KR20100105778A

KR20100105778A - 이마티닙을 이용한 티로신 키나제 수용체 ｋｉｔ에 의해 매개되는 증식성 질환의 치료를 최적화하는 방법

Info

Publication number: KR20100105778A
Application number: KR1020107018386A
Authority: KR
Inventors: 얀펭 왕; 엘리자베스 베를레
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2008-01-23
Filing date: 2009-01-21
Publication date: 2010-09-29
Also published as: US20160045501A1; US9763944B2; JP2014094946A; EP2237783A1; EP2237783B1; CN101951910B; RU2537223C2; US20100298338A1; JP2011510086A; KR101579993B1; JP5936821B2; PL2237783T3; BRPI0906504A2; ES2526537T3; JP5881671B2; WO2009094360A1; RU2010134916A; CA2712087A1; AU2009206566A1; PT2237783E

Abstract

본 발명은 인간 환자 집단에서 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환, 특히 GIST를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

이마티닙을 이용한 티로신 키나제 수용체 ＫＩＴ에 의해 매개되는 증식성 질환의 치료를 최적화하는 방법{METHOD OF OPTIMIZING THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES MEDIATED BY THE TYROSINE KINASE RECEPTOR KIT WITH IMATINIB}

본 발명은 인간 환자 집단에서의 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환, 특히 위장관 간질 종양 (GIST)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

GIST는 위장관에서 주로 발생하는 흔하지 않은 내장 육종이다. GIST는 GI 육종의 가장 흔한 하위 유형으로서, GI 육종에는 또한 평활근육종, 지방육종 및 보다 드문 여타의 조직학적 하위 유형들이 있다. GIST는 전체 악성 종양의 약 3 %를 차지하는 것으로 보고된 바 있다. GIST는 위에서 가장 흔하며(60 내지 70 %), 다음으로 소장에서이다(20-30 %).

GIST에 대한 분자적 및 면역조직화학적 분석의 최근의 발전에 의해, GIST 세포가 원암 유전자인 c-KIT의 단백질이자 줄기 세포 인자에 대한 수용체인 막횡단 티로신 키나제 수용체 KIT의 세포외 도메인에 위치한 세포 표면 항원인 CD117에 양성인 것이 밝혀졌다. 리간드인 줄기 세포 인자의 결합시, KIT는 이량체를 형성하는데, 이는 자가인산화되어, 세포 성장을 야기하는 다단계 신호전달을 활성화한다. KIT의 활성화 형태, 특별히 리간드와 무관하게 활성화되는 형태를 야기하는 변이들이 알려져 있으며, 이들은 비만세포증, 특히 전신성 비만세포증과 같은 비만 세포 질환, 급성 골수성 백혈병, GIST, 부비동-비강 NK/T-세포 림프종, 정상피종 및 미분화세포종 등의 특정 증식성 질환에서 일정 역할을 하는 것으로 여겨진다. 사실상 모든 악성 GIST가 상기 질환의 동인이 되는 c-KIT의 변이를 포함하여, 세포 분열 및 종양 성장에 대한 신호 전달 경로에 관련된 KIT의 구성적 활성화를 초래한다는 가설이 제기되어 있다. KIT 과발현은 면역조직화학법으로 측정되는데, 이는 표준 절차로 수행된다.

본 발명은 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환을 앓고 있는 인간 환자에서 내약성, 효능 부족 및 재발의 위험의 문제들을 최소화하거나 피하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은, KIT 저해제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 그러한 증식성 질환을 앓고 있는 환자에 투여하는 것을 포함하는 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환의 치료법이, 개별 환자에 적용되는 KIT 저해제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을 각 단일 환자에서 KIT 저해제의 특정 최소 혈장 최저 농도 (Cmin)가 달성되도록 하는 방식으로 조정함으로써 최적화될 수 있다는 발견에 기초한 것이다. 각 환자에 KIT 저해제 투여 후 Cmin 값의 환자간 변동이 크다는 점에서 각 환자에 대한 개별적 조정이 빈번히 필요한 것으로 나타났다.

