KR101070101B1 - 환형 단백질 티로신 키나제 억제제 - Google Patents

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자가반두 다스
라메쉬 파드마나바
핑 첸
데릭 제이. 노리스
아서 엠. 피. 도웨이코
죠엘 배리쉬
존 위트야크
루이스 제이. 롬바르도
프란시스 와이. 에프. 리
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Abstract

신규한 환형 화합물 및 그의 염, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 면역학적 및 종양학적 질환과 같은 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료에 있어서 이러한 화합물을 사용하는 방법.
단백질 티로신 키나제 억제제, 환형 화합물, 암 치료 방법, 암 치료제

Description

환형 단백질 티로신 키나제 억제제{Cyclic Protein Tyrosine Kinase Inhibitors}
본 출원은 1999년 4월 15일에 출원된 미국 가출원번호 60/129,510의 우선권을 주장하는, 2000년 4월 13일에 출원된 미국 특허출원번호 09/548,929의 일부계속(continuation-in-part) 출원이며, 이들의 내용 전체가 본원에 참조로써 포함되었다.
본 발명은 환형 화합물 및 그의 염, 면역학적 및 종양학적 질환과 같은 단백질 티로신 키나제 관련 질환을 치료하는 데 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제 (PTK)는 기질인 ATP와 함께 펩티드 및 단백질에 있는 티로신 잔기를 인산화시키는 효소이다. 이러한 효소는 세포 증식 및 세포 분화를 비롯한 세포 신호 전달의 조절에 있어서 중요한 요소이다. PTK에는 특히 상피 성장 인자 키나제류 (예를 들어, HER1 및 HER2), 혈소판에서 유래된 성장 인자 (PDGF), 및 혈관형성에서 역할을 하는 키나제 (Tie-2 및 KDR)를 비롯한 수용체 티로신 키나제 (RPTK); 또한, Syk, JAK 및 Src (예를 들어, Src, Fyn, Lyn, Lck 및 Blk)류에 속하는 것들을 비롯한 비수용체 티로신 키나제가 포함된다 (참조: 문헌 [Bolen, J.B., Rowley, R.B., Spana, C., and Tsygankov, A.Y., "The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction", FASEB J., 6, 3403-3409 (1992)]; [Ulrich, A. and Schlessinger, J., "Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity", Cell, 61, 203-212 (1990)]; 및 [Ihle, J.N., "The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling", Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)]).
PTK의 증가된 활성은 여러가지 악성 및 비악성 증식성 질환에 관여해 왔다. 또한, PTK는 면역계에서 세포 조절의 중심 역할을 담당한다. 따라서, PTK 억제제는 매우 다양한 종양학적 및 면역학적 질환에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 질환은 특정 수용체 또는 비수용체 PTK, 예를 들면 Lck의 선택적 억제에 의해, 또는 PTK 부류들간의 상동성으로 인해, 억제제에 의한 1종을 초과하는 PTK의 억제에 의해 개선될 수 있다.
특별히 관심있는 PTK는 T 세포에서 발견되는 Lck로, 이는 T 세포에서 주요 단백질 기질을 인산화시키는 것과 관련이 있다. Lck는 생산성 항원 수용체 신호전달 및 세포 활성화에 필요하다. Lck 활성이 없으면, T 세포 수용체 (TCR) 제타 사슬은 인산화되지 않고, 키나제 ZAP-70은 활성화되지 않으며, T 세포 활성화에 필수적인 Ca2 + 이동이 일어나지 않는다 (참조: 문헌[Weiss, A. and Littman, D.R., "Signal transduction by lymphocyte antigen receptors", Cell, 76, 263-274 (1994)]; [Iwashima, M., Irving, B.A., van Oers, N.S.C., Chan, A.C., and Weiss, A., "Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases", Science, 263, 1136-1139 (1994)]; 및 [Chan, A.C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R., and Kurosaki, T., "Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function", EMBO J., 14, 2499-2508 (1995)]). 따라서, Lck의 억제는 중요한 T 세포 성분에 의한 만성 질환과 같은 T 세포 매개 질환, 예를 들면 류마티스양 관절염, 다발성 경화증 및 루푸스 뿐만 아니라, T 세포가 필수적인 역할을 하는 것으로 알려진 급성 질환, 예를 들면, 급성 이식 거부반응 및 지연형 과민 (DTH) 반응의 치료에 유용하다.
<발명의 개요>
본 발명은 단백질 티로신 키나제 억제제로 사용되는 하기 화학식 I의 환형 화합물 및 그의 염을 제공한다.
Figure 112005053279904-pct00001
상기 식에서,
Q는 1개 이상의 R1기로 임의로 치환된
(1) 5-원 헤테로아릴 고리,
(2) 6-원 헤테로아릴 고리, 또는
(3) 아릴 고리이고;
Z는
(1) 단일 결합,
(2) -R15C=CH-, 또는
(3) -(CH2)m- (여기서, m은 1 내지 2임)이고;
X1 및 X2는 각각 수소이거나, 또는 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R1은
(1) 수소 또는 R6 (여기서, R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 Z1, Z2 및 1개 이상의 (바람직하게는 1 또는 2개의) Z3기로 치환됨),
(2) -OH 또는 -OR6,
(3) -SH 또는 -SR6,
(4) -C(O)2H, -C(O)qR6, 또는 -O-C(O)qR6 (여기서, q는 1 또는 2임),
(5) -SO3H 또는 -S(O)qR6,
(6) 할로,
(7) 시아노,
(8) 니트로,
(9) -Z4-NR7R8,
(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11,
(11) -Z4-N(R12)-Z5-R6,
(12) -P(O)(OR6)2이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로
(1) 수소 또는 R6,
(2) -Z4-R6, 또는
(3) -Z13-NR7R8이고;
R4 및 R5는
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6,
(2) -Z4-N(R9)-Z5-NR10R11,
(3) -N(R9)Z4R6이거나, 또는
(4) 그들이 결합된 질소 원자와 합쳐서 비치환되거나 또는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 완성하고 (이 헤테로 시클릭 고리에는 비치환되거나 또는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환된 벤젠 고리가 임의로 융합될 수 있음);
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 R6이거나,
(2) R7 및 R8은 함께 그들이 결합된 질소 원자와 합쳐서 비치환되거나 또는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌, 알케닐렌 또는 헤테로알킬일 수 있거나, 또는
(3) R9, R10 및 R11 중 임의의 두 기는 함께 그들이 결합된 질소 원자와 합쳐서 비치환되거나 또는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고;
R13은
(1) 시아노,
(2) 니트로,
(3) -NH2,
(4) -NHO알킬,
(5) -OH,
(6) -NHO아릴,
(7) -NHCOO알킬,
(8) -NHCOO아릴,
(9) -NHSO2알킬,
(10) -NHSO2아릴,
(11) 아릴,
(12) 헤테로아릴,
(13) -O알킬, 또는
(14) -O아릴이고;
R14는
(1) -NO2,
(2) -COO알킬, 또는
(3) -COO아릴이고,
R15는
(1) 수소,
(2) 알킬,
(3) 아릴;
(4) 아릴알킬, 또는
(5) 시클로알킬이고,
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로
(1) 수소 또는 Z6 (여기서, Z6은 (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 시클로알킬아릴, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬; (ii) 자체가 1개 이상의 동일 또는 상이한 (i)기로 치환된 (i)기; 또는 (iii) Z1, Z2 및 Z3의 정의 중에서 하기 (2) 내지 (16)의 기 중 1개 이상으로 치환된 (i)기 또는 (ii)기임),
(2) -OH 또는 -OZ6,
(3) -SH 또는 -SZ6,
(4) -C(O)qH, -C(O)qZ6 또는 -O-C(O)qZ6,
(5) -SO3H, -S(O)qZ6 또는 S(O)qN(Z9)Z6,
(6) 할로,
(7) 시아노,
(8) 니트로,
(9) -Z4-NZ7Z8,
(10) -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8,
(11) -Z4-N(Z10)-Z5-Z6,
(12) -Z4-N(Z10)-Z5-H,
(13) 옥소,
(14) -O-C(O)-Z6이거나,
(15) Z1, Z2 및 Z3 중 임의의 두 기는 함께 그들이 결합된 원자와 합쳐서 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나, 또는
(16) Z1, Z2 및 Z3 중 임의의 두 기는 함께 그들이 결합된 원자와 합쳐서 4- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 -O-(CH2)r-O- (여기서, r은 1 내지 5임)일 수 있고;
Z4 및 Z5는 각각 독립적으로
(1) 단일 결합,
(2) -Z11-S(O)q-Z12-,
(3) -Z11-C(O)-Z12-,
(4) -Z11-C(S)-Z12-,
(5) -Z11-O-Z12-,
(6) -Z11-S-Z12-,
(7) -Z11-O-C(O)-Z12-, 또는
(8) -Z11-C(O)-O-Z12이고;
Z7, Z8, Z9 및 Z10은
(1) 각각 독립적으로 수소 또는 Z6이거나,
(2) Z7 및 Z8, 또는 Z6 및 Z10은 함께 그들이 결합된 원자와 합쳐서 비치환되거나 또는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있거나, 또는
(3) Z7 또는 Z8은 Z9와 함께 그들이 결합된 질소 원자와 합쳐서 비치환되거나 또는 Z1, Z2 및 Z3으로 치환된 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있고,
Z11 및 Z12는 각각 독립적으로
(1) 단일 결합,
(2) 알킬렌,
(3) 알케닐렌, 또는
(4) 알키닐렌이고;
Z13은
(1) 단일 결합,
(2) -Z11-S(O)q-Z12-,
(3) -Z11-C(O)-Z12-,
(4) -Z11-C(S)-Z12-,
(5) -Z11-O-Z12-,
(6) -Z11-S-Z12-,
(7) -Z11-O-C(O)-Z12-,
(8) -Z11-C(O)-O-Z12-,
(9) -C(NR13)-,
(10) -C(CHR14)-, 또는
(11) -C(C(R14)2)-이다.
화학식 I에 속하는 화합물에는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 염이 포함된다.
Figure 112005053279904-pct00002
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
A는 탄소 및 질소로부터 선택되고;
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되고;
X3은 산소 또는 황이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
다음은 본 명세서에서 사용되는 용어들의 정의이다. 본원에서 기 또는 용어에 대해 부여된 처음의 정의는 달리 언급하지 않는 한 단독으로 또는 또다른 기의 일부로 본 명세서 전체에 있는 기 또는 용어에 적용된다.
용어 "알크" 또는 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다. 표현 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 말한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다. 알케닐기가 질소 원자에 결합되어 있는 경우, 이러한 기는 이중 결합을 함유하고 있는 탄소를 통해 직접 결합되지 않는 것이 바람직하다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다. 알키닐기가 질소 원자에 결합되어 있는 경우, 이러한 기는 삼중 결합을 함유하고 있는 탄소를 통해 직접 결합되지 않는 것이 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 단일 결합에 의해 연결된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 가교 (예를 들어, -(CH2)x-, 여기서, x는 1 내지 5임)를 말하며, 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐렌"은 단일 결합에 의해 연결되며 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 5의 직쇄 가교를 말한다. 알케닐렌기의 예는 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- 및 -CH(C2H5)-CH=CH-이다.
용어 "알키닐렌"은 삼중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 연결되며, 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 5의 직쇄 가교를 말한다. 알키닐렌기의 예는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH(CH3)-C≡C- 및 -C≡C-CH(C2H5)CH2-이다.
용어 "아르" 또는 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환형기 (예를 들어, 6-원 모노시클릭, 10-원 비시클릭 또는 14-원 트리시클릭 고리계)를 말한다. 아릴기의 예에는 페닐, 나프틸, 비페닐 및 안트라센이 포함된다.
용어 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"은 탄소수 3 내지 12의 환형 탄화수소기를 말한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
용어 "불포화 고리"는 부분적으로 불포화된 방향족 고리를 포함된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 완전히 포화된 고리계, 또는 비-방향족 (예를 들면, "헤테로시클로알킬") 및 방향족 ("헤테로아릴") 환형기를 비롯한 불포화된 고리계, 예를 들어 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 11-원 비시클릭 또는 10- 내지 15-원 트리시클릭 고리계를 말하며, 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자 중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 결합될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등이 있다.
비시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴뉴클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라-히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예를 들면, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예를 들면, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등이 있다.
트리시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로시클릭기를 말한다.
헤테로아릴기의 예로는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등이 포함된다.
q가 1 또는 2인 경우, "-C(O)qH"는 -C(O)-H 또는 -C(O)-OH를 나타내고; "-C(O)qR6" 또는 "-C(O)qZ6"은 각각 -C(O)-R6 또는 -C(O)-OR6, 또는 -C(O)-Z6 또는 -C(O)-OZ6을 나타내고; "-O-C(O)qR6" 또는 "-O-C(O)qZ6"은 각각 -O-C(O)-R6 또는 -O-C(O)-OR6, 또는 -O-C(O)-Z6 또는 -O-C(O)-OZ6을 나타내며; "-S(O)qR6" 또는 "-S(O)qZ6"은 각각 -SO-R6 또는 -SO2-R6, 또는 -SO-Z6 또는 -SO2-Z6을 나타낸다.
몇몇 경우 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 염을 형성할 수 있다. 달리 명시하지 않았다면, 본원에서 화학식 I의 화합물에 관한 언급은 그의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해한다. 본원에서 사용되는, 용어 "염"은 무기 및(또는) 유기 산 및 염기와 형성된 산성 및(또는) 염기성 염을 나타낸다. 양쪽성 이온 (분자내 염)은 본원에서 사용되는 용어 "염"에 포함된다 (예를 들어, R 치환기가 카르복실기와 같은 산 잔기를 포함하는 경우 형성될 수 있음). 본원에는 알킬암모늄염과 같은 4급 암모늄염 또한 포함된다. 예를 들어, 제조 중에 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서는 다른 염이 유용하다 해도 제약학상 허용가능한 (즉, 무독성인, 생리학적으로 허용가능한) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수용성 매질 중에서 동량의 산 또는 염기와 반응시킨 후, 동결건조시켜서 형성할 수 있다.
산부가염의 예로는 아세테이트 (예를 들면, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 형성된 염), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예를 들면, 황산과 형성된 염), 술포네이트 (예를 들면, 본원에서 언급된 염), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트 등이 포함된다.
(예를 들어 R 치환기가 카르복실기와 같은 산성 잔기를 포함하는 경우 형성되는) 염기성 염의 예로는 암모늄염, 알킬리 금속염 (예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘염), 유기 염기 (예를 들면 유기 아민)와의 염 (예를 들면, 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라브아민, N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민) 및 아르기닌, 리신과 같은 아미노산과의 염 등이 있다. 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴의 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 펜에틸 브로마이드)와 같은 제제 및 그밖의 제제로 4급화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그 및 용매화물도 본원에서 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 개체에게 투여시 대사 과정 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 및(또는) 용매화물을 생성하는 화합물을 말한다. 화학식 I의 화합물의 용매화물은 수화물이 바람직하다.
거울상이성질형 및 부분입체이성질형을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 R 치환기에서 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미 혼합물, 또는 다른 모든 또는 선택된 입체이성질체와 혼합된 상태일 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 Recommendations에 의해 정의된 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.
명세서 전체에서, 기 및 그의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택된다.
<바람직한 화합물>
Q가 티아졸이고, Z, X1, X2, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이, 특히 이들 모두가 하기의 정의 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 본 발명의 바람직한 화합물이다:
Z는 단일 결합이고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 아릴, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐 중에서 선택되고, 바람직하게는 수소이고;
X1 및 X2는 함께 =O 또는 =S를 형성하고, 바람직하게는 =O를 형성하고;
R2는 수소이고;
R3은 -Z4-R6 또는 -Z13-NR7R8 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 -Z4-R6이고 (여기서, Z4는 단일 결합이고, R6은 비치환되거나 또는 Z1, Z2 및 1개 이상의 (바람직하게는, 1 또는 2개의) Z3기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임);
R4는 수소이고;
R5는 Z1, Z2 및 1개 이상의 (예를 들면, 1 또는 2개의) Z3기로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기 중에서 선택된다.
<제조 방법>
화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 A 내지 E 및 I 내지 XI에서 설명되는 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 언급된 모든 문서는 전체 내용이 본원에 포함된다. 출발 물질은 시판되거나, 또는 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 제조된다. 화합물의 조성은 다른 경우와 마찬가지로 명세서에 정의된 바 또는 반응식에 구체적으로 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 방법은 용액 중의 출발 물질 및(또는) 시약을 이용하여, 또는 별법으로 적절한 경우 고상 지지체에 결합된 1종 이상의 출발 물질 또는 시약을 이용하여 수행할 수 있다 (참조: 문헌 (1) [Thompson, L. A., Ellman, J. A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996)]; (2) [Terrett, N. K., Gardner, M., Gordon, D. W., Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995)]; (3) [Gallop, M. A., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gordon, E. M., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1233-1251 (1994)]; (4) [Gordon, E. M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, M. A., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385-1401 (1994)]; (5) [Balkenhohl, F., von dem Bussche-Huennefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288-2337 (1996)]; (6) [Balkenhohl, F., von dem Bussche-Huennefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie, 108, 2436-2487 (1996)]; 및 (7) [Sofia, M. J., Drugs Discovery Today, 1, 27-34 (1996)]).
Figure 112005053279904-pct00003
반응식 A는 X1과 X2가 함께 =O를 형성하는 화학식 I의 화합물인 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 설명한다. 반응식 A에 제시된 바와 같이, R2 및 R3이 수소인 화학식 Ia의 화합물은 i (R*는 알킬 또는 아릴알킬과 같은 카르복실 보호기임)를 에스테르 가수분해시킨 후, 당업계에 공지된 방법에 의해 iii와 반응시켜서 형성할 수 있다. 별법으로, i를 (예를 들어 등몰량의 분율로) R2L (여기서, L은 할로겐과 같은 이탈기임)과 반응시킨 후, 임의로 (예를 들어, 등몰량의 분율로) R3L과 반응시켜 ii를 형성할 수 있다. 또한, 별법으로 적절한 알데히드 또는 케톤을 이용하여 i를 환원성 아민화시켜 ii를 형성할 수 있다. 그 후, 당업자에게 공지된 조건하에 화합물 ii를 에스테르 가수분해시키고, 아민 iii와 반응시켜 R2 및(또는) R3이 수소가 아닌 화학식 Ia의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 상의 바람직한 치환기를 제조하는 방법은 하기 반응식 I 내지 XI에서 설명된다.
