ES2342937T5 - Inhibidores cíclicos de proteína tirosina quinasa - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores cíclicos de proteína tirosina quinasa
La presente solicitud es una solicitud de continuación en parte de la solicitud US con número de serie 09/548.929, presentada el 13 de Abril, 2000, que reivindica prioridad sobre la solicitud US provisional con número de serie 60/129.510, presentada el 15 de Abril, 1999, cuyos contenidos completos se incorporan a la presente memoria por referencia.
La presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula IV o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento oral de ciertos tipos de cáncer, en el que los ciertos tipos de cáncer es leucemia mielógena crónica (CML).
Las proteínas tirosina quinasas (PTKs) son enzimas que, en conjunción con ATP como un sustrato, fosforilan residuos de tirosina en péptidos y proteínas. Estas enzimas son elementos clave en la regulación de la señalización celular, incluyendo la proliferación celular y la diferenciación celular. Las PTKs comprenden, entre otras, tirosina quinasas receptoras (RPTKs), incluyendo miembros de la familia de quinasas del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, HER1 y HER2), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y quinasas que juegan un papel en la angiogénesis (Tie-2 y KDR); y, además, tirosina quinasas no receptoras, incluyendo miembros de las familias Syk, JAK y Src (por ejemplo, Src, Fyn, Lyn, Lcky Blk) (véase Bolen, J.B., Rowley, R.B., Spana, C., y Tsygankov, AY., “The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction”, FASFB J., 6, 3403-3409 (1992); Ullrich, A. y Schlessinger, J., “Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity”, Cell, 61, 203-212 (1990); e Ihle, J.N., “The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling”, Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)).
La actividad mejorada de las PTKs ha estado implicada en varias enfermedades proliferativas malignas y no malignas. Además, las PTKs juegan un papel central en la regulación de células del sistema inmune. Los inhibidores de PTKs pueden afectar, de esta manera, a una amplia variedad de afecciones oncológicas e inmunológicas. Dichas afecciones pueden ser mejoradas mediante una inhibición selectiva de una determinada PTK receptora o no receptora, tal como Lck, o debido a la homología entre las clases de PTK, mediante una inhibición de más de una PTK por un inhibidor.
Una PTK de interés particular es Lck, que se encuentra en las células T donde está implicada en la fosforilación de sustratos de proteína clave. Es necesaria para la señalización del receptor de antígeno productivo y la activación celular. En ausencia de actividad Lck, la cadena zeta del receptor de células T (TCR) no es fosforilada, la quinasa ZAP- 70 no se activa, y movilización de Ca2+, esencial para la activación de células T, no ocurre (véase Weiss, A. y Littman, D.R., “Signal transduction by lymphocyte antigen receptors”, Cell, 76, 263-274 (1994); Iwashima, M., Irving, B.A., van Oers, N.S.C., Chan, A.C., y Weiss, A, “Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases”, Science, 263, 1136-1139 (1994); y Chan, A.C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R., y Kurosaki, T., “Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function”, EMBOJ., 14, 2499-2508 (1995)). De esta manera, los inhibidores de Lck son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por células T, tales como enfermedades crónicas con un importante componente de células T, por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus, así como enfermedades agudas en las que se conoce que las células T juegan un papel esencial, por ejemplo, reacciones de rechazo agudo a trasplante y de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH).
El documento WO 00/62778 A1 divulga compuestos cíclicos y sus sales, incluyendo el compuesto de fórmula IV, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y métodos de uso de dichos compuestos en el tratamiento de afecciones asociadas con la proteína tirosina quinasa, tales como afecciones inmunológicas y oncológicas.
La presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula IV o una sal del mismo:
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para la fabricación de un medicamento para el tratamiento oral de cáncer, en el que el cáncer es leucemia mielógena crónica (CML).
En la presente memoria se divulgan compuestos cíclicos de la fórmula I siguiente y sus sales, para su uso como inhibidores de proteína tirosina quinasa:
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en la que
Q es:
(1) un anillo heteroarilo de 5 miembros;
(2) un anillo heteroarilo de 6 miembros; o
(3) un anillo arilo;
opcionalmente sustituido con uno o más grupos R1:
Z es:
(1) un enlace simple;
(2) -R15C=CH-; o
(3) -(CH2)m-, en el que m es de 1 a 2;
X1 y X2 son, cada uno, hidrógeno, o forman conjuntamente, =O o=S;
R1 es:
(1) Hidrógeno o R6,
en el que R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y uno o más (preferentemente, uno o dos) grupos Z3;
(2) -OH o ORa;
(3) -SH o -SRa;
(4) -C(O)2H, -C(O)qR6 o -O-C(O)qRa, en el que q es 1 o 2;
(5) -SO3H o -S(O)qRa;
(6) halo;
(7) ciano;
(8) nitro;
(9) -Z4-NR7R8;
(10) -Z4-N(R9)-Z5 -NR10R11;
(11) -Z4-N(R-,2)-Z5-Ra;
(12) -P(O)(ORa)2;
R2 y R3 son cada uno independientemente:
(1) hidrógeno o Ra;
(2) -Z4-Ra; o
(3) -Z13-NR2R8;
R4 y R5:
(1) son cada uno independientemente hidrógeno o Ra ;
(2 ) -Z4-N(Rg)-Z5 -NR10Rn ;
(3) -N(Rg)Z4Ra; o
(4) junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos completan un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros que es no sustituido o sustituido con Z1 , Z2 y Z3, cuyo anillo heterocíclico puede tener, opcionalmente, fusionado al mismo un anillo de benceno, no sustituido o sustituido con Z1 , Z2 y Z3;
R7 , Ra, R9, R10 , R11 y R12 :
(1) son cada uno, independientemente, hidrógeno o R@;
(2) R7 y R8 pueden ser conjuntamente alquileno, alquenileno o heteroalquilo, completando un anillo saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros, con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, cuyo anillo es no sustituido o sustituido con Z1 , Z2 y Z3; o
(3) dos cualesquiera de entre Rg, R10 y R11 pueden ser, conjuntamente, alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están fijados, cuyo anillo es no sustituido o sustituido con Z1 , Z2 y Z3 ;
R13 es:
(1) ciano;
(2) nitro;
(3) -NH2 ;
(4) -NHOalquilo;
(5 ) -OH;
(6) -NHOarilo;
(7) -NHCOOalquilo;
(8) -NHCOOarilo;
(9 ) -NHSO2alquilo;
(10 ) -NHSO2arilo;
(11) arilo;
(12) heteroarilo;
(13) -Oalquilo; o
(14) -Oarilo;
R14 es:
(1) -NO2;
(2) -COOalquilo; o
(3) -COOarilo;
R15 es:
(1) hidrógeno;
(2) -alquilo;
(3) arilo;
(4) arialquilo; o
(5) cicloalquilo;
Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente:
(1) Hidrógeno o Z5, en el que Z8 es (i) alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) el cual es sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que es sustituido con uno o más de los grupos (2) a (16) siguientes de la definición de Z1, Z2 y Z3;
(2) -OH o -OZa;
(3) -SH o -SZa;
(4) -C(O)qH, -C(O)qZa o -O-C(O)1Ze;
(5) -SO3H, -S(O)qZ6 o S(O)qN(Zg)Zg;
(6) halo;
(7) ciano,
(8) nitro;
(9) -Z4-NZ7-Z8
(10) -Z4-N(Zg)-Z5-NZ7Z8;
(11) -Z4-N(Z1o)-Z5-Zg;
(12) -Z4-N(Z1o)-Z5-H;
(13) oxo;
(14) -O-C(O)-Za;
(15) dos cualesquiera de entre Z1, Z2 y Z3 pueden ser, conjuntamente, alquileno o alquenileno, completando un anillo, saturado o no saturado, de 3 a 8 miembros, junto con los átomos a los que están fijados; o
(16) dos cualesquiera de entre Z1, Z2 y Z3 pueden ser, conjuntamente, -O-(cH2)r-O-, en el que r es de 1 a 5, completando un anillo, saturado o no saturado, de 4 a 8 miembros, junto con los átomos a los que están fijados;
Z4 y Z5 son cada uno independientemente:
(1) un enlace simple;
(2) -Zii-S(O)q-Zi2;
(3) -Zii-C(O)-Zi2-;
(4) -Zii-C(S)-Zi2-;
(5) -Zii-o-Zi2-;
(6) -Zii-S-Zi2-;
(7) -Zii-o-C(O)-Zi2-;o
(8) -Zii-C(O)-O-Zni2-;
Z7, Z8, Z9 y Zio:
(1) son cada uno independientemente hidrógeno o Z5 ;
(2) Z7 y Z8, o Z6 y Z10, pueden ser, conjuntamente, alquileno o alquenileno, completando un anillo, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros, junto con los átomos a los que están fijados, cuyo anillo es no sustituido o sustituido con Zi , Z2 y Z3; o
(3) Z7 o Z8 , junto con Z9, pueden ser alquileno o alquenileno completando un anillo, saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros, junto con los átomos de nitrógeno a los que están fijados, cuyo anillo es no sustituido o sustituido con Zi , Z2 y Z3;
Z11 y Z i 2 son cada uno independientemente:
(1) un enlace simple;
(2) alquileno;
(3) alquenileno; o
(4) alquinileno; y
Zi3 es:
(1) un enlace simple;
(2) -Zii-S(O)q-Zi2-;
(3) -Zii-C(O)-Zi2-;
(4) -Zii-C(S)-Zi2-;
(5) -Zii-o-Zi2-;
(6) -Z ii-S -Z i2 -;
(7) -Zii-O-C(O)-Zi2-;
(8) -Zii-C(O)-O-Zi2-;
(9 ) -C(NRi3)-;
(10 ) -C(CHRi4)-; o
(11) -C(C(Ri4)2)-.