본원에 사용된 "티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환"이라는 용어에는 비만 세포 백혈병 및 전신성 비만세포증 등의 비만 세포 질환, 급성 골수성 백혈병 (AML), GIST, 정상피종, 미분화세포종 및 전이성 흑색종이 포함되어야 한다. "티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환"이라는 용어는 특히 증식성 질환 전신성 비만세포증, 특히 침습성 전신성 비만세포증 및 GIST, 더욱 특히는 GIST를 의미한다.

본원에 사용된 "KIT 저해제"라는 용어는 티로신 키나제 수용체 KIT, 더욱 특히는 하기 정의된 바의 야생형 KIT 및 특정 KIT 변이체의 활성을 저해하는, 소형 유기 분자 또는 항체 등의 치료상 활성인 화합물을 의미한다. 바람직하게는, KIT 저해제는 바람직하게는 활성화 변이를 가진 KIT를 저해한다.

한 가지 실시양태에서, 본 발명에서 이용되는 KIT 저해제는 하기 화학식 I의 구조를 가진 이마티닙(Imatinib) (이하, "화합물 (I)") 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

[화학식 I]

이마티닙은 야생형 KIT 및 특정 KIT 변이체를 선택적으로 저해하는 티로신 키나제 저해제이다. 2002년 2월에, N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 메실레이트 염 (이마티닙 메실레이트, STI571, 글리벡(Glivec)(등록상표))은 FDA에 의해 CD117 양성의 절제불능의 및/또는 전이성의 악성 GIST를 가진 성인 환자에 대한 치료용으로 승인되었다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 KIT 저해제는 닐로티닙(Nilotinib) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 닐로티닙은 KIT를 선택적으로 저해하는 티로신 키나제 저해제이다. 2007년에는, 하기 화학식 II의 구조를 가진 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-페닐]벤즈아미드의 일염산염 일수화물 염(닐로티닙 일염산염 일수화물, 타시그나(Tasigna)(등록상표)) (이하 "화합물 (II)")이 글리벡(등록상표)을 이용한 치료를 비롯한 기존의 치료법에 대해 저항성이거나 또는 불내성인 환자들에 있어서의 CML 치료용으로 FDA의 승인을 받았다.

[화학식 II]

상기 화학식 II의 화합물 및 이의 제조 방법은 US 7,169,791에 개시되어 있으며, 이는 참조로 본 출원에 포함된다.

본원에 언급되는 KIT의 활성화 형태를 초래하는 변이에는 D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 + V654A, Del 557-561 + V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del VV559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C 및 T670I가 있으나 이들에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은, 전체 반응 (OR) 비율의 증가 및 질병 진행까지의 시간 (TTP)의 증가와 연관성 있는 것으로 나타난 Cmin 하위 역치를 기초로 하여 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환을 앓고 있는 단일 환자들에 대해 개별화된 치료 계획을 최초로 제공한다.

본원에 사용된 "티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 질환"이라는 용어는, 변이 또는 여타의 분자적 기작에 의해 KIT가 활성화되거나 또는 과발현되는 질환, 특히 GIST 및 전신성 비만세포증, 더욱 바람직하게는 GIST를 의미한다.

특히, 이마티닙 수준이 약 2050 ng/mL 미만, 더욱 특히는, 이마티닙 수준이 약 1100 ng/mL 미만인 GIST를 앓고 있는 환자는 상기 역치를 초과하는 환자들보다 더 낮은 OR 비율 및 더 짧은 TTP를 보이는 것으로 나타났다.

앞서 언급한 바와 같이, GIST는 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 질환의 군에 속한다. 본원에 기술된 GIST 환자 집단에 의해 얻어진 결과는 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 질환의 전체 군에 바로 모사될 수 있다.

본원에 사용된 "치료 방법"이라는 용어는 또한 본원에 언급된 질환들에 대한 예방 방법, 즉 본원에 언급된 질환들의 발병을 예방하기 위해 건강한 환자들에 KIT 저해제를 포함한 약학 조성물을 예방적으로 투여하는 것에 관한 것이다.