Figure 112005053279904-pct00004
반응식 B는 Z가 -CH=CH-이고, X1 및 X2가 함께 =O를 형성하는 화학식 I의 화합물인 화합물 Ib를 제조하는 일반적인 방법을 설명한다. 반응식 B에 제시한 바와 같이, 2-할로-화합물 vi은, 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중에서 적절히 치환된 2-아미노-화합물 ia를 구리(II) 할라이드 및 알킬 아질산염 (예를 들어, tert-부틸 아질산염)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (참조: 문헌[J. Het. Chem. 22, 1621 (1985)]). 화합물 iv를 에탄올 또는 수성 테트라히드로푸란 중에서 소듐 보로히드리드와 같은 환원제를 이용하여 환원시켜 알콜을 수득할 수 있고, 이를 피 리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트와 같은 산화제를 이용하여 산화시켜 알데히드 v를 수득할 수 있다. 화합물 v를 알킬(트리페닐포스포릴리덴)아세테이트와 반응시켜 카르복실레이트 vi를 수득할 수 있다. 화합물 vi을 에스테르 가수분해시킨 다음, 당업자에게 공지된 방법으로 아민 iii과 반응시킴으로써 vii를 수득할 수 있다. 화합물 vii을 아민 R2R3NH와 반응시켜, Z가 -CH=CH-이고, X1, X2가 함께 =O를 형성하는 Ib를 수득할 수 있다. 별법으로, R2 및 R3이 H인 화학식 Ib의 화합물은, 4-메톡시벤질 아민과 같은 적절히 치환된 벤질 아민과 화합물 vii을 반응시켜 화합물 ix를 형성하고, 이를 수소첨가반응시키거나 또는 아니솔의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 상의 바람직한 치환기를 제조하는 방법은 하기 반응식 I 내지 XI에서 설명된다.
Figure 112005053279904-pct00005
반응식 C는 Z가 -R15C=CH-이고 X1 및 X2가 함께 =O를 형성하는 화학식 I의 화합물인 화합물 Ic를 제조하는 일반적인 방법을 설명한다. 반응식 C에 제시된 바와 같이, 2-아미노-화합물 ia를 클로로포르메이트 또는 디카르보네이트와 반응시켜 x를 수득할 수 있고, 이를 에스테르 가수분해시키고 오르가노리튬 시약으로 처리하여 화합물 xi를 수득할 수 있다. 화합물 xi를 알킬(트리페닐포스포릴리덴)아세테이트와 반응시킨 후, 카르바메이트 보호기를 탈보호시킴으로써 xii를 수득할 수 있 다. 별법으로, xii를 에스테르 가수분해시킨 후, 당업자에게 공지된 방법으로 아민 R4R5NH와 반응시킴으로써, R2 및 R3이 수소인 화합물 Ic를 형성할 수 있다. 별법으로, 화합물 xii를 (예를 들어, 등몰량의 분율로) R2L (여기서, L은 할로겐과 같은 이탈기임)과 반응시킨 후, 임의로 (예를 들어, 등몰량의 분율로) R3L과 반응시켜 xiii를 형성할 수 있고, 이를 에스테르 가수분해시키고, 당업자에게 공지된 방법으로 아민 R4R5NH와 반응시킴으로써, R2 및(또는) R3이 H가 아닌 Ia를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물 상의 바람직한 치환기를 제조하는 방법은 하기 반응식 I 내지 XI에서 설명된다.
Figure 112005053279904-pct00006
반응식 D는 X1 및 X2가 함께 =S를 형성하는 화학식 I의 화합물인 화합물 Id를 제조하는 일반적인 방법을 설명한다. 반응식 A에서 수득한 화학식 Ia의 화합물을 라웨슨 시약 (Lawesson's reagent, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티오-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드, 참조: 문헌[Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 223 (1978)])과 같은 시약을 이용하여 상응하는 티오아미드 Id로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 상의 바람직한 치환기를 제조하는 방법은 하기 반응식 I 내지 XI에서 설명된다.
Figure 112005053279904-pct00007
반응식 E는 X1 및 X2가 각각 수소인 화학식 I의 화합물인 화합물 Ie를 제조하는 일반적인 방법을 설명한다. 반응식 E에 제시된 바와 같이, 반응식 D에서 수득한 화학식 Id의 화합물을 예를 들어 라니 니켈과 반응시킴으로써 환원시켜 상응하는 아민 Ie로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 상의 바람직한 치환기를 제조하는 방법은 하기 반응식 I 내지 XI에서 설명된다.
Figure 112005053279904-pct00008
반응식 I에 제시된 바와 같이, 카르복실레이트 i를 클로로포르메이트 또는 디카르보네이트와 반응시켜 1을 수득할 수 있다. 화합물 1을 수소화나트륨, 나트륨/칼륨 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)와 같은 염기, 및 알킬화제 R2X (여기서, X는 할로겐이고, R2는 바람직하게는 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬임)로 처리한 다음, 수산화칼륨과 같은 수성 염기를 이용하여 에스테르 가수분해시킴으로써 2를 수득할 수 있다. 별법으로, 1을 적절한 알데히드 또는 케톤을 이용하는 환원성 아민화 반응하에 두고, 수산화칼륨과 같은 수성 염기를 이용하여 에스테르 가수분해시킴으로써, 2를 수득할 수 있다. 별법으로, 화합물 1을 수산화칼륨과 같은 수성 염기로 간단히 에스테르 가수분해시킴으로써, R2가 수소인 3을 수득할 수 있다.
산 2를 펩티드 결합 합성 (참조: 예를 들어 문헌[Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984]; [Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984])에 널리 공지된 반응 조건을 이용하여 아민 iii과 반응시켜, X1 및 X2가 함께 =O를 형성하고 R3이 COOR6인 화학식 I의 화합물인 화합물 Id를 수득할 수 있으며, 2가 출발 물질일 때, R2는 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬인 것이 바람직하다. 예를 들면, 아민 iv와의 반응을 위해 2의 카르복실기를 활성화시키는 시약에는, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (BOP 클로라이드), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BPO 시약), [O-(7-아자벤조트라이졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄]헥사플루오로포스페이트 (HATU), 및 단독으로 또는 히드록시벤조트리아졸과 배합된 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필카르보디이미드 (EDCI)와 같은 카르보디이미드가 포함된다. 별법으로, 활성화된 에스테르 중간체를 단리한 다음, 염기 (예를 들어, 나트륨/칼륨 헥사메틸디실라지드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)와 같은 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 무기 염기)의 존재하에 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 비양성자성 용매 중에서 적절한 아민 iv로 처리할 수 있다. 별법으로, 2의 산 할라이드를 예를 들어 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 반응시킨 다음, 아민 iii과 후속 반응시킴으로써, R3이 COOR6이고 X1 및 X2가 함께 =O를 형성하고 R2가 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물인 화합물 If를 수득할 수 있다.
2를 If로 전환시키는데 이용된 것과 유사한 방법을 이용하여, 3을 R3이 COOR6이고 X1 및 X2가 함께 =O를 형성하고 R2가 수소인 If로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005053279904-pct00009
반응식 II에 제시된 바와 같이, R2 및 R3이 수소가 아니고 그들이 결합된 질소가 비염기성이 되도록 선택된 산 4를 당업계에 널리 공지된 방법 (참조: 문헌[March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985])에 따라 알데히드 5로 환원시킨다. 예를 들어, 산 4를 그의 상응하는 에스테르로 전환시킨 다음, 디이소부틸알루미늄 히드리드를 이용하여 환원시킬 수 있다. 별법으로, 산 4를 예를 들어 보란/THF, LiAlH4로 처리함으로써 또는 혼합 무수물의 환원반응을 통해 상응하는 1급 알콜로 환원시킨 다음, Cr(VI) (예를 들어, 피리디늄 클로로크로메이트, "PCC")를 이용하여 또는 스원 또는 모패트 조건 (Swern or Moffatt condition, 예 (COCl)2/디메틸술폭시드) 하에 알데히드 5로 후속적으로 산화시킬 수 있다. 출발 산 4는 예를 들어 ii의 에스테르 가수분해를 통해 수득될 수 있다.
NaBH3CN, NaBH(OAc)3 (Ac = 아세틸) 또는 수소와 같은 환원제 및 팔라듐 촉매의 존재하에 아민 iii을 이용하여 알데히드 5를 환원성 아민화 (참조: 문헌[Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, Wiley, 1984])시킴으로써, X1 및 X2가 각각 수소이고 R2 및 R3이 각각 수소가 아닌 화학식 I의 화합물인 아민 화합물 Ig를 수득한다.
Figure 112005053279904-pct00010
반응식 III에 제시된 바와 같이, (예를 들어, 보란/테트라히드로푸란, LiAlH4로 처리함으로써 또는 혼합 무수물의 환원반응을 통해) 산 4를 1급 알콜로 환원시킨 후, 당업계에 널리 공지된 방법 (참조: 문헌[March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985])에 따라 전환시킴으로써, 할라이드, 토실레이트 (OTs), 메실레이트 (OMs) 또는 트리플레이트 (OTf)와 같은 이탈기를 함유한 6을 수득한다. R2기 및 R3기는 그들이 결합된 생성 질소가 비염기성이 되도록 선택된다. 이어서, 화합물 6을 아민 iii을 이용한 교체 반응에 의해 (바람직하게는 아민 iii을 과량으로 사용함) X1 및 X2가 각각 수소이고 R2 및 R3이 각각 수소가 아닌 화학식 I의 화합물인 화합물 Ih로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005053279904-pct00011
반응식 IV는 화합물 Ij, Ik, Il, Im 및 In의 제조에 이용될 수 있는 방법을 설명한다. Ij, Ik, Il, Im 및 In은 R2가 정의된 임의의 기이고, R3이 아실 또는 티오아실기이고, X1 및 X2가 수소가 아니고, R1이 1급 또는 2급 아민이 아닌 화학식 I 의 화합물이다. Ij, Ik, Il, Im 및 In은 이 반응식 및 하기에 구체화한 다른 특정 치환기를 갖는다. 출발 화합물 Ii는 반응식 A 및 D에 기재된 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.
아미드 Ij는, 상기 기재된 바와 같이 반응을 위해 카르복실기를 활성화시키는 시약, 예를 들어 BOP 시약, HATU, 및 단독으로 또는 히드록시벤조트리아졸과 배합된 DCC 또는 EDCI와 같은 카르보디이미드의 존재하에 아민 화합물 Ii를 카르복실산 7로 처리함으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 산 할라이드 8을 디이소프로필에틸아민과 같은 산 스캐빈져의 존재하에 아민 화합물 Ii와 반응시킬 수 있다. 상응하는 티오아미드 Ik는, 아미드 Ii (여기서, X1, X2 ≠O)를 상기 정의된 라웨슨 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
카르바메이트 Il은, 디이소프로필에틸아민과 같은 산 스캐빈져의 존재하에 아민 화합물 Ii를 클로로포르메이트 9 또는 디카르보네이트 10으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
우레아 Im은, 1) 아민 화합물 Ii를 페닐클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트 9로 처리한 후, 아민 11과 반응시킴으로써, 또는 2) 아민 화합물 Ii를 디이소프로필에틸아민과 같은 산 스캐빈져의 존재하에 카르바모일 클로라이드 12로 처리함으로써, 또는 3) 아민 화합물 Ii를 이소시아네이트 13a와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상응하는 티오우레아 In은 아민 화합물 Ii를 티오이소시아네이트 13b로 처리함으로써 제조될 수 있다.
Ra는 -C(=A)-Ra기가 R3의 정의 내에 있는 아실 또는 티오아실기가 되도록, R6의 정의에 포함되는 기들 중에서 선택된다. Rb 및 Rc는 -C(=A)-N(Rb)(Rc)기가 R3의 정의 내에 있는 아실 또는 티오아실기가 되도록, R7 및 R8의 정의에 포함되는 기들 중에서 선택된다.
Figure 112005053279904-pct00012
반응식 V는, R2가 아실을 제외한 정의된 임의의 기이고 그가 결합된 질소가 염기성이 되도록 선택되고, R3이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬 또는 포화된 헤테로사이클이고, X1 및 X2가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물인 Ip의 제조에 이용될 수 있는 방법을 설명한다. 출발 화합물 Io 및 Iq는 반응식 A 및 D에 기재된 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 V에 제시된 바와 같이, 상기 기재된 환원성 아민화 조건하에 아민 화합물 Io를 알데히드 또는 케톤 14와 반응시켜 아민 Ip를 수득한다. 화합물 Ip는 또한, 구리(II) 할라이드의 존재하에 R2 및 R3이 수소인 아민 화합물 Iq를 t-부틸 아질산염 또는 아질산나트륨으로 처리하여 할로-치환된 화합물 15를 수득한 후, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 아민 16을 이용한 교체 반응에 의해 제조할 수 있다 (참조: 문헌[Lee et al., J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621 (1985)]).
Rd 및 Re는 -CH(Rd)(Re)기가 R3의 정의 내에 있는 기가 되도록, 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 중에서 선택되거나, 또는 함께 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌이다.
Figure 112005053279904-pct00013
반응식 VI에 제시된 바와 같이, R2가 아실을 제외한 임의의 기이고 그가 결합된 질소가 염기성이 되도록 선택되며, R3이 아릴 또는 헤테로아릴이고, X1 및 X2 가 수소가 아닌 경우에는, 아민 화합물 Ir을 팔라듐 (O) 촉매의 존재하에 할로페닐 또는 할로헤테로방향족기 17과 반응시킴으로써 (참조: 문헌[J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)]), 이 반응식에 기재된 특정 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물인 아민 Is를 수득할 수 있다. 출발 화합물 Ir은 반응식 A 및 D에 기재된 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005053279904-pct00014
반응식 VII에 제시된 바와 같이, R2가 정의된 임의의 기이고 R3이 헤테로방향족기인 경우에는, 아민 화합물 It를 필요에 따라 염기의 존재하에, Q1이 그가 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 모노시클릭 또는 10- 내지 12-원 비시클릭 헤테로방향족기를 형성하는 (예를 들어, 2-클로로피리딘 또는 2-클로로피리미딘을 형성하는) 2-할로 치환된 헤테로방향족 화합물 17과 반응시킴으로써, 이 반응식에 기재된 특정 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물인 아민 Iu를 수득할 수 있다. 출발 화합물 It는 반응식 A 및 D에 기재된 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005053279904-pct00015
반응식 VIII에 제시된 바와 같이, 티오우레아 화합물 In (여기서, X1 및 X2는 수소가 아님)을 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (BOP 클로라이드), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약), [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄]헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 카르보디이미드 (예를 들어, 디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필 카르보디이미드 (EDCI) 또는 디이소프로필 카르보디이미드 (DIC))의 존재하에, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 적절한 아민과 반응시킴으로써, 이 반응식에 기재된 특정 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물인 화합물 Iv를 수득할 수 있다.
별법으로, 화합물 In을 염화수은과 같은 수은(II)염의 존재하에 적절한 아민과 반응시키거나 또는 문헌에 공지된 다른 방법에 의해 Iv를 수득할 수 있다.
Figure 112005053279904-pct00016
반응식 IX에 제시된 바와 같이, 아민 Ir (여기서, X1 및 X2는 수소가 아님)과 디페닐시아노카본이미데이트를, 단독으로 또는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨, 소듐 헥사메틸디실라지드 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 실온 또는 승온에서 반응시켜, 중간체 화합물 Iw를 수득할 수 있다. 화합물 Iw를 아민 R7R8NH와 반응시켜, 이 반응식에 기재된 특정 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물인 화합물 Iv를 수득할 수 있다.
Figure 112005053279904-pct00017
반응식 X에 제시된 바와 같이, 화합물 Ir (여기서, X1 및 X2는 수소가 아님)과 18 또는 19를, 단독으로 또는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 수소화나트륨, 소듐 헥사메틸디실라지드 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에 실온 또는 더 고온에서 반응시켜, 각각 화합물 Ix 또는 Iy를 수득할 수 있으며, 이를 아민 R7R8NH와 실온 또는 승온에서 반응시켜, 각각 화합물 Iz 또는 Iz*를 수득할 수 있다. 화합물 Iz는 이 반응식에 기재된 특정 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물이다. 화합물 Iz*는 이 반응식에 기재된 특정 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112005053279904-pct00018
반응식 XI에 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 또한 산 촉매의 존재하에 정의된 아민으로 처리함으로써 15로부터 제조될 수 있다 (참조: 예를 들어 문헌[Gunzenhauser et al., Helv. Chim. Acta, 71, 33 (1988)]).
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다.
Figure 112005053279904-pct00019
상기 식에서,
R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 임의로 1개 이상의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기 또는 아릴 기이고;
R2는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다.
