PT1610780E - Inibidores de proteína tirosina quinase cíclicos - Google Patents

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PT1610780E
PT1610780E PT04758053T PT04758053T PT1610780E PT 1610780 E PT1610780 E PT 1610780E PT 04758053 T PT04758053 T PT 04758053T PT 04758053 T PT04758053 T PT 04758053T PT 1610780 E PT1610780 E PT 1610780E
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Jagabandhu Das
Arthur M P Doweyko
Ping Chen
Ramesh Padmanabha
Derek J Norris
Joel Barrish
John Wityak
Louis J Lombardo
Francis Y F Lee
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Description

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DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE PROTEÍNA TIROSINA QUINASE CÍCLICOS"
Este pedido é um pedido de continuação em parte do Pedido U.S. Série Número 09/548 929, depositado em 13 de
Abril de 2000, que reivindica prioridade do Pedido U.S. provisório Série N° 60/129 510, depositado em 15 de Abril de 1999, cujo teor é aqui dado como integralmente incorporado por citação. A presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula IV ou um seu sal para a preparação de um medicamento para o tratamento oral de certos tipos de cancro.
As proteínas tirosina quinases (PTKs) são enzimas que, em conjunto com a ATP como substrato, fosforilam resíduos de tirosina em péptidos e proteínas. Estas enzimas são elementos chave na regulação da sinalização celular incluindo a proliferação celular e a diferenciação celular. As PTKs compreendem, inter alia, receptores de tirosina quinases (RPTKs), incluindo membros da família quinase do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, HER1 e HER2), factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e quinases que desempenham um papel na angiogénese (Tie-2 e KDR); e, além disso, não receptores de tirosina quinase, incluindo membros das famílias Syk, JAK e Src (por exemplo, Src, Fyn, Lyn e B1K) (ver Bolen, J. B., Rowley, R. B., Spana, C. e Tsygankiv, A. Y., "The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction", FASEB J., 6,3403-3409 (1992); Ullrich, A. e Schlessinger, J., "Signal transduction 2 by receptors with tyrosine kinase activity", Cell, 61, 203- 212 (1990); e Ihle, J. N., "The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling", Sem. Immunol., 7,247-254 (1995)) . A actividade aumentada das PTKs foi implicada numa variedade de doenças proliferativas malignas e não-malignas. Além disso, as PTKs desempenham um papel central na regulação de células do sistema imunológico. Os inibidores de PTK podem, desse modo, ter impacto sobre uma ampla variedade de distúrbios oncológicos e imunológicos. Tais distúrbios podem ser melhorados pela inibição selectiva de um certo receptor ou não-receptor de PTK, tal como Lck, ou devido à homologia entre as classes de PTK, por meio da inibição de mais de uma PTK por um inibidor.
Uma PTK de particular interesse é a Lck que é encontrada em células T onde está envolvida na fosfoliração de substratos de proteínas chave. É necessária para a sinalização do receptor de antigénio e activação celular produtivas. Na ausência da actividade da Lck, a cadeia zeta do receptor de células T (TCR) não é fosforilada, a quinase ZAP-70 não é activada e a mobilização de Ca2+ essencial para a activação das células T não ocorre (ver Weiss, A. E Littman, D. R., "Signal transduction by lymphocyte antigen receptors", Cell, 76,263-274 (1994); Iwashima, M., Irving, B. A., van Oers, N. S. C., Chan, A. C., e Weiss, A., "Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases", Science, 263,1136-1139 (1994); e Chan, A. C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R., e Kurosaki, T., "Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorilation of tyrosine 493 is required for lymphocyte 3 antigen receptor function", EMBO <J., 14, 2499-2508 (1995)). Deste modo, os inibidores de Lck são úteis no tratamento de distúrbios mediados por células T, tais como doenças crónicas com um importante componente de célula T, por exemplo, artrite reumatóide, esclerose múltipla e lúpus, bem como doenças agudas em que se sabe que as células T desempenham um papel essencial, por exemplo, na rejeição aguda de transplante e reacções de hipersensibilidade do tipo retardado (DTH). 0 documento WO 00/62778 Al revela compostos cíclicos e seus sais incluindo o composto de fórmula IV, composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de utilização de tais compostos no tratamento de distúrbios associados à proteína tirosina quinase, tais como distúrbios imunológicos e oncológicos. A presente invenção proporciona a utilização do composto de fórmula IV ou um seu sal:
CH
IV para a preparação de um medicamento para o tratamento oral de cancro, em que o cancro é leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), leucemia mielógena aguda (AML), mastocitose, tumor de células germinativas, 4 cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), melanoma, cancro pancreático, cancro da próstata ou sarcoma pediátrico.
Além disso, a presente invenção proporciona a utilização do composto de fórmula IV ou um seu sal para a preparação de um medicamento para o tratamento oral de cancro, em que o cancro é resistente ao ST1-571. São aqui revelados compostos cíclicos da seguinte fórmula I e seus sais, para utilização como inibidores da proteína tirosina quinase:
onde Q é: (1) um anel heteroarilo de 5 membros; (2) um anel heteroarilo de 6 membros; ou (3) um anel arilo; opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ri; (1) uma ligação simples; (2) -R15C=CH-; ou (3) — (CH2) m-, onde m é 1 a 2;
Xx e X2 são cada hidrogénio, ou juntos formam =0 ou =S; 5
Ri é: (1) hidrogénio ou R6, onde R6 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, ou heterocicloalquilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído por Z4, Z2 e um ou mais (preferencialmente um ou dois) grupos Z3; (2) -OH ou -0R6; (3) -SH ou -SR6; (4) -C (0) 2H, C (0) qR5, ou -0-C(0)qR6, onde q é 1 ou 2; (5) -S03H ou -S (0) qR6; (6) halogéneo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NR7R8; (10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rii; (11) —z4—n(r12) -z5-r6; (12) -P (0) (OR6)2; R2 e R3 são cada independentemente: (1) hidrogénio ou R6; (2) -Z4-R6; ou (3) -Z13-NR7R8; R4 e R5: (1) são cada independentemente hidrogénio ou R6; (2) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rii; (3) -N (R9) Z4R6; ou (4) junto com o átomo de azoto ao qual estão ligados completam um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 3 a 6 8 membros que está não substituído ou substituído por Z2, Z2 e Z3, cujo anel heterocí clico pode opcionalmente estar condensado com um anel benzeno, ele próprio não substituído ou substituído por Z2, Z2 e Z3; R7, Κβf R9? Rio? Rn e R22: (1) são cada independentemente hidrogénio ou Re; (2) R7 e Rg juntos podem ser alquileno, alcenileno ou heteroalquilo, que completam um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos de azoto aos quais estão ligados, cujo anel está não substituído ou substituído por Zi, z2 e Z3 ; ou (3) qualquer dois de R9, Rio θ R 11 juntos podem ser alquileno ou alcenileno que completam um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos de azoto aos quais estão ligados, cujo anel está não substituído ou substituído por Zi, Z2 e Z3; R13 é: (D ciano; (2) nitro; (3) -NH2; (4) -NHOalquilo; (5) -OH; (6) -NHOarilo; (7) -NHCOOalquilo; (8) -NHCOOarilo; (9) -NHS02alquilo; (10) -NHS02arilo; (11) arilo; 7 (12) heteroarilo; (13) -Oalquilo; ou (14) -Oarilo;
Ri4 é: (1) -no2; (2) -COOalquilo; ou (3) -COOarilo;
Ris é: (1) hidrogénio; (2) -alquilo; (3) arilo; (4) arialquilo; ou (5) cicloalquilo;
Zi, Z2 e Z3 são cada independentemente: (1) hidrogénio ou Z5, onde Z8 é (i) alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, ou heterocicloalquilo; (ii) um grupo (i) que está ele próprio substituído por um ou mais do mesmo grupo ou grupos diferentes (i) ; ou (iii) um grupo (i) ou (ii) que está substituído por um ou mais dos seguintes grupos (2) a (16) da definição de Z2, Z2 e Z3; (2) -OH ou -0Z6; (3) -SH ou -SZ6; (4) -C (0) qH, -C(0)qZ6, ou -0-C (0) 2Ζ6; (5) -S03H, -S (0) qZ6; ou S (0) qN (Z9) Z6; (6) halogéneo; 8 (7) ciano, (8) nitro; (9) -Z4-NZ7Z8; (10) -z4-n (z9) -z5-nz7z8; (11) -Z4-N (Zio) -Z5-Z6; (12) -Z4-N(Zio) -Zs-H; (13) oxo; (14) -o-c (0) -z6; (15) qualquer dois de Z4, Z2, e z3 juntos podem ser alquileno ou alcenileno que completam um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos aos quais estão ligados; ou (16) qualquer dois de Z4, Z2, e Z3 juntos podem ser -0- (CH2)r_0, onde r é 1 a 5, que completam um anel saturado ou insaturado de 4 a 8 membros junto com os átomos aos quais estão ligados; Z4 e Z5 são cada independentemente: (1) uma ligação simples; (2) -Zu-S (0) q-Z12-; (3) -Zn-C(0)-Z12-; (4) -Zn-C(S)-Z12-; (5) -Zn_0-Zi2-; (6) -Zn-S-Zi2-; (7) -Z11-O-C (0) -Z12-; ou (8) -Zii-C (0) -0-Ζη22-; Z7í Z8, Z9 e Zi0: (1) são cada independentemente hidrogénio ou Z5; juntos podem ser alquileno ou (2) Z7 e Z8, ou Ζβ e Zio, 9 alcenileno, que completam um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos aos quais estão liqados, cujo anel está não substituído ou substituído por Zi, Z2 e Z3; ou (3) Z7 ou Z8, juntos com Z9, podem ser alquileno ou alcenileno que completam um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros junto com os átomos aos quais estão liqados, cujo anel está não substituído ou substituído por Zi, Z2 e Z3;
Zn e Zi2 são cada independentemente: (1) uma ligação simples; (2) alquileno; (3) alcenileno; ou (4) alquinileno; e
Zi3 é: (1) uma ligaçao simples; (2) -Zn-S (0) q-Z12-; (3) -Zn-C(0)-Z12-; (4) -Zn-C(S)-Z12-; (5) -Zn-0-Z12-; (6) -Zl1-S-Z12-; (7) -Zn-O-C (0) -Z12-; (8) -Zn-C(0)-0-Z12-; (9) -C(NR13)-; (10) -C(CHR14)-; ou (11) -C(C (Rl4 ) 2 ) — ·
Os compostos de formula I incluem compostos da seguinte fórmula II e seus sais: 10
onde n é 1 ou 2 A é seleccionado de carbono e azoto; B é seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; X é oxigénio ou enxofre; e
Ri, R2, R3, R4 e R5 são como descrito acima.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A seguir estão definições de termos utilizados nesta memória descritiva. A definição inicial proporcionada aqui para um grupo ou termo aplica-se àquele grupo ou termo por toda a presente memória descritiva, individualmente ou como parte de outro grupo, salvo indicado em contrário.
