RU2753391C1 - Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта - Google Patents
Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2753391C1 RU2753391C1 RU2020132066A RU2020132066A RU2753391C1 RU 2753391 C1 RU2753391 C1 RU 2753391C1 RU 2020132066 A RU2020132066 A RU 2020132066A RU 2020132066 A RU2020132066 A RU 2020132066A RU 2753391 C1 RU2753391 C1 RU 2753391C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imatinib
- daily dose
- treatment
- level
- detected
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и предназначено для оптимизации лечения иматинибом стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Способ включает введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе 400 мг. Отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения. Определение минимального уровня иматиниба в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Выявление значений, при которых нужна корректировка дозы иматиниба мезилата, повторное контрольное определение концентрации препарата в сыворотке крови через 30 дней после корректировки. При выявлении уровня иматиниба в пределах 500-899 нг/мл суточную дозу увеличивают на 200 мг, при выявлении уровня иматиниба в значении ниже 500 нг/ мл суточную дозу увеличивают на 400 мг, при выявлении уровня иматиниба выше 1500 нг/мл суточную дозу уменьшают на 200 мг, а при выявлении уровня иматиниба в пределах 900-1500 нг/мл лечение продолжают в прежней суточной дозе. Изобретение позволяет своевременно изменить суточную дозу иматиниба на основе данных о концентрации препарата в плазме пациентов и повысить эффективность лечения и качество жизни за счет индивидуального подхода к лечению данной группы пациентов. 1 пр., 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и предназначено для оценки эффективности лечения и его оптимизации ингибитором тирозинкиназ первого поколения - иматинибом, больных с локализованными и генерализованными формами ГИСО.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО; gastrointestinal stromal tumor- GIST) - наиболее распространенные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) мезенхимального происхождения, на долю которых приходится 80% от сарком и 0,1-3% от всех злокачественных новообразований этой локализации.
Открытие основного патогенетического механизма, ответственного за развитие ГИСО, - гиперактивация-KIT рецептора, а также результаты предклинических исследований послужили основанием для оценки эффективности препарата STI-571 (иматиниба мезилат, Гливек) при данном заболевании. Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором ряда рецепторных (с- KIT, PDGFRA) и нерецепторных тирозинкиназ (Abl, Bcr- Abl).
Несмотря на то, что первичная резистентность к иматинибу или его непереносимость встречаются лишь у 15% больных ГИСО, поддержание эффективности продолжительной терапии иматинибом остается сложной задачей.
Известны способы определения эффективности терапии иматинибом, на основании данных исследования крови пациента с выявлением абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов; или определения значения билирубина и печеночных трансминаз (АЛТ, ACT), по которым осуществляют корректировку назначаемой суточной дозы иматиниба и определяют эффективность проводимого лечения и его корректировку (Клинические рекомендации. Гастроинтестинальные стромальные опухоли. 2018. С. 19. http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2018/giso_pr2018.pdf).
Недостатками вышепредставленных методик является то, что определение трансаминаз и печеночных проб выступает в этой ситуации как показатель определения побочных явлений при использование иматиниба и не обладают точностью в определении эффективности лечения препаратом. Рассматривая значимость показателей абсолютного числа тромбоцитов и нейтрофилов также свидетельствуют о степени токсичности, но не об определении истинной эффективности препарата, что не позволяет выбрать его адекватную коррекцию для эффективного лечения.
Известен способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, который представлен в патенте РФ 2537223 (МПК А61К 31/506, публ. 2014), включающий введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе от 400 до 800 мг, отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения, определение минимального уровня иматиниба в плазме крови
Недостатком этого способа является то, что в связи с очень высоким заданным диапазоном концентраций иматиниба невозможна точная оценка эффективности терапии, что не позволяет корректно индивидуализировать лечение.
Наиболее близким является способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, включающий введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе 400 мг, отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения, определение минимального уровня иматиниба в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс- спектрометрии, выявление значений при которых нужна корректировка дозы иматиниба мезилата, повторное контрольное определение концентрации препарата в сыворотке крови через 30 дней после корректировки (С.Т. Адлейба и др. «Клинический опыт эффективного использования таргетной терапии у пациентов с диссеминированной формой гастроинтестинальной стромальной опухоли». Сибирский онкологический ж-л, 2019, т. 18, №3, с. 109-113).