Los compuestos dentro de la fórmula I incluyen compuestos de la fórmula II siguiente y sus sales:
Figure imgf000005_0001
en la que
n es i o 2
A es seleccionado de entre carbono y nitrógeno;
B es seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es oxígeno o azufre; y
Ri , R2 , R3, R4 y R5 son tal como se han descrito anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Las siguientes son definiciones de los términos usados en la presente memoria. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en la presente memoria se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente memoria, individualmente o como parte de otro grupo, si no se indica lo contrario.
El término “alq” o “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburos, de cadena lineal o ramificada, que tienen de i a i2 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono. La expresión “alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término “alquenilo” se refiere a grupos hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, de 2 a 10, preferentemente de 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un enlace doble. Cuando un grupo alquenilo está unido a un átomo de nitrógeno, es preferente que dicho grupo no esté unido directamente a través de un carbono que tenga un doble enlace.
El término “alquinilo” se refiere a grupos hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, de 2 a 10, preferentemente de 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple. Cuando un grupo alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno, es preferente que dicho grupo no esté unido directamente a través de un carbono que tenga un enlace triple.
El término “alquileno” se refiere a un puente de cadena lineal, de 1 a 5 átomos de carbono, conectado mediante enlaces simples (por ejemplo, -(CH2 )x-, en el que x es de 1 a 5), que puede ser sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior.
El término “alquenileno” se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos enlaces dobles que está conectado mediante enlaces simples y puede ser sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Los grupos alquenileno a modo de ejemplo son -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CHa )2CH=CH- y -CH(C2Ha )-CH=CH-.
El término “alquinileno” se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en el mismo, está conectado mediante enlaces simples, y puede ser sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Los grupos alquenileno a modo de ejemplo son -C=C-, -CH2-C=C-, -CH(CHa )-CEC- y -CEC-CH(O2 Hs )CH2.
Los términos “ar” o “arilo” se refieren a grupos cíclicos aromáticos (por ejemplo sistemas anillo monocíclicos de 6 miembros, bicíclicos de 10 miembros o tricíclicos de 14 miembros) que contienen de 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos arilo a modo de ejemplo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo y antraceno.
Los términos “cicloalquilo” y “cicloalquenilo” se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 12 átomos de carbono.
Los términos “halógeno” y “halo” se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “anillo insaturado” incluye anillos parcialmente insaturados y aromáticos.
Los términos “heterociclo”, “heterocíclico” o “heterociclo” se refieren a grupos cíclicos, insaturados o completamente insaturados, incluyendo no aromáticos (es decir “heterocicloalquilo”) y aromáticos (es decir “heteroarilo”), por ejemplo, sistemas anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar, opcionalmente, oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar, opcionalmente, cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar fijado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o del sistema anillo.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazo- lilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-osopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo y similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos a modo de ejemplo incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
El término “heteroarilo” se refiere a grupos heterocíclicos aromáticos.
Los grupos heteroarilo a modo de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, triazinilo, y similares.
Donde q es 1 o 2, “-C(O)qH” denota -C(O)-H o -C(O)-OH; “-C(O)qR6” o “-C(O)qZ6” denotan, respectivamente, -C(O)-R6 o -C(O)-OR6 o -C(O)-Z6 o -C(O)-OZ6; “-O-C(O)qR6” o “-O-C(O)qZ6” denotan, respectivamente, -O-C(O)- R6 o -Oc (o )-R6 o -O-C(O)-Z6 o -O-C(O)-OZ6; y “-S(O)qR6” o “-S(O)qZ6” denotan, respectivamente, -SO-R6 o -SO2- R6 o -SOZ6 o -SO2-Z6.
Los compuestos de la fórmula I pueden, en algunos casos, formar sales. La referencia a un compuesto de la fórmula I, en la presente memoria, se entiende que incluye una referencia a sus sales, si no se indica lo contrario. El término “sal” o “sales”, tal como se emplea en la presente memoria, denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Zwiteriones (sales internas o interiores) están incluidos dentro del término “sal” o “sales”, tal como se usa en la presente memoria (y puede ser formado, por ejemplo, cuando los sustituyentes R comprenden una fracción ácida tal como un grupo carboxilo). También están incluidas en la presente memoria las sales de amonio cuaternario, tales como sales de alquilamonio. Son preferentes las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden ser empleadas durante una preparación. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden ser formadas, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.
Las sales de adición ácida a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido tri- haloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfo- natos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, hidrobromuros, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los indicados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas a modo de ejemplo (formadas, por ejemplo, donde los sustituyentes de R comprenden una fracción ácida, tal como un grupo carboxilo) incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas, N-metil-D-glucaminas, N-metil-D- glucamidas, t-butil aminas y sales con ácidos amino, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
También se divulgan en la presente memoria, profármacos y solvatos de los compuestos. El término “profármaco”, tal como se emplea en la presente memoria, denota un compuesto que, tras la administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de la fórmula I, o una sal y/o un solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de la fórmula I son preferentemente hidratos.
Todos los estereoisómeros de los compuestos divulgados, tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en los sustituyentes de R del compuesto de la fórmula I, incluyendo las formas enantiomérica y diastereomérica, se divulgan en la presente memoria. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden, por ejemplo, estar libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales pueden tener la configuración S o R, tal como se define en las Recomendaciones IUPAC 1074.
En la memoria, los grupos y sus sustituyentes son seleccionados para proporcionar fracciones y compuestos estables.
En la presente memoria se divulgan compuestos de la fórmula I, y sus sales, en los que Q es tiazol y en los que uno o más, y especialmente todos, de entre Z, X 1 , X2 , R1 , R2 , R3, R4 y R5 son seleccionados de las definiciones siguientes:
Z es un enlace único;
R1 es seleccionado de entre hidrógeno, halo, alquilo, arilo, alcoxi, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo y, más preferentemente, es hidrógeno;
X 1 y X2 , conjuntamente, forman =O o =S y más preferentemente, forman =O;
R2 es hidrógeno;
R3 es seleccionado de entre -Z4-R6 o Z13-NR7 R8 y, más preferentemente, es -Z4-R6, en la que Z4 es un enlace único y R6 es arilo o heteroarilo que es no sustituido o sustituido con Z1 , Z2 y uno o más (preferentemente, uno o dos) grupos Z3;
R4 es hidrógeno; y
R5 es seleccionado de entre grupos arilo o grupos heteroarilo, que son sustituidos con Z1 , Z2 y uno o más (tal como uno o dos) grupos Z3.
Métodos de preparación
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante métodos tales como los ilustrados en los esquemas A a E e I a XI, siguientes. Los solventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionadas fácilmente por un experto con conocimientos ordinarios en la técnica. Todos los documentos citados se incorporan a la presente memoria, por referencia, en su totalidad. Los materiales de inicio están disponibles comercialmente o son preparados fácilmente por un experto con conocimientos ordinarios en la técnica. Los constituyentes de los compuestos son tal como se definen en otra parte en la memoria o tal como se definen específicamente en un esquema.
Los métodos descritos en la presente memoria pueden ser llevados a cabo con reactivos y/o materiales de inicio en solución o, como alternativa, cuando sea apropiado, con uno o más reactivos o materiales de inicio unidos a un soporte sólido (véase (1) Thompson, L. A., Ellman, J. A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996); (2) Terrett, N. K., Gardner, M., Gordon, D. W., Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995); (3) Gallop, M. A., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gordon, E. M., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1233-1251 (1994); (4) Gordon, E. M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, M. A., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385-1401 (1994); (S) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hünnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hünnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie, 108, 2436-2487 (1996); y (7) Sofia, M. J., Drugs Discovery Today, 1, 27-34 (1996)).
Esquema A
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Figure imgf000008_0002
„
El Esquema A ilustra un método general para formar un compuesto Ia, que es un compuesto de la fórmula I, en la que X1 y X2 conjuntamente, forman =O. Tal como se muestra en el Esquema A, el compuesto Ia, en el que R2 y R3son hidrógeno puede ser formado mediante saponificación de i, (R# es un grupo protector carboxilo, tal como alquilo o arilalquilo) seguido por reacción con amina jij mediante métodos conocidos en la técnica. Como alternativa, j puede hacerse reaccionar con R2L, en el que L es un grupo saliente, tal como halógeno (por ejemplo, en porciones equimolares), seguido opcionalmente por reacción con R3L (por ejemplo, en porciones equimolares) para formar jj. También, como alternativa, j puede ser sometido a aminación reductiva usando el aldehído o la cetona apropiada para formar jj. A continuación, el compuesto jj puede ser saponificado y puede hacerse reaccionar con amina jjj, bajo condiciones conocidas por las personas con conocimientos en la técnica, para formar Ia, en el que R2 y/o R3 son diferentes de hidrógeno.
Los métodos para preparar sustituyentes preferentes en los compuestos I se ilustran en los Esquemas I a XI siguientes.
