CN101346361A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化学化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有CSF－1R激酶抑制活性，从而有助于其抗癌活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。

Description

化合物
发明背景
本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐，其具有集落刺激因子1受体(CSF-1R)激酶抑制活性并从而有助于其抗癌活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
受体酪氨酸激酶(RTK’s)为蛋白激酶的亚家族，其在细胞信号传导中具有重要作用并涉及各种癌症相关过程包括细胞增殖、存活、血管生成、侵润和转移。认为存在至少96种不同的RTK’s包括CSF-1R。
CSF-1R或c-fms最初被鉴定为源自猫肉瘤病毒的致癌基因v-fms。CSF-1R为III型RTK’s成员之一，RTK’s还包括c-Kit、fms-相关酪氨酸激酶3(Flt3)和血小板衍生生长因子α和β(PDGFRα和PDGFRβ)。所有这些激酶都涉及肿瘤发生过程。CSF-1R通常表达为未成熟的130kDa跨膜蛋白并最终产生成熟的145-160kDa细胞表面N-连接的糖基化蛋白。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)，CSF-1R配体，与受体结合导致二聚体形成、受体的自磷酸化并随后下游信号转导级联的激活(C.J.Sherr，Biochim Biophys Acta，1988，948：225-243)。
CSF-1R通常在单核吞噬细胞系的髓细胞及其骨髓祖细胞以及泌乳(但通常情况下不表达)的乳腺组织中的导管和腺泡(alveoli)的上皮细胞中表达。CSF-1R的活化刺激单核细胞/巨噬细胞系的细胞增殖、存活、运动和分化。成熟的巨噬细胞在正常组织发育和免疫防御中起重要作用(F.L.Pixley和E.R.Stanley，细胞生物学动态(Trends in CellBiology)，2004，14(11)：628-638)。例如成骨细胞分泌CSF-1并使破骨祖细胞上受体活化导致分化为成熟破骨细胞(S.L.Teitelbaum，Science，2000，289：1504-1508)。CSF-1R轴在胎盘发育、胚胎移植、乳腺导管和小叶肺泡发育和泌乳中具有重要作用(E.Sapi，Exp Biol Med，2004，229：1-11)。
使用或不使用CSF-1转染CSF-1R诱发NIH3T3(Rat2和卵巢粒层细胞)的转化和体内肿瘤发生。自分泌和/或旁分泌信号转导机理涉及CSF-1R在肿瘤上皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞中的活化。已在人粒细胞白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和各种其他癌中发现CSF-1R和/或其配体的异常表达和活化。大量的研究表明CSF-1R的过度表达会带来这些癌症中的一些不良的预后。此外，CSF-1/CSF-1R轴在肿瘤相关巨噬细胞的调节中具有重要作用，其被假定在肿瘤血管生成、发病和进程中起重要作用(E.Sapi，Exp BiolMed，2004，229：1-11)。
发明概述
因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004882500141
其中：
A为
Figure A20068004882500142
其中环A为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；或者
A为C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其各自任选被1、2或3个选自以下的基团取代：芳基、杂芳基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N-(C1-6烷基)-N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R6-或杂环基-R7-；其中A可在碳上被一个或多个R8任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
R1为碳上的取代基且选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N-(C1-6烷基)-N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R6-或杂环基-R7-；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
n选自0-4；其中R1的值可相同或不同；
X不存在或为O或NRa，其中Ra为H或C1-6烷基；
R2和R3独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R2可在碳上被一个或多个R12任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R13的基团任选取代；
R4选自卤素、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R17的基团任选取代；
m选自0-2；其中R4的值可相同或不同；
R8和R12独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R8和R12各自独立地可在碳上被一个或多个R20任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R21的基团任选取代；
R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R6、R7、R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立选自氢或C1-6烷基且s为0-2；
R5、R9、R13、R17、R21和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R20和R24独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其中：
A为
Figure A20068004882500171
其中环A为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；其中如果所述杂芳基或杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；或者
A为C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A可在碳上被一个或多个R8a任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R9a的基团任选取代；
R1为碳上的取代基且选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N-(C1-6烷基)-N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R6-或杂环基-R7-；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
n选自0-4；其中R1的化合价可相同或不同；
X不存在或为O或NRa，其中Ra为H或C1-6烷基；
R2和R3独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R2可在碳上被一个或多个R13任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R13的基团任选取代；
R4选自卤素、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R17的基团任选取代；
m选自0-2；其中R4的值可相同或不同；
每次出现时，R8、R8a和R12独立选自芳基、杂芳基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N，N’-(C1-6烷基)2脲基、N’，N’-(C1-6烷基)2脲基、N-(C1-6烷基)-N’，N’-(C1-6烷基)2脲基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R8、R8a和R12可各自独立地在碳上被一个或多个R20任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R21的基团任选取代；
每次出现时，R16独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
每次出现时，R6、R7、R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立选自氢或C1-6烷基且s为0-2；
每次出现时，R5、R9、R9a、R13、R17、R21和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苯甲氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
每次出现时，R20和R24独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；其中R20和R24可在碳上被一个或多个R50任选取代；和
每次出现时，R50独立选自卤素、羟基、氰基和C1-6烷氧基。
式(I)中所含各基团的具体值如下。根据上文或下文限定的任何定义、权利要求或实施方案，可在合适的情况下使用这样的值。
A为
Figure A20068004882500201
其中环A选自芳基、杂芳基和碳环基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；或
A为C1-6烷基；其中A可在碳上被一个或多个R8a任选取代；
R5为C1-6烷基；
每次出现时，R8a独立选自卤素、C1-6烷氧基和碳环基-R18-，其中R8a可在碳上被一个或多个R20任选取代；
R18为直接键；和
R20为甲基。
A为
Figure A20068004882500202
其中环A选自苯基、吡啶基、环戊基、环己基和1H-吡唑基，其中如果所述1H-吡唑基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；或
A选自乙基、丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、叔丁氧基甲基、2-甲基丙-2-基、丁-2-基、己-2-基；其中所述甲基、丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、叔丁氧基甲基、2-甲基丙-2-基、丁-2-基和己-2-基可在碳上被一个或多个R8a任选取代；
每次出现时，R5独立选自甲基、2-甲基丙-2-基和丙-2-基；
每次出现时，R8a独立选自氟、1-甲基-丙氧基、环丙基-R18-、环戊基-R18-和环己基-R18-；其中所述1-甲基-丙氧基、环丙基-R18-、环戊基-R18-和环己基-R18-可在碳上被一个或多个R20任选取代；
R18为直接键；和
R20为甲基。
A选自3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、3，5-二甲基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氯-5-氟苯基、3-环丙基-5-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-环丙基苯基、3-甲基苯基、3-甲基环己基、2，6-二氯吡啶-4-基、环戊基、3，4-二甲基苯基、6-甲基吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基环己基、3-(三氟甲基)环己基、4，4-二氟环己基、1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-异丙基-1H-吡唑-3-基、丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、仲丁氧基甲基、环己基甲基、2-甲基丙-2-基、(4-甲基环己基)甲基、丁-2-基、己-2-基、环丙基甲基、环戊基甲基和环己基(二氟)甲基。
环A选自芳基、杂芳基和碳环基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；且
R5为C1-6烷基。
环A选自苯基、吡啶基、环戊基、环己基和1H-吡唑基，其中如果所述1H-吡唑基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；且
每次出现时，R5独立选自甲基、2-甲基丙-2-基和丙-2-基。
环A选自3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、3，5-二甲基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氯-5-氟苯基、3-环丙基-5-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-环丙基苯基、3-甲基苯基、3-甲基环己基、2，6-二氯吡啶-4-基、环戊基、3，4-二甲基苯基、6-甲基吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基环己基、3-(三氟甲基)环己基、4，4-二氟环己基、1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基和1-异丙基-1H-吡唑-3-基。
A选自C1-6烷基；其中所述C1-6烷基可在碳上被一个或多个R8a任选取代；
每次出现时，R8a独立选自卤素、C1-6烷氧基和碳环基-R18-，其中R8a可在碳上被一个或多个R20任选取代；
R18为直接键；且
R20为甲基。
A选自甲基、丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、仲丁氧基甲基、2-甲基丙-2-基、丁-2-基、己-2-基；其中所述甲基、丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、仲丁氧基甲基、2-甲基丙-2-基、丁-2-基和己-2-基可在碳上被一个或多个R8a任选取代；
每次出现时，R8a独立选自氟、1-甲基-丙氧基、环丙基-R18-、环戊基-R18-和环己基-R18-；其中所述1-甲基-丙氧基、环丙基-R18-、环戊基-R18和环己基-R18-可在碳上被一个或多个R20任选取代；
R18为直接键；且
R20为甲基。
A选自丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、仲丁氧基甲基、环己基甲基、2-甲基丙-2-基、(4-甲基环己基)甲基、丁-2-基、己-2-基、环丙基甲基、环戊基甲基和环己基(二氟)甲基。
X不存在或为O。
X不存在。
X为O。
R1为碳上的取代基且选自卤素、C1-6烷基和碳环基-R6-；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；
R6为直接键；且
每次出现时，R8独立选自卤素和氰基。
R1为碳上的取代基且选自氟、氯、甲基、异丙基和环丙基-R6-；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；
R6为直接键；且
每次出现时，R8独立选自氟和氰基。
R1为碳上的取代基且选自氟、氯、甲基、三氟甲基、2-氰基丙-2-基和环丙基。
R2为氢。
R2和R3独立选自氢、卤素、C1-6烷基。
R2和R3独立选自氢、氯和甲基。
R2为氢且R3选自卤素和C1-6烷基。
R2为氢且R3选自氯和甲基。
R3选自卤素和C1-6烷基。
R3选自氯和甲基。
R3为氯。
R3为甲基。
R4选自C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、碳环基-R14-和杂环基-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
R14为直接键；
R15为-C(O)-；
每次出现时，R16独立选自羟基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基-R22-和杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R22为-N(R26)-；
R23为直接键；
每次出现时，R24独立选自甲基、甲氧基、二甲基氨基和环丙基，其中R24可在碳上被一个或多个R50任选取代；
R25为C1-6烷基；
R26为氢；和
R50为羟基。
R4选自甲基、异丙基、N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、环丙基-R14-和吗啉代-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
R14为直接键；
R15为-C(O)-；
每次出现时，R16独立选自羟基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、氮杂环丁-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、环丁基-R22-和环丙基-R22-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；且其中所述哌嗪-1-基可在氮上被选自R25的基团任选取代；
R22为-N(R26)-；其中R26为氢；
每次出现时，R24独立选自甲氧基、二甲基氨基、环丙基、环丁基和环丙基，其中R24可在碳上被一个或多个R50任选取代；
R25为甲基；和
R50为羟基。
R4选自甲基、异丙基、N-甲基氨基甲酰基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、吗啉-4-基羰基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、羟基甲基、(二甲基氨基)甲基、1-羟基乙基、哌啶子基甲基、(甲基氨基)甲基、吗啉-4-基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、1-氮杂环丁烷基甲基、(环丁基氨基)甲基、[(环丙基甲基)氨基]甲基、[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]甲基、[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基、异丙基、(环丙基氨基)甲基和环丙基。
m选自0-2，其中R4的值可相同或不同。
m选自0和1。
m为1。
m为0。
n选自0-2，其中R1的值可相同或不同。
n为2，其中R1的值可相同或不同。
n选自1和2，其中R1的化合价可相同或不同。
n为1。
n为0。
本发明又一方面提供了式(I)化合物(如上文所述)，其中：
A为其中环A选自芳基、杂芳基和碳环基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；或者
A为C1-6烷基；其中A可在碳上被一个或多个R8a任选取代；
X不存在或为O；
R1为碳上的取代基且选自卤素、C1-6烷基和碳环基-R6-；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；
R2和R3独立选自氢、卤素、C1-6烷基；
R4选自C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、碳环基-R14-和杂环基-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
