ES2257461T3 - Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec. - Google Patents
Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I diastereómeros, enantiómeros o sales del mismo, en la que Q2 es arilo o heteroarilo; Z es (1) ¿O-, (2) ¿S-, (3) ¿CR4R5-, (4) ¿CR4R5-O-CR4aR5a-, (5) ¿CR4R5-NR4b-CR4aR5a-, o (6) ¿S-CR4R5-, R1, R1ab, R1ac y R1ad son independientemente (1) hidrógeno o R6, (2) ¿OH o ¿OR6, (3) ¿C(O)qH o ¿C(O)qR6, en la que q es 1 ó 2, (4) halo, o (5) ¿Z4NR7Ra, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ¿Z4-R6a; R6, R6a y R6b son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z1, Z2 y uno o más grupos Z3; R4, R4a, R4b, R5 y R5a son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o ¿Z4R6b; X2 es CZ3a, NZ3a, O o S; Z3a es H, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OZ6, -C(O)qH, -C(O)qZ6a, -Z4-NZ7Z8 o ¿Z4-N(Z10)-Z5-Z6; n es 1 a 3; m es ceroa 2; Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente (1) hidrógeno o Z6, (2) ¿OH o ¿OZ6, (3) ¿C(O)qH o ¿C(O)qZ6, (4) halo, (5) ¿Z4-NZ7Z8, (6) ¿Z4-N(Z10)-Z5-Z6, (7) ¿Z4-N(Z10)-Z5-H, o (8) oxo; Z4 y Z5 son independientemente (1) un enlace sencillo, (2) ¿C(O)-, (3) ¿S(O)q-, o (4) alquilo; Z6 y Z6a son independientemente (i) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heterociclo, (ii) un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (8) de la definición de Z1; Z7, Z8 y Z10 son cada uno independientemente hidrógeno o ¿Z4-Z6a.
Description
Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de
la familia Tec.
La presente invención proporciona compuestos de
tiazolilo útiles como inhibidores de tirosina quinasas de la
familia Tec (especialmente inhibidores de Emt) y a composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos. La presente
invención proporciona adicionalmente procedimientos de uso de dichos
compuestos como agentes inmunosupresores, antiinflamatorios,
antialérgicos y anticancerosos.
La presente invención se refiere a inhibidores de
tirosina quinasas de la familia Tec y, particularmente, a
inhibidores de Emt. Las quinasas de la Tec incluyen Emt [expresada
principalmente en células T; Gibson, S. y col., Blood 82,
1561-1572 (1993)], Txk [quinasa expresada en células
T; Haire, R.N. y col., Hum. Mol. Genet. 3,
897-901 (1994)], Tec [tirosina quinasa expresada en
células de carcinoma hepatocelular; Mano y col., Oncogene 5,
1781-1786 (1990)], Btk [tirosina quinasa de Bruton;
Vetrie, D. y col., Nature 361, 226-233,
(1993)] y Bmx [quinasa de médula ósea ligada a X; Tamagnon, L. y
col., Oncogene 9, 3683-3688 (1994)].
La inmunidad en mamíferos se basa en la
activación de células T tras la presentación de antígeno. Los
mecanismos moleculares de activación de células T están iniciados
por la activación secuencial de tres clases distintas de proteína
tirosina quinasa no receptoras (PTK) después de la unión del
receptor de antígeno de célula T (TCT). Estas tres clases de PTK
son las quinasas de la familia Src (Lck y Lyn), las quinasas de la
familia Syk (ZAP-70 y Syk) y las quinasas de la
familia Tec (Emt, Txk y Tec). La inhibición de una o más de estas
quinasas impedirá las señales de iniciación y bloqueará la
activación de células T después de la presentación de antígeno. Por
tanto, pueden aplicarse inhibidores de pequeño peso molecular de
estas quinasas para tratar las enfermedades que están asociadas a
la activación indeseada de células T.
La Emt, también conocida como Itk (quinasa de
células T inducible por interleucina 2) o Tsk (tirosina quinasa
específica de células T) se expresa solamente en células T,
asesinas naturales y mastocitos. La Emt se fosforila en tirosina y
se activa en respuesta al reticulamiento de TCR, CD28 o CD2; y se ha
implicado en el desarrollo de timocitos y la activación de células
T mediante la unión de TCR y CD28. Dentro de las células, Emt se
regula mediante agrupamiento de membrana seguido de fosforilación
de Lck y autofosforilación. La Emt se agrupa en las balsas de
membrana para fosforilación de Lck mediante la interacción entre el
dominio de homología de plecstrina (PH) de Emt y el lípido de
membrana, (3,4,5)-trifosfato de fosfatidilinositol
[Bunnell y col., J. Biol. Chem. 275,
2219-2230 (2000)].
Los estudios de supresión génica revelan que los
ratones que carecen de Emt tienen números reducidos de timocitos
maduros, especialmente células T CD4+. Las células T aisladas de
dichos ratones están comprometidas en su respuesta proliferativa a
la estimulación de MHC alogénico, y al reticulamiento
anti-TCR/CD3 [Liao X.C. y Littman, D.R.,
Immunity 3, 757-769 (1995)]. Estas células T
exhiben también fosforilación de tirosina PLC\gamma1, producción
de trifosfato de inositol, movilización de Ca^{2+} y producción
de citocinas (tales como IL-2 e IFN\gamma)
defectivas en respuesta a la reticulación de TCR [Schaeffer, E.M. y
col., Science 284, 638-641 (1999)]. Esta
evidencia genética indica que la actividad Emt desempeña un papel
necesario en la transducción de señal de TCR; y la inhibición
selectiva de Emt debería tener efectos inmunosupresores,
antiinflamatorios y antiproliferativos. Además, los ratones
deficientes en Emt son incapaces de establecer células Th2
funcionales (las células productoras de IL-4) y
dichos ratones son incapaces de eliminar infecciones parasitarias
dependientes de una respuesta Th2 [Fowell, D.J. y col.,
Immunity 11, 399-409 (1999)]. Esta
observación sugiere también que la Emt puede ser una diana
atractiva para la modulación de rutas alérgicas esrreguladas
mediadas por células Th2.
El documento WO 00/62778 se refiere a compuestos
cíclicos y sales de los mismos, a procedimientos de uso de dichos
compuestos en el tratamiento de trastornos asociados a proteína
tirosina quinasa tales como trastornos inmunológicos y oncológicos,
y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
La presente invención proporciona compuestos de
tiazolilo de la siguiente fórmula I y sales de los mismos para uso
como inhibidores de tirosina quinasa Emt
en la
que
Q_{2} es arilo o heteroarilo;
Z es
- (1)
- -O-,
- (2)
- -S-,
- (3)
- -CR_{4}R_{5}-,
- (4)
- -CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
- (5)
- -CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}-, o
- (6)
- -S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente
- (1)
- hidrógeno o R_{6},
- (2)
- -OH o -OR_{6},
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}, en la que q es 1 ó 2,
- (4)
- halo,
- (5)
- -Z_{4}NR_{7}R_{8};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6}, R_{6a} y R_{6b} son
independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está
sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos
Z_{3};
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5} y R_{5a}
son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo,
aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo;
R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente
hidrógeno o -Z_{4}R_{6b};
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a}, O o S;
Z_{3a} es H, hidroxi, alquilo opcionalmente
sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OZ_{6},
-C(O)_{q}H, -C(O)_{q}
Z_{6a}, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8} o -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};
Z_{6a}, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8} o -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};
n es 1 a 3;
m es cero a 2;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente
- (1)
- hidrógeno o Z_{6},
- (2)
- -OH o -OZ_{6},
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
- (4)
- halo,
- (5)
- -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8},
- (6)
- -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6},
- (7)
- -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H,
- (8)
- oxo;
Z_{4} y Z_{5} son independientemente
- (1)
- un enlace sencillo,
- (2)
- -C(O)-,
- (3)
- -S(O)_{q}-, o
- (4)
- alquilo;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
- (i)
- alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heterociclo,
- (ii)
- un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
- (iii)
- un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (8) de la definición de Z_{1};
Z_{7}, Z_{8} y Z_{10} son cada uno
independientemente hidrógeno o
-Z_{4}-Z_{6a}.
Además, la presente invención proporciona
compuestos de tiazolilo de la siguiente fórmula II y sales de los
mismos para uso como inhibidores de tirosina quinasa Emt:
en la
que
Q_{2} es arilo o heteroarilo;
Z es
- (1)
- -O-,
- (2)
- -S-,
- (3)
- -CR_{4}R_{5}-,
- (4)
- -CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
- (5)
- -CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}-, o
- (6)
- -S-CR_{4}R_{5}-,
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente
- (1)
- hidrógeno o R_{6},
- (2)
- -OH o -OR_{6},
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}, en la que q es 1 ó 2,
- (4)
- halo,
- (5)
- -Z_{4}NR_{7}R_{a},
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6}, R_{6a} y R_{6b} son
independientemente alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales
no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o
más grupos Z_{3};
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5} y R_{5a}
son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo,
aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo;
R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente
hidrógeno o -Z_{4}R_{6b};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente
- (1)
- hidrógeno o Z_{6},
- (2)
- -OH o -OZ_{6},
- (3)
- -SH o -SZ_{6},
- (4)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
- (5)
- -SO_{3}H, -S(O)_{q}Z_{6} o -S(O)_{q}N(Z_{9})Z_{6},
- (6)
- halo,
- (7)
- ciano,
- (8)
- -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8},
- (9)
- -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6},
- (10)
- -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H,
- (11)
- oxo;
Z_{4} y Z_{5} son independientemente
- (1)
- un enlace sencillo,
- (2)
- -C(O)-,
- (3)
- -S(O)_{q}-,
- (4)
- -Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-, o
- (5)
- alquilo;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
- (i)
- alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;
- (ii)
- un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
- (iii)
- un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (11) de la definición de Z_{1};
Z_{7}, Z_{8} y Z_{10} son cada uno
independientemente hidrógeno o
-Z_{4}-Z_{6a}.
Z_{11} y Z_{12} son cada uno
independientemente
- (1)
- un enlace sencillo,
- (2)
- alquileno,
- (3)
- alquenileno, o
- (4)
- alquinileno.
Las siguientes son definiciones de términos
utilizados en esta memoria descriptiva. La definición inicial
proporcionada para un grupo o término en la presente memoria se
aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente memoria
descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que
se indique otra cosa.
Los términos "alqu" o "alquilo"
designan grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
tienen 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de
carbono. La expresión "alquilo inferior" designa grupos alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" designa grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10,
preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, que tienen al menos un
doble enlace. Cuando se une un grupo alquenilo a un átomo de
nitrógeno, se prefiere que dicho grupo no se una directamente a
través de un carbono portador de un doble enlace.
El término "alquinilo" designa grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10,
preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, que tienen al menos un
triple enlace. Cuando se une un grupo alquinilo a un átomo de
nitrógeno, se prefiere que dicho grupo no se una directamente a
través de un carbono portador de un triple enlace.
El término "alquileno" designa un puente de
cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante enlaces
sencillos (por ejemplo, -(CH_{2})_{x}- en el que x es 1
a 5), que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo
inferior.
El término "alquenileno" designa un puente
de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos
dobles enlaces que están conectados por enlaces sencillos, y puede
estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Son grupos
alquenileno ejemplares -CH=CH-CH=CH-,
-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}CH=CH- y
-CH(C_{2}H_{5})-CH=CH-.
El término "alquinileno" designa un puente
de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple
enlace en el mismo, está conectado por enlaces sencillos y puede
estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Son grupos
alquinileno ejemplares -C\equivC-,
-CH_{2}-C\equivC-,
-CH(CH_{3})-C\equivC- y
-C\equivC-CH(C_{2}H_{5})CH_{2}-.
El término "heteroalquileno" designa grupos
alquileno o alquenileno que contienen uno o más heteroátomos N, O o
S.
Los términos "ar" o "arilo" designan
grupos cíclicos aromáticos (por ejemplo sistemas de anillo
monocíclicos de 6 miembros, bicíclicos de 10 miembros o tricíclicos
de 14 miembros) que contienen 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos
arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo, bifenilo y antraceno.
Los términos "cicloalquilo" designan grupos
hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que
contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3 anillos,
incluyendo monocicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo, que
contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos,
preferiblemente 3 a 7 carbonos que forman los anillos, y que pueden
estar condensados con 1 ó 2 anillos aromáticos o heterocíclicos,
que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo,
ciclohexenilo,
Los términos "halógeno" y "halo"
designan flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "heterociclo",
"heterocíclico" o "heterociclo-" designan grupos cíclicos
totalmente saturados o insaturados, incluyendo aromáticos
(concretamente "heteroarilo"), por ejemplo sistemas de anillo
monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o
tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo
en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo
del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1,
2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos
de oxígeno y/o átomos de azufre, en los que los heteroátomos de
nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los
heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.
El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o
átomo de carbono del anillo o sistema de anillo.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares
incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinililsulfóxido, tiamorfolinilsulfona,
1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxitienilo,
triazolilo, triazinilo, 5-tetrazolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares
incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo,
benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo,
benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo,
pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,2-b]piridinilo] o
furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo,
dihidroquinazolinilo (tal como
3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo),
tetrahidroquinolinilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares
incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo,
fenantridinilo, xantenilo y similares.
El término "heteroarilo" designa un anillo
aromático de 5 a 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y dichos anillos condensados
con un anillo arilo, cicloalquilo o heterociclo (por ejemplo,
benzotiofenilo, indolilo), e incluye posibles N-óxidos tales
como
y
similares.