Недостатком этого способ является то, что его применение рассматривается только при определенных значениях концентрации иматиниба, не выявлены те значения концентрации в сыворотке крови, которые требуют корректировки дозы препарата, что не позволяет расширить возможность применения данного способа у большой группы пациентов с данным заболеванием.
Задача предлагаемого изобретения - устранение указанных недостатков, повышение эффективности терапии иматинибом, индивидуализация лечения за счет определения концентрации препарата в плазме крови больных.
Для решения поставленной задачи, при оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, включающего введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе 400 мг, отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения, определение минимального уровня иматиниба в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, выявление значений при которых нужна корректировка дозы иматиниба мезилата, повторное контрольное определение концентрации препарата в сыворотке крови через 30 дней после корректировки, предложено при выявлении уровня иматиниба в пределах 500-899 нг/мл суточную дозу увеличивать на 200 мг. При выявлении уровня иматиниба в значении ниже 500 нг/ мл суточную дозу увеличивают на 400 мг, а при выявлении уровня иматиниба выше 1500 нг/мл суточную дозу уменьшают на 200 мг. При выявлении уровня иматиниба в пределах 900-1500 нг/мл лечение предлагается продолжать в прежней суточной дозе.
Благодаря данному методу возможно своевременно выявить снижение концентрации иматиниба в плазме крови больных и провести коррекцию суточной дозы препарата для улучшения результатов лечения.
Способ осуществляется следующим образом.
Стандартной дозировкой иматиниба для лечения больных ГИСО считается 400 мг сутки перорально. Все пациенты первоначально получали стандартную суточную дозу иматиниба, далее через 30 дней от начала приема данного препарата осуществлялся забор венозной крови пациентов в объеме не менее 5 мл для определения концентрации препарата методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией метода тандемной масс- спектрометрии.
(https://e.mail.ru/attach/15946315100713169937/0%3В1/?folder-id=0&x-email=bruvs%40mail.ru)
После получения данных о концентрации препарата проводилась коррекция суточной дозы иматиниба.
При выявлении уровня иматиниба в пределах 900-1500 нг/мл лечение продолжалось в прежней суточной дозе - 400 мг с последующим динамическим контролем, в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями, каждые 3 месяца, повторные определения концентрации препарата производились в случае подтвержденного прогрессирования по данным объективного обследования.
При выявлении уровня иматиниба в значении ниже 500 нг/ мл суточную дозу увеличивают на 400 мг с контролем уровня иматиниба через 30 суток. Если не достигался уровень иматиниба 900-1500 нг/мл, то повторно изменялась предлагаемая дозировка в соответствии с данным способом. При достижении уровня иматиниба 900-1500 нг/мл лечение продолжалось в измененной суточной дозе с последующим динамическим контролем каждые 3 месяца.
При выявлении уровня иматиниба в пределах 500-899 нг/мл суточную дозу увеличивали на 200 мг с контролем уровня иматиниба через 30 суток. При достижении уровня иматиниба 900-1500 нг/мл лечение продолжалось в прежней суточной дозе - 600 мг с последующим динамическим контролем каждые 3 месяца.
При выявлении уровня иматиниба выше 1500 нг/мл суточную дозу уменьшали на 200 мг, также с контролем уровня иматиниба через 30 суток.
Корректировка суточной дозы обеспечивало адекватную эффективную терапию.
Пример.
Пациентке В., 1941 г.р., с диагнозом гастроинтестинальная стромальная опухоль тонкой кишки, 27.07.2016 была назначена терапия иматинибом в стандартной дозе 400 мг/сутки. Через 30 дней от начала приема препарата была определена первичная концентрация иматиниба по предлагаемому способу и она составила 458 нг/мл (от 25. 08. 2016). В связи с выявлением сниженной концентрации препарата была проведена коррекция лечения и с 07.09.2016 г. доза иматиниба была увеличена до 800 мг/сутки. Через 30 дней было выполнено повторное определение концентрации препарата и она составила 1434 нг/мл, что коррелировало с положительной динамикой опухолевого процесса по данным объективного обследования и может свидетельствовать об эффективности индивидуализации терапии у данной пациентки.
Через 6 месяцев от начала терапии при контрольном КТ-исследовании ОБП от 22.02.2017 г. была выявлена положительная динамика. При следующем контрольном КТ - исследовании от 16.05.2017 г. (через 10 месяцев от начала приема препарата) отмечалась стабилизация и удержание достигнутого в феврале эффекта в печени и костях.
