JP5936821B2

JP5936821B2 - チロシンキナーゼ型受容体ｋｉｔによって媒介される増殖性疾患のイマチニブによる処置を最適化する方法

Info

Publication number: JP5936821B2
Application number: JP2010544393A
Authority: JP
Inventors: ワン，ヤンフェン; ウェラ，エリザベス
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2008-01-23
Filing date: 2009-01-21
Publication date: 2016-06-22
Anticipated expiration: 2029-01-21
Also published as: CA2712087A1; CN101951910A; WO2009094360A1; EP2237783A1; US9763944B2; US20170035757A1; RU2010134916A; JP5881671B2; US20100298338A1; RU2537223C2; CN101951910B; ES2526537T3; EP2237783B1; MX2010008103A; BRPI0906504A2; AU2009206566A1; PT2237783E; KR20100105778A; JP2014094946A; US20160045501A1

Description

本発明は、ヒト患者集団において、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患、特に消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を処置する方法に関する。

ＧＩＳＴは、主に消化管に起こる稀有な内臓性肉腫である。ＧＩＳＴは、ＧＩ肉腫の最も一般的なサブタイプであるが、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、およびその他のより稀な組織学的サブタイプもＧＩ肉腫に含まれる。ＧＩＳＴは、全悪性腫瘍の約３％にあたると報告されている。ＧＩＳＴは、胃で起こるのが最も一般的であり（６０〜７０％）、次いで小腸に起こる（２０〜３０％）。

ＧＩＳＴの分子的および免疫組織化学的な分析の最近の進歩により、ＧＩＳＴ細胞は、がん原遺伝子ｃ−ＫＩＴのタンパク質で幹細胞因子の受容体である、膜貫通チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴの細胞外ドメインに局在する細胞表面抗原のＣＤ１１７が陽性であることが確認されている。そのリガンドである幹細胞因子と結合すると、ＫＩＴは、自己リン酸化している二量体を形成し、細胞増殖に至るシグナル伝達カスケードを活性化する。ＫＩＴの活性化型、特にそのリガンドと無関係に活性化する型に至る変異は既知であり、肥満細胞症、特に全身性肥満細胞症のような肥満細胞疾患や、急性骨髄性白血病、ＧＩＳＴ、副鼻腔（sinonasal）ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、ならびに未分化胚細胞腫などの、ある種の増殖性疾患においてある役割をする、と考えられている。実質的に全ての悪性ＧＩＳＴは、この疾患の推進因子として、c−ＫＩＴの変異を内包し、その結果、細胞分裂と腫瘍増殖に対するシグナル伝達経路と関連するＫＩＴの恒常的な活性化をもたらす、との仮説が立てられている。ＫＩＴの過剰発現は、免疫組織化学により判断され、これは標準的な診断で行われる。

本発明は、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患に罹患しているヒト患者において、忍容性の問題、有効性の欠如、および再発の危険性を最小限に抑える、または回避する方法に関する。本発明は、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患の処置は、このような増殖性疾患に罹患している患者に、ＫＩＴ阻害剤、または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含むものであって、この処置は、各患者一人一人において、ＫＩＴ阻害剤が特定の最小血漿トラフ濃度（minimum plasma trough level）（Ｃｍｉｎ）に達するように、個々の患者に適用されるＫＩＴ阻害剤または医薬的に許容可能なその塩の用量を調節することによって最適化することができる、という知見に基づくものである。ＫＩＴ阻害剤を各患者に投与した後のＣｍｉｎ値が患者間で変動性が大きいこと（high patient intervariability）から見て、各患者への個々の調節は、しばしば必要となることが見出された。

本明細書中で使用される「チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患」という用語は、肥満細胞白血病および全身性肥満細胞症などの肥満細胞疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＧＩＳＴ、精上皮腫、未分化胚細胞腫、ならびに転移性黒色腫を含むべきである。「チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患」とういう用語は、とりわけ増殖性疾患の全身性肥満細胞症、特に侵潤性の全身性肥満細胞症およびＧＩＳＴを意味し、より具体的にはＧＩＳＴを意味する。

本明細書中で使用される「ＫＩＴ阻害剤」という用語は、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴ、より具体的には、野生型ＫＩＴおよび以下に規定するある種のＫＩＴ変異の活性を阻害する有機低分子または抗体などの治療的に活性な化合物を意味する。ＫＩＴ阻害剤は、好ましくは活性化変異を内包するＫＩＴを阻害するのが好ましい。

