CN101951910B - 优化用伊马替尼治疗酪氨酸激酶受体kit介导的增殖性疾病的制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在人类患者群中治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病、特别是GIST的方法。

Description

优化用伊马替尼治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的制药用途
本发明涉及在人类患者群中治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病、特别是胃肠道基质瘤(GIST)的方法。 
GIST是罕见的内脏肉瘤，其主要发生在胃肠道。GIST是最常见的GI肉瘤亚型，GI肉瘤还包括平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤和其它更罕见的组织学亚型。已报道GIST代表约3％的所有恶性肿瘤。GIST在胃中最常见(60至70％)，随后是小肠中(20-30％)。 
GIST的分子和免疫组织化学分析的最新进展表明GIST细胞对于CD117呈阳性，CD117是细胞表面抗原，位于跨膜酪氨酸激酶受体KIT的细胞外区域，其是原癌基因c-KIT的蛋白质并且是干细胞因子的受体。当与其配体结合时，干细胞因子，KIT形成二聚体，其自磷酸化并且活化信号级联放大，从而导致细胞生长。导致KIT活化形式的突变，特别是不依赖于其配体而活化的形式是已知的并且确信其在某些增殖性疾病中发挥作用，这些疾病例如肥大细胞疾病，例如肥大细胞病，特别是系统性肥大细胞病、急性粒细胞白血病、GIST、鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤和无性细胞瘤。可以假设的是，事实上所有的恶性GIST存在于c-KIT突变中，作为该疾病的驱动因子，导致与细胞分裂和肿瘤生长的信号转导通路相关的KIT组成性活化。KIT过表达是通过免疫组织化学来测定的，其是在标准试验中进行的。 
本发明涉及在患有酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的人患者中最小化或避免耐受性、缺乏功效和复发风险的问题的方法。本发明是基于治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的发现，包括给患有这类增殖性疾病的患者施用KIT抑制剂或其可药用盐可以通过调节KIT抑制剂或其可药用盐的剂量来优化，KIT抑制剂或其可药用盐是以这样以下方式施用于单个患者的：在每个单个患者中获得KIT抑制剂的特别最小血浆谷水平(Cmin)。考虑到在给每个患者施用KIT抑制剂后Cmin值的高患者间差 异性，对于每个患者经常需要单个调节。 
本文所用的术语“酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病”应当包括肥大细胞疾病，例如肥大细胞白血病和系统性肥大细胞病、急性粒细胞白血病(AML)、GIST、精原细胞瘤、无性细胞瘤和转移性黑素瘤。术语“酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病”特别表示增殖性疾病系统性肥大细胞病、特别是侵袭性系统性肥大细胞病和GIST、更特别是GIST。 
本文所用的术语“KIT抑制剂”表示治疗活性化合物，例如有机小分子或抗体，其抑制以下定义的酪氨酸激酶受体KIT、更特别是野生型KIT和某些KIT突变的活性。优选的是，KIT抑制剂优选抑制存在KIT的活化突变。 
在一个实施方案中，本发明中所用的KIT抑制剂是伊马替尼，下文的“化合物(I)”或其可药用盐，其具有式(I)的结构， 
伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，其选择性抑制野生型KIT和某些KIT突变。2002年2月，N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(甲磺酸伊马替尼，STI571，Glivec 
Figure BPA00001184987500022
)的甲磺酸盐获得FDA批准，用于治疗成年患者CD117阳性不可切除和/或转移的恶性GIST。 
在另一个实施方案中，本发明所用的KIT抑制剂是尼罗替尼或其可药用盐。尼罗替尼是酪氨酸激酶抑制剂，其选择性抑制KIT。2007年，4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯基]苯甲酰胺的一盐酸盐一水合物(尼罗替尼一盐酸盐一水合物，Tasigna 