Esquema B
Figure imgf000009_0001
El Esquema B ilustra un método general para formar un compuesto Ib, que es un compuesto de fórmula I, en la que Z es -CH=CH- y X 1 y X2 , conjuntamente, forman =O. Tal como se muestra en el Esquema B, un 2-halo- compuesto vi puede ser preparado haciendo reaccionar un 2-amino-compuesto ia, sustituido apropiadamente, con haluro de cobre (ii) y un nitrito de alquilo, tal como nitrito de tert-butilo en un solvente aprótico, tal como acetonitrilo, para formar 2-halocompuesto iv (véase J. Het. Chem. 22, 1621 (1985)). El compuesto iv puede ser reducido con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio en etanol o tetrahidrofurano acuoso para formar un alcohol, que puede ser oxidado con un agente oxidante, tal como clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio para formar aldehído v. El compuesto v puede hacerse reaccionar con un acetato de alquil(trifenilfosfocilideno) para formar caboxilato vi. El compuesto vi pueden ser saponificado y reaccionado, a continuación, con una amina ííí mediante métodos conocidos por las personas con conocimientos en la técnica para formar vii. El compuesto vii puede hacerse reaccionar con una amina R2 R3 NH para formar Ib, en el que Z es -CH=CH- y X1, X2 , conjuntamente, forman =O. Como alternativa, los compuestos de la fórmula Ib, en la que R2 y R3 son H, pueden ser formados haciendo reaccionar un compuesto vil con una amina bencilo sustituida apropiadamente, tal como 4-metilxibencilamina, para formar el compuesto ix, que puede ser hidrogenado o tratado con un ácido, tal como ácido trifluorometanosulfónico y ácido trifluoroacético en presencia de anisóla, para formar Ib, en el que R2 y R3 son hidrógeno.
Los métodos para preparar los sustituyentes preferentes en los compuestos I se ilustran en los Esquemas I a XI siguientes.
Esquema C
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base, R?L Z = -C(R15)^CHf 2. Para R3 H x,,x2 = o
base, R3L
Figure imgf000010_0002
L = grupo saliente . nificación
Figure imgf000010_0003
t
3 S Ü
R2 y/o R30 H
El Esquema C ilustra un método general para formar un compuesto Ic, que es un compuesto de fórmula I, en la que Z es -R-i 5C=CH- y X 1 y X2 , conjuntamente, forman =O. Tal como se muestra en el Esquema C, un 2-amino- compuesto ia puede hacerse reaccionar con un cloroformato o bicarbonato para formar x, que puede ser saponificado y tratado con un reactivo organolitio para formar un compuesto xi. El compuesto xi puede hacerse reaccionar con un acetato de alquil(trifenilfosforilideno), seguido por desprotección del grupo protector carbamato para formar xii. Como alternativa, el compuesto Ic, en el que R2 y R3 son hidrógeno, puede ser formado mediante saponificación de xü, seguido por reacción con una amina R4R6Nh mediante métodos conocidos por las personas con conocimientos en la técnica. Como alternativa, el compuesto xü puede hacerse reaccionar con R2 L, en el que L es un grupo saliente, tal como halógeno (por ejemplo, en porciones equimolares), seguido opcionalmente por reacción con R3L (por ejemplo, en porciones equimolares) para formar xii], que puede ser saponificado y reaccionado con una amina R4R5NH mediante métodos conocidos por las personas con conocimientos en la técnica, para formar Ia, en la que R2 y/o R3 son diferentes de hidrógeno.
Los métodos para preparar sustituyentes preferentes en los compuestos I se ilustran en los Esquemas I a XI siguientes.
Esquema D
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El Esquema D ilustra un método general para formar un compuesto Id, que es un compuesto de la fórmula I, en la que Xi y X2, conjuntamente, forman =S. Los compuestos de la fórmula Ia obtenidos en el Esquema A pueden ser convertidos en la tioamida Id correspondiente usando un reactivo, tal como el reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (véase Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 223 (1978)).
Los métodos para preparar sustituyentes preferentes en los compuestos I se ilustran en los Esquema I a XI siguientes.
Esquema E
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El Esquema E ilustra un método general para formar un compuesto Ie, que es un compuesto de la fórmula I, en la que X1 y X2 son, cada uno, hidrógeno. Tal como se muestra en el Esquema E, el compuesto de la fórmula Id obtenido en el Esquema D puede ser convertido en la amina Ie correspondiente mediante reducción, por ejemplo, mediante reacción con níquel Raney.
Los métodos para preparar sustituyentes preferentes en los compuestos I se ilustran en los Esquemas I a XI siguientes.
Esquema I
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0004
(A) síntesis unión peptido, es decir,
cont
Figure imgf000012_0001
(B) síntesis vía cloruro de acido, es decir,
(1) cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo
Figure imgf000012_0002
partiendo de 2! R2 alquilo, arilalquilo
o cicloalquilalquilo
partiendo de 3: R2
Tal como se muestra en el Esquema I, el carboxilato j puede hacerse reaccionar con un clorofórmate o bicarbonato para formar 1. El compuesto 1 puede ser tratado con una base, tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de sodio/potasio o diisopropilamida de litio (LDA) y un agente alquilante R2X, en el que X es halógeno y R2 es preferentemente alquilo, arilalquilo o cicloalquilo y, a continuación, saponificado con una base acuosa, tal como hidróxido de potasio para proporcionar 2. Como alternativa, 1 puede ser sometido a aminación reductiva usando la cetona o el aldehído apropiado y saponificado con una base acuosa, tal como hidróxido de potasio para proporcionar 2. Alternativamente, el compuesto 1, puede ser simplemente saponificado con una base acuosa, tal como hidróxido de potasio para proporcionar 3, en el que R2 es hidrógeno.
El ácido 2 puede hacerse reaccionar con una amina Mi usando condiciones de reacción bien conocidas en la técnica de síntesis de enlace de péptidos (véase, por ejemplo, Bodanszky y Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984) para proporcionar el compuesto Id, que es un compuesto de la fórmula I, en la que X1 y X2, conjuntamente, forman =O, R3 es COOR6, y debido a que 2 es el material de inicio, R2 es preferentemente alquilo, arilalquilo o cicloalquilo. Por ejemplo, los reactivos que activan el grupo carboxilo de 2 para una reacción con la amina jv incluyen cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (cloruro bOp), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilosi-tris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (HATU) y carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 3-etil-3'-(dimetilamino)propilcarbodiimida (EDCI), bien solos o en combinación con un hidroxibenzotriazol. Como alternativa, el intermedio éster activado puede ser aislado y tratado, a continuación, con la amina jv apropiada en un solvente no prótico, tal como tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como hexametildisilazida de sodio/potasio, trietilamina, diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), o una base inorgánica, tal como carbonato de sodio, potasio o cesio o hidruro de sodio o potasio. Como alternativa, el haluro ácido de 2 puede ser preparado, por ejemplo, mediante reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, seguido por una reacción subsiguiente con amina jjj para proporcionar un compuesto If, que es un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es COOR6, X1 y X2, conjuntamente, forman =O y R2 es alquilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo.
Reacciones similares a las empleadas anteriormente para la conversión de 2 pueden ser usadas para convertir 3 a If, en el que R3 es COOR6, X1 y X2, conjuntamente, forman =O y R2 es hidrógeno.
Esquema II
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Tal como se muestra en el Esquema II, el ácido 4 , en el que R2 y R3 no son hidrógeno y son seleccionados de manera que el hidrógeno al cual están fijados no sea básico, es reducido a aldehído 5 mediante métodos bien conocidos en la técnica (Véase March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985). Por ejemplo, el ácido 4 puede ser convertido a su éster correspondiente seguido por una reducción con hidruro de diisobutilaluminio. Como alternativa, el ácido 4 puede ser reducido al alcohol primario correspondiente, por ejemplo, mediante tratamiento con borano/THF, LiAlH4 o por medio de una reducción de un anhídrido mixto, seguido por una oxidación subsiguiente al aldehído 5 usando Cr (VI) (por ejemplo, clorocromato de piridinio, “PCC”) o bajo condiciones Swern o Moffatt (por ejemplo, (COChydimetilsulfóxido). El ácido inicial 4 puede ser obtenido, por ejemplo, mediante saponificación de ii.
Una aminación reductiva (véase Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, Wiley, 1984) de aldehído 5 con amina j ü en presencia de un agente redactor, tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)3 (Ac = acetilo) o hidrógeno y un catalizador de paladio, produce el compuesto amina Ig, que es un compuesto de la fórmula I en la que X1 y X2 son cada uno hidrógeno y R2 y R3 no son hidrógeno.
Esquema III
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Tal como se muestra en el Esquema III, una reducción del ácido 4 a un alcohol primario (por ejemplo, mediante un tratamiento con borano/tetrahidrofurano, LiAlH4 o mediante una reducción de un anhídrido mixto), seguido por una conversión mediante métodos bien conocidos en la técnica (véase, March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985), proporciona 6 que contiene un grupo saliente, tal como un haluro, tosilato (OTs), mesilato (OMs) o triflato (OTf). Los grupos R2 y R3 son seleccionados de manera que el nitrógeno resultante al que se fijan sea no básico. A continuación, el compuesto 6 puede ser convertido al compuesto Ih, que es un compuesto de la fórmula I, en el que X1 y X2 son cada uno hidrógeno y R2 y R3 no son hidrógeno, mediante una reacción de desplazamiento con amina Mi, preferentemente en la que la amina Mi es usada en exceso.
Esquema IV
R; = cualquier grupo según definición
R3 = acilo o tiacilo
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[X i,X 2 - H ]
El Esquema IV ilustra métodos que pueden ser usados para la preparación de los compuestos Ij, Ik, Il, Im e In. Ij, Ik, Il, Im e In son compuestos de la fórmula I, en la que R2 es cualquier grupo definido, R3 es un grupo acilo o tioacilo, X1 y X2 no son hidrógeno, y R1 no es una amina primaria o secundaria. El compuesto inicial Ii puede ser preparado mediante métodos adecuados descritos en los Esquemas A y D.
Una amida Ij puede ser preparada mediante un tratamiento de un compuesto amina Ti con un ácido carboxílico 7 en presencia de reactivos que activan el grupo carboxilo para una reacción tal como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, un reactivo BOP, HATU y carbodiimidas tales como DCC o EDCI, bien solos o en combinación con un hidroxibenzotriazol. Como alternativa, el haluro ácido 8 puede hacerse reaccionar con un compuesto amina Ii en presencia de un depurador ácido tal como diisopropiletilamina. La tioamida Ik correspondiente puede ser preparada mediante el tratamiento de una amida Ii (en la que X1, X 21 O) con reactivo de Lawesson, tal como se ha descrito anteriormente.
