CN1989969A - 蛋白酪氨酸激酶的环状抑制剂 - Google Patents
蛋白酪氨酸激酶的环状抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1989969A CN1989969A CNA2006101724415A CN200610172441A CN1989969A CN 1989969 A CN1989969 A CN 1989969A CN A2006101724415 A CNA2006101724415 A CN A2006101724415A CN 200610172441 A CN200610172441 A CN 200610172441A CN 1989969 A CN1989969 A CN 1989969A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- chemical compound
- amino
- similar
- title compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了新颖的环状化合物及其盐、含有该化合物的药物组合物、以及采用该化合物治疗蛋白酪氨酸激酶相关疾病例如免疫和肿瘤疾病的方法。
Description
本申请是申请号为200480007845.8、申请日为2004年3月23日的专利申请的分案申请。
本申请是2000年4月13日提交的申请序列号US09/548,929的部分继续,后者要求了1999年4月15日提交的临时申请序列号US60/129,510的优先权,其全部内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及环状化合物及其盐,以及采用该化合物治疗蛋白酪氨酸激酶相关疾病例如免疫和肿瘤疾病的方法,以及含有该化合物的药物组合物。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一种酶,它与作为底物的ATP一起,将肽和蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化。这些酶是细胞信号传导的调控(包括细胞增殖和细胞分化)中的关键因素。PTK特别还包括受体酪氨酸激酶(RPTK),这包括表皮生长因子激酶家族的成员(例如HER1和HER2)、血小板衍生生长因子(PDGF)和在血管形成中起作用的激酶(Tie-2和KDR);此外,还包括非受体酪氨酸激酶,这包括Syk、JAK和Src家族的成员(例如Src,Fyn,Lyn,Lck和Blk,参见Bolen,J.B.,Rowley,R.B.,Spana,C.,和Tsygankov,A.V.,”The src family of tyrosineprotein kinases in hemopoietic signal transduction”,FASEB J.,6,3403-3409(1992);Ullrich,A.和Schlessinger,J.,”Signaltransduction by receptors with tyrosine kinase activity”,Cell,61,203-212(1990);和Ihle,J.N.,“The Janus protein tyrosinekinases in hematopoetic cytokine signaling”,Sem.Immunol.,7,247-254(1995))。
在许多恶性和非恶性增殖性疾病中都显示出PTK的活性增强。此外,PTK在免疫系统的细胞调控中起关键作用。因此,PTK抑制剂会影响许多种肿瘤和免疫学疾病。这些病症可以通过选择性地抑制某种受体或非受体PTK,例如Lck,或者由于各类PTK之间的同源性,利用抑制剂抑制一种以上的PTK,而得到缓解。
特别重要的一种PTK是在T细胞中发现的Lck,它与T细胞内关键蛋白底物的磷酸化有关。它是生产性抗原受体信号传导和细胞活化所需要的。在没有Lck活性时,T细胞受体(TCR)的Zeta链不被磷酸化,激酶ZAP-70不被活化,而且对于T细胞活化至关重要的Ca2+活化也无法发生(参见:Weiss,A.和Littman,D.R.,″Signal transductionby lymphocyte antigen receptors″,Cell,76,263-274(1994);Iwashima,M.,Irving,B.A.,van Oers,N.S.C.,Chon,A.C.,和Weiss,A.,″Sequential interactions of the TCR with two distinctcytoplasmic tyrosine kinases′,Science,263,1136-1139(1994);和Chart,A.C.,Dalton,M.,Johnson,R.,Kong,G.,Wang,T.,Thoma,R.,和Kuresaki,T.,″Activation of ZAP-70 kinase activity byphosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyteantigen receptor function″,EMBO J.,14,2499-2508(1995))。因此,Lck的抑制剂可用于治疗T细胞介导的疾病,例如T细胞起重要作用的慢性病,如类风湿性关节炎、多发性硬化病和狼疮,以及T细胞已知在其中起主要作用的急性病,例如急性移植物排斥和迟发性超敏(DTH)反应。
发明概述
本发明涉及用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂的下列式I环状化合物及其盐:
其中
Q为:
(1)5-元杂芳基环;
(2)6-元杂芳基环;或
(3)芳环;
任选地被一个或更多R1取代;
Z为:
(1)单键;
(2)-R15C=CH-;或
(3)-(CH2)m-,其中m为1-2;
X1和X2各自为H,或一起形成=O或=S;
R1为:
(1)H或R6,
其中R6为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环链烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环、或杂环烷基,它们各自未被取代或被Z1、Z2和一种或更多(优选1或2种)Z3取代;
(2)-OH或-OR6;
(3)-SH或-SR6;
(4)-C(O)2H、-C(O)qR6、或-O-C(O)qR6,其中q为1或2;
(5)-SO3H或-S(O)qR6;
(6)卤素;
(7)氰基;
(8)硝基;
(9)-Z4-NR7R8;
(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11;
(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6;
(12)-P(O)(OR6)2;
R2和R3各自独立地为:
(1)H或R6;
(2)-Z4-R6,或;
(3)-Z13-NR7R8;
R4和R5:
(1)各自独立地为H或R6;
(2)-Z4-(R9)-Z5-NR10R11;
(3)-N(R9)Z4R6;或
(4)与其连接的氮原子一起形成任选被Z1、Z2和Z3取代的3-8元饱和或不饱和杂环,所述杂环任选稠合成未取代或被Z1、Z2和Z3取代的苯环;
R7、R8、R9、R10、R11和R12:
(1)各自独立地为H或R6;
(2)R7和R8一起为亚烷基、亚链烯基或杂烷基,与其连接的氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环,所述环是未取代或被Z1、Z2和Z3取代的;或
(3)R9、R10和R11中的任何2个一起为亚烷基、亚链烯基,与其连接的氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环,所述环是未取代或被Z1、Z2和Z3取代的;
R13为:
(1)氰基;
(2)硝基;
(3)-NH2;
(4)-NHO烷基;
(5)-OH;
(6)-NHO芳基;
(7)-NHCOO烷基;
(8)-NHCOO芳基;
(9)-NHSO2烷基;
(10)-NHSO2芳基;
(11)芳基;
(12)杂芳基;
(13)-O烷基;或
(14)-O芳基;
R14为:
(1)-NO2;
(2)-COO烷基;或
(3)-COO芳基;
R15为:
(1)H;
(2)烷基;
(3)芳基;
(4)芳基烷基;或
(5)环烷基;
Z1、Z2和Z3各自独立地为:
(1)H或Z6,其中Z6为(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环链烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环、或杂环烷基;(ii)被一种或更多相同或不同(i)取代的(i);(iii)被Z1、Z2和Z3中定义的一种或更多(2)-(16)基团取代的(i)或(ii);
(2)-OH或-OZ6;
(3)-SH或-SZ6;
(4)-C(O)qH、-C(O)qZ6、或-O-C(O)qZ6;
(5)-SO3H、-S(O)qZ6;或S(O)qN(Z9)Z6;
(6)卤素;
(7)氰基;
(8)硝基;
(9)-Z4-NZ7Z8;
(10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8;
(11)-Z4-N(Z10)-Z5-Z6;
(12)-Z4-N(Z10)-Z5-H;
(13)氧代基;
(14)-O-C(O)-Z6;
(15)Z1、Z2和Z3中的任何2个一起为亚烷基、亚链烯基,与其连接的原子一起形成3-8元饱和或不饱和环,或;
(16)Z1、Z2和Z3中的任何2个一起为-O-(CH2)r-O-,其中r为1-5,与其连接的原子一起形成4-8元环;
Z4和Z5各自独立地为:
(1)单键;
(2)-Z11-S(O)q-Z12-;
(3)-Z11-C(O)-Z12-;
(4)-Z11-C(S)-Z12-;
(5)-Z11-O-Z12-;
(6)-Z11-S-Z12-;
(7)-Z11-O-C(O)-Z12-;或
(8)-Z11-C(O)-O-Z12-;
Z7、Z8、Z6和Z10:
(1)各自独立地为H或Z6;
(2)Z7和Z8、或Z6和Z10一起为亚烷基、亚链烯基,与其连接的原子一起形成3-8元饱和或不饱和环,所述环是未取代或被Z1、Z2和Z3取代的;或
(3)Z7或Z8与Z9一起为亚烷基、亚链烯基,与其连接的氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环,所述环是未取代或被Z1、Z2和Z3取代的;
Z11和Z12各自独立地为:
(1)单键;
(2)亚烷基;
(3)亚链烯基;或
(4)亚炔基;和
Z13为:
(1)单键;
(2)-Z11-S(O)q-Z12-;
(3)-Z11-C(O)-Z12-;
(4)-Z11-C(S)-Z12-;
(5)-Z11-O-Z12-;
(6)-Z11-S-Z12-;
(7)-Z11-O-C(O)-Z12-;
(8)-Z11-C(O)-O-Z12-;
(9)-C(NR13)-;
(10)-C(CHRI4)-;或
(11)-C(C(R14)2)-
所述式I化合物包括下式II化合物:
其中:
n为1或2;
A选自C或N;
B选自N、O和S;
X3为O或S;和
R1、R2、R3、R4和R5如上所述。
发明内容
以下是对本文所用术语所作的定义。除非另有所指,在此对基团或术语所作的初始定义适于上下文中的基团或术语,无论是单独的或是作为另一基团的一部分。
术语“烷”或“烷基”是指含有1-12个C、优选1-8个C的直链或支链烃基。用语“低级烷基”是指1-4个C的烷基。
术语“链烯基”是指含有2-10、优选2-4个碳原子的至少一个双键的直链或支链的链烃。其中一个链烯基与N结合,优选这种基团不是直接通过含碳双键结合的。
术语“炔基”是指含有2-10、优选2-4个碳原子的至少一个三键的直链或支链的链烃。其中一个炔基与N结合,优选这种基团不是直接通过含碳三键结合的。
术语“亚烷基”是指经过单键(例如-(CH2)x-其中x为1-5)连接的含有1-5个碳原子的直链桥接,其可被1-3个低级烷基取代。
术语“亚链烯基”是指具有一个或二个双键(即经单键连接)的含有2-5个碳原子的直链桥接,其可被1-3个低级烷基取代。示例亚链烯基为-CH=CH-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2CH=CH-和-CH(C2H5)-CH=CH-。
术语“亚炔基”是指含有2-5个碳原子的直链桥接,其中的三键经过单键连接,其可被1-3个低级烷基取代。示例亚炔基为-C=C-、-CH2-C=C-、-CH(CH3)-C=C-和-C=C-CH(C2H5)CH2-。
术语“芳”或“芳基”是指包含6-14个碳原子的芳环基团(例如6元单环、10元二环或14元三环体系)。示例芳基包括苯基、萘基、联苯和蒽。
术语“环烷基”和“环烯基”是指3-12个碳原子的环烃。
术语“卤素”和“卤”是指氟、氯、溴和碘。
术语“不饱和环”包括部分不饱和和芳香环。
术语“杂环”、“杂环的”是指在含有至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子的完全饱和或不饱和环,包括非芳香(即杂环烷基)和芳香(即杂芳基)环,例如4-7元单环、7-11元二环、或10-15元三环体系。包含杂原子的杂环基团中每个环具有1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子,其中N和S杂原子任选被氧化,和N杂原子任选被季铵化。该杂环基可与环或环系中的任一杂原子或碳原子连接。
示例单环杂环基团包括:吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、二氮杂茂基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑基、唑烷基、异唑啉基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮卓基(azepiny)、4-哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫硫杂吗啉基、硫杂吗啉基砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
示例二环杂环基团包括:吲哚、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基(indoliZinyl)、苯丙呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基(例如呋喃[2,3-c]吡啶基、呋喃[3,2-b]吡啶基]或呋喃[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹唑啉基等。
示例的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吖啶基、菲啶基、占吨基等。
术语“杂芳基”是指芳香杂环基团。
示例杂芳基包括:吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基等。
其中q为1或2,“-C(O)qH”表示-C(O)-H或-C(O-OH;“-C(O)qR6”或“-C(O)qZ6”分别表示-C(O)-R6或-C(O)-OR6,或-C(O)-Z6或-C(O)-OZ6;“-O-C(O)QR6”或“-O-C(O)qZ6”分别表示-O-C(O)-R6或-O-C(O)-OR6,或-O-C(O)-Z6或-O-C(O)-OZ6;和“-S(O)qR6或“-S(O)qZ6”分别表示-SO-R6或-SO2-R6,或-SO-Z6或-SO2-Z6。
在某些情况下,式I化合物会形成同样在本发明范畴内的盐类。除非另有所指,所有涉及式I化合物的参考同样包括其盐类。在此所用的术语“盐(类)”表示与无机和/或有机酸和碱所形成的酸和或碱式盐。在此所用的术语“盐(类)” (和将形成的,例如,其中R取代基包括酸部分例如羧基)包括两性离子(内盐)。同样地,所述“盐”包括季铵盐例如烷基铵盐。尽管其它盐是有利的,但是在制备过程中采用分离或纯化步骤中优选药用(即无毒、生理性可接受的)盐。例如,化合物I与一定量(例如等量)的酸或碱反应,在适宜介质例如(例如利于盐析出)中或在水介质中形成式I化合物的盐,然后冻干。
示例的酸加成盐包括:醋酸盐(例如与醋酸或三氯醋酸如三氟乙酸形成的那些盐),己二酸盐,褐藻酸盐,抗坏血酸,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,重硫酸盐,硼酸钠,丁酸盐,柠檬酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊丙酸盐,二葡糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,反式丁烯二酸,葡糖庚酸盐(glucoheptanoate),磷酸甘油盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,2-羟基乙磺酸盐,乳酸盐,马来酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,草酸盐,果胶酸盐(pectinate),过硫酸盐,3-苯丙酸盐,磷酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,水杨酸盐,丁二酸盐,硫酸盐(例如与硫酸形成的盐),磺酸盐(例如在此所提及的),酒石酸盐,硫氰酸盐,甲苯磺酸盐,十一酸盐等。
示例的碱式盐(例如,其中R取代基包括酸部分如羧基)包括:铵盐,碱金属盐例如钠、锂和钾盐,碱土族金属盐例如钙和镁盐,含有机碱(例如有机胺)的盐例如二苄基乙二胺(benzathines)、二环己胺、哈胺(hydrabamine)、N-甲基-D-还原葡糖胺(glucamine),N-甲基-D-葡萄糖胺(glucamide),叔丁胺,和含有氨基酸例如精氨酸、赖胺酸的盐等。可采用试剂,例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁酰氯/溴/碘)、二烃硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基、和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂酰氯/溴/碘)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等,对包含碱性氮的基团进行季铵化处理。
本发明同样涉及所述化合物的前药和溶剂化物。在此所用的术语“前药”表示该物质施用给受试者后,经过代谢作用或化学过程进行化学转变为式I或其盐和/或溶剂化物。式I化合物的溶剂化物优选为水合物。
所述化合物的所有立体异构体均在本发明范围内,例如由于式I化合物上R取代基中的不对称碳所导致的立体异构体,包括对映体和非对映体形式。本发明化合物的个别立体异构体基本上不掺有其它异构体,或者是混合的,例如为外消旋物或是与所有其它或其它有择异构体混合的立体异构体。本发明化合物的手性中心具有IUPAC 1974推荐所定义的S或R构型。
在上下文中,对基团和取代基加以选择,以提供稳定的部分和化合物。
优选的化合物
本发明的优选化合物为式I化合物及其盐,其中Q为噻唑,和其中Z、X1、X2、R1、R2、R3、R4和R5中的一种或更多(尤其是全部)选自以下定义:
Z为单键;
R1选自H、卤素、烷基、芳基、烷氧基、烷氧基羰基、或芳基氧基羰基和更优选为H;
X1和X2一起形成=O或=S,和更优选形成=O;
R2为H;
R3选自-Z4-R6或-Z13-NR7R8,和更优选为-Z4-R6,其中Z4为单键,和R6为未取代或被Z1、Z2和一种或更多(优选1或2种)Z3取代的芳基或杂芳基;
R4为H;和
R5选自被Z1、Z2和一种或更多(例如1或2种)Z3取代的芳基或杂芳基。
制备方法
可采用例如下述路线A-E和I-XII所示的方法,制备式化合物。本领域技术人员很容易选自适宜的溶剂、温度、压力和其他反应条件。所有提及文献的全部内容在此引入作为参考。可采用市售或者本领域技术人员很容易制备的起始物。化合物的构成在说明中加以定义或者特定地如在所述路线所定义。
可采用起始物和/或试剂,或者采用与固体载体结合的一种或更多起始物和/或试剂,在溶液中进行在此描述的方法(参见:(1)Thompson,L.A.,Ellman,J.A.,Chemical Reviews,96,555-600(1996);(2)Terrett,N.K.,Gardner,M.,Gordon,D.W.,Kobylecki,R.J.,Steele,J.,Tetrahedron,51,8135-8173(1995);(3)Gallop,M.A.,Barrett,R.W.,Dower,W.J.,Fodor,S.P.A.,Gordon,E.M.,Journalof Medicinal Chemistry,37,1233-1251(1994);(4)Gordon,E.M.,Barrett,R.W.,Dower,W.J.,Fodor,S.P.A.,Gallop,M.A.,Journalof Medicinal Chemistry,37,1385-1401(1994);(5)Balkenhohl,F.,von demBussche-Hiinnefeld,Lansky,A.,Zechel,C.,AngewandteChemie International Edition in English,35,2288-2337(1996);(6)Balkenhohl,F.,von dem Bussche-Hunnefeld,Lansky,A.,Zechel,C.,AngewandteChemie,108,2436-2487(1996);和(7)Sofia,M.J.,Drugs Discovery Today,1,27-34(1996))。
路线A
路线A示例了制备式Ia化合物的通用方法,所述化合物是X1和X2一起形成=O时的式I化合物。如路线A所示,可通过对
i皂化反应(R*为羧基保护基例如烷基或芳烷基),然后采用已知方法与胺
iii反应,可以获得R2和R3为H的式Ia化合物。另外,
i可与R2L反应,其中L离去基团例如卤素(例如等摩尔比),然后任选与R3L(例如等摩尔比)反应得到
ii。另外,i也可以采用适宜的醛或酮对
i进行还原胺化反应得到
ii。然后,采用本领域技术人员已知的条件,对化合物
ii进行皂化,并与胺
iii反应,形成R2和/或R3不是H的Ia。
路线I-XI说明了制备化合物中优选取代基的方法。
路线B
路线B示例了制备式Ib化合物的通用方法,所述化合物是Z为-CH=CH-、X1和X2一起形成=O时的式I化合物。如路线B所示,适宜取代的2-氨基-化合物ia与铜(ii)卤化物和亚硝酸烷基酯(例如叔-亚硝酸丁酯)在非质子溶剂例如乙腈中反应形成2-卤素-化合物iv,可制得2-卤素-化合物
vi(参见J.Het.Chem. 22,1621(1985))。化合物iv与还原剂例如四氢硼化钠在乙醇或含水四氢呋喃中进行还原反应形成醇,其与氧化剂例如氯铬酸吡啶或重铬酸吡啶进行氧化反应而形成醛
v。对化合物
vi进行皂化,然后采用本领域技术人员已知的方法与胺iii反应形成
vii。化合物
vii与胺R2R3NH反应形成Ib,其中Z为-CH=CH-和X1、X2一起形成=O。另外,化合物vii与适宜取代的苄胺例如4-甲氧苄胺形成化合物
ix,其经过氢解(hydrogenolyzed)或在苯甲醚存在下用酸例如三氟甲磺酸和三氟乙酸处理,形成R2和R3为H的式Ib化合物。
路线I-XI说明了制备化合物中优选取代基的方法。
路线C
R2和/或R3°H
路线C示例了制备式Ic化合物的通用方法,所述化合物是Z为-R15C=CH-、X1和X2一起形成=O时的式I化合物。如路线C所示,2-氨基化合物与氯甲酸酯或碳酸氢盐反应形成
x,其被皂化和用有机锂处理形成化合物
xi。化合物
xi与烷基(三苯基磷酰亚基)乙酸酯)反应,然后对氨基甲酸酯保护基脱保护形成
xii。另外,对
xii-进行皂化,然后采用本领域技术人员的方法与胺R4R5NH反应,可得到R2和R3为H的化合物Ic。另外,化合物xii与(例如等摩尔比)R2L反应(其中L为离去基团例如卤素),然后任选与R3L(例如等摩尔比)反应形成xiii,其经过皂化和采用本领域技术人员的方法与胺R4R5NH反应,形成R2和/或R3不是H的Ia。
路线I-XI说明了制备化合物中优选取代基的方法。
路线D
路线D示例了制备式Id化合物的通用方法,所述化合物是X1和X2一起形成=S时的式I化合物。采用试剂例如Lawesson试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷(diphosphetane)-2,4-二硫化物(参见Bull.Soc.Chim.Belg.,87,223(1978)),可将路线A中获得的式Ia化合物可转化为相应的硫代酰胺(thioamide)Id。
路线I-XI说明了制备化合物中优选取代基的方法。
路线E
路线E示例了制备式Ie化合物的通用方法,所述化合物是X1和X2各自为H时的式I化合物。如路线E所示,通过还原反应,例如与Raney镍反应,路线D中得到的式Id化合物可转化为相应的胺。
路线I-XI说明了制备化合物中优选取代基的方法。
路线I
起始2R2=烷基、芳烷基
或环烷基烷基
起始3R2=H
如路线I所示,羧酸酯I与氯甲酸酯或二碳酸酯反应形成
1。化合物
1经碱例如氢化钠、六甲基二硅氮化钠/钾(hexamthyldisilazide)、或二异丙基酰胺锂(LDA)、和烷化剂R2X(其中X为卤素和R2优选为烷基、芳烷基或环烷基烷基)处理,然后与碱水例如氢氧化钾进行皂化,得到
2。另外,采用适宜的醛或酮或对1进行还原胺化,和与碱水例如氢氧化钾进行皂化得到
2。另外,仅用化合物
1与碱水例如氢氧化钾进行皂化也可得到R2为H的
3。
采用本领域技术人员已知的肽键合成反应条件(参见,例如Bodanszky和Bodanszky,
The Pract ice of Peptide Chemistry,Springer-VeR1ag,1984;Bodanszky,
Principles of Peptide Synthesis,Springer-VeR1ag,1984),将酸
2与胺
iii反应得到化合物Id,其为X1和X2一起形成=O、R3为COOR6时的式I化合物,和由于以
2为起始物,R2优选为烷基、芳烷基、或环烷基烷基。例如,用于活化与胺
iv反应的
2中羧基的试剂包括:双-(2-氧-3-唑烷基)次膦酸氯(BOP氯)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)(BOP试剂)、[O-(7-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲]六氟磷酸酯(HATU),和碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)或3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基碳化二亚胺(EDCI),单独或者与羟基苯并三唑组合应用。另外,可分离出活化的酯中间体,然后在碱的存在下,在非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)或二甲基酰胺(DMF)中用适宜的胺iv处理,所述碱例如:有机碱例如六甲基二硅氮化钠/钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),或无机碱例如碳酸钠/钾/铯或氢化钠/钾。另外,也可制备
2的酰卤,例如与亚硫酰氯或草酰氯反应,接着与胺
iii 应得到化合物If,其为R3为COOR6、X1和X2一起形成=O时的式I化合物,和R2为烷基、芳烷基、或环烷基烷基。
上述用来将
2转化为
If的方法,也适于将
3转化为
If(R3位COOR6,X1和X2一起形成=O,和R2为H)
路线II
如路线II所示,采用本领域已知方法(参见March,
Advanced Organic Chemistry,Wiley,1985),将酸
4(其中R2和R3不是H,并且加以选择使与其相连的N是非碱性的)还原为醛5。例如,酸
4可转化为其相应的酯,然后经二异丁基氢化铝还原。另外,可将酸
4还原成其相应的伯醇,例如,经硼烷/THF、LiAlH4处理,或经混合酸酐的还原反应,然后采用Cr(VI)(例如,氯铬酸吡啶,″PCC″)或在Swern或Moffatt条件下(例如,(COCl)2/二甲基亚砜),进行后续氧化反应,得到醛
5。例如,通过对
ii进行皂化处理,可以得到起始酸
4。
在还原剂例如NaBH3CN、NaBH(OAc)3(Ac=乙酰基)或H和钯催化剂存在下,醛
5与胺
iii进行还原胺化反应(参见Hudlicky,
Reductions in Organic Chemistry,Wiley,1984),得到胺化合物Ig,为式I化合物(X1和X2各自为H,和R2、R3不为H)。
路线III
如路线III所示,将酸
4还原成伯醇(例如,经硼烷/THF、LiAlH4处理,或经混合酸酐的还原反应),然后采用本领域已知方法进行转化(参见March,
Advancod Organic Chemistry,Wiley,1985),得到含有离去基团例如卤化物、甲苯磺酸酯(OTs)、甲磺酸酯(OMs)或三氟甲基磺酰酯(triflate,OTf)的