Осуществление данного способа представлено на клинических примерах, которые представлены в Таблице 1.
Все пациенты, данные корректировки лечения которых представлены в таблице, после определения эффективности предложенной дозировки иматиниба, длительное время удерживали достигнутый эффект.
По предлагаемому способу был определен уровень иматиниба в плазме крови у 57 больных с морфологически верифицированным диагнозом ГИСО. При определении концентрации иматиниба с помощью данного метода, была подобрана адекватная суточная доза в 92,3% случаев (у 48 пациентов), прогрессирование на подобранной дозе иматиниба с помощью данного метода наблюдалось у 7,7% пациентов (4 пациента).
Применение предлагаемого способа позволяет своевременно изменить суточную дозу иматиниба на основе данных о концентрации препарата в плазме пациентов и повысить эффективность лечения и качество жизни за счет индивидуального подхода к лечению данной группы пациентов. Объективное улучшение коррелировалось с субъективным улучшением качества жизни пациентов: исчезала слабость, уменьшились боли, улучшилось общее состояние пациентов, улучшился аппетит, стали более активные. Благодаря индивидуальной коррекции дозы препарата удается вовремя предупредить развитие нежелательных побочных явлений, что также улучшает качество жизни данных пациентов.
В связи с недоступностью во всех субъектах РФ генно-мутационного анализа, данный способ может использоваться как один из альтернативных путей для оптимизации назначения иматиниба.
Claims (1)
- Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, включающий введение заранее установленного фиксированного количества иматиниба мезилата в суточной дозе 400 мг, отбор образца крови после проведения первых 30 суток лечения, определение минимального уровня иматиниба в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, выявление значений, при которых нужна корректировка дозы иматиниба мезилата, повторное контрольное определение концентрации препарата в сыворотке крови через 30 дней после корректировки, отличающийся тем, что при выявлении уровня иматиниба в пределах 500-899 нг/мл суточную дозу увеличивают на 200 мг, при выявлении уровня иматиниба в значении ниже 500 нг/ мл суточную дозу увеличивают на 400 мг, при выявлении уровня иматиниба выше 1500 нг/мл суточную дозу уменьшают на 200 мг, а при выявлении уровня иматиниба в пределах 900-1500 нг/мл лечение продолжают в прежней суточной дозе.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020132066A RU2753391C1 (ru) | 2020-09-29 | 2020-09-29 | Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020132066A RU2753391C1 (ru) | 2020-09-29 | 2020-09-29 | Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2753391C1 true RU2753391C1 (ru) | 2021-08-13 |
Family
ID=77349356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020132066A RU2753391C1 (ru) | 2020-09-29 | 2020-09-29 | Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2753391C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537223C2 (ru) * | 2008-01-23 | 2014-12-27 | Новартис Аг | Способ оптимизации лечения иматинибом пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором тирозинкиназы kit |
-
2020
- 2020-09-29 RU RU2020132066A patent/RU2753391C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537223C2 (ru) * | 2008-01-23 | 2014-12-27 | Новартис Аг | Способ оптимизации лечения иматинибом пролиферативных заболеваний, опосредованных рецептором тирозинкиназы kit |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| DEMETRI G.D. et al. Imatinib Plasma Levels Are Correlated With Clinical Benefit in Patients With Unresectable/Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors / JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2009, vol. 27, N 19, pages 3141-3147. * |
| JIANG Y. et al. Optimizing Imatinib Mesylate Treatment in Gastrointestinal Stromal Tumors / Gastrointestinal Cancer Research, 2008, vol. 2, is. 5, pages 245-250. * |
| SICKLICK J.K. et al. Optimizing Surgical and Imatinib Therapy for the Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors / J Gastrointest Surg, 2013; 17, pages 1997-2006. * |
| АДЛЕЙБА С.Т. и др. КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ЭФФЕКТИВНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТКИ C ДИССЕМИНИРОВАННОЙ ФОРМОЙ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНОЙ СТРОМАЛЬНОЙ ОПУХОЛИ / СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2019; 18(3), стр. 109-113. * |