Cuando q es 1 ó 2,
"-C(O)_{q}H" designa
-C(O)-H o -C(O)-OH;
"-C(O)_{q}R_{6}" o
"-C(O)_{q}Z_{6}" designan, respectivamente,
-C(O)-R_{6} o
-C(O)-OR_{6} o
-C(O)-Z_{6} o
-C(O)-OZ_{6};
"-O-(O)_{q}R_{6}" o
"-O-C(O)_{q}Z_{6}" designan,
respectivamente,
-O-C(O)-R_{6} o
-O-C(O)-OR_{6} o
-O-C(O)-Z_{6} o
-O-C(O)-OZ_{6}; y
"-S(O)_{q}R_{6}" o "-
S(O)_{q}Z_{6}" designan, respectivamente,
-SO-R_{6} o -SO_{2}R_{6} o
-SO-Z_{6} o -SO_{2}-Z_{6}.
Los compuestos de fórmula I pueden formar en
algunos casos sales que están también dentro del alcance de esta
invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente
memoria se entiende que incluye referencias a sales del mismo, a
menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)",
como se emplea en la presente memoria, designa sales ácidas y/o
básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Los
iones dipolares (sales internas) están incluidos en el término
"sal(es)" como se utiliza en la presente memoria (y
pueden estar formados, por ejemplo, cuando los sustituyentes R
comprenden un resto ácido tal como un grupo carboxilo). Están
también incluidas en la presente memoria sales de amonio
cuaternarias tales como sales de alquilamonio. Se prefieren sales
farmacéuticamente aceptables (concretamente, no tóxicas
fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son útiles, por
ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden
emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de
fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o
en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen
acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido
trihaloacético, por ejemplo ácido trifluoroacético), adipatos,
alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canfosulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos,
dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos,
glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos,
clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos,
2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos,
metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos,
nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los
formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los citados
en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos,
undecanoatos y similares.
Las sales básicas ejemplares (formadas, por
ejemplo, cuando los sustituyentes R comprenden un resto ácido tal
como un grupo carboxilo) incluyen sales de amonio, sales metálicas
alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio, sales
metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio,
sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales
como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas,
N-metil-D-glucaminas,
N-metil-D-glucamidas,
terc-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina,
lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico
pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo
inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo,
sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de
cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo,
laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo,
bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de
la invención están también contemplados en la presente memoria. El
término "profármaco", como se emplea en la presente memoria,
designa un compuesto que, tras administración a un sujeto,
experimenta conversión química mediante procesos metabólicos o
químicos, proporcionando un compuesto de fórmula I, o una sal y/o
solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son
preferiblemente hidratos.
Todos los estereoisómeros de los presentes
compuestos, tales como aquellos que pueden existir debido a
carbonos asimétricos en los sustituyentes R del compuesto de
fórmula I, incluyendo formas enantioméricas y diastereoisoméricas,
están contemplados dentro del alcance de esta invención. Los
esteroisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros
isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de
racematos o con todos los otros estereoisómeros, o seleccionados.
Los centros quirales de la presente invención pueden tener la
configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la
IUPAC de 1974.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos
y sustituyentes de la misma se eligen para proporcionar restos y
compuestos estables.
Los compuestos preferidos dentro del alcance de
las fórmulas I o II incluyen aquellos en las que:
Q_{2} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más grupos como se definen en R_{1a} (especialmente alquilo,
hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, halo, nitro,
-C(O)_{q}R_{5}, -C(O)_{q}H,
-Z_{4}-NR_{7}R_{8},
-Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-Z_{6}
o
-Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11});
Z se selecciona de -S-,
-S-CR_{4}R_{5}-,
-CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
-CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}-
o -CR_{4}R_{5}-;
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno o alquilo; y
R_{3} es H o -Z_{4}R_{6a}.
Los compuestos más preferidos dentro del alcance
de la fórmula I incluyen aquellos en que:
Q_{2} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más grupos seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxi,
-C(O)R_{6} (especialmente en los que R_{6} es
alquilo o heterociclo (especialmente piperazinilo) opcionalmente
sustituidos, -C(O)NR_{7}R_{8} o
-NR_{7}R_{8};
Z se selecciona de
-CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
-S- o -S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno o alquilo; y
R_{3} es -Z_{4}R_{6a}, especialmente
cuando:
- (a)
- Z_{4} es un enlace sencillo y R_{6a} es heteroarilo opcionalmente sustituido (preferiblemente piridinilo, pirimidinilo o quinolinilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}, que son preferiblemente alquilo, hidroxialquilo, halo, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}, -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}Z_{6}, -OZ_{6} o heterociclo);
- (b)
- Z_{4} es -C(O)- y R_{6a} es
- (1)
- arilo (especialmente fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3} (preferiblemente -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}, -OZ_{6}, hidroxi, heterociclo o alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos Z_{1}, Z_{2} o Z_{3} preferidos precedentes) (cuando están presentes, al menos un sustituyente está preferiblemente en posición para);
- (2)
- alquilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3};
- (3)
- cicloalquilo (especialmente ciclopropilo) opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3} (especialmente arilo, aralquilo, halo, hidroxi, -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}Z_{6} o alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, -OZ_{6} o -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8})); o
- (4)
- heterociclo (especialmente pirrolidinilo, piperidilo, piperidenilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3} (especialmente -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}, -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}Z_{6} o alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, -OZ_{6} o -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}); o
- (c)
- Z_{4} es -C(O)-O- y R_{6a} es alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}.
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula
II de la presente invención incluyen los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z, Q_{2}, R_{1},
R_{2} y R_{3} son como se describen anteriormente (incluyendo
la descripción de los sustituyentes preferidos). Adicionalmente,
los compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula II
incluyen compuestos de las siguientes fórmulas IIIa, IIIb y
IIIc:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
Z es como se describe anteriormente
(preferiblemente -S- o -S-CR_{4}R_{5}-, en la
que R_{4} y R_{5} son H);
R_{1} es como se describe anteriormente
(preferiblemente H);
R_{2} y R_{3} son como se describen
anteriormente (incluyendo la descripción de sustituyentes
preferidos);
R_{1aa} es
-Z_{4}-NR_{7}R_{8}, en la que Z_{4} es
-C(O)-, y
R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} se seleccionan
independientemente de cualquier grupo R_{1} (especialmente H,
alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6}, -NR_{7}R_{8},
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}).
\newpage
Los compuestos preferidos dentro del alcance de
las fórmulas III incluyen compuestos de la siguiente fórmula IV
en la
que
Z, R_{1}, R_{1aa}, R_{2} y R_{3} son como
se describen anteriormente; y
Uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} es H y
los otros dos son independientemente alquilo, alcoxi, haloalcoxi,
hidroxi, halo, -NR_{7}R_{8}, -C(O)_{q}H o
-C(O)_{q}R_{6}) (preferiblemente alquilo o
alcoxi), (preferiblemente R_{1ac} es H cuando Z es -S-, y
R_{1ad} es H cuando Z es -S-CR_{4}R_{5}).
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula I
de la presente invención incluyen compuestos de la siguiente
fórmula V:
en la
que
Z, R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac}, R_{1ad},
R_{2} y R_{3} se describen para la fórmula IV;
X_{1} es N;
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a}, O o S
(preferiblemente CZ_{3a}, NZ_{3a} u O) (más preferiblemente
NZ_{3a});
Z_{1} y Z_{2} son como se describen para la
fórmula I (preferiblemente H);
Z_{3a} es H, hidroxi, alquilo opcionalmente
sustituido (especialmente opcionalmente sustituido con hidroxi,
ciano, arilo, -OZ_{6}, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8},
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6}),
heterociclo opcionalmente sustituido (preferiblemente piperidinilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo opcionalmente
sustituidos), -OZ_{6}, -C(O)_{q}H,
-C(O)_{q}Z_{6a},
-Z_{4}-NZ_{7}Z_{8} (especialmente en la que
Z_{4} es un enlace o -C(O)-), o
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6}
(especialmente en la que Z_{4} es un enlace o -C(O)- y
Z_{5} es -SO_{2}-);
n es 1 a 3; y
m es cero a 2.
Los compuestos de fórmulas I y II pueden
prepararse mediante procedimientos tales como los ilustrados en los
siguientes esquemas A a C y I a VIII. Los disolventes,
temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden
seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica. Todos los
documentos citados se incorporan a la presente memoria como
referencia en su totalidad. Los materiales de partida están
comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por un experto
en la técnica. Los constituyentes de los compuestos son como se
definen en otro lugar de la memoria descriptiva o como se definen
específicamente en un esquema.
Los procedimientos descritos en la presente
memoria pueden llevarse a cabo con materiales de partida y/o
reactivos en disolución o, como alternativa, cuando sea apropiado,
con uno o más materiales de partida o reactivos unidos a un soporte
sólido (véanse (1) Thompson, L.A., Ellman, J.A., Chemical
Reviews, 96, 555-600 (1996); (2) Terrett, N.K.,
Gardner, M., Gordon, D.W., Kobylecki, R.J., Steele, J.,
Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995); (3)
Gallop, M.A., Barrett, R.W., Dower, W.J., Fodor, S.P.A., Gordon,
E.M., Journal of Medicinal Chemistry, 37,
1233-1251 (1994); (4) Gordon, E.M., Barrett, R.W.
Dower, W.J., Fodor, S.P.A., Gallop, M.A., Journal of Medicinal
Chemistry, 37, 1385-1401 (1994); (5)
Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hünnefeld, Lansky,
A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edition in
English, 35, 2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl, F.,
von dem Bussche-Hünnefeld, Lansky, A., Zechel, C.,
Angewandte Chemie, 108, 2436-2487 (1996) y
(7) Sofia, M.J., Drugs Discovery Today, 1,
27-34 (1996)).
Los compuestos de fórmulas I y II que contienen
centros quirales pueden obtenerse en forma no racémica mediante
síntesis no racémica o resolución mediante procedimientos bien
conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos que son no
racémicos se designan como "quirales" en los ejemplos.
En los ejemplos descritos a continuación, puede
ser necesario proteger funcionalidades reactivas tales como grupos
hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando éstas son deseadas en el
producto final, para evitar su participación indeseada en
reacciones. La introducción y retirada de grupos protectores son
bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, véase
(Green, T.W., en "Protective Groups in Organic Synthesis",
John Wiley and Sons, 1991). En los siguientes ejemplos, el resto
Q_{1} representa tiazolilo según la presente invención.
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema A ilustra un procedimiento general
para formar el compuesto Ia, que es un compuesto de fórmulas I o II
en el que Z= O o S. El compuesto Ia puede formarse haciendo
reaccionar el compuesto i con el compuesto ii en presencia de una
base orgánica o inorgánica, por ejemplo, alcóxido metálico alcalino,
alquil- o aril-litio, o reactivo de Grignard en un
disolvente prótico o aprótico, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter,
alcohol metílico, etanol o dimetilformamida a una temperatura de
78ºC a 100ºC.
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema B ilustra un procedimiento general
para formar el compuesto Ia, que es un compuesto de fórmulas I o II
en el que Z= O, S. El compuesto Ia puede formarse haciendo
reaccionar el compuesto iii con el compuesto iv en presencia de una
base orgánica o inorgánica, por ejemplo, alcóxido metálico alcalino,
hidruro metálico alcalino, alquil- o aril-litio o
reactivo de Grignard en un disolvente prótico o aprótico, por
ejemplo, THF, éter, metanol, etanol o DMF a una temperatura de
-78ºC a 100ºC.
Esquema
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema C ilustra un procedimiento general
para formar el compuesto Ib, que es un compuesto de fórmulas I o II
en el que Z= CR_{4}R_{5}. El compuesto Ib puede formarse
haciendo reaccionar el compuesto v con un reactivo organometálico,
por ejemplo, alquil- o aril-litio o cuprato o
reactivo de Grignard, y haciéndolo reaccionar después con el
compuesto vi en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF, DMF
a una temperatura de -78ºC a 60ºC.
Los procedimientos para preparar ejemplos
preferidos del compuesto I se ilustran en los esquemas I a IX.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el esquema I, la amina Ic, que
puede formarse mediante procedimientos descritos en los esquemas A,
B o C, puede hacerse reaccionar con un cloroformiato 1 o un
dicarbonato 2 formando Id. El compuesto Id puede tratarse con una
base tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de
sodio/potasio o diisopropilamiduro de litio (LDA) y un agente
alquilante R_{2}X, en el que X es halógeno y R_{2} es
preferiblemente alquilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo, formando
el compuesto Ie.
\newpage
Esquema
II
R_{2}= cualquier grupo como se ha definido.
R_{3}= acilo o tioacilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema II ilustra procedimientos que pueden
utilizarse para la preparación de los compuestos Ig, Ih, Ii, Ij y
Ik, que son compuestos de fórmulas I o II en los que R_{2} es
cualquier grupo como se ha definido, R_{3} es un acilo o
tioacilo, Z no es -NH y R_{1} no es una amina primaria ni
secundaria. Ig, Ih, Ii, Ij e Ik tienen otros sustituyentes
particulares que se especifican en este esquema y a continuación.
El compuesto de partida If puede prepararse mediante procedimientos
adecuados descritos en los esquemas A, B o C.
La amida Ig puede prepararse mediante tratamiento
de la amina If con un ácido carboxílico 3 en presencia de reactivos
que activan el grupo carboxilo para reacción como se describe
anteriormente, por ejemplo, reactivo BOP, HATU y carbodiimidas
tales como DCC o EDCI solos o en combinación con un
hidroxibenzotriazol. Como alternativa, el aldehído 4 puede hacerse
reaccionar con el compuesto amina If en presencia de un
secuestrante de ácido tal como piridinordiisopropiletilamina. La
tioamida correspondiente Ih puede prepararse mediante tratamiento
de la amida Ig con reactivo de Lawesson como se describe
anteriormente. El carbamato Ii puede preparase mediante tratamiento
del compuesto amina If con un cloroformiato 1 o dicarbonato 2 en
presencia de un secuestrante de ácido tal como
diisopropiletilamina, trietilamina o una base inorgánica acuosa tal
como bicarbonato de sodio/potasio, carbonato o hidróxido de
sodio/potasio.