6。对R2和R3加以选择使与其相连的N是非碱性的。然后,通过与胺
iii进行置换反应(优选胺
iii过量),将化合物
6转化为化合物Ih,其为X1和X2各自为H、R2和R3不为H时的式I化合物。
路线IV
R2=如上定义
R3=酰基或硫酰基
酰胺/硫代酰胺
氨基甲酸酯
脲/硫脲
路线IV说明了用于制备化合物Ij、Ik、Il、Im和In的方法。Ij、Ik、Il、Im即为R2为如上定义、R3为酰基或硫酰基、X1和X2不是H、和R1不是伯或仲胺时的式I化合物。Ij、Ik、Il、Im和In还具有该路线和下述路线规定的其他特定取代基。采用路线A和D描述的适宜方法,可制备起始化合物Ii。
在如上所述用于活化反应羧基的试剂(例如,BOP试剂、HATU,以及单独或与羟基苯并三唑组合使用的碳二亚胺例如DCC或EDCI)的存在下,用羧酸
7处理胺化合物Ii,可获得酰胺Ij。另外,在酸清除剂(scavenger)例如二异丙基乙胺存在下,胺化合物Ii可与酰卤
8反应。采用如上所述的Lawesson试剂,处理酰胺Ii(其中X1、X2≠0),得到相应的硫代酰胺Ik。
在酸清除剂例如二异丙基乙胺存在下,用氯甲酸酯
9或碳酸氢盐10处理胺化合物Ii,得到氨基甲酸酯Il。
用以下方法之一处理胺化合物Ii,得到脲Im:1)氯甲酸酯
9例如氯甲酸苯酯,然后与胺
11反应;2)在酸清除剂例如二异丙基乙胺存在下,氨基甲酰氯
12;或3)与异氰酸酯
13a反应(其中Im中的Rc=H)。用硫代异氰酸酯
13b处理胺化合物Ii,得到相应的硫脲In。
Ra选自R6定义所包括的那些基团,这样-C(=A)-Ra在R3所定义的酰基或硫代酰基范围内。Rb和Rc选自R7和R8定义所包括的那些基团,这样-C(=A)-N(Rb)(Rc)在R3所定义的酰基或硫代酰基范围内。
路线V
R2=如上定义,但不是酰基
R3=烷基、环烷基、环烷环烷基、环链烯基烷基、芳烷基或饱和杂环
路线V说明了用于制备Ip的方法,Ip即为式I化合物,其中R2如上定义但不是酰基,并加以选择使与其连接的氮N为碱性的,R3为烷基、环烷基烷基、环链烯基烷基、芳烷基或饱和杂环,和X1和X2不是H。采用路线A和D描述的适宜方法,可制备起始化合物Io和Iq。
如路线V所示,在如上所述的还原胺化条件下,胺化合物Io与醛或酮
14反应,得到胺Ip。也可在铜(II)卤化物存在下,用叔亚硝酸丁酯或亚硝酸钠处理胺化合物Iq(R2和R3为H)得到卤素-取代的化合物
15,然后在碱例如氢化钾/钠等存在下,与胺
16进行置换反应(参见Lee等,J.杂cyclic Chemistry,22,1621(1985)),得到化合物Ip。
Rd和Re独立地选自H、烷基、芳基、环烷基或环烯基,或一起为亚烷基或亚链烯基,形成3-8元饱和或不饱和环,这样-CH(Rd)(Re)即在R3定义的基团范围内。
路线VI
R2=如上定义,但不是酰基
R3=芳基或杂芳基
如路线VI所示,R2如上定义但不是酰基,并加以选择使与其连接的氮N为碱性的,R3为芳基、杂芳基,和X1和X2不是H。在钯(0)催化剂存在下(参见J.Am.Chem.Soc.,118,7215(1996)),胺化合物Ir与卤代苯基或卤代杂芳基
17反应,得到胺Is,即为该路线中描述的具有特定取代基的式I化合物。采用路线A和D描述的适宜方法,可制备起始化合物Ir。
路线VII
R2=如上定义
R3=杂芳基
如路线VII所示,R2如上定义,和R3为杂芳基,在碱(如有需要)的存在下,胺化合物It与2-卤素取代的杂芳族化合物17(其中Q1与其键合的原子形成5-或6-元单环或10-12-元双环杂芳基,例如形成2-氯吡啶或2-氯嘧啶)反应,得到胺Iu,即为该路线中描述的具有特定取代基的式I化合物。采用路线A和D描述的适宜方法,可制备起始化合物It。
路线VIII
如路线VIII所示,在双-(2-氧-3-唑烷基)次膦酸氯(BOP氯)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)(BOP试剂)、[O-(7-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲]六氟磷酸酯(HATU)的存在下,和在有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或二甲氨基吡啶)存在下,在溶剂例如二甲基酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃中,碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)或3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基碳化二亚胺(EDCI)或二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下,硫脲化合物In(其中Xi和X不是H)与适宜的胺反应,得到化合物Iv,即为该路线中描述的具有特定取代基的式I化合物。
另外,在汞(II)盐例如氯化汞存在下,化合物In与适宜的胺反应,或者采用文献中已知的方法,制得Iv。
路线IX
如路线IX所示,于室温或升高温度下,单独或者在乙腈、四氢呋喃或二甲基酰胺中的碱例如氯化钠、六甲基二硅氮化钠、或二甲氨基吡啶的存在下,胺Ir(其中Xi和X不是H)与氰基亚氨碳酸二苯酯(diphenylcyanocarbonimidate)反应,形成中间体化合物Iw。化合物Iw可与胺R7R8NH反应形成化合物Iv,即为该路线中描述的具有特定取代基的式I化合物。
路线X
如路线X所示,于室温或高温度下,单独或者在二甲基酰胺或四氢呋喃中碱例如氯化钠、六甲基二硅氮化钠、或二甲氨基吡啶的存在下,胺Ir(其中X1和X2不是H)与
18或
19反应,分别形成化合物Ix或Iy。化合物Ix或Iy可在室温或高温度下与胺R7R8NH反应,分别形成化合物Iz或Iz*。化合物Iz即为该路线中描述的具有特定取代基的式I化合物。化合物Iz*即为该路线中描述的具有特定取代基的式I化合物。
路线XI
R2=芳基、杂芳基、双环杂芳基
R3=H、烷基、芳基、杂芳基、双环杂芳基
如路线XI所示,也可由15在酸催化剂存在下用限定的胺处理来制备式I化合物(例如参见:Gunzenhauser等,Helv.Chem.Acta 71,33(1988))。
本发明进一步提供式III化合物:
其中:
R1、R3和R4各自独立地为杂环基团或芳基,任选被一种或更多取代基取代;和R2为H或烷基。
本发明的优选化合物为式IV化合物:
实用性
本发明化合物抑制蛋白酪氨酸激酶,尤其是Src-家族激酶,例如Lck、Fyn、Lyn、Src、Yes、Hck、Fgr和Blk,因此可用于治疗(包括预防和治疗)蛋白酪氨酸激酶有关的疾病,例如免疫学和肿瘤学疾病。这些化合物还抑制受体酪氨酸激酶,包括HER1和HER2,因此可用于治疗增殖性疾病,例如牛皮癣和癌症。这些化合物抑制HER1和其它受体激酶的能力,还使其可以作为抗血管形成剂用于治疗诸如癌症和糖尿病视网膜病等病症。“蛋白酪氨酸激酶有关的疾病”是由酪氨酸激酶活性的异常引起的,而且/或者由于这些酶的一种或多种受到抑制而减轻。例如,Lck抑制剂可用于治疗多种这类病症(例如治疗自身免疫病),这是因为Lck的抑制阻断了T细胞活化。T细胞介导的疾病的治疗,包括T细胞活化和增殖的抑制,是本发明的一项特别优选的实施方案。优选那些选择性阻断T细胞活化和增殖的化合物。本发明化合物通过氧化应激阻断表皮细胞PTK的活化,从而限制了诱发嗜中性结合的粘着分子的表面表达,并抑制嗜中性活化所必需的PTK,它们可用于例如治疗局部缺血症和再灌注损伤。
因此,本发明提供了用于治疗蛋白酪氨酸激酶有关的疾病的方法,其包括向对此有需要的受试者施用有效量的至少一种式I化合物。其它的治疗药物,例如下面所述的那些,可以与本发明化合物一起用于本发明方法中。在本发明方法中,这些其它的治疗药物可以在施用本发明化合物之前、同时或之后施用。
本发明化合物在治疗蛋白酪氨酸激酶有关的疾病方面的应用实例包括但不限于治疗多种疾病,例如:移植物(例如器官移植物、急性移植物或异种移植物或同种移植物(例如用于烧伤处理))排斥;防止缺血性或再灌注损伤,例如在器官移植、心肌梗死、中风期间或其它原因引起的缺血性或再灌注损伤;移植耐受诱导;关节炎(例如类风湿性关节炎,牛皮癣关节炎或骨关节炎);多发性硬化症;慢性阻塞性肺病(COPD),例如肺气肿;发炎性肠病,包括渍疡性结肠炎和Crohn氏病;狼疮(全身性红斑狼疮);移植物抗宿主病;T细胞介导的超敏反应病,包括接触性超敏反应、迟发性超敏反应和谷蛋白敏感性肠病(乳糜泻病);牛皮癣;接触性皮炎(包括毒常春藤引起的皮炎);Hashimoto甲状腺肿;Sjogren综合症;自身免疫性甲状腺机能亢进,例如Graves病;Addison病(肾上腺的自身免疫病);自身免疫多腺体病(也称作自身免疫多腺体综合症);自身免疫性脱发;恶性贫血;白癜风;自身免疫性垂体机能衰退;Guillain-Barre二氏综合症;其它的自身免疫病;癌症;包括Lck或其它Src家族激酶如Src被活化或过度表达的癌症,例如结肠癌和胸腺瘤,以及Src家族激酶活性促进肿瘤生长或存活的癌症;肾小球肾炎;血清病;荨麻疹;过敏性疾病,如呼吸道过敏症(哮喘、枯草热、过敏性鼻炎)或皮肤过敏;Scleracierma;蕈样真菌病;急性炎性反应(例如急性呼吸道窘迫综合症和缺血/再灌注损伤);皮肌炎;斑形脱发;慢性光化皮炎;湿疹;Behcet综合症;掌跖脓疱病;坏痘性脓皮病;Sezary综合症;特应性皮炎;系统性硬皮症;以及硬斑病。本发明还提供了一种通过施用能抑制蛋白酪氨酸激酶的任何化合物来治疗上述疾病例如特应性皮炎的方法。
非Lck的Src家族激酶,例如Hck和Fgr,在单核细胞和巨噬细胞的Fc-γ受体响应中很重要。本发明的化合物对Fc-γ的抑制,依赖于不表达Lck的单核细胞系THP-1中TNF-α的产生。这种抑制Fc-γ受体依赖性单核细胞和巨噬细胞响应的能力,在本发明化合物对T细胞的作用之外又产生附加的抗炎活性。这种活性在例如治疗诸如关节炎或肠炎等炎症中特别有用。本发明化合物尤其能用于治疗自身免疫性肾小球肾炎,以及用于治疗因免疫复合物在肾中沉积而触发Fc-γ受体响应并导致肾损伤引发的其它情形的肾小球肾炎。
此外,Lck之外的Src家族激酶,例如Lyn和Src,在Fc-ε受体诱发的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒作用中很重要,而这种脱粒作用在哮喘、过敏性鼻炎和其它过敏性疾病中起重要作用。Fc-ε受体受IgE-抗原复合物的激发。本发明化合物抑制Fc-ε诱发的脱粒反应,包括在不表达Lck的嗜碱性粒细胞系RBL中。这种抑制依赖于Fc-受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的响应的能力,使本发明化合物在其对T细胞的作用之外又产生附加的抗炎活性。本发明化合物尤其可用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和其它的过敏性疾病。
本发明化合物对于单核细胞、巨噬细胞、T细胞等的组合活性,可能对治疗任何上述疾病均有用。
在一项具体的实施方案中,本发明化合物可用于治疗上述的示例疾病,不管其病原如何,例如用于治疗移植物排斥作用、类风湿性关节炎、多发性硬化病、慢性阻塞性肺病、肠炎、狼疮、移植物抗宿主病、T细胞介导的超敏性病、牛皮癣、Hashimoto氏甲状腺肿、Guillain-Barre二氏综合症、癌症、接触性皮炎、过敏性疾病例如过敏性鼻炎、哮喘、缺血性或再灌注损伤,或者与PTK有关或无关的特应性皮炎。
由于具有抑制HER1和HER2激酶的能力,本发明化合物还可用于治疗增殖性疾病,包括牛皮癣和癌症。HER1受体激酶已显示出在很多实体肿瘤(包括非小细胞肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌)中被表达和活化。类似地,HER2受体激酶在乳房、卵巢、肺及胃癌中被过度表达。减量调节HER2受体的丰度或抑制HER1受体的信号传导的单克隆抗体,已在临床前研究和临床研究中显示出抗肿瘤效力。因此,预期HER1和HER2激酶的抑制剂会在依赖于来自两种受体中任一个的信号传导的肿瘤的治疗中有效。预期这些化合物单独或与其它化学治疗剂如紫杉醇(Taxol)、盐酸阿霉素和顺铂(Platino)组合使用时均有效。参见以下的文献和其中引用的文献:Cobleigh,M.A.,Vogel,C.L.,Tripathy,D.,Robert,N.J.,Scholl,S.,Fehrenbacher,L.,Wolter,J.M.,Paton,V.,Shak,S.,Lieberman,G.,和Slamon,D.J.,″Multinational study of the efficacy and safety ofhumanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who haveHER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressedafter chemotherapy for metastatic disease″,J.ofClin.Oncol.17(9),2639-2648页(1999);Baselga,J.,Pfister,D.,Cooper,M.R.,Cohen,R.,Burtness,B.,Bos,M.,D′Andrea,G.,Seidman,A.,Norton,L.,Gunnett,K.,Falcey,J.,and erson,V.,Waksal,H.,和Mendelsohn,J.,″Phase Istudies of anti-epidermalgrowth factor receptor chimeric antibody C225 alone and incombination with cisplatin″,J.Clin.Oncol.18(4),904-914页(2000)。
本发明化合物可用于治疗癌症,所述癌症例如:慢性髓细胞性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、黑素瘤、肥大细胞增殖病、生殖细胞瘤、急性髓性白血病(AM)、小儿肉瘤(pediatric sarcomas)、乳癌、结肠直肠癌、胰腺癌、或前列腺癌、和其他已知与PTK(例如SRC、BCR-AB和c-KIT)有关的癌症。本发明化合物也可用于治疗对靶向BCR-ABL和c-KIT的化学治疗剂(例如GleeveC,即STI-571)敏感或抗性的癌症。
本发明还提供了药物组合物,其中含有至少一种有效量的能治疗蛋白酪氨酸激酶相关疾病的式I化合物和可药用载体或稀释剂。本发明的组合物可以含有下述的其它治疗药物,并可根据本领域已知的技术,使用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适合于预定给药方式的各类药用添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等),进行配制。
式I化合物可以任何适宜的方式施用,例如,以片剂、胶囊、粒剂或粉剂的形式口服;舌下;颊服;肠道外给药,例如皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注法(例如,以无菌可注射的水性或非水性溶液或混悬液的形式);经鼻给药,例如吸入喷雾;局部给药,例如以霜剂或膏剂的形式;或直肠给药,例如以栓剂的形式;以含有无毒性药用载体或稀释剂的剂量单位形式。本发明化合物可以适于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以通过使用含本发明化合物的适宜药物组合物来实现。或者,尤其是对于延长释放的情形,通过使用例如皮下植入物或渗透泵等装置来实现。本发明化合物还可以脂质体形式给药。
示例性的口服组合物包括:混悬剂,其中可含有例如用作填充剂的微晶纤维素,作为助悬剂的藻酸或藻酸钠,作为增粘剂的甲基纤维素,以及本领域已知的甜味剂或矫味剂;以及立即释放型片剂,其中可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖,以及/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。本发明化合物还可以舌下和/或颊的方式经由口腔释放。模制的片剂、压制的片剂或冷冻干燥的片剂是可以采用的示例形式。示例组合物包括将本发明化合物与诸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精等速溶性稀释剂一起配制的组合物。这类制剂中还可包含高分子量的赋形剂,例如纤维素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。这些制剂还可含有促进粘膜附着的赋形剂,例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(如Gantrez)和用于控制释放的试剂,例如聚丙烯酸共聚物(如Caropol 934)。还可以加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以方便制备和使用。
用于鼻用气溶胶或吸入给药的示例组合物包括在盐水中的溶液,其中可含有例如苄基醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、和/或本领域已知的其它稳定剂或分散剂。
肠道外给药的组合物实例包括可注射的溶液或混悬剂,其中可含有,例如适宜的无毒的肠道外用稀释剂或溶剂,例如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、Ringer溶液、等渗的氯化钠溶液,或者其它适宜分散剂或润湿剂和助悬剂,包括合成的甘油单酯或二酯,以及脂肪酸,包括油酸。
用于直肠给药的示例组合物包括栓剂,其中可含有例如合适的非刺激性赋形剂,如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇,它们在常温下是固体,但在直肠腔内是液体和/或溶解的,释放出药物。
用于局部给药的示例组合物包括局部用的载体,例如Plastibase(用聚乙烯胶凝的矿物油)。
可由本领域技术人员确定本发明化合物的有效量,对于成人的典型每天剂量为0.1-100mg活性化合物/kg体重可以单剂量服用,或者以各个分剂量的形式例如每天1-4次用药。可以理解的是,对于任何特定的对象,具体的剂量水平和给药次数可以变化,这取决于多种因素,其包括所用特定化合物的活性,该化合物的代谢稳定性和作用时间长短,用药对象的物种、年龄、体重、健康概况、性别和饮食习惯,用药的方式和时间,排泄速度,药物的组合,以及具体病症的严重程度。优选的治疗对象包括患有蛋白酪氨酸激酶相关病症的动物,最优选哺乳动物物种,例如人和家畜(例如犬、猫)等。
当静脉给药时,优选采用本发明制剂施用本发明化合物包括式III或IV化合物。通常,采用IV输液施用本发明化合物包括式III或IV化合物约10分钟-3小时,优选约30分钟-2小时,更优选约45分钟-90分钟,和最优选约1小时。典型地,所述化合物的静脉给药剂量约为0.5mg/m2-65mg/m2,优选约1mg/m2-50mg/m2,更优选约2.5mg/m2-30mg/m2,和最更优选约25mg/m2。本领域技术人员熟知如何根据病人的身高和/或体重换算mg/kg-mg/m2(参见,例如http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。
如上所述,本发明化合物包括式III或IV化合物,也可经口服、静脉或两者途径给药。具体地说,本发明方法包括例如以下剂量方案:2-10天一次,优选每3-9天一次,更优选每4-8天一次,和最优选每5天一次。在一个方案中,为3天-5周,优选4天-4周,更优选5天-3周,和最优选1-2周,循环之间不实施治疗。在另一个方案中,本发明化合物包括式III或IV化合物,也可经口服、静脉或两者途径3天给药一次,其中在循环之间优选1-3周内不实施治疗。在另一个方案中,本发明化合物包括式III或IV化合物,也可经口服、静脉或两者途径5天给药一次,其中在循环之间优选1-3周内不实施治疗。
在一个实施方案中,本发明化合物包括式III或IV化合物的给药治疗循环为:每日一次连续5天,2-10天一次,优选每周一次。在一个实施方案中,每日一次连续5天施用本发明化合物例如式III或IV化合物,接着2天不给于治疗。
本发明化合物包括式III或IV化合物,也可经口服、静脉或两者途径给药,每1-10周、优选每2-8周、更优选每3-6周、和更优选每3周一次。
在本发明另一方法中,按照28天的循环施用本发明化合物包括式III或IV化合物,其中于1、7和14天经静脉给药,和于21天经口服给药。或者,本发明化合物包括式III或IV化合物,按照28天的循环施药,其中于1天经口服给药施用式I和II化合物,和于7、14和28天经静脉给药。
按照本发明,可向病人施用一定剂量的本发明化合物包括式III或IV化合物,直至出现反应,例如肿瘤体积减小,或施以达到有限毒性的剂量。
本发明化合物可以单独使用,或彼此组合使用,和/或与可用于治疗蛋白酪氨酸激酶相关病症的其它适宜治疗剂,例如本发明之外的PTK抑制剂、抗炎剂、抗增殖剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、抗癌药和细胞毒性剂联用。
其它这些治疗剂的示例包括:环孢菌素(如环孢菌素A),CTLA4-Ig,抗体如抗ICAM-3,抗-IL-2受体(抗-Tac),抗-CD45RB,抗-CD2,抗-CD3(OKT-3),抗-CD4,抗-CD80,抗-CD86,单克隆抗体OJKT3;阻断CD40和gp39之间相互作用的试剂,例如对CD40和/或gp39特异的抗体(即CD154);由CD40和gp39构成的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39);抑制剂,例如NF-Kappa B功能的核易位抑制剂,如脱氧精胍菌素(DSG);非甾族抗炎药(NSAID),例如布洛芬;类固醇,如脱氢可的松或地塞米松;金化合物;抗增殖剂如甲氨蝶呤;FK506(他克莫司,Prograf),霉酚酸莫菲替克;细胞毒素药物例如硫唑嘌呤和环磷酰胺;TNF-α抑制剂例如依那西普;抗TNF抗体或可溶性TNF受体,例如依那西普(Enbrel);雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune),Ieflunimide(Arava),和环加氧酶-2(COX-2)抑制剂,如塞来考昔(Celebrex)和罗非考昔(Vioxx),或它们的衍生物;以及在以下美国专利申请中公开的PTK抑制剂,这些专利申请在此全文引入作为参考:60/056,770,8/25/97提交(代理人备审案号QA202*)、60/069,159,12/9/97提交(代理人备审案号QA202a*)、09/097,338,6/15/98提交(代理人备审案号QA202b)、60/056,797,8/25/97提交(代理人备审案号QA205*)、09/094,797,6/15/98提交(代理人备审案号QA205a)、60/065,042,11/10/97提交(代理人备审案号QA207*)、09/173,413,10/15/98提交(代理人备审案号QA207a)、60,076,789,3/4/98提交(代理人备审案号QA208*)、和09,262,525,3/4/99提交(代理人备审案号QA208a)。参见以下文献及其引用的文献引用的文献:Hollenbaugh,D.,Douthwright,J.,McDonald,V.,和Aruffo,A.,″CleavableCD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39″,J.Immunol.Methods(荷兰),188(1),1-7页(12/15/1995);Hollenbaugh,D.,Grosmaire,L.S.,Kullas,C.D.,Chalupny,N.J.,Braesch-Andersen,S.,Noelle,R.J.,Stamenkovic,I.,Ledbetter,J.A.,和Aruffo,A.,′The human T cell antigen gp39,a member of theTNF gene family,is a ligand for the CD40 receptor:expressionof a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity″,EMBO J(英格兰),11(12),4313-4321页(12,1992);和Moreland,L.W.etal.,′Treatment of rheuma toid arthritis with a recombinanthuman tumor necrosis factor receptor(p75)-Fc fusion proteiN,NewEngland J.of Medicine,337(3),141-147页(1997)。
典型的各类抗癌药和细胞毒性剂包括但不限于:烷基化试剂,例如氮芥、烷基磺酸酯、硝基脲、氨丙啶和三氨烯;抗代谢物,例如叶酸盐拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物;抗生素类,例如蒽环素、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素;酶,例如L-天冬酰胺酶;法呢基蛋白转移酶抑制剂;激素,例如糖皮质激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮、和促黄体素释放激素拮抗剂、醋酸奥曲肽;微管破坏剂,例如Ecteinascidins或其类似物及衍生物;微管稳定剂,例如紫杉醇(Taxol)、紫杉特尔(Taxotere)和EpothiloneA-F或其类似物或衍生物;植物来源的产物,例如长春花生物碱、表鬼臼毒素、紫杉烷;拓扑异构酶抑制剂;异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂;和其他药物,例如,羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲基密胺、铂配位络合物如顺铂和卡铂;以及用于抗癌的其它药剂和细胞毒性剂,例如生物学反应调节剂、生长因子;免疫调节剂和单克隆抗体。本发明化合物还可与辐射疗法联用。
这类抗癌药和细胞毒性剂的代表性示例包括但不限于:盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、异环磷酰胺、白消安、卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲、链脲霉素、塞替哌、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、硫鸟蝶呤、巯基嘌呤、氟达拉滨、Pentastatin、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、盐酸阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、硫酸博来霉素、丝裂霉素C、放线霉素D、Safracins、Saframycins、Quinocarcins、Discodermolides、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、依托泊苷、鬼臼噻吩苷、紫杉醇、三苯氧胺、雌氮芥、磷酸雌二醇氮芥钠盐、氟利坦、布舍瑞林、亮丙瑞林、蝶啶、二炔类、左旋咪唑、Aflacon、干扰素、白细胞间介素、阿地白介素、非格司亭、沙莫司亭、利妥昔单抗、BCG、维甲酸、盐酸伊立替康、倍他米松、盐酸吉西他滨、六甲嘧胺和托泊替康,以及它们的任何类似物或衍生物。
这些类别中的优选成员包括但不限于:紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨基喋呤、甲氨喋呤、甲基喋呤、丝裂霉素C、Ecteinascidin 743、波福霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物,例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或鬼臼噻吩苷,美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛和环氧长春碱。
抗肿瘤药和其它细胞毒性剂的示例包括:2000年2月17日提交的美国专利申请09/506,481(代理人待审案号LD186)、德国专利41380428、WO97/19086、WO98/22461、WO98/25929、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02224、WO99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/27890、WO99/28324、WO99/43653、WO99/54330、WO99/54318、WO99/54319、WO99/65913、WO99/67252、WO99/67253,和WO00/00485;WO99/24416中的CDK抑制蛋白;以及WO97/30992和WO98/54966中的异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂。