Un carbamato Il puede ser preparado mediante un tratamiento con un compuesto amina Ii con un cloroformato 9 o dicarbonato 10, en presencia de un depurador ácido, tal como diisopropiletilamina.
La urea Im puede ser preparada mediante un tratamiento con un compuesto amina Ii con cualquiera de: 1) un cloroformato 9, tal como fenilcloroformato, seguido por una reacción con una amina 1_1, 2) un cloruro de carbamoilo 12 en presencia de un depurador ácido, tal como diisopropiletilamina; o 3) reacción con un isocianato 13a (en el que Rc en Im=H). La tiourea correspondiente In puede ser preparada mediante un tratamiento de un compuesto amina Ii con un tioisocianato 13b.
Ra es seleccionado de entre los grupos incluidos en la definición de R6, tales como el grupo -C(=A)-Ra es un grupo acilo o tioacilo dentro de la definición de R3. Rb y Rc son seleccionados de entre los grupos incluidos en las definiciones de R7 y R8, de manera que el grupo -C(=A)-N(Rb)(Rc ) es un grupo acilo o tioacilo dentro de la definición de R3.
Esquema V
R 2 = cualquier grupo, según se ha definido, diferente de acilo
R3 = alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo o heterociclo saturado
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
[Xi. xa • H]
El Esquema V ilustra un método que puede usarse para la preparación de Ip, que es un compuesto de la fórmula I, en la que R2 es cualquier grupo según se ha definido que sea diferente de acilo, y que es seleccionado de manera que el nitrógeno al que está fijado sea básico, R3 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo o heterociclo saturado, y X3 y X2 no son hidrógeno. Los compuestos iniciales Io e Iq pueden prepararse mediante métodos adecuados descritos en los Esquemas A y D.
Tal como se muestra en el Esquema V, un compuesto amina Io se hace reaccionar con aldehído o cetona 14 bajo condiciones de aminación reductiva descritas anteriormente, para proporcionar la amina Ip. El compuesto Ip puede ser preparado también mediante un tratamiento de un compuesto amina Iq, en el que R2 y R3 son hidrógeno, con nitrito de t-butilo o nitrito de sodio en presencia de un haluro de cobre (II) para proporcionar el compuesto 15 sustituido con halo, seguido por desplazamiento con amina 16 en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o potasio o similar (véase Lee et al, J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621 (1985)).
Rd y Re son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, o conjuntamente son alquileno o alquenileno que completan un anillo saturado o insaturado, de 3 a 8 miembros, de manera que el grupo -CH(Rd)(Rc) es un grupo dentro de la definición de R3.
Esquema VI
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Tal como se muestra en el Esquema VI, cuando R2 es cualquier grupo según se ha definido, diferente de acilo, y es seleccionado de manera que el nitrógeno al cual está fijado es básico, R3 es arilo o heteroarilo, y X1 y X2 no son hidrógeno, el compuesto amina Ir puede hacerse reaccionar con un grupo haloheteroaromático o halofenilo 17 en presencia de un catalizador de paladio (O) (véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)) para proporcionar una amina Is, que es un compuesto de la fórmula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en este Esquema. El compuesto Ir inicial puede ser preparado mediante métodos adecuados descritos en los Esquemas A y D.
Esquema VII
Figure imgf000017_0002
Tal como se muestra en el Esquema VII, cuando R2 es cualquier grupo según se ha definido y R3 es un grupo heteroaromático, el compuesto amina It puede hacerse reaccionar, en presencia de una base si es necesario, con un compuesto 17 heteroaromático 2-hilosustituido, en el que Q1 , conjuntamente con los átomos a los cuales está fijado, forma un grupo heteroaromático monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 10 a 12 miembros (de manera que forma 2-cloropiridina o 2-cloropirimidina) para proporcionar la amina Iu, en la que Iu es un compuesto de la fórmula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en este Esquema. El compuesto inicial It puede ser preparado mediante métodos adecuados descritos en los Esquemas A y D.
Esquema VIII
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Tal como se muestra en el Esquema VIII, el compuesto tiourea In (en el que X1 y X2 no son hidrógeno) puede hacerse reaccionar con la amina apropiada en presencia de cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazoliclinil)fosfínico (cloruro de BOP) hexafluorofosfato de bnezotriazol-1-iloxi-tris(imetilamino)fosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametil-uronio] (HATU) y carbodiimida, tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) o 3-etil-3'-(dimetilamino)propil carbodiimida (EDCI) o diisopropil carbodiimida (DIC) en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina en solventes tales como dimetilformamida, diclorometano o tetrahidrofurano para formar un compuesto Iv, que es un compuesto de la fórmula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en este Esquema.
Como alternativa, el compuesto In puede hacerse reaccionar con la amina apropiada en presencia de una sal de mercurio (II), tal como cloruro de mercurio, o mediante otros métodos conocidos en la literatura, para formar Iv.
Esquema IX
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Tal como se muestra en el Esquema IX, una amina Ir (en la que X1 y X2 no son hidrógeno) puede hacerse reaccionar con difenilcianocarbonimidato, bien solo o en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de sodio o dimetilaminopiridina en acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente o a temperatura elevada para formar un compuesto intermedio Iw. El compuesto Iw puede hacerse reaccionar con una amina R7R8NH para formar un compuesto Iv, que es un compuesto de la fórmula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en este Esquema.
Esquema X
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Tal como se muestra en el Esquema X, un compuesto Ir(en el que Xi y X2 no son hidrógeno) puede hacerse reaccionar con 18 o 19, bien solo o en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, hexametil disilazida de sodio o dimetilaminopiridina en dimetil formamida o tetrahidrofurano a temperatura ambiente o a temperatura superior para formar unos compuestos Ix o Iy, respectivamente, que pueden hacerse reaccionar con una amina R7R8NH a temperatura ambiente o a temperatura elevada para formar compuestos Iz o Iz*, respectivamente. El compuesto Iz es un compuesto de la fórmula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en este Esquema. El compuesto Iz* es un compuesto de la fórmula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en este Esquema.
Esquema XI
R2 = amo, heteroarilo, heteroarilo bicichco
R3 = H, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo biciclico
Figure imgf000020_0001
Tal como se muestra en el Esquema XI, los compuestos de fórmula I pueden prepararse también a partir de 15 mediante un tratamiento con la amina definida en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, véase: Gunzenhauser et al., Helv. Chim. Acta, 71, 33 (1988)).
Aquí se divulgan los compuestos de la fórmula III:
Figure imgf000020_0002
en la que:
cada R1, R3 y R4 es, independientemente, un grupo heterocíclico o un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes; y
R2 es hidrógeno o alquilo.
Según la presente invención, el compuesto de fórmula IV, o una sal del mismo, es usado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento oral de ciertos tipos de cáncer, en el que los ciertos de tipos de cáncer es leucemia mielógena crónica (CML):
Figure imgf000020_0003
Utilidad
Los compuestos divulgados en la presente memoria inhiben las proteínas tirosina quinasas, especialmente las quinasas de la familia Src, tales como Lck, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk, y son, por lo tanto, útiles en el tratamiento, incluyendo la prevención y la terapia, de afecciones asociadas con la proteína tirosina quinasa, tales como afecciones inmunológicas y oncológicas. Los compuestos inhiben también las tirosina quinasas receptoras, incluyendo HER1 y HER2 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de afecciones proliferativas, tales como psoriasis y cáncer. La capacidad de estos compuestos de inhibir HER1 y otra quinasa receptora permitirá también su uso como agentes antiangiogénicos para tratar afecciones tales como cáncer y retinopatía diabética. Las “afecciones asociadas con la proteína tirosina quinasa” son aquellas afecciones que son el resultado de una actividad aberrante de tirosina quinasa, y/o que mejoran mediante la inhibición de una o más de estas enzimas. Por ejemplo, los inhibidores de Lck son de gran valor en el tratamiento de una serie de dichas afecciones (por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunes), ya que la inhibición de Lck bloquea la activación de las células T. El tratamiento de enfermedades mediadas por células T, incluyendo la inhibición de la proliferación y activación de células T, se divulga en la presente memoria. Los compuestos que bloquean selectivamente la proliferación y la activación de células T son preferentes. Los compuestos que bloquean la activación de PTK de células endoteliales mediante estrés oxidativo, limitando de esa manera, la expresión superficial de moléculas de adhesión que inducen la unión neutrofílica, y que inhiben la PTK necesaria para la activación neutrófila son útiles, por ejemplo, en el tratamiento del daño por isquemia y reperfusión.
En la presente memoria se divulgan métodos para el tratamiento de afecciones asociadas con la proteína tirosina quinasa, que comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita al menos un compuesto de la fórmula I en una cantidad efectiva. Otros agentes terapéuticos, tales como los descritos más adelante, pueden ser empleados con los compuestos divulgados en los métodos descritos. En los métodos, dichos otros agentes terapéuticos pueden ser administrados, previamente a, o simultáneamente con o después de la administración del compuesto o de los compuestos divulgados.