Figure 112005053279904-pct00020
<유용성>
본 발명의 화합물은 단백질 티로신 키나제, 특히 Lck, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr 및 Blk와 같은 Src류 키나제를 억제하며, 따라서 이들은 면역학적 및 종양학적 질환과 같은 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 예방 및 치료를 비롯한 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물은 HER1 및 HER2를 비롯한 수용체 티로신 키나제도 억제하며, 따라서 건선 및 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용하다. HER1 및 다른 수용체 키나제를 억제하는 이들 화합물의 능력은 암 및 당뇨병성 망막염증과 같은 질환을 치료하기 위한 혈관형성 억제제로서의 유용성도 나타낼 것이다. "단백질 티로신 키나제 관련 질환"은 비정상적인 티로신 키나제 활성에 의한 질환 및(또는) 1종 이상의 이들 효소의 억제에 의해 경감되는 질환이다. 예를 들어, Lck 억제제는 Lck 억제가 T 세포 활성을 막기 때문에 수많은 질환의 치료 (예를 들면, 자가면역 질환의 치료)에서 유용하다. T 세포 활성화 및 증식의 억제를 비롯한, T 세포 매개 질환의 치료는 본 발명의 특히 바람직한 실시태양이다. T 세포 활성화 및 증식을 선택적으로 억제하는 화합물이 바람직하다. 산화적 스트레스에 의한 내피세포 PTK의 활성화를 차단시켜 호중구 결합을 유도하는 부착 분자의 표면 발현을 제한하고, 호중구 활성화에 필요한 PTK를 억제하는 본 발명의 화합물들은, 예를 들어 허혈증 및 재관류 손상의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 하기에서 설명되는 다른 치료제를 본 방법에서 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 다른 치료제(들)은 본 발명의 화합물(들)을 투여하기 전에 투여하거나, 동시에 투여하거나, 또는 투여 후에 투여할 수 있다.
단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물은 이식 (예를 들면, 기관 이식, 급성 이식, 또는 (화상 치료에서 사용되는 것과 같은) 이종이식편 또는 동종이식편) 거부반응; 기관 이식 중에, 또는 심근경색증, 졸중 또는 다른 이유로 발생하는 허혈성 또는 재관류 손상과 같은 허혈성 또는 재관류 손상으로부터의 보호; 이식 내성 유도; 관절염 (예를 들면, 류마티스양 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염); 다발성 경색증; 폐기종과 같은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 궤양성 대장염 및 크론병을 비롯한 염증성 장질환; 루푸스 (전신성 홍반성 루푸스); 이식편 대 숙주 질환; 접촉성 과민반응, 지연형 과민반응 및 글루텐 민감성 장질환 (복강병)을 비롯한 T-세포 매개 과민반응 질환; 건선; (옻나무독으로 인한 접촉성 피부염을 비롯한) 접촉성 피부염; 하시모토 갑상선염; 쇼그렌 증후군; 그레이브스병과 같은 자가면역 갑상선기능항진증; 애디슨병 (부신의 자가면역 질환); 자가면역 다선성 질환 (자가면역 다선성 증후군으로도 알려져 있음); 자가면 역 탈모증; 악성 빈혈; 백반; 자가면역 뇌하수체 기능저하증; 길랑-바레 증후군; 기타 자가면역 질환; Lck, 또는 Src과 같은 그밖의 Src류 키나제가 활성화되거나 과발현되는 암, 예를 들면 결장암 및 흉선암, 및 Src류 키나제 활성이 종양 성장 또는 생존을 촉진시키는 암을 비롯한 암; 사구체신염; 혈청병; 두드러기; 호흡성 알러지 (천식, 고초열, 알러지성 비염) 또는 피부 알러지와 같은 알러지성 질환; 공피증; 균상육식종; 급성 염증성 반응 (예를 들면, 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈증/재관류 손상); 피부근염; 원형탈모증; 만성 광화학성작용 피부염; 습진; 베세트병; 수장족척 농포증; 괴저성 농피증; 세라지 증후군; 아토피성 피부염; 전신성 경화증; 및 반상 경피증과 같은 광범위한 질환의 치료에 사용되며, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제를 억제할 수 있는 임의의 화합물을 투여함으로써 아토피성 피부염과 같은 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Lck를 제외한 Src류 키나제, 예를 들면 Hck 및 Fgr은 단핵 세포 및 대식 세포의 Fc 감마 수용체 반응에서 중요하다. 본 발명의 화합물은 Lck를 발현하지 않는 단핵 세포주 THP-1에서 TNF 알파의 Fc 감마 의존성 생산을 억제시킨다. 단핵 세포 및 대식 세포의 Fc 감마 수용체 의존성 반응을 억제시키는 능력은 또한 본 발명의 화합물이 T 세포에 대한 영향 이외에 추가의 항염증성 활성을 가질 수 있게 한다. 특히, 이러한 활성은 예를 들어 관절염 또는 염증성 장질환과 같은 염증성 질환의 치료에 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 자가면역 사구체신염, 및 신장 손상을 일으키는 Fc 감마 수용체 반응을 유발시키는 신장에서의 면역 복합 체의 침전에 의해 유도된 다른 사구체신염의 치료에 유용하다.
또한, Lck를 제외한 Src류 키나제, 예를 들면 Lyn 및 Src는 천식, 알러지성 비염 및 다른 알러지성 질환에서 중요한 역할을 하는 비만 세포 및 호염기성 세포의 Fc 입실론 수용체에 의해 유도된 과립 감소에 중요하다. Fc 입실론 수용체는 IgE-항원 착물에 의해 자극된다. 본 발명의 화합물은 Lck를 발현시키지 않는 호염기성 세포주 RBL에서의 반응을 비롯하여 Fc 입실론에 의해 유도된 탈과립 반응을 억제한다. 비만 세포 및 호염기성 세포의 Fc 입실론 수용체 의존성 반응을 억제시키는 능력은 또한 본 발명의 화합물이 T 세포에 대한 영향 이외에 추가의 항염증성 활성을 가질 수 있게 한다. 특히, 본 발명의 화합물의 활성은 천식, 알러지성 비염 및 다른 알러지성 질환 치료에 유용하다.
단핵 세포, 대식 세포, T 세포 등에 대한 본 발명의 화합물의 합한 활성은 상기한 어떠한 질환의 치료에도 가치있을 수 있다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 병인에 관계 없이 상기 예로 든 질환의 치료, 예를 들면 이식 거부반응, 류마티스양 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장질환, 루푸스, 이식편 대 숙주 질환, T-세포 매개 과민반응 질환, 건선, 하시모토 갑상선염, 길랑-바레 증후군, 암, 접촉성 피부염, 알러지성 비염과 같은 알러지성 질환, 천식, 허혈성 또는 재관류 손상, 또는 PTK와의 관련 여부에 상관 없이 아토피성 피부염의 치료에 유용하다.
HER1 및 HER2 키나제를 억제하는 그들의 능력에 의해, 본 발명의 화합물은 또한 건선 및 암을 비롯한 증식성 질환의 치료에 이용될 수 있다. HER1 수용체 키 나제는 비-소세포 폐암, 직장결장암 및 유방암을 비롯한 여러 충실성 종양에서 발현 및 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 유사하게도, HER2 수용체 키나제는 유방암, 난소암, 폐암 및 위암에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. HER2 수용체의 과잉을 하향조절하거나 또는 HER1 수용체에 의한 신호전달을 억제하는 모노클로날 항체는 임상전 연구 및 임상 연구에서 항종양 효능을 나타내었다. 따라서, HER1 및 HER2 키나제의 억제제가 이들 두 수용체 중 하나로부터의 신호전달에 의존하는 종양의 치료에 효과적일 것으로 예상된다. 이들 화합물은 단일 제제로서 또는 다른 다른 화학요법제, 예컨대 플라클리탁셀 (placlitaxel, 탁솔 (Taxol)), 독소루비신 (doxorubicin) 히드로클로라이드 (아드리아마이신 (adriamycin)) 및 시스플라틴 (cisplatin, 플라티놀 (Platinol))과의 병용제로서 효과를 나타낼 것으로 예상된다. 하기의 문헌 및 본원에 인용된 참고문헌을 참조한다: 문헌[Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17 (9), p. 2639-2648 (1999)]; [Baselga, J., Pister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., and Mendelsohn, J.,"Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18 (4), p. 904-914 (2000)].
본 발명의 화합물은 만성 골수성 백혈병 (CML), 위장내 기질성 종양 (GIST), 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 흑색종, 비만세포증, 생식 세포 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 소아 육종, 유방암, 결장암, 췌장암, 전립선암 등의 암 및 단백질 티로신 키나제와 관련된 것으로 알려진 다른 것들, 예를 들면, SRC, BCR-ABL 및 c-KIT 등의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 예컨대, 글리벡 (Gleevec, 등록상표) (STI-571) 등의 BCR-ABL 및 c-KIT을 표적으로 하는 화학요법제에 민감하고 내성이 있는 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제 관련 질환을 치료할 수 있는, 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 및 제약학상 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 하기에서 설명된 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 통상의 고상 또는 액상 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라, 원하는 투여 방식에 적당한 형태의 제약 보조제 (예를 들면, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)을 사용하여, 제약 제형 업계에 널리 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 임의의 적당한 방법, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말제 형태로 경구로; 설하로; 구강내로; 복강내, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주입 또는 주사 기술 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액)에 의해 비경구로; 흡입 스프레이에 의한 것과 같이 비강내로; 크림 또는 연 고 형태로 국소적으로; 또는 좌약제 형태와 같이 직장내로; 무독성의 제약학상 허용가능한 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제형으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 속방성 또는 서방성 방출을 위한 적합한 형태로 투여할 수 있다. 속방성 또는 서방성 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 제약 조성물의 사용에 의해, 또는 특히 서방성 방출의 경우에는 복강내 이식 또는 삼투식 펌프와 같은 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 리포좀법으로 투여될 수도 있다.
경구 투여를 위한 조성물의 예로는 예를 들어 벌크성을 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로즈, 현탁화제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 증점제로서 메틸셀룰로즈, 및 당업계에 공지되어 있는 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁제; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로즈, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및(또는) 락토즈 및(또는) 당업계에 공지되어 있는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 속방성 방출 제제가 포함된다. 본 발명의 화합물은 설하 및(또는) 구강내 투여에 의해 목구멍을 통해 전달될 수도 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결 건조 정제가 사용될 수 있는 형태의 예이다. 조성물의 예로는 본 발명의 화합물(들)을 만니톨, 락토즈, 수크로즈 및(또는) 시클로덱스트린과 같은 고속 용해 희석제와 제형한 조성물이 있다. 이러한 제제에는 셀룰로즈 (아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 부형제가 포함될 수도 있다. 이러한 제제에는 히드록시 프로필 셀룰로즈 (HPC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로즈 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예 를 들어, 간트레츠 (Gantrez))와 같은 점액성 부착을 돕기 위한 부형제, 및 폴리아크릴산 공중합체와 같은 방출을 조절하기 위한 제제 (예를 들어, 카르보폴 (Carbopol) 934)가 포함될 수도 있다. 제작 및 사용의 편의를 위해 윤활제, 활택제, 향료, 착색제 및 안정화제를 첨가할 수도 있다.
비강용 에어로졸 또는 흡입 투여용 조성물의 예로는 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 및(또는) 당업계에 공지되어 있는 기타 용해제 또는 분산제를 함유할 수 있는, 염수 중의 용액제가 있다.
비경구 투여용 조성물의 예로는 예를 들어, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액과 같은 적합한 무독성 비경구용 희석제 또는 용매, 또는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 다른 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁화제, 및 올레산을 비롯한 지방산을 함유할 수 있는 주사용 용액제 또는 현탁제가 있다.
직장 투여용 조성물의 예로는 예를 들어, 상온에서는 고체이지만 직장 공동내에서는 액체화되고(거나) 용해되는 약물을 방출시키는, 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제를 함유할 수 있는 좌약제가 있다.
국소 투여용 조성물의 예로는 플라스티베이스 (Plastibase) (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소용 담체가 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있으며, 성 인의 경우에 있어서 투여량의 예는 하루에 체중 1 kg 당 활성 화합물 0.1 내지 100 mg이며, 이는 하루에 1회 투여로, 또는 1 내지 4회로 개별 분할 투여 형태로 투여할 수 있다. 특정 개체에 대한 구체적인 투여량 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 활성 기간, 개체의 종, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 영양 상태, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 배합, 및 특정 증상의 중증도를 비롯한, 여러가지 요인에 좌우될 것이다. 치료에 바람직한 개체에는 동물이 포함되며, 인간, 및 개, 고양이 등의 가축과 같은 포유 동물이 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 대상으로 가장 바람직하다.
정맥내로 투여되는 경우, 화학식 III 및 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 바람직하게는 본 발명의 제제를 사용하여 투여된다. 일반적으로, 화학식 III 및 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 약 10분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 30분 내지 약 2시간, 더욱 바람직하게는 약 45분 내지 90분, 및 가장 바람직하게는 약 1시간 동안에 걸쳐 IV 주입으로 투여된다. 전형적으로, 화합물은 약 0.5 mg/m2 내지 65 mg/m2, 바람직하게는 약 1 mg/m2 내지 50 mg/m2, 더욱 바람직하게는 약 2.5 mg/m2 내지 30 mg/m2, 및 가장 바람직하게는 약 25 mg/m2의 투여량으로 정맥내로 주사된다. 당업자라면 환자의 신장 및(또는) 체중 중 하나 또는 둘 모두가 주어지면 mg/kg에서 mg/m2로 투여량을 전환시키는 방법을 용이하게 알 수 있을 것이다 (예를 들면, http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm을 참조한다).
상기에서 논의되었듯이, 화학식 III 및 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 경구로, 정맥내로, 또는 둘 다의 형태로 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 방법은 2일 내지 10일 동안, 바람직하게는 매 3일 내지 9일마다, 더욱 바람직하게는 매 4일 내지 8일마다, 및 가장 바람직하게는 매 5일마다 1일 1회와 같은 투여 프로토콜을 포함한다. 일실시태양에 있어, 3일 내지 5주, 바람직하게는 4일 내지 4주, 더욱 바람직하게는 5일 내지 3주, 및 가장 바람직하게는 1주 내지 2주의 기간이 있고, 주기들 사이에는 치료를 하지 않는다. 또다른 실시태양에 있어, 화학식 III 및 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 경구로, 정맥내로, 또는 둘 다의 형태로, 3일 동안, 바람직하게는 1주 내지 3주의 기간으로 1일 1회 투여될 수 있으며, 주기들 사이에는 치료를 하지 않는다. 또다른 실시태양에 있어, 화학식 III 또는 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 경구로, 정맥내로, 또는 둘 다의 형태로, 5일 동안, 바람직하게는 1주 내지 3주의 기간으로 1일 1회 투여될 수 있으며, 주기들 사이에는 치료를 하지 않는다.
바람직한 일실시태양에 있어, 화학식 III 또는 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 투여를 위한 치료 주기는 5일 연속으로 매일 1회이며, 치료 주기 사이의 간격은 2 내지 10일, 바람직하게는 1주이다. 일실시태양에 있어, 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 III 또는 IV의 화합물은, 5일 연속으로 매일 1회 투여되며, 그 뒤 2일은 치료를 하지 않는다.
화학식 III 또는 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 또한, 경구로, 정맥내로, 또는 둘 다의 형태로, 매 1 내지 10주, 바람직하게는 매 2 내지 8주, 더 욱 바람직하게는 매 3 내지 6주, 및 더더욱 바람직하게는 매 3주에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 방법에 있어서, 화학식 III 또는 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 28일 주기로 투여되는데, 이때 화합물은 제 1, 7 및 14일에는 정맥내로, 제 21일에는 경구 투여된다. 별법으로, 화학식 III 또는 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 28일 주기로 투여되는데, 이때 화학식 I 및 II의 화합물은 제 1일에는 경구 투여되고, 제 7, 14 및 28일에는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 III 또는 IV의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 환자가, 예를 들면 종양 크기 감소의, 반응을 보일 때까지, 또는 투여량의 독성 한계치에 도달할 때까지 투여된다.
본 발명의 화합물들을 단독으로 사용하거나, 서로 함께, 및(또는) 단백질 티로신 키나제 관련 질환의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제, 예를 들면 본 발명의 화합물이 아닌 PTK 억제제, 항염증제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제 및 세포독성제와 함께 사용할 수 있다.
이러한 다른 치료제의 예로는 시클로스포린 (예를 들어, 시클로스포린 A), CTLA4-Ig, 항체 (예를 들면, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체 (항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3 (OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, 모노클로날 항체 OKT3), CD40과 gp39간의 작용을 막는 제제 (예를 들면, CD40 및(또는) gp39 (즉, CD154)에 특이적인 항체), CD40과 gp39 (CD40Ig와 CD8gp39)로부터 형성된 융합 단백질, 억제제 (예를 들면, 데옥시스퍼구알린 (DSG)과 같은 NF-카파 B 기능의 핵 전위 억제제), 이부 프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 스테로이드, 금 화합물, 항증식제 (예를 들면, 메토트렉세이트 (methotrexate)), FK506 (타크로리무스 (tacrolimus), 프로그래프 (Prograf)), 미코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물 (예를 들면, 아자티프린 및 시클로포스파미드), TNF-α 억제제 (예를 들면, 테니답 (tenidap)), 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체 (예를 들면, 에타네르셉트 (etanercept), 엔브렐 (Enbrel)), 및 라파마이신 (시로리무스 (sirolimus) 또는 라파뮨 (Rapamune)), 레플루니미드 (leflunimide, 아라바 (Arava)) 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제 (예를 들면, 셀레콕시브 (celecoxib), 셀레브렉스 (Celebrex)) 및 로페콕시브 (refecoxib, 비옥스 (Vioxx)) 또는 그들의 유도체, 및 전체 기재 내용이 본원에 참고로 포함되는 하기 미국 특허 출원, 1997년 8월 25일에 출원한 일련번호 제60/056,770호 (대리인의 관리 번호 제QA202*호), 1997년 12월 9일에 출원한 일련번호 제60/069,159호 (대리인의 관리 번호 제QA202a*호), 1998년 6월 15일에 출원한 일련번호 제09/097,338호 (대리인의 관리 번호 제QA202b호), 1997년 8월 25일에 출원한 일련번호 제60/056,797호 (대리인의 관리 번호 제QA205*호), 1998년 6월 15일에 출원한 일련번호 제09/094,797호 (대리인의 관리 번호 제QA205a호), 1997년 11월 10일에 출원한 일련번호 제60/065,042호 (대리인의 관리 번호 제QA207*호), 1998년 10월 15일에 출원한 일련번호 제09/173,413호 (대리인의 관리 번호 제QA207a호), 1998년 3월 4일에 출원한 일련번 호 제60,076,789호 (대리인의 관리 번호 제QA208*호) 및 1999년 3월 4일에 출원한 일련번호 제09,262,525호 (대리인의 관리 번호 제QA208a호)에 기재된 PTK 억제제가 포함된다. 본원에서 인용된 문헌 및 참고문헌: [Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., and Aruffo, A., "Cleavable CD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39", J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), p.1-7 (Dec 15 1995)]; [Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A., and Aruffo, A., "The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor; expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity", EMBO J(England), 11(12), p4313-4321 (Dec 1992)]; 및 [Moreland, L.W. et al., "Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein, New England J. of Medicine, 337(3), p. 141-147 (1997)]을 참조한다.