R5为C1-6烷基；
R6为直接键；
每次出现时，R8独立选自卤素和氰基；
每次出现时，R8a独立选自卤素、C1-6烷氧基和碳环基-R18-，其中R8a可在碳上被一个或多个R20任选取代；
R14为直接键；
R15为-C(O)-；
每次出现时，R16独立选自羟基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基-R22-和杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R18为直接键；
R20为甲基；
R22为-N(R26)-；
R23为直接键；
每次出现时，R24独立选自甲基、甲氧基、二甲基氨基和环丙基，其中R24可在碳上被一个或多个R50任选取代；
R25为C1-6烷基；
R26为氢；
R50为羟基；
m选自0-2，其中R4的值可相同或不同；和
n选自0-2，其中R1的值可相同或不同。
A选自A为
Figure A20068004882500261
其中环A选自苯基、吡啶基、环戊基、环己基和1H-吡唑基，其中如果所述1H-吡唑基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；或
A选自乙基、丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、仲丁氧基甲基、2-甲基丙-2-基、丁-2-基和己-2-基；其中所述甲基、丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、仲-丁氧基甲基、2-甲基丙-2-基、丁-2-基和己-2-基可在碳上被一个或多个R8a任选取代；
X不存在或为O；
R1为碳上的取代基且选自氟、氯、甲基、异丙基和环丙基-R6-；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；
R2和R3独立选自氢、氯和甲基；
R4选自甲基、异丙基、N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、环丙基-R14-和吗啉代-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
R6为直接键；
每次出现时，R5独立选自甲基、2-甲基丙-2-基和丙-2-基；
每次出现时，R8独立选自氟和氰基；
每次出现时，R8a独立选自氟、1-甲基-丙氧基、环丙基-R18-、环戊基-R18-和环己基-R18-；其中所述1-甲基-丙氧基、环丙基-R18-、环戊基-R18-和环己基-R18-可在碳上被一个或多个R20任选取代；
R14为直接键；
R15为-C(O)-；
每次出现时，R16独立选自羟基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、氮杂环丁-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、环丁基-R22-和环丙基-R22-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；且其中所述哌嗪-1-基可在氮上被选自R25的基团任选取代；
R18为直接键；
R20为甲基；
R22为-N(R26)-；其中R26为氢；
每次出现时，R24独立选自甲氧基、二甲基氨基、环丙基、环丁基和环丙基，其中R24可在碳上被一个或多个R50任选取代；
R25为甲基；
R50为羟基；
m选自0和1；和
n选自0-2，其中R1的值可相同或不同。
A选自3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、3，5-二甲基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氯-5-氟苯基、3-环丙基-5-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-环丙基苯基、3-甲基苯基、3-甲基环己基、2，6-二氯吡啶-4-基、环戊基、3，4-二甲基苯基、6-甲基吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基环己基、3-(三氟甲基)环己基、4，4-二氟环己基、1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-异丙基-1H-吡唑-3-基、丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、仲丁氧基甲基、环己基甲基、2-甲基丙-2-基、(4-甲基环己基)甲基、丁-2-基、己-2-基、环丙基甲基、环戊基甲基和环己基(二氟)甲基；
X不存在或为O；
R1为碳上的取代基且选自氟、氯、甲基、三氟甲基、2-氰基丙-2-基和环丙基；
R2为氢；
R3选自氯和甲基；
R4选自甲基、异丙基、N-甲基氨基甲酰基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、吗啉-4-基羰基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、羟基甲基、(二甲基氨基)甲基、1-羟基乙基、哌啶子基甲基、(甲基氨基)甲基、吗啉-4-基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、1-氮杂环丁烷基甲基、(环丁基氨基)甲基、[(环丙基甲基)氨基]甲基、[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]甲基、[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基、异丙基、(环丙基氨基)甲基和环丙基；
m选自0和1；和
n选自0-2，其中R1的值可相同或不同。
本发明还提供了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004882500281
其中：R1、n、X、R2、R3、R4和m如式(I)化合物定义。
本发明还提供了式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A为
Figure A20068004882500283
其中环A为杂芳基；和
R1、n、X、R2、R3、R4和m如式(I)化合物定义。
本发明还提供了式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004882500291
其中：
A为
Figure A20068004882500292
其中环A为碳环基；和
R1、n、X、R2、R3、R4和m如式(I)化合物定义。
本发明还提供了式(Id)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004882500293
其中：
A为
Figure A20068004882500294
其中环A为杂环基；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；和
R1、n、X、R2、R3、R4、R5和m如式(I)化合物定义。
本发明还提供了式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004882500295
其中：
A为C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其各自可任选被1、2或3个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N-(C1-6烷基)-N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R6-或杂环基-R7-；其中A可在碳上被一个或多个R8任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；和X、R2、R3、R4、R6-8和m如式(I)化合物定义。
本发明还提供了如下化合物：
5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-氯-N-1，3-噻唑-5-基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-1，3-噻唑-5-基苯甲酰胺；
2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-1，3-噻唑-5-基苯甲酰胺；
5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-1，3-噻唑-5-基苯甲酰胺；
2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酰基)氨基]-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；
5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3-环丙基-5-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3-环丙基苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-甲基-5-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2，6-二氯-N-(4-甲基-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)异烟酰胺；
2-甲基-5-{[(3-甲基环己基)羰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-(戊酰基氨基)苯甲酰胺；或
2-甲基-5-[(4-甲基己酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺。
本发明还提供了一种药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物中的用途：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物中的用途：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
本发明还提供了一种用于在需要此等治疗的温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于在需要此等治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法：黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉细胞组织细胞增多病，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物：黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉细胞组织细胞增多病，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于在温血动物如人中产生抗癌作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病为：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。
本发明还提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病为：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
本发明还提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
方法a-1)将式(A)的胺
Figure A20068004882500351
与式B的酸或其活化的酸衍生物反应：
Figure A20068004882500352
方法a-2)将式(A)的胺
与R-N＝C＝O反应，其中R为C1-6烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；
方法a-3)将式(A)的胺
与氯甲酸酯或活化剂(例如羰基二咪唑、光气或其他技术人员已知的试剂)反应，随后与ROH或RR’NH反应，其中R为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基且R’为H或C1-6烷基；
方法b)将式C的酸或其活化的酸衍生物：
Figure A20068004882500361
与式D的胺反应：
Figure A20068004882500362
且之后，如需要：
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；
ii)脱去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐。
发明详述
定义
在该说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。提到各个烷基基团例如“丙基”，仅具体指直链烷基，提到各个支链烷基例如“异丙基”，具体指支链烷基。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。同样的规则应用于其他基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一种或多种”基团时，应理解该定义包括所有取代基选自指定基团中的一种，或者取代基选自指定基团中的两种或多种。
“杂环基”是指饱和或部分饱和的单环、稠合、桥接或螺合二环杂环体系。单环杂环含约3-12个环原子并含有1-5个选自N、O和S的杂原子；且优选含3-7个环成员原子。二环杂环包含7-17个环成员原子，优选7-12环成员原子。二环杂环包含约7-约17个环成员原子，优选7-12环成员原子。二环杂环可为稠合、螺合或桥接的环系。杂环基的实例包括环醚(环氧烷oxirane)如环氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷和取代的环醚，其中取代基为指定的取代基。典型的取代环醚包括环氧丙烷、苯基环氧乙烷(氧化苯乙烯)、顺式-2-氧化丁烯(2，3-二甲基环氧乙烷)、3-氯四氢呋喃、2，6-二甲基-1，4-二噁烷等。含氮杂环为如吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑和取代的这类杂环如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌嗪-1-基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、二氢-1，3-二硫杂环戊烯-2-基和六氢硫杂环庚烯-4-基。其他常用杂环包括二氢-氧杂硫杂环戊烯-4-基、四氢-噁唑基、四氢-氧杂二氮杂环戊烯基、四氢-二氧杂氮杂环戊烯基、四氢-氧杂二硫杂环戊烯基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂二氢环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫杂环，还包括含SO或SO2基团的氧化含硫杂环。实例包括四氢噻吩的亚砜和砜的形式。
“碳环基”为含3-6个碳原子的饱和或部分饱和烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。如可能，环烷基含双键，例如3-环己烯-1-基。
术语“芳基”是指含5-12个碳原子的单环或多环芳环。术语芳基包括一价类型和二价类型。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-三氟甲基等。
“亚烷基”是指位于两不同化学基团之间并用于连接两不同化学基团的基团。因此，“(C1-C6)亚烷基”是指含1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或含3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
芳烷基是指与(C1-C6)亚烷基共价连接的芳基，两基团均如文中定义。芳烷基实例包括苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
术语“杂芳基”是指含一个或多个(即1-4个)选自N、O和S的杂原子的芳族单环、二环或多环。术语杂芳基包括一价类型和二价类型。单环杂芳基的实例包括但不限于取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、吗啉基、硫杂环丁烷基、氧杂环丁烷基。单环二杂环包括但不限于5-咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吗啉基。二环和多环杂芳基的实例包括但不限于吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并异喹啉基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、吡唑并[2，3-c]咔唑基、呋喃并[3，2-b]-吡喃基、吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、吡唑并[4，3-d]-噁唑基、咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡唑并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、呋喃并[3，4-c]噌啉基、4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧杂环庚烯基(benzoxapinyl)、苯并噁嗪基、1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂环庚烯基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。
“杂芳烷基”是指与(C1-C6)亚烷基共价连接的杂芳基，两基团均如文中定义。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“C1-6烷酰基氧基”的实例为乙酰氧基。
“C1-6烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。
“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。
“其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。
“C1-6烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。
“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。
“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。
“C2-6烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。
“C2-6炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。
“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。
“N-(C1-6烷基)氨甲酰基”的实例为N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基氨甲酰基和乙基氨基氨甲酰基。