Os termos "alc/alqu" ou "alquilo" referem-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 átomos de carbono. A expressão "alquilo de cadeia curta" refere-se a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. O termo "alcenilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 10, preferencialmente 2 a 4 átomos de carbono, tendo pelo menos uma ligação dupla. Onde um grupo alcenilo é ligado a um átomo de azoto, é preferido que tal grupo não seja ligado 11 directamente através de uma ligação dupla portadora de carbono. 0 termo "alcinilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 10, preferencialmente 2 a 4 átomos de carbono, tendo pelo menos uma ligação tripla. Onde um grupo alcinilo é ligado a um átomo de azoto, é preferido que tal grupo não seja ligado directamente através de uma ligação tripla portadora de carbono. O termo "alquileno" refere-se a uma ponte de cadeia linear de 1 a 5 átomos de carbono ligados por ligações simples (por exemplo, -(CH2)X-, em que x é 1 a 5), que pode estar substituído por 1 a 3 grupos alquilo. O termo "alcenileno" refere-se a uma ponte de cadeia linear de 2 a 5 átomos de carbono tendo uma ou duas ligações duplas que são conectadas por ligações simples e podem estar substituídas por 1 a 3 grupos alquilo de cadeia curta. Grupos alcenileno exemplificativos são -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -ch2-ch=ch-ch2-, -C (CH3) 2CH=CH- e -CH (C2H5) -CH=CH-. O termo "alquinileno" refere-se a uma ponte de cadeia linear de 2 a 5 átomos de carbono que tem uma ligação tripla na mesma, é conectada por ligações simples e pode estar substituída por 1 a 3 grupos alquilo de cadeia curta. Grupos alquinileno exemplificativos são -Ca C-, -CH2-Ca C-, CH(CH3)-ca c- e - ca c-ch (c2h5)ch2-.
Os termos "ar" ou "arilo" referem-se a grupos aromáticos (por exemplo, sistemas de anéis monocíclicos de 6 membros, bicíclicos de 10 membros ou tricíclicos de 14 membros) que contêm 6 a 14 átomos de carbono. Grupos arilo 12 exemplificativos incluem fenilo, naftilo, bifenilo e antraceno.
Os termos "cicloalquilo" e "cicloalcenilo" referem-se a grupos hidrocarbonetos cíclicos de 3 a 12 átomos de carbono.
Os termos "halogéneo" e "halo" referem-se a flúor, cloro, cromo e iodo. 0 termo "anel insaturado" inclui anéis aromáticos parcialmente insaturados.
Os termos "heterociclo", "heterocíclico" ou "heterociclo" referem-se a grupos totalmente saturados ou insaturados, incluindo grupos cíclicos não aromáticos (isto é, "heterocicloalquilo") e aromáticos (isto é, "heteroarilo"), por exemplo, sistemas de anéis monocíclicos de 4 a 7 membros, bicíclicos de 7 a 11 membros ou tricíclicos de 10 a 15 membros, que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo um átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos seleccionados de átomos de azoto, átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre, onde os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar opcionalmente oxidados e os heteroátomos de azoto podem estar opcionalmente quaternizados. O grupo heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anéis.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplificativos incluem pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, 13 isotiazolidinilo, furilo, tetra-hidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, e outros similares.
Grupos heterociclicos biciclicos exemplificativos incluem indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinil] ou furo[2,3-b]piridinil), di-hidroisoindolilo, di-hidroquinazolinilo (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinilo), tetra-hidroquinolinilo, e outros similares.
Grupos heterociclicos triciclicos exemplificativos incluem carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo, e outros similares. 0 termo "heteroarilo" refere-se a grupos heterociclicos aromáticos.
Grupos heteroarilo exemplificativos incluem pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, triazinilo, e outros similares. 14
Onde q é 1 ou 2, "-C(0)qH" denota -C(0)-H ou -C(0)-0H; C (0) qRg" ou "-C(0)qZ6" denotam, respectivamente, -C (0) -Rê ou -C(0)-0R6, OU -C(0)-Z6 ou -C (0) -0Z6; "-0-C(0)QR6" ou "-0-C (0) qZ6" denotam, respectivamente, -0-C(0)-R6 ou -0-C(0)-0R6, ou -0-C(0)-Z6 ou -0-C(0)-0Z6; e "-S(0)qR6" ou "-S(0)qZ6" denotam, respectivamente, -S0-R6 ou -SO2-R6/· ou -S0-Z6 ou -S02-Z6.
Os compostos de fórmula I podem, em alguns casos, formar sais. Referência aqui a um composto de fórmula I é entendido como a incluir referência a seus sais, salvo indicado em contrário. 0 termo "sal/sais", conforme utilizado nesse contexto, indica sais ácidos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Zwitterions (sais internos ou externos) são incluídos no termo "sal/sais" conforme aqui utilizado (e podem ser formados, por exemplo, onde os substituintes de R compreendem uma unidade ácida tal como um grupo carboxilo). Estão também aqui incluídos os sais de amónio quaternários tais como sais alquilamónio. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam úteis, por exemplo, em etapas de isolamento ou purificação que podem ser utilizadas durante a preparação. Os sais dos compostos de fórmula I podem ser formados, por exemplo, fazendo reagir um composto I com uma quantidade de ácido ou base, tal com uma quantidade equivalente, num meio tal como um em que o sal precipita ou num meio aquoso seguido por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplificativos incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido tri-haloacético por exemplo, ácido trifluoroacético), 15 adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, 2-hidroxietananossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonato (tais como aqueles aqui mencionados), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos, undecanoatos, e outros similares.
Sais básicos exemplificativos (formados, por exemplo, onde os substituintes de R compreendem uma unidade ácida tal como um grupo carboxilo) incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalino terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benzatinas, diciclo-hexilaminas, hidrabaminas, N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e outros similares. Os grupos básicos contendo azoto podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquilo de cadeia curta (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), sulfatos de dialquilo (por exemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, e diamilo), haletos de cadeia longa (por exemplo, 16 cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), haletos de aralquilo (por exemplo, brometos de benzilo e fenetilo), e outros.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos são também aqui revelados. 0 termo "pró-fármaco", como utilizado nesse contexto, denota um composto que, mediante administração a um indivíduo, sofre conversão química por processos metabólicos ou químicos para dar um composto de fórmula I, ou um seu sal e/ou solvato. Os solvatos dos compostos de fórmula I são preferencialmente hidratos.
Todos os estereoisómeros dos compostos revelados, tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos nos substituintes de R do composto de fórmula I, incluindo as formas enantioméricas e disatereoméricas, são aqui revelados. Os estereoisómeros individuais dos compostos podem, por exemplo, ser substancialmente livres dos seus isómeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisómeros, ou outros estereoisómeros seleccionados. Os centros quirais podem ter a configuração S ou R, como definido pelas recomendações de 1974 da IUPAC.
Por toda a memória descritiva, grupos e seus substituintes são seleccionados para proporcionar unidades e compostos estáveis.
Aqui revelados estão os compostos de fórmula I, e seus sais, em que Q é tiazol e em que um ou mais, e especialmente todos de Z, X2, X2 Ri, R2, R3, R4, e R5 são seleccionados das seguintes definições: Z é uma ligação simples; 17
Ri é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, alquilo, arilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ou ariloxicarbonilo e é mais preferencialmente hidrogénio;
Xi e X2 juntos formam =0 ou =S e, mais preferencialmente, formam =0; R2 é hidrogénio; R3 é seleccionado de -Z4-R6 ou -Z13-NR7R8 e é mais preferencialmente -Z4-R6 em que Z4 é uma ligação simples e R6 é arilo ou heteroarilo que está não substituído ou substituído por Ζχ, Z2 e um ou mais (preferencialmente, um ou dois) grupos Z3; R4 é hidrogénio; e
Rs é seleccionado de grupos arilo ou grupos heteroarilo que estão substituídos por Ζχ, Z2 e um ou mais (tal como um ou dois) grupos Z3. Métodos de Preparação
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por meio de métodos tais como aqueles ilustrados nos seguintes Esquemas A até E e I até XI. Os solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reacção podem ser prontamente seleccionados por um especialista na técnica. Todos os documentos citados são aqui dados como integralmente incorporados por citação. Os materiais de partida encontram-se disponíveis comercialmente ou são prontamente preparados por um especialista na técnica. Os constituintes dos compostos são como definidos em outra parte da memória descritiva ou como especificamente definidos num esquema. 18
Os métodos aqui descritos podem ser realizados com materiais de partida e/ou reagentes em solução ou, alternativamente, onde apropriado, com um ou mais materiais de partida ou reagentes ligados a um suporte sólido (ver (1) Thompson, L. A., Ellman, J. A., Chemical Reviews, 96,555-600 (1996); (2) Terrett, N. K., Gardner, M., Gordon, D. W.,
Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995) ; (3) Gallop, Μ. A., Barrett, R. W., Dower, W. J.,
Fodor, S. P. A., Gordon, E. M., Journal of Medicinal
Chemistry, 37,1233-1251 (1994); (4) Gordon, E. M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, Μ. A., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385-1401 (1994); (5) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Híãnnef eld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edição em Inglês, 35, 2288- 2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld,
Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie, 108, 2436-2487 (1996) ; e (7) Sofia, M. J., Drugs Discovery Today, 1, 27-34 (1996)). 19
Esquema A
0 Esquema A ilustra um método genérico para formar o composto Ia, que é um composto de fórmula I onde Xi e X2 20 juntos formam =0. Tal como apresentado no Esquema A, o composto Ia onde R2 e R3 são hidrogénio pode ser formado pela saponificação de i (R# é um grupo protector carboxilo tal como alquilo ou arilalquilo) seguido por reacção com amina iii por meio de métodos conhecidos na técnica. Alternativamente, i pode ser feito reagir com R2L, onde L é um grupo de saida tal com halogéneo (por exemplo, em porções equimolares), opcionalmente seguido por reacção com R3L (por exemplo, em porções equimolares) para formar ii. Alternativamente, também i pode ser submetido a aminação redutiva usando o aldeído ou cetona apropriado para formar ii. 0 composto ii pode então ser saponificado e feito reagir com a amina iii, em condições conhecidas dos especialistas na técnica, para formar Ia, onde R2 e/ou R3 são diferentes de hidrogénio.