El uso de los compuestos en el tratamiento de afecciones asociadas a la proteína tirosina quinasa se ejemplifica mediante, pero no se limita a, el tratamiento de un grupo de afecciones tales como: rechazo a trasplante (tal como trasplante de órgano, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto (tal como el empleado en un tratamiento por quemaduras)); protección de lesión isquémico o por reperfusión, tal como daño isquémico o por reperfusión como resultado de un trasplante de órgano, infarto de miocardio, apoplejía u otras causas; inducción de tolerancia a trasplante; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriásica o artrosis); esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), tal como enfisema; enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico); enfermedad injerto vs. huésped; enfermedades de hipersensibilidad mediadas por células T, incluyendo hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); psoriasis; dermatitis de contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; Síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmune, tal como la enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas adrenales); enfermedad poliglandular autoinmune (conocida también como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; cánceres, incluyendo cánceres en los que Lck y otras quinasas de la familia Src, tales como Src, son activadas o sobreexpresadas, tal como timoma y carcinoma de colon, y cánceres en los que la actividad de las quinasas de la familia Src facilita la supervivencia o el crecimiento tumoral; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas, tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias cutáneas; escleracierma; micosis fúngica; respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de fatiga respiratoria y daño por isquemia/reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eccema; enfermedad de Behcet; pustulosis palmoplantar; pioderma gangrenoso; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica y morfea. También se divulga en esta memoria un método para tratar las afecciones indicadas anteriormente, tales como dermatitis atópica mediante la administración de cualquier compuesto capaz de inhibir la proteína tirosina quinasa.
Las quinasas de la familia Src, diferentes de Lck, tales como Hck y Fgr, son importantes en las respuestas de receptores Fc gamma de monocitos y macrófagos. Los compuestos divulgados en la presente memoria inhiben la producción, dependiente de Fc gamma, de TNF alfa en la línea celular de monocitos THP-1, que no expresa Lck. La capacidad de inhibir las respuestas de macrófago y monocito, dependientes de receptor de FC gamma, resulta en una actividad anti-inflamatoria adicional para los compuestos más allá de sus efectos sobre las células T. Esta actividad es especialmente de gran valor, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis o enfermedad inflamatoria intestinal. Particularmente, los compuestos son de gran valor para el tratamiento de glomerulonefritis autoinmune y otros ejemplos de glomerulonefritis inducida mediante deposición de complejos inmunes en el riñón que disparan las respuestas del receptor Fc gamma que conducen a un daño renal.
Además, las quinasas de la familia Src, diferentes de Lck, tales como Lyn y Src, son importantes en la desgranulación de mastocitos y basófilos inducida por el receptor Fc épsilon, que juega un papel importante en el asma, la rinitis alérgica y otras enfermedades alérgicas. Los receptores de Fc épsilon son estimulados mediante complejos IgE-antígeno. Los compuestos divulgados en la presente memoria inhiben las respuestas de desgranulación inducidas por Fc épsilon, incluyendo la línea celular basófila RBL, que no expresa Lck. La capacidad de inhibir las respuestas de los mastocitos y basófilos dependientes del receptor de Fc épsilon resulta en una actividad anti-inflamatoria adicional para los compuestos más allá de su efecto sobre las células T. Particularmente, los compuestos son de gran valor para el tratamiento de asma, rinitis alérgica y otros ejemplos de enfermedad alérgica.
La actividad combinada de los compuestos hacia monocitos, macrófagos, células T, etc., puede ser de gran valor en el tratamiento de cualquiera de las afecciones indicadas anteriormente.
Los compuestos divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de las afecciones a modo de ejemplo indicadas anteriormente independientemente de su etiología, por ejemplo, para el tratamiento de rechazo a trasplante, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus, enfermedad injerto vs. huésped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, psoriasis, tiroiditis de Hashimoto, síndrome Guillain-Barre, cáncer, dermatitis de contacto, enfermedad alérgica, tal como rinitis alérgica, daño por isquemia o reperfusión, o dermatitis aguda, asociada o no con PTK.
En virtud de su capacidad de inhibir las quinasas HER1 y HER2, los compuestos divulgados en la presente memoria pueden ser usados también para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo psoriasis y cáncer. Se ha demostrado que la quinasa receptora HER1 está expresada y activada en muchos tumores sólidos, incluyendo cáncer pulmonar de células no pequeñas, colorrectal, y de pecho. De manera similar, se ha demostrado que la quinasa receptora HER2 está sobreexpresada en el cáncer de pecho, ovario, pulmón y gástrico. Los anticuerpos monoclonales que regulan a la baja la abundancia de receptor HER2 o inhiben la señalización mediante el receptor HER1 han demostrado una eficacia anti-tumoral en estudios preclínicos y clínicos. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de las quinasas HER1 y HER2 tengan eficacia en el tratamiento de tumores que dependen de la señalización de cualquiera de los dos receptores. Se espera que estos compuestos tengan una eficacia bien como agente único o bien en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tales como placlitaxel (Taxol), clorhidrato de doxorrubicina (adriamicina) y cisplatina (Platinol), Véase los siguientes documentos y referencias citadas en los mismos: Cobleigh, M. A, Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., y Slamon, D. J., “Multinational study of the efficacy and safety of humanize anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease”, J. of Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K, Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J., “Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin”, J. Clin. Oncol. 18(4), p. 904-914 (2000).
Los compuestos divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de cánceres tales como leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de ovario, melanoma, mastocitosis, tumores de células germinales, leucemia mielógena aguda (AML), sarcomas pediátricos, cáncer de pecho, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de próstata y otros conocidos por estar asociados con las proteínas tirosina quinasas, tales como por ejemplo, SRC, BCR-ABL y c-KIT. Los compuestos divulgados en la presente memoria son útiles también en el tratamiento de cánceres que son sensibles a y resistentes a agentes quimioterapéuticos direccionados a BCR-ABL y c-KIT, tales como, por ejemplo, Gleevec® (STI-571).
También se divulgan en la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la fórmula I, capaces de tratar una afección asociada a una proteína tirosina quinasa en una cantidad efectiva para ello, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden contener otros agentes terapéuticos, tal como se describe más adelante, y pueden estar formuladas, por ejemplo, empleando diluyentes o vehículos sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) según técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, suspensiones o soluciones inyectables estériles acuosas o no acuosas); nasalmente, tal como mediante spray de inhalación; tópicamente, tal como en forma de una crema o ungüento; o rectalmente, tal como en forma de supositorios; en formulaciones de dosificación unitaria que contienen diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Los compuestos pueden ser administrados, por ejemplo, en una forma adecuada para una liberación inmediata o una liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación extendida pueden conseguirse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los compuestos o, particularmente en el caso de la liberación extendida, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los compuestos pueden ser administrados también liposomalmente.
Las composiciones a modo de ejemplo para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como mejorador de viscosidad, y edulcorantes o agentes aromatizante, tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes, tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos pueden ser suministrados también a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos comprimidos o comprimidos secados por congelación son formas a modo de ejemplo que pueden ser usadas. Las composiciones a modo de ejemplo incluyen las que formulan el compuesto o los compuestos con diluyentes de disolución rápida, tales como manitol, lactosa, sucrosa y/o ciclodextrinas. También pueden estar incluidos en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular, tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PED). Dichas formulaciones pueden incluir también un excipiente para ayudar a la adhesión mucosal, tales como hidroxi propil celulosa (HPC), hidroxi propil metil celulosa (IPMC), carboxil metil celulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maléico (por ejemplo, Gantrez), y agentes para controlar la liberación, tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). Los agentes lubricantes, glidantes, aromas, colorantes y estabilizantes pueden ser añadidos para mayor facilidad de fabricación y uso.
Las composiciones a modo de ejemplo para aerosol nasal o administración por inhalación incluyen soluciones en salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol de bencilo y otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes, tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones a modo de ejemplo para administración parenteral incluyen suspensiones o soluciones inyectables que pueden contener, por ejemplo, solventes o diluyentes parenteralmente aceptables, no tóxicos, adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro de sodio isotónica, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión, incluyendo mono- o diglicéridos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oléico.
Las composiciones a modo de ejemplo para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como mantequilla de cacahuete, ésteres de glicérido sintéticos o polietilen- glicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las composiciones a modo de ejemplo para administración tópica incluyen un portador tópico, tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
La cantidad efectiva de un compuesto puede ser determinada por un experto con conocimientos ordinarios en la técnica, e incluye cantidades de dosificación a modo de ejemplo para un adulto humano de entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que puede ser administrada en un dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular pueden ser variadas y dependerán de varios factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, las especies, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la severidad de la enfermedad particular. Los sujetos preferentes para el tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies mamíferas, tales como seres humanos, y animales domésticos, tales como perros, gatos y similares, que padecen afecciones asociadas a la proteína tirosina quinasa.
Cuando se administran intravenosamente, los compuestos divulgados en la presente memoria, incluyendo los compuestos de fórmula IV, son administrados preferentemente usando las formulaciones divulgadas en la presente memoria. Generalmente, los compuestos de fórmula IV, son administrados mediante infusión de IV a lo largo de un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3 horas, preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, más preferentemente de aproximadamente 45 minutos a 90 minutos, y más preferentemente de aproximadamente 1 hora. Normalmente, los compuestos son administrados intravenosamente en una dosis de aproximadamente 0,5 mg/m2 a 65 mg/m2, preferentemente de aproximadamente 1 mg/m2 a 50 mg/m2, más preferentemente de aproximadamente 2,5 mg/m2 a 30 mg/m2, y más preferentemente de aproximadamente 25 mg/m2. Un experto con conocimientos ordinarios en la técnica sabrá fácilmente convertir las dosis de mg/kg a mg/m2, conociendo cualquiera o ambos de entre la altura y el peso del paciente (véase, por ejemplo, http://www.fda.goy/cder/cancer/animalframe.htm).