“N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基”的实例为N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基氨甲酰基和甲基乙基氨基氨甲酰基。
“C1-6烷基磺酰基”的实例为甲磺酰基、乙磺酰基和异丙基磺酰基。
“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。
“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例为甲氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
“N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺酰基和N-(乙基)-N-(丙氧基)氨磺酰基。
“N，N′-(C1-6烷基)2脲基”的实例为N，N′-二甲基脲基和N-甲基-N′-丙基脲基。
“N′，N′-(C1-6烷基)2脲基”的实例为N′，N′-二乙基脲基和N′-甲基-N′-丙基脲基。
“N-(C1-6烷基)-N′，N′-(C1-6烷基)2脲基”的实例为N-(甲基)-N′-乙基-N′-异丙基脲基和N-乙基-N′，N′-二乙基脲基。
“N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基”的实例为N-(甲基)-N-(丙氧基)氨基和N-甲基-N-甲氧基氨基。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸形成的酸加成盐，所述酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；铵盐或与提供生理学上可接受阳离子的有机碱形成的盐例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
一些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解的是本发明包括所有这些具有CSF-1R激酶抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及任何和所有具有CSF-1R激酶抑制活性的式(I)化合物的互变异构形式。
还应当理解的是某些式(I)化合物可以溶剂化和非溶剂化形式存在，例如水合形式。应当理解的是本发明包括所有具有CSF-1R激酶抑制活性的这些溶剂化形式。
本发明化合物的制备
本发明另一个方面提供了制备式(I)合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
方法a-1)将式(A)的胺
Figure A20068004882500411
与式B的酸或其活化的酸衍生物反应：
Figure A20068004882500412
方法a-2)将式(A)的胺
Figure A20068004882500413
与R-N＝C＝O反应，其中R为C1-6烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基；
方法a-3)将式(A)的胺
与氯甲酸酯或活化剂(例如羰基二咪唑、光气或其他技术人员已知的试剂)反应，随后与ROH或RR’NH反应，其中R为C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基且R’为H或C1-6烷基；
方法b)将式C的酸或其活化的酸衍生物：
Figure A20068004882500415
与式D的胺反应：
Figure A20068004882500421
且之后，如需要：
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；
ii)脱去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐。
以上反应的具体反应条件如下：
方法a)和方法b)
在合适的偶合剂存在下，胺可与酸偶合。可使用本领域已知标准肽偶合剂作为合适的偶合剂，或例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在催化剂(如二甲基氨基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)吡啶)存在下，任选在碱(例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可方便地在-40至40℃温度范围内进行。
合适的活化的酸衍生物包括酰卤(例如酰氯)和活性酯例如五氟苯基酯。这类化合物与胺的反应为本领域熟知的，例如其可在如上所述的碱的存在下和在如上所述的合适的溶剂的存在下反应。该反应可方便地在-40至40℃温度范围内进行。
式A的胺可按照流程1制备。
流程1
Figure A20068004882500422
在流程2中描述了由相应的氨基化合物开始合成的流程1方法的替代方法。
流程2
式C的酸可按照流程3制备。
流程3
Figure A20068004882500432
其中Pg为酸保护基，例如诸如下文所述的那些酸保护基。
应理解在上文描述的方法之前或紧随其后，可通过标准芳族取代反应引入或者常规官能团修饰，产生本发明化合物中多种环取代基的某些取代基，这包括在本发明的方法方面中。此类反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基。此类操作的试剂和反应条件为化学领域熟知。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基、在Friedel Crafts条件下用例如酰基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下用烷基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入烷基；引入卤代基团。修饰的具体实例包括例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸的存在下用铁加热处理将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解在本文提到的一些反应中，可能需要/优选保护化合物中的任何敏感基团。其中需要或优选保护的情况和合适的保护方法已为本领域技术人员所知。可根据标准实践使用常规保护基团(参阅T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。因此，如果反应物包含如氨基、羧基或羟基的基团，可优选在本文提到的一些反应中保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧羰基(如苄氧羰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。脱除上述保护基团的条件必须根据选择的保护基团改变。因此，例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解可脱除酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者，例如可通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱除酰基如叔丁氧基羰基，例如可用催化剂如钯/碳氢化或者通过用路易士酸如三(三氟乙酸)硼处理，脱除芳基甲氧羰基如苄氧羰基。伯氨基的合适备选保护基团是例如邻苯二甲酰基，该基团可用烷基胺如二甲氨基丙胺处理或用肼处理脱除。
羟基的合适保护基团是例如酰基如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基团的脱保护条件必须根据选择的保护基团改变。因此，例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解可脱除酰基如烷酰基或芳酰基。或者，可用催化剂如钯/碳通过氢化脱除芳基甲基如苄基。
羧基的合适保护基团是例如酯化基团，如甲基或乙基(例如可用碱如氢氧化钠水解脱除)或如叔丁基(例如可用酸如有机酸如三氟乙酸处理脱除)或者例如苄基(例如可用催化剂如钯/碳氢化脱除)。
可用化学领域众所周知的常规技术在任何方便的合成阶段脱除保护基团。
如前文所述，本发明定义的化合物具有抗癌活性，其被认为来自所述化合物的CSF-1R激酶抑制活性。例如可使用下列方法评价这些性质。
生物学活性
CSF-1R体外AlphaScreen测定
使用Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)(Perkin Elmer)如下所述体外测定已纯化的CSF-1R的活性，其测定CSF-1R底物的磷酸化、生物素化聚-谷氨酰胺-酪氨酸多肽(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)。CSF-1R的His-标记的激酶域(即，氨基酸568-912，GeneBank ID NM_005211；(序列表见WO2006/067445第25页13-19行))由杆状病毒感染的SF+表达的昆虫细胞(1.4×106个细胞/ml)纯化，用弗氏压碎器(French pressed)压碎细胞，随后经Qiagen Ni-NTA柱、Superflow Mono Q HR 10/10柱和Superdex200SEC柱层析。一般产率为322ug/l细胞沉淀物，纯度＞95％。
在试验化合物存在或不存在下，测定CSF-1R底物的磷酸化。简而言之，在25℃下，将0.2pM已纯化的CSF-1R、5nM pEY底物和化合物在1x缓冲液中预培养30分钟。通过加入在1x缓冲液中的90μM三磷酸腺苷(ATP)启动反应并在25℃下培养40分钟，随后通过加入5μl检测混合物(由136mM NaCl、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/mlBSA、40ug/ml链霉亲和素供体微珠(Perkin Elmer 6760620M)、40ug/mlpEY100受体微珠(Perkin Elmer 6760620M)组成)使反应终止。在黑暗中将板于25℃下培养18小时。通过EnVision读板器(Perkin Elmer)在680nm激发波长、520-620nm发射波长下检测磷酸化底物。使用Excel Fit(Microsoft)将数据作图并计算IC50。
当在以上体外测定中试验时，本发明化合物表现出的活性小于30μM。例如得到以下结果：
  实施例编号   IC50(nM)
  15   7nM
  20   10nM
  21   13nM
药物制剂
本发明的另一方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
该组合物可为适合于口服给药的形式，例如片剂或胶囊剂；为适合于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式如无菌溶液、混悬剂或乳剂；为适合于局部给药的形式如软膏或乳膏或为适合于直肠给药的形式如栓剂。
总之，以上组合物可使用常规赋形剂以常规方法制备。
式(1)化合物通常以1-1000mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，这通常能提供药物有效剂量。优选采用10-100mg/kg范围的日剂量。但是，日剂量有必要根据所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量可由治疗任何具体病人的执业医生来决定。
用途
本发明的另一方面提供了通过疗法在治疗人和动物体的方法中使用的如前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
我们发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐为有效的抗癌药，该性质被认为由其CSF-1R激酶抑制性质引起。因此，本发明化合物可预期用于治疗单独或部分由抑制CSF-1R激酶介导的疾病或医学症状，即所述化合物可用于在需要此等治疗的温血动物中产生CSF-1R激酶抑制作用。
因此本发明化合物提供了用于治疗癌症的方法，所述方法的特征在于抑制CSF-1R激酶，即该化合物可用于产生单独或部分由抑制CSF-1R激酶介导的抗癌作用。
本发明化合物被预期具有广泛的抗癌性质，原因在于在多种人类癌症和衍生细胞系中发现CSF-1R和/或CSF1的异常表达，包括但不限于乳腺、卵巢、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤以及血液学恶性肿瘤包括但不限于骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病。还有报导在造血和淋巴组织和肺癌中存在活化突变。此外，肿瘤相关巨噬细胞伴随多种肿瘤类型的不良预后，这些肿瘤类型包括但不限于乳腺、子宫内膜、肾、肺、膀胱和颈癌；神经胶质瘤；食道的鳞状细胞癌；恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。本发明化合物预期通过直接作用在肿瘤和/或间接作用于肿瘤相关巨噬细胞而将具有抗这些癌症的抗癌活性。或者，具体的癌症包括黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
在本发明另一方面，式(I)化合物可在治疗某些其他适应症中具有价值。这些适应症包括但不限于与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。因此本发明另一方面包括治疗一种或多种这些疾病，特别是关节炎包括类风湿性关节炎和骨关节炎。
因此，本发明的这个方面提供了用作药物的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物中的用途。
本发明的这个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
本发明的另一个特征提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
本发明的另一个特征提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物中的用途：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。
本发明的另一个特征提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物中的用途：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
本发明这个方面的另一个特征提供了用于在需要这种治疗的温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明这个方面的另一个特征提供了用于在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明这个方面的另一个特征提供了用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法：黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个其他特征提供了用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个其他特征提供了用于治疗需要这种治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉细胞组织细胞增多病，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了用于在温血动物如人中产生CSF-1R抑制作用的药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供了用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物：黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉细胞组织细胞增多病，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供了用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的如前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了用于在温血动物如人中产生抗癌作用的如前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的如前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病为：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。
本发明的另一方面提供了用于治疗温血动物如人所患以下疾病的如前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病为：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括，肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
本发明的另一个方面提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用中的用途。
本发明的这个方面提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生抗癌作用中的用途。
本发明的另一个特征提供了如前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途：黑素瘤；乳头状甲状腺肿瘤；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
本文定义的CSF-1R抑制治疗可用作单一疗法或可以除了本发明化合物之外还包括常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂：
(i)用于肿瘤内科的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和硝基脲)；抗代谢药(如抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(如氟维司群)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-酰基酰氨基-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，如血小板衍生生长因子家族抑制剂和如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂，(如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，如公开于国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO98/13354的化合物)和通过其它机制作用的化合物(如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；
(vii)反义疗法，如针对上述目标的疗法，如ISIS 2503(抗ras反义)；
(viii)基因疗法，包括如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)法如用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法如多药耐药基因疗法；
(ix)免疫疗法，包括如增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内疗法和体内疗法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法，用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法；