一実施形態では、本発明で使用されるＫＩＴ阻害剤は、式（Ｉ）の構造：

を有するイマチニブ（以後、「化合物（Ｉ）」）、または医薬的に許容可能なその塩である。イマチニブは、野生型ＫＩＴおよびある種のＫＩＴの変異を選択的に阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのメシル酸塩（メシル酸イマチニブ（Imatinib mesylate）、ＳＴＩ５７１、グリベック（Glivec）（登録商標））は、ＣＤ１１７に陽性を示す切除不能および／または転移性の悪性ＧＩＳＴの成人患者を処置するために、２００２年２月にＦＤＡにより承認されている。

別の実施形態では、本発明で使用されるＫＩＴ阻害剤は、ニロチニブまたは医薬的に許容可能なその塩である。ニロチニブは、ＫＩＴを選択的に阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である。グリベック（Glivec）（登録商標）による処置を含めた既存の治療法に対して、抵抗性や不忍容性を示す患者のＣＭＬの処置目的に、構造（ＩＩ）：

を有する４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］ベンズアミドの一塩酸塩一水和物（monohydrochloride monohydrate salt）（ニロチニブ一塩酸塩一水和物(Nilotinib monohydrochloride monohydrate)、タシグナ（Tasigna）（登録商標））（以下「化合物（ＩＩ）」）が、２００７年ＦＤＡにより承認された。式（ＩＩ）の化合物、およびその製造法は、米国特許第7,169,791号に開示されており、これは参照により本出願に組み込まれている。

本明細書中で言及されるＫＩＴの活性化型に至る変異としては、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ５５０−５５８、Ｄｅｌ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ５５０−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ５５７−５５８、ＤｅｌＶＶ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ、Ｄｅｌ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３Ｃ、およびＴ６７０Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明は、全奏効（ＯＲ）率（overall response rate）の増加、および無増悪期間(time to progression)（ＴＴＰ）の増加と相互関連があることが示されたＣｍｉｎ閾値の低下に基づいて、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患に罹患している患者一人一人に、個別の処置スケジュールを初めて提供する。

本明細書中で使用される「チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される疾患」という用語は、ＫＩＴが、変異もしくは他の分子メカニズムにより活性化されるか、または過剰発現を受ける疾患、特に、ＧＩＳＴおよび全身性肥満細胞症、より好ましくはＧＩＳＴまでを意味する。

特に、イマチニブ濃度が約２０５０ｎｇ／ｍＬ未満、より具体的にはイマチニブ濃度が約１１００ｎｇ／ｍＬ未満のＧＩＳＴ罹患患者は、その閾値より高い患者よりもＯＲ率は低く、ＴＴＰは短くなることが見出された。

上記のように、ＧＩＳＴは、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴにより媒介される疾患のグループに属する。本明細書中に記載したＧＩＳＴ患者集団について得られた結果は、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される疾患の全グループにそのまま当てることができる。

本明細書中で使用される「処置の方法（method of treatment）」という用語は、また、本明細書中に記載の疾患の予防の方法、すなわち本明細書中に記載した疾患の発症を予防するために、健常な患者にＫＩＴ阻害剤を含む医薬組成物を予防的に投与することにも関する。

本明細書中で使用される「用量の調節」および「．．．の用量を調節する」という用語は、好ましくは、言及される用量を増加する、または低減する、ということである。本発明のより広い意味においては、「用量の調節」および「．．．の用量を調節する」という用語は、用量が変化しないままの状況も包含する。

したがって、一態様では、本発明は、ヒト患者において、チロシンキナーゼ型受容体KITによって媒介される増殖性疾患を処置する方法に関し、この方法は、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、例えば、１日あたりの経口用量４００ｍｇまたは６００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を、このような疾患に罹患しているヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、例えば処置開始から１２カ月以内に、例えば開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブのＣｍｉｎを決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、好ましくは、Ｃｍｉｎが、１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む方法に関する。

より広い意味においては、本発明は、ヒト患者において、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する方法であって、前記患者においてイマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、特に約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくはＣｍｉｎが２０５０〜約２５００ｎｇ／ｍＬに維持されるよう、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する方法を提供する。