항암제 및 세포독성제 부류의 예로는 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠과 같은 알킬화제; 폴레이트 길항제, 푸린 유사체 및 피리미딘 유사체와 같은 항대사물질; 안트라시클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신과 같은 항생제; L-아스파라기나제와 같은 효소; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 글루코코르티코이드 에스테로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴 및 황체형성 호르몬 방출성 호르몬 길항 제, 옥트레오티드 아세테이트와 같은 호르몬제; 엑타이나시딘 또는 그의 유사체 및 유도체와 같은 미세소관-분열제; 파클리탁셀 (paclitaxel, 탁솔 (등록상표)), 도세탁셀 (docetaxel, 탁소테레 (Taxotere: 등록상표)) 및 에포틸론 A-F 또는 그들의 유사체 또는 유도체와 같은 미세소관-안정화제; 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 (podophyllotoxin), 탁산과 같은 식물-유래 산물; 토포아이소머라제 억제제; 페닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 백금 배위 착물 (예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴)과 같은 각종 제제; 생물학적 반응 변형제, 성장 인자와 같이 항암제 및 세포독성제로 사용되는 다른 제제; 및 면역 조정제 및 모노클로날 항체가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 결합하여 사용될 수도 있다.
항암제 및 세포독성제 부류의 대표적인 예로는 메클로레타민 (mechlorethamine) 히드로클로라이드, 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 클로람부실 (chlorambucil), 멜팔란 (melphalan), 이포스파미드 (ifosfamide), 부술판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustin), 로무스틴 (lomustine), 세무스틴 (semustine), 스트렙토조신 (streptozocin), 티오테파 (thiotepa), 다카르바진 (dacarbazine), 메토트렉세이트, 티오구아닌, 머캅토푸린, 플루다라빈 (fludarabine), 펜타스타틴 (pentastatin), 클라드리빈 (cladribin), 시타라빈 (cytarabine), 플루오로우라실, 독소루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 (daunorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 블레오마이신 (bleomycin) 술페이트, 미토마이신 C, 안티노마이신 D, 사프라신 (safracin), 사프라마이신, 퀴노카르신 (quinocarcin), 디스코데르몰리드 (discodermolide), 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 비노렐빈 (vinorelbine) 타르트레이트, 에토포시드 (etotposide), 테니포시드 (teniposide), 파클리탁셀, 타목시펜 (tamoxifen), 에스트라무스틴 (estramustine), 에스트라무스틴 인산나트륨, 플루타미드 (flutamide), 부세렐린 (buserelin), 류프로리드 (leuprolide), 프테리딘 (pteridine), 디이네스 (diynese), 레바미솔 (levamisole), 아플라콘 (aflacon), 인터페론, 인터루킨, 알데스루킨, 필그라스팀 (filgrastim), 사르그라모스팀 (sargramostim), 리툭시맙 (rituximab), BCG, 트레티노인 (tretinoin), 이리노테칸 (irinotecan) 히드로클로라이드, 베타메토손 (betamethosone), 겜시타빈 (gemcitabine) 히드로클로라이드, 알트레타민 (altretamine), 및 토포테카 (topoteca) 및 이들의 유사체 및 유도체가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
이들 부류 중 바람직한 일원에는 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나시딘 743 (ecteinascidin 743), 포르피로마이신 (porfiromycin), 5-플루오로우라실, 6-머캅토푸린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체 (예를 들어, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 또는 테니포시드), 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘 (leurosidine), 빈데신 (vindesine) 및 류로신 (leurosine)이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
항암제 및 다른 세포독성제의 예로는 2000년 2월 17일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제09/506,481호 (대리인의 관리 번호 제LD186호); 독일 특허 번호 제4138042.8호; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253, 및 WO 00/00485에 제시된 에포틸론 (epothilone) 유도체; WO 99/24416에 제시된 시클린 의존성 키나제 억제제; 및 WO 97/30992 및 WO 98/54966에 제시된 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 때, 상기의 기타 치료제는 예를 들어 PDR (Physician's Desk Reference)에 지시된 양으로, 그렇지 않으면 당업계의 숙련자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
하기의 분석은 PTK 억제제로서 화합물 ("시험 화합물")의 활성을 조사하는 데 사용될 수 있다. 하기의 실시예에서 설명된 화합물들은 1가지 이상의 분석법으로 시험해서 활성을 나타내었다.
Lck , Fyn , Lyn , Hck , Fgr , Src , Blk 또는 Yes를 사용하는 효소 분석
단백질 티로신 키나제인 Lck , Fyn , Lyn , Hck , Fgr , Src , Blk 및 Yes를 사용하여 하기의 분석을 수행하였다.
관심있는 단백질 티로신 키나제를 시험 화합물의 존재하에 키나제 완충액 (20 mM MOPS, pH7, 10 mM MgCl2)에서 인큐베이션하였다. 1 μM의 ATP, 3.3 μCi/ml의 [33P] 감마-ATP 및 0.1 ㎎/㎖의 산 변성된 에놀라제 (문헌[Cooper, J.A., Esch, F.S., Taylor, S.S., and Hunter, T., "Phophorylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro", J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)]에 설명된 바와 같이 제조됨)의 최종 농도가 되도록 기질을 첨가하여 반응을 개시하였다. 10분 후에 10％ 트리클로로아세트산, 100 mM 피로인산나트륨을 첨가한 후, 2 mg/ml의 우혈청 알부민을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 표지된 에놀라제 단백질 기질을 4 등급으로 침전시키고, 팩카드 유니필터 (Packard Unifilter) 플레이트 상에서 모으고, 탑카운트 (Topcount) 섬광 계수기에서 계측하여 시험 화합물의 단백질 티로신 키나제 억제 활성 (활성은 수득한 표지된 에놀라제 단백질의 양에 역비례함)을 조사하였다. 시약의 정확한 농도 및 표지량은 필요한 대로 달리할 수 있다.
이러한 분석은 보다 정확한 효소 반응속도론을 위해 외인성 기질 (에놀라제)를 사용하기 때문에 유리하며, 용이하게 자동화되는 96-웰 포맷에서 수행할 수 있다. 또한, His-부착된 단백질 티로신 키나제 (하기에서 설명됨)는 GST-단백질 티로신 키나제 융합 단백질에 비해 보다 높은 생산 수율 및 순도를 제공한다.
단백질 티로신 키나제는 시판되는 원료로부터 얻거나 본원에서 설명된 재조합 방법에 의해 얻을 수 있다. 재조합 Lck를 제조하는 경우, 라이프 테크놀로지스(Gibco) 바쿨로바이러스 벡터 pFastBac Hta (시판됨)를 사용하여 곤충 세포에서 His-태그가 부착된 융합 단백질로서 제조하였다. PCR (중합효소 연쇄 반응)에 의해 단리된 인간 Lck를 코딩하는 cDNA를 벡터에 삽입하였고, 제조자에 의해 설명된 방법을 이용하여 단백질을 발현시켰다. Lck는 친화성 크로마토그래피에 의해 정제 하였다. 바쿨로바이러스를 사용하여 곤충 세포에서 Lck를 제조하는 경우, 문헌[Spana, C., O'Rourke, E.C., Bolen, J.B., and Fargnoli, J., "Analysis of the tyrosine kinase p56lck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells," Protein expression and purification, Vol. 4, p. 390-397 (1993)]을 참조한다. 다른 Src류 키나제의 재조합체 제조를 위해 유사한 방법을 사용할 수 있다.
HER1 또는 HER2 를 사용하는 효소 분석
관심있는 화합물을 20 mM 트리스ㆍHCl, pH 7.5, 10 mM MnCl2, 0.5 mM 디티오트레이톨, 0.1 ㎎/㎖ 우혈청 알부민, 0.1 ㎎/㎖ 폴리(glu/tyr, 4:1), 1 μM ATP 및 4 μCi/㎖ [감마-33P]ATP를 함유한 키나제 완충액 중에서 평가하였다. 폴리(glu/tyr, 4:1)은 포스포릴 수용체로 작용하는 합성 중합체이며, 시그마 케미컬즈 (Sigma Chemicals)로부터 구입한다. 효소를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 반응 혼합물을 26℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. EDTA를 50 mM로 첨가하여 반응을 중단시키고, 트리클로로아세트산을 5％로 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 침전된 단백질을 팩카드 유니필터 플레이트 상에서 여과시켜 회수하고, 도입된 방사량을 탑카운트 섬광 계수기로 측정하였다.
재조합 HER1 제조의 경우, 수용체의 세포질 서열을 GST 융합 단백질로서 곤충 세포에서 발현시키고, 이를 상기 Lck에 대해 기재한 바와 같이 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HER2의 세포질 서열을 바쿨로바이러스 발현 벡터 pBlue Bac4 (인비트로겐 (Invitrogen))에 서브클로닝하였고, 곤충 세포에서 태그가 부착되지 않은 단백질로서 발현되었다. 재조합 단백질을 이온-교환 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다.
세포 분석
(1) 세포성 티로신 인산화
유캣 (Jurkat) T 세포를 시험 화합물과 함께 인큐베이션한 후, CD3 (모노클로날 항체 G19-4)에 대한 항체를 첨가하여 자극하였다. 4분 후 또는 또다른 소정의 시간에 NP-40 세제를 함유하는 세포용해 완충액을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 단백질의 인산화는 항-포스포티로신 이뮤노블롯팅으로 검출하였다. ZAP-70과 같은 관심있는 특정 단백질의 인산화의 검출은 항-ZAP-70 항체로 면역침전시킨 후, 항-포스포티로신 이뮤노블롯팅에 의해 검출하였다. 이러한 방법은 문헌[Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., and Ledbetter, J.A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)] 및 이 문헌에 포함된 참고문헌에 기재되어 있다. Lck 억제제는 항-CD3 항체에 의해 유도된 세포성 단백질의 티로신 인산화를 억제시킨다.
G19-4의 제조에 대해서는, 문헌[Hansen, J.A., Martin, P.J., Beatty, P.G., Clark, E.A., and Ledbetter, J.A., "Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies," in Leukocyte Typing I., A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein 및 S. Schlossman eds. (New York:Springer Verlag), p. 195-212 (1984)]; 및 [Ledbetter, J.A., June, C.H., Rabinovitch, P.S., Grossman, A., Tsu, T.T., and Imboden, J.B., "Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor", Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988)]을 참조한다.
(2) 칼슘 분석
Lck 억제제는 항-CD3 항체로 자극된 T 세포에서의 칼슘 이동을 차단시킨다. 세포에 모노클로날 항체 G19-4와 같은 항-CD3 항체로 처리한 칼슘 지시제 염료 인도-1을 충전시키고, 문헌[Schieven, G.L., Mittler, R.S., Nadler, S.G., Kirihara, J.M., Bolen, J.B., Kanner, S.B., and Ledbetter, J.A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)] 및 이 문헌에 포함된 참고문헌에 기재된 바와 같이 청색/보라색 인도-1 비율의 변화를 기록하여 유동 세포계산법을 이용하여 칼슘 이동을 측정하였다.
(3) 증식 분석
Lck 억제제는 항-CD3 및 항-CD28 항체에 의해 증식되도록 자극된 정상 인간 말초 혈액 T 세포의 증식을 억제한다. 96 웰 플레이트를 CD3에 대한 모노클로날 항체 (예컨대 G19-4)를 사용하여 코팅하고, 항체를 결합시킨 후, 플레이트를 세척하였다. 플레이트에 결합된 항체가 세포를 자극하는 기능을 한다. 정상 인간 말초 혈액 T 세포를 시험 화합물 및 항-CD28 항체와 함께 웰에 첨가하여 공동 자극화가 이루어지게 하였다. 소정의 시간 후 (예를 들어, 3일), [3H]-티미딘을 세포에 첨가하고, 새로 합성된 DNA로 표지가 삽입되도록 추가로 인큐베이션한 후, 세포를 모으고, 섬광 계수기로 계측하여 세포 증식을 측정하였다.
하기의 실시예는 본 발명의 실시태양을 설명하는 것이지, 청구항의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 실시예에서 사용되는 약어가 하기에서 정의된다. 실시예의 화합물들을 이들이 제조되는 실시예 및 단계로 나타내거나 (예를 들면, "1A"는 실시예 1의 단계 A의 표제 화합물을 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에만 실시예로 나타내었다 (예를 들면, "2"는 실시예 2의 표제 화합물을 나타냄).
약어
aq. = 수성
conc. = 농축
DMSO = 디메틸술폭시드
EtOAc = 에틸 아세테이트
Et2O = 디에틸 에테르
h = 시간
HATU = N-[디메틸아미노-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸 메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드
MeOH = 메탄올
MOPS = 4-모르폴린-프로판술폰산
MS = 질량 분광법
Ret 시간 = 체류 시간
RT = 실온
satd. = 포화
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
DMF = N,N-디메틸포름아미드
<실시예 1: [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-4-메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00021
A. 에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트
무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 에틸-2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트 (18.6 g, 100 mmol), 디-t-부틸디카르보네이트 (26.2 g, 120 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (800 mg, 6.55 mmol)의 현탁액을 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (1 L)에 현탁시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 1N HCl 수용액 (300 mL, 2x), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 헥산을 이용하여 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 진공 건조시켜 표제 화합물 (20 g, 72％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
B. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산
테트라히드로푸란-에탄올 (250 mL, 2:3) 중의 에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트 (10 g, 34.95 mmol)의 교반 용액을 6N KOH 용액 (250 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 55℃로 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 물, 디에틸 에테르로 세척하고, 무수 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 표제 산 (6 g, 89％)을 백색 고체로서 수득하였다.
C. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 클로라이드
0℃에서 디클로로메탄 (22.5 mL, 45 mmol) 중의 2M 염화옥살릴 용액을 디클로로메탄 (150 mL) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (150 mL) 중의 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 (10 g, 38.72 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 현탁액은 점점 균질화되었다. 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔사를 톨 루엔 (300 mL, 2x)으로 공증발시킨 다음, 진공 건조하여 표제 산 클로라이드 (10.7 g, 99％)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
D. [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-4-메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
0℃에서 2,4,6-트리메틸 아닐린 (6.3 mL, 38.66 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL) 중의 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 클로라이드 (10.7 g, 38.66 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 20분 후, 디이소프로필에틸아민 (8.8 mL, 44.88 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 2시간 더 교반하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (700 mL)에 현탁시키고, 1N HCl 수용액 (300 mL, 2x), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 에테르를 이용하여 분쇄하여 표제 화합물 (12.5 g, 86％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
<실시예 2: 2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00022
트리플루오로아세트산 (100 mL) 중의 [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-4-메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (10 g, 26.63 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 농축시키고, 잔사 를 EtOAc (700 mL)로 희석하고, 5％ KHCO3 수용액 (400 mL, 2x), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 에테르 (200 mL) 및 아세토니트릴 (100 mL)로 세척하여, 표제 화합물 (6.7 g, 91％)을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 3: [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-4-트리플루오로메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00023
A. 에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-카르복실레이트
디클로로메탄 (209 mL) 중의 에틸-2-아미노-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-카르복실레이트 (5.05 g, 21.02 mmol), 디-t-부틸디카르보네이트 (4.82 g, 22.07 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (260 mg, 2.1 mmol)의 현탁액을 질소하에 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산 중 5％ EtOAc에 이어서, 헥산 중 15％ EtOAc로 용출시켜, 표제 화합물 (6.57 g, 92％)을 백색 고체로서 수득하였다.
B. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-카르복실산
메탄올 (100 mL) 중의 에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-카르복실레이트 (6.5 g, 19.1 mmol)의 교반 용액을 1N NaOH 수용 액 (573 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 6M HCl 수용액을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 클로로포름 (150 mL, 6x)으로 추출하였다. 클로로포름 추출액을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 및 진공 농축하여, 표제 산 (5.75 g, 96％)을 백색 고체로서 수득하였다.
C. [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-4-트리플루오로메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
4-메틸모르폴린 (40 ㎕, 0.39 mmol)을 DMF (2 mL) 중의 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), 2,4,6-트리메틸아닐린 (45 ㎕, 0.32 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약, 380 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.25M KHSO4 수용액에 이어서, KHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 추출액을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헥산 중 5％ EtOAc에 이어서 헥산 중 10％ EtOAc로 용출시켜 표제 화합물 (90 mg, 65％)을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 4: 2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-트리플루오로메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00024
트리플루오로아세트산 (5 mL) 중의 [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-4-트리플루오로메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (120 mg, 0.28 mmol)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 농축하고, 잔사를 에테르와 함께 공증발시켜, 황색 고체를 수득하였고, 이를 헥산을 이용하여 분쇄하여 표제 화합물 (96 mg, 76％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
<실시예 5: [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-4-페닐-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00025
A. 에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-페닐-티아졸-5-카르복실레이트
에틸-2-아미노-4-페닐-티아졸-5-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 3A의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 5A를 제조하여, 표제 화합물 5A를 백색 고체로서 수득하였다 (90.5％).
B. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-페닐-티아졸-5-카르복실산
5A를 사용한 것을 제외하고는, 3B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 5B를 제조하여, 표제 화합물 5B를 백색 고체로서 수득하였다 (99％).
C. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-페닐-티아졸-5-카르복실산 클로라이드
5B를 사용한 것을 제외하고는, 1C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 5C를 제조하여, 표제 화합물 5C를 백색 고체로서 수득하였다 (90％).
D. [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-4-페닐-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
5C를 사용한 것을 제외하고는, 1D의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 5D를 제조하여, 표제 화합물 5D를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (93％).