(x)细胞周期抑制剂，包括如CDK抑制剂(如黄酮吡多)及其它细胞周期限制点抑制剂(如限制点激酶)；aurora激酶及涉及有丝分裂和胞质分裂调节的其它激酶的抑制剂(如有丝分裂驱动蛋白)；和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；和
(xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂、内皮素B拮抗剂和内皮素A和B拮抗剂；如ZD4054和ZD1611(WO 9640681)、阿曲生坦和YM598。
通过同时、按顺序或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用上述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它药学活性剂。
除了用作治疗药物之外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可作为药理学工具用于开发和标化体外和体内测试系统，所述系统用于在实验动物如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中评估CSF-1R抑制剂的作用，作为研究新治疗剂的一部分。
在上述其它药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，本文描述的本发明化合物的备选和优选实施方案也适用。
实施例
现在将通过以下非限制性实施例解释本发明，其中除非另有说明，否则：
(i)给出的温度是摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度、即18-25℃范围的温度下进行；
(ii)用无水硫酸钠干燥有机溶液；在至多60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)进行溶剂的蒸发；
(iii)通常，反应用TLC监测，给出的反应时间只用于举例说明；
(iv)终产物具有良好的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(v)给出的收率只用于举例说明，不一定是勤奋的工艺开发可得到的收率；如果需要更多原料则重复制备；
(vii)除非另外标明，否则给出的NMR数据采用主要特征性质子的δ值形式，作为相对于内标物四甲基甲硅烷(TMS)的百万分数(ppm)，用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400MHz测定；
(vii)化学符号具有其常用含义；适用SI单位和符号；
(viii)给出的溶剂比是体积∶体积(v/v)比；和
(ix)用直接暴露探针在化学电离(CI)模式用70电子伏特的电子能运行质谱；其中用电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)完成标明的电离；给出m/z值；通常，只报道表示母体质量的离子；除非另有说明，否则引用的质量离子是(MH)+；
(x)当描述合成类似于前一实施例所述时，所用的量是等同于前一实施例使用的毫摩尔比；
(xi)使用下列缩写：
HATU    六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲；
THF     四氢呋喃；
DMF     N，N-二甲基甲酰胺；
EtOAc   乙酸乙酯；
DIEA    N，N-二异丙基乙基胺；
DCM     二氯甲烷；
DMSO    二甲基亚砜；
MeCN    乙腈；
MeOH    甲醇；和
DPPA    叠氮磷酸二苯酯
(xii)“ISCO”指根据得自ISCO，Inc，4700superior street Lincoln，NE，USA.的使用说明书，使用12g和40g预填充硅胶柱进行正相快速柱层析；和
(xiii)“Gilson HPLC”指YMC-AQC 18反相HPLC柱，尺寸为20mm/100和50mm/250，以水/MeCN连同0.1％TFA为流动相；
(xiv)Parr Hydrogenator或Parr振荡型氢化器是在至多80℃的温度和至多5个大气压(60psig)的压力下在催化剂的存在下用氢处理化学物质的系统。
原料的制备
方法1
1，3-噻唑-5-胺
往1，3-噻唑-5-甲酸(728mg，5.6mmol)在叔丁醇(19mL)中的溶液中加入Et3N(2.4mL，17mmol)和DPPA(2.5mL，11.3mmol)并将得到的深红色溶液加热至回流并保持8小时。在冷却后，加入EtOAc，随后有机层用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂减压蒸发，得到1，3-噻唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(500mg)，其无需进一步纯化用于下一步。m/z：201。
在0℃下，往1，3-噻唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(500mg)在MeOH(10mL)中的溶液中缓慢加入4N HCl/二噁烷(5ml)中的溶液并将得到的黄色溶液于室温下搅拌2小时。在过滤后，分离得到盐酸盐形式的浅黄色固体状的标题化合物(150mg)。m/z：101。
方法2
2-甲基-1，3-噻唑-5-胺
在0℃下，往氨基乙腈硫酸氢盐(6.4g，41.6mmol)在无水MeOH(75ml)中的溶液中加入Et3N(11.6mL，83mmol)。在30分钟后，加入二硫代乙酸乙酯(5g，41.6mmol)并将得到的深橘色溶液于室温下搅拌2小时。将一半的溶剂减压除去。该溶液用等体积的EtOAc稀释，用水洗涤，随后干燥(Na2SO4)。将溶剂减压除去并将残余物在温EtOAc中打浆，在冰浴中冷却，随后过滤，得到2.45g(52％)褐色固体。
1H NMR DMSO-d6：6.62(s，1H)5.36(bs，2H)2.89(s，3H)；m/z：115.
方法3
5-氨基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
往2-氯-N-甲基乙酰胺(1.0g，9.3mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入Et3N(2.9mL)和硫(595mg，18.6mmol)。在2小时后，加入甲基碘(0.6mL，10.2mmol)并将黑色溶液于室温下再搅拌3小时。将反应混合物在EtOAc和水间分配，有机层用1N硫代硫酸钠溶液、水洗涤，随后干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，得到甲基3-(甲基氨基)-3-氧代乙烷(dithioate)(300mg)，其无需进一步纯化用于下一步。
往氨基乙腈硫酸氢盐(400mg)在EtOAc(10ml)中的溶液中加入Et3N(5mL)和3-(甲基氨基)-3-氧代二硫代乙酸甲酯(methyl3-(methylamino)-3-oxoethane(dithioate))(300mg)，并将得到深橘色溶液于室温下搅拌18小时。经过滤分离标题化合物(50mg)。m/z：158。
方法4和5
通过类似于方法3的方法，使用合适的原料制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   原料
  4   2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-胺   206   4-(氯乙酰基)吗啉
  5   5-氨基-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺   188   2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
方法6
3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸
3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法14，5.5g，27.1mmol)在100ml THF/MeOH/水(3∶1∶1)中的溶液用在20ml水中的氢氧化锂(1.95g)处理。将该混合物于室温下搅拌12小时。将溶剂减压除去，得到的溶液用水稀释，随后用10％HCl酸化至pH～2。过滤得到白色固体(4.83g，94％)，用水洗涤并干燥。
1H NMR：13.00(s，1H)7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(m，1H)，1.60(s，6H)；m/z：189.
方法7至13
通过类似于方法6的方法，使用合适的原料制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   原料
  7   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酸   321   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酸甲酯(方法16)
  8   2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸   342   2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯(方法21)
  9   2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸   308   2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯(方法17)
  10   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸   302   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯(方法18)
  11   2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸   322   2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯(方法20)
  12   2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸   360   2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯(方法19)
  13   环己基(二氟)乙酸   177   环己基(二氟)乙酸乙酯(方法36)
方法14
3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯
将3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(方法15，7.2g，41.1mmol)在无水DMSO(80ml)中的溶液用NaH(60％，在矿物油中，4.9g，123.3mmol)处理。在0℃下滴加甲基碘。将反应混合物于室温下搅拌12小时，用水(200ml)猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并减压浓缩。粗品经柱层析纯化(使用ISCO系统，洗脱液为己烷-EtOAc)，得到5.5g(66％)无色油状物。
1H NMR：8.05(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，1H)，3.80(s，3H)，1.62(s，6H)；m/z：203.
方法15
3-氰基甲基-苯甲酸甲酯
在75℃下，将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5g，58.9mmol)和氰化钠(4.33g，88.4mmol)在DMF(25ml)和水(1ml)中的悬浮液搅拌5小时。该反应混合物用水(50ml)猝灭，用EtOAc(3×100ml)萃取，将合并的有机层干燥并减压浓缩。残余物经柱层析纯化(使用ISCO系统，洗脱液为己烷-EtOAc)，得到7.2g(70％)无色油状物。
1H NMR：7.90(s，1H)，7.86(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，1H)，4.10(s，2H)，3.80(s，3H)；m/z：175.
方法16
5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下，将5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(方法22，2.7g，16.4mmol)、3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸(方法6，3.13g，16.6mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(8.67ml，49.8mmol)在DMF(33ml)中的溶液用HATU(9.47g，24.9mmol)处理。该反应于室温下搅拌24小时，用水(30ml)猝灭并用EtOAc(100ml)萃取。有机层用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到5.58g赤褐色油状物。m/z：336。
方法17和18
通过类似于方法24的方法，使用合适的原料和5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z  原料
  17   2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯   324  3-氯苯甲酸
  18   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸甲酯   318  3，5-二甲基苯甲酸
方法19
2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯
在0℃下，往5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(方法24，2.25g，12.1mmol)和三乙胺(2.53ml，18.2mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(3.02g，13.3mmol)。在1.5小时后，该反应混合物用DCM(100ml)稀释，用1N HCl(30ml)、水(30ml)、盐水(30ml)洗涤并干燥(MgSO4)。粗品用EtOAc：己烷重结晶(3次)，得到3.55g(78％)白色固体。
1H NMR CDCl3 8.05(s，1H)，7.86(m，3H)，7.79(d，1H)，7.55(d，1H)，7.48(d，1H)，3.94(s，3H)；m/z：374.
方法20和21
通过类似于方法19的方法，使用合适的原料和3-(三氟甲基)苯甲酰氯制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   原料
  20   2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯   338   5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(方法22)
  21   2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯   358   5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(方法24)
方法22
5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯
将2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(方法23；3.4g)和10％钯碳(672mg)在MeOH(20ml)中的溶液用H2处理48小时。随后该反应混合物经硅藻土过滤并用MeOH(20ml)和EtOAc(10ml)洗涤。将溶剂减压除去，得到2.7g褐色油状物。
1H NMR：7.11(d，1H)，6.94(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.13(s，2H)，3.78(s，3H)，2.33(s，3H)；m/z：165.
方法23
2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
将2-甲基-5-硝基苯甲酸(3.9g，21.5mmol)在MeOH(20ml)中的溶液用HCl气体处理10分钟。随后在65℃、密封管中将该反应回流24小时。将溶剂蒸发，得到乳白色固体(4.8g)，将其溶解在EtOAc(200ml)中，用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，随后干燥(MgSO4)。将溶剂减压除去，得到3.4g白色固体。
1H NMR：8.48(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.60(d，1H)，3.87(s，3H)，2.60(s，3H)；m/z：196.
方法24
5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯
往5-氨基-2-氯苯甲酸(3.06g，17.8mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.30ml，17.8mmol)。将该反应混合物搅拌16小时，浓缩并将残余物溶解在EtOAc(150ml)中。有机层用饱和NaHCO3溶液(75ml)、水(50ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂减压除去，得到2.25g(68％)无色油状物。
1H NMR CDCl3 7.18(d，1H)，7.11(d，1H)，6.71(dd，1H)，3.90(s，3H)；m/z：186.
方法25
5-氨基-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺
(4-甲基-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(实施例84，3.4g，9.79mmol)在MeOH中的溶液用HCl气体处理30分钟。将反应混合物搅拌20小时，随后浓缩。粗品用MeOH重结晶，得到1.8g(74％)白色固体。m/z：248。
方法26
通过类似于方法25的方法，使用合适的原料制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   原料
  26   5-氨基-2-氯-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   267   (4-氯-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(实施例85)
方法27
5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯甲酸
将5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯(方法29，14.8g，55.9mmol)在MeOH∶THF∶水(1∶1∶1，300ml)中的溶液用KOH(5当量)处理并搅拌20小时。将有机溶剂减压除去，随后剩余的水相用稀盐酸酸化至pH＝4。水相用EtOAc萃取，将有机层干燥((Na2SO4)并浓缩，得到12.1g(86％)白色固体。
1H NMR：9.28(s，1H)，7.80(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.04(d，1H)，2.37(s，3H)，1.45(s，9H).