より具体的には、本発明は、ヒト患者において、ＧＩＳＴを処置する方法に関し、この方法は、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、それを必要としているＧＩＳＴヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、例えば処置開始から１２カ月以内に、特に開始から３カ月以内に、さらに特には開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、特に約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくはＣｍｉｎが２０５０〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む方法に関する。

本発明の一実施形態では、工程（ａ）において本明細書中で言及される所定固定量とは、治療上有効な量を指す。

本発明を通じて、工程（ａ）において使用されるイマチニブのモノメシル酸塩（monomesylate）は、例えば、１日あたりの経口用量が約２００〜約８００ｍｇ、好ましくは１日あたりの用量が約４００ｍｇまたは６００ｍｇであるのが好ましい。

本発明の別の重要な態様は、ＧＩＳＴの処置用の薬剤を製造するための、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩、特にメシル酸イマチニブの使用であり、前記患者においてイマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、特に約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくはＣｍｉｎが２０５０〜約２５００ｎｇ／ｍＬに維持されるよう、医薬的に許容可能な塩の用量を調節する使用である。

本発明は、特に、エクソン１１のＫＩＴ変異を内包するＧＩＳＴの患者に有益である。後者の亜集団では、Ｃｍｉｎが１１００ｎｇ／ｍＬを上回る患者のＯＯＲが１００％であるのに対し、１１００ｎｇ／ｍＬを下回る患者のＯＯＲは６７％であった。

式Ｉの化合物は、具体的には米国特許出願第5,521,184号、特に実施例２１に開示されており、その主題は参照により本出願に組み込まれている。イマチニブは、国際公開第03/066613号に開示されている方法に準拠して調製することもできる。

本発明の目的のために、イマチニブは、好ましくはそのモノメシル酸塩（mono-mesylate salt）の形態で適用される。モノメシル酸イマチニブ（Imatinib mono-mesylate）は、また、米国特許第6,894,051号に開示されている方法に準拠して調製することもでき、その主題は参照により本出願に組み込まれている。対応する多形体、例えば結晶変態も同様に含まれ、該特許に開示されている。

上記の方法の工程（ａ）において、特に、１日あたり約２００〜約８００ｍｇ、例えば、４００ｍｇの用量のイマチニブのモノメシル酸塩が経口投与される。モノメシル酸イマチニブは米国特許第5,521,184号、米国特許6,894,051号、米国特許公開第2005-0267125号、または国際公開第2006/121941号に記載されているような剤形で投与することができる。

本明細書に記載の方法で必要とされる患者からの血液サンプルの採取は、当該分野の標準的手順により行うことができる。イマチニブおよびＮ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンの血漿トラフ濃度Ｃｍｉｎを決定するための適切な手順は、R. Bakhtiar R et al. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2002 Mar 5;768 (2):325-40に記載されている。

実施例１に記載した試験のイマチニブのトラフ濃度分布（trough distribution）を示す図である（４００ｍｇと６００ｍｇのデータを併記）。

［実施例１：切除不能／転移性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者における、イマチニブの薬物動態（ＰＫ）、およびその臨床応答との相関関係］
目的：無作為化第２相臨床試験（Ｂ２２２２）において、切除不能／転移性ＧＩＳＴ患者１４７人を１：１に無作為に分け、４００ｍｇ／日と６００ｍｇ／日のイマチニブ（ＩＭ）を投与した。患者の５２％が、初期用量レベルに関わらず、＞５年生存している。イマチニブ（ＩＭ）の薬物動態（ＰＫ）、およびＩＭ濃度と臨床応答との間の関係について報告する。

方法：ＩＭの血漿濃度は、患者（ｎ＝７３）の小集団で解析し、該患者らの１日目および定常状態時（２９日目）のＰＫデータを取得した（４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日に対し、それぞれｎ＝３４、３９）。ＩＭのＰＫに対する患者統計、および血液化学パラメータの効果は、母集団ＰＫ法（population PK approach）を用いて評価した。ＩＭの血漿曝露と臨床結果との間の関係は、ＩＭトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）によって、患者を四分位数に区分して検討した。評価した臨床結果パラメータには、全客観的奏効（overall objective response）（ＯＯＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）、無増悪期間（ＴＴＰ）、およびＫＩＴ変異が含まれる。