<실시예 6: 2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-페닐-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00026
5D를 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 6을 제조하여, 표제 화합물 6을 백색 고체로서 수득하였다 (68％).
<실시예 7: [5-[[페닐아미노]카르보닐]-4-메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00027
2,4,6-트리메틸아닐린 대신에 아닐린을 사용하고 디이소프로필에틸아민 대신 에 트리에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 1D의 제조방법과 유사한 방법으로 상기 화합물을 제조하여, 표제 화합물 7을 회백색 고체로서 수득하였다 (76％).
<실시예 8: 2-아미노-N-(페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00028
7을 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 8을 제조하여, 표제 화합물 8을 백색 고체로서 수득하였다 (68％).
<실시예 9: [5-[[(2,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-4-메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00029
2,4-디클로로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 1D의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 9를 제조하여, 표제 화합물 9를 백색 고체로서 수득하였다 (28％).
<실시예 10: 2-아미노-N-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00030
9를 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 10을 제조하여, 표제 화합물 10을 백색 고체로서 수득하였다 (100％).
<실시예 11: 5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00031
A. 에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-티아졸-5-카르복실레이트
에틸-2-아미노-티아졸-5-카르복실레이트을 사용한 것을 제외하고는, 3A의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 11A를 제조하여, 표제 화합물 11A를 백색 고체로서 수득하였다 (79.5％).
B. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-티아졸-5-카르복실산
11A를 사용한 것을 제외하고는, 3B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 11B를 제조하여, 표제 화합물 11B를 백색 고체로서 수득하였다 (95.5％).
C. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-티아졸-5-카르복실산 클로라이드
11B를 사용한 것을 제외하고는, 1C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 11C를 제조하여, 표제 화합물 11C를 수득하였다.
D. [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
11C를 사용한 것을 제외하고는, 1D의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 11D를 제조하여, 표제 화합물 11D를 회백색 고체로서 수득하였다 (70％).
<실시예 12: 2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-페닐-5-티아졸카르복스아미드, 트 리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00032
11D를 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 12를 제조하여, 표제 화합물 12를 밝은 황색 고체로 수득하였다 (88％).
<실시예 13 내지 53>
일반적인 제조방법
화합물 13 내지 53은 하기 기재된 방법에 따라 제조하였다. 적절한 아민 (0.40 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (70 ㎕, 0.40 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중의 1C (100 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 밀봉 튜브 내에서 실온에서 16시간 동안 기계적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (200 ㎕)로 희석시키고, 메탄올-디클로로메탄 (8 mL, 1:1)에 이어서 디클로로메탄 (8 mL)으로 전처리된 배리안 (Varian) SCX 이온 교환 컬럼 (2 g/6 cc)에 로딩하였다. SCX 컬럼을 길슨 로봇 유닛 (Gilson robot unit)을 이용하여 여과시켰다. 이 컬럼을 디클로로메탄 (9 mL), 디클로로메탄-메탄올 (9 mL, 4:1), 디클로로메탄-메탄올 (9 mL, 1:1), 메탄올 (9 mL), 메탄올 (9 mL) 중의 0.01M 수산화암모늄 및 메탄올 (9 mL) 중의 0.05M 수산화암모늄으로 순차적으로 세척하였다. 용출액을 로봇을 이용하여 별도로 수집한 다음, 스피드 백. (speed vac.)을 이용하여 농축시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하였다. "HPLC 체류 시간"은, YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 발라 스틱 (Ballastic) 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4 mL/분, λ = 220 nM의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00033
Figure 112005053279904-pct00034
Figure 112005053279904-pct00035
Figure 112005053279904-pct00036
Figure 112005053279904-pct00037
Figure 112005053279904-pct00038
Figure 112005053279904-pct00039
Figure 112005053279904-pct00040
<실시예 54 내지 129>
일반적인 제조방법
화합물 54 내지 129를 하기 기재된 방법에 따라 제조하였다. 디이소프로필에틸 아민 (60 ㎕, 0.34 mmol)을 THF (0.4 mL) 중의 아민 2 (30 mg, 0.11 mmol), 적절한 카르복실산 (0.13 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (19.5 mg, 0.14 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (26.8 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 아르곤하에 45℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (4 mL)으로 희석시키고, 2N HCl 수용액 (2 mL, 3x)으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 길슨 로봇 상의 배리안 SCX 양이온 교환 컬럼 (2 g, 6 cc)에 통과시켰다. 이 컬럼을 아세토니트릴-메탄올 (10 mL, 4:1), 메탄올-2M 메탄올성 암모니아 (3 mL, 4:1) 및 2M 메탄올성 암모니아 용액 (3 mL, 4x)로 순차적으로 용출시켰다. 길슨 로봇을 이용하여 분획들을 별도로 수집하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 진공 건조시켰다. "HPLC 체류 시간"은, 화합물 54 내지 127의 경우에는 YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 발라스틱 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4 mL/분, λ= 220 nM의 조건에서; 화합물 128 내지 129의 경우에는 조르박스 (Zorbax) S8-C18 4.5 mm x 7.5 cm 단컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 8분 구배, 유속 2.5 mL/분, λ= 217 nM의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00041
Figure 112005053279904-pct00042
Figure 112005053279904-pct00043
Figure 112005053279904-pct00044
Figure 112005053279904-pct00045
Figure 112005053279904-pct00046
Figure 112005053279904-pct00047
Figure 112005053279904-pct00048
Figure 112005053279904-pct00049
Figure 112005053279904-pct00050
Figure 112005053279904-pct00051
Figure 112005053279904-pct00052
<실시예 130: [4-메틸-5-[[(2-니트로페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00053
2-니트로아닐린 (55 mg, 0.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (70 ㎕, 0.4 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중의 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 클로라이드 1C (100 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 16시간 후, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (22 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 더 교반하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산 중 5％ EtOAc에 이어서 헥산 중 20％ EtOAc로 용출시켜, 표제 화합물 (15 mg, 11％)을 황색 고체로 수득하였다.
<실시예 131: [4-메틸-5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00054
A. 에틸-2-벤질옥시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트
0 내지 5℃에서 3M NaHCO3 수용액 (10 mL, 30 mmol)을 THF (20 mL) 중 에틸-2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트 (372 mg, 2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 벤질 클로로포르메이트 (500 ㎕)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 벤질 클로로포르메이트 (500 ㎕) 및 이상성 용액을 0 내지 5℃에서 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산 중 10％ EtOAc에 이어서 헥산 중 20％ 및 30％ EtOAc로 용출시켜, 표제 화합물 (310 mg, 48％)을 백색 고체로서 수득하였다.
B. 2-벤질옥시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실산
131A를 이용한 것을 제외하고는, 3B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 131B를 제조하여, 표제 화합물 131B을 백색 분말로 수득하였다 (77％).
C. [4-메틸-5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민 (70 ㎕, 0.41 mmol)을 131B (100 mg, 0.34 mmol), 2,4,6-트리메틸아닐린 (60 ㎕, 0.41 mmol) 및 [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄]헥사플루오로포스페이트 (HATU, 160 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 2N HCl 수용액 (3x), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 에테르 (40 mL)를 이용하여 분쇄하여, 표제 화합물 (100 mg, 77％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 132: 메틸[4-메틸-5-[[2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00055
에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노메틸-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 1의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 132를 제조하여, 표제 화합물 132를 황갈색 고체로서 수득하였다.
<실시예 133: 4-메틸-2-(메틸아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00056
132를 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 133을 제조하여, 표제 화합물 133을 백색 고체로서 수득하였다 (91％).
<실시예 134: [4-메틸-5-[[메틸(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00057
N-메틸-2,4,6-트리메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 1의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 134를 제조하여, 표제 화합물 134를 백색 고체로서 수득하였다 (60％).
<실시예 135: 2-아미노-N,4-디메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00058
134를 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 135를 제조하여, 표제 화합물 135를 백색 고체로서 수득하였다 (97％).
<실시예 136: [4-메틸-5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 메틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00059
디클로로메탄 (3 mL) 중 2 (100 mg, 0.36 mmol), 피리딘 (87 ㎕, 1.08 mmol), 메틸 클로로포르메이트 (111 ㎕, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO3 수용액 (20 mL, 2x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에테르를 이용하여 분쇄하여, 표제 화합물 (88 mg, 82％)을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 137: [4-에틸-5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00060
메틸-2-아미노-4-에틸-티아졸-5-카르복실레이트을 사용한 것을 제외하고는, 1의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 137을 제조하여, 표제 화합물 137을 백색 고체로서 수득하였다 (70％).
<실시예 138: 2-아미노-4-에틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트의 제조>
Figure 112005053279904-pct00061
137을 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 138을 제조하여, 표제 화합물 138을 백색 고체로서 수득하였다 (89％).
<실시예 139: [5-[[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐]-4-메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00062
소듐 비스-트리메틸실릴 아미드 (290 ㎕, 0.29 mmol)의 1M 용액을 THF (1 mL) 중 2,6-디클로로아닐린 (13.4 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1C (30 mg, 0.11 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2N HCl 수용액 (2 mL, 3x)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헥산 중 30％ EtOAc로 용출시켜, 표제 화합물 (20 mg, 45％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
<실시예 140: 2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00063
53을 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 140을 제조하여, 표제 화합물 140을 밝은 황갈색 고체로 수득하였다 (100％).
<실시예 141: 2-아미노-N-(2-메톡시-6-메틸페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00064
13을 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 141을 제조하여, 표제 화합물 141을 회백색 고체로 수득하였다 (100％).
<실시예 142: 2-아미노-N-(2-메틸페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00065
18을 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 142를 제조하여, 표제 화합물 142를 밝은 황갈색 고체로 수득하였다 (90％).
<실시예 143: 2-아미노-N-(2,6-디메틸-4-브로모페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00066
15를 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 143을 제조하여, 표제 화합물 143을 밝은 황갈색 고체로 수득하였다 (70％).
<실시예 144: 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00067
19를 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 144를 제조하여, 표제 화합물 144를 밝은 황갈색 고체로 수득하였다 (81％).
<실시예 145: 2-아미노-N-(2,4-디메틸페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00068
17을 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 145를 제조하여, 표제 화합물 145를 밝은 황갈색 고체로 수득하였다 (68％).
<실시예 146: 2-아미노-N-(2-메틸-6-이소프로필페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00069
16을 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 146을 제조하여, 표제 화합물 146을 밝은 황갈색 고체로 수득하였다 (100％).
<실시예 147: 2-(아세틸아미노)-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00070
디클로로메탄 (4.5 mL) 중의 2 (54 mg, 0.2 mmol), 아세트산 무수물 (22 ㎕, 0.23 mmol), 디메틸아미노피리딘 (3 mg)의 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (65 mL)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (20 mL), 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헥산 중 35％ EtOAc로 용출시켜, 표제 화합물 (43 mg, 69％)을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 148 : 2-(벤조일아미노)-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00071
디클로로메탄 (10 mL) 및 피리딘 (2 mL) 중의 2 (100 mg, 0.36 mmol) 및 벤조산 무수물 (226 mg, 1 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시키고, 2N HCl 수용액 (15 mL, 2x), 10％ NaHCO3 수용액 (20 mL, 2x)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헥산 중 30％ EtOAc에 이어서 헥산 중 50％ EtOAc로 용출시켜, 벤조산으로 오염된 표제 화합물을 수득하였다. 고체를 EtOAc (40 mL)에 용해시키고, 포화 KHCO3 용액 (15 mL, 4x)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 (110 mg, 80％)을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 149: 4-메틸-2-[(1-옥소프로필)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00072
디클로로메탄 (10 mL) 및 피리딘 (4 mL) 중의 2 (100 mg, 0.36 mmol), 프로피온산 무수물 (332 ㎕, 2.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디메틸아미노피리딘 (122 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 더 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl 수용액 (25 mL, 3x), NaHCO3 수용액 (20 mL, 2x), 물 (20 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헥산 중 20％ EtOAc로 용출시켜, 표제 화합물 (81 mg, 68％)을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 150: 4-메틸-2-[(1-옥소부틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00073
부티르산 무수물을 사용한 것을 제외하고는, 149의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 150를 제조하여, 표제 화합물 150을 백색 고체로서 수득하였다 (76％).
<실시예 151: 4-메틸-2-[(1-옥소펜틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00074
발레르산 무수물을 사용한 것을 제외하고는 149의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 151을 제조하여, 표제 화합물 151을 백색 고체로서 수득하였다 (77％).
<실시예 152: 4-메틸-2-[(1-옥소헥실)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00075
헥사노산 무수물을 사용한 것을 제외하고는, 149의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 152를 제조하여, 표제 화합물 152를 백색 고체로 수득하였다 (75％).
<실시예 153: 4-메틸-2-[(페닐세틸)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00076
디클로로메탄 (0.62 mL) 중의 아민 2 (50 mg, 0.18 mmol), 디이소프로필에틸아민 (101 ㎕, 0.58 mmol), 페닐아세트산 (27.2 mg, 0.20 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (29.4 mg, 0.22 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (42.2 mg, 0.22 mmol)의 용액을 밀봉 바이알 내에서 16시간 동안 기계적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 배리안 SCX 이온 교환 컬럼 (2 g/6 cc)에 통과시키고, 아세토니트릴-메탄올 (10 mL, 4:1)에 이어서 2M 메탄올성 암모니아 용액 (9 mL)으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획들을 합한 다음, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 2N HCl 수용액 (3x)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 (39 mg, 55％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
<실시예 154: 2-[[(아세틸아미노)아세틸]아미노]-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-6-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00077
THF (5 mL) 중의 아민 2 (50 mg, 0.18 mmol), 디이소프로필에틸아민 (400 ㎕, 2.3 mmol), N-아세틸글리신 (42 mg, 0.36 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (49 mg, 0.36 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (72 mg, 0.36 mmol)의 용액을 밤새 50℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석시키고, 2N HCl 수용액 (20 mL), 포화 KHCO3 수용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 고체를 에테르 (10 mL)을 이용하여 분쇄하고, 여과하고, 에테르 (5 mL, 3x)로 세척하여, 표제 화합물 (40 mg, 59％)을 회백색 고체로 수득하였다.
<실시예 155: 2-아미노-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르보티오아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00078
톨루엔 (0.23 mL) 중 2 (50 mg, 0.18 mmol) 및 라웨슨 시약 (44 mg, 0.11 mmol)의 현탁액을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 추가의 라웨슨(Lawesson) 시약 (44 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 더 가열하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헥산 중 50％ EtOAc에 이어서 헥산 중 70％ EtOAc로 용출시켜, 황색 고체를 수득하였고, 이를 헥산 (6 mL)을 이용하여 분쇄하여 표제 화합물 (11 mg, 21％)을 황색 고체로 수득하였다.
<실시예 156 내지 170>
일반적인 제조방법
화합물 156 내지 170을 하기 기재된 방법에 따라 제조하였다. 디이소프로필에틸 아민 (60 ㎕, 0.34 mmol)을 THF (1 mL) 중의 아민 2 (30 mg, 0.11 mmol), 적절한 카르복실산 (0.13 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (19.5 mg, 0.14 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (26.8 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 밀봉 튜브 내에서 45℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (4 mL)로 희석시키고, 2N HCl 수용액 (2 mL, 3x)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 스피드 백.을 이용하여 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄-에테르 (5 mL, 1:1)를 이용하여 분쇄하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매: 헥산 중 50％ EtOAC 및 EtOAc)로 정제하였다. "HPLC 체류 시간"은, YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 발라스틱 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4 mL/분, λ= 220 nM의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00079
Figure 112005053279904-pct00080
Figure 112005053279904-pct00081
<실시예 171 내지 180>
일반적인 제조방법
화합물 171 내지 180을 하기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
THF (3.5 mL) 중의 2 (80 mg, 0.29 mmol), 적절한 이소시아네이트 (0.87 mmol) 및 피리딘 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 일부 경우에는, 반응 혼합물을 60 내지 70℃로 5시간 동안 가열하였다. 이들 반응의 일부는 촉매적 N,N-디메틸아미노피리딘의 존재하에 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (3x), 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 에테르 또는 에테르-헥산 혼합물을 이용하여 분쇄하거나 또는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출 용매: 헥산 중 20 내지 40％ EtOAc)한 후, 분쇄하거나 또는 배리안 양이온 양이온 교환 SCX 카트리지에 통과시키고, 메탄올 (5 mL), 디클로로메탄 (5 mL), 아세토니트릴-메탄올 (10 mL, 4:1) 및 메탄올-2M 메탄올성 암모니아 (10 mL, 4:1)로 순차적으로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. "HPLC 체류 시간"은, 화합물 171 내지 172, 175 및 177의 경우에는 조르박스 S8-C18 4.5 mm x 7.5 cm 단컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 30분 구배, 유속 2.5 mL/분, λ= 217 nM의 HPLC 조건하에서; 나머지 화합물의 경우에는 조르박스 S8-C18 4.5 mm x 7.5 cm 단컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 8분 구배, 유속 2.5 mL/분, λ= 217 nM의 HPLC 조건에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00082
Figure 112005053279904-pct00083
Figure 112005053279904-pct00084
<실시예 181: [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-4-메틸-2-티아졸릴]카르밤산, 페닐 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00085
10％ KHCO3 수용액 (170 mL)을 THF (130 mL) 중 2 (1.02 g, 3.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 페닐클로로포르메이트 (1.39 mL, 11.1 mmol)를 적가하였다. 이상성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고, 물 (50 mL, 2x) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헥산 중 10％ EtOAc로 용출시켜, 표제 화합물 (980 mg, 69％)을 고체로 수득하였다.