方法28
通过类似于方法27的方法，使用合适的原料制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   原料
  28   5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯苯甲酸   269   5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯苯甲酸甲酯(方法30)
方法29
5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲酯
往5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(方法22，4.3g，26.0mmol)在THF(160ml)和水(40ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(17.0g，78.1mmol)和K2CO3(10.8g，78.1mmol)。将反应混合物搅拌16小时，将有机溶剂减压除去，随后剩余水相用EtOAc萃取。在将有机层浓缩后，层析，得到6.2g(90％)白色固体。
1H NMR：9.46(s，1H)，8.05(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.19(d，1H)，3.81(s，3H)，2.42(s，3H)，1.47(s，9H).
方法30
通过类似于方法29的方法，使用合适的原料制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   原料
  30   5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯苯甲酸甲酯   285   5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(方法24)
方法31
3-环丙基-5-氟苯甲酸
往3-溴-5-氟苯甲酸(0.500g，4.56mmol)和环丙基硼酸(0.590g，6.84mmol)在甲苯(15ml)和水(0.75ml)中的溶液中加入K3PO4(3.86g，18.24mmol)和Pd(PPh3)4(1.05g，0.912mmol)。将反应混合物加热至100℃保持12小时，冷却至室温，随后用10％NaOH水溶液(100ml)猝灭。反应混合物用EtOAc(100ml)洗涤并分离得到的水层，随后通过小心加入3N HCl使pH为～2。将得到的沉淀过滤，用水(100ml)洗涤，随后真空干燥24小时，得到0.31g(37％)灰白色固体；m/z：181。
方法32
3-环丙基苯甲酸
在0℃下，经注射器往二乙基锌(12.3ml，1M，在己烷中)在DCM(20ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(1.40g，12.3mmol)，在搅拌20分钟后，加入二碘甲烷(3.30g，12.3mmol)。在20分钟后，加入3-乙烯基苯甲酸甲酯(1.00g，6.16mmol)，随后除去冷浴。在3小时后，该反应通过加入饱和NH4Cl溶液(50ml)猝灭。水相用DCM(3×50ml)萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗制反应产物，其经柱层析纯化(己烷/EtOAc＝10∶1)，得到1.01g(94％)无色油状的3-环丙基苯甲酸甲酯；m/z：177。
往3-环丙基苯甲酸甲酯(0.275g，1.56mmol)在MeOH(10ml)和H2O(1ml)中的溶液中加入LiOH·H2O(0.131g，3.00mmol)。在3小时后，通过加入3N HCl调节pH至～3，水相用EtOAc(3×25ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，随后真空浓缩，得到0.192g(76％)白色固体；m/z：161。
方法33
2-异丙基-1，3-噻唑-5-胺
在室温下，往2，4-双(甲硫基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Davy试剂)(5g，15.85mmol)在1，2，4-三氯苯(20ml)中的悬浮液中加入2-甲基丙酸(2.5g，28.8mmol)在1，2，4-三氯苯(5mL)中的溶液。将得到的黄色反应混合物加热至130℃保持10分钟。经真空蒸馏用收集含1，2，4-三氯苯的粗制2-甲基二硫代丙酸甲酯(methyl2-methylpropane dithioate)，其无需进一步纯化用于下一步。在40ml甲醇中的氨基乙腈(4.43g，28.8mmol)用TEA(5.8g，57.6mmol)处理。随后将该反应冷却至0℃并用滴液漏斗经15分钟往该反应中加入在1，2，4-三氯苯中的2-甲基二硫代丙酸甲酯(～28mmol)。让该反应混合物在室温下搅拌并保持2天，随后真空浓缩。残余物在水和氯仿间分配，分离，随后用继续加入的CHCl3萃取水相。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到粗品。残余物在120g SiO2上纯化，使用己烷/EtOAc(1∶1)作为洗脱液，得到0.620g(两步骤15％)褐色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)：6.55(s，1H)，5.30(s，2H)，3.00(m，1H)，1.20(d，6H)；m/z：142.
方法34
通过类似于方法33的方法，使用合适的原料制备以下化合物。
  方法   化合物   1H NMR(300MHz)   m/z   原料
  34   2-环丙基-1，3-噻唑-5-胺   DMSO-d6 6.50(s，1H)，5.30(s，br，2H)，2.05(m，1H)，0.91(m，2H)，0.76(m，2H)   140   环丙烷甲酸
方法35
二氟(2-碘环己基)乙酸乙酯
将环己烯(1.64g，20mmol)和碘二氟乙酸乙酯(5g，20mmol)溶解在水(20ml)和乙腈(20ml)的溶剂体系中。随后往该溶液中加入连二亚硫酸钠(7.4g)和碳酸氢钠(3.7g)。在环境温度下让该混合物搅拌12小时。随后该反应用水(～100ml)处理，将其倾入分液漏斗中，并用乙醚(3×40ml)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后真空浓缩，得到粗品，其经SiO2层析纯化(使用己烷∶EtOAc＝9∶1作为洗脱液)，得到4.9g(74％)标题化合物，其为非对映异构体混合物。
方法36
环己基(二氟)乙酸乙酯
装有搅拌棒和顶端具有氮气进气孔的冷凝器的烧瓶中加入锌(1.92g，29.5mmol)、NiCl2·6H2O(0.354g，1.476mmol)、2.5滴水和25mlTHF。在25℃下，将得到的混合物搅拌15分钟，随后加入二氟(2-碘环己基)乙酸乙酯(方法35)(4.9g，14.76mmol)并将该反应搅拌4小时。随后将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中并用乙醚(3×30ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，随后真空浓缩，得到粗品，其经SiO2层析纯化(使用己烷∶EtOAc＝9∶1作为洗脱液)，得到1.5g(49％)浅黄色油状的标题化合物。
实施例1
5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)苯甲酰胺
在室温下，将5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酸(方法7，82mg，0.25mmol)、2-甲基-1，3-噻唑-5-胺(方法2，28mg，0.25mmol)、HATU(101mg，0.275mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.135mL)在DMF(0.5mL)中的溶液搅拌16小时。将反应混合物在水和EtOAc间分配，有机层用盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)。经反相HPLC(5％-95％水-MeCN，15分钟)纯化，在溶剂蒸发后，得到51mg(48％)标题化合物。
1H NMR CDCl3 11.80(s，1H)10.39(s，1H)8.64(s，1H)7.90-8.02(m，3H)7.78-7.81(m，2H)7.60(t，1H)7.35(d，1H)2.49(s，3H)2.39(s，3H)1.76(s，6H)；m/z 419.
实施例2-24
通过类似于实施例1的方法，使用1，3-噻唑-5-胺(方法1)、2-甲基-1，3-噻唑-5-胺(方法2)、5-氨基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺(方法3)、2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-胺(方法4)、5-氨基-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺(方法5)、2-异丙基-1，3-噻唑-5-胺(方法33)或2-环丙基-1，3-噻唑-5-胺(方法34)和合适的原料制备以下化合物。在一些情况中，需要替代的纯化方法(柱层析或用EtOAc：己烷重结晶)。
  实施例   化合物   1H NMR(300MHz)   m/z   原料
  2   2-氯-N-1，3-噻唑-5-基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-d6 12.06(s，1H)10.75(s，1H)8.69(s，1H)8.32(s，1H)8.29(d，1H)8.06(s，1H)7.99(m，2H)7.82(m，1H)7.71(s，1H)7.64(d，1H)   426   2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法8)
  实施例   化合物   1H NMR(300MHz)   m/z   原料
  3   2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-1，3-噻唑-5-基苯甲酰胺   CD3OD 8.63(s，1H)8.03(d，1H)7.96(m，1H)7.86(m，2H)7.71(s，1H)7.60(d，1H)7.52(m，2H)   392   2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸(方法9)
  4   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-1，3-噻唑-5-基苯甲酰胺   CD3OD 8.63(s，1H)8.03(s，1H)7.85(d，1H)7.71(s，1H)7.53(m，3H)7.24(s，1H)2.38(s，6H)   386   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸(方法10)
  5   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-1，3-噻唑-5-基苯甲酰胺   DMSO-d6 11.83(s，1H)10.45(s，1H)8.66(s，1H)8.01-8.11(m，1H)7.91-8.01(m，2H)7.85(dd，1H)7.73-7.81(m，1H)7.72(s，1H)7.62(t，1H)7.35(d，1H)2.39(s，3H)1.76(s，6H)   406   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酸(方法7)
  6   2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   CDCl3 11.70(s，1H)10.41(s，1H)8.51(s，1H)7.89-8.01(m，2H)7.77-7.81(m，3H)7.60(t，1H)7.35(d，1H)2.48(s，3H)1.77(s，3H)   421   2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法11)
  7   2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   DMSO-d6 11.84(s，1H)10.61(s，1H)8.02(s，2H)7.92(m，2H)7.69(d，1H)7.59(m，2H)7.40(s，1H)2.57(s，3H)   406   2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸(方法9)
  8   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   DMSO-d6 11.83(s，1H)10.43(s，1H)8.02(s，1H)7.96(d，1H)7.57(m，3H)7.40(s，1H)7.24(s，1H)2.57(s，3H)2.35(s，6H)   400   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸(方法10)
  实施例   化合物   1H NMR(300MHz)   m/z   原料
  9   2-氯-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-d6 11.85(s，1H)10.72(s，1H)8.30(s，1H)8.25(d，1H)8.02(s，1H)7.96(m，2H)7.80(m，1H)7.61(d，1H)7.41(s，1H)2.57(s，3H)   440   2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法8)
  10   2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   DMSO-d6 11.87(s，1H)10.76(s，1H)8.18(s，1H)8.13(d，1H)8.00(m，3H)7.62(d，1H)7.41(s，1H)2.57(s，3H)   458   2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法12)
  11   5-[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酰基)氨基]-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺   DMSO-d6 11.80(s，1H)10.21(s，1H)8.06(d，1H)7.83-7.89(m，1H)7.74-7.80(m，1H)7.70(dd，1H)7.51-7.62(m，2H)7.42(t，1H)7.11(d，1H)2.57(s，3H)2.56(s，3H)1.72(s，6H)   463   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酸(方法7)
  12   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-[2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]苯甲酰胺   DMSO-D6d ppm 12.34(s，1H)10.47(s，1H)8.09(d，1H)7.95(dd，1H)7.74(s，1H)7.50-7.61(m，3H)7.24(s，1H)3.66(m，8H)2.35(s，6H)   499   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸(方法10)
  13   5-[(2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺   DMSO-D6 12.39(s，1H)10.75(s，1H)8.23-8.32(m，2H)8.08(d，1H)7.93-8.02(m，2H)7.77-7.84(m，2H)7.63(d，1H)3.80(s，3H)3.48(s，3H)   538   2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法8)
  实施例   化合物   1H NMR(300MHz)   m/z   原料
  14   5-({2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰基}氨基)-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺   473   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸(方法10)
  15   5-[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酰基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺   492   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酸(方法7)
  16   2-氯-N-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-d6 11.95(s，1H)，10.80(s，1H)，8.30(m，2H)，8.00(m，3H)，7.80(m，1H)，7.55(d，1H)，7.50(s，1H)，3.25(m，1H)，1.30(d，6H)   468   2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法8)
  17   N-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)-2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-d6 11.65(s，1H)，10.60(s，1H)，8.30(m，2H)，8.00-7.80(m，4H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H)，3.20(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(d，6H).   447   2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法11)
  18   2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基-N-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   DMSO-d6 12.00(s，1H)，11.70(s，1H)，8.05(m，2H)，7.95(m，2H)，7.70(d，1H)，7.60(m，2H)，7.50(s，1H)，3.28(m，1H)，1.35(d，6H).   434   2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸(方法9)
  实施例   化合物   1H NMR(300MHz)   m/z   原料
  19   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-N-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺   DMSO-d6 11.70(s，1H)，10.46(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(m，2H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.60(t，1H)，7.46(s，1H)，7.30(d，1H)，3.23(m，1H)，2.35(s，3H)，1.75(s，6H)，1.31(d，6H).   446   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酸(方法7)
  20   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   DMSO-d6 12.10(s，1H)，10.50(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(d，1H)，7.68(m，4H)，7.25(s，1H)，3.30(m，1H)，2.37(s，6H)，1.35(d，6H).   428   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸(方法10)
  21   2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-N-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   DMSO-d6 11.90(s，1H)，10.80(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(d，1H)，8.00(m，2H)，7.95(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46(s，1H)，3.25(m，1H)，1.30(d，6H).   486   2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法12)
  22   2-氯-N-(2-环丙基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-d6 11.89(s，1H)，10.79(s，1H)，8.30(m，2H)，8.00(m，3H)，7.80(m，1H)，7.60(d，1H)，7.40(s，1H)，2.35(m，1H)，1.10(m，2H)，0.98(m，2H).   466   2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法8)
  23   2-氯-N-(2-环丙基-1，3-噻唑-5-基)-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺   DMSO-d6 12.15(s，1H)，10.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(d，1H)，7.60(m，4H)，7.20(s，1H)，2.35(m，7H)，1.20(m，2H)，1.05(m，2H).   426   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸(方法10)
  实施例   化合物   1H NMR(300MHz)   m/z   原料
  24   2-氯-N-(2-环丙基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-d6 11.90(s，1H)，10.81(s，1H)，8.17(m，2H)，8.00(m，3H)，7.62(d，1H)，7.40(s，1H)，2.31(m，1H)，1.08(m，2H)，0.95(m，2H).   484   2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酸(方法12)
实施例25
5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻 唑-5-基)苯甲酰胺
往5-氨基-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺(方法25，100mg，0.40mmol)和3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(85mg，0.40mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中加入HATU(154mg，0.40mmol)和吡啶(5当量)。在搅拌16小时后，该反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱层析纯化(己烷：EtOAc)，得到121mg(68％)白色固体。
1H NMR丙酮-d6 10.70(s，1H)9.94(s，1H)8.19(s，1H)8.08(s，1H)8.04(d，1H)7.80(dd，2H)7.49(s，1H)7.32(d，1H)2.60(s，3H)2.43(s，3H)；m/z：438.