Os métodos para preparar substituintes preferidos nos compostos I estão ilustrados nos seguintes Esquemas I a XI. 21
Esquema B 21
0 Esquema B ilustra um método genérico para formar o composto Ib, que é um composto de fórmula I onde Z é -CH=CH-e Xi e X2 juntos formam =0. Tal como apresentado no Esquema B, um composto 2-halo vi pode ser preparado fazendo reagir um 22 composto 2-amino ia apropriadamente substituído com haleto (ii) de cobre e um nitrito de alquilo tal como nitrito de terc-butilo num solvente aprótico tal como acetonitrilo para formar o composto 2-halo iv (ver J. Het. Chem. 22, 1621 (1985)). 0 composto iv pode ser reduzido com um agente redutor tal como boridreto de sódio em etanol ou tetra-hidrofurano aquoso para formar um álcool, que pode ser oxidado com um agente oxidante tal como clorocromato de piridínio ou dicromato de piridínio para formar o aldeído v. 0 composto v pode ser feito reagir com um acetato de alquil(trifenilfosforilideno) para formar o carboxilato vi. 0 composto vi pode ser saponificado e depois feito reagir com uma amina iii por meio de métodos conhecidos dos especialistas na técnica para formar vii. 0 composto vii pode ser feito reagir com uma amina R2R3NH para formar Ib onde Z é -CH=CH- e Xi, X2 juntos formam =0. Alternativamente, os compostos de fórmula Ib onde R2 e R3 são H, podem ser formados fazendo reagir o composto vii com uma benzil amina apropriadamente substituída tal como 4-metoxibenzil amina para formar o composto ix, que pode ser hidrogenado ou tratado com um ácido tal como o ácido trifluorometanossulfónico e o ácido trifluoroacético na presença de anisol para formar Ib onde R2 e R3 são hidrogénio.
Os métodos para preparar substituintes preferidos nos compostos I estão ilustrados nos seguintes Esquemas I a XI. 23
Esquema C 23
Rl5 jpJA f^2 e/ou ' Rs β H O Esquema C ilustra um método genérico para formar o
composto Ic, que é um composto de fórmula I onde Z é -Ri5C=CH 24 e Xi e X2 juntos formam =0. Tal como apresentado no Esquema C, um composto 2- amino ia pode ser feito reagir com um cloroformato ou dicarbonato para formar x, que pode ser saponificado e tratado com um reagente organolítio para formar o composto χύ· 0 composto xi pode ser feito reagir com um acetato de alquil(trifenilfosforilideno) , seguido por desprotecção do grupo protector carbamato para formar xii. Alternativamente, o composto Ic onde R2 e R3 são hidrogénio pode ser formado por saponificação de xii seguido por reacção com uma amina R4R5NH por meio de métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Alternativamente, o composto xii pode ser feito reagir com R2L onde L é um grupo de saída tal como halogéneo (por exemplo, em porções equimolares), opcionalmente seguido por reacção com R3L (por exemplo, em porções equimolares) para formar xiii, que pode ser saponificado e feito reagir com uma amina R4R5NH por meio de métodos conhecidos na técnica para formar Ia onde R2 e/ou R3 são diferentes de hidrogénio.
Os métodos para preparar substituintes preferidos nos compostos I estão ilustrados nos seguintes Esquemas I a XI.
Esquema D
25 0 Esquema D ilustra um método genérico para formar o composto Id, que é um composto de fórmula I onde Xi e X2 juntos formam =S. Os compostos de fórmula Ia obtidos no Esquema A podem ser convertidos na tioamida Id correspondente utilizando um reagente tal como o reagente de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto (ver Buli. Soc. Chim. Belg., 87, 223 (1978)).
Os métodos para preparar substituintes preferidos nos compostos I estão ilustrados nos seguintes Esquemas I a XI.
Esquema E
0 Esquema E ilustra um método genérico para formar o composto Ie, que é um composto de fórmula I onde Xi e X2 são cada hidrogénio. Tal como apresentado no Esquema E, o composto de fórmula Id obtido no Esquema D podem ser convertidos na amina Ie correspondente, por redução, por exemplo, com níquel de Raney.
Os métodos para preparar substituintes preferidos nos compostos I estão ilustrados nos seguintes Esquemas I a XI. 26
Esquema I 26
(A) síntese de ligação peptldica, isto é, contacto com
OU
I
H I (B) síntese por meio de cloreto ácido, isto é, (1) cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo β>Η·γ"·
R3 ' COORs
Xl.Xj^O
a começar de 2: R2 = alquilo, arilalquilo ou cicloalquilalquilo a começar de^: R2 = H 27
Tal como apresentado no Esquema I, o carboxilato i pode ser feito reagir com um cloroformato ou dicarbonato para formar 1. 0 composto 1 pode ser tratado com uma base tal como hidreto de sódio, hexametildisilazida de sódio/potássio ou diisopropilamida de litio (LDA), e um agente alquilante R2X onde X é halogéneo e R2 é preferencialmente alquilo, arilalquilo, ou cicloalquilalquilo, e depois saponificado com uma base aquosa tal como hidróxido de potássio para dar 2. Alternativamente, 1 pode ser submetido a aminação redutiva utilizando o aldeído ou cetona apropriado e saponificado com uma base aquosa tal como hidróxido de potássio para dar 2. 0 composto 1 pode, alternativamente, ser simplesmente saponificado com uma base aquosa tal como hidróxido de potássio para dar 3 onde R2 é hidrogénio. 0 ácido 2 pode ser feito reagir com uma amina iii utilizando condições de reacção bem conhecidas na técnica para síntese de ligação peptídica (ver, por exemplo, Bodanszky e Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984) para dar o composto Id que é um composto de fórmula I, onde Xi e X2 juntos formam =0, R3 é C00R6, e, uma vez que 2 é o material de partida, R2 é preferencialmente alquilo, arilalquilo ou cicloalquilalquilo. Por exemplo, os reagentes que activam o grupo carbonilo de 2 para reacção com a amina iv incluem cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (cloreto BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio (reagente BOP), hexafluorofosfato de [0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio] (HATU), e carbodiimidas tais como 28 diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou 3-etil-3'-(dimetilamino) propilcarbodiimida (EDCI) sós ou em combinação com um hidroxibenzotriazol. Alternativamente, o intermediário éster activado pode ser isolado e depois tratado com a anima apropriada iv num solvente não-prótico tal como tetra-hidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF) na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como hexametildisilazida de sódio/potássio, trietilamina, diisopropiletilamina ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , ou uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, potássio ou césio ou hidreto de sódio ou potássio. Alternativamente, o haleto ácido de 2 pode ser preparado, por exemplo, por reacção como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, seguido pela subsequente reacção com a amina iii para proporcionar o composto If que é um composto de fórmula I onde R3 é COOR6, Xi e X2 juntos formam =0, e R2 é alquilo, arilalquilo ou cicloalquilalquilo.
Reacções similares àquelas utilizadas acima para a conversão de 2 em If podem ser utilizadas para converter 3 em If onde R3 é C00R6, Xi e X2 juntos formam =0, e R2 é hidrogénio. 29
Esquema II
-ls r5
X1f X2 « H R21 R3 * H
Tal como apresentado no Esquema 2, o ácido 4 onde, R2 e R3 não são hidrogénio e são seleccionados de tal modo que o azoto ao qual estão ligados é não-básico, é reduzido ao aldeído 5 por meio de métodos bem conhecidos na técnica (ver March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985). Por exemplo, o ácido 4 pode ser convertido no seu éster correspondente seguido por redução com hidreto de diisobutilalumínio. Alternativamente, o ácido 4 pode ser reduzido no álcool primário correspondente, por exemplo, por tratamento com borano/THF, LiAlH4, ou por meio de redução de um anidrido 30 misto, seguido pela oxidação subsequente no aldeído 5 utilizando Cr (VI) (por exemplo, clorocromato de piridínio, "PCC") ou em condições de Swern ou Moffatt (por exemplo, (C0C1) 2/dimetilsulfóxido) . O ácido de partida 4 pode ser obtido, por exemplo, por saponificação de ii. A aminação redutiva (ver Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, Wiley, 1984) do aldeído 5 com a amina iii na presença de um agente redutor tal como NaBH3CN, NaBH(0Ac)3 (Ac = acetilo) ou hidrogénio e um catalisador de paládio produz o composto amina Ig, que é um composto de fórmula I, onde Xi e X2 cada são hidrogénio e R2 e R3 cada não são hidrogénio.
Esquema III
,*1 Ra Ra
Rs
Jh
Xi.X2 = H
Ra. R3 ^ H 31
Tal com apresentado no Esquema III, a redução do ácido num álcool primário (por exemplo, por tratamento com borano/tetra-hidrofurano, L1AIH4, ou por meio de redução de um anidrido misto), seguido por conversão por meio de métodos bem conhecidos na técnica (ver March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985), proporciona 6 que contém um qrupo de saída tal como um haleto, tosilato (OTs), mesilato (OMs) ou triflato (OTf) . Os grupos R2 e R3 são seleccionados de tal modo que o azoto resultante ao qual estão ligados é não-básico. 0 composto 6 pode então ser convertido no composto Ih, que é um composto de fórmula I, onde Xi e X2 cada são hidrogénio e R2 e R3 cada não são hidrogénio, por uma reacção de deslocamento com a amina iii, preferencialmente onde a amina iii é utilizada em excesso. 32
Esquema IV 32 Ro = qualquer grupo como definido r3 = acilo ou tioacilo Amida/Tioamida
Ureia/Tioureia
RbNCS 13b [Xl,X2 ^H] 0 Esquema IV ilustra métodos que podem ser utilizados na preparação dos compostos Ij, Ik, II, Im e In. Ij, Ik, II, Im e In são compostos de fórmula I onde R2 é qualquer grupo como definido, R3 é uma grupo acilo ou tioacilo, X2 e X2 não 33 são hidrogénio e Ri não é uma amina primária ou secundária. Ij, Ik, II, Im e In têm outros substituintes particulares que são especificados neste Esquema e adiante. 0 composto de partida II pode ser preparado por meio de métodos adequados descritos nos Esquemas A e D. A amida Ij pode ser preparada por meio de tratamento do composto amina Ti com um ácido carboxilico 1_ na presença de reagentes que activam o grupo carboxilo para reacção tal como descrito acima, por exemplo o reagente BOP, HATU e carbodiimidas tais como DCC ou EDCI sós ou em combinação com um hidroxibenzotriazol. Alternativamente, o haleto ácido 8 pode ser feito reagir com o composto amina li na presença de um sequestrante de ácido tal como a diisopropiletilamina. A tioamida correspondente Ik pode ser preparada por meio de tratamento da amida li (onde Xi, X2 ^ 0) com reagente de Lawesson tal como descrito acima. 0 carbamato II pode ser preparado por meio de tratamento do composto amina li com um cloroformato 9 ou dicarbonato 10 na presença de um sequestrante de ácido tal como a diisopropiletilamina. < A ureia Im pode ser preparada por meio de tratamento do composto amina li com: 1) um cloroformato 9, tal como fenilcloroformato, seguido por reacção com uma amina 11; 2) um cloreto de carbamoílo 12 na presença de um sequestrante de ácido tal como diisopropiletilamina; ou 3) reacção com um isocianato 13a (onde Rc em Im = H). A tioureia correspondente In pode ser preparada por meio de tratamento do composto amina li com um tioisocianato 13b.