Figure BPA00001184987500023
)(其具有结构(II)，下文的“化合物(II)”)获得FDA批准，用于治疗对现存治疗、包括用Glivec 
Figure BPA00001184987500024
治疗抵抗或不耐受的患者的CML。式(II)化合物及其制备方法公开于US 7,169,791中，将其并入本申请作为参考。 
本文提到的导致KIT活化形式的突变包括但不限于D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del VV559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I。 
本发明首次提供了用于患有酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的单个患者的个体化治疗方案，该方案基于Cmin更低阈值，其显示出与增加的总响应(OR)率和增加的进展时间(TTP)相关。 
本文所用的术语“酪氨酸激酶受体KIT介导的疾病”表示其中KIT由突变或其它分子机制活化或过表达的疾病，特别是GIST和系统性肥大细胞病，更优选GIST。 
特别的是，发现了患有具有伊马替尼水平低于约2050ng/mL、更特别的是伊马替尼水平低于约1100ng/mL的GIST的患者比高于阈值的患者表现出更低的OR率和更短的TTP。 
正如上面提到的，GIST属于酪氨酸激酶受体KIT介导的疾病组。用本文描述的GIST患者群获得的结果可以直接转移到整组酪氨酸激酶受体KIT介导的疾病。 
本文所用的术语“治疗方法”还涉及预防本文提到的疾病的方法，即给健康患者预防性施用包含KIT抑制剂的药物组合物，以预防本文提到的疾病的发展。 
本文所用的术语“调节剂量”和“调节......的剂量”优选表示增加或减少所述的剂量。在本发明更广泛的意义上，术语“调节剂量”和“调节......的剂量”包括其中剂量保持不变的情况。 
因此，一方面，本发明涉及在人患者中治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的方法，该方法包括以下步骤 
(a)给患有这类疾病的人患者施用预设固定量的伊马替尼或其可药用盐，例如口服日剂量400mg或600mg伊马替尼一甲磺酸盐， 
(b)例如在治疗的第一个12个月内、例如在第一个30天内从所述的患者中收集至少一份血样， 
(c)测量伊马替尼的Cmin，和 
(d)以以下方式调节伊马替尼或其可药用盐的剂量：在所述的患者中获得至少1100ng/mL伊马替尼的Cmin、优选1100至约2500ng/mL伊马替尼的Cmin。 
在更广泛的意义上，本发明提供了在人患者中治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的方法，其中以以下方式调节伊马替尼或其可药用盐的剂量：在所述的患者中维持至少1100ng/mL、特别是约1100至约2500ng/mL伊马替尼的Cmin，优选2050至约2500ng/mL伊马替尼的Cmin。 
更特别的是，本发明涉及在人患者中治疗GIST的方法，该方法包括以下步骤 
(a)给需要的人GIST患者施用预设固定量的伊马替尼或其可药用盐， 
(b)例如在治疗的第一个12个月内、特别是在第一个3个月内、更特别在第一个30天内从所述的患者中收集至少一份血样， 
(c)测量伊马替尼的血浆谷水平(Cmin)，和 
(d)以以下方式调节伊马替尼或其可药用盐的剂量：在所述的患者中获得至少1100ng/mL、特别是约1100至约2500ng/mL伊马替尼的Cmin，优选2050至约2500ng/mL伊马替尼的Cmin。 
在本发明的一个实施方案中，本文步骤(a)项下提到的预设固定量表示治疗有效量。 
综观本发明，在步骤(a)中优选应用伊马替尼的一甲磺酸盐，例如口服 日剂量为约200至约800mg、优选日剂量约400或600mg。 
本发明的另一个重要方面是伊马替尼或其可药用盐、特别是伊马替尼甲磺酸盐在制备用于治疗GIST的药物中的用途，其中以以下方式调节可药用盐的剂量：在所述的患者中维持至少1100ng/mL、特别是约1100至约2500ng/mL伊马替尼的Cmin，优选2050至约2500ng/mL伊马替尼的Cmin。 
本发明特别有利于患有GIST(包含外显子11KIT突变)的患者。对于后者亚群，具有低于1100ng/mL Cmin的患者的OOR为67％，与之相比，具有高于1100ng/mL Cmin的患者的OOR为100％。 
式I化合物特别公开于专利申请US 5,521,184，特别是实施例21，将其主题并入本申请作为参考。伊马替尼还可以根据WO03/066613中公开的方法制备。 