以上其它治疗剂,当与本发明化合物一起使用时,可以按照例如在
Physicians′Desk Reference(PDR)中所推荐的用量,或者按照本领域技术人员所确定的用量应用。
以下试验用来确定化合物(“试验化合物”)作为PTK抑制剂的活性大小。下列实施例中所述的化合物已在一种或更多这些试验方法中的试验中显示了活性。
使用Lck、Fyn、Lyn、Hck、Fgr、Src、Blk或Yes的酶分析
使用蛋白酪氨酸激酶Lck、Fyn、Lyn、Hck、Fgr、Src、Blk和Yes进行了以下分析。
在试验化合物存在下,将待试验的蛋白酪氨酸激酶置于激酶缓冲液(20mM MOPS,pH7,10mM MgCl2)中培养。加入底物至最终浓度为1μM ATP、3.3μCi/ml[33P]γ-ATP和0.1mg/ml酸变性的烯醇化酶(按照Cooper,J.A.,Esch,F.S.,Taylor,S.S.,和Hunter,T.,″Phosphorylation sites in enolase and lactate dehydrogenaseutilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro″,J.Biol.Chem.,259,7835-7841(1984)所述制备),以引发反应。10分钟后,加入10%三氯乙酸、100mM焦磷酸钠,随后加2mg/ml牛血清蛋白,中使反应。于4℃,析出标记的烯醇化酶蛋白底物,收集在Packard Unifilter板上并于Topcount闪烁计数器上计数,以确定试验化合物的蛋白酪氨酸激酶抑制活性(活性与得到的标记的烯醇化蛋白质之量成反比)。试剂的准确浓度和标记物的数量可根据需要改变。
该分析方法的优越之处在于:使用外源底物(烯醇化酶)实现更准确的酶促反应动力学,并且可采用便于自动化的96孔格式进行。此外,与GST-蛋白酪氨酸激酶融合蛋白标记物相比,His-标记蛋白酪氨酸激酶(下面说明)能提供更高的产率和纯度。
蛋白酪氨酸激酶可由市售来源或用在此所述的重组方法得到。为制备重组Lck,利用Life Technologies(Gibco)杆状病毒载体pFast-35-Bac Hta(市售品),在昆虫细胞内将人Lck制备成His-标记的融合蛋白标记物。向该载体内插入用PCR法(聚合酶链式反应)分离的cDNA编码的人Lck,按照制造商所述的方法表达该蛋白。用亲合性色谱法将Lck纯化。关于用杆状病毒在昆虫细胞内制造Lck,参见Spana,C.,O′Rourke,E.C.,Bolen,J.B.,和Fargnoli,J.,″Analysis ofthe tyrosine kinase p561ck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells,″
Protein expression and purification,4卷,390-397页(1993)。类似的方法可用于其它Src-家族激酶的重组生产。
利用HER1或HER2的酶分析
在含20mM Tris.HCl、pH7.5、10mM MnCl2、0.5mM二硫苏糖醇、0.1mg/ml牛血清蛋白、0.1mg/ml Poly(glu/tyr,4∶1)、1μM ATP和4μCi/ml[γ-33p]ATP的激酶缓冲液中,分析待试验的化合物。Poly(glu/tyr,4∶1)是作为磷酰基受体使用的合成聚合物,购自SigmaChemicals公司。加入酶引发激酶反应,并将反应混合物在26℃培养1小时。加入EDTA至50mM终止反应,加入三氯乙酸至5%使蛋白质沉淀。
在Packard Unifilter板上过滤,回收析出的蛋白质,在Topcount闪烁计数器内测定结合的放射量。为制备重组HER1,受体的胞质序列在昆虫细胞内表达成GST融合蛋白标记物,按照上述对Lck所述方法用亲合性色谱纯化。将HER2的胞质序列亚克隆到杆状病毒表达载体pBlueBac4(Invitrogen)中,作为未标记的蛋白在昆虫细胞中表达。重组蛋白用离子交换色谱法部分纯化。
细胞分析
3.细胞酪氨酸磷酸化
将Jurkat T细胞与试验化合物一起温育,然后加入CD3的抗体(单克隆抗体G19-4)进行激发。4分钟后或在其它预定时间,加入含NP-40去垢剂的裂解缓冲液,将细胞裂解。利用抗磷酸酪氨酸免疫印迹法,检测蛋白质的磷酸化。通过使用抗-ZAP-70抗体的免疫沉淀法,并随后用抗磷酸酪氨酸免疫印迹法,来检测待试特定具体蛋白质例如ZAP-70的磷酸化,这些步骤参见Schieven,G.L,Mittler,R.S.,Nadler,S.G.,Kirihara,J.M.,Bolen,J.B.,Kanner,S.B.,andLedbetter,J.A.,″ZAP-70 tyrosine kinase,CD45 and T cell receptorinvolvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction″,J.Biol.Chem.,269,20718-20726(1994),其全文引入作为参考。Lck抑制剂抑制由抗-CD3抗体诱导的细胞蛋白的酪氨酸磷酸化。
关于G19-4的制备,参见Hansen,J.A.,Martin,P.J.,Beatty,P.G.,Clark,E.A.,和Ledbetter,J.A.,″Human T lymphocyte cellsurface molecules defined by the workshop monoclonalantibodies″,Leukocyte Typing I,A.Bernard,J.Boumsell,J.Dausett,C.Milstein,和S.Schlossman编辑(纽约:SpringerVeR1ag),195-212页(1984);和Ledbetter,J.A.,June,C.H.,Rabinovitch,P.S.,Grossman,A.,Tsu,T.T.,和Imboden,J.B.,″Signal transduction through CD4 receptors:stimulatoryvs.inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/Tcell receptor″,Eur.J.Immunol.,18,525(1988)。
3.钙分析
Lck抑制剂了阻断受抗-CD3抗体激发的T细胞内钙活动化(mobilization)。使细胞负载钙指示剂染料indo-1(经抗-CD3抗体例如单克隆抗体G19-4处理),通过记录蓝/紫indo-1之比的变化,使用流动式细胞计量法测定钙活动化,如Schieren,G.L.,Mittler,R.S.,Nadler,S.G.,Kirihara,J.M.,Bolen,J.B.,Kanner,S.B.,和Ledbetter,J.A.,″ZAP-70 tyrosine kinase,CD45 and T cellreceptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signaltransduction ″,J.Biol.Chem.,269,20718-20726(1994)所述,其全文引入作为参考。
3.增殖分析
Lck抑制剂了抑制被抗-CD3+抗-CD28抗体所激发生长的正常人外周血T细胞的增殖。在96孔板上,涂覆CD3的单克隆抗体(例如G19-4),以结合抗体,然后洗板。与板结合的抗体用来激发细胞。向孔中加入正常人外周血T细胞,同时加入试验化合物和抗-CD28抗体,以产生共同激发作用。在预定的时间例如3天后,向细胞中加入[3H]胸苷,进一步培养使标记物得以结合到新合成的DNA之后,收集细胞并在闪烁计数器内计数以测定细胞增殖。
以下实施例旨在说明本发明的实施方案,对本发明范畴没有限制作用。实施例中采用了如下定义的缩写。用实施例和制备步骤来识别示例化合物(例如,“1A”表示实施例1步骤中的标题化合物),或者采用所述化合物是实施例中标题化合物的实施例来识别示例化合物(例如,“2”表示实施例2中的标题化合物)。
缩写
aq.=含水、水性
conc.=浓缩
DMSO=二甲基亚砜
EtOAc=乙酸乙酯
Et2O=乙醚
h=h
HATU=N-[二甲氨基-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵(methan aminium)六氟磷酸盐N-氧化物
MeOH=甲醇
MOPS=4-吗啉-丙磺酸
MS=质谱法
Ret Time=保留时间
RT=室温
satd.=饱和
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
DMF=N,N-二甲基酰胺
具体实施方式
实施例1
制备[5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸,1.1-二甲基乙酯
3.乙基-2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5羧酸酯
通氮下,将在无水THF(300mL)中的乙基乙基-2-氨基-4-甲基-噻唑-5羧酸酯(18.6g,100mmol)、二-叔丁基二碳酸酯(26.2g,120mol)和4-二甲基氨基吡啶(800mg,6.55mmol)的悬浮液搅拌18小时。真空蒸发溶剂。残余物悬浮于二氯甲烷(1)中,并经硅藻土垫过滤。滤液用1N HCl水溶液(300mL,2x)、水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并真空浓缩。残余物用己烷研磨。过滤固体并真空干燥,得到褐色固体标题化合物(20g,72%)。
B.2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸
用6N KOH溶液(250mL),处理在THF-乙醇(250mL,2∶3)中的乙基-2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸酯(10g,34.95mmol)的搅拌溶液。化合物加热至55℃过夜。溶液冷却至0℃,并用浓HCl酸化至pHl。真空蒸发溶剂。残余物用水、乙醚洗涤,无水五氧化磷真空干燥,得到白色固体标题酸(6g,89%)。
C.2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰氯
于0℃,将在二氯甲烷(22.5mL,45mmol)中的2M草酰氯溶液,滴加至在二氯甲烷(150mL)和N,N-二甲基酰胺(150μl)中的2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸(10g,38.72mmol)的搅拌悬浮液中。滴加结束时悬浮液逐渐变得均匀。溶液放置至室温,并搅拌1.5h。真空蒸发溶剂,残余物用甲苯(300mL,2x)共蒸发(coevaporate),然后真空干燥,得到褐色固体标题氯化物(10.7g,99%)。
D.[5-[[(2,4.6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
于0℃,将2,4,6-三甲基苯胺(6.3mL,38.66mmol)滴加至在二氯甲烷(150mL)中的2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸氯化物(10.7g,38.66mmol)的搅拌溶液中。20分钟后,滴加二异丙基乙胺(8.8mL,44.88mmol)。溶液放置至室温,并再搅拌2小时。真空蒸发溶剂。残余物悬浮于EtOAC(700mL)中,用1N HCl水溶液(300mL,2x)、水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物用醚研磨,得到褐色固体标题化合物(12.5g,86%)。
实施例2
制备2-氨基-N-(2.4,6-三甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺
于室温,将在三氟醋酸(100mL)中的[5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸、1,1-二甲基乙酯(10g,26.63mmol)的溶液搅拌3小时。减压浓缩溶液,残余物用EtOAC(700mL)稀释,用5%KHCO3水溶液(400mL,2x)水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物用用醚(200mL)和乙腈(100mL)洗涤,得到白色固体标题化合物(6.7g,91%)。
实施例3
制备[5-[(2,4.6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-三氟甲基-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
3.乙基-2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸酯
通氮下,将在二氯甲烷(209mL)中的乙基-2-氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸酯(5.05g,21.02mmol)、二-叔丁基二碳酸酯(4.82g,22.07mmol)和4-二甲基氨基吡啶(260mg,2.1mmol)的悬浮液搅拌1.5小时。真空蒸发溶剂。残余物上硅胶柱进行色谱分离。用在己烷中的5%EtOAc洗脱,接着用在己烷中的15%EtOAc洗脱,得到白色固体标题化合物(6.57g,92%)。
B.2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸
用1N NaOH水溶液(573mL),处理在甲醇(100mL)中的乙基-2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-三氟甲基-噻唑-5羧酸酯(6.5g,19.1mmol)的搅拌溶液。溶液于室温搅拌过夜。溶液冷却至0℃,并用6M HCl水溶液酸化至pHl,并用氯仿(150mL,6x)萃取。合并氯仿萃取物,干燥(Na2SO4),减压、真空过滤并浓缩,得到白色固体标题酸(5.75g,96%)。
C.5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-三氟甲基-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
将4-甲基吗啉(40μL,0.39mmol)加至在DMF(2mL)中的2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸(100mg,0.32mmol)、2,4,6-三甲基苯胺(45μL,0.32mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)(BOP试剂,380mg,0.4mmol)的混合物中。溶液于室温搅拌72小时,用二氯甲烷稀释,并用0.25M KHSO4水溶液、接着用饱和KHCO3水溶液洗涤。分离二氯甲烷萃取物,干燥(Na2SO4)并浓缩,残余物上硅胶柱进行色谱分离,用在己烷中的5% EtOAc洗脱,接着用在己烷中的10%EtOAc洗脱,得到白色固体标题化合物(90mg,65%)。
实施例4
制备2-氨基-N-6-三甲基苯基)-4-三氟甲基-6-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
于0℃,将在三氟乙酸(5mL)的[5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-三氟甲基-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯(120mg,0.28mmol)溶液搅拌1小时。减压浓缩溶液,残余物与醚共蒸发得到白色固体,经己烷研磨,得到淡黄色固体标题化合物(96mg,76%)。
实施例5
制备[5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-苯基-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
3.乙基-2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酯
采用乙基-2-氨基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酯,按照类似于制备3A的方法,制备白色固体化合物5A(90.5%)。
B.2-叔丁氧基羧基氧基氨基-4-苯基-噻唑-5-羧酸
采用5A,按照类似于制备3B的方法,制备白色固体化合物5B(99%)。
C.2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰氯
采用5B,按照类似于制备1C的方法,制备白色固体化合物5C(90%)。
D.[5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-苯基-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
采用5C,按照类似于制备1D的方法,制备淡黄色固体化合物5D(93%)。
实施例6
制备2-氨基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4-苯基-6-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用5D,按照类似于制备4的方法,制备白色固体化合物6(68%)。
实施例7
制备[5-[[苯基氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
采用苯胺代替2,4,6-三甲基苯胺和以三乙胺代替二异丙基乙胺,按照类似于制备1D的方法,制备灰白色白色固体状标题化合物(76%)。
实施例8
制备2-氨基-N-(苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用7,按照类似于制备4的方法,制备白色固体状标题化合物8(68%)。
实施例9
制备[5-[[(2,4-二氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸,1.1-二甲基乙酯
采用2,4-二氯苯胺,按照类似于制备1D的方法,制备白色固体状标题化合物9(28%)。
实施例10
制备2-氨基-N-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用9,按照类似于制备4的方法,制备白色固体状标题化合物8(100%)。
实施例11
制备5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
3.乙基-2-叔丁氧基羧基氧基氨基-噻唑-5羧酸酯
采用乙基-2-氨基-噻唑-5羧酸酯,按照类似于制备3A的方法,制备白色固体状标题化合物11A(79.5%)。
B.2-叔丁氧基羧基氧基氨基-噻唑-5-羧酸
采用11A,按照类似于制备3B的方法,制备白色固体状标题化合物11B(95.5%)。
C.2-叔丁氧基羧基氧基氨基-噻唑-5-羧酸酰氯
采用11B,按照类似于制备1C的方法,制备标题化合物11C。
D.[5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基氨基甲酸,1.1-二甲基乙酯
采用11C,按照类似于制备1D的方法,制备灰白色固体状标题化合物11D(70%)。
实施例12
制备2-氨基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4-苯基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用11D,按照类似于制备4的方法,制备淡黄色固体状标题化合物12(88%)。
实施例13-53
通用方法
按照下述方法制备化合物13-53。将适宜的胺(0.40mmol)和二异丙基乙胺(70μL,0.40mmol)加至在二氯甲烷(3mL)中的1C(100mg,0.36mmol)悬浮液中。于室温,将溶液在封闭试管中机械搅拌16小时。反应混合物用甲醇(200μl)稀释,并负载于Varian SCX离子交换柱上(2g/6cc),所述柱经甲醇-二氯甲烷(8mL,1∶1)、接着二氯甲烷(8mL)预处理。用Gilson自动装置进行SCX柱过滤。顺序用二氯甲烷(9m)、二氯甲烷-甲醇(9mL,4∶1)、二氯甲烷-甲醇(9mL,1∶1)、甲醇(9mL)、在甲醇(9mL)中的0.01M氢氧化铵和在甲醇(9ml)中的0.05M氢氧化铵(9Ml)洗脱所述柱子。用自动装置分别收集洗脱液,然后用真空离心蒸发浓缩器(speed vac)浓缩,合并含有产物的馏分。
“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间:YMCS5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90% MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的4分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM。
实施例54-129
通用方法
按照下述方法制备化合物54-129。将二异丙基乙胺(60μL,0.34mmol)加至在THF(0.4mL)中的胺2(30mg,0.11mmol)、适宜羧酸(0.13mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(19.5mg,0.14mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳化二亚胺盐酸盐(26.8mg,0.14mmol)的混合物中。于45℃,将混合物在封闭试管中机械搅拌24小时。反应混合物用二氯甲烷(4mL),并用2N HCl水溶液(2mL,3x)洗涤。二氯甲烷溶液流经Gilson自动装置上的Varian SCX阳离子交换树脂(2g,6cc)。顺序用乙腈-甲醇(10mL,4∶1)、甲醇-2M甲醇/氨(3mL,4∶1),和2M甲醇/氨溶液(3mL,4x)洗脱所述柱子。用自动装置分别收集洗脱液。浓缩含有产物的馏分并真空干燥。
“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC S5 ODS4.6×50mm Ballastic柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的4分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM化合物54-127。化合物128-129HPLC条件:Zorbox S8-C18 4.5mm×7.5mm短柱,由100%溶剂A(10%MeOH,90%H2O,0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH,10%H2O,0.2%H3PO4)的8分钟梯度洗脱流速2.5ml/min,λ=217nM。
实施例130
制备[4-甲基-5[[(2-硝基苯)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
将2-硝基苯胺(55mg,0.4mmol)和二异丙基乙胺(70μL,0.4mmol),滴加到在二氯甲烷(3mL)中2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸酰氯1C(100mg,0.36mmol)的溶液中。室温16h后,加入4-N,N-二甲基氨基吡啶(22mg,0.18mmol),混合物再搅拌3.5h。真空蒸发溶剂。残余物上硅胶柱进行色谱分离。用在己烷中的5%EtOAc洗脱,接着用在己烷中的20%EtOAc洗脱,得到黄色固体标题化合物(15mg,11%)。
实施例131
制备[4-甲基-5f(2,4,6-三甲基苯基)氨基]arbony]-2-噻唑基]氨基甲酸,苯基甲酯
3.乙基-2-苄氧羰基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸酯
于0-5℃,将3M NaHCO3水溶液(10mL,30mmol),加至在THF(20mL)中的乙基-2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸酯(372mg,2mmol)的搅拌溶液中。加入氯甲酸苄酯(500μ)。2小时后,附加的氯甲酸苄酯(500μ)和二相溶液于0-5℃再搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(50mL)和水(30mL)稀释。分离有机层,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物上硅胶柱进行色谱分离。用在己烷中的10%EtOAc洗脱,接着用在己烷中的20%和30%EtOAc洗脱,得到白色固体标题化合物(310mg,48%)。
B.2-苄氧羰基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸
采用131A,按照类似于制备3B的方法,制备灰白色粉末状标题化合物131B(77%)。
C.[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸,苯基甲酯
将二异丙基乙胺(70μL,0.41mmol)加至131B(100mg,0.34mmol)、2,4,6-三甲基苯胺(60μL,0.41mmol)和[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲]六氟磷酸盐(HATU,160mg,0.41mmol)的溶液中。化合物于室温搅拌24小时,用EtOAC(20mL)稀释,用2N HCl水溶液(3x)、盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物用醚(40mL)研磨,得到灰白色固体标题化合物(100mg,77%)。
实施例132
制备甲基[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸.11-二甲基乙酯
采用乙基-2-叔丁氧羰基氧基氨基甲基-4-甲基-噻唑-5-羧酸酯,按照类似于制备1的方法,制备褐色固体状标题化合物132。
实施例133
制备4-甲基-2-(甲基氨基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用132,按照类似于制备4的方法,制备白色固体状标题化合物133(91%)。
实施例134
制备r4-甲基-5-[[甲基(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
采用N-甲基-2,4,6-三甲基苯胺,按照类似于制备1的方法,制备白色固体状标题化合物134(60%)。
实施例135
制备2-氨基-N,4-二甲基-N-(2,4,6-三甲基-苯基)-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用134,按照类似于制备4的方法,制备白色固体状标题化合物135(97%)。
实施例136
制备[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸,甲酯
将在二氯甲烷(3mL)中的2(100mg,0.36mmol)、吡啶(87μL,1.08mmol)、甲基氯仿(111μL,1.44mmol)的混合物于室温搅拌1.5小时。溶液用二氯甲烷稀释,和用NaHCO3水溶液(20mL,2x)、盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物用醚研磨,得到白色固体标题化合物(88mg,82%)。
实施例137
制备[4-乙基-5[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
采用甲基-2-氨基-4-乙基-噻唑-5羧酸酯,按照类似于制备1的方法,制备白色固体状标题化合物137(70%)。
实施例138
制备2-氨基-4-乙基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸
采用137,按照类似于制备4的方法,制备白色固体状标题化合物138(89%)。
实施例139
制备[5-[[(2,6-二氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
将双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(290μL,0.29mmol)的1M溶液加至在THF(1mL)中的2,6-d二氯苯胺(13.4mg,0.08mmol)搅拌溶液中。30分钟后,混合物冷却至0℃,并一次加入1C(30mg,0.11mmol)。混合物于室温搅拌16小时。溶液用二氯甲烷稀释,和用2N HCl水溶液(2mL,3x)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物上硅胶柱进行色谱分离,用在己烷中30%EtOAc洗脱,得到淡黄色固体标题化合物(20mg,45%)。
实施例140
制备2-氨基-N-(2L6-二甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用53,按照类似于制备4的方法,制备淡褐色固体状标题化合物140(100%)。