<실시예 182 내지 236>
일반적인 제조방법
화합물 182 내지 236을 하기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
THF-아세토니트릴 (3 mL, 1:1) 중 페닐카르바메이트 181 (20 mg, 0.054 mmol) 및 적절한 아민 (0.08 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 중 일부는 4시간 내지 밤새도록 60℃로 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (4 mL)로 희석시키고, 1N HCl 수용액 (1.5 mL, 2x), 1N NaOH 수용액 (1.5 mL, 2x)으로 세척하였다. 디클로로메탄 추출액을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. "HPLC 체류 시간"은, 화합물 182 내지 192의 경우에는 조르박스 SB-C18 4.5 mm x 7.5 cm 단컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 8분 구배, 유속 2.5 mL/분, λ= 217 nM의 HPLC 조건하에서; 화합물 193 내지 236의 경우에는 YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 발라스틱 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4 mL/분, λ= 220 nM의 HPLC 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00086
Figure 112005053279904-pct00087
Figure 112005053279904-pct00088
Figure 112005053279904-pct00089
Figure 112005053279904-pct00090
Figure 112005053279904-pct00091
Figure 112005053279904-pct00092
Figure 112005053279904-pct00093
Figure 112005053279904-pct00094
<실시예 237 내지 285>
일반적인 제조방법
화합물 237 내지 285를 하기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
THF-아세토니트릴 (3 mL, 1:1) 중 페닐카르바메이트 181 (20 mg, 0.054 mmol) 및 적절한 아민 (0.08 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (4 mL)으로 희석하고, 1N HCl 수용액 (1.5 mL, 2x), 1N NaOH 수용액 (1.5 mL, 2x)으로 세척하였다. 디클로로메탄 추출액을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
"HPLC 체류 시간"은, 화합물 237 내지 278의 경우에는 YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 발라스틱 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4 mL/분, λ= 220의 HPLC 조건에서; 화합물 279 내지 285의 경우에는 조르박스 S8-C18 4.5 mm x 7.5 cm 단컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOHM, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 8분 구배, 유속 2.5 mL/분, λ= 217 nM의 HPLC 조건에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00095
Figure 112005053279904-pct00096
Figure 112005053279904-pct00097
Figure 112005053279904-pct00098
Figure 112005053279904-pct00099
Figure 112005053279904-pct00100
Figure 112005053279904-pct00101
Figure 112005053279904-pct00102
Figure 112005053279904-pct00103
Figure 112005053279904-pct00104
<실시예 286 내지 311>
일반적인 제조방법
화합물 307을 제외하고는 화합물 286 내지 311을 하기 기재된 방법으로 제조하였다.
THF (1 mL) 중 2-[[(부틸아미노)카르보닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸 카르복실산 클로라이드 (30 mg, 0.11 mmol), 적절한 아민 (0.12 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸 아민 (22.6 ㎕, 0.13 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 바이알 내에서 22시간 동안 기계적으로 교반하고, 디클로로메탄 (4 mL)으로 희석시키고, 2N HCl 수용액 (3x)으로 세척하였다. 유기 추출액을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄-에테르 (1:1)를 이용하여 분쇄시키거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피 (용출 용매: 헥산 중 80％ EtOAc에 이어서 EtOAc)에 의해 또는 자동화 분취형 HPLC (조건: YMC S5 ODS A 20 x 100 mm 컬럼, 30％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA) 및 70％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA)에서 시작하여 100％ 용매 B까지 10분 구배, 유속 20 mL/분, λ = 220 nM)에 의해 정제하였다.
화합물 307은 하기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
DMF (3 mL) 중 2-[[(부틸아미노)카르보닐]아미노]-4-메틸-5-티아졸 카르복실산 (100 mg, 0.36 mmol) 및 HATU (170 mg, 0.44 mmol)의 현탁 용액을 디이소프로필에틸 아민 (62 mL, 0.44 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄 (12 mL)으로 희석하고, 2N 수성 HCl (6 mL, 3x) 중 8M 우레아 수용액, 5％ KHCO3 수용액 (6 mL, 3x)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc-에테르를 이용하여 분쇄하여, 혼합 무수물 중간체 (102 mg, 74％)를 백색 고체로서 수득하였다. THF (170 ㎕, 0.17 mmol) 중 소듐 비스(트리메틸실릴아미드)의 1M 용액을 THF (1 mL) 중 2,6-디클로로아닐린 (19.4 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 15분 후, 혼합 무수물 중간체 (41.3 mg, 0.11 mmol)를 한번에 첨가하였다. DMF 몇방울을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 소듐 비스(트리메틸실릴아미드) (110 ㎕)의 1M 용액을 더 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (4 mL)으로 희석시키고, 2N HCl 수용액 (2 mL, 3x), 포화 KHCO3 수용액 (3x)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 고체를 헥산 (2x)으로 세척하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산 중 80％ EtOAc에 이어서 EtOAc로 용출하여 307 (12 mg, 27％)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다. "HPLC 체류 시간"은, YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 발라스틱 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4 mL/분, λ= 220 nM의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00105
Figure 112005053279904-pct00106
Figure 112005053279904-pct00107
Figure 112005053279904-pct00108
<실시예 312: 4-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00109
A. 에틸-2-[(메틸술포닐)아미노]-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트
디클로로메탄 (15 mL) 및 피리딘 (5 mL) 중 에틸-2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트 (558 mg, 3 mmol)의 교반 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (687 mg, 6 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 용액을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 2N HCl 수용액 (15 mL, 3x)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔사를 에테르 (25 mL)로 희석하고, 고체를 여과하고, 1:1 에테르:헥산 혼합물 (10 mL, 3x)로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물 (687 mg, 87％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
B. 2-[(메틸술포닐)아미노]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산
메탄올 (9 mL) 중 에틸-2-[(메틸술포닐)아미노]-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.14 mmol)의 교반 용액을 1N NaOH 용액 (28.4 mL, 28.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 6N HCl 수용액을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 용액을 디클로로메탄-클로로포름 혼합물로 추출하였다. 유기 추출액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 표제 산 (148 mg, 55％)을 수득하였다.
C. 4-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드
디이소프로필에틸아민 (87 ㎕, 0.5 mmol)을 DMF (3 mL) 중 312B (99 mg, 0.42 mmol), 2,4,6-트리메틸아닐린 (68 ㎕, 0.5 mmol) 및 [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄]헥사플루오로포스페이트 (HATU, 191 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 0.5N HCl 수용액 (15 mL), 10％ LiCl 수용액 (25 mL, 3x), 물 (930 mL, 2x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 헥산 중 50％ EtOAc에 이어서, 헥산 중 75％ EtOAc 및 EtOAc 중 2％ MeOH로 용출시켜 표제 화합물 (19 mg, 13％)을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 313: 4-메틸-2-[[(페닐아미노)티오카르보닐]아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00110
피리딘 (2 mL) 중 2 (45 mg, 0.16 mmol) 및 페닐이소티오시아네이트 (43 mg, 0.32 mmol)의 용액을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄-THF 혼합물 (80 mL, 3:1)로 희석하고, 2N HCl 수용액 (15 mL, 2x)으로 세척하였다. 유기 추출액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 고체를 여과하고, 에테르 (10 mL, 3x)로 세척하고, 진공 건조하여, 표제 화합물 (35 mg, 52％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 314: 2-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00111
에틸이소시아네이트를 이용하여 화합물 171-180의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 314를 제조하여, 표제 화합물 314를 백색 고체 (65％)로서 수득하였다.
<실시예 315: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00112
A. 에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트
무수 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 에틸-2-아미노-티아졸-5-카르복실레이트 (972 mg, 6 mmol, 문헌[B. Plouvler, C. Bailly, R. Houssin, j-P. Henlchart Heterocyles 32 (4), 693-701, 1991] 및 [H. J. Becker, J. de Jonge Rec. Trav. Chim, 61,463,1942]), 디-t-부틸디카르보네이트 (1.94 g, 9 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (73 mg, 0.6 mmol)의 현탁액을 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 에테르 (50 mL)에 현탁시켰다. 고체를 에테르 (10 mL, 3x)로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물 (1.1 g, 70％)을 수득하였다.
B. 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-티아졸-5-카르복실산
테트라히드로푸란-메탄올 (80 mL, 1:1) 중 에틸-2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-티아졸-5-카르복실레이트 (1.1 g, 4.2 mmol)의 교반 용액을 6N NaOH 수용액 (20 mL, 120 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 대부분의 THF 및 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 수용액을 6N HCl 수용액 (22 mL)으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물과 에테르로 세척하고, 공기 건조 후에 진공 건조하여 표제 산 (940 mg, 96％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
C. [5-[[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디클로로메탄 (1 mL, 2 mmol) 중 염화옥살릴의 2M 용액을 THF (10 mL) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (몇방울) 중 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노티아졸-5-카르복실산 (234 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 및 진공하에 증발시켜 미정제 산 클로라이드를 수득하였다.
2-클로로-6-메틸 아닐린 (212 mg, 1.5 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 미정제 2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-티아졸-5-카르복실산 클로라이드 (1 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 디이소프로필에틸아민 (516 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (60 mL)로 희석하고, 2N HCl 수용액 (15 mL)으로 세척하였다. 유기 추출액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc-에테르 (25 mL, 1:4)로 희석하고, 고체를 에테르 (5 mL, 4x)로 세척하고, 진공 건조하여 표제 화합물 (175 mg, 48％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
D. 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드
화합물 315C를 사용한 것을 제외하고는, 2의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 315D를 제조하여, 표제 화합물 315D를 황갈색 고체로서 수득하였다.
E. 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드
디옥산 (2 mL) 중 315D (50.6 mg, 0.19 mmol) 및 시클로프로판카르복실산 무수물 (302 mg, 1.96 mmol)의 용액을 93℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 KHCO3 수용액 (2x)으로 세척하였다. 유기 추출액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 에테르를 이용하여 분쇄하여 표제 화합물 (11 mg, 17％)을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 316: 2-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00113
0℃에서 수소화나트륨 (19.2 mg, 0.8 mmol)을 THF (5 mL) 중 315D (48.3 mg, 0.18 mmol) 및 t-부틸이소시아네이트 (41 ㎕, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 저온의 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출액을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 자동화 분취형 HPLC (조건: YMC S5 ODS A 20 x 100 mm 컬럼, 10％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA) 및 90％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA)에서 시작하여 100％ 용매 B까지 10분 구배, 유속 20 mL/분, λ= 220 nM)하여 표제 화합물 (18 mg, 28％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 317: 2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸아세트아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00114
메틸-2-아미노-4-메틸-티아졸-5-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 1의 방법과 유사한 방법으로 화합물 317을 제조하여, 표제 화합물 317을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 318: 2-아미노-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸아세트아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00115
317을 사용한 것을 제외하고는, 2의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 318을 제조하여, 표제 화합물 318을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
<실시예 319: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00116
A. 2-브로모-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드
아세토니트릴 (50 mL) 중 구리(II) 브로마이드 (2.68 g, 12 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 0℃로 냉각시켰다. t-부틸 아질산염 (2 mL, 15 mmol)를 첨가한 후, 아세토니트릴 (50 mL) 중 화합물 315D (2.68 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 유기 추출액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/에테르/헥산 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물 (1.68 g, 51％)을 황색 고체로서 수득하였다.
B. N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드
95％ 수소화나트륨 (15 mg)을 THF (1 mL) 중 319A (25 mg, 0.075 mmol) 및 4,6-디메틸-2-아미노피리딘 (37 mg, 0.302 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 에테르를 이용하여 분쇄하여, 표제 화합물 (17.5 mg, 63％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
<실시예 320: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(4-에틸-2-피리디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00117
4-에틸-2-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 320을 제조하여, 표제 화합물 320을 수득하였다.
<실시예 321: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00118
2,6-디메틸-4-아미노피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 321를 제조하여, 표제 화합물 321을 수득하였다.
<실시예 322: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(3-피리다지닐아미노)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00119
3-아미노피리다진을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 322를 제조하여, 표제 화합물 322를 수득하였다.
<실시예 323 내지 335>
일반적인 제조방법
화합물 323 내지 335를 하기 기재된 방법에 따라 제조하였다. 디이소프로필에틸 아민 (60 ㎕, 0.34 mmol)을 THF (0.4 mL) 중 아민 144 (31 mg, 0.11 mmol), 적절한 카르복실산 (0.13 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (19.5 mg, 0.14 mmol) 및 에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (26.8 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 아르곤하에 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (4 mL)으로 희석하고, 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 배리안 메가 본드 용출 SCX 양이온 교환 컬럼 (메탄올로 예비 세척하고, 아세토니트릴-메탄올 (4:1)로 평형화시켰음)에 통과시켰다. 컬럼을 아세토니트릴-메탄올 (4:1), 메탄올-2M 메탄올성 암모니아 (4:1)로 순차적으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 농축시켰다. "HPLC 체류 시간"은, YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 발라스틱 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4 mL/분, λ= 220nM)의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00120
Figure 112005053279904-pct00121
<실시예 336 내지 362>
일반적인 제조방법
144 대신에 315D를 사용한 것을 제외하고는, 323 내지 325의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 336 내지 362를 제조하였다. 미정제 생성물을 자동화 분취형 HPLC (조건: YMC S5 ODS A 20 x 100 mm 컬럼, 10％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA) 및 90％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA)에서 시작하여 100％ 용매 B까지 10분 구배, 유속 20 mL/분, λ= 220 nM)에 의해 정제하여, 표제 화합물 336 내지 362를 수득하였다.
"HPLC 체류 시간"은, YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 발라스틱 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4 mL/분, λ= 220 nM)의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00122
Figure 112005053279904-pct00123
Figure 112005053279904-pct00124
<실시예 363: 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00125
2,6-디메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 315의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 363을 제조하여, 표제 화합물 363을 수득하였다.
<실시예 364: 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00126
2,4,6-트리메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 315의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 364를 제조하여, 표제 화합물 364를 수득하였다.
<실시예 365: N-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00127
2-클로로-4,6-디메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 315의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 365를 제조하여, 표제 화합물 365를 수득하였다.
<실시예 366: [4-[2-옥소-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]에틸]-2-티아졸릴]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00128
2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-티아졸-4-아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 1의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 366을 제조하여, 표제 화합물 366을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 367: 2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-티아졸아세트아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00129
365를 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 367을 제조하여, 표제 화합물 367을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 368: 2-메틸-5-니트로-N-(2,4,6-트리메틸페닐)벤즈아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00130
2-메틸-5-니트로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 3의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 368을 제조하여, 표제 화합물 368을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 369: 5-아미노-2-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)벤즈아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00131
목탄 (30 mg) 상 10％ 팔라듐을 EtOAc (50 mL) 중의 368 (149 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크에 3방향 개폐콕을 통해 수소로 충전된 벌룬을 장착하였다. 플라스크 내부의 공기를 감압하에 배기시키고, 플라스크를 벌룬으로부터의 수소로 충전시켰다. 4시간 후, 촉매를 여과하고, EtOAc (5 mL, 5x)로 세척하였다. 여액을 농축하여, 표제 화합물 (133 mg, 99％)을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 370: 2-아미노-5-클로로-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-피리미딘카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00132
2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 3의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 370을 제조하여, 표제 화합물 370을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 371: [4-메틸-5-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조>
Figure 112005053279904-pct00133
2-tert-부톡시카르보닐옥시아미노-4-메틸-5-옥사졸카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 1의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 371을 제조하여, 표제 화합물 371을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
<실시예 372: 2-아미노-4-(메틸)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-옥사졸카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 (1:1)의 제조>
Figure 112005053279904-pct00134
369를 사용한 것을 제외하고는, 4의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 372를 제조하여, 표제 화합물 372를 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 373: 2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-피리딘카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00135
6-아미노니코틴산을 사용한 것을 제외하고는, 3의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 373을 제조하여, 표제 화합물 373을 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 374: 3-아미노-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-피리딘카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00136
3-아미노-4-피리딘카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 3의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 374를 제조하여, 표제 화합물 374를 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 375: 2-아미노-4-메틸-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-피리미딘카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00137
2-아미노-4-메틸-5-피리미딘카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 3의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 375를 제조하여, 표제 화합물 375를 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 376: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(4-메틸-2-피리디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00138
2-아미노-4-메틸-피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 376을 제조하여, 표제 화합물 376을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 377: 2-[(6-아미노-2-피리디닐)아미노]-N-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00139
2,6-디아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 377을 제조하여, 표제 화합물 377을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
<실시예 378: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(6-프로필-2-피리디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00140
2-아미노-6-프로필-피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 378을 제조하여, 표제 화합물 378을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 379: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(6-에틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00141
4-아미노-6-에틸-피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 379를 제조하여, 표제 화합물 379를 백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 380 내지 409>
일반적인 제조방법
화합물 380 내지 409를 319B의 제조방법과 유사한 방법을 제조하였다. 하기 실시예 380 내지 527에서, "HPLC 체류 시간"은, YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm 발라스틱 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.2％ H3PO4)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.2％ H3PO4)까지 4분 구배, 유속 4 mL/분, λ= 220 nM의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다. "HPLC 체류 시간 'B'"가 사용된 경우, 이는 YMC S5 ODS 4.6 x 33 mm 터보(Turbo) 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA)까지 2분 구배 (이 중, 100％ 용매 B에서 1분 구배), 유속 4 mL/분, λ= 220 nM의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00142
Figure 112005053279904-pct00143
Figure 112005053279904-pct00144
<실시예 410: 'N-(2,6-디메틸페닐)-2-(페닐아미노)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00145
A. [5-[[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2,6-디메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 315C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 410A를 제조하였다.
B. 2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드
화합물 410A를 사용한 것을 제외하고는, 315D의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 410B를 제조하였다.
C. 표제 화합물
화합물 410B 및 아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.69분.
<실시예 411 내지 427>
일반적인 제조방법
화합물 411 내지 427을 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005053279904-pct00146
Figure 112005053279904-pct00147
<실시예 428: '2-(2-피리디닐아미노)-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00148
A. [5-[[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2,4,6-트리메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 315C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 428A를 제조하였다.
B. 2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드
화합물 428A를 사용한 것을 제외하고는, 315D의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 428B를 제조하였다.
C. 표제 화합물
화합물 428B 및 2-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.66분.
<실시예 429 내지 443>
일반적인 제조방법
화합물 429 내지 443을 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005053279904-pct00149
Figure 112005053279904-pct00150
<실시예 444: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[2-메틸-6-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00151
A
Figure 112005053279904-pct00152
THF (20 mL) 중 NaH (148 mg, 6.17 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 화합물 315D (551 mg, 2.06 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (671.6 mg, 4.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산을 이용하여 반응을 중단시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 물 및 포화 NaHCO3를 잔사에 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 진공하에 제거하고, 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 444A (494 mg)를 수득하였다.