对于本发明的目的，伊马替尼优选以其一甲磺酸盐形式使用。伊马替尼一甲磺酸盐还可以根据US 6,894,051中公开的方法制备，将其主题并入本申请作为参考。同样包括相应的多晶型物，例如其中公开的晶体修饰物。 
在上述方法的步骤(a)中，特别口服施用的日剂量为约200至约800mg、例如400mg伊马替尼的一甲磺酸盐。伊马替尼一甲磺酸盐可以以US5,521,184、US 6,894,051、US 2005-0267125或WO2006/121941中公开的剂量形式施用。 
在本文描述的方法下所需的患者血样的收集可以通过本领域技术水平的标准方法来完成。用于测量伊马替尼和N-{5-[4-(哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的血浆谷水平Cmin的适合方法是由R.Bakhtiar R等人在J Chromatogr B Analyt Technol BiomedLife Sci.2002年3月5日；768(2)：325-40中描述的。 
附图简述 
图1描述了实施例1描述的研究中的伊马替尼谷分布(组合的400mg和600mg数据) 
实施例1：伊马替尼药物动力学(PK)及其与患有不可切除的/转移的胃肠道基质瘤(GIST)患者的临床响应之间的关系 
目的：在随机II期研究(B2222)中，将患有不可切除/转移的GIST的147名患者按1∶1随机分为每日接受400和600mg伊马替尼(IM)。不管最初剂量水平，百分之五十二(52％)的患者存活＞5年。我们报道了伊马替尼(IM)的药物动力学(PK)以及IM水平与临床响应之间的关系。 
方法：IM血浆水平是在一亚组患者(n＝73)中分析的，其中的患者第一天和稳定状态下(第29天)的PK数据是可获得的(对于400和600mg/天，n分别为34和39)。患者人口统计数据和血液化学参数对IM PK的影响是应用群体PK方法来评价的。IM血浆暴露和临床结果之间的关系是根据IM谷水平(Cmin)通过将患者四等分组来研究的。评价的临床结果参数包括总体客观响应(OOR＝CR+PR+SD)、进展时间(TTP)和KIT突变。 
结果：群体PK分析表明患者年龄、性别和BW对伊马替尼清除具有较小的影响，然而在基线血浆白蛋白和WBC计数被鉴定为具有显著差异(covariates)。在基线具有更高白蛋白水平或更低WBC计数的患者表现出更高的IM清除。临床结果显示出与IM谷暴露相关。OOR是通过将Q1(Cmin＜1110ng/mL)的18位患者中的12位(67％)分别与Q2-Q3(≥1110-＜2040ng/mL)的36位患者中的29位(81％)和Q4(≥2040ng/mL)的19位患者中的16位(84％)比较而获得的(对于Q1与Q2-Q4，p＝0.177)。对于Q1的患者的中位数TTP为11.3个月，而对于Q2-Q4的患者的中位数TTP超过30个月(p＝0.0029)。在具有外显子11KIT突变的患者(n＝39)中，对于Q1，OOR为67％，而对于Q2-Q4，OOR为100％(p＝0.009)。仅在12位具有Cmin数据的患者中发现了外显子9KIT突变，限制了本亚组中任何相关分析的作用。IM血浆AUC、峰浓度和Cmin是高度相关的，IM Cmin与响应具有最好的相关性。 
结论：IM表现出良好的口服吸收，但是在IM暴露中存在很大的患者间差异性。具有最低IM谷水平(＜1100ng/mL)的患者表现出最低的OOR率和最短的TTP。 

Claims (5)

1.伊马替尼或其可药用盐在制备用于治疗酪氨酸激酶受体KIT介导的增殖性疾病的药物中的用途，其中
(a)给患有这类疾病的人患者施用预设固定量的伊马替尼或其可药用盐，
(b)在治疗的第一个12个月内从所述的患者中收集至少一份血样，
(c)测量伊马替尼的血浆谷水平Cmin，和
(d)以以下方式调节伊马替尼或其可药用盐的剂量：获得至少1100ng/mL伊马替尼的Cmin，其中患者在施用预定量的伊马替尼或其可药用盐后Cmin小于1100ng/mL的伊马替尼；
其中所述增殖性疾病是具有外显子11KIT突变的GIST。
2.权利要求1的用途，其中在步骤(a)中口服施用日剂量200至800mg的伊马替尼一甲磺酸盐。
3.权利要求1-2中任意一项的用途，其中在步骤(a)中口服施用日剂量400mg的伊马替尼一甲磺酸盐。
4.权利要求1-2中任意一项的用途，其中在治疗的第一个3个月内收集至少一份血样。
5.权利要求1-2中任意一项的用途，其中在治疗的第一个30天内收集至少一份血样。
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