实施例26-66
通过类似于实施例25的方法，使用5-氨基-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺(方法25)或5-氨基-2-氯-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺(方法26)和合适的原料制备以下化合物。
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  26   5-[(3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   丙酮-d6 10.69(s，1H)9.78(s，1H)8.03(d，1H)7.87(s，1H)7.72-7.80(m，2H)7.50(m，1H)7.47(s，1H)7.30(d，1H)2.58(s，3H)2.41(s，3H)   404   3-氯-5-氟苯甲酸
  27   5-[(3-环丙基-5-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   丙酮-d6 10.68(s，1H)9.66(s，1H)8.03(s，1H)7.77(d，1H)7.56(s，1H)7.46-7.51(m，2H)7.28(d，1H)7.06(m，1H)2.58(s，3H)2.41(s，3H)2.06(m，1H)1.04(m，2H)0.80(m，2H)   410   3-环丙基-5-氟苯甲酸(方法31)
  28   5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   丙酮-d6 10.68(s，1H)9.73(s，1H)7.94-8.05(m，3H)7.79(dd，1H)7.62(m，1H)7.56(m，1H)7.48(s，1H)7.38(d，1H)2.58(s，3H)2.41(s，3H)   386   3-氯苯甲酸
  29   5-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   丙酮-d6 10.63(s，1H)9.77(s，1H)8.18(d，1H)8.04(s，1H)7.98(dd，1H)7.79(d，1H)7.74(d，1H)7.47(s，1H)7.30(d，1H)2.58(s，3H)2.41(s，3H)   420   3，4-二氯苯甲酸
  30   5-[(3-环丙基苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   丙酮-d6 10.62(s，1H)9.58(s，1H)8.06(d，1H)7.73-7.80(m，2H)7.69(s，1H)7.48(s，1H)7.38(t，1H)7.27-7.31(m，2H)2.58(s，3H)2.41(s，3H)2.06(m，1H)1.01(m，2H)0.74(m，2H)   392   3-环丙基苯甲酸(方法32)
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  31   5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   丙酮-d6 10.61(s，1H)9.52(s，1H)8.05(d，1H)7.80(dd，1H)7.60(s，2H)7.48(s，1H)7.28(d，1H)7.21(s，1H)2.59(s，3H)2.41(s，3H)2.35(s，6H)   380   3，5-二甲基苯甲酸
  32   2-甲基-5-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   CD3OD7.90(d，1H)7.65-7.75(m，3H)7.38-7.42(m，3H)7.30(d，1H)2.63(s，3H)2.41(s，6H)   366   3-甲基苯甲酸
  33   2，6-二氯-N-(4-甲基-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)异烟酰胺   丙酮-d6 10.72(s，1H)9.97(s，1H)8.00(s，1H)7.94(s，2H)7.76(d，1H)7.47(s，1H)7.29(d，1H)2.58(s，3H)2.40(s，3H)   421   2，6-二氯异烟酸
  34   2-甲基-5-{[(3-甲基环己基)羰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   CD3OD 7.75(d，1H)7.45(dd，1H)7.36(s，1H)7.19(d，1H)0.86-1.81(m，13H)   372   3-甲基环己烷甲酸
  35   2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-(戊酰基氨基)苯甲酰胺   DMSO-d6 11.56(s，1H)9.98(s，1H)7.74(d，1H)7.68(dd，1H)7.39(s，1H)7.23(d，1H)2.55(s，3H)2.28-2.32(m，5H)1.51-1.61(m，2H)1.27-1.34(m，2H)0.88(t，3H)   332   戊酸
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  36   2-甲基-5-[(4-甲基己酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   丙酮-d6 10.67(s，1H)9.24(s，1H)7.91(s，1H)7.59(dd，1H)7.49(s，1H)7.21(d，1H)2.60(s，3H)2.33-2.41(m，5H)·1.67-1.77(m，1H)1.33-1.44(m，3H)1.13-1.23(m，1H)0.87-0.91(m，6H)   360   4-甲基己酸
  37   2-氯-5-{[环己基(二氟)乙酰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   DMSO-d6 12.00(s，1H)，10.80 9s，1H)，8.00(s，1H)，7.89(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(s，1H)，2.68(s，3H)，2.25(m，1H)，1.80-1.60(m，5H)，1.20(m，5H)   427   环己基(二氟)乙酸(方法13)
  38   2-甲基-5-[(4-甲基戊酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.76(d，1H)7.65(dd，1H)7.35(d，1H)7.31(s，1H)2.71(s，3H)2.54(s，3H)2.26-2.31(m，2H)1.45-1.51(m，3H)0.85(d，6H)   346   4-甲基戊酸
  39   5-[(环戊基羰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.79(s，1H)7.49(m，1H)7.40(s，1H)7.24(d，1H)2.78-2.83(M，1H)2.63(s，3H)2.38(s，3H)1.62-1.95(m，8H)   344   环戊烷甲酸
  40   5-[(叔丁氧基乙酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.70(d，1H)7.47(dd，1H)7.30(s，1H)7.18(d，1H)3.97(s，2H)3.24-3.27(m，2H)2.53(s，3H)2.29(s，3H)1.82-1.87(m，1H)0.84-0.87(m，6H)   362   仲丁氧基乙酸
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  41   2-氯-5-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   DMSO-D6 11.87(s，1H)10.67(s，1H)8.24(d，1H)8.02(d，1H)7.92-7.97(m，2H)7.85(d，1H)7.60(d，1H)7.42(s，1H)2.58(s，3H)   442   3，4-二氯苯甲酸
  42   2-氯-5-[(3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   丙酮D-6 10.85(s，1H)9.95(s，1H)8.13(d，1H)7.95(dd，1H)7.88(s，1H)7.75(d，1H)7.50-7.54(m，3H)2.61(s，3H)   424   3-氯-5-氟苯甲酸
  43   2-氯-5-[(3，4-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   丙酮-D6 10.80(s，1H)9.71(s，1H)8.14(d，1H)7.95(dd，1H)7.77(s，1H)7.72(dd，1H)7.45-7.49(m，2H)7.25d，1H)2.60(s，3H)2.30(s，6H)   400   3，4-二甲基苯甲酸
  44   N-(4-氯-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺   DMSO-D6 11.90(s，1H)10.81(s，1H)8.25(d，1H)8.15(dd，1H)8.00(d，2H)7.64(d，1H)7.60(t，1H)7.46(s，1H)2.68(s，3H)2.63(s，3H)   387   6-甲基吡啶-2-甲酸
  45   3-氯-N-(4-氯-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)异烟酰胺   MeOD 8.56(d，1H)8.04(d，1H)7.95(s，1H)7.82-7.88(m，2H)7.53(d，1H)7.44(s，1H)2.66(s，3H)   408   3-氯异烟酸
  46   2-氯-5-{[(3-甲基环己基)羰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.76(d，1H)7.55(dd，1H)7.33(d，1H)7.30(s，1H)3.249(S，H)2.53(s，3H)2.24-2.32(m，1H)1.23-1.75(m，6H)0.99-1.11(m，1H)0.84(d，3H)   393   3-甲基环己烷甲酸
  实施例   化合物   MR   m/z   原料
  47   2-氯-5-[(环己基乙酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.90(s，1H)7.68(dd，1H)7.46(d，1H)7.43(s，1H)2.66(s，3H)2.26(d，2H)1.68-1.79(m，6H)1.20-1.35(m，3H)1.03-1.11(m，2H)   392   环己基乙酸
  48   2-氯-5-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 11.90(s，1H)10.81(s，1H)8.25(d，1H)8.15(dd，1H)8.00(d，1H)7.64(d，1H)7.60(t，1H)7.46(s，1H)2.58(s，3H)2.63(s，3H)   386   3-甲基苯甲酸
  49   N-(4-氯-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)-5-甲基烟酰胺   MeOD 8.76(s，1H)8.46(s，1H)8.07(s，1H)7.91(d，1H)7.73(dd，1H)7.40(d，1H)7.31(s，1H)2.53(s，3H)2.34(s，3H)   387   5-甲基烟酸
  50   2-氯-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-(戊酰基氨基)苯甲酰胺   MeOD 7.77(d，1H)7.56(dd，1H)7.35(d，1H)7.31(s，1H)2.54(s，3H)2.28(t，2H)1.52-1.62(m，2H)1.24-1.36(m，2H)0.86(t，3H)   352   戊酸
  51   2-氯-5-[(4-甲基戊酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.77(d，1H)7.56(dd，1H)7.35(d，1H)7.32(s，1H)2.71(s，3H)2.30(t，2H)1.48-1.53(m，2H)0.84-0.86(m，7H)   366   4-甲基戊酸
  52   2-氯-5-[(3-甲基戊酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.78(s，1H)7.67(dd，1H)7.35(d，1H)7.32(s，1H)2.71(s，3H)2.29(dd，1H)2.06(dd，1H)1.80-1.88(m，1H)1.30-1.38(m，1H)1.13-1.23(m，1H)0.82-0.89(m，6H)   366   3-甲基戊酸
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  53   2-甲基-5-{[(4-甲基环己基)羰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰   MeOD 7.78(d，1H)7.48(d，1H)7.40(d，1H)7.23(d，1H)2.63(s，3H)2.37(s，3H)1.77-1.90m，4H)1.49-1.64(m，5H)0.99(d，2H)0.91(d，2H)   372   4-甲基环己烷甲酸
  54   2-甲基-5-{[(4-甲基环己基)乙酰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.79(d，1H)7.49(dd，1H)7.40(s，1H)7.24(d，1H)2.63(s，3H)2.37(s，3H)2.22(d，1H)2.07(m，1H)1.66-1.78(m，2H)1.42-1.56(m，3H)1.28-1.36(m，2H)0.97-1.08(m，1H)0.94(d，2H)0.88(d，2H)   386   (4-甲基环己基)乙酸
  55   2-甲基-5-[(2-甲基丁酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.70(d，1H)7.41(dd 1H)7.30(s，1H)7.15(d，1H)2.53(s，3H)2.28-2.36(m，1H)2.28(s，3H)1.52-1.67(m，1H)1.33-1.44(m，1H)1.07(d，3H)0.84(t，3H)   332   2-甲基丁酸
  56   2-甲基-5-[(2-甲基己酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.70(d，1H)7.41(dd，1H)7.30(s，1H)7.15(d，1H)2.53(s，3H)2.31-2.41(m，1H)2.28(s，3H)1.53-1.65(m，1H)1.18-1.38(m，5H)1.07(d，3H)0.80(t，3H)   360   2-甲基己酸
  57   5-[(环丙基乙酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.69(d，1H)7.40(dd，1H)7.30(s，1H)7.15(d，1H)2.53(s，3H)2.28(s，3H)2.16(d，2H)0.98-1.05(m，1H)0.43-0.49(m，2H)0.11-0.16(m，2H)   330   环丙基乙酸