La urea Ij puede prepararse mediante tratamiento
del compuesto amina If con: 1) un cloroformiato 1, tal como
cloroformiato de fenilo, seguido de reacción con una amina 5; 2) un
cloruro de carbamoílo 6 en presencia de un secuestrante de ácido
tal como diisopropiletilamina; o 3) reacción con un isocianato 7a
(en el que R_{c} en Ii= H). La correspondiente tiourea Ik puede
prepararse mediante tratamiento del compuesto amina Ie con un
isotiocianato 7b.
R_{a} se selecciona de aquellos grupos
incluidos en la definición de R_{6a} tales como el grupo
-C(=A)-R_{a}, que es un grupo acilo dentro de la
definición de R_{3}. R_{b} y R_{c} se seleccionan de aquellos
grupos incluidos en las definiciones de R_{7a} y R_{8a} tales
que el grupo -C(=A)-N(R_{b})(R_{c}) es un
grupo acilo o tioacilo dentro de la definición de R_{3}.
Esquema
III
R_{2}= cualquier grupo como se ha definido
distinto de acilo
R_{3}= alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo o heterociclo
saturado
El esquema III ilustra un procedimiento que puede
utilizarse para la preparación de II, que es un compuesto de
fórmula I o II en la que R_{2} es cualquier grupo como se ha
definido distinto de acilo, y que se selecciona de tal modo que el
nitrógeno al que está unido es básico, R_{3} es alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo o
heterociclo saturado. Los compuestos de partida Ik e Ic pueden
prepararse mediante procedimientos adecuados descritos en los
esquemas A, B y C. Como se muestra en el esquema III, se hace
reaccionar el compuesto amina Ik con un aldehído o cetona 8 en
condiciones de aminación reductora descritas anteriormente,
proporcionando el compuesto II. El compuesto II puede prepararse
también mediante tratamiento de un compuesto amina Ic, en el que
R_{2} y R_{3} son hidrógeno, con nitrito de
terc-butilo/terc-amilo o nitrito de sodio y un ácido
tal como HCl, H_{2}SO_{4}, en presencia de un haluro de cobre
(II), proporcionando el compuesto halo vii, seguido de
desplazamiento con la amina 9 en presencia o ausencia de una base
tal como hidruro de sodio o potasio o similar (véase Lee y col.,
J. Heterocyclic Chemistry 22, 1621-1985).
R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
alquilo, arilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo o conjuntamente son
alquileno o alquenileno que completan un anillo saturado o
insaturado de 3 a 8 miembros tal que el grupo
-CH(R_{d})(R_{e}) es un grupo dentro de la definición de
R.
Esquema
IV
R_{2}= cualquier grupo como se ha definido
distinto de acilo
R_{3}= arilo, heteroarilo
Como se muestra en el esquema IV, cuando R_{2}
es cualquier grupo como se ha definido distinto de acilo, y se
selecciona de tal modo que el nitrógeno al que está unido es básico
y R_{3} es un arilo o heteroarilo, el compuesto amina Ik puede
hacerse reaccionar con un grupo halofenilo o haloheteroaromático 10
en presencia de un catalizador de Pd (0). (Véase J. Am. Chem.
Soc. 118, 7215, 1996), proporcionando la amina Il, que es un
compuesto de fórmula I o II que tiene los sustituyentes
particulares descritos en este esquema. El compuesto de partida Il
puede prepararse mediante procedimientos adecuados descritos en los
esquemas A, B o C.
Esquema
V
R_{2}= cualquier grupo como se ha definido
R_{3}= heteroarilo
Como se muestra en el esquema V, cuando R_{2}
es cualquier grupo como se ha definido y R_{3} es un grupo
heteroaromático, el compuesto amina Im puede hacerse reaccionar, en
presencia de una base si es necesario, con un compuesto
heteroaromático 2-halosustituido 1l en el que
Q_{a}, junto con los átomos a los que está unido, forma un grupo
heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 10 a
12 miembros (tal como formando 2-cloropiridina,
2-cloropirimidina o
2-cloroquinolina), proporcionando el compuesto amina
In, en el que In es un compuesto de fórmulas I o II que tiene los
sustituyentes particulares descritos en este esquema. El compuesto
de partida Im puede prepararse mediante procedimientos adecuados
descritos en los esquemas A, B y C.
Esquema
VI
Como se muestra en el esquema VI, el compuesto de
tiourea Io puede hacerse reaccionar con la amina 12 apropiada en
presencia de cloruro
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(cloruro de BOP), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(reactivo BOP), hexafluorofosfato de
[O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio]
(HATU) y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o
3-etil(dimetilamino)propilcarbodiimida
(EDCI) o diisopropilcarbodiimida (DIC) en presencia de una base
orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o
dimetilaminopiridina en disolventes tales como dimetilformamida,
diclorometano o tetrahidrofurano, formando el compuesto Ip, que es
un compuesto de fórmulas I o II que tiene los sustituyentes
particulares descritos en este esquema.
Como alternativa, el compuesto Io puede hacerse
reaccionar con la amina 12 apropiada en presencia de una sal de
mercurio (II) tal como cloruro de mercurio, o mediante otros
procedimientos conocidos en la bibliografía, formando Ip. El
material de partida Io puede prepararse mediante procedimientos
adecuados descritos en los esquemas A, B o C o el esquema II.
Esquema
VII
Como se muestra en el esquema VII, la amina Iq
puede hacerse reaccionar con difenilcianocarbonimidato 13 solo o en
presencia de una base tal como hidruro de sodio,
hexametildisilazida de sodio/potasio o dimetilaminopiridina en
acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura
ambiente o temperatura elevada, formando el compuesto intermedio
Ir, que puede hacerse reaccionar con la amina 14 formando el
compuesto Is, que es un compuesto de fórmulas I o II que tiene los
sustituyentes particulares descritos en este esquema. El material
de partida Iq puede prepararse mediante procedimientos adecuados
descritos en los esquemas A, B o C.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
VIII
Como se muestra en el esquema VIII, el compuesto
Iq puede hacerse reaccionar con 15 o 16 solo o en presencia de una
base tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de
sodio/potasio o dimetilaminopiridina en dimetilformamida o
tetrahidrofurano a temperatura ambiente o temperatura elevada
formando compuestos It o Iu, respectivamente, que pueden hacerse
reaccionar separadamente con la amina 14 a temperatura ambiente o
temperatura elevada formando el compuesto Iv o Iw, respectivamente.
Los compuestos Iv e Iw son compuestos de fórmulas I o II que tienen
los sustituyentes particulares como se describen en este esquema.
El material de partida Iq puede prepararse mediante procedimientos
adecuados descritos en el esquema A, B o C.
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Esquema
IX
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Como se muestra en el esquema IX, el compuesto Ix
puede reducirse utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y
aluminio en tetrahidrofurano a una temperatura de
0-55ºC, o hacerse reaccionar con derivados alquil- o
arilmetálicos tales como alquil-litio o reactivos
de Grignard en disolventes apróticos tales como dietiléter o
tetrahidrofurano, a una temperatura de -78ºC a 100ºC,
proporcionando el alcohol Iy. El alcohol Iy puede hacerse reaccionar
después con el compuesto vi solo o en presencia de bases orgánicas
o inorgánicas tales como hidruro de sodio, hexametildisilazida de
litio o terc-butóxido de potasio y similares en un
disolvente tal como dimetilformamida y a una temperatura de
0-100ºC, proporcionando el compuesto Iaa. Como
alternativa, el resto alcohol de Iy puede transformarse en un grupo
saliente mediante tosilación o conversión en un haluro y hacerse
reaccionar después con el compuesto 18 solo o en presencia de bases
tales como hidruro de sodio en disolventes tales como
tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura de
0-100ºC, proporcionando el compuesto Ibb.
Los compuestos de la presente invención son
agentes imunosupresores, antiinflamatorios, antialérgicos y
anticancerosos. Los compuestos de la presente invención inhiben
tirosina quinasas de la familia Tec (especialmente Emt) y son por
tanto útiles en el tratamiento, incluyendo la prevención y terapia,
de trastornos asociados a las tirosina quinasas de la familia Tec,
especialmente trastornos asociados a Emt. "Trastornos asociados a
las tirosina quinasas de la familia Tec" son aquellos trastornos
que son el resultado de actividad tirosina quinasa de la familia
Tec aberrante y/o que se alivian mediante la inhibición de una o
más de estas enzimas. Los compuestos dentro del alcance de la
presente invención inhiben selectivamente Emt y son por tanto
útiles en el tratamiento, incluyendo la prevención y terapia, de una
serie de trastornos asociados a la activación de Emt (por ejemplo,
trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos y cáncer). Además de
Emt, los compuestos de la presente invención inhiben otras quinasas
de la familia Tec incluyendo Btk, Txk, Tec y Bmx, y son útiles en
el tratamiento de los trastornos asociados a la activación de estas
quinasas de la familia Tec. Dichos trastornos se ejemplifican por,
pero sin limitación, rechazo de transplante, inducción de
tolerancia a transplante, artritis incluyendo artritis reumatoide,
artritis psoriásica y osteoartritis, esclerosis múltiple,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tal como enfisema,
enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa
y enfermedad de Crohn, lupus (lupus sistémico eritematoso),
enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedades de
hipersensibilidad mediada por células T incluyendo hipersensibilidad
de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatía
sensible al gluten (enfermedad celíaca), psoriasis, dermatitis de
contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa), tiroiditis de
Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmune tal como
enfermedad de Graves, enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune
de las glándulas suprarrenales), enfermedad poliglandular autoinmune
(también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), alopecia
autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo
autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, diabetes
(tanto de tipo I como de tipo II), otras enfermedades autoinmunes,
cánceres tales como leucemias y linfomas, glomerulonefritis,
enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas incluyendo
alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) y
alergias dérmicas, esclerodermia, micosis fungoide, respuestas
inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad
respiratoria aguda y lesión por isquema/reperfusión),
dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica,
eccema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma
gangrenoso, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis
sistémica y morfea.
En una realización particular, los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento de los
trastornos ejemplares anteriormente citados independientemente de
su etiología, por ejemplo, para el tratamiento de rechazo de
transplante, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, enfermedad intestinal inflamatoria,
lupus, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad de
hipersensibilidad mediada por células T, psoriasis, tiroiditis de
Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, cáncer,
dermatitis de contacto, enfermedad alérgica tal como rinitis
alérgica, asma, lesión isquémica o por reperfusión o dermatitis
atópica asociadas o no a tirosina quinasas de la familia Tec.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los
compuestos de fórmulas I o II capaz de tratar un trastorno asociado
a proteína tirosina quinasa en una cantidad eficaz para ello, y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones
de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos
como se describe a continuación y pueden formularse, por ejemplo,
empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales
así como aditivos farmacéuticos del tipo apropiado al modo de
administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes,
conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) según técnicas tales
como las bien conocidas en la técnica de la formulación
farmacéutica.
Los compuestos de fórmulas I o II pueden
administrarse mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por
vía oral tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o
polvos; por vía sublingual; bucal; parenteral tal como mediante
inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal o
técnicas de infusión (por ejemplo, en forma de disoluciones o
suspensiones inyectables estériles acuosas o no acuosas); por vía
nasal tal como mediante pulverizador de inhalación; por vía tópica
tal como en forma de una crema o ungüento; o por vía rectal tal
como en forma de supositorios; en formulaciones de unidad de
dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden
administrarse, por ejemplo, en una forma adecuada para liberación
inmediata o extendida. La liberación inmediata o liberación
extendida puede conseguirse mediante el uso de composiciones
farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o,
particularmente en el caso de liberación extendida, mediante el uso
de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas
osmóticas. Los presentes compuestos pueden administrarse también
mediante liposomas.
Las composiciones ejemplares para administración
oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo,
celulosa microcristalina para conferir volumen, ácido algínico o
alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como
potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes o aromatizantes
tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación
inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa
microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de
magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes,
extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los
conocidos en la técnica. Los presentes compuestos pueden
suministrarse también a través de la cavidad oral mediante
administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados,
comprimidos por comprensión o comprimidos liofilizados son formas
ejemplares que pueden utilizarse. Las composiciones ejemplares
incluyen aquellas que formulan el (los) presente(s)
compuesto(s) con diluyentes de disolución rápida tales como
manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. Pueden estar también
incluidos en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular
tales como celulosas (Avicel) o polietilenglicoles (PEG). Dichas
formulaciones pueden incluir también un excipiente para ayudar a la
adhesión a la mucosa tal como hidroxpropilcelulosa (HPC),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio
(SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo Gantrez) y
agentes para controlar la liberación tales como copolímero
poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). Pueden añadirse también
agentes lubricantes, deslizantes, aromatizantes, colorantes y
estabilizantes para facilitar la fabricación y uso.
Las composiciones ejemplares para administración
de aerosol nasal o inhalación incluyen disoluciones en suero salino
que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros
conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar
la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes
tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para administración
parenteral incluyen disoluciones o suspensiones inyectables que
pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos
parenteralmente aceptables adecuados tales como manitol,
1,3-butanodiol, agua, disolución de Ringer y
disolución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes
dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo
mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos incluyendo ácido
oleico.
Las composiciones ejemplares para administración
rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un
excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao, ésteres
de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a
temperatura ordinaria, pero licuan y/o se disuelven en la cavidad
rectal liberando el fármaco.
Las composiciones ejemplares para administración
tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite
mineral gelificado con polietilenglicol).
La cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención puede determinarse mediante un experto en la técnica, e
incluye cantidades de dosificación ejemplares para un ser humano
adulto de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal de
compuesto activo al día, que puede administrarse en una dosis única
o en forma de dosis divididas individuales tales como de 1 a 4 veces
al día. Se entenderá que el nivel de dosis y la frecuencia de
dosificación específicos para cualquier sujeto particular puede
variar, y dependerá de una variedad de factores incluyendo la
actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad
metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la especie,
edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo
y momento de administración, la velocidad de excreción, combinación
de fármacos y gravedad de la afección particular. Los sujetos
preferidos para tratamiento incluyen animales, lo más
preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos y
animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a
trastornos asociados a proteína tirosina quinasa.