实施例141
制备2-氨基-N-(2-甲氧基-6-甲苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用13,按照类似于制备4的方法,制备灰白色固体状标题化合物141(100%)。
实施例142
制备2-氨基-N-(2-甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用18,按照类似于制备4的方法,制备淡褐色固体状标题化合物142(90%)。
实施例143
制备2-氨基-N-(2.6-二甲基-4-溴苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用15,按照类似于制备4的方法,制备淡褐色固体状标题化合物143(70%)。
实施例144
制备2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用19,按照类似于制备4的方法,制备淡褐色固体状标题化合物144(81%)。
实施例145
制备2-氨基-N-(2,4-二甲基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用17,按照类似于制备4的方法,制备淡褐色固体状标题化合物145(68%)。
实施例146
制备2-氨基-N-(2-甲基-6-异丙基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用16,按照类似于制备4的方法,制备淡褐色固体状标题化合物146(100%)。
实施例147
制备2-(Acetv氨基)-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
于室温,在中二氯甲烷(4.5mL)的2(54mg,0.2mmol)、乙酸酐(22μl,0.23mmol)、二甲基氨基吡啶(3mg)混合物搅拌4.5h。溶液用二氨甲烷(65m)稀释,和用1N HCl水溶液(20mL)、水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物上硅胶柱进行色谱分离,用在己烷中35%EtOAc洗脱,得到白色固体标题化合物(43mg,69%)。
实施例148
制备2-(苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
将在二氯甲烷(10mL)和吡啶(2m)中的2(100mg,0.36mmol)和苯甲酸酐(226mg,1mmol)溶液于室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释,和用2N HCl水溶液(15mL,2x)、10%NaHCO3水溶液(20mL,2x)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物上硅胶柱进行色谱分离,用在己烷中30%EtOAc、接着用在己烷中50%EtOAc洗脱,得到掺有苯甲酸的题化合物。将固体溶于EtOAC(40mL)中,并用饱和KHCO3溶液(15mL,4x)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到白色固体标题化合物(110mg,80%)。
实施例149
制备4-甲基-2-[(1-氧代丙基)氨基]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
将在二氯甲烷(10mL)和吡啶(4m)中的2(100mg,0.36mmol)、丙酸酐(332μL,2.58mmol)的混合物于室温搅拌3h。加入二甲基氨基吡啶(122mg,1mmol),再搅拌1.5h。混合物用二氯甲烷稀释,和用1N HCl水溶液(25mL,3x)、NaHCO3水溶液(20mL,2x)、水(20mL)、盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物上硅胶柱进行色谱分离,用在己烷中20%EtOAc洗脱,得到白色固体标题化合物(81mg,68%)。
实施例150
制备4-甲基-2-[(1-氧丁基)氨基]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用丁酸酐,按照类似于制备149的方法,制备白色固体状标题化合物150(76%)。
实施例151
制备4-甲基-2-[(1-氧戊基)氨基]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用戊酸酐,按照类似于制备149的方法,制备白色固体状标题化合物151(77%)。
实施例152
制备4-甲基-2-[(1-氧己基)氨基1-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用己酸酐,按照类似于制备149的方法,制备白色固体状标题化合物152(75%)。
实施例153
制备4-甲基-2-[(苯基乙酰基]氨基]-N-(2,4,6-三甲基基)-5-噻唑甲酰胺
于封闭的瓶中,机械搅拌在二氯甲烷(0.62mL)中的胺2(50mg,0.18mmol)、二异丙基乙胺(101μl,0.58mmol)、苯乙酸(27.2mg,0.20mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(29.4mg,0.22mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳化二亚胺盐酸盐(42.2mg,0.22mmol)的溶液16h。反应混合物流经Varian SCX离子交换树脂(2g/6cc)。用乙腈-甲醇(10mL,4∶1)、接着用2M甲醇/氨(9mL)洗脱。合并含有产物的馏分,然后浓缩。残余物溶于二氯甲烷中,并2N HCl水溶液(2x)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩,得到褐色固体标题化合物(39mg,55%)。
实施例154
制备2-[[(乙酰氨基)乙酰基]氨基-4-甲基-N-(2,4.6-三甲基苯基)-6-噻唑甲酰胺
将在THF(5m)中的胺2(50mg,0.18mmol)、二异丙基乙胺(400μL,2.3mmol)、N-乙酰基甘氨酸(42mg,0.36mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(49mg,0.36mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳化二亚胺盐酸盐(72mg,0.36mmol)的溶液加热至50℃过夜。混合物冷却,用二氯甲烷(60mL)稀释,和用2N HCl水溶液(20mL)、饱和KHCO3水溶液(20mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。固体粗品用醚(10mL)研磨,过滤,用醚(5mL,3x)洗涤,得到灰白色固体标题化合物(40mg,59%)。
实施例155
制备2-氨基-4-甲基-N-(2,4,6三甲基苯基)-5-噻唑硫代甲酰胺
将在甲苯(0.23mL)中的2(50mg,0.18mmol)和Lawesson试剂(44mg,0.11mmol)的悬浮液加热至100℃4h。再加入Lawesson试剂(44mg,0.11mmol),混合物再加热3.5h。混合物粗品上硅胶柱进行色谱分离,用在己烷中50%EtOAc、接着用在己烷中70%EtOAc洗脱,得到黄色固体标题化合物(11mg,21%)。
实施例156-170
通用方法
按照下述方法制备化合物156-170。将二异丙基乙胺(60μL,0.34mmol),加至在THF(1mL)中的胺2(30mg,0.11mmol)、适宜羧酸(0.13mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(19.5mg,0.14mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳化二亚胺盐酸盐(26.8mg,0.14mmol)的混合物中。混合物于封闭试管中通氮45℃加热24h。反应混合物二氯甲烷(4m)稀释,和用2N HCl水溶液(2mL,3x)洗涤,干燥(Na2SO4),用Speedvac浓缩。粗品用二氯甲烷-醚(5mL,1∶1)研磨,或经硅胶色谱分离(洗脱溶剂:在己烷中的50%EtOACEtOAc)。
“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的4分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM。
实施例171-180
通用方法
按照下述方法制备化合物171-180。
将在THF(3.5m)中的2(80mg,0.29mmol)、适宜异氰酸酯(0.87mmol)和吡啶(2mL)的混合物室温搅拌过夜。某些反应需要加热至60-70℃5小时。某些反应在催化性N,N-二甲基氨基吡啶存在下,于室温反应过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释,和用1N HCl水溶液(3x)、盐水洗涤;干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。可采用以下方法纯化粗品:etheror ether-hexane混合物研磨;或硅胶柱色谱(洗脱溶剂:在己烷中的20-40%EtOAc),研磨,或者流经接着Varian阳离子SCX筒,用甲醇(5m)、二氯甲烷(5mL)、乙腈-甲醇(10mL,4∶1)和甲醇-2M甲醇/氨(10 mL,4∶1)连续洗脱,得到标题化合物。
“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间,其中化合物171-172、175和177的HPLC条件为:Zorbax SB-C18 4.5mm×7.5cm短柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的30分钟梯度洗脱,流速2.5mL/min,λ=217nM。其他化合物的HPLC条件为:Zorbax SB-C18 4.5mm×7.5cm短柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的8分钟梯度洗脱,流速2.5mL/min,λ=217nM。
实施例181
制备[5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-4-甲基-2-噻唑基]氨基甲酸,苯基酯
将10%的KHCO3水溶液(170mL)加至在THF(130mL)中2(1.02g,3.7mmol)的搅拌溶液中。滴入Phenyl氯仿(1.39mL,11.1mmol)。双相混合物于室温搅拌过夜,用二氯甲烷(200mL)稀释,并用水(50mL,2x)和盐水洗涤。分离有机萃取物,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。残余物上硅胶柱进行色谱分离,用在己烷中的10%EtOAc洗脱,得到固体标题化合物(980mg,69%)。
实施例182-236
通用方法
按照下述方法制备化合物182-236。
将在THF-乙腈(3mL,1∶1)中的氯甲酸苯酯181(20mg,0.054mmol)和适宜胺(0.08mmol)的溶液室温搅拌过夜。某些反应需要加热至60℃4小时至过夜。混合物二氯甲烷(4m)稀释,和用1N HCl水溶液(1.5mL,2x)、1N NaOH水溶液(1.5mL,2x)洗涤。分离二氯甲烷萃取物,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到标题产品。
“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间,其中化合物182-192的HPLC条件为:Zorbax SB-C18 4.5mm×7.5cm短柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的8分钟梯度洗脱,流速2.5mL/min,λ=217nM。其中化合物193-236的HPLC条件为:YMC S5 ODS4.6×50mm Ballastic柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的4分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM。
实施例237-285
通用方法
按照下述方法制备化合物237-285。
将在THF-乙腈(3mL,1∶1)中的氨基甲酸苯酯181(20mg,0.054mmol)和适宜胺(0.08mmol)的溶液室温搅拌过夜。混合物二氯甲烷(4m)稀释,和用1N HCl水溶液(1.5mL,2x)、1N NaOH水溶液(1.5mL,2x)洗涤。分离二氯甲烷萃取物,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩,得到标题产品。
“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间,其中化合物237-278的HPLC条件为:YMC S5 ODS4.6×50mm Ballastic柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的4分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM。其中化合物279-285的HPLC条件为:Zorbax S8-C18 4.5mm×7.5cm短柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的8分钟梯度洗脱,流速2.5mL/min,λ=217nM。
实施例286-311
通用方法
按照下述方法制备化合物286-311(除了307之外)。
用二异丙基乙胺(22.6μL,0.13mmol),处理在THF(1m)中的2-[[(丁氨基)羰基]氨基-4-甲基-5-噻唑羧酸酰氯(30mg,0.11mmol)、适宜胺(0.12mmol)的溶液。用氩吹扫混合物,所述混合物置于瓶中机械搅拌22h,用二氯甲烷(4mL)稀释并用2N HCl水溶液(3x)洗涤。分离有机萃取物,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。可采用以下方法纯化粗品:二氯甲烷-醚(1∶1)研磨,或硅胶柱色谱(洗脱溶剂:在己烷中的80%EtOAc、接着EtOAc),或者自动制备HPLC(条件:YMC S5 ODS A 20×100mm柱,由30%溶剂B(90%MeOH、100%H2O、0.1%TFA)至700%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA)的10分钟梯度洗脱,流速20mL/min,λ=220nM。
按照下述方法制备化合物307。
用二异丙基乙胺(62mL,0.44mmol),处理在DMF(3m)中的2-[[(丁氨基)羰基]氨基-4-甲基-5-噻唑羧酸(100mg,0.36mmol)和HATU(170mg,0.44mmol)的悬浮液。混合物加热至60℃2小时,冷却,用二氯甲烷(12mL)稀释,用在2N含水HCl中的8M尿素水溶液(6mL,3x)、5%KHCO3水溶液(6mL,3x)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。残余物用EtOAc-醚研磨,得到白色固体状的混合酸酐中间体(102mg,74%)。向在THF(1m)中的2,6-二氯苯胺氨(19.4mg,0.12mmol)的搅拌溶液中滴加在THF(170μL,0.17mmol)中的1M双(三甲基甲硅烷基)钠溶液。15分钟后,一次加入混合酸酐中间体(41.3mg,0.11mmol)。加入几滴DMF,溶液搅拌16h。另外加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠溶液(110μ),和混合再搅拌2h。混合物用二氯甲烷(4m)稀释,和用2N HCl水溶液(2mL,3x)、饱和KHCO3水溶液(3x)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。固体用己烷(2x)洗涤,残余物上硅胶柱进行色谱分离,用在己烷中的80%EtOAc、接着用EtOAc洗脱,得到淡褐色固体307(12mg,27%)。
“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90% MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的4分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM。
实施例312
制备4-甲基-2-[(甲磺酰)氨基]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
3.乙基-2-[(甲磺酰)氨基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酯
用甲磺酰氯(687mg,6mmol),于室温处理在二氯甲烷(15m)和吡啶(5m)中的乙基-2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸酯(558mg,3mmol)搅拌溶液过夜。溶液用二氯甲烷(50mL)稀释,和用2N HCl水溶液(15mL,3x)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。粗品残余物用醚(25m)稀释,过滤固体,用1∶1的醚∶己烷洗涤(10mL,3x),真空干燥得到灰白色固体标题混合物(687mg,87%)。
B.2-[(甲磺酰)氨基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸
用1N NaOH溶液(28.4mL,28.4mmol),处理在甲醇(9mL)中的乙基-2-[(甲磺酰)氨基]-4-甲基-噻唑-5-羧酸酯(300mg,1.14mmol)的搅拌溶液。混合物于室温搅拌过夜。溶液冷却至0℃,并用6N HCl水溶液酸化至pHl。溶液用二氯甲烷-氯仿混合物萃取。干燥(MgSO4有机萃取物,过滤并真空浓缩,得到标题酸(148mg,55%)。
C.4-甲基-2-(甲磺酰基)氨基]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
将二异丙基乙胺(87μL,0.5mmol),加至在DMF(3m)中312B(99mg,0.42mmol)、2,4,6-三甲基苯胺(68μL,0.5mmol)、和六氟磷酸[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲](HATU,191mg,0.5mmol)的溶液中。混合物于室温搅拌过夜,用EtOAc稀释,用0.5N HCl水溶液(15m)、10%LiCl水溶液(25mL,3x)、水(930mL,2x)、盐水,干燥(MgSO4)。过滤并浓缩。残余物上硅胶柱进行色谱分离,用在己烷中的50%EtOAc、接着用在己烷中的75%EtOAc和在EtOAc中的2%MeOH洗脱,得到白色固体化合物(19mg,13%)。
实施例313
制备4-甲基-2-[[(苯基氨基)硫羰基]氨基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
将在吡啶(2mL)中2(45mg,0.16mmol)和异硫氰酸苯酯(43mg,0.32mmol)的溶液加热至to80℃20小时。混合物冷却,用二氯甲烷-THF混合物(80mL,3∶1)稀释,用2N HCl水溶液(15mL,2x)洗涤。干燥(MgSO4)有机萃取物,过滤并浓缩。残余物用EtOAC(20mL)稀释,过滤出固体,用醚(10mL,3x)洗涤,真空干燥,得到灰白色固体标题化合物(35mg,52%)。
实施例314
制备2-[[(乙基氨基)羰基]氨基-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用异氰酸乙酯,按照类似于制备171-180的方法,制备白色固体状标题化合物314(65%)。
实施例315
制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(环丙基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
3.乙基-2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5羧酸酯
在氮气下,将在无水四氢呋喃(75mL)中乙基-2-氨基-噻唑-5羧酸酯(972mg,6mmol,B.Plouvler,C.Bailly,R.Houssin,j-P.Henlchart heterocyles 32(4),693-701,1991;和H.J.Becker,J.deJonge Rec.Trav.Chim,61,463,1942)、二碳酸二叔丁酯(1.94g,9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(73mg,0.6mmol)的悬浮液搅拌24h。真空蒸发溶剂。残余物悬浮于醚(50mL)中。固体用醚(10mL,3x)洗涤,真空干燥,得到标题化合物(1.1g,70%)。
B.2-叔丁氧羰基氧基氨基-噻唑-5-羧酸
用6N NaOH水溶液(20mL,120mmol),处理在四氢呋喃-甲醇(80mL,1∶1)中乙基-2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基-噻唑-5羧酸酯(1.1g,4.2mmol)的搅拌溶液。混合物于室温搅拌24小时。减压蒸馏除去大部分THF的甲醇,用6N HCl水溶液(22mL)酸化处理水溶液。滤出析出的固体,用水和醚洗涤,风干、接着真空干燥,得到灰白色固体状标题酸(940mg,96%)。
C.5-[[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
将在二氯甲烷(1mL,2mmol)中的2M草酰氯,滴加到在THF(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(几滴)中2-叔丁氧羰基氧基氨基-噻唑-5-羧酸(234mg,1mmol)的搅拌溶液中。溶液于室温搅拌4h。减压、真空蒸发溶剂,得到酰基氯粗品。
于0℃,将2-氯-6-甲基苯胺(212mg,1.5mmol),滴加到在二氯甲烷(10mL)中2-叔丁氧羰基氧基氨基-噻唑-5-羧酸酰氯(1mmol)粗品的搅拌溶液中。加入二异丙基乙胺(516mg,4mmol)。溶液加热至室温并搅拌24小时,用二氯甲烷(60mL)稀释,用2N HCl水溶液(15mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机提取物,过滤并浓缩。残余物用EtOAc-醚(25mL,1∶4)稀释,过滤固体并用醚(5mL,4x)洗涤,真空干燥得到褐色固体标题化合物(175mg,48%)。
D.2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用315C,按照类似于制备2的方法,制备褐色固体状标题化合物315D。
E.2-(环丙基羰基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
将在二烷(2m)中的315D(50.6mg,0.19mmol)和环丙烷羧酸酐(302mg,1.96mmol)溶液加热至93℃过夜。混合物真空浓缩,用EtOAc稀释,并用饱和KHCO3水溶液(2x)洗涤。干燥(Na2SO4)有机提取物,过滤并浓缩。残余物用醚研磨,得到白色固体标题化合物(11mg,17%)。
实施例316
制备2-[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
与0℃,将氢化钠(19.2mg,0.8mmol)加至在THF(5m)中的315D(48.3mg,0.18mmol)和叔丁异氰酸酯(41μL,0.36mmol)的溶液中。1小时之后,混合物用EtOAc稀释,用冷却的饱和氯化铵水溶液洗涤。分离水层,并用EtOAc萃取。合并EtOAc提取物,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。残余物自动制备HPLC纯化(条件:YMC S5 ODS A 20×100mm柱,由10%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)和90%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA)至100%溶剂B的10分钟梯度洗脱,流速20mL/min,λ=220nM),得到灰白色固体标题化合物(18mg,28%)。
实施例317
制备2-[(1,1-二甲基乙氧基羰基]氨基-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑乙酰胺
采用2-氨基-4-甲基-噻唑-5-乙酸甲酯,按照类似于制备1的方法,制备灰白色固体状标题化合物317。
实施例318
制备2-氨基-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑乙酰胺
采用317,按照类似于制备2的方法,制备淡棕色固体状标题化合物318。
实施例319
制备N-(2-氯-6-meth,1苯基)-2-[(4,6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
3.2-溴-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
用氮气清扫在乙腈(50mL)中溴化铜(II)(2.68g,12mmol)的溶液,溶液冷却至0℃。加入亚硝酸叔丁酯(2mL,15mmol),接着加入在乙腈(50mL)中的315D(2.68g,10mmol)的溶液,混合物于室温搅拌过夜,并真空浓缩。残余物溶于EtOAc中,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,过滤除去沉淀。干燥(Na2SO4)有机提取物,过滤并浓缩。残余物经EtOAc/醚/己烷混合物重结晶,得到黄色固体标题化合物(1.68g,51%)。
B.N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4,6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
将95%氢化钠(15mg)加至在THF(1mL)中319A(25mg,0.075mmol)和4,6-二甲基-2-氨基吡啶(37mg,0.302mmol)的混合物中。混合物加热至60℃过夜,冷却至室温,用饱和氯化铵水溶液稀释。混合物用EtOAC(2x)萃取。合并有机萃取物,用水洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。残余物经醚研磨,得到褐色固体标题化合物(17.5mg,63%)。
实施例320
制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-r(4-乙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
采用4-乙基-2-氨基吡啶,按照类似于制备319B的方法,制备固体状标题化合物320。
实施例321
制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2.6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
采用2,6-二甲基-4-氨基嘧啶,按照类似于制备319B的方法,制备固体状标题化合物321。
实施例322
制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-哒嗪基氨基)-5-噻唑甲酰胺
采用3-氨基嘧啶,按照类似于制备319B的方法,制备固体状标题化合物322。
实施例323-335
通用方法
按照下述方法制备化合物323-335。将二异丙基乙胺(60μL,0.34mmol)加至在THF(0.4mL)中的胺144(31mg,0.11mmol)、适宜羧酸(0.13mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(19.5mg,0.14mmol)和乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳化二亚胺盐酸盐(26.8mg,0.14mmol)的混合物中。混合物于密封试管中在氩气下50℃加热24小时。反应混合物用二氯甲烷(4mL)稀释,用1N HCl水溶液洗涤。二氯甲烷溶液流经Varian Mega Bond Elut SCX阳离子交换树脂(用甲醇预冲洗,和经4∶1的乙腈-甲醇平衡)。柱子用乙腈-甲醇(4∶1)、甲醇-2M氨/甲醇(4∶1)连续洗脱。合并含有产物的馏分并真空浓缩。