Tal como se ha indicado anteriormente, los compuestos divulgados en la presente memoria, incluyendo los compuestos de fórmula IV, pueden ser administrados oralmente, intravenosamente o de ambas maneras. En particular, los métodos divulgados en la presente memoria abarcan protocolos de dosificación, tales como una vez por día durante 2 a 10 días, preferentemente, cada 3 a 9 días, más preferentemente, cada 4 a 8 días y más preferentemente cada 5 días. En una realización, hay un periodo de 3 días a 5 semanas, preferentemente de 4 días a 4 semanas, más preferentemente, de 5 días a 3 semanas, y más preferentemente, de 1 semana a 2 semanas, entre ciclos en el que no hay tratamiento. En otra realización, los compuestos, incluyendo los compuestos de fórmula IV, pueden ser administrados oralmente, intravenosamente, o de ambas maneras, una vez por día durante 3 días, con un periodo de preferentemente 1 semana a 3 semanas entre ciclos, en el que no hay tratamiento. En todavía otra realización, los compuestos, incluyendo los compuestos de la fórmula IV, pueden ser administrados oralmente, intravenosamente o de ambas maneras., una vez por día durante 5 días, con un periodo de preferentemente 1 semana a 3 semanas entre ciclos, en el que no hay tratamiento.
El ciclo de tratamiento para la administración de los compuestos divulgados en la presente memoria, incluyendo los compuestos de fórmula IV, puede ser de una vez diaria durante 5 días consecutivos y el periodo entre los ciclos de tratamiento puede ser de 2 a 10 días, preferentemente una semana. Un compuesto divulgado en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de la fórmula IV, puede ser administrada una vez diaria durante 5 días consecutivos, seguido por 2 días en los que no hay tratamiento.
Los compuestos divulgados en la presente memoria, incluyendo los compuestos de la fórmula IV, puede ser administrados también oralmente, intravenosamente, o de ambas maneras una vez cada 1 a 10 semanas, preferentemente cada 2 a 8 semanas, más preferentemente cada 3 a 6 semanas, y todavía más preferentemente, cada 3 semanas.
Los compuestos divulgados en la presente memoria, incluyendo los compuestos de la fórmula IV, pueden ser administrados en un ciclo de 28 días, en el que los compuestos son administrados intravenosamente los días 1, 7 y 14 y son administrados oralmente el día 21. Como alternativa, los compuestos, incluyendo los compuestos de la fórmula IV, pueden ser administrados en un ciclo de 28 días.
Los compuestos divulgados en la presente memoria, incluyendo los compuestos de fórmula IV, pueden ser administrados hasta que el paciente muestre una respuesta, por ejemplo, una reducción del tamaño del tumor, o hasta que se alcance la toxicidad límite de la dosificación.
Los compuestos divulgados en la presente memoria pueden ser empleados solos o en combinación unos con otros y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con la proteína tirosina quinasa, tales como inhibidores de PTK diferentes de los divulgados en la presente memoria, anti-inflamatorios, antiproliferativos, agentes quimioterapéuticos, inmunosupresores, agentes anti-cancerígenos y agentes citotóxicos.
Dichos otros agentes terapéuticos a modo de ejemplo incluyen los siguientes: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos, tales como anti-ICAM-3, anti-IL-2 receptor (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti- CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores de translocación nuclear, de función NF-kappa B, tales como desoxiespergualina (DSG), fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs), tales como ibuprofeno, esteroides tales como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), microfenolato mofetil, fármacos citotóxicos, tales como azatipirina y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-a, tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, tal como etanercept (Enbrel), rapamicina (silorimus o Rapamune), leflunimida (Arava) e inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx) o sus derivados, y los inhibidores de PTK divulgados en las solicitudes de patente US siguientes, incorporadas a la presente memoria, por referencia, en su totalidad: Serial No. 60/056.770, presentada 8/25/97 (No. de expediente del apoderado QA202*), No. de serie 60/069.159, presentada 12/9/97 (No. de expediente del apoderado QA202a*), No. de serie 09/097.338, presentada 6/15/98 (No. de expediente del apoderado QA202b), No. de serie 60/056.797, presentada 8/25/97 (No. de expediente del apoderado QA205*), No. de serie 09/094.797, presentada 6/15/98 (No. de expediente del apoderado QA205a), No. de serie 60/065.042, presentada 11/10/97 (No. de expediente del apoderado Qa 207*), No. de serie 09/173.413, presentada 10/15/98, (No. de expediente del apoderado QA207a), No. de serie 60.076.789, presentada 3/4/98 (No. de expediente del apoderado QA208*), y No. de serie 09.262.525, presentada 3/4/99 (No. de expediente del apoderado QA208a). Véase los documentos y las referencias siguientes citadas en los mismos: Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., and Aruffo, A., “Cleavable CD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39”, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), p. 1-7 (Dec 151995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A., and Aruffo, A., “The human T cell antigen gp39, a member ofthe TNF gene family, is a ligand forthe CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell co- stimulatory activity”, EMBO J (England), 11(12), p 4313-4321 (Dec 1992); and Moreland, L.W. et al., “Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein, New England J. of Medicine, 337(3), p. 141-147(1997).
Las clases a modo de ejemplo de agentes anticancerígenos y agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, etileniminas y triazenos; antimetabolitos, tales como antagonistas de folato, análogos de purina y análogos de pirimidina; antibióticos, tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina, y plicamicina; enzimas, tales como L-asparaginasa; inhibidores de farnesil-proteína trasferasa; agentes hormonales, tales como glucocorticoides, estrógenos/antiestrógenos, an- drógenos/antiandrógenos, progestinas, y antagonistas de hormona de liberación de hormona luteinizante, acetato de octreótida; agentes disruptores de microtúbulos, tales como esteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes estabilizantes de microtúbulos, tales como paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®) y epotilonas N-F o sus análogos y derivados; productos derivados de plantas, tales como alcaloides vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inhibidores de topoisomerasa; inhibidores de prenil-proteína transferasa, y agentes diversos tales como, hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación de platino, tales como cisplatino y carboplatino; y otros agentes usados como agentes anticancerígenos y citotóxicos, tales como modificadores de respuesta biológica, factores de crecimientos; moduladores inmunes, y anticuerpos monoclonales. Los compuestos divulgados en la presente memoria pueden ser usados también en conjunción con terapia de radiación.
Los ejemplos representativos de estas clases de agentes anticancerígenos y citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida, busulfán, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, tiotepa, dacarbacina, metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina, fluorouracilo, clorhidrato de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, sulfato de bleomici- na, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorelbina, etopósido, tenipósido, paclitaxel, tamoxifen, estramustina, estramustina fosfato de sodio, flutamida, buserelina, leuprólida, pteridinas, diinesas, levamisol, aflacon, interferón, interleuquinas, aldesleuquina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína, clorhidrato de irinotecan, betametosona, clorhidrato de gemcitabina, altretamina y topoteca y cualquier análogo o derivado de los mismos.
Los miembros preferentes de estas clases incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel, cisplatino, doxorrubicina, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracil, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinosida, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina, tales como etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido, melfalan, vinblastina, vincristina; leurosidina, vindensina y leurosina.
Los ejemplos de agentes anticancerígenos u otros agentes citotóxicos incluyen los siguientes: derivados de epotilona, tal como se encuentran en U.S. No. de serie 09/506.481 presentada el 17 de Febrero, 2000 (No. de expediente de apoderado LD186); Patente alemana No. 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253, y WO 00/00485; inhibidores de quinasa dependientes de ciclina, tales como los que se encuentran en WO 99/24416; e inhibidores de prenil- proteína transferasa, tal como se encuentran en WO 97/30992 y WO 98/54966.
Los otros agentes terapéuticos indicados anteriormente, cuando se emplean con los compuestos divulgados en la presente memoria, pueden ser usados, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians's Desk Reference (PDR) o como se determine por un experto con conocimientos ordinarios de la técnica.
Los ensayos siguientes pueden ser empleados para determinar el grado de actividad de un compuesto (“compuesto de ensayo”) como inhibidor de PTK. Los compuestos descritos en los Ejemplos siguientes han sido ensayados en uno o más de estos ensayos, y han mostrado actividad.
Ensayo de enzima usando Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk o Yes
Se ha realizado el ensayo siguiente usando las proteínas tirosina quinasas Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk y Yes.
La proteína tirosina quinasa de interés es incubada en un tampón de quinasa (20 mM MOPS, pH 7,10 mM MgCh) en presencia del compuesto de ensayo. La reacción es iniciada mediante la adición de sustratos a la concentración final de 1 |jM ATP, 3,3 jC i/m l [33P] gamma-ATP y 0,1 mg/ml enolasa desnaturalizada con ácido (preparada según se describe en Cooper, J.A., Esch, F.S., Taylor, S.S., y Hunter, T., “Phosphorylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro’’, J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)). La reacción es detenida después de 10 minutos mediante la adición de 1,0% ácido tricloroacético, 100 mM de fosforilato de sodio seguido por 2 mg/ml de albúmina de suero bovino. El sustrato de proteína etiquetada con enolasa es precipitado a 4 grados, es recogido en placas Packard Unifilter y se realiza un recuento en un contador de centelleo Topcount, para determinar la actividad inhibidora de la proteína tirosina quinasa del compuesto del ensayo (actividad inversamente proporcional a la cantidad de proteína etiquetada con enolasa obtenida). La concentración exacta de los reactivos y la cantidad de etiqueta puede variarse según sea necesario.
Este ensayo es ventajoso, ya que emplea un sustrato exógeno (enolasa) para unas cinéticas de enzimas más exactas, y puede ser realizado en un formato de 96 pocillos que es automatizado fácilmente. Además, las proteínas tirosina quinasas etiquetadas con His (descritas más adelante) ofrecen rendimientos de producción y pureza mucho mayores en relación a la proteína de fusión GST-proteína tirosina quinasa.