Los compuestos de la presente invención pueden
emplearse solos o en combinación entre sí y/o con otros agentes
terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de trastornos
asociados a tirosina quinasas de la familia Tec tales como
inhibidores de Emt distintos de los de la presente invención,
antiinflamatorios, antiproliferativos, agentes quimioterapéuticos,
inmunosupresores, agentes anticancerosos y agentes citotóxicos.
Dichos otros agentes terapéuticos ejemplares
incluyen los siguientes: inhibidores de proteína tirosina quinasa
(tales como los dados a conocer en el documento WO 00/62778),
ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A),
CTLA4-Ig, LEA-29Y, anticuerpos
tales como anti-ICAM3, anti-receptor
IL-2 (anti-Tac),
anti-CD45RB, anti-CD2,
anti-CD3 (OKT-3),
anti-CD4, anti-CD80,
anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que
bloquean la interacción entre CD40 y gp39 tales como anticuerpos
específicos de CD40 y/o gp39 (concretamente, CD154), proteínas de
fusión construidas a partir de inhibidores de CD40 y gp39 (CD40Ig
CD8gp39) tales como inhibidores de la translocación nuclear, de la
función NF-kappa B tales como desoxiespergualina
(DSG), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como
ibuprofeno, esteroides tales como prednisona o dexametasona,
compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como
metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato de mofetilo,
fármacos citotóxicos tales como azatriprina y ciclofosfamida,
inhibidores de fosfodiesterasa (PDE), antihistamínicos, inhibidores
de MAPK p^{38}, inhibidores de LTD_{4} tales como zafirlukast
(ACCOLATE) y montelukast (SINGULAIR), inhibidores de
TNF-\alpha tales como tenidap, anticuerpos
anti-TNF o receptor de TNF soluble tales como
etanercept (Enbrel), rapamicina (sirolimus o Rapamune), leflunimida
(Arava) e inhibidores de ciclooxigenasa-2
(COX-2) tales como celecoxib (Celebrex) y rofecoxib
(Vioxx) o derivados de los mismos, y los inhibidores de PTK dados a
conocer en las siguientes solicitudes de patente de EE.UU.: nº de
serie 60/056.770, presentada el
25-8-97 (número de expediente de
agente QA202*), nº de serie 60/069.159, presentada el
9-12-97 (número de expediente de
agente QA202a*), nº de serie 09/097.338, presentada el
15-6-98 (número de expediente de
agente QA202b), nº de serie 60.056.797, presentada el
25-8-97 (número de expediente de
agente QA205*), nº de serie 09/094.797, presentada el
15-6-98 (número de expediente de
agente QA205a), nº de serie 60/065.042, presentada el
10-11-97 (número de expediente de
agente QA207*), nº de serie 09/173.413, presentada el
15-10-98 (número de expediente de
agente QA207a), nº de serie 60.076.789, presentada el
4-3-98 (número de expediente de
agente QA208*), y nº de serie 09.262.525, presentada el
4-3-99 (número de expediente de
agente QA208a). Véanse los siguientes documentos y referencias
citadas en los mismos: Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald,
V. y Aruffo, A., "Cleavable CD40Ig fusion proteins and the
binding to sgp39", J. Immunol. Methods
(Netherlands), 188 (1), pág. 1-7 (15 de
diciembre de 1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D.,
Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J.,
Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A. y Aruffo, A., "The human T cell
antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the
CD40 receptor expression of a soluble form of gp30 with B cell
co-stimulatory activity", EMBO J. (England), 11
(12), pág. 4313-4321 (diciembre de 1992) y Moreland,
L.W. y col., "Treatment of rheumatoid arthritis with a
recombinant human tumor necrosis factor receptor
(p75)-Fc fusion protein", New England J. of
Medicine, 337(3), pág. 141-147
(1997).
Las clases ejemplares de agentes anticancerosos y
agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación: agentes
alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, sulfonatos de
alquilo, nitrosoureas, etileniminas y triacenos; antimetabolitos
tales como antagonistas de folato, análogos de purina y análogos de
pirimidina; antibióticos tales como antraciclinas, bleomicinas,
mitomicina, dactinomicina y plicamicina; enzimas tales como
L-asparaginasa; inhibidores de
farnesil-proteína transferasa; agentes hormonales
tales como glucocorticoides, estrógenos/antiestrógenos,
andrógenos/antiandrógenos, progestinas y antagonistas de hormona
liberadora de hormona luteinizante, acetato de octreotida; agentes
desestabilizadores de microtúbulos tales como ecteinascidinas o sus
análogos y derivados; agentes estabilizantes de microtúbulos tales
como paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®) y epotilonas
A-F o sus análogos o derivados; productos derivados
de plantas tales como alcaloides vinca, epipodofilotoxinas,
taxanos; e inhibidores de topoisomerasa; inhibidores de
prenil-proteína transferasa; y agentes misceláneos
tales como hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina,
complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y
carboplatino; y otros agentes utilizados como agentes
anticancerosos y citotóxicos tales como modificadores de la
respuesta biológica, factores de crecimiento; moduladores inmunes y
anticuerpos monoclonales. Los compuestos de la invención pueden
utilizarse también junto con terapia de radiación.
Los ejemplos representativos de estas clases de
agentes anticancerosos y citotóxicos incluyen, pero sin limitación,
clorhidrato de mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo,
melfalán, ifosfamida, busulfán, carmustina, lomustina, semustina,
estreptozocina, tiotepa, dacarbazina, metotrexato, tioguanina,
mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina,
fluorouracilo, clorhidrato de doxorubicina, daunorubicina,
idarubicina, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D,
safracinas, safrimicinas, quinocarcinas, discodermolidas,
vincristina, vinblastina, tartrato de vinorelbina, etopósido,
tenipósido, paclitaxel, tamoxifeno, estramustina, estramustina
fosfato de sodio, flutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas,
diyneses, levamisol, aflacón, interferón, interleucinas,
aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína,
clorhidrato de irinotecán, betametosona, clorhidrato de
gemcitabina, altretamina y topotecán y cualquier análogo o derivado
de los mismos.
Los miembros preferidos de estas clases incluyen,
pero sin limitación, paclitaxel, cisplatino, carboplatino,
doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina,
metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743,
porfiromicina, 5-fluorouracilo,
6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina
arabinósido, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales
como etopósido, etopósido fosfato o tenipósido, melfalán,
vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina y leurosina.
Los ejemplos de agentes anticancerosos y otros
citotóxicos incluyen los siguientes: derivados de epotilona como se
encuentran en los documentos U.S. nº de serie 09/506.481,
presentado el 17 de febrero de 2000 (número de expediente de agente
nº LD186), patente alemana nº 4138042.8, WO 97/19086, WO 98/22461,
WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO
99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO
99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO
99/67253 y WO 00/00485; inhibidores de quinasa dependientes de
ciclina como se encuentran en el documento WO 99/24416; e
inhibidores de prenil-proteína transferasa como se
encuentran en los documentos WO 97/30992 y WO 98/54966.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando
se emplean en combinación con los compuestos de la presente
invención, pueden utilizarse, por ejemplo, en aquellas cantidades
indicadas en el "Physicians' Desk Reference (PDR)" o como se
determine de otro modo por un experto en la técnica.
En los compuestos dentro del alcance de la
presente invención puede ensayarse la actividad inhibidora de
tirosina quinasa de la familia Tec utilizando procedimientos tales
como los descritos por Hawkins, J. y Marcy, A., Prot. Express.
Purif. 2001, 22, 211-219, empleando
modificaciones fácilmente conocidas por los expertos en la
técnica.
Los siguientes compuestos ejemplares son
inhibidores de tirosina quinasas de la familia Tec (especialmente
inhibidores de Emt) e ilustran realizaciones de la presente
invención. Estos ejemplos no se pretende que limiten el alcance de
las reivindicaciones. Los compuestos de los ejemplos se identifican
por el ejemplo y la etapa en que se preparan (por ejemplo,
"1A" designa el compuesto del título de la etapa A del ejemplo
1), o sólo por el ejemplo cuando el compuesto es el compuesto del
título del ejemplo (por ejemplo, "2" designa el compuesto del
título del ejemplo 2).
Se añadió gota a gota una solución 4,37 M de
metóxido de sodio en metanol (10 ml, 43,7 mmol) a una suspensión
agitada de clorhidrato de
2-amino-5-bromotiazol
(2,16 g, 10 mmol) y 3-carboxitiofenol (1,85 g, 12
mmol) en metanol (75 ml) a 0-5ºC. Se dejó calentar
la solución hasta ta durante 2 h y se añadió una disolución 4 M de
cloruro de hidrógeno en dioxano (15 ml, 60 mmol). Se agitó la
suspensión a ta durante una noche y se concentró. Se diluyó el
residuo bruto con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio (50 ml). Se filtró el sólido precipitado y se lavó con agua
(20 ml, 5x) y éter (20 m, 5x). Se filtró el sólido y se secó a
vacío a 60ºC, obteniéndose el compuesto del título (1,97 g,
75%).
Se añadió carbonato de di-terc-butilo
(4,36 g, 20 mmol) a una solución agitada de
2-amino-5-[(3-carbometoxifenil)tio]tiazol
(1,33 g, 5 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (62 mg, 0,5
mmol) en THF (120 ml). Se agitó la disolución a ta durante 6 h y se
concentró. Se purificó el residuo utilizando cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con 10% de
AcOEt en hexanos seguido de 25% de AcOEt en hexanos proporcionó una
mezcla del compuesto del título y el correspondiente aducto de
bis(terc-butoxicarbonil)amino (1,8) en forma de un
aceite.
Se añadió gota a gota una disolución acuosa 1 N
de hidróxido de sodio (50 ml, 50 mmol) a una disolución agitada de
aducto de
2-terc-butoxicarbonilamino-5-[(3-carbometoxifenil)tio]tiazol
(1,8 g, (contaminado con aducto de
bis(terc-butoxicarbonil)amino)) en una
mezcla de metanol-THF (160 ml, 3:1). Se agitó la
solución a ta durante 24 h y se concentró. Se acidificó el residuo
con HCl acuoso 2 N (30 ml) y se extrajo la suspensión con una
mezcla de diclorometano-metanol (120 ml, 3:1, 2x).
Se secó el extracto orgánico combinado (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a vacío, obteniéndose el compuesto del título (1,32 g,
75% de rendimiento total a partir del ejemplo 1, parte A) en forma
de un sólido blanquecino.
Se calentó a 55ºC durante 2 h una suspensión de
2-terc-butoxicarbonilamino-5-[(3-carboxifenil)tio]tiazol
(528 mg, 1,5 mmol), N-acetilpiperazina (239 mg, 1,87 mmol),
clorhidrato de
etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida
(400 mg, 2 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(272 mg, 2 mmol) y diisopropiletilamina (560 \mul, 4 mmol) en THF
(20 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se concentró. Se purificó el
residuo utilizando cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluída con 2% de metanol en diclorometano, seguido de 5% de metanol
en diclorometano, obteniéndose el compuesto del título (400 mg,
58%) en forma de una espuma blanca.
Se agitó a ta durante 2 h una disolución de
2-terc-butoxicarbonilamino-5-[(3-N-acetilpiperazinilcarboxamidofenil)tio]tiazol
(400 mg, 0,87 mmol) en ácido trifluoroacético (6 ml). Se concentró
la disolución y se repartió el residuo entre diclorometano (30 ml)
y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). Se
extrajo la fase acuosa con diclorometano (20 ml). Se combinaron los
extractos de diclorometano, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
se concentraron a presión reducida y a vacío, obteniéndose el
compuesto del título (300 mg, 95%) en forma de un sólido blanco.
Se enfrió a 0ºC una suspensión agitada de
2-amino-5-[(3-N-acetilpiperazinilcarboxamidofenil)tio]tiazol
(30 mg, 0,08 mmol) y cloruro de 4-N,N-dimetilaminobenzoílo
(45,6 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (6 ml) y se trató con
piridina (130 \mul). Se retiró el baño de refrigeración y se
agitó la disolución a ta durante 2 h. Se concentró la mezcla a vacío
y se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa automatizada
en fase inversa (condiciones: columna YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, 15
min de gradiente partiendo de 10% de disolvente B (90% de MeOH, 10%
de H_{2}O, 0,1% de TFA) y 90% de disolvente A (10% de MeOH, 90%
de H_{2}O, 0,1% de TFA) a 90% de disolvente B y 10% de disolvente
A, caudal 20 ml/min, \lambda= 220 nm, obteniéndose el compuesto
del título (8,7 mg, 21%) en forma de un sólido amarillo:
(M+H)^{+}= 510,27.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a ta durante 35 min una disolución de
2-amino-6-bromopiridina
(3 g, 17,34 mmol) e isotiocianato de benzoílo (2,3 ml, 17,34 mmol)
en acetona (30 ml). Se enfrió la suspensión en un baño de
hielo-agua, se diluyó con agua (150 ml) y se agitó
durante varios min. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se
secó a vacío. Se trituró el sólido con éter, obteniéndose el
compuesto del título (4,99 g, 86%) en forma de un sólido
blanquecino.
Se agitó a ta durante 10 min una suspensión de
2-bromo-6-benzoiltioureidopiridina
(4,99 g, 14,84 mmol) en una disolución acuosa de hidróxido de sodio
al 10% (10,4 ml, 26 mmol), y después a reflujo durante 10 min
adicionales. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se acidificó con una
disolución acuosa 1 N de HCl a pH 4,0, y después se ajustó a pH 8,5
con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de potasio. Se
agitó la mezcla a 0ºC durante varios min, se filtró el precipitado,
se lavó varias veces con agua y se secó a vacío sobre
P_{2}O_{5}, obteniéndose el compuesto del título (3,23 g, 94%)
en forma de un sólido blanco.