B. 표제 화합물
화합물 444A (30 mg)에 N-(2-아미노에틸)-모르폴린 (300 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 여과를 통해 수집하였다. HPLC 체류 시간: 2.357 분.
<실시예 445 내지 461>
일반적인 제조방법
화합물 445 내지 461을, 적절한 아민을 치환시킴으로써 444B의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005053279904-pct00153
Figure 112005053279904-pct00154
Figure 112005053279904-pct00155
<실시예 462: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00156
A
Figure 112005053279904-pct00157
4,6-디클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 444A의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 462A를 제조하였다.
B. 표제 화합물
화합물 444A 대신에 화합물 462A를 사용한 것을 제외하고는, 444B의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.553 분.
<실시예 463 내지 472>
일반적인 제조방법
화합물 463 내지 472를, 적절한 아민을 치환시킴으로써 444B의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다. "HPLC 체류 시간 'B'"는, YMC S5 ODS 4.6 x 33 mm 터보 컬럼, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA)까지 2분 구배 (이 중, 100％ 용매 B에서 1분 구배), 유속 4 mL/분, λ= 220 nM의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00158
Figure 112005053279904-pct00159
<실시예 473: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-2-피리디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00160
A
Figure 112005053279904-pct00161
0℃로 냉각된 DMF (350 mL) 중 NaH (2.83 g, 118 mmol)의 현탁액에 화합물 319A (31 g, 93.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, Bu4NI (6.9 g, 18.7 mmol)을 첨가한 후, 4-메톡시 벤질클로라이드 (18 g, 115 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산을 이용하여 반응을 서서히 중단시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층들을 물에 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 진공 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 473A (35 g)를 수득하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00162
THF (50 mL)에 용해된 화합물 473A (0.5 g, 1.1 mmol)에 NaH (0.13 g, 5.5 mmol)에 이어서 2-브로모-6-아미노피리딘 (0.76 g, 4.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 이용하여 반응을 중단시켰다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 물 및 헥산을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 Et2O로 세척하여 473B (0.48 g)를 수득하였다.
C
Figure 112005053279904-pct00163
TFA (5 mL)에 용해된 화합물 473B (0.48 g)에 아니솔 (2 mL)에 이어서 트리플산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 얼음, 포화 NaHCO3, Et2O 및 CH2Cl2의 급속 교반 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 1시간 동안 교반한 다음, 고체 침천물을 여과에 의해 수집하고, 물에 이어서 Et2O/CH2Cl2 혼합물로 세척하여, 473C (0.344 g)를 수득하였다. HPLC 체류 시간: 3.85분.
D. 표제 화합물
화합물 444A 대신에 473C을 사용한 것을 제외하고는, 444B의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.80 분.
<실시예 474 내지 480>
일반적인 제조방법
화합물 474 내지 480을, 적절한 아민을 치환시킴으로써 473D의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005053279904-pct00164
Figure 112005053279904-pct00165
<실시예 481: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-2-피라지닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00166
A
Figure 112005053279904-pct00167
화합물 2-브로모-6-아미노피리딘 대신에 화합물 2-클로로-6-아미노피라진을 사용한 것을 제외하고는, 473B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 481A를 제조하였다.
B. (화합물 406의 합성에 대한 별법)
Figure 112005053279904-pct00168
화합물 473B 대신에 화합물 481A를 사용한 것을 제외하고는, 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 406을 제조하였다.
C. 표제 화합물
화합물 444A 대신에 화합물 406을 사용한 것을 제외하고는, 444B의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.69 분.
<실시예 482 내지 486>
일반적인 제조방법
화합물 482 내지 486을, 적절한 아민을 치환시킴으로써 481C의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005053279904-pct00169
<실시예 487: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-3-피리다지닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00170
A
Figure 112005053279904-pct00171
화합물 2-브로모-6-아미노피리딘 대신에 화합물 3-클로로-5-아미노피리다진을 사용한 것을 제외하고는, 473B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 487A를 제조하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00172
화합물 473B 대신에 화합물 487A를 사용한 것을 제외하고는, 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 487B를 제조하였다.
C. 표제 화합물
화합물 444A 대신에 화합물 487B를 사용하고 N-(2-아미노에틸)-모르폴린 대신에 3-히드록시피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 444B의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 체류 시간: 2.493 분.
<실시예 488: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-(1H-이미다졸-1-일)-3-피리다지닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00173
3-히드록시피롤리딘 대신에 이미다졸을 사용한 것을 제외하고는, 487C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 488을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.61 분.
<실시예 489: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[3-(메틸아미노)-2-피라지닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00174
A
Figure 112005053279904-pct00175
화합물 2-브로모-6-아미노피리딘 대신에 화합물 2-클로로-3-아미노피라진을 사용한 것을 제외하고는, 473B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 489A를 제조하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00176
화합물 473B 대신에 화합물 489A를 사용한 것을 제외하고는, 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 489B를 제조하였다.
C. 표제 화합물
화합물 444A 대신에 화합물 489B를 사용하고 N-(2-아미노에틸)-모르폴린 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 444B의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.81 분.
<실시예 490 내지 494>
일반적인 제조방법
화합물 490 내지 494를, 적절한 아민을 치환시킴으로써 489C의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005053279904-pct00177
<실시예 495: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(시클로헥실아미노)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00178
화합물 444A 대신에 화합물 319A를 사용하고 N-(2-아미노에틸)-모르폴린 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고는, 444B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 495를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.547 분.
<실시예 496 내지 500>
일반적인 제조방법
화합물 496 내지 500을, 적절한 아민을 치환시킴으로써 495의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005053279904-pct00179
<실시예 501: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-(메톡시메틸)-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00180
A
Figure 112005053279904-pct00181
무수 MeOH 70 mL 중 메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (14.6 g, 0.1 moL) 및 포름아미딘 염화수소염 (16.1 g, 0.2 moL)의 혼합물에 MeOH 중 메톡시화나트륨 (70 mL, 0.3 moL)의 25％ 용액을 일부씩 나누어 첨가하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (28.6 mL, 0.5 moL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 물을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 NaCl로 과포화시키고, EtOAc (x5)로 추출하였다. 합한 추출액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하여, 화합물 501A 8.13 g을 황색 고체로서 수득하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00182
화합물 501A (5.3 g, 37.8 mmoL) 및 POCl3 (40 mL)의 혼합물을 환류 온도까지 2.0시간 동안 가열하였다. 진공 농축하고, 잔사를 얼음-CH2Cl2 혼합물에 부었다. 진한 NH4OH를 이용하여 pH를 6.5 내지 7로 조정하였다. 합물을 CH2Cl2 (x3)로 추출하고, 합한 추출액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 농축한 후, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2-EtOAc: 9:1)하여, 화합물 501B 5.33 g을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
C
Figure 112005053279904-pct00183
화합물 501B (3.2 g, 20 mmoL) 및 NH4OH (50 mL)의 혼합물을 압력 튜브 내에서 85℃로 3.0시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔사를 에테르를 이용하여 분쇄하여, 화합물 501C 2.81 g을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
D
Figure 112005053279904-pct00184
화합물 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여, 화합물 501C로부터 화합물 501D를 제조하였다.
E. 표제 화합물
화합물 473C의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여, 화합물 501D로부터 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간 = 3.25 분.
<실시예 502: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-(히드록시메틸)-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00185
0℃에서 냉각된 무수 CH2Cl2 (3.0 mL) 중 화합물 501 (56 mg, 0.144 mmoL)의 용액에 순수한 BBr3 (0.054 mL, 0.574 mmoL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.0시간 동안 교반하였다. MeOH를 0℃에서 조심해서 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 농축하였다. 물을 잔사에 첨가하고, 포화 NaHCO3를 이용하여 pH를 7로 조정하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물/에테르로 세정하고, 고진공하에 건조하여, 화합물 502 52 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 2.84 분.
<실시예 503: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-(4-모르폴리닐메틸)-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드>
Figure 112005053279904-pct00186
A
Figure 112005053279904-pct00187
무수 CH2Cl2 0.5 mL 중 화합물 502 (44.2 mg, 0.118 mmoL)의 현탁액에 염화티오닐 (0.086 mL, 1.18 mmoL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5.0시간 동안 교반하였다. 진공 농축하고, 잔사를 CH2Cl2와 함께 공비 증발시켜, 503 56 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
B. 표제 화합물
무수 디옥산 0.5 mL 중 화합물 503A (20 mg), 모르폴린 (0.014 mL) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.09 mL)의 혼합물을 85℃로 4.0시간 동안 가열하였다. 진공 농축한 후, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH-NH4OH: 95:5:0.5)하여, 표제 화합물 15 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 2.52 분.
<실시예 504 내지 513>
일반적인 제조방법
503의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여, 503A로부터 화합물 504 내지 513을 제조하였다. 이들 실시예의 화합물들은 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112005053279904-pct00188
Figure 112005053279904-pct00189
<실시예 514: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(2-나프탈레닐아미노)-5-티아졸카르복스아미드>
Figure 112005053279904-pct00190
A
Figure 112005053279904-pct00191
2-브로모-6-아미노피리딘 대신에 2-아미노나프탈린을 사용한 것을 제외하고는 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여, 473A로부터 화합물 514A를 제조하였다.
B. 표제 화합물
화합물 473B 대신에 화합물 514A를 사용한 것을 제외하고는, 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 4.11 분.
<실시예 515: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(2-퀴놀리닐아미노)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00192
A
Figure 112005053279904-pct00193
2-브로모-6-아미노피리딘 대신에 2-아미노퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여, 473A로부터 화합물 515A를 제조하였다.
B. 표제 화합물
화합물 473B 대신에 화합물 515A를 사용한 것을 제외하고는, 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.94 분.
<실시예 516: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(3-이소퀴놀리닐아미노)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00194
A
Figure 112005053279904-pct00195
2-브로모-6-아미노피리딘 대신에 3-아미노이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여, 473A로부터 화합물 516A를 제조하였다.
B. 표제 화합물
화합물 473B 대신에 화합물 516A를 사용한 것을 제외하고는, 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.94 분.
<실시예 517: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(2-퀴녹살리닐아미노)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00196
A
Figure 112005053279904-pct00197
2-브로모-6-아미노피리딘 대신에 2-아미노퀴녹살린을 사용한 것을 제외하고는 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여, 473A로부터 화합물 517A를 제조하였다.
B. 표제 화합물
화합물 473B 대신에 화합물 517A를 사용한 것을 제외하고는, 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.927 분.
<실시예 518: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-4-메틸-2-[[2-메틸-6-(4-모르폴리닐)-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00198
A
Figure 112005053279904-pct00199
319A의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 144로부터 화합물 518A를 제조하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00200
319A 대신에 518A를 사용한 것을 제외하고는, 473A의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 518B를 제조하였다.
C
Figure 112005053279904-pct00201
473A 대신에 518B를 사용하고 2-아미노-6-브로모피리딘 대신에 4-아미노-6-클로로-2-메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 473B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 518C를 제조하였다.
D
Figure 112005053279904-pct00202
473B 대신에 518C를 사용한 것을 제외하고는, 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 518D를 제조하였다.
E. 표제 화합물
화합물 444A 대신에 화합물 518D를 사용하고 N-(2-아미노에틸)-모르폴린 대신에 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 444B의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 3.397 분.
<실시예 519: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-4-메틸-2-[[2-메틸-6-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00203
모르폴린 대신에 N-(2-아미노에틸)-모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 518E의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 519를 제조하였다. HPLC 체류 시간: 2.493 분.
<실시예 520: 화합물 321 제조의 별법>
Figure 112005053279904-pct00204
A
Figure 112005053279904-pct00205
영국 특허 출원 GB 2323595A에 기재된 방법에 따라 2-아미노티아졸로부터 화합물 520A를 제조하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00206
-78℃에서 냉각된 무수 THF (10 mL) 중 화합물 520A (480 mg, 4.0 mmoL)의 용액에 헥산 중 n-BuLi (1.68 mL, 4.2 mmoL)의 2.5M 용액을 내부 온도를 -75℃ 미만으로 유지시키면서 주사기를 통해 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 베이지색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 무수 THF 5 mL 중 2-클로로-6-메틸 페닐 이소시아네이트 (0.6 mL, 4.4 mmoL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2.0시간 더 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc-물 사이에서 분배시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 추출액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시키고, EtOAc-헥산으로부터 재결정화시킨 후, 표제 화합물 0.99 g을 엷은 황색 결정체로서 수득하였다.
C
Figure 112005053279904-pct00207
319A 대신에 520B를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 473A의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 520C를 제조하였다.
D
Figure 112005053279904-pct00208
화합물 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여, 화합물 520C로부터 화합물 520D를 제조하였다.
E. 표제 화합물
화합물 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 321을 제조하였다.
<실시예 521: '2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)아미노]-N-페닐-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00209
A
Figure 112005053279904-pct00210
2-클로로-6-메틸페닐이소시아네이트 대신에 페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는, 520B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 521A를 제조하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00211
319A 대신에 521A를 사용하여 화합물 473A의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 521B를 제조하였다.
C
Figure 112005053279904-pct00212
화합물 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 521B로부터 화합물 521C를 제조하였다.
D. 표제 화합물
화합물 473C의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 1.3 분, 방법 B.
<실시예 522: '2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)메틸아미노]-N-(2-메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00213
A
Figure 112005053279904-pct00214
2-클로로-6-메틸페닐이소시아네이트 대신에 2-메틸페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는, 520B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 522A를 제조하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00215
319A 대신에 522A를 사용하여 화합물 473A의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 522B를 제조하였다.
C
Figure 112005053279904-pct00216
화합물 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 522B로부터 화합물 522C를 제조하였다.
D
Figure 112005053279904-pct00217
실온에서 수소화나트륨 (오일 중 60％; 40 mg; 1 mmol)을 DMF 2 ml 중 화합물 522C (280 mg; 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (0.2 ml; 3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (50 ml) 사이에서 분배시키고, 유기 층을 물 (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 오일을 수득하였고, 이를 2.5 x 15 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 50 내지 75％ 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여, 522D 100 mg을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
E. 표제 화합물
화합물 473C의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 1.21 분, 방법 B.
<실시예 523: '2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)아미노]-N-(2-메틸페닐)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00218
473B 대신에 화합물 522C를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 523을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 1.24 분, 방법 B.
<실시예 524: 'N-(3,5-디메톡시페닐)-2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00219
A
Figure 112005053279904-pct00220
2-클로로-6-메틸페닐이소시아네이트 대신에 3,5-디메톡시페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는, 520B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 524A를 제조하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00221
319A 대신에 524A를 사용하여, 화합물 473A의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 524B를 제조하였다.
C
Figure 112005053279904-pct00222
화합물 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 524B로부터 화합물 524C를 제조하였다.
D. 표제 화합물
화합물 473B 대신에 화합물 524C를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 1.28 분, 방법 B.
<실시예 525: 'N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00223
A
Figure 112005053279904-pct00224
2-클로로-6-메틸페닐이소시아네이트 대신에 2,2-디이소프로필페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는, 520B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 525A를 제조하였다.
B
Figure 112005053279904-pct00225
319A 대신에 525A를 사용하여 화합물 473A의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 525B를 제조하였다.
C
Figure 112005053279904-pct00226
화합물 473B의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 525B로부터 화합물 525C를 제조하였다.
D. 표제 화합물
화합물 473B 대신에 화합물 525C를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 473C의 제조방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 1.6 분, 방법 B.
<실시예 526: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)메틸아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00227
DMF 중 화합물 321 (110 mg; 0.29 mmol), 탄산칼륨 (138 mg; 1 mmol) 및 요오도메탄 (0.06 ml; 1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)와 물(25 ml) 사이에서 분배시키고, 유기 층을 물 (2 x 25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 오일을 수득하였고, 이를 2.5 x 15 cm 실리카 겔 컬럼 상에서 1 내지 4％ MeOH/CH2Cl2를 이용하여 크로마토그래피하고, 화합물 526을 함유한 분획들을 수집하여 생성물 20 mg을 수득하였다. HPLC 체류 시간: 1.3 분, 방법 B.
<실시예 527: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(2,6-디메틸-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00228
화합물 527을 함유한 분획들을 수집하여 생성물 60 mg을 수득한 것을 제외하고는, 화합물 526의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 527을 제조하였다. HPLC 체류 시간: 1.23 분, 방법 B.
<실시예 528: 2-브로모-N-,N-(2-클로로-6-메틸페닐)-(4-메톡시벤질)-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00229
2-클로로-6-메틸 아닐린 (2.86 mL, 23.3 mmol, 1.10 당량)의 냉각된 (0℃) THF 용액에 주사기를 통해 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (42.2 mL, 42.2 mmol, 2.00 당량)의 1.0M 용액을 적가하였다. 균질 용액을 5분 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모-5-티아졸카르복실레이트 (5.00 g, 21.1 mmol, 1.00 당량, 화합물 319A와 유사한 방법으로 제조)의 THF 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. TLC 분석에서 잔존 출발 물질을 나타내지 않을 때까지 용액을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-메톡시벤질 클로라이드 (7.15 mL, 52.7 mmol, 2.5 당량)를 첨가한 후, 촉매량의 요오드화테트라부틸암모늄 (1.56 g, 4.22 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 균질 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과시키고 용매를 제거한 후, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (47％).
<실시예 529: N-,N-(2-클로로-6-메틸페닐)-(4-메톡시벤질)-2-[(6-브로모-2-피리디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00230
반응물로서 528 및 6-브로모-2-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 529를 제조하였다.