본원에 사용된 "용량을 조정함" 및 "~의 용량을 조정하다"라는 용어는 바람직하게는 해당 용량을 증가 또는 감소시키는 것을 나타낸다. 더욱 넓은 의미의 본 발명에서, "용량을 조정함" 및 "~의 용량을 조정하다"라는 용어는 해당 용량이 변화되지 않은 채로 있는 상황도 포함한다.

따라서, 일 측면에서, 본 발명은

(a) 고정된 소정량의 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 경구 1일 용량 400 mg 또는 600 mg의 이마티닙의 모노메실레이트 염을, 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환을 앓는 인간 환자에 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 적어도 하나의 혈액 시료를, 예컨대 치료의 최초 12 개월 이내에, 예컨대 최초 30 일 이내에 수집하는 단계,

(c) 이마티닙의 Cmin을 측정하는 단계, 및

(d) 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을, 상기 환자에서 이마티닙의 Cmin이 적어도 1100 ng/mL, 바람직하게는 Cmin이 1100 내지 약 2500 ng/mL이 되도록 하는 방식으로 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자에서 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

보다 넓은 의미에서, 본 발명은, 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을, 환자에서 이마티닙의 Cmin이 적어도 1100 ng/mL, 특별히 약 1100 내지 약 2500 ng/mL, 바람직하게는 Cmin이 2050 내지 약 2500 ng/mL로 유지되도록 하는 방식으로 조정하는, 인간 환자에서 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

더욱 특히는, 본 발명은

(a) 고정된 소정량의 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 GIST 환자에 투여하는 단계,

(b) 상기 환자로부터 적어도 하나의 혈액 시료를, 예컨대 치료의 최초 12 개월, 특별히 최초 3 개월, 더욱 특히는 최초 30 일 이내에 수집하는 단계,

(c) 이마티닙의 혈장 최저 농도 (Cmin)를 측정하는 단계, 및

(d) 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을, 상기 환자에서 이마티닙의 Cmin이 적어도 1100 ng/mL, 특별히 약 1100 내지 약 2500 ng/mL, 바람직하게는 Cmin이 2050 내지 약 2500 ng/mL이 되도록 하는 방식으로 조정하는 단계

를 포함하는, 인간 환자에서 GIST를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 가지 실시양태에서, 본원에서 단계 (a)에서 언급된 고정된 소정량은 치료적 유효량을 나타낸다.

본 발명 전체에 걸쳐, 바람직하게는 이마티닙의 모노메실레이트 염은 단계 (a)에서, 예컨대 약 200 내지 약 800 mg의 경구 1일 용량으로, 바람직하게는 약 400 또는 600 mg의 1일 용량으로 사용된다.

본 발명의 또 다른 중요한 측면은, 이마티닙의 약학적으로 허용되는 염의 용량을, 환자에서 이마티닙의 Cmin이 적어도 1100 ng/mL, 특별히 약 1100 내지 약 2500 ng/mL, 바람직하게는 Cmin이 2050 내지 약 2500 ng/mL로 유지되도록 하는 방식으로 조정하는, GIST의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 특별히 이마티닙 메실레이트의 용도이다.

본 발명은 엑손 11 KIT 변이를 가진 GIST 환자들에 특히 유익하다. 이러한 하위-집단에 있어서, OOR은 Cmin이 1100 ng/mL 초과인 환자들의 OOR을 100 %로 할 때, 이들과 비교하여, Cmin이 1100 ng/mL 미만인 환자들에 있어서 67%였다.

화학식 I의 화합물은 특허 출원 US 5,521,184에, 특히 실시예 21에 구체적으로 개시되어 있는데, 상기 특허의 주제 대상은 참조로 본 출원에 포함된다. 이마티닙은 또한 WO03/066613에 개시된 방법에 따라 제조가능하다.