Se calentó a reflujo durante 4,75 h una
suspensión de
2-bromo-6-tioureidopiridina
(3 g, 12,92 mmol) y cloroacetaldehído (3,28 ml, 25,85 mmol) en
etanol (27 ml) y agua (7 ml). Se concentró la disolución a vacío y
se diluyó el residuo con una disolución acuosa 1 N de NaOH a 0ºC,
se agitó durante 10 min y se ajustó después el pH a 8,5 mediante la
adición de una disolución acuosa 6 N de HCl. Se recogió el
precipitado mediante filtración, se lavó varias veces con agua y se
secó a vacío sobre P_{2}O_{5}, obteniéndose el compuesto del
título (3,17 g, 96%) en forma de un sólido amarillo claro.
Se añadió gota a gota una disolución de bromo
(1,1 ml, 20,9 mmol) en ácido acético (15 ml) a una disolución de
2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]tiazol
(2,68 g, 10,46 mmol) en ácido acético (23 ml) a 40ºC. Después de la
adición, se agitó la mezcla a ta durante 3 h. Se diluyó la mezcla
con una disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio (60 ml) a
0ºC y se agitó durante varios min. Se filtró el sólido precipitado,
se lavó varias veces con agua y se secó a vacío sobre
P_{2}O_{5}, obteniéndose el compuesto del título (3,28 g, 94%)
en forma de un sólido blanquecino.
Se calentó a 54ºC durante 5,5 h una suspensión de
2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]-5-bromotiazol
(100 mg, 0,3 mmol),
3-carboxi-4-metiltiofenol
(170 mg, 0,98 mmol) y metóxido de sodio (210 \mul, disolución en
metanol al 25% p/p, 0,9 mmol) en metanol (4,9 ml) y THF (2 ml). Se
añadió en porciones metóxido de sodio suplementario (1,42 ml)
durante un periodo de 5 h. Se calentó a 54ºC durante 16 h la mezcla
y se concentró. Se diluyó el residuo con una disolución acuosa 1 N
de HCl a 0ºC y se agitó durante varios minutos. Se filtró el sólido
precipitado, se lavó varias veces con agua y éter, y se secó a vacío
sobre P_{2}O_{5}. La trituración con éter proporcionó el
compuesto del título (103 mg, 81%) en forma de un sólido
blanquecino.
Se calentó a 58ºC durante 1 h una suspensión de
2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]-5-(3-carboxi-4-metilfenil-1-tio)tiazol
(103 mg, 0,24 mmol), N-acetilpiperazina (37,2 mg, 0,29 mmol),
clorhidrato de
etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida
(55,6 mg, 0,29 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(39,5 mg, 0,29 mmol) y diisopropiletilamina (130 \mul, 0,72 mmol)
en THF (10,5 ml). Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el
residuo utilizando cromatografía en columna sobre gel de sílice. La
elución con 1% de metanol en diclorometano seguido de 2% y 4% de
metanol en diclorometano proporcionó el compuesto del título (110
mg, 86%) en forma de un sólido amarillo: espectro de masas
(M+H)^{+}= 533,89.
Se preparó este material mediante un
procedimiento análogo al del ejemplo 2, parte A, excepto porque se
utilizó 2-aminopiridina, proporcionando el compuesto
del título en forma de un sólido ocre (100%).
Se preparó este material mediante un
procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2, parte B, excepto
porque se utilizó el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte A,
proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo
amarillo (73%).
Se preparó el ejemplo 3C mediante un
procedimiento análogo al del ejemplo 2C, excepto porque se utilizó
el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte B, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (79%).
Se preparó el ejemplo 3D mediante un
procedimiento análogo al del ejemplo 2D, excepto porque se utilizó
el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte C, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (95%).
Se preparó el ejemplo 3E mediante un
procedimiento análogo al del ejemplo 2E, excepto porque se utilizó
el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte D, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido de color tostado pálido
(84%).
Se preparó el ejemplo 3F mediante un método
análogo al del ejemplo 2F, excepto porque se utilizó el compuesto
descrito en el ejemplo 3, parte E, proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanquecino: espectro de masas
(M+H)^{+}= 454,11.
Se preparó el ejemplo 4A mediante un
procedimiento análogo al del ejemplo 2E, excepto porque se utilizó
3-carboxitiofenol en lugar de
3-carboxi-4-metiltiofenol,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
Se preparó el ejemplo 4B mediante un método
análogo al del ejemplo 2F, excepto porque se utilizó el compuesto
descrito en el ejemplo 4, parte A, proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido de color melocotón claro: espectro de
masas (M+H)^{+}= 520,13.
Se preparó el ejemplo 5A mediante un
procedimiento análogo al del ejemplo 2E, excepto porque se
utilizaron el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte D y
3-carboxitiofenol en lugar de
3-carboxi-4-metiltiofenol,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
Se preparó el ejemplo 5B de mediante un
procedimiento análogo al del ejemplo 2F, excepto porque se utilizó
el compuesto descrito en el ejemplo 5, parte A, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino: espectro de
masas (M+H)^{+}= 440,3.
Se preparó el ejemplo 6 mediante un procedimiento
análogo al del ejemplo 2, excepto porque se utilizaron
2-amino-6-metilpiridina
en lugar de la
2-amino-6-bromopiridina
del ejemplo 2A y 3-carboxitiofenol en lugar del
3-carboxi-4-metiltiofenol
del ejemplo 2E, proporcionando el compuesto en forma de un sólido
blanco: espectro de masas (M+H)^{+}=
454,11.
454,11.
Se preparó el ejemplo 7 mediante un procedimiento
análogo al del ejemplo 2, excepto porque se utilizaron
2-amino-5-bromo-6-metilpiridina
en lugar de la
2-amino-6-bromopiridina
del ejemplo 2A y 3-carboxitiofenol en lugar del
3-carboxi-4-metiltiofenol
del ejemplo 2E, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido de color tostado claro: espectro de masas
(M+H)^{+}= 534.
Se preparó el ejemplo 8 mediante un procedimiento
análogo al del ejemplo 2, excepto porque se utilizaron
2-aminoquinolina en lugar de la
2-amino-6-bromopiridina
del ejemplo 2A y 3-carboxitiofenol en lugar del
3-carboxi-4-metiltiofenol
del ejemplo 2E, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo: espectro de masas (M+H)^{+}=
490,08.
Se preparó el ejemplo 9 mediante un procedimiento
análogo al del ejemplo 2, excepto porque se utilizaron
2-aminopiridina en lugar de la
2-amino-6-bromopiridina
del ejemplo 2A y
3-carboxi-6-metiltiofenol
en lugar del
3-carboxi-4-metiltiofenol
del ejemplo 2E, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco: espectro de masas (M+H)^{+}= 454,13.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 134ºC una solución del ejemplo 4 (30
mg, 0,058 mmol), piperidina (86 \mul, 0,87 mmol),
4-dimetilaminopiridina (7,1 mg, 0,058 mmol) en
piridina (300 \mul) en un vial sellado en atmósfera de nitrógeno
durante 8,75 h. Se retiró la mayoría de la piridina en un
Speed-vac a 40ºC. Se purificó el residuo utilizando
HPLC preparativa automatizada en fase inversa (condiciones: columna
YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, 15 min de gradiente partiendo de 10% de
disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y 90% de
disolvente A (10% de MeOH, 90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) a 90% de
disolvente B y 10% de disolvente A, caudal: 20 ml/min, \lambda=
220 nm), obteniéndose el compuesto del título (25,2 mg, 68%) en
forma de un sólido de color tostado claro.
Ejemplos 11 a
22
Se dispensó diisopropiletilamina soportada en
polímero (37,6 mg, 0,124 mmol) a cada pocillo de un reactor
Mini-block de 48 pocillos. Se añadió una disolución
0,087 M de las aminas apropiadas en mezcla de
THF-DMF (1 ml, 9:1) a cada pocillo utilizando el
manipulador de líquidos TECAN. Se añadió a cada pocillo una
disolución del ácido carboxílico descrito en el procedimiento 3E (10
mg, 0,029 mmol), clorhidrato de
etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida
(6,71 mg, 0,035 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(4,76 mg, 0,035 mmol) en mezcla de THF-DMF (1 ml,
4:1) utilizando el manipulador de líquidos TECAN. Se selló el
Mini-block y se agitó mecánicamente a 60ºC durante
5 h y a temperatura ambiente durante 16 h adicionales. Se añadió
resina de metilisocianato soportada en poliestireno (109,5 mg,
Novabiochem) a cada pocillo y se continuó la agitación a temperatura
ambiente durante 16 h. Se cargó cada mezcla de reacción sobre
cartuchos de intercambio catiónico (CUBCX1HL, tamaño: 500 mg/3 ml,
United Chemical Technologies) y se eluyó secuencialmente con THF (8
ml), MeOH (8 ml) y amoniaco 0,2 N en NaOH (4 ml). Se concentraron
las fracciones que contenían productos utilizando un
Speed-vac. Se disolvieron los residuos en mezcla de
THF-DMF (9:1), se pasaron a través de cartuchos de
intercambio aniónico (CHQAX1, tamaño: 500 mg/3 ml, United Chemical
Technologies) y se eluyó con MeOH (2 ml). Las fracciones que
contenían los productos se concentraron utilizando
Speed-vac, proporcionando los ejemplos
11-22.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución 4,37 M de
metóxido de sodio en metanol (4,75 ml, 20,76 mmol) a una suspensión
agitada de bromhidrato de
2-amino-5-bromotiazol
(1,25 g, 4,8 mmol) y
3-carboxi-6-metiltiofenol
(0,74 g, 4,4 mmol) en metanol (75 ml) a 0-5ºC. Se
agitó la disolución a 75ºC durante una noche. Se concentró la
mezcla a vacío, se disolvió el residuo en agua y después se
acidificó con una disolución acuosa de HCl. Se filtró el sólido
marrón precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío,
obteniéndose el ácido carboxílico (1,15 g). Se calentó a reflujo
durante 3 días una disolución de este ácido en MeOH, cloruro de
hirógeno 4 N en dioxano y H_{2}SO_{4} conc. (20 gotas). Se
concentró la disolución y se repartió el residuo entre AcOEt y una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se lavó el extracto de
AcOEt con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío, obteniéndose
el compuesto del título (1 g, 81%) en forma de un sólido marrón
amarillento.
Se agitó a ta durante 2 días una suspensión del
compuesto A (1 g, 3,6 mmol) y cloruro de
4-N,N-dimetilaminoben-
zoílo (1,31 g, 7,1 mmol) en diclorometano (25 ml) y piridina (1 ml). Se añadió cloruro de 4-N,N-dimetilaminobenzoílo (500 mg, 2,72 mmol) suplementario y se agitó la mezcla a ta durante una noche. Se repartió la disolución entre diclorometano y agua. Se lavó el extracto de diclorometano con una disolución acuosa 1 N de HCl, una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seco (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío obteniéndose el producto bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
zoílo (1,31 g, 7,1 mmol) en diclorometano (25 ml) y piridina (1 ml). Se añadió cloruro de 4-N,N-dimetilaminobenzoílo (500 mg, 2,72 mmol) suplementario y se agitó la mezcla a ta durante una noche. Se repartió la disolución entre diclorometano y agua. Se lavó el extracto de diclorometano con una disolución acuosa 1 N de HCl, una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seco (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío obteniéndose el producto bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución acuosa 1 N
de hidróxido de sodio (25 ml, 25 mmol) a una disolución agitada de
compuesto bruto B en metanol. Se agitó la disolución a ta durante
72 h y se concentró. Se repartió el residuo entre diclorometano y
agua. Se acidificó el extracto acuoso con una disolución acuosa 1 N
de HCl, se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se
secó a vacío, obteniéndose el compuesto del título C (850 mg, 58%)
en forma de un sólido de color tostado.
Se calentó a 66ºC durante una noche una
suspensión del compuesto C (380 mg, 0,92 mmol),
N-acetilpiperazina (236 mg, 1,84 mmol), clorhidrato de
etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida
(350 mg, 1,8 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(250 mg, 1,8 mmol) y diisopropiletilamina (1 ml, 7,1 mmol) en THF
(20 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se concentró. Se purificó el
residuo utilizando HPLC preparativa automatizada en fase inversa
(condiciones: columna YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, 15 min de gradiente
partiendo de 10% de disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O,
0,1% de TFA) y 90% de disolvente A (10% de MeOH, 90% de H_{2}O,
0,1% de TFA) a 90% de disolvente B y 10% de disolvente A, caudal: 20
ml/min, \lambda= 220 nm), obteniéndose el compuesto del título
(73 mg, 15% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo:
espectro de masas (M+H)^{+}= 524,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto 24 mediante un
procedimiento análogo al del 23, excepto porque se sustituyó
3-carboxi-4-metiltiofenol
en lugar del
3-carboxi-6-metiltiofenol
del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título 24 en forma
de un sólido naranja: espectro de masas (M+H)^{+}=
524,11.
Se preparó el ejemplo 25 mediante un
procedimiento análogo al del ejemplo 23 excepto porque se sustituyó
por
3-carboxi-4,5-dimetiltiofenol
el
3-carboxi-6-metiltiofenol
del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido de color salmón claro: espectro de masas
(M+H)^{+}= 538,33.
Se preparó el ejemplo 26 mediante un
procedimiento análogo al del 23, excepto porque se sustituyó por
3-carboxi-4-acetamidotiofenol
el
3-carboxi-6-metiltiofenol
del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo: espectro de masas (M+H)^{+}=
525,21.
Se preparó el ejemplo 27 mediante un
procedimiento análogo al de 23, excepto porque se sustituyó por
3-carboxi-4,6-dimetiltiofenol
el
3-carboxi-6-metiltiofenol
del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido ámbar claro: espectro de masas (M+H)^{+}=
538,44.
Se preparó el ejemplo 28 mediante un
procedimiento análogo al de 23, excepto porque se sustituyó por
3-carboxi-4-hidroxitiofenol
el
3-carboxi-6-metiltiofenol
del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo: espectro de masas (M+H)^{+}=
526,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el ejemplo 29 mediante un
procedimiento análogo al de 23, excepto porque se sustituyó por
3-carboxi-4,6-dimetiltiofenol
el
3-carboxi-6-metiltiofenol
del ejemplo 23A y porque se sustituyó por cloruro de
terc-butilbenzoílo el cloruro de
4-N,N-dimetilaminobenzoílo del ejemplo 23B, proporcionado el
compuesto del título en forma de un sólido ámbar: espectro de masas
(M+H)^{+}= 551,12.