Ra é seleccionado daqueles grupos incluídos na definição de R6 de tal modo que o grupo -C (=A) -Ra é um grupo 34 acilo ou tioacilo na definição de R3. Rb e Rc são seleccionados daqueles grupos incluídos nas definições de R7 e R8, de tal modo que o grupo -C(=A)-N(Rb) (Rc) é um grupo acilo ou tioacilo na definição de R3.
Esquema V
Rj = qualquer grupo como definido diferente de acilo r3 s alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, aralquilo ou heterociclo saturado
0 Esquema V ilustra um método que pode ser utilizado para a preparação de Ip, que é um composto de fórmula I onde r2 é qualquer grupo como definido, diferente de acilo, e que é seleccionado de tal modo que o azoto ao qual está ligado é básico, R3 é alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 35 cicloalcenilalquilo, aralquilo, ou heterociclo insaturado, e Xi e X2 não são hidrogénio. Os compostos de partida Io e Iq podem ser preparados por meio de métodos adequados descritos nos Esquemas A e D.
Tal como apresentado no Esquema V, o composto amina Io é feito reagir com um aldeído ou cetona 1£ em condições de aminação redutiva descritas acima para dar a amina Ip. 0 composto Ip também pode ser preparado por meio de tratamento de um composto amina Iq, onde R2 e R3 são hidrogénio, com nitrito de t-butilo ou nitrito de sódio na presença de um haleto (II) de cobre para dar o composto substituído por halo 15, seguido por deslocamento com amina 16 na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou potássio ou outra semelhante (ver Lee et al., J. Heterocyclic Chemistry, 22,1621 (1985)).
Rd e Re são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo, arilo, cicloalquilo ou cicloalcenilo, ou juntos são alquileno ou alcenileno que completam um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros, de tal modo que o grupo -CH(Rd) (Re) é um grupo na definição de R3. 36
Esquema VI B2 = qualquer grupo como definido diferente de acilo F*3 = arilo, heteroarilo
Tal como apresentado no Esquema VI, quando R2 é qualquer grupo como definido diferente de acilo, e é seleccionado de tal modo que o azoto ao qual está ligado é básico, R3 é arilo ou heteroarilo, e Xi e X2 não são hidrogénio, o composto amina Ir pode ser feito reagir com um grupo halofenilo ou halo-heteroaromático 17 na presença de um catalisador de paládio (0) (ver, J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)) para dar a amina Is, que é um composto de fórmula I tendo os substituintes particulares descritos neste Esquema. O composto de partida Ir pode ser preparado por meio de métodos adequados descritos nos Esquemas A e D. 37
Esquema VII 37 R3 = qualquer grupo como definido R3 = heteroarilo
Tal como apresentado no Esquema VII, quando R2 é qualquer grupo como definido e R3 é um grupo heteroaromático, o composto gamina It pode ser feito reagir, na presença de uma base, se necessário, com um composto 17 heteroaromático 2-hilosubstituido onde Qi, junto com os átomos aos quais está ligado, forma um grupo heteroaromático monociclico de 5 ou 6 membros ou biciclico de 10 a 12 membros (tal como formam 2-cloropiridina ou 2-cloropirimidina) para dar a amina Iu, onde Iu é um composto de fórmula I tendo os substituintes particulares descritos nesse Esquema. O composto de partida It pode ser preparado por meio de métodos adequados descritos no Esquemas A e D. 38
Esquema VIII 38
(X1.X2* Η]
Tal como apresentado no Esquema VIII, o composto tioureia In (onde Xi e X2 não são hidrogénio) pode ser feito reagir com a amina apropriada na presença de cloreto bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (cloreto BOP) hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio (reagente BOP), hexafluorofosfato de [0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio] (HATU) e carbodiimida, tal como diciclo-hexil carbodiimida (DCC) ou 3-etil-3'-(dimetilamino)propil carbodiimida (EDCI) ou diisopropil carbodiimida (DIC) na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou dimetilaminopiridina em solventes tais como dimetilformamida, diclorometano ou tetra-hidrofurano para formar o composto Iv, que é um composto de fórmula I tendo os substituintes particulares descritos nesse Esquema.
Alternativamente, o Composto In pode ser feito reagir com a amina apropriada na presença de um sal de mercúrio (II) tal como cloreto de mercúrio ou por meio de outros métodos conhecidos na literatura, para formar Iv. 39
Esquema IX
Tal como apresentado no Esquema IX, a amina Ir (onde Xi e X2 não são hidrogénio) pode ser feita reagir com difenilcianocarbonimidato só ou na presença de uma base tal como hidreto de sódio, hexametildisilazida de sódio ou dimetilaminopiridina em acetonitrilo, tetra-hidrofurano, ou dimetilformamida à temperatura ambiente ou temperatura elevada para formar o composto intermediário Iw. 0 composto Iw pode ser feito reagir com uma amina R7R8NH para formar o composto Iv, que é um composto de fórmula I tendo os substituintes particulares descritos nesse Esquema. 40
Esquema X
Tal como apresentado no Esquema X, o composto Ir (onde Xi e X2 não são hidrogénio) pode ser feito reagir com 18 ou 19 só ou na presença de uma base tal como hidreto de sódio, hexametildisilazida de sódio ou dimetilaminopiridina em dimetilformamida ou tetra-hidrofurano à temperatura ambiente 41 ou temperatura mais alta para formar os compostos Ix ou Iy respectivamente, que podem ser feitos reagir com uma amina R7RsNH à temperatura ambiente ou temperatura elevada para formar os compostos Iz ou Iz* respectivamente. 0 composto Iz é um composto de fórmula I que tem os substituintes particulares descritos neste Esquema. 0 composto Iz* é um composto de fórmula I que tem os substituintes particulares descritos neste Esquema .
Esquema XI ^2 s arilo, heteroarilo, heteroarilo bicfclico r3* H, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo bicfclico
Tal como apresentado no Esquema XI, os compostos de fórmula I também podem ser preparados a partir de 15 por meio de tratamento com a amina definida, na presença de um catalisador ácido (por exemplo, ver: Gunzenhauser et al., Helv. Chim. Acta, 71, 33 (1988)).
Aqui revelados estão os compostos de fórmula III: 42
em que: cada Ri, R3 e R4 é, independentemente, um grupo heterocíclico ou um grupo arilo, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e R2 é hidrogénio ou alquilo.
De acordo com a presente invenção o composto de fórmula IV ou um seu sal é utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento oral de certos tipos de cancro:
Utilidade
Os compostos aqui revelados inibem as proteínas tirosina quinases, especialmente as quinases da família Src tal como a Lck, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr e Blk, e são, desse modo, úteis no tratamento, incluindo a prevenção e 43 terapêutica, de distúrbios associados à proteína tirosina quinase, tais como distúrbios imunológicos e oncológicos. Os compostos inibem também os receptores tirosina quinases incluindo HER1 e HER2 e são, portanto, úteis no tratamento de distúrbios proliferativos, tais como psoríase e cancro. A capacidade desse compostos em inibir o HER1 e outro receptor quinase também permitirão a sua utilização como agentes anti-angiogénicos para tratar distúrbios tais como o cancro e a retinopatia diabética. Os "distúrbios associados à proteína tirosina quinase" são aqueles distúrbios que resultam da actividade aberrante da tirosina quinase e/ou que são aliviados pela inibição de uma ou mais dessas enzimas. Por exemplo, os inibidores de Lck são valiosos no tratamento de vários desses distúrbios (por exemplo, no tratamento de doenças autoimunes), uma vez que a inibição de Lck bloqueia a activação das células T. 0 tratamento de doenças mediadas por células T, incluindo a inibição da activação e proliferação das células T é aqui revelado. São preferidos os compostos que bloqueiam de forma selectiva a activação e a proliferação das células T. Compostos que bloqueiam a activação de PTK de células endoteliais por stress oxidativo, limitando, deste modo, a expressão na superfície de moléculas de adesão que induzem a ligação a neurotrófilos e que inibem a PTK necessária para activação de neutrófilos, são úteis, por exemplo, no tratamento de isquemia e injúria de reperfusão. São aqui revelados métodos para o tratamento de distúrbios associados à proteína tirosina quinase, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, de pelo menos um composto de fórmula I numa quantidade eficaz para o tratamento. Outros agentes 44 terapêuticos, tais como aqueles descritos adiante podem ser empregues com os compostos revelados nos métodos descritos. Nos métodos, esse(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) podem ser administrado(s) antes, simultaneamente ou a seguir à administração do(s) composto(s) revelado(s). A utilização dos compostos no tratamento de distúrbios associados à proteína tirosina quinase é exemplificada, mas não limitada ao tratamento de uma variedade de distúrbios tais como: rejeição a transplante (tal como transplante de órgão, transplante agudo ou heteroenxerto ou homoenxerto (tal como é utilizado em tratamento de queimaduras)); protecção contra injúria isquémica ou de reperfusão tal como injúria isquémica ou de reperfusão causada durante o transplante de órgãos, enfarte do miocárdio, derrame ou outras causas; indução de tolerância ao transplante; artrite (tal como artrite reumatóide, artrite psoriática ou osteoartrite); esclerose múltipla; doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), tal como enfisema; doença inflamatória do intestino, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn; lúpus (lúpus eritematoso sistémico); doença de enxerto vs hospedeiro; doenças de hipersensibilidade mediadas por células T, incluindo hipersensibilidade de contacto, hipersensibilidade do tipo retardado e enteropatias sensíveis ao glúten (doença Celíaca); psoríase; dermatite de contacto (incluindo aquela devido a hera venenosa (poison ivy); tiroidite de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidimo autoimune, tal como doença de Graves; doença de Addison (doença autoimune das glândulas adrenais); doença poligranular autoimune (também conhecida como síndrome poligranular autoimune); alopecia autoimune; anemia perniciosa; vitiligo; hipopituitarismo 45 autoimune; síndrome de Guillain-Barre; outras doenças autoimunes; cancros, incluindo cancros onde a Lck e outras quinases da família Src, tais como a Src são activadas ou sobre-expressas, tais como carcinoma do cólon e timoma e cancros em que a actividade das quinases da família Src facilita o crescimento ou a sobrevivência tumoral; glomerulonefrite; doença do soro; urticária; doenças alérgicas tais como alergias respiratórias (asma, febre do feno, retinite alérgica) ou alergias da pele; escrelodermia; micose fungóide; respostas inflamatórias agudas (tais como síndrome da angústia respiratória aguda e injúria isquémica/reperfusão) ; dermatomiosite; alopécia areata; dermatite actínica crónica; eczema; doença de Behcet; pustulose palmoplantar; pioderma gangrenoso; síndrome de Sezary; dermatite atópica; esclerose sistémica; e morféia. Aqui também revelado está um método para tratar os distúrbios acima mencionados, tais como dermatite atópica por meio da administração de qualquer composto capaz de inibir a proteína tirosina quinase.