結果：母集団ＰＫ解析より、患者の年齢、性別、およびＢＷは、イマチニブのクリアランスにほとんど影響しない一方、ベースラインにおける血漿アルブミンおよびＷＢＣ数は、有意な共変量として確認された。ベースラインにおいて、アルブミン濃度が高い、またはＷＢＣ数が低い患者は、ＩＭに対して、より高いクリアランスを有するように見えた。臨床結果は、ＩＭのトラフ濃度曝露と相関しているようであった。ＯＯＲは、Ｑ１（Ｃｍｉｎ＜１１１０ｎｇ／ｍＬ）では、患者１８人中１２人（６７％）であったのに対して、Ｑ２〜Ｑ３（≧１１１０〜＜２０４０ｎｇ／ｍＬ）、Ｑ４（≧２０４０ｎｇ／ｍＬ）では、それぞれ３６人中２９人（８１％）、１９人中１６人（８４％）であった（ｐ＝０．１７７Ｑ１対Ｑ２〜Ｑ４について）。ＴＴＰの中央値は、Ｑ１の患者では１１．３カ月、Ｑ２〜Ｑ４の患者では３０カ月を超えた（ｐ＝０．００２９）。エクソン１１のＫＩＴ変異の患者（ｎ＝３９）では、ＯＯＲは、Ｑ２〜Ｑ４で１００％であるのに対し、Ｑ１では６７％であった（ｐ＝０．００９）。エクソン９のＫＩＴ変異は、Ｃｍｉｎデータに関して、わずか１２人の患者に見られたに過ぎず、この小集団においては、相関性に関してどのような解析をするにも限界があった。ＩＭの血漿ＡＵＣ、ピーク濃度、およびＣｍｉｎは非常に相関性があり、ＩＭのＣｍｉｎは、応答と非常に良い相関関係を有している。

結論：ＩＭは優れた経口吸収性があるが、ＩＭ曝露における患者間変動性が大きいことを示した。ＩＭトラフ濃度が最も低かった（＜１１００ｎｇ／ｍＬ）患者は、最低のＯＯＲおよび最短のＴＴＰを示す。

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
ヒト患者においてチロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する方法であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、このような疾患に罹患しているヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に、例えば、開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む、前記方法。
［２］
前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、上記［１］に記載の方法。
［３］
ヒト患者においてＧＩＳＴを処置する方法であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、それを必要としているＧＩＳＴヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む、前記方法。
［４］
前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、上記［３］に記載の方法。
［５］
メシル酸イマチニブを投与する、上記［３］または［４］に記載の方法。
［６］
工程（ａ）において、１日あたり用量約２００〜約８００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を経口投与する、上記［３］に記載の方法。
［７］
工程（ａ）において、１日あたり用量約４００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を経口投与する、上記［３］に記載の方法。
［８］
少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３カ月以内に採取する、上記［３］〜［７］のいずれか１項に記載の方法。
［９］
少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３０日以内に採取する、上記［３］〜［７］のいずれか１項に記載の方法。
［１０］
処置されるＧＩＳＴ患者において、エクソン１１のＫＩＴ変異が観察される、上記［３］〜［９］のいずれか１項に記載の方法。
［１１］
チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する薬剤を製造するための、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の使用であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、このような疾患に罹患しているヒト患者に投与し、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に採取し、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定し、そして、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、
使用。
［１２］
チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される前記増殖性疾患がＧＩＳＴである、上記［１１］に記載の使用。
［１３］
チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する薬剤を製造するための、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の使用であって、処置される患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬに維持されるように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する使用。
［１４］
前記患者が、エクソン１１のＫＩＴ変異のＧＩＳＴ患者である、上記［１３］に記載の使用。

Claims

イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩含む、エクソン１１のＫＩＴ変異を有するヒト患者において、ＧＩＳＴを処置するための医薬組成物であって、以下の（ａ）〜（ｄ）の工程、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩をＧＩＳＴヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の前記所定固定量を増加、低減、または変化しないままとする工程、
を含む工程によって決定された用量で、前記ヒト患者において、ＧＩＳＴを処置するための医薬組成物。
工程（ａ）において、１日あたり用量２００〜８００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を経口投与する、請求項１に記載の医薬組成物。
工程（ａ）において、１日あたり用量４００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を経口投与する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３カ月以内に採取する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３０日以内に採取する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。