Se preparó el ejemplo 30 mediante un
procedimiento análogo al de 23, excepto porque se sustituyó por
3-carboxi-4,6-dimetiltiofenol
el
3-carboxi-6-metiltiofenol
del ejemplo 23A, porque se sustituyó por cloruro de
terc-butilo el cloruro 4-N,N-dimetilaminobenzoílo del
ejemplo 23B, y porque se sustituyó por
4-hidroxipiperidina la N-acetilpiperazina del
ejemplo 23D, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido ámbar: espectro de masas (M+H)^{+}= 524,32.
Se agitó a 0ºC durante 1,25 h una disolución de
2-aminotiazol-5-carboxilato
de etilo (0,52 g, 3,0 mmol), cloruro de 4-terc-butilbenzoílo
(1,3 ml, 6,7 mmol) y piridina (1,2 ml) en diclorometano (10 ml). Se
diluyó después con diclorometano y se lavó con HCl acuoso (1 N) dos
veces, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Después de
secar sobre sulfato de sodio, la filtración y concentración a vacío
proporcionaron un aceite borgoña. La trituración con hexano
proporcionó la amida deseada en forma de un sólido de color tostado
claro (0,88 g, 88% de rendimiento): Rt CL/EM= 3,85 min; espectro de
masas (M+H)^{+}= 333,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio
(1 M en THF, 10,6 ml) a una suspensión de color tostado claro de
2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]tiazol-5-carboxilato
de etilo (0,88 g, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (7,0 ml) en
atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Después de 1,75 h, se añadió hielo,
seguido de HCl acuoso 1 N. Se extrajo la mezcla utilizando acetato
de etilo y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato
de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el
producto deseado en forma de un sólido amarillo claro (0,73 g, 95%
de rendimiento): Rt CL/EM= 3,11 min, espectro de masas
(M+H)^{+}= 291,13.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
1-acetilpiperzina (7,30 g, 57,0 mmol) en
diclorometano (25 ml) a 0ºC durante 10 min a una disolución de
cloruro de 3-clorometilbenzoílo (5,34 g, 28,2 mmol)
en diclorometano (25 ml). Se agitó la mezcla resultante a 0ºC
durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante otra hora.
Durante el periodo de reacción, la mezcla se volvió turbia. Se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua, HCl 1 N, agua, salmuera
y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente
proporcionó el producto deseado (7,92 g, 100%) en forma de un
aceite amarillo pálido viscoso: Rt CL/EM= 0,92 min; espectro de
masas (M+H)^{+}= 281,19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite
mineral, 0,197 g, 4,92 mmol) a una disolución de
2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]-5-hidroximetiltiazol
(0,285 g, 0,983 mmol) y
N-acetilpiperazin-(3-clorometil)benzamida
(0,276 g, 0,983 mmol) en DMF (30 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla a
60ºC durante una noche y se inactivó añadiendo MeOH. Se neutralizó
la disolución a pH 8 utilizando HCl 1 N y se diluyó con acetato de
etilo. Se lavó después la disolución con agua, salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el
residuo utilizando cromatografía de columna ultrarrápida (5% de
MeOH/CHCl_{3}), proporcionando 30 mg del material deseado en forma
de un sólido blanco: Rt CL/EM= 3,49 min; espectro de masas
(M+H)^{+}= 535,20.
Ejemplo de referencia
32
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (1,50 ml, 20,6 mmol)
a 0ºC a una disolución de
2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]-5-hidroximetiltiazol
(1,50 g, 5,16 mmol) en diclorometano (40 ml). Se agitó la mezcla
durante 2 h, después de lo cual se completó la reacción, como se
indicó por HPLC. La evaporación del disolvente y el cloruro de
tionilo en exceso proporcionó el material deseado (1,58 g, 99%) en
forma de un sólido amarillo pálido.
Se añadió KO-terc-Bu (0,378 g, 3,20 mmol)
a 0ºC a una disolución de ácido
3-mercapto-2-metilbenzoico
(0,270 g, 1,60 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC
durante 20 min antes de añadir
5-clorometil-2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]tiazol
(0,445 g, 1,44 mmol). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h y
después se vertió en agua (20 ml). Se acidificó la disolución a pH
2 utilizando HCl 1 N. Se recogió el precipitado mediante filtración
y se secó sobre drierita a vacío. Se obtuvo el producto (0,489 g,
77%) en forma de un sólido blanco: Rt CL/EM= 3,96 min; espectro de
masas (M+H)^{+}= 441,14.
Se calentó a 65ºC durante 5 h una mezcla del
producto del ejemplo 32, parte B (0,250 g, 0,567 mmol),
1-(2-pirimidil)piperazina (0,121 g, 0,737
mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
0,476 g, 1,08 mmol), 4-metilmorfolina (0,31 ml,
2,82 mmol) en DMF (6 ml). Se diluyó después la mezcla con acetato
de etilo, se lavó con agua, disolución 1 N de NaOH, agua y
salmuera. Se secó la disolución sobre MgSO_{4} anhidro y se
concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando cromatografía
en columna ultrarrápida (acetato de etilo), proporcionando el
producto deseado (0,210 g, 63%) en forma de un sólido blanco: Rt
CL/EM: 3,94 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 587,42.
Se añadió metilamina (2,0 M en MeOH, 4,7 ml) a
N-acetilpiperazinil-(3-clorometil)benzamida
(32C, 0,884 g, 3,15 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche. Se diluyó después con agua (20 ml), se
ajustó a pH 11 utilizando una disolución de Na_{2}CO_{3} al 10%
y se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 ml). Se secó el extracto
orgánico combinado sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío.
Se purificó el residuo utilizando cromatografía en columna
ultrarrápida (30% de MeOH/CHCl_{3}-80% de
MeOH/CHCl_{3}), proporcionando la amina deseada (0,142 g, 16%) en
forma de un aceite amarillo pálido viscoso; Rt CL/EM= 1,42 min,
espectro de masas (M+H)^{+}= 276,23.
Se añadió
5-clorometil-2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]tiazol
(32A, 80,0 mg, 0,259 mmol) en una porción a 0ºC a una disolución de
33A (72,0 mg, 0,261 mmol) en THF (3 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h, y después a 45ºC durante 2 h. Se
diluyó después con agua (20 ml), se ajustó a pH 11 utilizando una
disolución de Na_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con acetato de
etilo (5 x 30 ml). Se secó el extracto combinado sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando
HPLC preparativa, proporcionando 13,3 mg del material deseado en
forma de una sal de TFA; Rt CL/EM= 2,60 min, espectro de masas
(M+H)^{+}= 548,28.
Se añadió gota a gota una disolución 4,37 M de
metóxido de sodio en metanol (33,7 ml, 147,3 mmol) a una suspensión
agitada de bromhidrato de
2-amino-5-bromotiazol
(9,96 g, 38,3 mmol) y
3-carboxi-4-metoxi-6-metiltiofenol
(5,84 g, 27,5 mmol) en metanol (95 ml) a 0-5ºC en
atmósfera de argón. Se retiró el baño de refrigeración y se agitó
la disolución a ta durante 1 h. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se
acidificó con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano
(37 ml, 148 mmol). Se añadió lentamente cloruro de hidrógeno en
dioxano suplementario para ajustar el pH a 2. Se filtraron las
sales precipitadas y se lavaron con metanol. Se concentró el
filtrado a presión reducida y se lavó el sólido residual con agua
(2 x 15 ml). Se secó el sólido a vacío y se trituró con éter,
obteniéndose el compuesto del título (8,52 g, 87%) en forma de un
sólido de color tostado.
Se calentó a 64ºC durante 2,25 h una suspensión
de ácido
[3-[(2-aminotiazol-5-il)tio]-4-metil-6-metoxi]benzoico
(2 g, 6 mmol), N-acetilpiperazina (3,1 g, 24 mmol),
clorhidrato de
etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida
(2,3 g, 12 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(980 mg, 7,2 mmol) y diisopropiletilamina (4,2 ml, 24 mmol) en THF
(50 ml) y DMF (6 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se concentró a
vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua
(50 ml) y una disolución acuosa 1 N de HCl (4 x 100 ml). Se
combinaron las fases acuosas, se llevaron a un pH ligeramente
alcalino utilizando una disolución acuosa 1 N de NaOH y se
extrajeron con diclorometano (6 x 70 ml). Se combinaron los
extractos de diclorometano, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron. Se trituró el residuo con éter (90
ml), obteniéndose el producto del título (1,99 g, 82%) en forma de
un sólido de color tostado claro.
Se agitó a ta durante 3 h una disolución de
5-[[[3-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metil-6-metoxi]fenil]tio]-2-aminotiazol
(102 mg, 0,28 mmol), cloruro de
4-clorometilbenzoílo (53 mg, 0,28 mmol) y
diisopropiletilamina (140 \mul, 1 mmol) en diclorometano (8 ml).
Se añadió cloruro de 4-clorometilbenzoílo (26 mg,
0,14 mmol) suplementario y se agitó la disolución durante 4 h
adicionales. Se diluyó la mezcla con diclorometano (40 ml) y se lavó
con una disolución acuosa 1 N de HCl (2 x 10 ml) y una disolución
acuosa de NaHCO_{3} (2 x 15 ml). Se secó el extracto de
diclorometano (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío,
obteniéndose el producto del título bruto (205 mg) en forma de una
espuma amarilla.
Se calentó a 60ºC en un tubo sellado durante 24 h
una disolución de
N-[5-[[[3-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metoxi-6-metil]fenil]tio]tiazol-2-il]-4-(clorometil)benzamida
(205 mg, 0,25 mmol) y 1,2-dimetilpropilamina (87 mg,
1 mmol) en metanol (10 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se concentró
a vacío. Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa
automatizada en fase inversa (condiciones: columna YMC S5 ODS 30 x
250 mm, 30 min de gradiente partiendo de disolvente A (10% de MeOH,
90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) a disolvente B (90% de MeOH, 10% de
H_{2}O, 0,1% de TFA), caudal 25 ml/min, \lambda= 220 nm),
obteniéndose el compuesto del título en forma de una sal de TFA (100
mg, 55% de rendimiento en dos etapas, espuma blanca): Rt CL/EM=
2,79 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 610,32.
Se calentó a reflujo durante 16 h una suspensión
de
2-[[6-bromo-2-piridinil)amino]-5-bromotiazol
(ejemplo 2, parte D: 400 mg, 1,19 mmol),
3-hidroxi-6-metilbenzoato
de etilo (330 mg, 1,79 mmol) y carbonato de cesio (1,6 g, 4,76
mmol) en acetona (16 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se filtró el
carbonato de cesio a través de un filtro PTFE de Whatman Autovial.
Se concentró el filtrado, se diluyó con diclorometano y se filtró.
Se concentró el filtrado y se purificó el aceite marrón residual
utilizando cromatografía en columna de gel de sílice. La elución
con 5% de AcOEt en hexanos seguido de 10%, 20%, 20% y 50% de AcOEt
en hexanos proporcionó el producto del título (90 mg, 21%) en forma
de un sólido de color tostado claro.
Se agitó a ta durante 24 h una disolución de
éster etílico del ácido
5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]oxo]-2-metilbenzoico
(90 mg, 0,21 mmol) y una disolución acuosa 1 N de NaOH (1,3 ml, 1,3
mmol) en THF (2 ml) y etanol (2 ml). Se enfrió la meczla a 0ºC y se
acidificó con una disolución acuosa 6 N de HCl. Después de la
evaporación de los disolventes a vacío, se diluyó el residuo con
agua y se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a
vacío, obteniéndose el compuesto del título (57 mg, 67%) en forma de
un sólido amarillo.
Se calentó a 60ºC durante 3,25 h una suspensión
de ácido
5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]oxo]-2-metilbenzoico
(27,9 mg, 0,07 mmol), N-acetilpiperazina (17,9 mg, 0,14
mmol), clorhidrato de
etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida
(26,8 mg, 0,14 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(11,3 mg, 0,08 mmol) y diisopropiletilamina (37 \mul, 0,21 mmol)
en THF (2,3 ml) y DMF (0,4 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se
concentró a vacío en un Speed-Vac. Se purificó el
residuo utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (5% de
acetona en diclorometano seguido de 1% y 2% de metanol en
diclorometano), proporcionando el producto del título (34 mg, 75%)
en forma de un sólido de color tostado claro: Rt CL/EM= 1,90 min;
espectro de masas (M+H)^{+}= 516,45.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (43,9 mg, 1,83 mmol) a
una solución de
5-[[[3-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metil-6-metoxi]fenil]tio]-2-aminotiazol
(ejemplo 34, parte b: 250 mg, 0,61 mmol) y
2-metil-4,6-dicloropirimidina
(200 mg, 1,23 mmol). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 16 h, se
enfrió a ta y se añadió hidruro de sodio suplementario (43,9 mg,
1,83 mmol). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 3 h adicionales, se
enfrió a ta y se inactivó el hidruro en exceso mediante la adición
de ácido acético glacial. Se concentró la meczla a vacío, se diluyó
con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con
una mezcla de THF-AcOEt (4x). Se combinaron los
extractos orgánicos, se lavaron con una disolución acuosa saturada
de NaHCO_{3}, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío, obteniéndose un sólido de
color tostado que se trituró con éter-AcOEt (4:1),
obteniéndose el compuesto del título (260 mg, 80%) en forma de un
sólido de color tostado claro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 100ºC en un vial sellado durante 16
h una disolución de
4-acetil-1-[5-[[2-[N-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino]tiazol-5-il]tio]-2-metoxi-4-metilbenzoil]piperazina
(ejemplo 36, 10 mg, 0,019 mmol), N,N-dimetiletilen-
diamina (10 \mul, 0,094 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,32 mg, 0,019 mmol) en dioxano (1 ml). Se purificó la mezcla utilizando HPLC preparativa automatizada en fase inversa (condiciones: columna YMC 20 x 100 mm, 10 min de gradiente partiendo de 90% de disolvente A (10% de MeOH, 90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y 10% de disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y disolvente final: 90% de disolvente B y 10% de disolvente A, caudal: 20 ml/min, \lambda= 220 nm), obteniéndose el compuesto del título en forma de una sal de TFA (14 mg, 36% de rendimiento, sólido de color tostado): Rt CL/EM= 1,34 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 585,16.
diamina (10 \mul, 0,094 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,32 mg, 0,019 mmol) en dioxano (1 ml). Se purificó la mezcla utilizando HPLC preparativa automatizada en fase inversa (condiciones: columna YMC 20 x 100 mm, 10 min de gradiente partiendo de 90% de disolvente A (10% de MeOH, 90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y 10% de disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y disolvente final: 90% de disolvente B y 10% de disolvente A, caudal: 20 ml/min, \lambda= 220 nm), obteniéndose el compuesto del título en forma de una sal de TFA (14 mg, 36% de rendimiento, sólido de color tostado): Rt CL/EM= 1,34 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 585,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl en dietiléter (2,0 M, 10 ml) a ta a
una suspensión del compuesto descrito en el ejemplo 34, parte A
(2,00 g, 6,75 mmol) en MeOH (100 ml). Se calentó la mezcla a
reflujo durante una noche antes de retirar el MeOH a vacío. Se
añadió al residuo agua (50 ml). Se ajustó la mezcla resultante a pH
12 con una disolución de NaOH 1 N y después se extrajo con AcOEt (4
x 40 ml). Se lavó el extracto combinado con agua y salmuera y se
secó sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente a
vacío proporcionó el compuesto del título (1,73 g, 82% de
rendimiento) en forma de un sólido de color tostado.
Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla
del compuesto de la parte A (1,73 g, 5,57 mmol), ácido
ciclopropilcarboxílico (95%, 0,69 ml, 8,28 mmol), clorhidrato de
1-[(3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(1,90 g, 9,91 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,070
g, 0,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml). Se enfrió la mezcla a
ta, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con agua,
disolución 1 N de HCl, disolución 1 N de NaOH, agua y salmuera. Se
secó después la fracción orgánica sobre MgSO_{4} anhidro. La
evaporación del disolvente a vacío proporcionó el compuesto del
título (1,91 g, 90% de rendimiento) en forma de un sólido beis.
Se calentó a reflujo durante 5 h una mezcla del
compuesto de la parte B (0,550 g, 1,45 mmol) y NaOH 1 N (4,4 ml,
4,4 mmol) en THF (20 ml). Se retiró el disolvente a vacío y se
acidificó el residuo a pH 2 con HCl 1 N. Se recogió el precipitado
resultante mediante filtración con succión, se lavó con agua y se
secó sobre drierita a vacío, proporcionando el compuesto del título
(0,484 g, 92% de rendimiento) en forma de un sólido beis.
Se calentó en un baño de aceite a 65ºC durante 2
h una disolución del compuesto de la parte C (0,252 g, 0,690 mmol),
piperazina (0,300 g, 3,60 mmol), hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
(BOP, 0,622 g, 1,40 mmol) y N-metilmorfolina (0,38 ml, 3,5
mmol) en DMF (7,0 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente,
se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt y se lavó con agua (2x).
Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró a vacío, proporcionando la primera recogida de producto
(0,0805 g, 27% de rendimiento). Se combinaron las fases acuosas y se
extrajeron con diclorometano (5x). Se combinaron las fases
orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice utilizando
diclorometano:metanol:ácido acético (10:0,4:0,2) como eluyente
proporcionó la segunda recogida de producto (0,1860 g, 62% de
rendimiento) en forma de un sólido blanco: CL/EM (M+H)^{+}=
433,56.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó mecánicamente a 65ºC durante una noche
una mezcla del compuesto de la parte D (46,5 mg, 0,107 mmol),
N-Boc-glicina (38,5 mg, 0,22 mmol), BOP (92,9
mg, 0,21 mmol) y N-metilmorfolina (0,060 ml, 0,55 mmol) en
DMF (0,5 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml), se
purificó utilizando HPLC preparativa y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del título (51,6 mg, 82% de rendimiento) en forma de
un polvo blanco.
Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) a una
disolución del compuesto de la parte E (40,1 g, 0,068 mmol) en
diclorometano (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Después de
3 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se trituró con
dietiléter, proporcionando el producto deseado (30,8 mg, 75% de
rendimiento) en forma de un sólido blanco: CL/EM
(M+H)^{+}= 490,21.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó mecánicamente a 65ºC durante una noche
una mezcla de
2-[[(ciclopropil)carbonil]amino]-5-[(4-metoxi-2-metil-5-piperazinilcarboamido-fenil)tio]tiazol
(ejemplo 38, parte D: 46,5 mg, 0,107 mmol), N-metilglicina
(19,6 mg, 0,22 mmol), BOP (92,9 mg, 0,21 mmol) y
N-metilmorfolina (0,060 ml, 0,55 mmol) en DMF (0,5 ml). Se
diluyó la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml), se purificó
utilizando HPLC preparativa y se liofilizó, proporcionando el
compuesto del título en forma de un polvo blanco sal de TFA (27,3
mg, 41% de rendimiento): CL/EM (M+H)^{+}= 504,14.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se preparó este material de la misma manera que
el ejemplo 39; CL/EM (M+H)^{+}= 518,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 55ºC durante una noche una mezcla de
2-[[(ciclopropil)carbonil]amino]-5-[(4-metoxi-2-metil-5-pipera-
zinilcarboamido-fenil)tio]tiazol (ejemplo 38, parte D: 20,0 mg, 0,0549 mmol), 1-(2-pirimidil)piperazina (18,0 mg, 0,110 mmol), BOP (36,4 mg, 0,0823 mmol) y N-metilmorfolina (0,027 ml, 0,246 mmol) en DMF (0,5 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml) y se purificó utilizando HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron, y se ajustó el pH a 12 con NaOH 1 N seguido de extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Se secó el extracto combinado sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó el producto deseado (20 mg, 71% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: CL/EM (M+H)^{+}= 511,17.
zinilcarboamido-fenil)tio]tiazol (ejemplo 38, parte D: 20,0 mg, 0,0549 mmol), 1-(2-pirimidil)piperazina (18,0 mg, 0,110 mmol), BOP (36,4 mg, 0,0823 mmol) y N-metilmorfolina (0,027 ml, 0,246 mmol) en DMF (0,5 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml) y se purificó utilizando HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron, y se ajustó el pH a 12 con NaOH 1 N seguido de extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Se secó el extracto combinado sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó el producto deseado (20 mg, 71% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: CL/EM (M+H)^{+}= 511,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este material de la misma manera que
el ejemplo 41: CL/EM (M+H)^{+}= 511,15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 60ºC durante 2,5 h una mezcla de
2-amino-5-[(5-carboxi-4-metoxi-2-metilfenil)tio]tiazol
(ejemplo 34, parte A: 1,00 g, 3,37 mmol), morfolina (0,59 ml, 6,74
mmol), BOP (2,24 g, 5,06 mmol) y N-metilmorfolina (1,60 ml,
14,6 mmol) en DMF (10 ml). Se diluyó la disolución con AcOEt (150
ml), después se lavó con agua (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml). Se
extrajo la fase acuosa con AcOEt (2 x 50 ml) y se secó la fase
orgánica sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró la disolución a
vacío y se purificó el residuo utilizando cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 6% de MeOH/CHCl_{3}), proporcionando
el compuesto del título (0,935 g, 76% de rendimiento) en forma de
un sólido de color tostado.
Se añadió cloruro de tionilo a una suspensión de
ácido
5-formil-2-pirrolocarboxílico
(0,320 g, 2,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a ºC, y se calentó
la mezcla resultante a reflujo durante 1,5 h. Se evaporó el
disolvente y el cloruro de tionilo en exceso a vacío. Se retiró el
cloruro de tionilo residual añadiendo tolueno (1 ml) y concentrando
la mezcla hasta sequedad a vacío. Se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se añadió a la disolución resultante una
disolución del compuesto de la parte A (0,927 g, 2,54 mmol) y
piridina (1,1 ml, 13,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se calentó
la mezcla a reflujo durante 2,5 h antes de concentrar hasta
sequedad a vacío. Se añadió HCl 0,5 N (40 ml) al residuo sólido y
se agitó bien la mezcla durante 10 min. Se recogió el precipitado
mediante filtración con succión, se lavó con agua y se secó sobre
drierita a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,880 g,
71% de rendimiento) en forma de un sólido de color tostado.
Se añadió NaBH_{4} (0,622 g, 16,4 mmol) a 0ºC
en una porción a una suspensión del compuesto de la parte B (0,400
g, 0,822 mmol) en DMF (40 ml) y MeOH (20 ml). Se agitó la mezcla a
ta durante una noche, después de dicho periodo la mezcla
heterogénea se convirtió en una disolución transparente. Se inactivó
la reacción con agua (5 ml) y se concentró la disolución resultante
hasta aproximadamente 20 ml. Se diluyó el residuo con agua (40 ml),
se extrajo con AcOEt (3 x 40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml). Se
concentró la fase orgánica combinada a vacío. Se añadió al residuo
Et_{2}O (20 ml). Se recogió el precipitado resultante mediante
filtración, se lavó con agua y se secó sobre drierita a vacío,
proporcionando el producto del título (0,226 g, 56% de rendimiento)
en forma de un sólido beis.
Se calentó a 60ºC durante 1,5 h una mezcla del
compuesto de la parte C (80 mg, 0,164 mmol) y cloruro de tionilo (2
ml). Se evaporó a vacío el cloruro de tionilo en exceso. Se retiró
el cloruro de tionilo residual añadiendo tolueno (1 ml) y
concentrando la mezcla hasta sequedad a vacío. Se disolvió el
residuo en DMF anhidra (2 ml) y se añadió a la disolución
resultante NH_{3}/MeOH (disolución 7 M, 7 ml, 7 mmol). Se calentó
la mezcla en un tubo sellado a 55ºC durante 16 h. Después de
enfriar a ta, se vertió la mezcla de reacción en una disolución 1 N
de HCl (15 ml). Se extrajo la mezcla resultante con AcOEt (3 x 20
ml). Se ajustó la disolución acuosa a pH 12 con una disolución de
NaOH al 10%, y se extrajo con AcOEt (4 x 30 ml). Se secó el
extracto combinado sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío.
Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa y se liofilizó,
proporcionando el producto del título (3,0 mg, 3% de rendimiento)
en forma de un polvo blanco, sal de TFA: CL/EM (M+H)^{+}=
488,14.
Se añadió NaBH(OAc)_{3} (71 mg,
0,32 mmol) en una porción a una mezcla del compuesto del ejemplo
43, parte B (40 mg, 0,082 mmol) y MeNH_{2}/THF (disolución 2,0 M,
0,16 ml, 0,32 mmol) en DMF anhidra (8 ml) a ta. Se agitó la mezcla
a ta durante 6 h antes de añadir NaBH(OAc)_{3} (35
mg, 0,16 mmol) suplementario. Se dejó agitar la mezcla a ta durante
una noche antes de inactivar con una disolución saturada de
NaHCO_{3} (10 ml). Se diluyó después la mezcla con AcOEt (100 ml)
y se lavó con agua (3 x 25 ml). Se extrajo la disolución acuosa con
AcOEt (50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con una
disolución de LiCl al 10% (35 ml) y se concentró a vacío. Se
purificó el residuo utilizando HPLC preparativa y se liofilizó,
proporcionando el producto del título (22,7 mg, 45% de rendimiento)
en forma de un polvo blanco, sal de TFA: CL/EM (M+H)^{+}=
502,17.
Se preparó este material de manera similar al
ejemplo 44: CL/EM (M+H)^{+}= 516,2.
Se preparó este material de manera similar al
ejemplo 44: CL/EM (M+H)^{+}= 532,19.
Se añadió NaBH(OAc)_{3} (17 mg,
0,082 mmol) en una porción a una mezcla del compuesto del ejemplo
43, parte B (20 mg, 0,041 mmol) y
1,2-dimetilpropilamina (7,2 mg, 0,082 mmol) en DMF
anhidra (4 ml) a ta. Se agitó la mezcla a ta durante 20 h antes de
añadir NaBH(OAc)_{3} (26 mg, 0,12 mmol)
suplementario. Se dejó agitar la mezcla a ta durante 24 h
adicionales antes de inactivar con una disolución saturada de
NaHCO_{3} (10 ml). Se diluyó la mezcla resultante con AcOEt, se
lavó con agua (2x) y salmuera y se concentró a vacío. Se disolvió el
residuo en MeOH (5 ml) y se añadió a la disolución resultante HCl 1
N (2 ml). Se calentó después la mezcla a reflujo durante 1,5 h.
Después de enfriar a ta, se ajustó la disolución a pH 12 con una
disolución de NaOH 1 N, se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con
AcOEt (3x). Se lavó el extracto combinado con salmuera y se
concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando HPLC
preparativa y se liofilizó, proporcionando el producto deseado (4,6
mg, 17% de rendimiento) en forma de un polvo blanco, sal de TFA:
CL/EM (M+H)^{+}= 558,34.
Se preparó este material de la misma manera que
el ejemplo 44: CL/EM (M+H)^{+}= 530,37.
Se calentó a 60ºC durante 1,5 h una meczla de
ácido 2-pirrolocarboxílico (6,5 mg, 0,058 mmol) y
cloruro de tionilo (0,8 ml, 11,0 mmol). Se evaporó el cloruro de
tionilo en exceso a vacío. Se retiró el cloruro de tionilo residual
añadiendo tolueno (1 ml) y concentrando la mezcla hasta sequedad a
vacío. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y se
añadió a la disolución resultante el compuesto del ejemplo 34,
parte B (20 mg, 0,049 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml), seguido
de la adición de piridina (0,080 ml, 0,99 mmol). Se calentó a
reflujo la mezcla durante 2 h antes de concentrar a vacío. Se
purificó el residuo utilizando HPLC preparativa, proporcionando el
producto deseado (20,5 mg, 84% de rendimiento) en forma de un
sólido amarillo pálido: CL/EM (M+H)^{+}= 500,33.