<실시예 530: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(6-브로모-2-피리디닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00231
화합물 529 (0.500 g, 0.919 mmol, 1.00 당량)을 트리플루오로아세트산 5 mL에 용해시키고, 주위 온도에서 아니솔 2 mL에 이어서 트리플루오로메탄술폰산 1 mL으로 충전시켰다. 암적색 균질 용액을 밤새 교반한 다음, 용액을 얼음/중탄산나트륨 혼합물에 조심해서 부어서 반응을 중단시켰다. 백색 고체를 여과 제거하고, 물, 1:1 헥산/에테르 및 에테르로 순차적으로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다 (41％).
<실시예 531 내지 538>
일반적인 제조방법
화합물 531 내지 538을 하기 기재된 일반적인 방법을 통해 제조하였다. 1-드램 바이알을 530 및 과량의 아민으로 충전시키고, 90℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여, 순수한 화합물을 수득하였다. 하기 실시예 531 내지 555에서 "HPLC 체류 시간"은, YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm, 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA)까지 2분 구배, 유속 5 mL/분, λ= 220 nM의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00232
Figure 112005053279904-pct00233
<실시예 539: 에틸-2-[(6-브로모-2-피리디닐)아미노]-5-티아졸카르복실레이트의 제조>
Figure 112005053279904-pct00234
반응물로서 에틸 2-브로모-5-티아졸카르복실레이트 및 6-브로모-2-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 539를 제조하였다.
<실시예 540 내지 550>
일반적인 제조방법
화합물 540 내지 550을 하기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 실시예 528의 방법에 따라 화합물 539를 적절한 아닐린과 축합시키고 상응하는 N-(4-메톡시벤질)아미드를 수득하였다. 이어서, 실시예 531 내지 538의 방법에 따라 중간체 브로모피리딘을 N-(3-아미노프로필)-이미다졸과 반응시켜, 상응하는 디아미노피리딘을 수득하였다. 실시예 530에 기재된 방법에 따라 4-메톡시벤질기를 제거한 후, 역상 분취형 HPLC에 의해 정제하여 화합물 540 내지 550을 수득하였다.
Figure 112005053279904-pct00235
Figure 112005053279904-pct00236
<실시예 551: 에틸-2-[(6-브로모-2-피리디닐)아미노]-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트의 제조>
*
Figure 112005053279904-pct00237
반응물로서 에틸 2-브로모-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 및 6-브로모-2-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 319B의 제조방법과 유사한 방법으로 화합물 551을 제조하였다.
<실시예 552 및 553>
출발 물질로서 화합물 551을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 540 내지 550의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 552 및 553을 제조하였다.
Figure 112005053279904-pct00238
<실시예 554: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[3-[[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노]페닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00239
DMSO 0.200 mL 중 528 (0.127 g, 0.281 mmol, 1.00 당량) 및 3-[N-,N-(tert-부톡시카르보닐)-(3-아미노프로필)-이미다조일]-1,3-페닐렌디아민 (0.178 g, 0.563 mmol, 2.00 당량)의 용액을 밀봉 바이알 내에서 밤새 120℃에서 가열하였다. 역상 분취형 HPLC로 정제한 후, 화합물 530에 대한 방법에 따라 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 555: 'N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[5-[[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노]-2-니트로페닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00240
아세토니트릴 중 2,4-디플루오로니트로벤젠 (0.400 mL, 3.65 mmol, 1.00 당량)의 용액을 K2CO3 (0.605 g, 4.38 mmol, 1.20 당량)에 이어서, 고체의 에틸-2-아미노-5-티아졸카르복실레이트 (0.628 g, 3.65 mmol, 1.00 당량)로 충전시켰다. 균질 혼합물을 밀봉하고, 밤새 120℃로 가열하였다. 용액을 여과시킨 다음, 진공 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸-2-[(3-플루오로-6-니트로-1-페닐)아미노]-5-티아졸카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (9％). 화합물 528에 대한 방법에 따라 이 중간체를 2-클로로-6-메틸 아닐린과 커플링시켜, N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[3-(플루오로-6-니트로-1-페닐)아미노]-5-티아졸카르복스아미드를 수득하였다 (21％). 이 중간체를 80℃에서 과량의 N-(3-아미노프로필)-이미다졸과 반응시킨 후, 역상 분취형 HPLC로 정제함으로써 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 556 내지 566>
일반적인 제조방법
화합물 556 내지 566을 하기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. n-BuOH 중 2-브로모-N-[2-클로로-6-메틸페닐]-5-티아졸카르복스아미드 319A, 아닐린 (1 eq), 1.0N 수성 HCl (0.5 eq)의 혼합물을 밀봉 바이알 내에서 밤새 120℃에서 가열하였다. 이를 메탄올로 희석하고, 생성물을 분취형 HPLC (YMC S5 ODS 30 x 100 mm 컬럼, 두가지 용매 혼합물 (혼합물 A: 10％ MeOH, 90％ 물 및 0.1％ TFA; 혼합물 B: 90％ MeOH, 10％ 물 및 0.1％ TFA)로 구성되는 구배로 용출)에 의해 단리하였다. 카르복실기로 치환된 아닐린의 경우, 반응 혼합물을 1N 수성 NaOH (5 eq)로 밤새 처리한 후, 생성물을 HPLC에 의해 최종적으로 정제하였다. "HPLC 체류 시간"은, YMC S5 OSD 4.6 x 30 mm (556 내지 560 경우) 또는 YMC S7 ODS 3 x 50 mm 컬럼 (561 내지 566의 경우), 100％ 용매 A (10％ MeOH, 90％ H2O, 0.1％ TFA)에서 시작하여 100％ 용매 B (90％ MeOH, 10％ H2O, 0.1％ TFA)까지 2분 구배, 유속 5 mL/분, λ= 220 nM의 조건하에서의 HPLC 체류 시간이다.
Figure 112005053279904-pct00241
Figure 112005053279904-pct00242
Figure 112005053279904-pct00243
<실시예 567: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[1-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-일]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00244
에탄올성 NaOEt (41.3 mL, 21 중량％, 1.1 mmol) 중 1-브로모-3-클로로프로판 (10 mL, 0.10 mmol), 이미다졸 (6.81 gm, 0.10 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 여과하고, 여과 케이크를 EtOH로 세척하였다. 용매를 여액으로부터 제거하여 미정제 3-클로로-1-(이미다조-1-일)-프로판을 오일로서 수득하였다. 미정제 클로라이드 (1.07 gm, 7.40 mmol)의 일부를 DMF (15 mL) 중 4-니트로-벤즈이미다졸 (1.09 gm, 6.66 mmol) 및 NaH (293 mg, 오일 중 60％, 8.14 mmol)이 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 밤새 가열한 다음, 75℃에서 3시간 동안 가열한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 물과, DCM 중 10％ MeOH 혼합물 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 방사상 크로마토그래피 (4 mm 실리카 겔 플레이트, 2, 3, 4, ... 10％ MeOH를 함유한 DCM의 단계적 구배로 용출)하여, 주생성물로 1-[3-이미다조-1-일프로필]-4-니트로-벤즈이미다졸 (513 mg, 28％)을 고체로서 수득하였다. EtOH (10 mL) 중 상기 물질 (250 mg) 및 목탄 (200 mg) 상 10％ 팔라듐의 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에 1시간 동안 강력 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 제거하여, 미정제 4-아미노-1-[3-이미다조-1-일프로필]-벤즈이미다졸을 고체로서 수득하였다. 이 물질의 일부 (46 mg, 0.191 mmol)를 319A (63 mg, 1.0 eq), HCl 수용액 (0.24 mL, 1.0M, 1.25 eq) 및 n-BuOH (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이를 밀봉 바이알 내에서 44시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 567 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.20 분)을 분취형 HPLC에 의해 단리하였다.
<실시예 568: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1H-인다졸-6-일]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00245
에탄올성 NaOEt (19 mL, 21 중량％, 1 eq) 중 1-브로모-2-클로로에탄 (4.6 mL, 0.055 mol), 이미다졸 (3.40 gm, 0.050 mol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EtOH로 세척하였다. 용매를 여액으로부터 제거하여, 미정제 2-클로로-1-(이미다조-1-일)-에탄을 수득하였다. 미정제 클로라이드의 일부 (2.24 gm, 17.2 mmol)를 DMF (15 mL) 중 6-니트로-인다졸 (1.63 gm, 10.0 mmol), K2CO3 (1.50 mg, 1.1 eq) 및 KI (1.70 gm, 1.1 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 밤새 70℃에서 가열한 다음, 90℃에서 4시간 동안 가열한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 물과, DCM 중 5％ MeOH 혼합물 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 방사상 크로마토그래피 (4 mm 실리카 겔 플레이트, 0, 1, 2％ MeOH를 함유한 DCM의 단계적인 구배로 용출)하여 1-[2-이미다조-1-일에틸]-6-니트로-인다졸 659 mg 및 2-[2-이미다조-1-일에틸]-6-니트로-인다졸 이성질체 450 mg를 수득하였다. EtOH (10 mL) 중 1-[2-이미다조-1-일에틸]-6-니트로-인다졸 (650 mg) 및 목탄 (600 mg) 상 10％ 팔라듐의 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에 밤새 강력 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여, 미정제 6-아미노-1-[2-이미다조-1-일에틸]-인다졸을 고체로서 수득하였다. 이 물질의 일부 (68.1 mg, 1.5 eq)를 556 (99.3 mg, 0.300 mmol), HCl 수용액 (0.45 mL, 1.0M, 1.5 eq) 및 n-BuOH (1.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이를 밀봉 바이알 내에서 44시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 568 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.31 분)을 분취형 HPLC에 의해 단리하였다.
<실시예 569: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-[[2-[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-2H-인다졸-6-일]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00246
2-[2-이미다조-1-일에틸]-6-니트로-인다졸 이성질체에서 시작하여, 569 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.28 분)를 568과 동일한 방법으로 제조하였다.
<실시예 570: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00247
및
<실시예 571: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00248
5-니트로벤즈이미다졸 및 요오드화메틸로 출발하여, 화합물 557 및 558과 동일한 방법으로 570 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.23 분) 및 571 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.23 분)을 제조하였다.
<실시예 572: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노]-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00249
톨루엔 (15 mL) 중 2-클로로-5-니트로-벤즈이미다졸 (985 mg, 5.0 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)-이미다졸 (1.8 mL, 3 eq)의 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에서 분배시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 이 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 1, 2, 3, ... 10％ MeOH를 함유하는 DCM 혼합물의 단계적인 구배 용출)하여 2-[3-[이미다조-1-일]-프로필아미노]-5-니트로-벤즈이미다졸 (550 mg)을 고체로서 수득하였다. 이 물질을 목탄 (500 mg) 상 10％ Pd와 합하고, EtOH에 현탁시키고, 수소 대기(벌룬)하에 밤새 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여, 미정제 5-아미노-2-[3-이미다조-1-일프로필아미노]-벤즈이미다졸을 고체로서 수득하였다. 이 물질의 일부 (77 mg, 0.30 mmol)를 319A (99 mg, 1.0 eq), HCl 수용액 (0.60 mL, 1.0M, 2 eq) 및 n-BuOH (1.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이를 밀봉 바이알 내에서 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 572 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.20 분)을 분취형 HPLC에 의해 단리하였다.
<실시예 573: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[2-(4-모르폴리닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00250
5.0N 수성 HCl (80 mL) 중 3,4-디아미노-니트로벤젠 (15.3 g, 0.10 mol) 및 클로로아세트산 (14.18 gm, 1.5 eq)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 0℃에서 2일 동안 저장하였다. 형성된 결정을 수집하고, EtOH 및 물의 혼합물로부터 재결정화하여, 2-클로로메틸-5-니트로-벤즈이미다졸의 염화수소염 7.2 gm을 수득하였다. 톨루엔 (15 mL) 중 상기 염의 일부 (528 mg, 2.13 mmol) 및 모르폴린 (1.31 mL, 7 eq)을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 톨루엔으로 세척하였다. 용매를 여액으로부터 제거하여 미정제 2-[N-모르폴리닐메틸]-5-니트로-벤즈이미다졸을 오일로서 수득하였다. EtOH (10 mL) 중 상기 물질의 일부 (657 mg) 및 탄소 (650 mg) 상 10％ 팔라듐을 수소 대기(벌룬)하에 밤새 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 제거하여 미정제 5-아미노-2-[N-모르폴리닐메틸]-벤즈이미다졸을 오일로서 수득하였다. 570에 기재된 바와 같이, 상기 물질의 일부를 556과 커플링시켜 573 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 0.92 분)을 수득하였다.
<실시예 574: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00251
이미다졸 및 2-클로로메틸-5-니트로-벤즈이미다졸로 출발하여 화합물 570과 동일한 방법으로 화합물 574 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.17 분)를 제조하였다.
<실시예 575: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[3-[[5-(1H-이미다졸-1-일)-2-피리디닐 아미노]페닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00252
3-니트로아닐린 (2.91 gm, 21.1 mmol) 및 2,5-디브로모피리딘 (5.0 gm, 1 eq)의 혼합물을 185℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 분쇄하고, DCM 중 포화 수성 NaHCO3 및 10％ MeOH의 혼합물로 처리하였다. 현탁된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 중 소량의 10％ MeOH에 이어서 물로 세척하고, 건조시킨 후, 미정제 N-[5-브로모-피리딘-2-일]-5-니트로아닐린 3.72 gm을 수득하였다. 이 물질의 일부 (500 mg, 1.70 mmol)를 DMF (2 mL) 중 이미다졸 (116 mg, 1 eq), CuI (81 mg, 0.25 eq) 및 K2CO3 (235 mg, 1 eq)과 합하고, 혼합물을 130℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 물과, DCM 중 20％ MeOH 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 제거하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 미정제 N-[5-이미다조-1-일]-피리딘-2-일]-5-니트로아닐린을 고체로서 수득하였다. 이를 취하여 EtOH 중의 목탄 (650 mg) 상 10％ 팔라듐으로 수소 대기하에 1.5시간 동안 처리하였다. 촉매를 제거한 다음, 용매를 제거하여 미정제 N-[5-이미다조-1-일]-피리딘-2-일]-5-아미노아닐린을 수득하였다. 이를 방사상 크로마토그래피 (4 mm 실리카 겔 플레이트, 1, 2, 3, ... 6％ MeOH를 함유하는 DCM의 단계적인 구배로 용출)에 의해 정제하였다. 이어서, 아닐린을 570에서 기재된 바와 같이 319A와 커플링시켜 575 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.42 분)를 수득하였다.
<실시예 576: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[3-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00253
및
<실시예 577: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00254
DMF 중 3-니트로페놀 (837 mg, 6.02 mmol), 1-클로로-3-[이미다조-1-일]-프로판 (871 mg, 1 eq), K2CO3 (3.3 gm, 4 eq) 및 NaI (1.0 gm, 1.1 eq)의 현탁액을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 DMF로 세척하였다. 용매를 여액으로부터 제거하고, 잔사를 크로마토그래피 (방사상 크로마토그래피; 4 mm 실리카 겔 플레이트, 0, 1, 2.5, 5, 7.5％ MeOH를 함유하는 DCM의 단계적인 구배로 용출)하여 3-[3-이미다조-1-일프로필옥시]]-니트로벤젠 400 mg을 수득하였다. 이를 EtOH 중 목탄 (400 mg) 상 10％ 팔라듐으로 수소 대기하에 4시간 동안 처리하였다. 촉매 및 용매를 제거하여 3-[3-이미다조-1-일프로필옥시]]-아닐린을 수득한 다음, 570에서 기재한 바와 같이 319A와 커플링시켜 576 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.33 분)을 수득하였다. 4-니트로페놀 및 1-클로로-3-[이미다조-1-일]-프로판으로 출발하여 576과 유사한 방법으로 577 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.42 분)을 제조하였다.
<실시예 578: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-3-메톡시페닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00255
2-메톡시-4-니트로페놀 및 1-클로로-3-[이미다조-1-일]-에탄으로 출발하여 576과 유사한 방법으로 578 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S5 4.6 x 30 mm): 1.35 분)을 제조하였다.
<실시예 579: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[3-[[[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노]술포닐]페닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00256
및
<실시예 580: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[4-[[[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노]술포닐]페닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 제조>
Figure 112005053279904-pct00257
실온에서 3-이미다조-1-일-프로필아민 (2.04 mL, 2.5 eq)을 THF (20 mL) 중 3-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 (1.5 gm, 6.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 제거하고, 잔사를 물과, DCM 중 10％ MeOH 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 N-[3-[이미다조-1-일]-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드를 THF (60 mL) 중 목탄 (2 gm) 상 10％ 팔라듐으로 수소 대기하에 밤새 처리하였다. 촉매를 제거한 다음, 용매를 제거하여 미정제 3-아미노-N-[3-[이미다조-1-일]-프로필]-벤젠술폰아미드를 수득하였고, 이를 570에서 기재한 바와 같이 319A와 커플링시켜 579 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.22 분)를 제조하였다. 4-니트로-벤젠술포닐 클로라이드 및 3-[이미다조-1-일]-프로필아민으로 출발하여 579와 유사한 방법으로 580 (HPLC 체류 시간 (YMC ODS S7 3 x 50 mm): 1.21 분)을 제조하였다.

Claims (20)

  1. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 만성 골수성 백혈병 (CML)인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00258
  2. 제1항에 있어서, 만성 골수성 백혈병이 글리벡® (STI-571)에 내성이 있는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 1일 1회 5일 연속 투여되고, 이어서 2일 동안은 투여되지 않는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 1일 1회 내지 4회 투여되는 제약 조성물.
  5. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 위장내 기질성 종양 (GIST)인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00259
  6. 제5항에 있어서, 위장내 기질성 종양이 글리벡® (STI-571)에 내성이 있는 것인 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 급성 골수성 백혈병 (AML)인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00260
  10. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 비만세포증인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00261
  11. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 생식 세포 종양인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00262
  12. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 소세포 폐암 (SCLC)인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00263
  13. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 흑색종인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00264
  14. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 췌장암인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00265
  15. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 전립선암인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00266
  16. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 소아 육종인 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008081436880-pct00267
  17. 유효량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 글리벡® (STI-571)에 내성이 있는 암의 경구 치료를 위한 제약 조성물.
    <화학식 IV>
    Figure 112011019570806-pct00268
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