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  58   2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-({[3-(三氟甲基)环己基]羰基}氨基)苯甲酰胺   MeOD 7.67(s，1H)7.35(d，1H)7.30(s，1H)7.12(d，1H)2.51(s，3H)2.26(s，3H)2.06-2.12(m，1H)1.90-1.98(m，2H)1.59-1.81(m，7H)   426   3-(三氟甲基)环己烷甲酸
  59   5-[(环戊基乙酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.67(d，1H)7.37(dd，1H)7.28(s，1H)7.12(d，1H)2.50(s，3H)2.25(s，3H)2.23(s，2H)2.12-2.19(m，1H)1.69-1.76(m，2H)1.43-1.58(m，4H)1.06-1.17(m，2H)   358   环戊基乙酸
  60   5-{[(4，4-二氟环己基)羰基]氨基}-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   MeOD 7.68(s，1H)7.37(d，1H)7.30(s，1H)7.14(d，1H)2.52(s，3H)2.26(s，3H)2.32-2.40(1H)1.97-2.07(m，2H)1.67-1.86(m，6H)   394   4，4-二氟环己烷甲酸
  61   N-(4-氯-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺   MeOD 7.92(d，1H)7.74(dd，1H)7.39(d，1H)7.32(s，1H)6.49(s，1H)3.77(s，3H)2.54(s，3H)2.24(s，3H)   390   1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
  62   N-(4-氯-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺   MeOD 8.02(d，1H)7.83(d，1H)7.47(d，1H)7.42(s，1H)6.57(s，1H)2.64(s，3H)2.33(s，3H)   376   5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
  63   1，5-二甲基-N-(4-甲基-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺   MeOD 7.80(d，1H)7.67(dd，1H)7.32(s，1H)7.19(d，1H)6.49(s，1H)3.77(s，3H)2.54(s，3H)2.31(s，3H)2.24(s，3H)   370   1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  64   5-甲基-N-(4-甲基-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺   MeOD 7.91(d，1H)7067(dd，1H)7.42(s，1H)7.30(s，1H)6.59(s，s，1H)2.64(s，3H)2.40(s，3H)2.34(s，3H)   356   5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
  65   1-叔丁基-5-甲基-N-(4-甲基-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺   DMSO-D6 11.62(s，1H)9.73(s，1H)7.88-7.95(m，2H)7.41(s，1H)7.28(d，1H)6.58(s，1H)2.57(s，3H)2.48(s，3H)2.33(s，3H)1.64(s，9H)   411   1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
  66   1-异丙基-N-(4-甲基-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺   丙酮-D6 10.62(s，1H)9.40(s，1H)8.04(d，1H)7.80-7.85(m，2H)7.48(s，1H)7.27(d，1H)6.74(d，1H)4.58-4.67(m，1H)2.58(s，3H)2.40(s，3H)1.52(d，6H)   384   1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
实施例67
2-氯-N-{2-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}-5-{[3-(三氟甲基) 苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺
往装有磁力搅拌棒和2-氯-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺(0.123g，0.272mmol)(实施例86)的10mL圆底烧瓶中加入无水THF(3mL)。往该反应中加入2M二甲基胺在THF(0.34mL，0.68mmol)中的溶液，随后加入冰乙酸(0.050mL，0.83mmol)。在搅拌下，加入NaBH(OAc)3(0.23g，1.09mmol)并将该反应升至50℃并在该温度下将其搅拌5小时，随后用饱和NaHCO3(～5mL)水溶液稀释。随后将该混合物倾入分液漏斗中并用EtOAc(～50mL)萃取，随后用2×50mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品。粗品经反相HPLC纯化(使用MeCN/H2O＝1∶1作为洗脱液)，得到灰白色固体状的化合物；
DMSO-D612.32(s，1H)10.79(s，1H)8.24-8.34(m，2H)8.12(d，1H)7.89-8.03(m，2H)7.81(t，1H)7.72(s，1H)7.56-7.67(m，1H)4.56-4.69(m，2H)2.82(s，6H)；m/z：483.
实施例68-81
通过类似于实施例67的方法，使用2-氯-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺(实施例86)、2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺(实施例87)或5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(实施例88)和合适的原料制备以下化合物。
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  68   2-氯-N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 11.98(s，1H)10.76(s，1H)9.50(s，1H)8.23-8.34(m，2H)8.07(d，1H)7.96-8.03(m，1H)7.91(dd，1H)7.81(t，1H)7.61(d，1H)7.48(s，1H)3.89(s，3H)3.38(s，2H)3.07(s，4H)2.80(s，3H)   538   1-甲基哌嗪
  69   2-氯-N-[2-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基]-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.32(s，1H)10.79(s，1H)8.30(s，1H)8.27(d，1H)8.12(d，1H)8.00(d，1H)7.92(dd，1H)7.81(t，1H)7.71(s，1H)7.57-7.66(m，1H)4.63(s，2H)3.44(d，2H)2.98(s，2H)1.70-1.86(m，3H)1.66(s，3H)   523   哌啶
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  70   2-氯-N-{2-[(甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.24(s，1H)10.78(s，1H)9.10(s，1H)8.24-8.35(m，2H)8.11(d，1H)7.89-8.04(m，2H)7.81(t，1H)7.58-7.67(m，2H)4.48(s，2H)2.63(s，3H)   469   甲基胺
  71   2-氯-N-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-5-基]-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.27(s，1H)10.78(s，1H)8.24-8.34(m，2H)8.11(d，1H)7.89-8.03(m，2H)7.81(t，1H)7.57-7.71(m，2H)4.57(s，2H)3.78(m，4H)3.17(m，4H)   525   吗啉
  72   2-氯-N-[2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-5-基]-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.23(s，1H)10.79(s，1H)8.23-8.34(m，2H)8.13(d，1H)8.00(d，1H)7.91(dd，1H)7.81(t，1H)7.56-7.66(m，2H)4.50(s，2H)3.36(s，4H)2.84(s，6H)   526   N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺
  73   N-[2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基]-2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.27(s，1H)10.78(s，1H)8.30(s，1H)8.27(d，1H)8.11(d，1H)7.89-8.03(m，2H)7.81(t，1H)7.56-7.69(m，2H)4.72(s，2H)4.12(m，4H)2.40(m，2H)   495   氮杂环丁烷
  74   2-氯-N-{2-[(环丁基氨基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.24(s，1H)10.77(s，1H)8.30(s，1H)8.27(d，1H)8.11(d，1H)7.89-8.03(m，2H)7.81(t，1H)7.57-7.70(m，2H)4.41(s，2H)3.76(s，1H)2.06-2.20(m，4H)1.70-1.84(m，2H)   509   环丁基胺
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  75   2-氯-N-(2-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.24(s，1H)10.77(s，1H)8.23-8.33(m，2H)8.12(d，1H)7.89-8.03(m，2H)7.81(t，1H)7.57-7.69(m，2H)4.52(s，2H)2.91(s，2H)1.05(d，1H)0.53-0.63(m，2H)0.30-0.40(m，2H)   509   (环丙基甲基)胺
  76   2-氯-N-(2-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.30(s，1H)10.76(s，1H)8.28(s，2H)8.12(s，1H)7.96(s，2H)7.81(s，1H)7.66(s，2H)4.64(s，2H)3.70(s，3H)3.31(s，4H)2.78(s，3H)   527   2-甲氧基-N-甲基乙胺
  77   2-氯-N-(2-{[4-(羟甲基)哌啶-1-基]甲基}-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.30(s，1H)10.76(s，1H)8.28(s，2H)8.12(s，1H)7.96(s，2H)7.81(s，1H)7.66(s，2H)4.64(s，2H)3.70(s，4H)3.31(s，4H)2.78(s，3H)   553   哌啶-4-基甲醇
  78   2-氯-N-{2-[(环丙基氨基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺   DMSO-D6 12.18(s，1H)10.72(s，1H)8.18-8.28(m，2H)8.06(d，1H)7.84-7.98(m，2H)7.75(t，1H)7.51-7.63(m，2H)4.54(s，2H)2.73(s，1H)0.66-0.79(m，4H)   495   环丙基胺
  79   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-[2-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-5-基]苯甲酰胺   DMSO-D6 12.31(s，1H)，10.50(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，1H)，7.70(s，1H)，7.59(m，3H)，7.25 9s，1H)，4.70(s，2H)，4.00-3.30(m，8H)，2.36(s，6H).m/z485.5   485   吗啉
  实施例   化合物   NMR   m/z   原料
  80   2-氯-N-{2-[(环丙基氨基)甲基]-1，3-噻唑-5-基}-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺   DMSO-D6 14.50(s，1H)，11.90(s，br，2H)，10.40(s，1H)，10.21(d，1H)，9.96(s，1H)，9.89(m，3H)，9.50(s，1H)，6.85(s，2H)，4.60(s，6H)，3.15(m，2h)，3.009m，2H)   455   环丙基胺
  81   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-(2-吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   DMSO-D6 12.00(s，1H)，10.49(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(d，1H)，7.76(d，1H)，7.69(m，2H)，7.55(t，1H)，7.27(d，1H)，4.60(s，2H)，3.86-3.70(m，4H)，3.30-3.10(m，4H)，2.26(s，3H)，1.65(s，6H)   503   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺(实施例88)
实施例82
2-氯-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基} 苯甲酰胺
往装有磁力搅拌棒和2-氯-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺(0.28g，0.58mmol)(实施例86)的25mL圆底烧瓶中加入甲醇(5mL)。加入硼氢化钠(0.66g，1.74mmol)并在室温下将该反应搅拌1小时，随后用饱和NH4Cl水溶液(～20mL)稀释。随后将该混合物倾入分液漏斗中并用EtOAc(～50mL)萃取。将有机相分离，用MgSO4干燥，过滤，随后真空浓缩，得到粗品。粗制油状物在SiO2(40g)上纯化(使用EtOAc作为洗脱液)，得到白色固体状的标题化合物；
DMSO-D6 11.88(s，1H)10.74(s，1H)8.24-8.32(m，2H)7.93-8.04(m，3H)7.80(t，1H)7.60(d，1H)7.49(s，1H)4.66(s，2H)；m/z：456.