Quinases da família Src, que não seja a Lck, tais como Hck e Fgr, são importantes nas respostas do receptor Fc gama de monócitos e macrófagos. Os compostos aqui revelados inibem a produção de TNF alfa dependente de Fc gama na linhagem celular monocítica THP-1 que não expressa Lck. A capacidade de inibir as respostas de monócitos e macrófagos dependentes do receptor Fc gama resulta em actividade anti-inflamatória adicional para os compostos para além dos seus efeitos sobre as células T. Esta actividade é especialmente valiosa, por exemplo, no tratamento de doenças inflamatórias tais como artrite ou doença inflamatória do intestino. Em particular, 46 os compostos são valiosos para o tratamento de glomerulonefrite autoimune e outros casos de glomerulonefrite induzida pela deposição de complexos imunes nos rins que desencadeia respostas do receptor Fc gama que leva a lesão renal.
Além disso, as quinases da familia Src, que não seja a Lck, tais como Lyn e Src, são importantes na desgranulação de mastócitos e basófilos induzida pelo receptor Fc epsilon que desempenha um papel importante em asma, rinite alérgica e outras doenças alérgicas. Os receptores Fc epsilon são estimulados por complexos IgE-antigénio. Os compostos aqui revelados inibem as respostas de desgranulação induzida por Fc epsilon, incluindo a linhagem celular de basófilos RBL que não expressa Lck. A capacidade de inibir as respostas de mastócitos e basófilos dependentes do receptor Fc epsilon resulta em actividade anti-inflamatória adicional para além do seu efeito sobre as células T. Em particular, os compostos são valiosos para o tratamento de asma, rinite alérgica e outros casos de doença alérgica. A actividade combinada dos compostos para atingir monócitos, macrófagos, células T, etc., pode ser valiosa no tratamento de qualquer um dos distúrbios acima mencionados.
Os compostos aqui revelados são úteis para o tratamento dos distúrbios exemplificativos acima mencionados independentemente da sua etiologia, por exemplo, para o tratamento de rejeição a transplante, artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença inflamatória do intestino, lúpus, doença do enxerto vs hospedeiro, doenças de hipersensibilidade mediadas por células T, psoriase, tiroidite de Hashimoto, sindrome de 47
Guillain-Barre, cancro, dermatite de contacto, doença alérgica tal como rinite alérgica, asma, injúria isquémica ou de reperfusão ou dermatite atópica associada ou não com a PTK.
Em virtude da sua capacidade de inibir as quinases HERl e HER2, os compostos aqui revelados também podem ser utilizados para o tratamento de doenças proliferativas, incluindo psoríase e cancro. 0 receptor quinase HERl demonstrou que é expresso e activado em muitos tumores sólidos incluindo cancro de células não pequenas do pulmão, colorrectal e de mama. De modo similar, o receptor quinase HER2 demonstrou que é sobre-expresso em cancro de mama, de ovário, de pulmão e gástrico. Os anticorpos monoclonais que infra-regulam a abundância do receptor HER2 ou inibem a sinalização pelo receptor HERl demonstraram eficácia anti-tumoral em estudos pré-clinicos e clínicos. Espera-se, portanto que os inibidores das quinases HERl e HER2 terão eficácia no tratamento de tumores que dependem da sinalização de qualquer um dos dois receptores. Espera-se que estes compostos tenham eficácia como agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos tais como placlitaxel (Taxol), cloridrato de doxorubicina (adriamicina), e cisplatina (Platinol). Ver os seguintes documentos e referências aqui citados: Cobleigh, Μ. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., e Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast câncer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of 48
Clin. Oncol . 17 (9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J. Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M. D'Andrea, G. , Seidman, A., Norton, L. , Gunnett, K., Falcey J., Anderson, V., Waksal, H., e Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18 (4), p. 904-914 (2000).
Os compostos aqui revelados são úteis para o tratamento de cancros tais como a leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), cancro de pequenas células do pulmão (SCLC), cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC), cancro do ovário, melanoma, mastocitose, tumores das células germinativas, leucemia mielógena aguda (AML), sarcomas pediátricos, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro pancreático, cancro da próstata e outros conhecidos por estarem associados com as proteínas tirosina quinases, tais como, por exemplo, SRC, BCR-ABL e c-KIT. Os compostos aqui revelados são também úteis no tratamento de cancros que são sensíveis e resistentes a agentes quimioterapêuticos que atingem BCR-ABL e c-KIT, tais como por exemplo, Gleevec® (STI-571). São também aqui reveladas composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula I capazes de tratar um distúrbio associado à proteína tirosina quinase numa quantidade eficaz para isto, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. As composições podem conter outros agentes terapêuticos como descrito adiante, e podem ser formuladas, por exemplo, com a utilização de veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de 49 administração desejável (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com métodos tais como aqueles conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados por qualquer meio adequado, por exemplo, por via oral, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; por via sublingual; por via bucal; por via parentérica, tal como por meio de técnicas de injecção ou perfusão subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraesternal. (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas estéreis injectáveis); por via nasal, tal como spray de inalação; por via tópica, tal como na forma de um creme ou pomada; ou por via rectal, tal como na forma de supositórios; em formulações de dosagem unitária contendo veículos ou diluentes não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos, podem ser administrados, por exemplo, numa forma adequada para libertação imediata ou libertação prolongada. A libertação imediata ou libertação prolongada podem ser conseguidas por meio da utilização de composições farmacêuticas adequadas que compreendem os compostos ou, particularmente no caso de libertação prolongada, pela utilização de dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Os compostos também podem ser administrados por via lipossomal.
As composições exemplificativas para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como um aumento de viscosidade e agentes edulcorantes ou aromatizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e 50 comprimidos de libertação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, distensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos também podem ser administrados através da cavidade oral por meio de administração sublingual e/ou bucal. Comprimidos moldados, comprimidos prensados ou comprimidos liofilizados são formas exemplificativas que podem ser utilizadas. As composições exemplificativas incluem aquelas que formulam o(s) composto(s) com diluentes de dissolução rápida tais como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Podem também ser incluídos em tais formulações excipientes de alto peso molecular tais como celuloses (avicel) ou polietileno glicóis (PEG). Tais formulações podem também incluir um excipiente para auxiliar na aderência mucosal, tal como hidroxi propil celulose (HPC), hidroxi propil metil celulose (IPMC), carboxi metil celulose sódica (SCMC), copolimero de anidrido maleico (por exemplo, Gantez) e agentes para controlar a libertação tal como copolimero poliacrílico (por exemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, deslizantes, aromatizantes, agentes corantes e estabilizantes também podem ser adicionados para facilidade de fabrico e de utilização.
As composições exemplificativas para administração por aerossol nasal ou inalação incluem soluções em soro fisiológico que podem conter, por exemplo, álcool benzilico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade e/ou outros agentes 51 solubilizantes ou dispersantes tais como aqueles conhecidos na técnica.
As composições exemplificativas para administração parentérica incluem soluções ou suspensões injectáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes parentericamente aceitáveis não-tóxicos adequados, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotónica ou outros agentes de dispersão ou humedecimento e suspensão, incluindo mono e diglicéridos sintéticos e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.
As composições exemplificativas para administração rectal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, um excipiente não-irritante adequado, tal como manteiga de cacau, ésteres glicéridos sintéticos ou polietileno glicóis, que são sólidos à temperaturas normais, mas liquefazem e/ou dissolvem na cavidade rectal para libertar o fármaco.
As composições exemplificativas para administração tópica incluem um veículo tópico tal como Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno). A quantidade efectiva de um composto pode ser determinada por um especialista na técnica, e inclui quantidades de dosagens exemplificativas para um adulto de cerca de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do composto activo por dia, que podem ser administradas numa dose única ou na forma de doses individuais divididas, tais como de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível de dose específico e a frequência da dosagem para qualquer indivíduo particular pode ser variada e dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e o duração da acção daquele 52 composto, a espécie, idade, peso corporal, saúde em geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e a hora de administração, a taxa de excreção, combinação de fármacos e gravidade da doença particular. Os indivíduos preferidos para tratamento incluem animais, mais preferencialmente espécies de mamíferos, tais como seres humanos e animais domésticos, tais como cães, gatos e outros, susceptíveis a distúrbios associados à proteína tirosina quinase.