| АДЛЕЙБА С.Т. и др. КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ЭФФЕКТИВНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТКИ C ДИССЕМИНИРОВАННОЙ ФОРМОЙ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНОЙ СТРОМАЛЬНОЙ ОПУХОЛИ / СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2019; 18(3), стр. 109-113. КОГОНИЯ Л.М. и др. Клинический опыт индивидуализации таргетной терапии пациентки с диссеминированной формой гастроинтестинальной стромальной опухоли прямой кишки (14.01.2012) / Эффективная фармакотерапия, 2013; 19, стр. 34-37. JIANG Y. et al. Optimizing Imatinib Mesylate Treatment in Gastrointestinal Stromal Tumors / Gastrointestinal Cancer Research, 2008, vol. 2, is. 5, pages 245-250. SICKLICK J.K. et al. Optimizing Surgical and Imatinib Therapy for the Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors / J Gastrointest Surg, 2013; 17, pages 1997-2006. DEMETRI G.D. et al. Imatinib Plasma Levels Are Correlated With Clinical Benefit in Patients With Unresectable/Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors / JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2009, vol. 27, N 19, pages 3141-3147. * |
| КОГОНИЯ Л.М. и др. Клинический опыт индивидуализации таргетной терапии пациентки с диссеминированной формой гастроинтестинальной стромальной опухоли прямой кишки (14.01.2012) / Эффективная фармакотерапия, 2013; 19, стр. 34-37. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Muñoz-Guardiola et al. | The anti-cancer drug ABTL0812 induces ER stress-mediated cytotoxic autophagy by increasing dihydroceramide levels in cancer cells | |
| de Wit et al. | Individualized dosing of tyrosine kinase inhibitors: are we there yet? | |
| CN102216775B (zh) | 对hsp90-抑制剂的易感性 | |
| Clarke et al. | High dose weekly erlotinib achieves therapeutic concentrations in CSF and is effective in leptomeningeal metastases from epidermal growth factor receptor mutant lung cancer | |
| Atkins et al. | Regulation of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) by the Akt pathway in gliomas | |
| Barreto-Torres et al. | The beneficial effects of AMP kinase activation against oxidative stress are associated with prevention of PPARα-cyclophilin D interaction in cardiomyocytes | |
| US7713960B2 (en) | Inhibition of the Raf/Mek/P-Erk pathway for treating cancer | |
| Ekhator et al. | A Single-Center Experience of Dopamine Antagonist ONC201 for Recurrent Histone H3 Lysine 27-to-Methionine (H3K27M)-Mutant Glioblastoma in Adults | |
| Shi et al. | The RAGE/STAT5/autophagy axis regulates senescence in mesangial cells | |
| US10197579B2 (en) | Methods for measurement of inhibition of c-Jun N-terminal kinase in skin | |
| Prince et al. | Checkpoint kinase 1 expression is an adverse prognostic marker and therapeutic target in MYC-driven medulloblastoma | |
| Liu et al. | Effect of NF-κB inhibitors on the chemotherapy-induced apoptosis of the colon cancer cell line HT-29 | |
| Nishiyama et al. | MET amplification results in heterogeneous responses to osimertinib in EGFR‐mutant lung cancer treated with erlotinib | |
| Zhao et al. | The BH3-mimetic gossypol and noncytotoxic doses of valproic acid induce apoptosis by suppressing cyclin-A2/Akt/FOXO3a signaling | |
| Fujita et al. | Sepiapterin reductase inhibition leading to selective reduction of inflammatory joint pain in mice and increased urinary sepiapterin levels in humans and mice | |
| Brown et al. | Proteomic profiling of patient‐derived glioblastoma xenografts identifies a subset with activated EGFR: implications for drug development | |
| Ni et al. | Silent information regulator 2 promotes clear cell renal cell carcinoma progression through deacetylation and small ubiquitin‐related modifier 1 modification of glucose 6‐phosphate dehydrogenase | |
| Luttman et al. | ABL allosteric inhibitors synergize with statins to enhance apoptosis of metastatic lung cancer cells | |
| RU2753391C1 (ru) | Способ оптимизации лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта | |
| US20150133376A1 (en) | Evaluation of cancer diagnosis following cancer radiotherapy and potentiation of cancer radiotherapy | |
| Yamazaki et al. | Phase I/II study of vemurafenib in patients with unresectable or recurrent melanoma with BRAFV 600 mutations | |
| Venkatesh et al. | Obesity and renal cell carcinoma: biological mechanisms and perspectives | |
| Nie et al. | Leonurine attenuates hyperalgesia in mice with induced adenomyosis | |
| CN102638980A (zh) | 噻唑烷二酮能量限制拟似剂 | |
| Lee et al. | Targeting the translational machinery in gastrointestinal stromal tumors (GIST): a new therapeutic vulnerability |