实施例83
2-氯-N-[2-(1-羟乙基)-1，3-噻唑-5-基]-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基] 氨基}苯甲酰胺
往装有磁力搅拌棒和2-氯-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺(0.071g，0.16mmol)(实施例86)的10mL圆底烧瓶中加入无水THF(2.5mL)并将该反应冷却至0℃。经注射器往该反应中加入3M溴化甲基镁/Et2O(0.15mL，0.468mmol)并在0℃下将得到的混合物搅拌0.5小时，随后用饱和NH4Cl水溶液(～20mL)稀释。随后将该混合物倾入分液漏斗中并用EtOAc(～50mL)萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，随后真空浓缩，得到粗品。粗制油状物在SiO2(40g)上纯化(使用EtOAc作为洗脱液)，得到白色固体状的标题化合物；
DMSO-D6 11.82(s，1H)10.73(s，1H)8.24-8.34(m，2H)7.93-8.03(m，3H)7.80(t，1H)7.60(d，1H)7.47(s，1H)6.00(s，1H)4.87(q，1H)1.43(d，3H)；m/z：470.
实施例84
(4-甲基-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氨基甲酸叔 丁酯
往5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基苯甲酸(方法27，2.9g，11.5mmol)和2-甲基-1，3-噻唑-5-胺(方法2，1.3g，11.4mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液中加入HATU(4.4g，11.6mmol)和吡啶(4.6ml，56.9mmol，5当量)。在搅拌16小时后，反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经层析纯化，得到3.4g(85％)白色固体。
1H NMR 11.54(s，1H)，9.46(s，1H)，7.62(s，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.18(d，1H)，2.56(s，3H)，2.29(s，3H)1.47(s，9H)；m/z：348.
实施例85
通过类似于实施例84的方法，使用2-甲基-1，3-噻唑-5-胺和合适的原料制备以下化合物。
  实施例   化合物   m/z   原料
  85   (4-氯-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氨基甲酸叔丁酯   367   5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯苯甲酸(方法28)
实施例86
2-氯-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基} 苯甲酰胺
往装有磁力搅拌棒和5-[(2-氯-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺(0.28g，0.545mmol)(实施例13)的25mL圆底烧瓶中加入无水THF(5mL)。将该反应冷却至0℃并在搅拌下往该反应混合物中加入氢化铝锂(0.03g，0.698mmol)。将反应混合物搅拌0.5小时，随后用饱和NH4Cl水溶液(～20mL)小心稀释。随后将该混合物倾入分液漏斗中并用EtOAc(～50mL)萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，随后真空浓缩，得到无色油状的标题化合物，其无需进一步纯化直接使用；m/z：454。
实施例87和88
通过类似于实施例86的方法，使用合适的原料制备以下化合物。
  实施例   化合物   m/z   原料
  87   2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺   414   5-({2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰基}氨基)-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺(实施例14)
  实施例   化合物   m/z   原料
  88   5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-N-(2-甲酰基-1，3-噻唑-5-基)-2-甲基苯甲酰胺   433   5-[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯甲酰基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺(实施例15)

Claims (28)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A为
Figure A2006800488250002C2
其中环A为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；其中如果所述杂芳基或杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；或者
A为C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中A可在碳上被一个或多个R8a任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R9a的基团任选取代；
R1为碳上的取代基且选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N-(C1-6烷基)-N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R6-或杂环基-R7-；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
n选自0-4；其中R1的值可相同或不同；
X不存在或为O或NRa，其中Ra为H或C1-6烷基；
R2和R3独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R2可在碳上被一个或多个R12任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R13的基团任选取代；
R4选自卤素、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R17的基团任选取代；
m选自0-2；其中R4的值可相同或不同；
每次出现时，R8、R8a和R12独立选自芳基、杂芳基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N，N’-(C1-6烷基)2脲基、N’，N’-(C1-6烷基)2脲基、N-(C1-6烷基)-N’，N’-(C1-6烷基)2脲基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R8和R12可各自独立地在碳上被一个或多个R20任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R21的基团任选取代；
每次出现时，R16独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
每次出现时，R6、R7、R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立选自氢或C1-6烷基且s为0-2；
每次出现时，R5、R9、R9a、R13、R17、R21和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苯甲氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
每次出现时，R20和R24独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；其中R20和R24可在碳上被一个或多个R50任选取代；和
每次出现时，R50独立选自卤素、羟基、氰基和C1-6烷氧基。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A为其中环A选自芳基、杂芳基和碳环基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；或者
A为C1-6烷基；其中A可在碳上被一个或多个R8a任选取代；
R5为C1-6烷基；
每次出现时，R8a独立选自卤素、C1-6烷氧基和碳环基-R18-，其中R8a可在碳上被一个或多个R20任选取代；
R18为直接键；和
R20为甲基。
3.权利要求1或2中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X不存在或为O。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为碳上的取代基且选自卤素、C1-6烷基和碳环基-R6-；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；
R6为直接键；和
每次出现时，R8独立选自卤素和氰基。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3独立选自氢、卤素、C1-6烷基。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4选自C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
R14为直接键；
R15为-C(O)-；
每次出现时，R16独立选自羟基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、碳环基-R22-和杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R22为-N(R26)-；
R23为直接键；
每次出现时，R24独立选自甲基、甲氧基、二甲基氨基和环丙基，其中R24可在碳上被一个或多个R50任选取代；
R25为C1-6烷基；
R26为氢；和
R50为羟基。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m选自0和1。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自0-2，其中R1的值可相同或不同。
9.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2006800488250006C1
其中
A选自3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、3，5-二甲基苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氯-5-氟苯基、3-环丙基-5-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-环丙基苯基、3-甲基苯基、3-甲基环己基、2，6-二氯吡啶-4-基、环戊基、3，4-二甲基苯基、6-甲基吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基环己基、3-(三氟甲基)环己基、4，4-二氟环已基、1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-异丙基-1H-吡唑-3-基、丁基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、仲丁氧基甲基、环己基甲基、2-甲基丙-2-基、(4-甲基环己基)甲基、丁-2-基、己-2-基、环丙基甲基、环戊基甲基和环己基(二氟)甲基；
X不存在或为O；
R1为碳上的取代基且选自氟、氯、甲基、三氟甲基、2-氰基丙-2-基和环丙基；
R2为氢；
R3选自氯和甲基；
R4选自甲基、异丙基、N-甲基氨基甲酰基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、吗啉基-4-基羰基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、羟甲基、(二甲基氨基)甲基、1-羟乙基、哌啶子基甲基、(甲基氨基)甲基、吗啉-4-基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、1-氮杂环丁烷基甲基、(环丁基氨基)甲基、[(环丙基甲基)氨基]甲基、[(2-甲氧基乙基)甲基氨基]甲基、[4-(羟甲基)哌啶-1-基]甲基、异丙基、(环丙基氨基)甲基和环丙基；
m选自0和1；和
n选自0-2，其中R1的值可相同或不同。
10.一种式(I)化合物，所述化合物选自：
5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)萃甲酰胺；
2-氯-N-1，3-噻唑-5-基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-1，3-噻唑-5-基苯甲酰胺；
2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-1，3-噻唑-5-基苯甲酰胺；
5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-1，3-噻唑-5-基苯甲酰胺；
2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}萃甲酰胺；
2-氯-5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-氯-5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
2-氯-5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基)-2-甲基苯甲酰基)氨基]-N-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺；
5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3-环丙基-5-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3-环丙基苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
5-[(3，5-二甲基苯甲酰基)氨基]-2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-甲基-5-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2，6-二氯-N-(4-甲基-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)氨基]羰基}苯基)异烟酰胺；
2-甲基-5-{[(3-甲基环己基)羰基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺；
2-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-(戊酰基氨基)苯甲酰胺；和
2-甲基-5-[(4-甲基己酰基)氨基]-N-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)苯甲酰胺。
11.用作药物的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物中的用途。
13.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
14.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物中的用途：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。
15.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物中的用途：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
16.一种用于在需要此等治疗的温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种用于在需要此等治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种用于治疗需要此等治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种用于治疗需要此等治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松，包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉细胞组织细胞增多病，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-10中任一项的的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.一种用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
22.一种用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
23.一种用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
24.一种用于治疗温血动物如人所患以下疾病的药物组合物：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉细胞组织细胞增多病，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
25.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制作用。
26.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用于在温血动物如人中产生抗癌作用。
27.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用于治疗温血动物如人所患以下疾病：乳腺、卵巢、膀胱、颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰的肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病；和神经胶质瘤、食道的鳞状细胞癌、恶性眼色素层黑素瘤和滤泡型淋巴瘤。
28.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用于治疗温血动物如人所患以下疾病：与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松包括卵巢切除引发的骨丢失；矫形移植失败；自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮；关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
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