“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的4分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM。
实施例336-362
通用方法
以315D代替144,按照类似于制备323-335的方法,制备化合物336-362。粗品用自动制备HPLC纯化(条件:YMC S5 ODS A 20×100mm柱,由10%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)至90%溶剂A(10% MeOH、90%H2O、0.1%TFA)的10分钟梯度洗脱,流速20mL/min,λ=220nM),得到标题化合物336-362。
“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的4分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM。
实施例363
制备2-[(环丙基羰基)氨基]-N-(2,6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用2,6-二甲基苯胺,按照类似于制备315的方法,制备标题化合物363。
实施例364
制备2-[(环丙基羰基)氨基]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用2,4,6-三甲基苯胺,按照类似于制备315的方法,制备标题化合物364
实施例365
制备N-(2-氯-4,6-二甲基苯基)-2-[(环丙基羰基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
采用2-氯-4,6-二甲基苯胺,按照类似于制备315的方法,制备标题化合物365。
实施例366
制备[4-[2-氧-2-[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]乙基]-2-噻唑基]氨基甲酸1.1-二甲基乙酯
采用2-叔丁氧羰基氧基氨基-噻唑-4-乙酸,按照类似于制备1的方法,制备白色固体状标题化合物366。
实施例367
制备2-氨基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4-噻唑乙酰胺
采用365,按照类似于制备4的方法,制备白色固体状标题化合物367。
实施例368
制备2-甲基-5-硝基-N-(2,4,6-三甲基苯基)苯甲酰胺
采用2-甲基-5-硝基苯甲酸,按照类似于制备3的方法,制备白色固体状标题化合物368。
实施例369
制备5-氨基-2-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)苯甲酰胺
将10%钯/碳(30mg)加至在EtOAC(50mL)的368(149mg,0.5mmol)的搅拌溶液中。反应烧瓶配有经三通填充氢气的气球。对烧瓶中的气体进行减压抽空,然后由气球填充氢气。4h后,滤过催化剂,用EtOAC(5mL,5x)洗涤。浓缩滤液,得到白色固体标题化合物(133mg,99%)。
实施例370
制备2-氨基-5-氯-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4-嘧啶甲酰胺
采用2-氨基-5-氯-嘧啶-4-羧酸,按照类似于制备3的方法,制备白色固体状标题化合物370。
实施例371
制备[4-甲基-5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-唑基]氨基甲酸1.1-二甲基乙酯
采用2-叔丁氧羰基氧基氨基-4-甲基-5-唑羧酸,按照类似于制备1的方法,制备淡黄色固体状标题化合物371。
实施例372
制备2-氨基-4-(甲基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-唑甲酰胺,三氟醋酸(1∶1)
采用369,按照类似于制备4的方法,制备淡黄色固体状标题化合物372。
实施例373
制备2-氨基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-吡啶甲酰胺
采用6-氨基烟酸,按照类似于制备3的方法,制备白色固体状标题化合物373。
实施例374
制备3-氨基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4-吡啶甲酰胺
采用3-氨基-4-吡啶羧酸,按照类似于制备3的方法,制备白色固体状标题化合物374。
实施例375
制备2-氨基-4-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-嘧啶甲酰胺
采用2-氨基-4-甲基-5-嘧啶羧酸,按照类似于制备3的方法,制备白色固体状标题化合物375。
实施例376
制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
采用2-氨基-4-甲基-吡啶,按照类似于制备319B的方法,制备灰白色固体状标题化合物376。
实施例377
制备2-[(6-氨基-2-吡啶基)氨基]-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用2,6-二氨基吡啶,按照类似于制备319B的方法,制备淡棕色固体状标题化合物377。
实施例378
制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-丙基-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
采用2-氨基-6-丙基-吡啶,按照类似于制备319B的方法,制备灰白色固体状标题化合物378。
实施例379
制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-乙基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
采用4-氨基-6-乙基-嘧啶,按照类似于制备319B的方法,制备白色固体状标题化合物379。
实施例380-409
General Procedure
按照类似于制备319B的方法,制备化合物380-409。对于380-527,“HPLC保留时间”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC S5 ODS 4.6×50mm Ballastic柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4)的4分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM。其中“HPLC保留时间B”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC S5 ODS 4.6×33mm Turbo柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)的2分钟梯度洗脱,流速4mL/min,λ=220nM。
实施例410
制备′N-(2,6-二甲基苯基)-2-(苯基氨基)-5-噻唑甲酰胺
3.[5-[[(2,6-二甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
采用2,6-二甲基苯胺,按照类似于制备315C的方法,制备化合物410A。
B.2-氨基-N-(2,6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用化合物410A,按照类似于制备315D的方法,制备化合物410B。
C.标题化合物
采用化合物410B和苯胺,按照类似于制备319B的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为3.69min。
实施例411-427
通用方法
按照类似于制备319B的方法,制备化合物411-427。
实施例428
制备′2-(2-吡啶基氨基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
3.[5-[[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]羰基]-2-噻唑基]氨基甲酸,1,1-二甲基乙酯
采用2,4,6-三甲基苯胺,按照类似于制备315C的方法,制备化合物428A。
B.2-氨基-N-(2,6-二甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
采用428A,按照类似于制备315D的方法,制备化合物428B。
C.标题化合物
采用化合物428B和2-氨基吡啶苯胺,按照类似于制备319B的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为3.66min。
实施例429-443
通用方法
按照类似于制备319B的方法,制备标题化合物429-443。
实施例444
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-甲基-6-[r2-(4-吗啉基)乙基]氨基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺
向在THF(20mL)中NaH(148mg,6.17mmol)的悬浮液中,加入在THF(10mL)中的化合物315D(551mg,2.06mmol)的溶液,并于室温搅拌0.5h。于室温,将在THF(10mL)中的4,6-二氯-2-甲基嘧啶(671.6mg,4.12mmol)溶液搅拌过夜。用醋酸淬灭反应,真空除去溶剂。将水和饱和NaHCO3加至残余物中,用CH2Cl2萃取。真空除去有机层,粗品经柱色谱法提纯得到444A(494mg)。
B.标题化合物
向化合物444A(30mg)中加入N-(2-氨基乙基)-吗啉(300μ),混合物于80℃加热2小时。向反应中加入水,过滤收集产物。HPLC保留时间为2.357min。
实施例445-461
通用方法
替换适宜胺,按照类似于制备444B的方法,制备标题化合物445-461。
实施例462
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺
采用4,6-二氯嘧啶,按照类似于制备444A的方法,制备化合物462A。
B.标题化合物
采用462A代替化合物444A,按照类似于制备444B的方法,制备标题化合物。
实施例463-472
通用方法
替换适宜胺,按照类似于制备444B的方法,制备标题化合物463-472。“HPLC保留时间B”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC S5ODS 4.6×33mm Turbo柱,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)的2分钟梯度洗脱(100%溶剂B一分钟),流速4mL/min,λ=220nM。
实施例473
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基-2-吡啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺
向在中DMF(350mL)中冷却至0℃的NaH(2.83g,118mmol)的悬浮液中,加入化合物319A(31g,93.5mmol)。混合物于0℃搅拌45分钟,然后加入Bu4NI(6.9g,18.7mmol),接着加入4-甲氧基苄基氯(18g,15mmol)。反应加热至室温。用醋酸缓慢淬灭反应,然后真空除去溶剂。向残余物中加入水,并用饱和水性NaHCO3中和,混合物用EtOAc萃取3次,合并有机层,用水、然后用饱和NaC洗涤。真空浓缩EtOAc层,残余物京柱色谱法纯化得到473A(35g)。
向溶于THF(50mL)中的化合物473A(0.5g,1.1mmol)中,缓慢加入NaH(0.13g,5.5mmol),接着加入2-溴-6-氨基吡啶(0.76g,4.4mmol)。反应加热至回流2h,然后冷却至室温,并用醋酸淬灭。真空除去溶剂,然后加入己烷,并于室温搅拌。过滤收集固体沉淀,经水和Et2O洗涤,得到473B(0.48g)。
向溶于TFA(5m)中的化合物473B(0.48g)中,加入茴香醚(2m),接着加入三氟甲磺酸(1ml)。反应室温搅拌3小时,然后缓慢加至快速搅拌的冰、饱和NaHCO3、Et2O的CH2Cl2的混合物中。混合物低温搅拌1小时,然后经过滤收集固体沉淀,经水、接着Et2O/CH2Cl2混合物洗涤,得到473C(0.344g)。HPLC保留时间为3.85min。
D.标题化合物
采用473C代替化合物444A,按照类似于制备444B的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为2.80min。
实施例474-480
通用方法
替换适宜胺,按照类似于制备473D的方法,制备化合物474-480。
实施例481
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基-2-吡嗪基]氨基-5-噻唑甲酰胺
采用2-氯-6-氨基吡嗪基,按照类似于制备473B的方法,制备化合物481A。
B.(化合物406之供选择合成方法)
采用化合物481A代替混合物473B,按照类似于制备473C的方法,制备化合物406。
C.标题化合物
采用406代替化合物444A,按照类似于制备444B的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为2.69min。
实施例482-486
通用方法
替换适宜胺,按照类似于制备481C的方法,制备化合物482-486。
实施例487
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(3-羟基-1-吡咯烷)-3-哒嗪基]氨基-5-噻唑甲酰胺
采用化合物3-氯-5-氨基哒嗪代替化合物2-溴-6-氨基吡啶,按照类似于制备473B的方法,制备化合物487A。
采用化合物487A代替化合物473B,按照类似于制备473C的方法,制备化合物487B。
C.标题化合物
以化合物487B代替化合物444A,和以3-羟基吡咯烷代替N-(2-氨基乙基)-吗啉,按照类似于制备444B的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为2.493min。
实施例488
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(1H-咪唑-1-基)-3-哒嗪基]氨基-5-噻唑甲酰胺
采用咪唑代替3-羟基吡咯烷,按照类似于制备487C的方法,制备化合物488。HPLC保留时间为2.61min。
实施例489
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-(甲基氨基)-2-吡嗪基]氨基-5-噻唑甲酰胺
采用化合物2-氯-3-氨基吡嗪基代替化合物2-溴-6-氨基吡啶,按照类似于制备473B的方法,制备化合物489A。
采用化合物489A代替化合物473B,按照类似于制备473C的方法,制备化合物489B。
C.标题化合物
以化合物489B代替化合物444A,和以甲胺代替N-(2-氨基乙基)-吗啉,按照类似于制备444B的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为2.81min。
实施例490-494
通用方法
替换适宜胺,按照类似于制备489C的方法,制备化合物490-494。
实施例495
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(环己基氨基)-6-噻唑甲酰胺
采用环己基氨基代替N-(2-氨基乙基)-吗啉,按照类似于制备444A的方法,制备化合物495。HPLC保留时间为3.547min。
实施例496-500
通用方法
替换适宜胺,按照类似于制备495的方法,制备化合物496-500。
实施例501
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(甲氧基甲基)-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺
向70mL无水MeOH中甲基4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(14.6g,0.1mol)和盐酸甲脒(16.1g,0.2mol)的混合物中,分次(portionwise)加入在MeOH中的25%甲氧基钠溶液(70mL,0.3mol)立即形成白色沉淀。反应混合物于室温搅拌1.0h。加入醋酸(28.6mL,0.5mol),真空浓缩反应混合物。向残余物中加入水,混合物用NaCl过饱和,用EtOAC(x5)萃取。合并的提取物经无水Na2SO4干燥,真空浓缩,得到8.13g黄色固体化合物501A。
将化合物501A(5.3g,37.8mmol)和POCl3(40mL)的混合物加热至回流2.0h。真空浓缩,将残余物倾入冰-CH2Cl2混合物中。用浓NHOH将pH调至6.5-7。混合物用CH2Cl2(x3)萃取,合并的提取物经无水Na2SO4干燥。真空浓缩,接着经硅胶快速色谱法(CH2Cl2-EtOAc:9∶1),得到5.33g灰黄色油状化合物501B。
与加压试管中,将化合物501B(3.2g,20mmol)和NH4OH(50mL)的化合物加热至85℃3.0小时。冷却至室温后,真空浓缩反应混合物,残余物用醚研磨,得到2.81g灰黄色固体化合物501C。
按照类似于制备473B的方法,制备化合物501D
E标题化合物
按照类似于制备73C的方法,由化合物501D制备标题化合物。HPLC保留时间为3.25min。
实施例502
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(羟甲基)-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺
向在CH2Cl2(3.0mL)中冷却至0℃的化合物501(56mg,0.144mmol)的溶液中,加入无水(neat)BBr3(0.054mL,0.574mmol)。混合物于环境温度搅拌1.0小时。于0℃,小心、缓慢加入MeOH,所得混合物真空浓缩。将水加入残余物中,用饱和NaHCO3将pH调至7。过滤收集白色沉淀,用水/醚冲洗,高真空干燥,得到52mg灰白色固体化合物502。HPLC保留时间为2.84min。
实施例503
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-(4-吗啉基甲基)-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺
向在0.5mL无水CH2Cl2中的化合物502(44.2mg,0.118mmol)的悬浮液中,加入亚硫酰氯(0.086mL,1.18mmol)。反应混合物搅拌5.0h。真空浓缩,残余物于CH2Cl2共沸蒸发,得到56mg黄色固体503。
B标题化合物
将在0.5mL无水二烷中化合物503A(20mg)、吗啉(0.014mL)和二异丙基乙胺(0.09mL)的混合物加热至85℃4.0h。真空浓缩,接着经硅胶快速色谱法(CH2Cl2-MeOH-NH4OH:95∶5∶0.5),得到15mg灰白色固体标题化合物。HPLC保留时间为2.52min。
实施例504-513
通用方法
按照类似于制备481C的方法,由503A制备化合物504-513。这些化合物具有以下结构:
实施例514
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-萘基氨基)-5-噻唑甲酰胺
用2-氨基萘基代替2-溴-6-氨基吡啶,按照类似于制备473B的方法,由473A制备化合物514A。
B.标题化合物
用514A代替化合物473B,按照类似于制备473C的方法,由473A制备标题化合物。HPLC保留时间为4.11min。
实施例515
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-喹啉基氨基)-5-噻唑甲酰胺
用2-氨基萘基代替2-溴-6-氨基吡啶,按照类似于制备473B的方法,由473A制备化合物515A。
B.标题化合物
用515A代替化合物473B,按照类似于制备473C的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为3.94min。
实施例516
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(3-异喹啉基氨基)-5-噻唑甲酰胺
用3-氨基萘基代替2-溴-6-氨基吡啶,按照类似于制备473B的方法,由473A制备化合物516A。
B.标题化合物
用516A代替化合物473B,按照类似于制备473C的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为3.94min。
实施例517
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2-喹喔啉基氨基)-5-噻唑甲酰胺
用3-氨基喹喔啉代替2-溴-6-氨基吡啶,按照类似于制备473B的方法,由473A制备化合物517A。
B.标题化合物
用517A代替化合物473B,按照类似于制备473C的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为3.927min。
实施例518
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[[2-甲基-6-(4-吗啉基氨基]-5-噻唑甲酰胺
按照类似于制备319A的方法,由144制备化合物518A。
用518A代替化合物319A,按照类似于制备473A的方法,制得化合物518B。
用518B代替化合物473A,和用4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶代替2-氨基-6-溴吡啶,按照类似于制备473B的方法,制得化合物518C。
用518C代替化合物473B,按照类似于制备473C的方法,制得化合物518D。
E.标题化合物
用517D代替化合物444A,按照类似于制备444B的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为3.397min。
实施例519
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-甲基-2-[[2-甲基-6-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺
用N-(2-氨基乙基)-吗啉代替吗啉,按照类似于制备518E的方法,制得化合物519。保留时间为2.493min。
实施例520
制备化合物321的另一方法
用N-(2-氨基乙基)-吗啉代替吗啉,按照UK专利申请GB2323595A描述的方法,由2-氨基噻唑制得化合物520A。
向在无水THF(10mL)中冷却至-78℃的化合物520A(480mg,4.0mmol)的溶液中,通过注射器滴加在己烷中的2.5M n-BuLi(1.68mL,4.2mmol)溶液,其间保持内部温度低于-75℃。待完全加完后,得到浅褐色悬浮液。反应混合物于-78℃搅拌15min。加入在5mL无水THF中的2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯(0.6mL,4.4mmol)溶液,反应混合物再于-78℃搅拌2.0h。加入饱和NH4Cl水溶液(10mL),将混合物置于EtOAc-水中分配,并用EtOAC(x2)萃取。合并的提取物经Na2SO4干燥,由EtOAc-己烷重结晶后,真空干燥,得到0.99g灰黄色晶体状标题化合物。
用520B代替319A,按照类似于制备473A的方法,制得化合物520C。
按照类似于制备473B的方法,由化合物520C制得化合物520D。
3.标题化合物
按照类似于制备473C的方法,制备化合物321。
实施例521
制备′2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-苯基-5-噻唑甲酰胺
用异氰酸苯酯代替2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯,按照类似于制备473B的方法,由化合物520B制得化合物521A。
用521A代替319A,按照类似于制备473A的方法,制得化合物521B。
按照类似于制备473B的方法,由化合物521B制得化合物521C。
D标题化合物
按照类似于制备化合物473C的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为1.3min方法B。
实施例522
制备′2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基)甲基氨基]-N-(2-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
用2-甲基苯基异氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯,按照类似于制备520B的方法,制得化合物522A。
用522A代替319A,按照类似于制备473A的方法,制得化合物522B。
按照类似于制备473B的方法,由化合物制522B得化合物522C。
于室温,将氢化钠(在油中,60%;40mg;1mmol),加至在2ml DMF中的化合物522C(280mg;0.61mmol)的溶液中。搅拌30分钟后,加入碘甲烷(0.2mL;3mmol),反应搅拌4h。将反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中,用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。干燥(MgSO4)并浓缩,得到油状物,其上2.5×15cm硅胶柱进行色谱分离(50-75%乙酸乙酯/己烷)。浓缩纯的馏分,残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶,得的100mg淡黄色522D。
E标题化合物
按照类似于制备化合物473C的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为1.21min方法B。
实施例523
制备′2-(26-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-(2-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
用522C代替473B,按照类似于制备473C的方法,制得化合物523。HPLC保留时间为1.24min方法B。
实施例524
制备′N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
用3,5-二甲氧基苯基异氰酸酯代替甲基苯基异氰酸酯,按照类似于制备520B的方法,制得化合物524A。
用524A代替319A,按照类似于制备473A的方法,制得化合物524B。
按照类似于制备473B的方法,由524B制得化合物524C。
D标题化合物
用化合物524C代替化合物473B,按照类似于制备化合物473C的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为1.28min方法B。
实施例525
制备′N-[2,6-双(1-甲基乙基)苯基]-2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
用2,2-二异丙基苯基异氰酸酯代替2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯,按照类似于制备520B的方法,制得化合物525A。
用525A代替319A,按照类似于制备473A的方法,制得化合物525B。
按照类似于制备473B的方法,由525B制得化合物525C。
D标题化合物
用化合物525C代替化合物473B,按照类似于制备化合物473C的方法,制备标题化合物。HPLC保留时间为1.6min方法B。
实施例526
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)甲基氨基]-5-噻唑甲酰胺
于室温,将在DMF中的化合物321(110mg;0.29mmol)、碳酸钾(138mg;1mmol)和碘甲烷(0.06ml;1mmol)的混合物搅拌2h。将反应混合物分配于乙酸乙酯(25m)和水(25m)中,用水(2×25m)和盐水(25m)洗涤有机层。干燥(MgSO4)并浓缩,得到油状物,其上2.5×15cm硅胶柱进行色谱分离(1-4%MeOH/CH2Cl2),收集含有化合物526的馏分,得到20mg产物。HPLC保留时间为1.3min方法B。
实施例527
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(2,6-二甲基-4-嘧啶基-)氨基]-N-甲基-5-噻唑甲酰胺
按照类似于制备化合物526的方法,制备化合物527,收集含有化合物527的馏分,得到60mg产物。HPLC保留时间为1.23min方法B。