Quando administrados por via intravenosa, os compostos aqui revelados, incluindo os compostos de fórmula IV, são preferencialmente administrados usando as formulações aqui reveladas. De um modo geral, os compostos de fórmula IV, são administrados por perfusão I.V. durante um período de cerca de 10 minutos a cerca de 3 horas, preferencialmente, cerca de 30 minutos a cerca de 2 horas, mais preferencialmente cerca de 45 minutos a 90 minutos e, mais preferencialmente cerca de 1 hora. Tipicamente, os compostos são administrados por via intravenosa numa dose de cerca de 0,5 mg/m2 a 65 mg/m2, preferencialmente cerca de 1 mg/m2 a 50 mg/m2, mais preferencialmente cerca de 2,5 mg/m2 a 30 mg/m2 e, mais preferencialmente cerca de 25 mg/m2. Um especialista na técnica saberá prontamente como converter doses de mg/kg em mg/m2 fornecidos tanto a altura e/ou o peso, ou ambos, do doente (Ver, por exemplo, http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
Tal como discutido acima, os compostos aqui revelados, incluindo os compostos de fórmula IV, podem ser administrados por via oral, intravenosa ou ambas. Em particular, os métodos aqui revelados abrangem protocolos de dosagem tais como uma vez ao dia por 2 a 10 dias, preferencialmente a cada 3 a 9 53 dias, mais preferencialmente a cada 4 a 8 dias e, mais preferencialmente a cada 5 dias. Numa forma de realização, há um período de 3 dias a 5 semanas, preferencialmente 4 dias a 4 semanas, mais preferencialmente 5 dias a 3 semanas e, mais preferencialmente 1 semana a 2 semanas, entre ciclos onde não há tratamento. Noutra forma de realização, os compostos, incluindo os compostos de fórmula IV, podem ser administrados por via oral, intravenosa ou ambas, uma vez ao dia por 3 dias, com um período de preferencialmente 1 semana a 3 semanas entre ciclos onde não há tratamento. Em ainda outra forma de realização os compostos, incluindo os compostos de fórmula IV podem ser administrados por via oral, intravenosa ou ambas, uma vez ao dia por 5 dias, com um período de preferencialmente 1 semana a 3 semanas entre ciclos onde não há tratamento. 0 ciclo de tratamento para administração dos compostos aqui revelados, incluindo os compostos de fórmula IV, pode ser uma vez por 5 dias consecutivos e o período entre ciclos de tratamento pode ser de 2 a 10 dias, preferencialmente uma semana. Um composto aqui revelado, por exemplo, um composto de fórmula IV, pode ser administrado uma vez ao dia por 5 dias consecutivos, seguido por 2 dias quando não há tratamento.
Os compostos aqui revelados, incluindo os compostos de fórmula IV, podem também podem ser administrados por via oral, intravenosa ou ambas uma vez a cada 1 a 10 semanas, preferencialmente a cada 2 a 8 semanas, mais preferencialmente a cada 3 a 6 semanas e, ainda mais preferencialmente, a cada 3 semanas. 54
Os compostos aqui revelados, incluindo os compostos de fórmula IV, podem ser administrados num ciclo de 28 dias em que os compostos são administrados por via intravenosa nos dias 1, 7 e 14 e administrados por via oral no dia 21. Alternativamente, os compostos, incluindo os compostos de fórmula IV, podem ser administrados num ciclo de 28 dias.
Os compostos aqui revelados, incluindo os compostos de fórmula IV, podem ser administrados até que o doente apresente uma resposta, por exemplo, uma redução no tamanho do tumor, ou até que seja atingida a dose limite de toxicidade.
Os compostos aqui revelados podem ser utilizados sós ou em combinação uns com os outros e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de distúrbios associados à proteína tirosina quinase tais como inibidores de PTK, diferentes daqueles aqui revelados, anti-inflamatórios, anti-proliferativos, agentes quimioterapêuticos, imunossupressores, agentes anti-cancro e agentes citotóxicos.
Outros agentes terapêuticos exemplificativos incluem os seguintes: ciclosporinas (por exemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticorpos tais como anti-ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticorpo monoclonal 0KT3, agentes bloqueadores da interacção entre CD40 e gp39, tais como anticorpos específicos para CD40 e/ou gp39 (isto é, CD154), proteínas de fusão construídas de CD40 e gp39 (CD40lg e CD8gp39), inibidores, tais como inibidores de translocação nuclear da função de NF-kappa B, tais como desoxispergualina (DSG), fármacos anti-inflamatórios não-esteróides (NSAIDs) 55 tais como ibuprofeno, esteróides tais como prednisona ou dexametasona, compostos de ouro, agentes antiproliferativos tais como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato de mofetil, fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida, inibidores do TNF-CC tais como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptores solúveis de TNF tais como etanercept (Enbrel), rapamicina (sirolimus ou Rapamune), leflunimids (Arava), e inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) tais como celecoxib (Celebrex) e rofecoxib (Vioxx), ou seus derivados e os inibidores de PTK revelados nos seguintes Pedidos de Patente U.S., aqui dados como integralmente incorporados por citação: Série N° 60/056,770, depositado em 8/25/97 (N° de Registo do mandatário QA202*), Série N° 60/069,159, depositado em 12/9/97 (N° de Registo do mandatário QA202a*), Serial N° 09/097,338, depositado em 6/15/98 (N° de Registo do mandatário QA202b), Série N° 60/056,797, depositado em 8/25/97 (N° de Registo do mandatário QA205*), Série N° 09/094,797, depositado em 6/15/98 (N° de Registo do mandatário QA205a), Série N° 60/065,042, depositado em 11/10/97 (N° de Registo do mandatário QA207*), Série N° 09/173,413, depositado em 10/15/98, (N° de Registo do mandatário QA207a), Série N° 60,076, 789, depositado em 3/4/98 (N° de Registo do mandatário. QA208*), e Série N° 09,262,525, depositado em 3/4/99 (N° de Registo do mandatário QA208a). Ver os seguintes documentos e referências aqui citados: Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., e Aruffo, A., "Cleavable CD40lg fusion proteins and the binding to sgp39", J. Immunol. Methods (Holanda), 188 (1), p. 1-7 (Dec 15 1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L. S., Kullas, C. 56 D., Chalupny, N. J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R. J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J. A., e Aruffo, A., "The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity", EMBO J (Inglaterra), 11 (12), p 4313-4321 (Dec 1992); e Moreland, L. W. et al., "Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein", New England J. of Medicine, 337 (3), p. 141-147 (1997).
As classes exemplificativas de agentes anti-cancro e agentes citotóxicos incluem, mas não são limitadas a: agentes alquilantes, tais como mostardas de azoto, sulfonatos de alquilo, nitrosoureias, etileniminas, e riazenos; antimetabólitos, tais como antagonistas de folato, análogos de purina e análogos de pirimidina; antibióticos tais como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina, e plicamicina; enzimas como, tais como L-asparaginase; inibidores da proteína farnesil transferase; agente hormonais, tais como glucocorticóides, estrógenos/anti-estrógenos, andrógenos/anti-andrógenos, progestinas, e antagonistas da hormona libertadora da hormona luteinizante, acetato de octreótido; agentes interruptores de microtubos, tais como ecteinascidinas ou seus análogos e derivados; agentes estabilizadores de microtubos tais como paclitaxel (Taxol (E)), docetaxel (Taxotere (E)), e epotilonas A-F ou seus análogos ou derivados; produtos derivados de plantas, tais como alcaloides da vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inibidores da topoisomerase; inibidores da proteína prenil transferase; e agentes variados tais como, hidroxiureia, 57 procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complexos de coordenação da platina, tais como cisplatina e carboplatina; e outros agentes utilizados como anti-cancro e agentes citotóxicos tais como modificadores da resposta biológica, factores de crescimento; moduladores imunológicos e anticorpos monoclonais. Os compostos aqui revelados também podem ser utilizados em conjunto com terapia de radiação.
Exemplos representativos dessas classes de agentes anti-cancro e citotóxicos incluem, mas não são limitados a cloridrato de mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalano, ifosfamida, busulfano, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, tiotepa, dacarbazina, metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina, fluorouracil, cloridrato de doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartarato de vinorelbina, etoposido, teniposido, paclitaxel, tamoxifeno, estramustina, fosfato sódico de estramustina, flutamids, buserelina, leuprolida, pteridinas, diineses, levamisol, aflacon, interferão, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoina, cloridrato de irinotecano, betametosona, clorirato de gemcitabina, altretamina e topoteca e quaisquer análogos ou derivados dos mesmos.
Os membros preferidos dessas classes incluem, mas não são limitados a paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracil, 6-mercaptopurina, gemcitabina, 58 citosina arabinosida, podofilotoxina ou derivados de podofilotoxina tais como etoposida, fosfato de etoposida ou teniposida, melfalano, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, e leurosina.
Exemplos de agentes anti-cancro e outros agentes citotóxicos incluem os seguintes: derivados de epotilona como encontrado no documento U.S. Série N° 09/506,481 depositado em 17 de Fevereiro de 2000 (N° de Registo do mandatário LD186); Patente Alemã N° 4138042.8; Documentos WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253, e WO 00/00485; inibidores de quinase dependentes de ciclina como encontrado no documento WO 99/24416; e inibidores da proteína prenil transferase como encontrado nos documentos WO 97/30992 e WO 98/54966.
Os outros agentes terapêuticos acima mencionados, quando utilizados em combinação com os compostos aqui revelados, podem ser utilizados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou, então, determinadas por um especialista na técnica.
Os seguintes ensaios podem ser utilizados na verificação do grau de actividade de um composto ("composto de teste") com um inibidor de PTK. Os compostos descritos nos Exemplos a seguir foram testados num ou mais desses ensaios, e apresentaram actividade.
Ensaio Enzimático Utilizando Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk ou Yes 59 0 seguinte ensaio foi realizado utilizando as proteínas tirosina quinases Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk e Yes. A proteína tirosina quinase de interesse é incubada em tampão quinase (MOPS 2 0 mM, pH 7, MgCl2 10 mM) na presença do composto de teste. A reacção é iniciada pela adição de substratos à concentração final de ATP 1 μΜ, 3,3 pCi/mL [33P] de gama-ATP, e 0,1 mg/mL de enolase desnaturada ácida (preparada como descrito em Cooper, J. A., Esch, F. S., Taylor, S. S., e Hunter, T., "Phosphorylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro", J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)). A reacção é parada depois de 10 minutos pela adição de 10% de ácido tricloroacético, pirofosfato de sódio 100 mM seguido por 2 mg/mL de albumina de soro bovino. O substrato da proteína enolase marcado é precipitado a 4 graus, colhido em placas Packard Unifilter e contado num contador de cintilação Topcount para certificar a actividade inibidora da proteína tirosina quinase do composto de teste (actividade inversamente proporcional à quantidade de proteína enolase marcada obtida). A concentração exacta dos reagentes e a quantidade de marcador pode variar como necessário.