A.
Se preparó este compuesto a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 3, parte E, utilizando las condiciones de
acoplamiento anteriormente descritas: CL/EM (M+H)^{+}=
452,3.
B.
Se agitó durante 2 h a ta una mezcla del
compuesto de la parte A (112 mg, 0,25 mmol), hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal interna (150 mg,
0,63 mmol) y trietilamina (0,09 ml, 0,63 mmol) en THF (3 ml).
Después de repartir la mezcla de reacción entre AcOEt (25 ml) y
agua (25 ml), se lavó la fase orgánica con agua (25 ml) y salmuera
(25 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró,
proporcionando 88 mg (82%) del compuesto del título en forma de un
sólido blanco: CL/EM (M+H)^{+}= 436,37.
C.
Se calentó a 100ºC durante 24 h una mezcla del
compuesto de la parte B (80 mg, 0,18 mmol) y azida de
tributilestaño (150 mg, 0,45 mmol) en tolueno (3 ml). Se añadió una
cantidad suplementaria de azida de tributilestaño (150 mg, 0,45
mmol) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 24 h. Se cargó la
mezcla de reacción en una columna de gel de sílice de 1 x 5 cm que
se eluyó con 50 ml de hexano, 50 ml de cloruro de metileno y 50 ml
de 10% de metanol/cloruro de metileno. La concentración de las
fracciones que contienen producto y trituración con etiléter
proporcionó 12 mg (14%) del compuesto del título en forma de un
sólido de color tostado: CL/EM (M+H)^{+}= 479,37.
Se agitó durante 48 h a ta una mezcla del
compuesto descrito en el ejemplo 3, parte E (15 mg, 0,044 mmol),
metanosulfonamida (5 mg, 0,05 mmol), EDCI (10 mg, 0,05 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (7 mg, 0,055 mmol) en cloruro
de metileno (0,5 ml). Se repartió la mezcla de reacción entre AcOEt
(5 ml) y una disolución saturada de bisulfato de potasio (5 ml).
Después de lavar con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando
11 mg (61%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco:
EM (M+H)^{+}= 421,22.
Ejemplos
52-455
Utilizando procedimientos similares a los
descritos anteriormente, se sintetizaron los siguientes compuestos
52 a 455.
Claims (34)
1. Un compuesto de fórmula I
diastereómeros, enantiómeros o
sales del
mismo,
en la que Q_{2} es arilo o heteroarilo;
Z es
- (1)
- -O-,
- (2)
- -S-,
- (3)
- -CR_{4}R_{5}-,
- (4)
- -CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
- (5)
- -CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}-, o
- (6)
- -S-CR_{4}R_{5}-,
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente
- (1)
- hidrógeno o R_{6},
- (2)
- -OH o -OR_{6},
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}, en la que q es 1 ó 2,
- (4)
- halo, o
- (5)
- -Z_{4}NR_{7}R_{a},
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6}, R_{6a} y R_{6b} son
independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está
sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos
Z_{3};
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5} y R_{5a}
son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo,
aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo;
R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente
hidrógeno o -Z_{4}R_{6b};
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a}, O o S;
Z_{3a} es H, hidroxi, alquilo opcionalmente
sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OZ_{6},
-C(O)_{q}H, -C(O)_{q}
Z_{6a}, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8} o -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};
Z_{6a}, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8} o -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};
n es 1 a 3;
m es cero a 2;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente
- (1)
- hidrógeno o Z_{6},
- (2)
- -OH o -OZ_{6},
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
- (4)
- halo,
- (5)
- -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8},
- (6)
- -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6},
- (7)
- -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H, o
- (8)
- oxo;
Z_{4} y Z_{5} son independientemente
- (1)
- un enlace sencillo,
- (2)
- -C(O)-,
- (3)
- -S(O)_{q}-, o
- (4)
- alquilo;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
- (i)
- alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heterociclo,
- (ii)
- un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
- (iii)
- un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (8) de la definición de Z_{1};
Z_{7}, Z_{8} y Z_{10} son cada uno
independientemente hidrógeno o
-Z_{4}-Z_{6a}.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
Q_{2} es arilo;
Z es
- (1)
- -O-,
- (2)
- -S-,
- (3)
- -CR_{4}R_{5}-, o
- (4)
- -S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente hidrógeno, R_{6} o -OR_{6};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente
alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales
no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o
más grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo;
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a} u O;
Z_{3a} es H, hidroxi, alquilo opcionalmente
sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o
-C(O)_{q}Z_{6a};
n es 1 a 3;
m es cero a 2;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente
- (1)
- hidrógeno o Z_{6},
- (2)
- -OH o -OZ_{6}, o
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6};
Z_{4} es
- (1)
- un enlace sencillo, o
- (2)
- -C(O)-;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
- (i)
- alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo;
- (ii)
- un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
- (iii)
- un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (3) de la definición de Z_{1}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que
Q_{2} es fenilo;
Z es
- (1)
- -O-, o
- (2)
- -S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente hidrógeno, R_{6} o -OR_{6};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente
alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está
sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más
grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo;
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a} u O;
Z_{3a} es H, alquilo opcionalmente sustituido o
-C(O)_{q}Z_{6a};
n es 1 ó 2;
m es cero a 2;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente
- (1)
- hidrógeno o Z_{6},
- (2)
- -OH o -OZ_{6}, o
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6};
Z_{4} es
- (1)
- un enlace sencillo, o
- (2)
- -C(O)-;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
- (i)
- alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo;
- (ii)
- un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
- (iii)
- un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (3) de la definición de Z_{1}.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que
Z es
- (1)
- -S-, o
- (2)
- -S-CR_{4}R_{5}-,
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a} u O;
n es 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente R_{6} o -OR_{6};
R_{2} es H;
R_{3} es -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente
alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está
sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más
grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente
hidrógeno;
Z_{3a} es alquilo opcionalmente sustituido o
-C(O)_{q}Z_{6a};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, Z_{6} o -OZ_{6};
Z_{4} es -C(O)-;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que
Z es -S-;
X_{3} es CZ_{3a}, NZ_{3a} u O;
n es 2;
m es 1;
R_{6a} es arilo o heterociclo, cada uno de los
cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y
uno o más grupos Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, Z_{6} o -OZ_{6};
Z_{6} es alquilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que
R_{2} es H o alquilo; y
R_{3} es -Z_{4}-R_{6a}, en
la que
- (a)
- Z_{4} es un enlace sencillo y R_{6a} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}; o
- (b)
- Z_{4} es -C(O)- y R_{6a} es
- (1)
- arilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3};
- (2)
- cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}; o
- (3)
- heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente H,
alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6} o -NR_{7}R_{8}.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que
al menos uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} es distinto de
H.
10. Un compuesto de la reivindicación 6 que tiene
la siguiente fórmula
en la que uno de R_{1ab},
R_{1ac} y R_{1ad} es H y los otros dos son independientemente
alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6} o
-NR_{7}R_{8}.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el
que uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{ad} es H y los otros dos son
independientemente alquilo o -OR_{6}.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que Z es -S- y R_{1ac} es H.
13. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que Z es -S-CR_{4}R_{5} y R_{1ad} es H.
14. Un compuesto de la reivindicación 10, en el
que X_{2} es NZ_{3a}, m es 1, n es 2 y Z_{3a} es
-C(O)-alquilo.
15. Un compuesto que tiene la fórmula II
en la
que
Q_{2} es arilo o heteroarilo;
Z es
- (1)
- -O-,
- (2)
- -S-,
- (3)
- -CR_{4}R_{5}-,
- (4)
- -CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
- (5)
- -CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}-, o
- (6)
- -S-CR_{4}R_{5}-,
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente
- (1)
- hidrógeno o R_{6},
- (2)
- -OH o -OR_{6},
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}, en la que q es 1 ó 2,
- (4)
- halo, o
- (5)
- -Z_{4}NR_{7}R_{a},
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6}, R_{6a} y R_{6b} son
independientemente alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales
no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o
más grupos Z_{3};
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5} y R_{5a}
son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo,
aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo;
R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente
hidrógeno o -Z_{4}R_{6b};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente
- (1)
- hidrógeno o Z_{6},
- (2)
- -OH o -OZ_{6},
- (3)
- -SH o -SZ_{6},
- (4)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
- (5)
- -SO_{3}H, -S(O)_{q}Z_{6} o -S(O)_{q}N(Z_{9})Z_{6},
- (6)
- halo,
- (7)
- ciano,
- (8)
- -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8},
- (9)
- -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6},
- (10)
- -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H, o
- (11)
- oxo;
Z_{4} y Z_{5} son independientemente
- (1)
- un enlace sencillo,
- (2)
- -C(O)-,
- (3)
- -S(O)_{q}-,
- (4)
- -Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-, o
- (5)
- alquilo;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
- (i)
- alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;
- (ii)
- un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
- (iii)
- un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (11) de la definición de Z_{1};
Z_{7}, Z_{8} y Z_{10} son cada uno
independientemente hidrógeno o
-Z_{4}-Z_{6a}.
Z_{11} y Z_{12} son cada uno
independientemente
- (1)
- un enlace sencillo,
- (2)
- alquileno,
- (3)
- alquenileno, o
- (4)
- alquinileno.
16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el
que
Q_{2} es arilo;
Z es
- (1)
- -O-,
- (2)
- -S-,
- (3)
- -CR_{4}R_{5}-, o
- (4)
- -S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente hidrógeno, R_{6}, halo, OH o -OR_{6};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente
alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales
no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o
más grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente
- (1)
- hidrógeno o Z_{6},
- (2)
- -OH o -OZ_{6}, o
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
Z_{4} es
- (1)
- un enlace sencillo, o
- (2)
- -C(O)-,
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
- (i)
- alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo;
- (ii)
- un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
- (iii)
- un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (3) de la definición de Z_{1}.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el
que
Q_{2} es fenilo;
Z es
- (1)
- -S-, o
- (2)
- -S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente hidrógeno, R_{6} o -OR_{6};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente
H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente
alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está
sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más
grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente
- (1)
- hidrógeno o Z_{6},
- (2)
- -OH o -OZ_{6}, o
- (3)
- -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
Z_{4} es
- (1)
- un enlace sencillo, o
- (2)
- -C(O)-,
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
- (i)
- alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo;
- (ii)
- un grupo (i) que está sustituido a su vez con un o más del mismo o diferentes grupos (i), o
- (iii)
- un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (3) de la definición de Z_{1}.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el
que
Z es
- (1)
- -S-, o
- (2)
- -S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente R_{6} o -OR_{6};
R_{2} es H;
R_{3} es -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente
alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está
sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más
grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente
hidrógeno;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, Z_{6} o -OZ_{6};
Z_{4} es -C(O)-;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo.
19. Un compuesto de la reivindicación 18, en el
que
Z es -S-,
R_{6a} es arilo o heterociclo, cada uno de los
cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y
uno o más grupos Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, Z_{6} o -OZ_{6};
Z_{6} es alquilo.
20. Un compuesto de la reivindicación 15, que
tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de la reivindicación 20, en el
que
R_{2} es H o alquilo; y
R_{3} es -Z_{4}-R_{6a}, en
la que
- (a)
- Z_{4} es un enlace sencillo y R_{6a} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}; o
- (b)
- Z_{4} es -C(O)- y R_{6a} es
- (1)
- arilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3};
- (2)
- cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}; o
- (3)
- heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}.
22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el
que R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son
independientemente H, alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6} o
-NR_{7}R_{8}.
23. Un compuesto de la reivindicación 22, en el
que al menos uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} es distinto de
H.
\newpage
24. Un compuesto de la reivindicación 20 que
tiene la siguiente fórmula
en la que uno de R_{1ab},
R_{ac} y R_{1ad} es H y los otros dos son independientemente
alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6} o
-NR_{7}R_{8}.
25. Un compuesto de la reivindicación 24, en el
que uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} es H y los otros dos
son independientemente alquilo o -OR_{6}.
26. Un compuesto de la reivindicación 25, en el
que Z es -S- y R_{1ac} es H.
27. Un compuesto de la reivindicación 25, en el
que Z es -S-CR_{4}R_{5} y R_{1ad} es H.
28. Un compuesto de la reivindicación 20 que
tiene la siguiente fórmula
en la que R_{1ad} es halo o
alquilo y R_{6b} es independientemente alquilo, cicloalquilo o
heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está
sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos
Z_{3}.
29. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28
y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
30. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 29, que comprende adicionalmente al menos un agente
terapéutico adicional seleccionado de agentes antiinflamatorios,
agentes antiproliferativos, agentes anticancerosos y agentes
anticitotóxicos.
31. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 30, en la que los agentes terapéuticos adicionales
se seleccionan de esteroides, micofenolato de mofetilo, inhibidores
de LTD_{4}, CTLA4-Ig, LEA-29Y,
inhibidores de fosfodiesterasa, antihistamínicos o inhibidores de
MAPK p^{38}.
32. Uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para la preparación de
una composición farmacéutica para tratar un trastorno asociado a
tirosina quinasa de la familia Tec.
33. Uso de la reivindicación 32, en el que el
trastorno asociado a tirosina quinasa de la familia Tec es un
trastorno asociado a Emt.
34. Uso de la reivindicación 33, en el que el
trastorno asociado a Emt se selecciona de rechazo de transplante,
artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal
inflamatoria, lupus, enfermedad de injerto frente a huésped,
enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, psoriasis,
tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre,
cáncer, dermatitis de contacto, enfermedad alérgica, asma, lesión
isquémica o por reperfusión, dermatitis atópica, rinitis alérgica o
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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