본 발명의 목적상, 이마티닙은 바람직하게는 그의 모노-메실레이트 염의 형태로 적용된다. 이마티닙 모노-메실레이트는 또한 US 6,894,051에 개시된 방법들에 따라서도 제조가능하며, 상기 특허의 주제 대상은 참조로 본 출원에 포함된다. 상기 문헌에 개시된 대응하는 다형체들, 예컨대 결정 변형체들도 마찬가지로 포함된다.

상기 기술한 방법의 단계 (a)에서, 특히 약 200 내지 약 800 mg, 예컨대 400 mg의 1일 용량의 이마티닙의 모노-메실레이트 염이 경구적으로 투여된다. 이마티닙 모노-메실레이트는 US 5,521,184, US 6,894,051, US 2005-0267125 또는 WO2006/121941에 기술된 투여 형태로 투여가능하다.

본원에 기술된 방법 하에 필요한, 환자로부터의 혈액 시료 수집은 최신의 표준 절차들에 의해 수행가능하다. 이마티닙 및 N-{5-[4-(피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 혈장 최저 농도 Cmin의 측정에 적합한 절차는 문헌 [R. Bakhtiar R et al., J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2002 Mar 5;768(2):325-40]에 기재되었다.

도 1은 실시예 1에 기술된 연구의 이마티닙 최저 분포를 도시한다(400 mg 및 600 mg 데이터가 병행되어 있음).

실시예 1 : 이마티닙 약동학 ( PK ) 및 절제불능/전이성 위장관 간질 종양 (GIST)을 가진 환자에서의 임상적인 반응과의 상관관계

목적: 무작위화 II상 연구 (B2222)에서, 절제불능/전이성 GIST를 가진 147명의 환자들을 1:1로 무작위로 나누어 1일 400 대 600 mg의 이마티닙 (IM)을 투여하였다. 환자 중 52 %가 초기 투여량 수준과 관계없이 5년 넘게 생존하고 있다. 본 발명자들은 이마티닙 (IM)의 약동학 (PK), 및 IM 수준과 임상적 반응 사이의 관계를 보고한다.

방법: 제1일 및 항정 상태(제29일)의 PK 데이터가 입수가능한 환자들의 하위집합 (n=73) (400 및 600 mg/일에 대해 각각 n=34 및 39)에서 IM 혈장 수준을 분석하였다. 환자들의 인구통계학적 정보 및 혈액 화학 매개변수들이 IM PK에 미치는 영향은 집단 PK 접근법을 이용하여 평가하였다. IM 혈장 노출과 임상 결과 사이의 관계는 환자들을 IM 최저 농도 (Cmin)에 따라 4 개 군으로 나누어 탐색하였다. 평가된 임상 결과 매개변수들로는 전체적인 객관적 반응률(overall objective response) (OOR=CR+PR+SD), 질병 진행까지의 시간 (TTP), 및 KIT 변이들이 있다.

결과: 집단 PK 분석 결과, 환자의 연령, 성별, 및 BW는 이마티닙 제거율에 거의 영향을 주지 않은 것으로 나타난 반면, 기저선의 혈장 알부민 및 WBC 수는 유의미한 공변량인 것으로 확인되었다. 기저선의 알부민 수준이 더 높거나 또는 WBC 수가 더 적은 환자는 IM 제거율이 더 높은 것으로 보였다. 임상 결과는 IM 최저 노출과 연관성 있는 것으로 보였다. OOR은 Q2-Q3 (≥1110 - <2040 ng/mL) 및 Q4 (≥2040 ng/mL)에서는 각각 36명 중 29명 (81%) 및 19명 중 16명 (84%)의 환자에 의해 달성된 데 비해, Q1 (Cmin <1110 ng/mL)에서는 18명 중 12명 (67%)의 환자에 의해 달성되었다(Q1 대 Q2-Q4에 대한 p=0.177). TTP 중앙값은 Q1의 환자들에서는 11.3 개월이었고, Q2-Q4의 환자들에 있어서는 30 개월이 넘었다(p=0.0029). 엑손 11 KIT 변이를 가진 환자들 (n=39)에서, OOR은 Q2-Q4에서는 100%였던 반면, Q1에서는 67%였다(p=0.009). 엑손 9 KIT 변이는 Cmin 데이터가 있는 환자들 중 단지 12명에서만 발견되어, 당해 하위집합에서 임의의 상관관계 분석력을 제한하였다. IM 혈장 AUC, 최고 농도 및 Cmin은 반응과 높은 상관관계가 있었으며, IM Cmin은 상관관계가 가장 높았다.