Este ensaio é vantajoso, uma vez que utiliza substratos exógenos (enolase) para uma cinética enzimática mais precisa e pode ser conduzido num formato de 96 poços que é prontamente automatizado. Além disso, as proteínas tirosina quinases com cauda de Histidina (descrita adiante) oferecem rendimentos de produção e pureza muito mais elevados em relação à proteína de fusão GST-proteína tirosina quinase. 60 A proteína tirosina quinase pode ser obtida de fontes comerciais ou por métodos recombinantes aqui descritos. Para a preparação de Lck recombinante, a Lck humana foi preparada como uma proteína de fusão com cauda de Histidina utilizando o vector de baculovírus da Life Technologies (Gibco) pFastBac Hta (disponível comercialmente) em células de insecto. Uma Lck humana que codifica ADNc isolada por PCR (reacção em cadeia de polimerase) foi inserida no vector e a proteína foi expressa utilizando os métodos descritos pelo fabricante. A Lck foi purificada por cromatografia de afinidade. Para a produção de Lck em células de insecto utilizando baculovírus, ver Spana, C., 0'Rourke, E. C., Bolen, J. B., e Fargnoli, J., "Analysis of the tyrosine kinase p561ck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells", Protein expression and purification, Vol. 4, p. 390-397 (1993). Métodos similares podem ser utilizados para a produção recombinante de outras quinases da família Src.
Ensaio Enzimático utilizando HE RI ou HER2 Os compostos de interesse foram testados num tampão quinase que continha Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MnCl2 10 mM, ditiotreitol 0,5 mM, albumina de soro bovino a 0,1 mg/mL, poli(glu/tyr, 4:1) a 0, 1 mg/mL, 1 μΜ de ATP, e 4 RCi/mL
[gama-33P] ATP. Poli(glu/tyr, 4:1) é um polímero sintético que serve como aceitador de fosforilo e é adquirido da Sigma Chemicals. A reacção da quinase é iniciada pela adição da enzima e as misturas de reacção foram incubadas a 26 °C por 1 hora. A reacção é terminada pela adição de EDTA a 50 mM e as proteínas são precipitadas pela adição de ácido 61 tricloroacético a 5%. As proteínas precipitadas são recuperadas por filtração em placas Packard Unifilter e a quantidade de radioactividade incorporada é medida num contador de cintilação Topcounter.
Para a preparação de HER1 recombinante, a sequência citoplásmica do receptor foi expressa em células de insecto como uma proteína de fusão GST, que foi purificada por cromatografia de afinidade como descrito acima para Lck. A sequência citoplásmica de HER2 foi subclonada no vector de expressão do baculovírus pBlueBac4 (Invitrogen) e foi expressa como uma proteína não-marcada (untagged) em células de insecto. A proteína recombinante foi parcialmente purificada por cromatografia de troca iónica.
Ensaios celulares 3. Fosforilação de tirosina celular
Células T Jurkat são incubadas com o composto de teste e depois são estimuladas pela adição de anticorpo contra CD3 (anticorpo G19-4). As células são lisadas depois de 4 minutos ou em outro tempo desejado pela adição de um tampão de lise contendo detergente NP-40. A fosforilação de proteínas é detectada por immunoblotting. A detecção da fosforilação de proteínas específicas de interesse tais como ZAP-70 é detectada por imunoprecipitação com anticorpo anti-ZAP-70 seguido por immunoblotting anti-fosfotirosina. Tais procedimentos estão descritos em Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B., and Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T 62 cell receptor involvement in UV and H202 induced T cell signal transduction", J. Biol. Chern., 269, 20718-20726 (1994), e aqui incorporados por citação. Os inibidores de Lck inibem a fosforilação da tirosina de proteínas celulares induzidas por anticorpos anti-CD3.
Para a preparação de G19-4, ver Hansen, J. A., Martin, P. J., Beatty, P. G., Clark, E. A., e Ledbetter, J. A., "Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies", em Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein, e S.
Schlossman, eds. (Nova Iorque: Springer Verlag), p. 195-212 (1984); e Ledbetter, J. A., June, C. H., Rabinovitch, P. S., Grossman, A., Tsu, T. T., e Imboden, J. B., "Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor", Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988). 3. Ensaio de Cálcio
Os inibidores de Lck bloqueiam a mobilização do cálcio em células T estimuladas com anticorpos anti-CD3. As células são carregadas com o corante indo-1 indicador de cálcio, tratadas com anticorpo anti-CD3 tal como o anticorpo monoclonal G19-4 e a mobilização do cálcio é medida utilizando citometria de fluxo pelo registo das mudanças na
proporção de azul/violeta do indo-1 como descrito em Schieven, G. L., Mittler, R. s., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen , J. B., Kanner, S. B., e Ledbetter, J . A., ’’ZAP -70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H202 induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem. 63 269, 20718-20726 (1994), e as referências são aqui incorporadas por citação. 3. Ensaios de Proliferação
Os inibidores de Lck inibem a proliferação de células T do sangue periférico humano normal estimuladas para desenvolver com anticorpos anti-CD3 mais anti-CD28. Uma placa de 96 poços é revestida com um anticorpo monoclonal contra CD3 (tal como G19-4), o ant icorpo é deixado ligar, e depois a placa é lavada. O anticorpo ligado à placa serve para estimular as células. Células T de sangue periférico humano normal são adicionadas aos poços juntamente com o composto de teste mais o anticorpo anti-CD28 para proporcionar a co-estimulação. Depois de um período de tempo desejado (por exemplo, 3 dias), e depois de incubação adicional para permitir a incorporação do marcador no ADN recém-sintetizado, as células são colhidas e contadas num contador de cintilação para medir a proliferação celular.
As abreviaturas utilizadas nos Exemplos estão definidas adiante. Os compostos dos Exemplos são identificados pelo exemplo e etapa nos quais são preparados (por exemplo, "IA" indica o composto em epígrafe da etapa A do Exemplo 1), ou só pelo exemplo quando o composto é o composto em epígrafe do exemplo (por exemplo, "2" indica do composto em epígrafe do Exemplo 2).
Abreviaturas aq. = aquoso 64 conc. = concentrado DMSO = dimetilsulfóxido EtOAc = acetato de etilo Et20 = éter dietílico h = horas HATU = N-óxido de N-[dimetilamino-lH-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-l-ilmetileno]-N-metil metanamínio hexafluorofosfato MeOH = metanol MOPS = ácido 4-morfolino-propanossulfónico MS = espectrometria de massa
Ret Time = tempo de retenção TA = temperatura ambiente satd. = saturado TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano DMF= N,N-dimetilformamida
Exemplo 1 (Referência)
Preparação de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazolilcarbâmico
65 3 . Etil-2-terc-butoxicarboniloxamino-4-metil-tiazol-5-carboxilato
Uma suspensão de etil-2-amino-4-metil-tiazol-5- carboxilato (18,6 g, 100 mmol), di-t-butildicarbonato (26,2 g, 120 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (800 mg, 6,55 mmol) em tetra-hidrofurano seco (300 mL) foi agitada sob azoto por 18 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi suspenso em diclorometano (1 L) e filtrado por um bloco de celite. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa de HC1 1 N (300 mL, 2x) , água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgSCq) , e concentrado sob vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto em epígrafe (20 g, 72%) na forma de um sólido castanho dourado. B. Ácido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Uma solução em agitação de etil-2-terc- butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilato (10 g, 34, 95 mmol) em tetra-hidrofurano-etanol (250 mL, 2:3) foi tratada com uma solução de KOH 6 N (250 mL) . A mistura foi aquecida a 55 °C de um dia para o outro. A solução foi
arrefecida a 0 °C e acidificada com HC1 conc. ao pH 1. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi lavado com água, éter dietílico, seco sob vácuo e pentóxido fosforoso anidro para obter o ácido em epígrafe (6 g, 89%) na forma de um sólido branco. 66 C. Cloreto do ácido 2-te-rc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carbólico
Uma solução 2 M de cloreto de oxalilo em diclorometano (22,5 mL, 45 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão com agitação de 2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10 g, 38,72 mmol) em diclorometano (150 mL) e N, N-dimetil formamida (150 pL) a 0 °C. A suspensão tornou-se gradualmente homogénea depois da adição estar completa. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada à TA por 1,5 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi co-evaporado com tolueno (300 mL, 2x) e depois seco sob vácuo para obter o cloreto de ácido em epígrafe (10,7 g, 99%) na forma de um sólido castanho dourado. D. Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazolil]carbâmico 2,4,6-Trimetil anilina (6,3 mL, 38,66 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução com agitação de cloreto do ácido 2-ter-c-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10,7 g, 38,66 mmol) em diclorometano (150 mL) a 0 °C. Depois de 20 minutos, diisopropiletilamina (8,8 mL, 44,88 mmol) foi adicionada, gota a gota. A solução foi deixada aquecer até à TA e foi agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi suspenso em EtOAc (700 mL) , lavado com uma solução aq. de HC1 1 N (300 mL, 2x), água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio; seca (MgS04) , filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado 67 com éter para obter o composto em epígrafe (12,5 g, 86%) na forma de um sólido castanho dourado.
Exemplo 2 (Referência)
Preparação de 2-amino-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida CHj
CH3
Uma solução de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbâmico, (10 g, 26,63 mmol) em ácido trifluoroacético (100 mL) foi agitada à TA por 3 horas. A solução foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc (700 mL), lavado com solução aq. de KHC03 a 5% (400 mL, 2x) , água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio; seca (MgS04) , filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com éter (200 mL) e acetonitrilo (100 mL) para obter o composto em epígrafe (6,7 g, 91%) na forma de um sólido branco.
Exemplo 3 (Referência)
Preparação de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-trifluorometil-2-tiazolil]carbâmico 68
CH3 3. Etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-trifluorometil-thiazole-5-carboxilato
Uma suspensão de etil-2-amino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilato (5,05 g, 21,02 mmol), di-t-butildicarbonato (4,82 g, 22,07 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (260 mg, 2,1 mmol) em diclorometano (209 mL) foi agitada sob azoto por 1,5 horas. 0 solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel. Eluição com EtOAc a 5% em hexanos, seguido por EtOAc a 15% em hexanos deu o composto em epígrafe (6,57 g, 92%) na forma de um sólido branco. B._Ácido_2-terc-butoxicarboniloxiamino-4- trifluorometil-tiazol-5-carboxílico
Uma solução em agitação de etil-2-terc- butoxicarboniloxiamino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilato (6,5 g, 19,1 mmol) em metanol (100 mL) foi tratada com uma solução aq. de NaOH 1 N (573 mL) . A mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. A solução foi arrefecida até 0 °C e acidificada com uma solução aq. de HC1 6 M a um pH 1 e extraída com clorofórmio (150 mL, 6x). Os extractos de 69 clorofórmio foram combinados, secos (Na2S04) , filtrados e concentrados a pressão reduzida e sob vácuo para obter o ácido em epígrafe (5,75 g, 96%) na forma de um sólido branco. C. Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)aminolcarbonil]-4-trifluorometil-2-tiazolil] carbâmico 4-Metilmorfolino (40 L, 0,39 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-4- trifluorometil-tiazol-5-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol), 2,4, 6-trimetilanilina (46, uL, 0,32 mmol), e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris-(dimetilainino)fosfónio (reagente BOP), 380 mg, 0,4 mmol) em DMF (2 mL). A solução foi agitada à TA por 72 horas, diluída com diclorometano e lavada com uma solução aq. de KHS04 0,25 M seguida por uma solução aq. satd. de KHC03. O extracto de diclorometano foi separado, seco (Na2S04) , filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel e eluído com EtOAc a 5% em hexanos seguido por EtOAc a 10% em hexanos para obter o composto em epígrafe (90 mg, 65%) na forma de um sólido branco.