La proteína tirosina quinasa puede obtenerse a partir de fuentes comerciales o mediante métodos recombinantes descritos con la presente memoria. Para la preparación de Lck recombinante, la Lck humana fue preparada como una proteína de fusión etiquetada con His, usando el vector baculovirus pFastBac Hta (disponible comercialmente) de Life Technologies (Gibco) en células de insecto. Una Lck humana que codifica ADNc, aislada mediante PCR (reacción en cadena de polimerasa) fue insertada en el vector y la proteína fue expresada usando los métodos descritos por el fabricante. La Lck fue purificada mediante cromatografía de afinidad. Para la producción de Lck en células de insecto usando baculovirus, véase Spana, C., O'Rourke, E.C., Bolen, J.B., y Fargnoli, J., “Analysis of the tyrosine kinase p561ck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells,” Protein expression and purification, Vol. 4, p. 390-397 (1993). Pueden usarse métodos similares para la producción recombinante de otras quinasas de la familia Src.
Ensayo de enzimas usando HER1 y HER2
Los compuestos de interés fueron ensayados en un tampón de quinasa que contenía 20 mM Tris.HCl, pH 7,5, 10 mM MnCl2, 0,5 mM ditiotreitol, albúmina de suero bovino a 0,1 mg/ml, poli(glu/tyr, 4:1) a 0,1 mg/ml, 1 j M ATP, y 4 jCi/ml[gamma-33P]. Poli (glu/tyr, 4:1) es un polímero sintético que sirve como aceptor de fosforilo y se comercializa en Sigma Chemicals. La reacción de quinasa es iniciada mediante la adición de enzima y las mezclas de reacción fueron incubadas a 26°C durante 1 h. La reacción es terminada mediante la adición de EDTA a 50 mM y las proteínas son precipitadas mediante la adición de ácido tricloroacético al 5%. Las proteínas precipitadas son recuperadas mediante filtración en placas Packard Unifiltery la cantidad de radioactividad incorporada es medida en un contador de centelleo Topcount.
Para la preparación de HER1 recombinante, la secuencia citoplásmica del receptor fue expresada en células de insecto como una proteína de fusión GST, que fue purificada mediante cromatografía por afinidad, tal como se ha descrito anteriormente para Lck. La secuencia citoplásmica de HER2 fue subclonada en el vector de expresión de vaculovirus pBlueBac4 (Invitrogen) y fue expresada como proteína no etiquetada en células de insecto. La proteína recombinante fue parcialmente purificada mediante cromatografía de intercambio de iones.
Ensayos de células
3. Fosforilación de tirosina celular
Células Jurkat T fueron incubadas con el compuesto de ensayo y, a continuación, fueron estimuladas mediante la adición de anticuerpo a CD3 (anticuerpo monoclonal G19-4). Las células son lisadas después de 4 minutos o durante otro periodo de tiempo deseado, mediante la adición de un tampón de lisis que contiene detergente NP-40. La fosforilación de las proteínas es detectada mediante inmunoelectrotransferencia de anti-fosfotirosina. La detección de fosforilación de proteínas específicas de interés, tales como ZAP-70, es detectada mediante una inmunoprecipitación con anticuerpo anti-ZAP-70 seguido por inmunoelectrotransferencia de anti-fosfotirosina. Dichos procedimientos se describen en Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., y Ledbetter, J.A., “ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction”, J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), y las referencias incorporadas a la presente memoria. Los inhibidores de Lck inhiben la fosforilación de tirosina de las proteínas celulares inducida mediante anticuerpos anti-CD3.
Para la preparación de G19-4, véase Hansen, J.A., Martin, PJ., Beatty, P.G., Clark, E.A., y Ledbetter, J.A., “Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies,” in Leukocyte Typing I, A. Bemard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein, yS. Schlossman, eds. (New York: Springer Verlag), p. 195-212(1984); y Ledbetter, J.A., June, C.H., Rabinovitch, P.S., Grossman, A., Tsu, T.T., and Imboden, J.B., “Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximitytothe CD3/T cell receptor”, Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988).
3. Ensayo de calcio
Los inhibidores de Lck bloquean la movilización de calcio en células T estimuladas con anticuerpos anti-CD3. Las células se cargan con el tinte indicador de calcio indo-1, tratado con anticuerpo anti-CD3, tal como el anticuerpo monoclonal G19-4, y la movilización de calcio es medida usando citometría de flujo registrando los cambios en la relación azul/violeta de indo-1, tal como se describe en Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., y Ledbetter, J.A., “ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction”, J. Biol. Chem., 269,20718-20726 (1994), y las referencias incorporadas a la presente memoria.
3. Ensayos de proliferación
Los inhibidores de Lck inhiben la proliferación de células T de sangre periférica humana normal estimuladas para crecer con anticuerpos anti-CD28 más anti-CD3. Una placa de 96 pocillos es recubierta con un anticuerpo monoclonal para CD3 (tal como G19-4), se permite que el anticuerpo se una, y, a continuación, la placa es lavada. El anticuerpo unido a la placa sirve para estimular las células. Las células T de sangre periférica humana normal son añadidas a los pocillos junto con el compuesto de ensayo más un anticuerpo anti-CD28 para proporcionar coestimulación. Después de un periodo de tiempo deseado (por ejemplo, 3 días), la [3H]-timidina es añadida a las células, y después de una incubación adicional para permitir la incorporación de la etiqueta en el ADN sintetizado recientemente, las células son recogidas y se realiza un recuento en un contador de centelleos para medir la proliferación celular.
Las abreviaturas empleadas en los Ejemplos se definen a continuación. Los compuestos de los Ejemplos son identificados por el ejemplo y la etapa en la que son preparados (por ejemplo, “1A” denota el compuesto del título de la etapa A del Ejemplo 1), o mediante solo el ejemplo, cuando el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, “2” denota el compuesto del título del Ejemplo 2).
Abreviaturas
aq. = acuoso
conc. = concentrado
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
Et2O = éter de dietilo
h = horas
HATU = hexafluorofosfato N-óxido de N-[dimetilamino-1H-1.2.3-triazolo-[4.5-b1piridin-1-il metilen]-N-metil metanaminio
MeOH = metanol
MOPS = ácido 4-morfolin-propanosulfónico
MS = espectrometría de masas
Ret Time = tiempo de retención
RT = temperatura ambiente
satd. = saturado
TFA = ácido trifluroacético
TF = tetrahidrofurano
DMF= N,N-dimetilformamida
Ejemplo 1 (Referencia)
Preparación de ésterde 1,1-dimetiletilo de ácido [5-[[(2.4.6-trimetilfenil)amino1carbonil1-4-metil-2-tiazolil1carbámico
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3. Et¡l-2-tert-butox¡carbon¡loxiam¡no-4-met¡l-t¡azol-5-cabox¡lato
Una suspensión de etil-2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxilato (18.6 g. 100 mmol), di-t-butildicarbonato (26,2 g. 120 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (800 mg. 6.55 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) seco fue agitada bajo nitrógeno durante 18 h. El solvente fue evaporado en vacío. El residuo fue suspendido en diclorometano (1 L) y fue filtrado a través de una almohadilla de celita. El filtrado fue lavado con una solución acuosa de 1 N HCl (300 ml. 2x). agua y salmuera. fue secado (MgSO4) y concentrado en vacío. El residuo fue triturado con hexanos. El sólido fue filtrado y secado en vacío para obtener el compuesto del título (20 g. 72%) como un sólido marrón.
B. Ácido 2-tert-butox¡carbon¡loxiam¡no-4-met¡l-t¡azol-5-carboxíl¡co
Una solución agitada de etil-2-tert-butoxicarboniloxiamino-4-metiltiazol-5-carboxilato (10 g. 34.95 mmol) en tetrahidrofurano-etanol (250 ml. 2:3) fue tratada con una solución 6 N KOH (250 ml). La mezcla fue calentada a 55°C durante la noche. La solución fue enfriada a 0°C y fue acidificada con HCl concentrado a pH 1. El solvente fue evaporado en vacío. El residuo fue lavado con agua. éter de dietilo. fue secado en vacío sobre pentóxido de fósforo anhidro para obtener el ácido del título (6 g. 89%) como un sólido blanco.
C. Cloruro de ácido 2-tert-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (22.5 ml. 45 mmol) fue añadida. gota a gota. a una suspensión agitada de ácido 2-tert-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10 g. 38.72 mmol) en diclorometano (150 ml) y N,N-dimetil formamida (150 jul) a 0°C. La suspensión se tornó gradualmente homogénea después de que la adición fue completada. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 h. El solvente fue evaporado en vacío y el residuo fue co-evaporado con tolueno (300 ml. 2x) y. a continuación. fue secado en vacío para obtener el cloruro de ácido del título (10.7 g. 99%) como un sólido marrón.
D. Éster de 1.1-dimetiletilo de ácido [5-[[(2.4.6-tr¡met¡lfen¡l)am¡no1carbonil1-4-met¡l-2-t¡azol¡l1carbám¡co
2.4.6.-trimetil anilina (6.3 ml. 38.66 mmol) fue añadido. gota a gota. a una solución agitada de cloruro de ácido 2-tertbutoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10.7 g. 33.66 mmol) en diclorometano (150 ml) a 0°C. Después de 20 min. se añadió. gota a gota. diisopropiletilamina (8.8 ml. 44.88 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y fue agitada durante 2 h adicionales. El solvente fue evaporado en vacío. El residuo fue suspendido en EtOAc (700 ml). fue lavado con una solución acuosa de 1 N HCl (300 ml. 2x). agua y salmuera; fue secado (MgSO4). filtrado y concentrado. El residuo fue triturado con éter para obtener el compuesto del título (12.5 g. 86%) como un sólido marrón.
Ejemplo 2 (Referencia)
Preparación de 2-am¡no-N-(2.4.6-trimet¡lfen¡l)-4-met¡l-5-t¡azolcarboxam¡da
Figure imgf000028_0001
Una solución de éster de 1,1 -dimetiletilo de ácido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazolil]carbámico (10 g, 26,63 mmol) en ácido trifluoroacético (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. La solución fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue diluido con EtOAc (700 ml), fue lavado con una solución acuosa de KHCOa al 5% (400 ml, 2x), agua y salmuera; fue secado (MgSO4), filtrado y concentrado. El residuo fue lavado con éter (200 ml) y acetonitrilo (100 ml) para obtener el compuesto del título (6,7 g, 91%) como un sólido blanco.