实施例528
制备2-溴-N-,N-(2-氯-6-甲基苯基)-(4-甲氧苄基)-5-噻唑甲酰胺
向2-氯-6-甲基苯胺(2.86mL,23.3mmol,1.10当量)的冷却THF溶液(0℃)中,经注射器滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂(42.2mL,42.2mmol,2.00当量)的1.0M溶液。将均匀溶液搅拌5分钟,然后经插管加入乙基2-溴-5-噻唑羧酸酯(5.00g,21.1mmol,1.00当量,按照类似于制备化合物319A的制备)的THF溶液。溶液搅拌15分钟,直至经TLC分析表明不再含有起始物质。然后,向溶液中加入4-甲氧苄基氯(7.15mL,52.7mmol,2.5当量),接着加入催化量的碘化四丁铵(1.56g,4.22mmol,0.20当量)。均匀溶液于环境温度搅拌过夜,然后真空浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯和水中,有机提取物用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)。经过滤和除去溶剂后,产物用快速色谱法纯化(在己烷中的10-20%乙酸乙酯),得到褐色固体标题化合物(47%)。
实施例529
制备N-′N-(2-氯-6-甲基苯基)-(4-甲氧苄基)-2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
采用528和6-溴-2-氨基吡啶为反应物,按照类似于制备化合物319B的方法,制备化合物529。
实施例530
制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
将化合物529(0.500g,0.919mmol,1.00当量)溶于5mL三氟乙酸中,并于环境温度下加入2mL茴香醚,接着加入1mL三氟甲磺酸。将暗红色的均匀溶液搅拌过夜,然后向溶液中小心倾入冰/碳酸氢钠混合物淬灭反应。滤出白色固体,并顺序用水、1∶1己烷/醚、醚洗涤,得到标题化合物(41%)。
实施例531-538
通用方法
按照下述方法制备化合物531-538。将含有530和过量胺的1-打兰瓶加热至90℃过夜。然后,用反相HPLC纯化残余物,得到纯的化合物。531-555的“HPLC保留时间B”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC ODS-A C18 S7 3.0×5.0mm,由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)的2分钟梯度洗脱,流速5mL/min,λ=220nM。
实施例539
制备乙基-2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]-5-噻唑羧酸酯
采用乙基2-溴-5-噻唑羧酸酯和6-溴-2-氨基吡啶为反应物,按照类似于制备化合物319B的方法,制备化合物539。
实施例540-550
通用方法
按照下述方法制备化合物540-550。按照实施例528的方法,适宜苯胺缩合与化合物539(condense),得到相应的N-(4-甲氧苄基)酰胺。然后按照实施例531-538的方法,中间体溴吡啶与N-(3-氨基丙基)-咪唑反应,得到相应的二氨基吡啶啶。按照实施例530的方法,除掉4-甲氧苄基基团,接着经反相制备HPLC,得到化合物540-550。
实施例551
制备乙基-2-[(6-溴-2-吡啶基)氨基]4-甲基-5-噻唑羧酸酯
采用乙基2-溴-5-噻唑羧酸酯和6-溴-2-氨基吡啶为反应物,按照类似于制备化合物319B的方法,制备化合物551。
实施例552和553
采用化合物551为起始物,按照类似于制备化合物540-550的方法,制备化合物552和553。
实施例554
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]苯基]氨基-5-噻唑甲酰胺
于120℃,将在0.200mL DMSO中528(0.127g,0.281mmol,1.00当量)和3-[N-,N-(叔丁氧羰基)-(3-氨基丙基)-咪唑基]-1,3-苯二胺(0.178g,0.563mmol,2.00当量)的溶液置于密封的瓶中加热过夜。经反相制备HPLC纯化,接着按照化合物530的方法实施脱保护,得到标题化合物。
实施例555
制备′N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[5-[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-2-硝基苯]氨基-5-噻唑甲酰胺
向在乙腈中2,4-二氟硝基苯(0.400mL,3.65mmol,1.00当量)的溶液中,加入K2CO3(0.605g,4.38mmol,1.20当量),即将遏制加入固体乙基-2-氨基-5-噻唑羧酸酯(0.628g,3.65mmol,1.00当量)。密封均匀的混合物,并120℃加热过夜。过滤溶液,然后真空浓缩。经快速HPLC纯化,得到黄色固体乙基-2-[(3-氟-6-硝基-1-苯基)氨基]-5-噻唑羧酸酯(9%)。按照实施例528的方法,用2-氯-6-甲基苯胺偶合(couple)该中间体,得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[3-(氟-6-硝基-1-苯基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(21%)。该中间体与过量N-(3-氨基丙基)-咪唑于80℃反应,接着经反相制备HPLC纯化,得到标题化合物。
实施例556-566
通用方法
按照下述方法制备化合物556-566。于120℃,将在正丁醇中2-溴-N-[2-氯-6-甲基苯基]-5-噻唑甲酰胺319A、苯胺(1当量)、1.0N含水HCl(0.5当量)的混合物置于密封瓶中加热过夜。该混合物用甲醇稀释,产物用制备HPLC分离(YMC S5 ODS 30×100mm柱,梯度洗脱液包含两种溶剂混合物:混合物A:10%MeOH、90%水和0.1%TFA;混合物B:90%MeOH、10%水和0.1%TFA)。其中苯胺用羧酸基团取代,反应混合物用1N含水NaOH(5当量)处理过夜,然后产物经HPLC纯化。
“HPLC保留时间B”是以下条件下的HPLC保留时间:YMC S5 OSD4.6×30mm柱(用于556-560),或YMC S7 ODS 3×50mm柱(用于561-566),由100%溶剂A(10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA)至100%溶剂B(90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)的2分钟梯度洗脱,流速5mL/min,λ=220nM。
实施例567
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-4-基]氨基]-5-噻唑甲酰胺
将1-溴-3-氯丙烷(10mL,0.10mmol)、咪唑(6.81g,0.10mmol)在乙醇钠乙醇溶液(41.3mL,21wt%,1.1mmol)中的混合物加热回流1h。冷却到室温后,将其过滤,滤饼用乙醇洗涤。从滤液中除去溶剂,得到油状的3-氯-1-(咪唑-1-基)丙烷粗品。将一部分氯化物粗品(1.07gm,7.40mmol)加到4-硝基苯并咪唑(1.09gm,6.66mmol)和NaH(293mg,在油中60%,8.14mmol)在DMF(15m)中的混合物中。于60℃加热过夜后,在75℃加热3h,然后除去溶剂。残余物分配在水和10%MeOH/DCM之中。分离出有机相,干燥(Na2SO4),除去溶剂。环状色谱法(4mm硅胶板,用含2、3、4...10%MeOH的DCM梯度洗脱),得到主产物1-[3-咪唑-1-基丙基]-4-硝基苯并咪唑固体(513mg,28%)。在氢气氛(气瓶)下,将该物质(250mg)和10%钯/碳(200mg)在EtOH(10mL)中的混合物激烈搅拌1h。过滤除去催化剂,减压去除溶剂,得到4-氨基-1-[3-咪唑-1-基丙基]苯并咪唑粗品固体。将一部分该物质(46mg,0.19mmol)加到319A(63mg,1.0当量)、盐酸(0.24mL,1.0M,1.25当量)和正丁醇(1m)的混合物中,在密封瓶中于120℃下加热44h。冷却到室温后,经制备HPLC分离出567(YMC ODS S5 4.6×30mm,HPLC保留时间1.20min)。
实施例568
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1H-吲唑-6-基]氨基-5-噻唑甲酰胺
将1-溴-2-氯乙烷(4.6mL,0.055mol)、咪唑(3.40gm,0.050mol)在NaOEt乙醇溶液(19mL,21wt%,1当量)中的混合物加热回流2小时。冷却到室温后,将反应混合物过滤,滤饼用乙醇洗。除去滤液中的溶剂,得到2-氯-1-(咪唑-1-基)乙烷粗品。将部分氯化物粗品(2.24g,17.2mmol)加到在DMF(15m)中的6-硝基吲唑(1.63g,10.0mmol)、K2CO3(1.50mg,1.1当量)和KI(1.70g,1.1当量)的混合物中。于70℃加热过夜,然后在90℃加热4h,除去溶剂。残余物分配在水和5%MeOH/DCM混合物中。分离出有机相,干燥(Na2SO4),除去溶剂。环状色谱法(4mm硅胶板,用含0、1、2%MeOH的DCM的梯度洗脱),得到659mg 1-[2-咪唑-1-基乙基]-6-硝基吲唑和450mg异构形式的2-[2-咪唑-1-基乙基]-6-硝基吲唑。在氢气氛(气瓶)下,将1-[2-咪唑-1-基乙基]-6-硝基吲唑(650mg)和10%钯/碳(600mg)在乙醇(10mL)中的混合物激烈搅拌过夜。过滤除去催化剂,减压去除溶剂,得到6-氨基-1-[2-咪唑-1-基乙基]吲唑固体粗品。取部分粗品(68.1mg,1.5当量),加到556(99.3mg,0.300mmol)、盐酸(0.45mL,1.0M,1.5当量)和正丁醇(1.5m)的混合物中。将其在密封瓶中于120℃加热44h。冷却至室温后,经制备HPLC分离出化合物568(YMC ODSS7 3×50mm,HPLC保留时间1.31min)。
实施例569
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-[2-(1H-咪唑-1-基)基]-2H-吲唑-6-基]氨基-5-噻唑甲酰胺
由异构的2-[2-咪唑-1-基乙基]-6-硝基吲唑开始,按照与568相同的方式,制备569(YMC ODS S7 3×50mm,HPLC保留时间1.28min)。
实施例570
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
和
实施例571
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氨基]-5-噻唑甲酰胺
由5-硝基苯并咪唑和甲基碘开始,按照与557和558相同的方式,制备570(YMC ODS S7 3×50mm,HPLC保留时间1.23min)和571(YMC ODSS7 3×50mm,HPLC保留时间1.23min)。
实施例572
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]-1H-苯并咪唑-5-基]氨基-5-噻唑甲酰胺
将2-氯-5-硝基苯并咪唑(985mg,5.0mmol)和1-(3-氨基丙基)咪唑(1.8mL,3当量)在甲苯(15m)中的混合物加热回流5h。将反应混合物分配在EtOAc和盐水中以形成沉淀,过滤收集沉淀。将该物质快速色谱分离(硅胶;用含1、2、3...10%MeOH的DCM混合物梯度洗脱),得到固体2-[3-[咪唑-1-基]丙氨基]-5-硝基苯并咪唑(550mg)。将此物质与10%Pd/碳(550mg)混合,悬浮于乙醇中,在氢气氛(气瓶)下搅拌过夜。过滤除去催化剂,减压去除溶剂,得到的5-氨基-2-[3-咪唑-1-基丙氨基]苯并咪唑固体粗品。将部分该物质(77mg,0.30mmol),加到319A(99mg,1.0当量)、盐酸(0.60mL,1.0M,2当量)和正丁醇(1.5m)的混合物中。在密封瓶内于120℃加热20h。冷却至室温后,用制备HPLC分离出572(YMC ODS S7 3×50mm,HPLC保留时间1.20min)。
实施例573
N-(′2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-(4-吗啉基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基-5-噻唑甲酰胺
将在5.0N盐酸水溶液(80mL)中的3,4-二氨基-硝基苯(15.3g,0.10mol)和氯乙酸(14.18g,1.5当量)的混合物加热回流1h。冷却至室温后,反应混合物经硅藻土过滤,滤液在0℃贮存2天。收集形成的晶体,并自EtOH和水的混合物中重结晶,得到2-氯甲基-5-硝基苯并咪唑的盐酸盐7.2mg。取部分该盐(528mg,2.13mmol),与吗啉(1.31mL,7当量)在甲苯(15ml)中加热回流4h。冷却至室温后,将反应混合物过滤,滤饼用甲苯洗涤。除去滤液中的溶剂,得到油状2-[N-吗啉基甲基]-5-硝基苯并咪唑粗品。于氢气氛(气瓶)下,取部分该粗品(657mg),与10%钯/碳(650mg)在乙醇(10mL)中搅拌过夜。过滤除掉催化剂,去除溶剂,得到油状5-氨基-2-[N-吗啉基甲基]苯并咪唑粗品。取部分该粗品,按照570所述方法,与556偶合得到573(YMC ODSS7 3×50mm,HPLC保留时间0.92min)。
实施例574
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基-5-噻唑甲酰胺
由咪唑和2-氯甲基-5-硝基-苯并咪唑开始,按照与570相同的方法,制得574(YMC ODS S7 3×50mm,HPLC保留时间1.17min)。
实施例575
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[5-(1H-咪唑-1-)-2-吡啶基]氨基]苯基]氨基-5-噻唑甲酰胺
将3-硝基苯胺(2.91g,21.1mmol)和2,5-二溴吡啶(5.0g,1当量)的混合物在185℃加热1h。冷却至室温后,将固体破碎,用饱和NaHCO3水溶液和DCM中10%MeOH/的混合物处理。过滤收集悬浮的固体,用少量DCM中的10%MeOH洗涤,然后用水洗涤,干燥后得到N-[5-溴吡啶-2-基]-5-硝基苯胺粗品3.72g。去部分粗品该物质(500mg,1.70mmol),与在DMF(2m)中的咪唑(116mg,1当量)、CuI(81mg,0.25当量)和K2CO3(235mg,1当量)合并,混合物于130℃加热2天。冷却至室温后,除去溶剂,残余物分配在水和DCM中的20%MeOH混合物中。除去有机相,干燥(Na2SO4),除去溶剂,得到N-[5-咪唑-1-基]吡啶-2-基]-5-硝基苯胺粗品固体。在氢气氛下,用在EtOH中的10%钯/碳(650mg)处理1.5h。除去催化剂和溶剂,得到N-[5-咪唑-1-基]吡啶-2-基]-5-氨基苯胺粗品。用环状色谱法纯化(4mm硅胶板,用含1、2、3...6%MeOH的DCM梯度洗脱)。随后取该苯胺,按照570所述方法,与319A偶合得到575(YMC ODS S5 4.6×50mm,HPLC保留时间1.42min)。
实施例576
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[3-3-(1H-咪唑-1-丙氧基苯基]氨基-5-噻唑甲酰胺
和
实施例577
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]苯基]氨基-5-噻唑甲酰胺
于120℃,将在DMF中的3-硝基苯酚(837mg,6.02mmol)、1-氯-3-[咪唑-1-基]丙烷(871mg,1当量)、K2CO3(3.3g,4当量)和NaI(1.0g,1.1当量)的悬浮液加热6h。冷却到室温后,将反应混合物过滤,滤饼DMF洗涤。除去滤液中的溶剂,残余物色谱分离(环状色谱法;4mm硅胶板,用含0、1、2.5、5、7.5%MeOH的DCM梯度洗脱),得到3-[3-咪唑-1-基丙氧基]硝基苯400mg。于氢气氛下,用10%钯/碳(400mg)在EtOH中处理4h。除去催化剂和溶剂,得到3-[3-咪唑-1-基丙氧基]苯胺,然后将其按照570方法与319A偶合,得到576(YMC ODS S54.6×30mm,HPLC保留时间1.33分)。
由4-硝基苯酚和1-氯-3-[咪唑-1-基]丙烷出发,按照与576相似的步骤,得到577(YMC ODS S5 4.6×30mm,HPLC保留时间1.42min)。
实施例578
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[[4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基-3-甲氧基苯基]氨基-5-噻唑甲酰胺
由2-甲氧基-4-硝基苯酚和1-氯-3-[咪唑-1-基]-乙烷开始,按照与576相同的方法,制得578(YMC ODS S5 4.6×30mm,HPLC保留时间1.35min)。
实施例579
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[3-[[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]磺酰]苯基]氨基-5-噻唑甲酰胺
和
实施例580
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基]磺酰]苯基]氨基-5-噻唑甲酰胺
于室温,向3-硝基苯磺酰氯(1.5g,6.77mmol)的THF(20mL)溶液中加入3-咪唑-1-基-丙胺(2.04mL,2.5当量)。1h后,除去溶剂,残余物分配在水和10%MeOH/DCM混合物中。分离出有机相,用水洗涤,干燥(Na2SO4)。在氢气氛下,用在THF(60mL)中的10%钯/碳(2g)对N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-3-硝基-苯磺酰胺处理过夜。除去催化剂和溶剂,得到3-氨基-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]苯磺酰胺粗品,然后按照570方法将其与319A偶合,得到579(YMC ODS S7 3×50mm,HPLC保留时间1.22分)。由4-硝基苯磺酰氯和3-(咪唑-1-基)丙胺出发,按照与579相似的方式,得到580(YMC ODS S7 3×50mm,HPLC保留时间1.21分)。
Claims (14)
2.按照权利要求1的用途,其中癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
3.按照权利要求2的用途,其中所述慢性髓细胞性白血病(CML)耐STI-571。
4.按照权利要求1的用途,其中癌症是胃肠道间质瘤(GIST)。
5.按照权利要求4的用途,其中胃肠道间质瘤(GIST)耐STI-571。
6.按照权利要求1的用途,其中癌症为急性髓性白血病(AML)。
7.按照权利要求1的用途,其中癌症是肥大细胞增殖病。
8.按照权利要求1的用途,其中癌症是生殖细胞瘤。
9.按照权利要求1的用途,其中癌症是小细胞肺癌(SCLC)。
10.按照权利要求1的用途,其中癌症是黑素瘤。
11.按照权利要求1的用途,其中癌症是胰腺癌。
12.按照权利要求1的用途,其中癌症是前列腺癌。
13.按照权利要求1的用途,其中癌症是小儿肉瘤。
14.按照权利要求1的用途,其中癌症耐STI-571。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/395503 | 2003-03-24 | ||
US10/395,503 US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2003-03-24 | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2004800078458A Division CN1764454A (zh) | 2003-03-24 | 2004-03-23 | 蛋白酪氨酸激酶的环状抑制剂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1989969A true CN1989969A (zh) | 2007-07-04 |
Family
ID=33096777
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2004800078458A Pending CN1764454A (zh) | 2003-03-24 | 2004-03-23 | 蛋白酪氨酸激酶的环状抑制剂 |
CNA2006101724415A Pending CN1989969A (zh) | 2003-03-24 | 2004-03-23 | 蛋白酪氨酸激酶的环状抑制剂 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2004800078458A Pending CN1764454A (zh) | 2003-03-24 | 2004-03-23 | 蛋白酪氨酸激酶的环状抑制剂 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7125875B2 (zh) |
EP (1) | EP1610780B2 (zh) |
JP (1) | JP2006523216A (zh) |
KR (1) | KR101070101B1 (zh) |
CN (2) | CN1764454A (zh) |
AR (1) | AR044506A1 (zh) |
AT (1) | ATE464898T1 (zh) |
AU (1) | AU2004223828B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0408782A (zh) |
CA (1) | CA2519898C (zh) |
CL (1) | CL2004000610A1 (zh) |
CY (1) | CY1110225T1 (zh) |
DE (1) | DE602004026703D1 (zh) |
DK (1) | DK1610780T4 (zh) |
ES (1) | ES2342937T5 (zh) |
FI (1) | FI1610780T4 (zh) |
GE (1) | GEP20074234B (zh) |
HK (1) | HK1078491A1 (zh) |
HR (1) | HRP20050826B8 (zh) |
IL (1) | IL170873A (zh) |
IS (1) | IS8038A (zh) |
MX (1) | MXPA05010145A (zh) |
MY (1) | MY139730A (zh) |
NO (1) | NO336065B1 (zh) |
NZ (1) | NZ542171A (zh) |
PE (1) | PE20041068A1 (zh) |
PL (1) | PL1610780T5 (zh) |
PT (1) | PT1610780E (zh) |
RS (1) | RS52291B (zh) |
RU (1) | RU2365372C2 (zh) |
SI (1) | SI1610780T2 (zh) |
TW (1) | TWI351404B (zh) |
UA (1) | UA87456C2 (zh) |
WO (1) | WO2004085388A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200507718B (zh) |
Families Citing this family (119)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69734362T2 (de) * | 1996-12-03 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon |
US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6455734B1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
AU779089B2 (en) | 1999-04-15 | 2005-01-06 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
EP2258371A1 (en) * | 2001-08-10 | 2010-12-08 | Novartis AG | Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia |
IL162734A0 (en) | 2002-02-01 | 2005-11-20 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
AU2003229370B2 (en) * | 2002-05-23 | 2009-02-26 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Kinase inhibitors |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
SI1767535T1 (sl) * | 2002-08-23 | 2010-03-31 | Sloan Kettering Inst Cancer | Sinteza epotilonov njihovih intermediatov analogov in uporaba le teh |
EP1572957A4 (en) | 2002-08-27 | 2007-10-10 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | IDENTIFICATION OF POLYNUCLEOTIDES FOR PREDICTING THE ACTIVITY OF COMPOUNDS INTERACTING WITH AND / OR MODULATING TYROSINE KINASE PROTEINS AND / OR TYROSINE KINASE PROTEIN PATHWAYS IN MAMMARY CELLS |
US7537891B2 (en) * | 2002-08-27 | 2009-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Identification of polynucleotides for predicting activity of compounds that interact with and/or modulate protein tyrosine kinases and/or protein tyrosine kinase pathways in breast cells |
US20060167021A1 (en) * | 2002-10-04 | 2006-07-27 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization |
ATE479667T1 (de) * | 2003-02-06 | 2010-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis |
US20050009891A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-01-13 | Lee Francis Y. | Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
US7338951B2 (en) | 2003-11-10 | 2008-03-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyridine compounds |
BRPI0506662B8 (pt) | 2004-01-06 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | compostos ativadores de glucoquinase |
US7491725B2 (en) | 2004-02-06 | 2009-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
US20050215795A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-09-29 | Bang-Chi Chen | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