Exemplo 315 (Referência)
Preparação_de_N- (2-cloro-6-metilfenil) -2- [(ciclopropilcarbonil)aminol-5-tiazolcarboxamida 70
3 . Etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilato
Uma suspensão de etil-2-amino-tiazol-5-carboxilato (972 mg, 6 mmol, B. Plouvler, C. Bailly, R. Houssin, j-P. Henlchart Heterocyles 32 (4), 693-701, 1991 e H. J. Becker, J. de Jonge Rec. Trav. Chim, 61, 463, 1942), di-t- butildicarbonato (1,94 g, 9 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (73 mg, 0,6 mmol) em tetra-hidrofurano (75 mL) foi agitada sob azoto por 24 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi suspenso em éter (50 mL). O sólido foi lavado com éter with (10 mL, 3x), e seco sob vácuo para obter o composto em epígrafe (1,1 g, 70%). B._Ácido_2-terc-butoxicarboniloxiamino-tiazol-5- carboxílico
Uma solução em agitação de etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilato (1,1 g, 4,2 mmol) em tetra-hidrofurano-metanol (80 mL, 1:1) foi tratada com uma solução aq. de NaOH 6 N (20 mL, 120 mmol). A mistura foi agitada à TA por 24 horas. A maior parte do THF e metanol foi removida por destilação a pressão reduzida e a solução aq. foi acidificada com uma solução aq. de HC1 6 N 71 (22 mL). 0 sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e éter, seco ao ar seguido por secagem sob vácuo para obter o ácido em epígrafe (940 mg, 96%) na forma de um sólido esbranquiçado. C. Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [5-[ [ (2-cloro-6-metilfeil)aminolcarbonil]-2-tiazolil]carbâmico
Uma solução 2 M de cloreto de oxalilo em diclorometano (1 mL, 2 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução em agitação de ácido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-tiazol-5-carboxílico (234 mg, 1 mmol) em THF (10 mL) e N,N-dimetil formamida (algumas gotas). A solução foi agitada à TA por 4 horas. O solvente foi evaporado a pressão reduzida e sob vácuo para obter o cloreto de ácido bruto. 2-Cloro-6-metil anilina (212 mg, 1,5 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução em agitação de cloreto de ácido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-tiazol-5-carboxílico bruto (1 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 °C. Diisopropiletilamina (516 mg, 4 mmol) foi adicionada. A solução foi deixada aquecer à TA e foi agitada por 24 horas, diluída com diclorometano (60 mL) e lavada com uma solução aq. de HC1 2 N (15 mL) . O extracto orgânico foi seco (MgS04) , filtrado e concentrado. O resíduo foi diluído com EtOAc-éter (25 mL, 1:4) e o sólido foi filtrado e lavado com éter (5 mL, 4x) , e seco sob vácuo para obter o composto em epígrafe (175 mg, 48%) na forma de um sólido castanho dourado. D. 2-Amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 72 0 composto 315D foi preparado por meio de um método análogo àquele de 2, excepto que utilizada o composto 315C para dar o composto em epígrafe 315D na forma de um sólido castanho dourado. E ._2- (Ciclopropilcarbonil) amino] -N- (2-cloro-6- metilfenil)-5- tiazolcarboxamida
Uma solução de 315D (50,6 mg, 0,19 mmol) e ácido ciclopropanocarboxílico anidrido (302 mg, 1,96 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida até 93 °C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo, diluída com EtOAc e lavada com uma solução aq. satd. de KHC03 (2x) . 0 extracto orgânico foi seco (Na2S04), filtrado e concentrado. O resíduo foi triturado com éter para obter o composto em epígrafe (11 mg, 17%) na forma de um sólido branco.
Exemplo 444 (Referência)
Preparação de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 73 à
^ \ _/=< Ν-<\ Ν
ch3 h3c Ν Cl
ch3 A uma suspensão de NaH (148 mg, 6,17 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução do composto 315D (551 mg, 2,06 mmol) em THF (10 mL) e agitada à TA por 0,5 hora. Uma solução de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (671,6 mg, 4,12 mmol) em THF (10 mL) foi agitada à TA de um dia para o outro. A reacção foi neutralizada com ácido acético e o solvente foi removido sob vácuo. Água e NaHC03 saturado foram adicionados ao resíduo e extraídos com CH2CI2. A camada orgânica foi removida sob vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar 444A (494 mg). B. Composto em epígrafe
Ao composto 444Ά (30 mg) foi adicionada N-(2-aminoetil)-morfolina (300 L) e a mistura foi aquecida a 80 °C por 2 horas. Água foi adicionada à reacção e o produto foi 74 colhido por filtração. Tempo de retenção em HPLC 2,357 minutos.
Exemplos 445 a 461 Procedimentos Gerais
Os compostos 445 a 461 foram preparados por meio de um método análogo ao de 444B por meio da substituição da amina apropriada.
Ex. N° Estrutura do Composto Nome do Composto Tempo de Retenção em HPLC (min) 445* °·Νί5οό 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-meti1-6-[[3- (4-morfolinil)propil] amino]-4-pirimidinil]amino] -5-tiazolcarboxamida 2,253 446* 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[metil[3-(metil-amino)propil]amino]-4-pirimi-dinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,493 447* 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[2-(tetra-hidro-2-oxo-lH-imidazol-l-il)etil]-amino]-4-piri-midinil] amino]-5-tiazol-carboxamida 2,71 75 (continuação)
Ex. N° Estrutura do Composto Nome do Composto Tempo de Retenção em HPLC (min) 448* <V1có 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[(2-lH-imidazol-4-ilet il)amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2, 303 449* 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 3, 337 450* 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[(2R)-l-etil-2-pirrolidinil]metil]amino]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,703 451* V 04, 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[(2S)-l-etil-2-pirrolidinil]met il]amino]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,717 452* '2- [ [6-[ (2S)-2-(aminocarbonil)-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil]aminol-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2, 81 453* '^CÒ 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[ [6-[ (2-hidroxietil)amino]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2, 677 454* o% 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(hidroximet il)-1-piperidinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 3, 05 455 <>4 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[ 6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,717 76 (continuação)
Ex. N° Estrutura do Composto Nome do Composto Tempo de Retenção em HPLC (min) 456* '1-[6-[[5-[[ (2-Cloro-6-metilfenil)amino]carbonil]-2-thiazolil]amino]-2-metil-4-pirimidinil]-4-piperidinocarboxamida 2,863 457* Txf^tó' 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-meti1-6-[(3S)-3-metil-l-piperazinil]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2.823 458* VW '2-[[6-[3- (acetilanmio)-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2, 78 459* <*> . 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2- (l-metil-2-pirrolidinil)etil]amino]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2, 383 460* 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[(5-metil-2-pirazinil)metil] amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 3, 027 461* <^cfClo5 O* 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-meti1-6-[[2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)etil] amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2, 78 * Referência 77
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.
Documentos de Patente citados na descrição us 54892900 A [0001] us 12951099 P [0001] wo 0062778 AI [0006] us 60056770 B [0095] us 60069159 B [0095] us 09097338 B [0095] us 60056797 B [0095] us 09094797 B [0095] us 60065042 B [0095] us 09173413 B [0095] us 60076789 B [0095] us 09262525 B [0095] us 09506481 B [0099] DE 4138042 [0099] wo 9719086 A [0099] wo 9822461 A [0099] wo 9825929 A [0099] wo 9838192 A [0099] wo 9901124 A [0099] wo 9902224 A [0099] 78 wo 9902514 A [0099] wo 9903848 A [0099] wo 9907692 A [0099] wo 9927890 A [0099] wo 9928324 A [0099] wo 9943653 A [0099] wo 9954330 A [0099] wo 9954318 A [0099] wo 9954319 A [0099] wo 9965913 A [0099] wo 9967252 A [0099] wo 9967253 A [0099] wo 0000485 A [0099] wo 9924416 A [0099] wo 9730992 A [0099] wo 9854966 A [0099]
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Lisboa 15/06/2010

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES
para a preparação de um medicamento para o tratamento oral de cancro, em que o cancro é leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), leucemia mielógena aguda (AML), mastocitose, tumor de células germinativas, cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), melanoma, cancro pancreático, cancro da próstata ou sarcoma pediátrico.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a leucemia mielógena crónica (CML) ou o tumor estromal gastrointestinal (GIST) é resistente ao STI-571.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (IV) é adaptado para ser administrado uma vez ao dia por 5 dias consecutivos, seguido por 2 dias quando não há tratamento. 2
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (IV) é adaptado para ser administrado 1 a 4 vezes ao dia.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o cancro é leucemia mielógena crónica (CML).
6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o cancro é cancro da próstata.
7. Utilização do composto de fórmula (IV) ou um seu sal:
para a preparação de um medicamento para o tratamento oral de cancro, em que o cancro é resistente ao STI-571.
8. Composto de fórmula IV ou um seu sal:
IV 3 para utilização no tratamento oral de cancro, em que o cancro é leucemia mielógena crónica (CML), tumor estromal gastrointestinal (GIST), leucemia mielógena aguda (AML), mastocitose, tumor de células germinativas, cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), melanoma, cancro pancreático, cancro da próstata ou sarcoma pediátrico.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que a leucemia mielógena crónica (CML) ou o tumor estromal gastrointestinal (GIST) é resistente ao STI-571.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (IV) é adaptado para ser administrado uma vez ao dia por 5 dias consecutivos, seguido por 2 dias quando não há tratamento.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula (IV) é adaptado para ser administrado 1 a 4 vezes ao dia.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o cancro é leucemia mielógena crónica (CML).
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o cancro é cancro da próstata.
14 . Composto de fórmula IV ou um seu sal: 4
para utilização no tratamento oral de cancro, em que o cancro é resistente ao STI-571 Lisboa 15/06/2010
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