Ejemplo 3 (Referencia)
Preparación de éster de 1,1-dimetiletilo de ácido [5-[[(2.4.6-tr¡met¡lfen¡l)am¡no1carbon¡l1-4-trifluoromet¡l-2-t¡azol¡l1 carbámico
Figure imgf000028_0002
3. Etil-2-terf-butoxicarboniloxiamino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilato
Una suspensión de etil-2-amino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilato (5,05 g, 21,02 mmol), di-t-butildicarbonato (4,82 g, 22,07 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (260 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (209 ml) fue agitada bajo nitrógeno durante 1,5 h. El solvente fue evaporado en vacío. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice. Una elución con EtOAc al 5% en hexanos, seguida por EtOAc al 15% en hexanos proporcionó el compuesto del título (6,57 g, 92%) como un sólido blanco.
B. Ácido 2-terf-butoxicarboniloxiamino-4-triflurometil-tiazol-5-carboxílico
Una solución agitada de etil-2-tert-butoxicarboniloxiamino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilato (6,5 g, 19,1 mmol) en metanol (100 ml) fue tratada con una solución acuosa de 1N NaOH (573 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución fue enfriada a 0°C y fue acidificada con una solución acuosa de 6 M Hcl a pH 1 y fue extraída con cloroformo (150 ml, 6x). Los extractos de cloroformo fueron combinados, secados (Na2SO4), filtrados y concentrados bajo presión reducida y en vacío para obtener el ácido del título (5,75 g, 96%) como un sólido blanco.
C. Éster de 1,1-dimetiletilo de ácido [5-[[(2,4,6-trimetilfenilo)amino1carbonil1-4-trifluorometil-2-tiazolil1carbámico 4-metilmorfolina (40 pl, 0,39 mmol) fue añadido a una mezcla de ácido 2-tert-butoxicarboniloxiamino-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol), 2,4,6-trimetilanilina (45 pl, 0,32 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP, 380 mg, 0,4 mmol) en DMF (2 ml). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 72 h, fue diluida con diclorometano y fue lavada con una solución acuosa de 0,25 M KHSO4 seguido por una solución acuosa saturada de KHCO3. El extracto de diclorometano fue separado, fue secado (Na2SO4)3 , fue filtrado y concentrado. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice y fue eluido con EtOAc al 5% en hexanos seguido por EtOAc al 10% en hexanos para obtener el compuesto del título (90 mg, 65 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 315 (Referencia)
Preparación de N-(2-cloro-6-met¡lfen¡l)-2-[(c¡clopropilcarbon¡l)am¡no1-5-t¡azolcarboxam¡da
Figure imgf000029_0001
3. Et¡l-2-terf-butox¡carbon¡lox¡am¡no-4-met¡l-t¡azol-5-carbox¡lato
Una suspens¡ón de et¡l-2-am¡no-t¡azol-5-carbox¡lato (972 mg, 6 mmol, B. Plouvler, C. Ba¡lly, R. Houss¡n, j-P. Henlchart Heterocyles 32(4), 693-701, 1991 y H. J. Becker, J. de Jonge Rec. Trav. Ch¡m, 61, 463, 1942), d¡-t-but¡ld¡carbonato (1,94 g, 9 mmol) y 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (73 mg, 0,6 mmol) en tetrah¡drofurano seco (75 ml) fue ag¡tada bajo n¡trógeno durante 24 h. El solvente fue evaporado en vacío. El res¡duo fue suspend¡do en éter (50 ml). El sól¡do fue lavado con éter (10 ml, 3x) y fue secado en vacío para obtener el compuesto del título (1,1 g, 70%).
B. Ác¡do 2-terf-butox¡carbon¡lox¡am¡no-t¡azol-5-carboxíl¡co
Una soluc¡ón ag¡tada de et¡l-2-tert-butox¡carbon¡lox¡am¡no-4-met¡lt¡azol-5-carbox¡lato (1,1 g, 4,2 mmol) en tetrah¡drofurano-metanol (80 ml, 1:1) fue tratada con una soluc¡ón acuosa 6N NaOH (20 ml, 120 mmol). La mezcla fue ag¡tada a temperatura amb¡ente durante 24 h. La mayoría de THF y metanol fue ret¡rada med¡ante dest¡lac¡ón bajo pres¡ón reduc¡da y la soluc¡ón acuosa fue ac¡d¡f¡cada con una soluc¡ón acuosa de 6 N HCl (22 ml). El sól¡do prec¡p¡tado fue f¡ltrado, lavado con agua y éter, secado con a¡re segu¡do por secado en vacío para obtener el ác¡do del título (940 mg, 96%) como un sól¡do blancuzco.
C. Éster de 1,1-d¡met¡let¡lo de ác¡do [5-[[(2-cloro-6-met¡lfen¡l)am¡no1carbon¡l1-2-t¡azol¡l1carbám¡co
Una soluc¡ón 2 M de cloruro de oxal¡lo en d¡clorometano (1 ml, 2 mmol) fue añad¡da, gota a gota, a una soluc¡ón ag¡tada de ác¡do 2-tert-butox¡carbon¡lox¡am¡no-t¡azol-5-carboxíl¡co (234 mg, 1 mmol) en THF (10 ml) y W,W-d¡me-t¡lformam¡da (pocas gotas). La soluc¡ón fue ag¡tada a temperatura amb¡ente durante 4 h. El solvente fue evaporado bajo pres¡ón reduc¡da y en vacío para obtener el cloruro de ác¡do crudo.
2-cloro-5-met¡l an¡l¡na (212 mg, 1,5 mmol) fue añad¡do, gota a gota, a una soluc¡ón ag¡tada de cloruro de ác¡do 2-tertbutox¡-carbon¡lox¡am¡no-t¡azol-5-carboxíl¡co crudo (1 mmol) en d¡clorometano (10 ml) a 0°C. Se añad¡ó d¡¡soprop¡let¡lam¡na (516 mg, 4 mmol). La soluc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y fue ag¡tada durante 24 h, fue d¡lu¡da con d¡clorometano (60 ml) y fue lavada con una soluc¡ón acuosa 2 N de HCl (15 ml). El extracto orgán¡co fue secado (MgSO4)3, f¡ltrado y concentrado. El res¡duo fue d¡lu¡do con EtOAc-éter (25 ml, 1:4) y el sól¡do fue f¡ltrado y lavado con éter (5 ml, 4x) y secado en vacío para obtener el compuesto del título (175 mg, 48%) como un sól¡do marrón.
D. 2-am¡no-N-(2-cloro-6-met¡lfen¡l)-5-t¡azolcarboxam¡da
El compuesto 315D fue preparado med¡ante un método análogo que el 2, excepto que se usó el compuesto 315C para proporc¡onar el compuesto 315D del título como un sólido marrón.
E. 2-[(c¡cloprop¡lcarbon¡l)am¡no1-N-(2-cloro-6-met¡lfen¡l)-5-t¡azolcarboxam¡da
Una soluc¡ón de 315D (50,6 mg, 0,19 mmol) y anhídr¡do de ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co (302 mg, 1,96 mmol) en d¡oxano (2 ml) fue calentada a 93°C durante la noche. La mezcla fue concentrada en vacío, fue d¡lu¡da con EtOAc y fue lavada con una soluc¡ón acuosa saturada de KHCO3 (2x). El extracto orgán¡co fue secado (Na2SO4), fue f¡ltrado y concentrado. El res¡duo fue tr¡turado con éter para obtener el compuesto del título (11 mg, 17%) como un sól¡do blanco.
Ejemplo 444 (Referenc¡a)
Preparac¡ón de N-(2-cloro-6-met¡lfen¡l)-2-[[2-met¡l-6-[[2-(4-morfol¡n¡l)et¡l1am¡no1-4-p¡r¡d¡m¡d¡n¡l1am¡no1-5-t¡azolcarboxam¡da
Figure imgf000030_0001
A una suspensión de NaH (148 mg, 6,17 mmol) en THF (20 ml) se añadió una solución del compuesto 315D (551 mg, 2,06 mmol) en THF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Una solución de 4,6-dicloro- 2­ metilpirimidina (671,6 mg, 4,12 mmol) en THF (10 ml) se agitó durante la noche. La reacción se detuvo con ácido acético y el solvente se retiró en vacío. Se añadieron agua y NaHCO3 saturado al residuo y se extrajo con CH2Ch. La capa orgánica fue retirada en vacío y el material crudo fue purificado mediante cromatografía en columna para proporcionar 444A (494 mg).
B. Compuesto del título
Al compuesto 444A (30 mg) se añadió A/-(2-aminoetil)-morfol¡na (300 j l) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. Se añadió agua a la reacción y el producto fue recogido mediante filtración. Tiempo de retención HPLC 2,357 min.
Ejemplos 445 a 461
Procedimiento general
Los compuestos 445 a 461 fueron preparados mediante un método análogo al de 444B sustituyendo la amina apropiada.
Figure imgf000030_0002
continuación
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0001

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Uso del compuesto de fórmula IV o una sal del mismo:
Figure imgf000033_0001
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento oral del cáncer, en donde el cáncer es leucemia mielógena crónica (CML).
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (IV) está adaptado para ser administrado una vez al día durante 5 días consecutivos, seguido por 2 días en los que no hay tratamiento.
3. Compuesto de fórmula IV o una sal del mismo:
Figure imgf000033_0002
para
4. El compuesto según la reivindicación 3, para el uso de la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (IV) está adaptado para ser administrado una vez al día durante 5 días consecutivos, seguido por 2 días en los que no hay tratamiento.
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