결론: IM은 경구 흡수율이 우수하지만, IM 노출에 있어서 환자간 변동성이 큰 것으로 나타났다. IM 최저 농도가 가장 낮은 (<1100 ng/mL) 환자들은 가장 낮은 OOR 비율 및 가장 짧은 TTP를 나타낸다.

Claims

(a) 고정된 소정량의 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환을 앓고 있는 인간 환자에 투여하는 단계,
(b) 상기 환자로부터 적어도 하나의 혈액 시료를, 치료의 최초 12 개월 이내에, 예컨대 최초 30 일 이내에 수집하는 단계,
(c) 이마티닙의 혈장 최저 농도 (Cmin)를 측정하는 단계, 및
(d) 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을, 상기 환자에서 이마티닙의 Cmin이 적어도 약 1100 ng/mL가 되도록 하는 방식으로 조정하는 단계
를 포함하는, 인간 환자에서 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을, 상기 환자에서 이마티닙의 Cmin이 약 1100 내지 약 2500 ng/mL가 되도록 하는 방식으로 조정하는 것인 방법.
(a) 고정된 소정량의 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간 GIST 환자에 투여하는 단계,
(b) 상기 환자로부터 적어도 하나의 혈액 시료를 치료의 최초 12 개월 이내에 수집하는 단계,
(c) 이마티닙의 혈장 최저 농도 (Cmin)를 측정하는 단계, 및
(d) 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을, 상기 환자에서 이마티닙의 Cmin이 적어도 약 1100 ng/mL가 되도록 하는 방식으로 조정하는 단계
를 포함하는, 인간 환자에서 GIST를 치료하는 방법.
제3항에 있어서, 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을, 상기 환자에서 이마티닙의 Cmin이 약 1100 내지 약 2500 ng/mL가 되도록 하는 방식으로 조정하는 것인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 이마티닙 메실레이트를 투여하는 것인 방법.
제3항에 있어서, 단계 (a)에서, 약 200 내지 약 800 mg의 1일 용량의 이마티닙의 모노메실레이트 염을 경구적으로 투여하는 것인 방법.
제3항에 있어서, 단계 (a)에서, 약 400 mg의 1일 용량의 이마티닙의 모노메실레이트 염을 경구적으로 투여하는 것인 방법.
제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 혈액 시료를 치료의 최초 3 개월 이내에 수집하는 것인 방법.
제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 혈액 시료를 치료의 최초 30일 이내에 수집하는 것인 방법.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 GIST 환자에서 엑손 11 KIT 변이가 관찰되는 것인 방법.
(a) 고정된 소정량의 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환을 앓고 있는 인간 환자에 투여하고,
(b) 상기 환자로부터 적어도 하나의 혈액 시료를 치료의 최초 12 개월 이내에 수집하고,
(c) 이마티닙의 혈장 최저 농도 (Cmin)를 측정하고,
(d) 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을, 상기 환자에서 이마티닙의 Cmin이 적어도 약 1100 ng/mL가 되도록 하는 방식으로 조정하는,
티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
제11항에 있어서, 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환이 GIST인 용도.
치료되는 환자에서 이마티닙의 Cmin이 적어도 1100 ng/mL로 유지되도록 하는 방식으로 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량을 조정하는, 티로신 키나제 수용체 KIT에 의해 매개되는 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이마티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
제13항에 있어서, 환자가 엑손 11 KIT 변이를 가진 GIST 환자인 용도.