SG156650A1 (en) | 2004-07-16 | 2009-11-26 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
CA2581105A1 (en) | 2004-09-22 | 2006-03-30 | H. Lundbeck A/S | 2-acylaminothiazole derivatives |
US20060069101A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Kim Kyoung S | Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors |
US7645755B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-01-12 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
US7662837B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
TW200628156A (en) * | 2004-11-04 | 2006-08-16 | Bristol Myers Squibb Co | Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases |
RU2007119427A (ru) * | 2004-11-09 | 2008-12-20 | СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) | Соединения, являющиеся ингибиторами гликогенфосфорилазы, и фармацевтические композиции на их основе |
BRPI0606318B8 (pt) | 2005-01-19 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals Inc | composto, composição, e, uso de um composto |
US20060217390A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-09-28 | Esmir Gunic | Cycloalkl, aryl and heteroaryl amino isothiazoles for the treatment of Hepatitis C virus |
PE20061394A1 (es) * | 2005-03-15 | 2006-12-15 | Bristol Myers Squibb Co | Metabolitos de n-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamidas |
US20060235006A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Lee Francis Y | Combinations, methods and compositions for treating cancer |
US7674912B2 (en) | 2005-04-25 | 2010-03-09 | H. Lundbeck A/S | Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives |
WO2006121742A2 (en) * | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Formulations of a src/abl inhibitor |
WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US8247419B2 (en) * | 2005-06-09 | 2012-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant kit protein |
US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
US7576053B2 (en) | 2005-06-13 | 2009-08-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
JP2009500377A (ja) | 2005-07-08 | 2009-01-08 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ジシクロアルキルウレア型グルコキナーゼ活性化剤 |
US7884210B2 (en) * | 2005-07-14 | 2011-02-08 | Novo Nordisk A/S | Ureido-thiazole glucokinase activators |
US20070099970A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-05-03 | Mackerell Alexander | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the pY'binding site of tyrosene kinase p56 LCK SH2 domain |
EP1937270A1 (en) * | 2005-09-21 | 2008-07-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
US20070123539A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-05-31 | University Of South Florida | Treatment of Restenosis and Stenosis with Dasatinib |
US8933077B2 (en) * | 2005-11-01 | 2015-01-13 | Array Biopharma Inc. | Glucokinase activators |
WO2007056177A2 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | T315a and f317i mutations of bcr-abl kinase domain |
WO2007059106A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Administration of mntor inhibitor to treat patients with cancer |
EP1955073A2 (en) * | 2005-11-15 | 2008-08-13 | Brystol-Myers Squibb Company | Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof |
ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
WO2007109527A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant bcr/abl kinase polypeptides |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
BRPI0710548B8 (pt) | 2006-04-20 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica |
ATE510832T1 (de) | 2006-04-20 | 2011-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclische verbindungen als c-fms- kinasehemmer |
US8252936B2 (en) * | 2006-04-28 | 2012-08-28 | Syngenta Crop Protection Llc | Insecticidal compounds |
JP4884072B2 (ja) * | 2006-05-12 | 2012-02-22 | 三井化学アグロ株式会社 | 複素環誘導体ならびにその殺虫剤としての使用方法 |
WO2008033746A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Curis, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety |
CA2669415A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Solid dosage form comprising ap23573 |
JP5226008B2 (ja) | 2007-01-11 | 2013-07-03 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ウレアグルコキナーゼアクチベーター |
DK2178865T3 (en) | 2007-07-19 | 2015-10-19 | Lundbeck H As | 5-membered heterocyclic amides and related compounds |
US20090076025A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched dasatinib |
BRPI0816881A2 (pt) * | 2007-09-21 | 2015-03-17 | Array Biopharma Inc | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para tratar doenças ou distúrbios e para preparar um composto. |
WO2009045535A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Fluorine-18 derivative of dasatinib and uses thereof |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
US8067423B2 (en) * | 2007-10-23 | 2011-11-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib isopropyl alcohol and process for preparation thereof |
CN101951910B (zh) | 2008-01-23 | 2013-07-17 | 诺瓦提斯公司 | 优化用伊马替尼治疗酪氨酸激酶受体kit介导的增殖性疾病的制药用途 |
WO2009094556A2 (en) * | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Identification of predictive markers of response to dasatinib in human colon cancer |
EP2265607B1 (en) | 2008-02-15 | 2016-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases |
KR20100124778A (ko) * | 2008-02-25 | 2010-11-29 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 글루코키나제 활성제들 |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
EA019973B1 (ru) | 2008-04-16 | 2014-07-30 | Портола Фармасьютиклз, Инк. | ИНГИБИТОРЫ Syk ПРОТЕИНКИНАЗ |
AU2009238590A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US8119129B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-CTLA4 antibody with dasatinib for the treatment of proliferative diseases |
SG172229A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-07-28 | Hoffmann La Roche | Thiazolyl-benzimidazoles |
US8816077B2 (en) | 2009-04-17 | 2014-08-26 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
US8530492B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-09-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
WO2011076732A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Euroscreen S.A. | Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating gastrointestinal disorders |
WO2011076734A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Euroscreen S.A. | Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases |
CN101891738B (zh) | 2010-02-08 | 2011-09-28 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 |
CN103003264B (zh) | 2010-05-21 | 2014-08-06 | 切米利亚股份公司 | 嘧啶衍生物 |
US9102625B2 (en) | 2010-11-01 | 2015-08-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as JAK kinase modulators |
EP2655330B1 (en) * | 2010-12-22 | 2016-02-10 | Purdue Pharma LP | Substituted pyridines as sodium channel blockers |
JP5886411B2 (ja) | 2011-03-24 | 2016-03-16 | ノビガ・リサーチ・エービーNoviga Research AB | 新規のピリミジン誘導体 |
EP2702043A1 (en) * | 2011-04-29 | 2014-03-05 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of inducible form of 6-phosphofructose-2-kinase |
RU2011122942A (ru) | 2011-06-08 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Новые ингибиторы киназ |
EP2776130A1 (en) | 2011-11-07 | 2014-09-17 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | A ddr1 antagonist or an inhibitor of ddr1 gene expression for use in the prevention or treatment of crescentic glomerulonephritis |
CA2856301C (en) | 2011-11-23 | 2020-10-06 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazine kinase inhibitors |
TW201348213A (zh) | 2012-04-24 | 2013-12-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 喹唑啉二酮衍生物 |
JP6177768B2 (ja) | 2012-04-24 | 2017-08-09 | 中外製薬株式会社 | ベンズアミド誘導体 |
WO2013170118A1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Abbvie Inc. | Thiazolecarboxamide derivatives for use as nampt inhibitors |
BR112015001838B1 (pt) | 2012-07-27 | 2022-10-25 | Izumi Technology, Llc | Composição de inibidor de efluxo |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
AU2013299922B2 (en) | 2012-08-07 | 2018-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
ES2779748T3 (es) | 2012-08-23 | 2020-08-19 | Janssen Biopharma Inc | Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus |
EP2903970A4 (en) | 2012-10-08 | 2016-11-30 | Portola Pharm Inc | SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS |
CN104151321B (zh) * | 2013-05-15 | 2016-09-07 | 复旦大学 | N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途 |
US9884857B2 (en) | 2013-07-25 | 2018-02-06 | Basf Se | Salts of dasatinib in amorphous form |
CN105408329A (zh) * | 2013-07-25 | 2016-03-16 | 巴斯夫欧洲公司 | 呈晶体形式的达沙替尼的盐 |
CN104513253A (zh) | 2013-10-01 | 2015-04-15 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的大环化合物 |
JP6307088B2 (ja) | 2013-10-23 | 2018-04-04 | 中外製薬株式会社 | キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体 |
US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
KR102194142B1 (ko) | 2014-01-20 | 2020-12-23 | 삼성전자주식회사 | 항 c-Met/항 EGFR 이중 특이 항체 및 c-Src 저해제를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물 |
US20170216286A1 (en) | 2014-01-28 | 2017-08-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid |
CN104860900A (zh) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | 中国药科大学 | 噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途 |
JPWO2015129853A1 (ja) * | 2014-02-27 | 2017-03-30 | 東レ株式会社 | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 |
CN104163818A (zh) * | 2014-07-15 | 2014-11-26 | 南昌大学 | 2-氨基噁唑类化合物及其制备方法和用途 |
CN104119292A (zh) * | 2014-07-23 | 2014-10-29 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种达沙替尼中间体的制备方法 |
CN105884711A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-08-24 | 中国药科大学 | 噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途 |
CN104974222B (zh) * | 2015-06-14 | 2020-06-02 | 深圳市康尔诺生物技术有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的偶联肽化合物 |
GB201608587D0 (en) | 2016-05-16 | 2016-06-29 | Univ Dundee | Treatment of opiod tolerance |
CN108473487B (zh) * | 2016-12-13 | 2021-08-03 | 普林斯顿药物研发公司 | 一种蛋白激酶抑制剂 |
DK3391907T3 (da) * | 2017-04-20 | 2020-03-09 | Iomx Therapeutics Ag | Intracellulær kinase sik3, der er associeret med resistens over for antitumorimmunresponser, og anvendelser deraf |
MX2020008905A (es) | 2018-06-12 | 2020-12-03 | Vtv Therapeutics Llc | Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas. |
TWI770624B (zh) | 2018-06-15 | 2022-07-11 | 漢達生技醫藥股份有限公司 | 尼洛替尼十二烷基硫酸鹽在製備用於治療慢性骨髓性白血病之劑型的用途 |
EP3643713A1 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-29 | iOmx Therapeutics AG | Heterocyclic kinase inhibitors and uses thereof |
JOP20210298A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Provention Bio Inc | طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول |
US10799459B1 (en) | 2019-05-17 | 2020-10-13 | Xspray Microparticles Ab | Rapidly disintegrating solid oral dosage forms containing dasatinib |
EP4007585A4 (en) | 2019-08-02 | 2023-11-08 | OneHealthCompany, Inc. | TREATMENT OF CANCER IN DOGS |
US20230399319A1 (en) * | 2019-12-27 | 2023-12-14 | Japan Tobacco Inc. | Acylsulfamide Compound and Pharmaceutical Use Therefor |
WO2021150981A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof |
WO2021228983A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer |
KR20230092863A (ko) | 2020-06-11 | 2023-06-26 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
US11980619B2 (en) | 2021-07-28 | 2024-05-14 | Nanocopoeia, Llc | Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses |
Family Cites Families (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3709992A (en) | 1966-12-07 | 1973-01-09 | Us Rubber Co | Fungicidal use of certain carboxamidothiazoles |
US3547917A (en) | 1966-12-07 | 1970-12-15 | Uniroyal Inc | 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxamides |
US3725427A (en) | 1966-12-07 | 1973-04-03 | Uniroyal Ltd | Certain 2,4-dimethyl-5-carboxamido-thiazoles |
US3796800A (en) | 1971-11-22 | 1974-03-12 | Uniroyal Inc | Anti-inflammatory triazole compositions and methods for using same |
US3896223A (en) | 1971-11-22 | 1975-07-22 | Uniroyal Inc | Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same |
US3879531A (en) | 1972-07-17 | 1975-04-22 | Uniroyal Inc | 2-aminothiazoles compositions and methods for using them as psychotherapeutic agents |
US3932633A (en) | 1972-12-04 | 1976-01-13 | Uniroyal Inc. | Novel o-triazenobenzamides, in treating aggressive behavior |
JPS57183768A (en) | 1981-05-06 | 1982-11-12 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | 4-methyl-5-(o-carboxyphenyl)carbamoylthiazole derivative and its preparation |
DE3205638A1 (de) | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
DE3220118A1 (de) | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4649146A (en) | 1983-01-31 | 1987-03-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
US4727073A (en) | 1984-10-01 | 1988-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives and composition of the same |
