記(1)または(2)から選ばれる基:
(1)C1−12アルキル基、または
(2)式:
Yeは、C1−4アルキル基で置換されてもよいC1−6アルキレンであり;
環Uは、下記(i)乃至(v)から選ばれる基:
(i) C6−10アリール基、
(ii) C3−10シクロアルキル基、
(iii)C8−11スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式シクロアルケニル基、
(iv) 芳香族単環複素環基(芳香族単環複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が3乃至7個である。)、または、
(v)縮合環式複素環基(縮合環式複素環は、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より独立して選択される1乃至4個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が8乃至10個である。)であり;
Rsは、同一または異なって、下記(i)乃至(vi)から選ばれる基:
(i) 同一または異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii) C3−6シクロアルキル基、
(iii)−ORS1(式中、RS1は水素原子または同一または異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−12アルキル基)、
(iv) ハロゲン原子、
(v) −C(=O)−ORS2(式中、RS2は水素原子またはC1−6アルキル基)、または、
(vi) −SRS3(式中、RS3は水素原子またはC1−6アルキル基)であり;
qは0、または1乃至4の整数である}で示される基であり;
グループAは下記の(a)乃至(e)からなる群から選ばれる:
(a) ハロゲン原子、
(b) −ORA1(式中、RA1は水素原子またはC1−6アルキル基)、
(c) −NRA2RA3(式中、RA2及びRA3は、同一もしくは異なって、水素原子または同一もしくは異なって、それぞれ
(c1)水酸基、および/または
(c2)−C(=O)−ORA4(式中、RA4は水素原子またはC1−6アルキル基)
で置換されていてもよいC1−6アルキル基)、
(d) −C(=O)−ORA5(式中、RA5は水素原子またはC1−6アルキル基)、
および、
(e) −C(=O)−NRA6RA7(式中、RA6及びRA7は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子または
(e1)水酸基、および/または
(e2)−NRA8RA9(式中、RA8及びRA9は、同一もしくは異なって、それぞれ水素原子またはC1−6アルキル基)
で置換されていてもよいC1−6アルキル基)。]。 - 請求項1乃至8のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1乃至8のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、コロニー刺激因子1受容体阻害剤。
- 請求項1乃至8のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、骨溶解、または、癌の治療又は予防剤。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、または乾癬から選択される、請求項11に記載の治療又は予防剤。
- 自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項12に記載の治療又は予防剤。
- 関節リウマチの治療剤が関節の構造的損傷の防止剤である、請求項13に記載の治療剤。
- 炎症性疾患が、炎症性大腸炎、糸球体腎炎、または糖尿病性腎炎から選択される、請求項11に記載の治療又は予防剤。
- 癌が、固型癌または血液癌から選択される、請求項11に記載の治療又は予防剤。
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