FR2586561B1 (fr) | 1985-09-05 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation d'agglomerats spheriques de paracetamol et produits obtenus |
JPS6339868A (ja) | 1986-08-04 | 1988-02-20 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
US4837242A (en) | 1987-01-20 | 1989-06-06 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Thiazoles and pyrazoles as fungicides |
JP2552494B2 (ja) | 1987-04-08 | 1996-11-13 | ヘキストジャパン株式会社 | イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法 |
US4877441A (en) | 1987-11-06 | 1989-10-31 | Sumitomo Chemical Company Ltd. | Fungicidal substituted carboxylic acid derivatives |
HU202728B (en) | 1988-01-14 | 1991-04-29 | Eszakmagyar Vegyimuevek | Synergetic fungicide and acaricide compositions containing two or three active components |
JPH02129171A (ja) | 1988-11-08 | 1990-05-17 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤 |
JPH02275857A (ja) | 1989-01-13 | 1990-11-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリジン誘導体 |
US5064825A (en) | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
ATE134368T1 (de) | 1989-06-30 | 1996-03-15 | Du Pont | Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii |
TW205041B (zh) | 1989-08-07 | 1993-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
DE3934197A1 (de) | 1989-10-13 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Thiazolcarbonsaeureamid-derivate |
JPH04316559A (ja) | 1990-11-28 | 1992-11-06 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び殺菌剤 |
CZ290470B6 (cs) | 1991-10-18 | 2002-07-17 | Monsanto Technology Llc | 5 či 6 členné aromáty jako fungicidy pro kontrolu stéblolamu rostlin, způsob kontroly a fungicidní směs k provedení tohoto způsobu |
DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
JPH05345780A (ja) | 1991-12-24 | 1993-12-27 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤 |
HUT63941A (en) | 1992-05-15 | 1993-11-29 | Hoechst Ag | Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same |
IL105939A0 (en) | 1992-06-11 | 1993-10-20 | Rhone Poulenc Agriculture | Herbicidal compounds and compositions |
DE4231517A1 (de) | 1992-09-21 | 1994-03-24 | Basf Ag | Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen |
HRP921338B1 (en) | 1992-10-02 | 2002-04-30 | Monsanto Co | Fungicides for the control of take-all disease of plants |
EP0603595A1 (de) | 1992-12-04 | 1994-06-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Faserreaktive Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
KR960701023A (ko) | 1993-04-07 | 1996-02-24 | 도쿠시마 슈이치 | 피라졸 유도체(pyrazole derivatives) |
US5514643A (en) | 1993-08-16 | 1996-05-07 | Lucky Ltd. | 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms |
AU1433695A (en) | 1993-12-29 | 1995-07-17 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal oxadiazine-, thiadiazine- or triazine-carboxanilides |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
DE69526790T2 (de) | 1994-06-24 | 2003-03-06 | Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv |
PT783505E (pt) | 1994-09-29 | 2001-08-30 | Novartis Ag | Pirrolo¬2,3-d|pirimidinas e sua utilizacao |
GB9517060D0 (en) | 1995-08-17 | 1995-10-25 | Ciba Geigy Ag | Acylated oligopeptide derivatives |
GB9516842D0 (en) | 1995-08-17 | 1995-10-18 | Ciba Geigy Ag | Various acylated oligopeptides |
US5811428A (en) | 1995-12-18 | 1998-09-22 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
EP0850228A1 (en) | 1995-09-01 | 1998-07-01 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
CN1066147C (zh) | 1995-11-01 | 2001-05-23 | 诺瓦提斯公司 | 嘌呤衍生物及其制备方法 |
ATE218556T1 (de) | 1995-11-17 | 2002-06-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-derivate und deren herstellung |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US6011029A (en) | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
AU716123B2 (en) | 1996-04-03 | 2000-02-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
NZ335383A (en) | 1996-11-18 | 2000-10-27 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone C,D,E and F for plant protection and cytostatic effects shown in kidney cells |
DE69734362T2 (de) | 1996-12-03 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon |
US6380394B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
AU6645998A (en) | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors |
AU736062B2 (en) | 1997-02-25 | 2001-07-26 | Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh | Epothilones which are modified in the side chain |
WO1998052944A1 (en) | 1997-05-19 | 1998-11-26 | Sugen, Inc. | Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders |
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
GB9801231D0 (en) | 1997-06-05 | 1998-03-18 | Merck & Co Inc | A method of treating cancer |
WO1998056376A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Sugen, Inc. | Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme related cellular signal transduction |
PL337831A1 (en) | 1997-06-19 | 2000-09-11 | Du Pont Pharm Co | Inhibitors of factor xa containing a specificity giving p1 group |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
WO1999002224A1 (en) | 1997-07-07 | 1999-01-21 | Lewis Robert D | Statistical analysis and feedback system for sports employing a projectile |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
JPH1180137A (ja) | 1997-07-10 | 1999-03-26 | Nissan Chem Ind Ltd | カルバモイルテトラゾールおよび除草剤 |
DE59805727D1 (de) | 1997-07-16 | 2002-10-31 | Schering Ag | Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung |
DK1005465T3 (da) | 1997-08-09 | 2007-11-05 | Bayer Schering Pharma Ag | Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse |
BR9815200A (pt) | 1997-10-27 | 2001-10-16 | Agouron Pharma | Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pela inibição de cdk4 ou um complexo de cdk4/ciclina |
US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
US6040321A (en) | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
EP1042327B1 (en) | 1997-12-04 | 2003-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones |
US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
ATE401312T1 (de) | 1997-12-15 | 2008-08-15 | Astellas Pharma Inc | Pyrimidin-5-carboxamid-derivate |
JPH11180965A (ja) | 1997-12-24 | 1999-07-06 | Nissan Chem Ind Ltd | 新規カルバモイルテトラゾリノンおよび除草剤 |
EP0928790B1 (en) | 1998-01-02 | 2003-03-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
SI0928793T1 (en) | 1998-01-02 | 2002-10-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
NZ506742A (en) | 1998-02-25 | 2003-09-26 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthesis of desoxyepothilones and hydroxy acid derivative intermediates |
US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
US6380395B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives |
CA2329065A1 (en) | 1998-05-05 | 1999-11-11 | Francisco Xavier Talamas | Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors |
MY132496A (en) | 1998-05-11 | 2007-10-31 | Vertex Pharma | Inhibitors of p38 |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
DE19826988A1 (de) | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Nebenkomponenten |
AU4775299A (en) | 1998-06-22 | 2000-01-10 | Nicolaou, Kyriacos Costa | Desmethyl epothilones |
WO2000000485A1 (de) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung |
CA2336848A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
EP1114039A1 (en) | 1998-09-18 | 2001-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | INHIBITORS OF p38 |
JP3244672B2 (ja) | 1998-10-13 | 2002-01-07 | 住友製薬株式会社 | イソキサゾール誘導体からなる医薬 |
ATE266012T1 (de) | 1998-10-22 | 2004-05-15 | Hoffmann La Roche | Thiazole derivate |
GB9823873D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents |
GB9823871D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ES2244231T3 (es) | 1998-12-25 | 2005-12-01 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Derivados de aminopirazol. |
MXPA01008142A (es) | 1999-02-10 | 2003-07-21 | Welfide Corp | Compuestos de amida, y uso medicinal de los mismos. |
AU779089B2 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-06 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
EP1205478A4 (en) | 1999-08-06 | 2004-06-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | P38MAP KINASE INHIBITORS |
US6114365A (en) | 1999-08-12 | 2000-09-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
DE60039616D1 (de) | 1999-08-13 | 2008-09-04 | Vertex Pharma | INHIBITOREN DER c-JUN N-TERMINALEN KINASE (JNK) UND ANDERE PROTEIN-KINASEN |
CA2349140A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-11-30 | Nortel Networks Limited | Connection negotiation for voice over internet protocol using multiple steps |
WO2002094264A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tularik Inc. | Ccr4 antagonists |
EP2258371A1 (en) | 2001-08-10 | 2010-12-08 | Novartis AG | Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia |
US8554512B2 (en) | 2006-06-13 | 2013-10-08 | Nike, Inc. | Athletic performance data system and method |
US8897586B2 (en) | 2012-06-15 | 2014-11-25 | Comcast Cable Communications, Llc | Dynamic generation of a quantization matrix for compression of a digital object |
-
2003
- 2003-03-24 US US10/395,503 patent/US7125875B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-10 MY MYPI20040834A patent/MY139730A/en unknown
- 2004-03-18 TW TW093107346A patent/TWI351404B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-03-23 AU AU2004223828A patent/AU2004223828B2/en not_active Expired
- 2004-03-23 PT PT04758053T patent/PT1610780E/pt unknown
- 2004-03-23 DK DK04758053.5T patent/DK1610780T4/da active
- 2004-03-23 FI FIEP04758053.5T patent/FI1610780T4/fi active
- 2004-03-23 CN CNA2004800078458A patent/CN1764454A/zh active Pending
- 2004-03-23 MX MXPA05010145A patent/MXPA05010145A/es active IP Right Grant
- 2004-03-23 RU RU2005132408/04A patent/RU2365372C2/ru active
- 2004-03-23 ES ES04758053T patent/ES2342937T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-23 CL CL200400610A patent/CL2004000610A1/es unknown
- 2004-03-23 CN CNA2006101724415A patent/CN1989969A/zh active Pending
- 2004-03-23 BR BRPI0408782-8A patent/BRPI0408782A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-03-23 UA UAA200509996A patent/UA87456C2/uk unknown
- 2004-03-23 DE DE602004026703T patent/DE602004026703D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-23 AT AT04758053T patent/ATE464898T1/de active
- 2004-03-23 SI SI200431447T patent/SI1610780T2/sl unknown
- 2004-03-23 GE GEAP20048990A patent/GEP20074234B/en unknown
- 2004-03-23 NZ NZ542171A patent/NZ542171A/en unknown
- 2004-03-23 EP EP04758053.5A patent/EP1610780B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-23 RS YU20050698A patent/RS52291B/sr unknown
- 2004-03-23 PL PL04758053.5T patent/PL1610780T5/pl unknown
- 2004-03-23 JP JP2006507475A patent/JP2006523216A/ja active Pending
- 2004-03-23 WO PCT/US2004/008827 patent/WO2004085388A2/en active Application Filing
- 2004-03-23 CA CA2519898A patent/CA2519898C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-24 PE PE2004000312A patent/PE20041068A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-24 AR ARP040100964A patent/AR044506A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-09-14 IL IL170873A patent/IL170873A/en active IP Right Grant
- 2005-09-20 HR HRP20050826AA patent/HRP20050826B8/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-09-20 NO NO20054359A patent/NO336065B1/no unknown
- 2005-09-21 IS IS8038A patent/IS8038A/is unknown
- 2005-09-23 ZA ZA200507718A patent/ZA200507718B/en unknown
- 2005-09-23 KR KR1020057017907A patent/KR101070101B1/ko active IP Right Review Request
-
2006
- 2006-01-24 HK HK06101056.3A patent/HK1078491A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-20 CY CY20101100674T patent/CY1110225T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1989969A (zh) | 蛋白酪氨酸激酶的环状抑制剂 | |
CN1348370A (zh) | 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN100351253C (zh) | 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 | |
CN1290165A (zh) | 苯并噻唑蛋白酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN1239485C (zh) | 作为IL-1β和TNF-α抑制剂的二苯酮类 | |
CN1098256C (zh) | 作为cox-2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物 | |
CN1993331A (zh) | N-(1-(1-苄基-4-苯基-1h-咪唑-2-基 )-2 , 2-二甲基丙基)苯甲酰胺衍生物和相关化合物作为用于治疗癌症的驱动蛋白纺锤蛋白(ksp)抑制剂 | |
CN1437471A (zh) | 苯并噻唑衍生物 | |
CN1897936A (zh) | 环状胍、含有这种化合物的组合物及其使用方法 | |
CN1615306A (zh) | C-5修饰的吲唑基吡咯并三嗪类化合物 | |
CN1856490A (zh) | 苯并咪唑、苯并噻唑和苯并噁唑衍生物及其作为lta4h调节剂的应用 | |
CN1681508A (zh) | 新型激酶抑制剂 | |
CN101052640A (zh) | 吡啶亚甲基唑烷酮类及其作为磷酸肌醇抑制剂的用途 | |
CN1549816A (zh) | 作为阿立新受体拮抗药的n-芳酰基环胺衍生物 | |
CN1659150A (zh) | 喹唑啉衍生物及医药品 | |
CN1422255A (zh) | 杂环衍生物和药物 | |
CN1489582A (zh) | 二氢化萘衍生物及包含该衍生物作为活性成分的药物 | |
CN1236767C (zh) | 玻璃体结合蛋白受体拮抗剂 | |
CN1816523A (zh) | 作为整联蛋白α4拮抗剂的N-(2-苯基乙基)磺酰胺衍生物 | |
CN1784229A (zh) | 杂环激酶抑制剂:使用方法与合成 | |
CN1069490A (zh) | 脲衍生物 | |
CN1901916A (zh) | 生物体内聚积减少的喹唑啉酮化合物 | |
CN1829517A (zh) | 作为mc4-r激动剂的胍基取代的喹唑啉化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |