JP2014094946A - チロシンキナーゼ型受容体ｋｉｔによって媒介される増殖性疾患のイマチニブによる処置を最適化する方法 - Google Patents
チロシンキナーゼ型受容体ｋｉｔによって媒介される増殖性疾患のイマチニブによる処置を最適化する方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患に罹患しているヒト患者において、忍容性の問題、有効性の欠如、および再発の危険性を最小限に抑える、または回避する方法の提供。
【解決手段】（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩をヒト患者に投与する工程、ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に、例えば、開始から３０日以内に採取する工程、（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程を含む方法。
【選択図】なし
【解決手段】（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩をヒト患者に投与する工程、ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に、例えば、開始から３０日以内に採取する工程、（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程を含む方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、ヒト患者集団において、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介され
る増殖性疾患、特に消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を処置する方法に関する。
る増殖性疾患、特に消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を処置する方法に関する。
ＧＩＳＴは、主に消化管に起こる稀有な内臓性肉腫である。ＧＩＳＴは、ＧＩ肉腫の最
も一般的なサブタイプであるが、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、およびその他のより稀な組織学
的サブタイプもＧＩ肉腫に含まれる。ＧＩＳＴは、全悪性腫瘍の約３％にあたると報告さ
れている。ＧＩＳＴは、胃で起こるのが最も一般的であり（６０〜７０％）、次いで小腸
に起こる（２０〜３０％）。
も一般的なサブタイプであるが、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、およびその他のより稀な組織学
的サブタイプもＧＩ肉腫に含まれる。ＧＩＳＴは、全悪性腫瘍の約３％にあたると報告さ
れている。ＧＩＳＴは、胃で起こるのが最も一般的であり（６０〜７０％）、次いで小腸
に起こる（２０〜３０％）。
ＧＩＳＴの分子的および免疫組織化学的な分析の最近の進歩により、ＧＩＳＴ細胞は、
がん原遺伝子ｃ−ＫＩＴのタンパク質で幹細胞因子の受容体である、膜貫通チロシンキナ
ーゼ型受容体ＫＩＴの細胞外ドメインに局在する細胞表面抗原のＣＤ１１７が陽性である
ことが確認されている。そのリガンドである幹細胞因子と結合すると、ＫＩＴは、自己リ
ン酸化している二量体を形成し、細胞増殖に至るシグナル伝達カスケードを活性化する。
ＫＩＴの活性化型、特にそのリガンドと無関係に活性化する型に至る変異は既知であり、
肥満細胞症、特に全身性肥満細胞症のような肥満細胞疾患や、急性骨髄性白血病、ＧＩＳ
Ｔ、副鼻腔（sinonasal）ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、ならびに未分化胚細胞腫な
どの、ある種の増殖性疾患においてある役割をする、と考えられている。実質的に全ての
悪性ＧＩＳＴは、この疾患の推進因子として、c−ＫＩＴの変異を内包し、その結果、細
胞分裂と腫瘍増殖に対するシグナル伝達経路と関連するＫＩＴの恒常的な活性化をもたら
す、との仮説が立てられている。ＫＩＴの過剰発現は、免疫組織化学により判断され、こ
れは標準的な診断で行われる。
がん原遺伝子ｃ−ＫＩＴのタンパク質で幹細胞因子の受容体である、膜貫通チロシンキナ
ーゼ型受容体ＫＩＴの細胞外ドメインに局在する細胞表面抗原のＣＤ１１７が陽性である
ことが確認されている。そのリガンドである幹細胞因子と結合すると、ＫＩＴは、自己リ
ン酸化している二量体を形成し、細胞増殖に至るシグナル伝達カスケードを活性化する。
ＫＩＴの活性化型、特にそのリガンドと無関係に活性化する型に至る変異は既知であり、
肥満細胞症、特に全身性肥満細胞症のような肥満細胞疾患や、急性骨髄性白血病、ＧＩＳ
Ｔ、副鼻腔（sinonasal）ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、ならびに未分化胚細胞腫な
どの、ある種の増殖性疾患においてある役割をする、と考えられている。実質的に全ての
悪性ＧＩＳＴは、この疾患の推進因子として、c−ＫＩＴの変異を内包し、その結果、細
胞分裂と腫瘍増殖に対するシグナル伝達経路と関連するＫＩＴの恒常的な活性化をもたら
す、との仮説が立てられている。ＫＩＴの過剰発現は、免疫組織化学により判断され、こ
れは標準的な診断で行われる。
本発明は、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患に罹患して
いるヒト患者において、忍容性の問題、有効性の欠如、および再発の危険性を最小限に抑
える、または回避する方法に関する。本発明は、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによっ
て媒介される増殖性疾患の処置は、このような増殖性疾患に罹患している患者に、ＫＩＴ
阻害剤、または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含むものであって、この処置
は、各患者一人一人において、ＫＩＴ阻害剤が特定の最小血漿トラフ濃度（minimum plas
ma trough level）（Ｃｍｉｎ）に達するように、個々の患者に適用されるＫＩＴ阻害剤
または医薬的に許容可能なその塩の用量を調節することによって最適化することができる
、という知見に基づくものである。ＫＩＴ阻害剤を各患者に投与した後のＣｍｉｎ値が患
者間で変動性が大きいこと（high patient intervariability）から見て、各患者への個
々の調節は、しばしば必要となることが見出された。
いるヒト患者において、忍容性の問題、有効性の欠如、および再発の危険性を最小限に抑
える、または回避する方法に関する。本発明は、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによっ
て媒介される増殖性疾患の処置は、このような増殖性疾患に罹患している患者に、ＫＩＴ
阻害剤、または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含むものであって、この処置
は、各患者一人一人において、ＫＩＴ阻害剤が特定の最小血漿トラフ濃度（minimum plas
ma trough level）（Ｃｍｉｎ）に達するように、個々の患者に適用されるＫＩＴ阻害剤
または医薬的に許容可能なその塩の用量を調節することによって最適化することができる
、という知見に基づくものである。ＫＩＴ阻害剤を各患者に投与した後のＣｍｉｎ値が患
者間で変動性が大きいこと（high patient intervariability）から見て、各患者への個
々の調節は、しばしば必要となることが見出された。
本明細書中で使用される「チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性
疾患」という用語は、肥満細胞白血病および全身性肥満細胞症などの肥満細胞疾患、急性
骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＧＩＳＴ、精上皮腫、未分化胚細胞腫、ならびに転移性黒色腫
を含むべきである。「チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患」
とういう用語は、とりわけ増殖性疾患の全身性肥満細胞症、特に侵潤性の全身性肥満細胞
症およびＧＩＳＴを意味し、より具体的にはＧＩＳＴを意味する。
疾患」という用語は、肥満細胞白血病および全身性肥満細胞症などの肥満細胞疾患、急性
骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＧＩＳＴ、精上皮腫、未分化胚細胞腫、ならびに転移性黒色腫
を含むべきである。「チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患」
とういう用語は、とりわけ増殖性疾患の全身性肥満細胞症、特に侵潤性の全身性肥満細胞
症およびＧＩＳＴを意味し、より具体的にはＧＩＳＴを意味する。
本明細書中で使用される「ＫＩＴ阻害剤」という用語は、チロシンキナーゼ型受容体Ｋ
ＩＴ、より具体的には、野生型ＫＩＴおよび以下に規定するある種のＫＩＴ変異の活性を
阻害する有機低分子または抗体などの治療的に活性な化合物を意味する。ＫＩＴ阻害剤は
、好ましくは活性化変異を内包するＫＩＴを阻害するのが好ましい。
ＩＴ、より具体的には、野生型ＫＩＴおよび以下に規定するある種のＫＩＴ変異の活性を
阻害する有機低分子または抗体などの治療的に活性な化合物を意味する。ＫＩＴ阻害剤は
、好ましくは活性化変異を内包するＫＩＴを阻害するのが好ましい。
一実施形態では、本発明で使用されるＫＩＴ阻害剤は、式（Ｉ）の構造：
を有するイマチニブ（以後、「化合物（Ｉ）」）、または医薬的に許容可能なその塩であ
る。イマチニブは、野生型ＫＩＴおよびある種のＫＩＴの変異を選択的に阻害するチロシ
ンキナーゼ阻害剤である。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベン
ゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ンのメシル酸塩（メシル酸イマチニブ（Imatinib mesylate）、ＳＴＩ５７１、グリベッ
ク（Glivec）（登録商標））は、ＣＤ１１７に陽性を示す切除不能および／または転移性
の悪性ＧＩＳＴの成人患者を処置するために、２００２年２月にＦＤＡにより承認されて
いる。
を有するイマチニブ（以後、「化合物（Ｉ）」）、または医薬的に許容可能なその塩であ
る。イマチニブは、野生型ＫＩＴおよびある種のＫＩＴの変異を選択的に阻害するチロシ
ンキナーゼ阻害剤である。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベン
ゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミ
ンのメシル酸塩（メシル酸イマチニブ（Imatinib mesylate）、ＳＴＩ５７１、グリベッ
ク（Glivec）（登録商標））は、ＣＤ１１７に陽性を示す切除不能および／または転移性
の悪性ＧＩＳＴの成人患者を処置するために、２００２年２月にＦＤＡにより承認されて
いる。
別の実施形態では、本発明で使用されるＫＩＴ阻害剤は、ニロチニブまたは医薬的に許
容可能なその塩である。ニロチニブは、ＫＩＴを選択的に阻害するチロシンキナーゼ阻害
剤である。グリベック（Glivec）（登録商標）による処置を含めた既存の治療法に対して
、抵抗性や不忍容性を示す患者のＣＭＬの処置目的に、構造（ＩＩ）：
を有する４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−
Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル
）−フェニル］ベンズアミドの一塩酸塩一水和物（monohydrochloride monohydrate salt
）（ニロチニブ一塩酸塩一水和物(Nilotinib monohydrochloride monohydrate)、タシグ
ナ（Tasigna）（登録商標））（以下「化合物（ＩＩ）」）が、２００７年ＦＤＡにより
承認された。式（ＩＩ）の化合物、およびその製造法は、米国特許第7,169,791号に開示
されており、これは参照により本出願に組み込まれている。
容可能なその塩である。ニロチニブは、ＫＩＴを選択的に阻害するチロシンキナーゼ阻害
剤である。グリベック（Glivec）（登録商標）による処置を含めた既存の治療法に対して
、抵抗性や不忍容性を示す患者のＣＭＬの処置目的に、構造（ＩＩ）：
を有する４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−
Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル
）−フェニル］ベンズアミドの一塩酸塩一水和物（monohydrochloride monohydrate salt
）（ニロチニブ一塩酸塩一水和物(Nilotinib monohydrochloride monohydrate)、タシグ
ナ（Tasigna）（登録商標））（以下「化合物（ＩＩ）」）が、２００７年ＦＤＡにより
承認された。式（ＩＩ）の化合物、およびその製造法は、米国特許第7,169,791号に開示
されており、これは参照により本出願に組み込まれている。
本明細書中で言及されるＫＩＴの活性化型に至る変異としては、Ｄ８１６Ｆ、Ｄ８１６
Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ ５５０−
５５８、Ｄｅｌ ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ ５５０
−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５
６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ ５５７−５５８、Ｄｅｌ ＶＶ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ
、Ｄｅｌ ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ
８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３Ｃ、およびＴ６７０Ｉが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
Ｈ、Ｄ８１６Ｎ、Ｄ８１６Ｙ、Ｄ８１６Ｖ、Ｋ６４２Ｅ、Ｙ８２３Ｄ、Ｄｅｌ ５５０−
５５８、Ｄｅｌ ５５７−５６１、Ｎ８２２Ｋ、Ｖ６５４Ａ、Ｎ８２２Ｈ、Ｄｅｌ ５５０
−５５８＋Ｖ６５４Ａ、Ｄｅｌ ５５７−５６１＋Ｖ６５４Ａ、Ｉｎｓ５０３ＡＹ、Ｖ５
６０Ｇ、５５８ＮＰ、Ｄｅｌ ５５７−５５８、Ｄｅｌ ＶＶ５５９−５６０、Ｆ５２２Ｃ
、Ｄｅｌ ５７９、Ｒ６３４Ｗ、Ｋ６４２Ｅ、Ｔ８０１Ｉ、Ｃ８０９Ｇ、Ｄ８２０Ｙ、Ｎ
８２２Ｋ、Ｎ８２２Ｈ、Ｙ８２３Ｄ、Ｙ８２３Ｃ、およびＴ６７０Ｉが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
本発明は、全奏効（ＯＲ）率（overall response rate）の増加、および無増悪期間(ti
me to progression)（ＴＴＰ）の増加と相互関連があることが示されたＣｍｉｎ閾値の低
下に基づいて、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患に罹患し
ている患者一人一人に、個別の処置スケジュールを初めて提供する。
me to progression)（ＴＴＰ）の増加と相互関連があることが示されたＣｍｉｎ閾値の低
下に基づいて、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患に罹患し
ている患者一人一人に、個別の処置スケジュールを初めて提供する。
本明細書中で使用される「チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される疾患」
という用語は、ＫＩＴが、変異もしくは他の分子メカニズムにより活性化されるか、また
は過剰発現を受ける疾患、特に、ＧＩＳＴおよび全身性肥満細胞症、より好ましくはＧＩ
ＳＴまでを意味する。
という用語は、ＫＩＴが、変異もしくは他の分子メカニズムにより活性化されるか、また
は過剰発現を受ける疾患、特に、ＧＩＳＴおよび全身性肥満細胞症、より好ましくはＧＩ
ＳＴまでを意味する。
特に、イマチニブ濃度が約２０５０ｎｇ／ｍＬ未満、より具体的にはイマチニブ濃度が
約１１００ｎｇ／ｍＬ未満のＧＩＳＴ罹患患者は、その閾値より高い患者よりもＯＲ率は
低く、ＴＴＰは短くなることが見出された。
約１１００ｎｇ／ｍＬ未満のＧＩＳＴ罹患患者は、その閾値より高い患者よりもＯＲ率は
低く、ＴＴＰは短くなることが見出された。
上記のように、ＧＩＳＴは、チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴにより媒介される疾患の
グループに属する。本明細書中に記載したＧＩＳＴ患者集団について得られた結果は、チ
ロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される疾患の全グループにそのまま当てるこ
とができる。
グループに属する。本明細書中に記載したＧＩＳＴ患者集団について得られた結果は、チ
ロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される疾患の全グループにそのまま当てるこ
とができる。
本明細書中で使用される「処置の方法（method of treatment）」という用語は、また
、本明細書中に記載の疾患の予防の方法、すなわち本明細書中に記載した疾患の発症を予
防するために、健常な患者にＫＩＴ阻害剤を含む医薬組成物を予防的に投与することにも
関する。
、本明細書中に記載の疾患の予防の方法、すなわち本明細書中に記載した疾患の発症を予
防するために、健常な患者にＫＩＴ阻害剤を含む医薬組成物を予防的に投与することにも
関する。
本明細書中で使用される「用量の調節」および「．．．の用量を調節する」という用語
は、好ましくは、言及される用量を増加する、または低減する、ということである。本発
明のより広い意味においては、「用量の調節」および「．．．の用量を調節する」という
用語は、用量が変化しないままの状況も包含する。
は、好ましくは、言及される用量を増加する、または低減する、ということである。本発
明のより広い意味においては、「用量の調節」および「．．．の用量を調節する」という
用語は、用量が変化しないままの状況も包含する。
したがって、一態様では、本発明は、ヒト患者において、チロシンキナーゼ型受容体KI
Tによって媒介される増殖性疾患を処置する方法に関し、この方法は、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、例えば、１日あた
りの経口用量４００ｍｇまたは６００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を、このような
疾患に罹患しているヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、例えば処置開始から１２カ月以
内に、例えば開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブのＣｍｉｎを決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、
好ましくは、Ｃｍｉｎが、１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブ
または医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む方法に関する。
Tによって媒介される増殖性疾患を処置する方法に関し、この方法は、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、例えば、１日あた
りの経口用量４００ｍｇまたは６００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を、このような
疾患に罹患しているヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、例えば処置開始から１２カ月以
内に、例えば開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブのＣｍｉｎを決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、
好ましくは、Ｃｍｉｎが、１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブ
または医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む方法に関する。
より広い意味においては、本発明は、ヒト患者において、チロシンキナーゼ型受容体Ｋ
ＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する方法であって、前記患者においてイマチニ
ブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、特に約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍ
Ｌ、好ましくはＣｍｉｎが２０５０〜約２５００ｎｇ／ｍＬに維持されるよう、イマチニ
ブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する方法を提供する。
ＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する方法であって、前記患者においてイマチニ
ブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、特に約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍ
Ｌ、好ましくはＣｍｉｎが２０５０〜約２５００ｎｇ／ｍＬに維持されるよう、イマチニ
ブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する方法を提供する。
より具体的には、本発明は、ヒト患者において、ＧＩＳＴを処置する方法に関し、この
方法は、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、それを必要として
いるＧＩＳＴヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、例えば処置開始から１２カ月以
内に、特に開始から３カ月以内に、さらに特には開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、
特に約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくはＣｍｉｎが２０５０〜約２５００ｎ
ｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する
工程、
を含む方法に関する。
方法は、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、それを必要として
いるＧＩＳＴヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、例えば処置開始から１２カ月以
内に、特に開始から３カ月以内に、さらに特には開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、
特に約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬ、好ましくはＣｍｉｎが２０５０〜約２５００ｎ
ｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する
工程、
を含む方法に関する。
本発明の一実施形態では、工程（ａ）において本明細書中で言及される所定固定量とは
、治療上有効な量を指す。
、治療上有効な量を指す。
本発明を通じて、工程（ａ）において使用されるイマチニブのモノメシル酸塩（monome
sylate）は、例えば、１日あたりの経口用量が約２００〜約８００ｍｇ、好ましくは１日
あたりの用量が約４００ｍｇまたは６００ｍｇであるのが好ましい。
sylate）は、例えば、１日あたりの経口用量が約２００〜約８００ｍｇ、好ましくは１日
あたりの用量が約４００ｍｇまたは６００ｍｇであるのが好ましい。
本発明の別の重要な態様は、ＧＩＳＴの処置用の薬剤を製造するための、イマチニブま
たは医薬的に許容可能なその塩、特にメシル酸イマチニブの使用であり、前記患者におい
てイマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、特に約１１００〜約２５０
０ｎｇ／ｍＬ、好ましくはＣｍｉｎが２０５０〜約２５００ｎｇ／ｍＬに維持されるよう
、医薬的に許容可能な塩の用量を調節する使用である。
たは医薬的に許容可能なその塩、特にメシル酸イマチニブの使用であり、前記患者におい
てイマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬ、特に約１１００〜約２５０
０ｎｇ／ｍＬ、好ましくはＣｍｉｎが２０５０〜約２５００ｎｇ／ｍＬに維持されるよう
、医薬的に許容可能な塩の用量を調節する使用である。
本発明は、特に、エクソン１１のＫＩＴ変異を内包するＧＩＳＴの患者に有益である。
後者の亜集団では、Ｃｍｉｎが１１００ｎｇ／ｍＬを上回る患者のＯＯＲが１００％であ
るのに対し、１１００ｎｇ／ｍＬを下回る患者のＯＯＲは６７％であった。
後者の亜集団では、Ｃｍｉｎが１１００ｎｇ／ｍＬを上回る患者のＯＯＲが１００％であ
るのに対し、１１００ｎｇ／ｍＬを下回る患者のＯＯＲは６７％であった。
式Ｉの化合物は、具体的には米国特許出願第5,521,184号、特に実施例２１に開示され
ており、その主題は参照により本出願に組み込まれている。イマチニブは、国際公開第03
/066613号に開示されている方法に準拠して調製することもできる。
ており、その主題は参照により本出願に組み込まれている。イマチニブは、国際公開第03
/066613号に開示されている方法に準拠して調製することもできる。
本発明の目的のために、イマチニブは、好ましくはそのモノメシル酸塩（mono-mesylat
e salt）の形態で適用される。モノメシル酸イマチニブ（Imatinib mono-mesylate）は、
また、米国特許第6,894,051号に開示されている方法に準拠して調製することもでき、そ
の主題は参照により本出願に組み込まれている。対応する多形体、例えば結晶変態も同様
に含まれ、該特許に開示されている。
e salt）の形態で適用される。モノメシル酸イマチニブ（Imatinib mono-mesylate）は、
また、米国特許第6,894,051号に開示されている方法に準拠して調製することもでき、そ
の主題は参照により本出願に組み込まれている。対応する多形体、例えば結晶変態も同様
に含まれ、該特許に開示されている。
上記の方法の工程（ａ）において、特に、１日あたり約２００〜約８００ｍｇ、例えば
、４００ｍｇの用量のイマチニブのモノメシル酸塩が経口投与される。モノメシル酸イマ
チニブは米国特許第5,521,184号、米国特許6,894,051号、米国特許公開第2005-0267125号
、または国際公開第2006/121941号に記載されているような剤形で投与することができる
。
、４００ｍｇの用量のイマチニブのモノメシル酸塩が経口投与される。モノメシル酸イマ
チニブは米国特許第5,521,184号、米国特許6,894,051号、米国特許公開第2005-0267125号
、または国際公開第2006/121941号に記載されているような剤形で投与することができる
。
本明細書に記載の方法で必要とされる患者からの血液サンプルの採取は、当該分野の標
準的手順により行うことができる。イマチニブおよびＮ−｛５−［４−（ピペラジノ−メ
チル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミンの血漿トラフ濃度Ｃｍｉｎを決定するための適切な手順は、R. Bakhtiar
R et al. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2002 Mar 5;768 (2):325-4
0に記載されている。
準的手順により行うことができる。イマチニブおよびＮ−｛５−［４−（ピペラジノ−メ
チル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリ
ミジン−アミンの血漿トラフ濃度Ｃｍｉｎを決定するための適切な手順は、R. Bakhtiar
R et al. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2002 Mar 5;768 (2):325-4
0に記載されている。
［実施例１：切除不能／転移性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者における、イマチニブの
薬物動態（ＰＫ）、およびその臨床応答との相関関係］
目的：無作為化第２相臨床試験（Ｂ２２２２）において、切除不能／転移性ＧＩＳＴ患
者１４７人を１：１に無作為に分け、４００ｍｇ／日と６００ｍｇ／日のイマチニブ（Ｉ
Ｍ）を投与した。患者の５２％が、初期用量レベルに関わらず、＞５年生存している。イ
マチニブ（ＩＭ）の薬物動態（ＰＫ）、およびＩＭ濃度と臨床応答との間の関係について
報告する。
薬物動態（ＰＫ）、およびその臨床応答との相関関係］
目的：無作為化第２相臨床試験（Ｂ２２２２）において、切除不能／転移性ＧＩＳＴ患
者１４７人を１：１に無作為に分け、４００ｍｇ／日と６００ｍｇ／日のイマチニブ（Ｉ
Ｍ）を投与した。患者の５２％が、初期用量レベルに関わらず、＞５年生存している。イ
マチニブ（ＩＭ）の薬物動態（ＰＫ）、およびＩＭ濃度と臨床応答との間の関係について
報告する。
方法：ＩＭの血漿濃度は、患者（ｎ＝７３）の小集団で解析し、該患者らの１日目およ
び定常状態時（２９日目）のＰＫデータを取得した（４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日に
対し、それぞれｎ＝３４、３９）。ＩＭのＰＫに対する患者統計、および血液化学パラメ
ータの効果は、母集団ＰＫ法（population PK approach）を用いて評価した。ＩＭの血漿
曝露と臨床結果との間の関係は、ＩＭトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）によって、患者を四分位数
に区分して検討した。評価した臨床結果パラメータには、全客観的奏効（overall object
ive response）（ＯＯＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）、無増悪期間（ＴＴＰ）、およびＫＩＴ変
異が含まれる。
び定常状態時（２９日目）のＰＫデータを取得した（４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日に
対し、それぞれｎ＝３４、３９）。ＩＭのＰＫに対する患者統計、および血液化学パラメ
ータの効果は、母集団ＰＫ法（population PK approach）を用いて評価した。ＩＭの血漿
曝露と臨床結果との間の関係は、ＩＭトラフ濃度（Ｃｍｉｎ）によって、患者を四分位数
に区分して検討した。評価した臨床結果パラメータには、全客観的奏効（overall object
ive response）（ＯＯＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）、無増悪期間（ＴＴＰ）、およびＫＩＴ変
異が含まれる。
結果：母集団ＰＫ解析より、患者の年齢、性別、およびＢＷは、イマチニブのクリアラ
ンスにほとんど影響しない一方、ベースラインにおける血漿アルブミンおよびＷＢＣ数は
、有意な共変量として確認された。ベースラインにおいて、アルブミン濃度が高い、また
はＷＢＣ数が低い患者は、ＩＭに対して、より高いクリアランスを有するように見えた。
臨床結果は、ＩＭのトラフ濃度曝露と相関しているようであった。ＯＯＲは、Ｑ１（Ｃｍ
ｉｎ＜１１１０ｎｇ／ｍＬ）では、患者１８人中１２人（６７％）であったのに対して、
Ｑ２〜Ｑ３（≧１１１０〜＜２０４０ｎｇ／ｍＬ）、Ｑ４（≧２０４０ｎｇ／ｍＬ）では
、それぞれ３６人中２９人（８１％）、１９人中１６人（８４％）であった（ｐ＝０．１
７７ Ｑ１対Ｑ２〜Ｑ４について）。ＴＴＰの中央値は、Ｑ１の患者では１１．３カ月、
Ｑ２〜Ｑ４の患者では３０カ月を超えた（ｐ＝０．００２９）。エクソン１１のＫＩＴ変
異の患者（ｎ＝３９）では、ＯＯＲは、Ｑ２〜Ｑ４で１００％であるのに対し、Ｑ１では
６７％であった（ｐ＝０．００９）。エクソン９のＫＩＴ変異は、Ｃｍｉｎデータに関し
て、わずか１２人の患者に見られたに過ぎず、この小集団においては、相関性に関してど
のような解析をするにも限界があった。ＩＭの血漿ＡＵＣ、ピーク濃度、およびＣｍｉｎ
は非常に相関性があり、ＩＭのＣｍｉｎは、応答と非常に良い相関関係を有している。
ンスにほとんど影響しない一方、ベースラインにおける血漿アルブミンおよびＷＢＣ数は
、有意な共変量として確認された。ベースラインにおいて、アルブミン濃度が高い、また
はＷＢＣ数が低い患者は、ＩＭに対して、より高いクリアランスを有するように見えた。
臨床結果は、ＩＭのトラフ濃度曝露と相関しているようであった。ＯＯＲは、Ｑ１（Ｃｍ
ｉｎ＜１１１０ｎｇ／ｍＬ）では、患者１８人中１２人（６７％）であったのに対して、
Ｑ２〜Ｑ３（≧１１１０〜＜２０４０ｎｇ／ｍＬ）、Ｑ４（≧２０４０ｎｇ／ｍＬ）では
、それぞれ３６人中２９人（８１％）、１９人中１６人（８４％）であった（ｐ＝０．１
７７ Ｑ１対Ｑ２〜Ｑ４について）。ＴＴＰの中央値は、Ｑ１の患者では１１．３カ月、
Ｑ２〜Ｑ４の患者では３０カ月を超えた（ｐ＝０．００２９）。エクソン１１のＫＩＴ変
異の患者（ｎ＝３９）では、ＯＯＲは、Ｑ２〜Ｑ４で１００％であるのに対し、Ｑ１では
６７％であった（ｐ＝０．００９）。エクソン９のＫＩＴ変異は、Ｃｍｉｎデータに関し
て、わずか１２人の患者に見られたに過ぎず、この小集団においては、相関性に関してど
のような解析をするにも限界があった。ＩＭの血漿ＡＵＣ、ピーク濃度、およびＣｍｉｎ
は非常に相関性があり、ＩＭのＣｍｉｎは、応答と非常に良い相関関係を有している。
結論：ＩＭは優れた経口吸収性があるが、ＩＭ曝露における患者間変動性が大きいこと
を示した。ＩＭトラフ濃度が最も低かった（＜１１００ｎｇ／ｍＬ）患者は、最低のＯＯ
Ｒおよび最短のＴＴＰを示す。
を示した。ＩＭトラフ濃度が最も低かった（＜１１００ｎｇ／ｍＬ）患者は、最低のＯＯ
Ｒおよび最短のＴＴＰを示す。
結論：ＩＭは優れた経口吸収性があるが、ＩＭ曝露における患者間変動性が大きいことを示した。ＩＭトラフ濃度が最も低かった（＜１１００ｎｇ／ｍＬ）患者は、最低のＯＯＲおよび最短のＴＴＰを示す。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
ヒト患者においてチロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する方法であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、このような疾患に罹患しているヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に、例えば、開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む、前記方法。
［２］
前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、上記［１］に記載の方法。
［３］
ヒト患者においてＧＩＳＴを処置する方法であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、それを必要としているＧＩＳＴヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む、前記方法。
［４］
前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、上記［３］に記載の方法。
［５］
メシル酸イマチニブを投与する、上記［３］または［４］に記載の方法。
［６］
工程（ａ）において、１日あたり用量約２００〜約８００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を経口投与する、上記［３］に記載の方法。
［７］
工程（ａ）において、１日あたり用量約４００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を経口投与する、上記［３］に記載の方法。
［８］
少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３カ月以内に採取する、上記［３］〜［７］のいずれか１項に記載の方法。
［９］
少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３０日以内に採取する、上記［３］〜［７］のいずれか１項に記載の方法。
［１０］
処置されるＧＩＳＴ患者において、エクソン１１のＫＩＴ変異が観察される、上記［３］〜［９］のいずれか１項に記載の方法。
［１１］
チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する薬剤を製造するための、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の使用であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、このような疾患に罹患しているヒト患者に投与し、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に採取し、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定し、そして、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、
使用。
［１２］
チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される前記増殖性疾患がＧＩＳＴである、上記［１１］に記載の使用。
［１３］
チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する薬剤を製造するための、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の使用であって、処置される患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬに維持されるように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する使用。
［１４］
前記患者が、エクソン１１のＫＩＴ変異のＧＩＳＴ患者である、上記［１３］に記載の使用。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
ヒト患者においてチロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する方法であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、このような疾患に罹患しているヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に、例えば、開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む、前記方法。
［２］
前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、上記［１］に記載の方法。
［３］
ヒト患者においてＧＩＳＴを処置する方法であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、それを必要としているＧＩＳＴヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む、前記方法。
［４］
前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、上記［３］に記載の方法。
［５］
メシル酸イマチニブを投与する、上記［３］または［４］に記載の方法。
［６］
工程（ａ）において、１日あたり用量約２００〜約８００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を経口投与する、上記［３］に記載の方法。
［７］
工程（ａ）において、１日あたり用量約４００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を経口投与する、上記［３］に記載の方法。
［８］
少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３カ月以内に採取する、上記［３］〜［７］のいずれか１項に記載の方法。
［９］
少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３０日以内に採取する、上記［３］〜［７］のいずれか１項に記載の方法。
［１０］
処置されるＧＩＳＴ患者において、エクソン１１のＫＩＴ変異が観察される、上記［３］〜［９］のいずれか１項に記載の方法。
［１１］
チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する薬剤を製造するための、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の使用であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、このような疾患に罹患しているヒト患者に投与し、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に採取し、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定し、そして、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬに達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、
使用。
［１２］
チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される前記増殖性疾患がＧＩＳＴである、上記［１１］に記載の使用。
［１３］
チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する薬剤を製造するための、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の使用であって、処置される患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬに維持されるように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する使用。
［１４］
前記患者が、エクソン１１のＫＩＴ変異のＧＩＳＴ患者である、上記［１３］に記載の使用。
Claims (14)
- ヒト患者においてチロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処
置する方法であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、このような疾患に
罹患しているヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に、
例えば、開始から３０日以内に採取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ
に達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む、前記方法。 - 前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達
するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、請求項１に
記載の方法。 - ヒト患者においてＧＩＳＴを処置する方法であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、それを必要として
いるＧＩＳＴヒト患者に投与する工程、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に採
取する工程、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定する工程、および、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ
に達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する工程、
を含む、前記方法。 - 前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、約１１００〜約２５００ｎｇ／ｍＬに達
するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、請求項３に
記載の方法。 - メシル酸イマチニブを投与する、請求項３または４に記載の方法。
- 工程（ａ）において、１日あたり用量約２００〜約８００ｍｇのイマチニブのモノメシ
ル酸塩を経口投与する、請求項３に記載の方法。 - 工程（ａ）において、１日あたり用量約４００ｍｇのイマチニブのモノメシル酸塩を経
口投与する、請求項３に記載の方法。 - 少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３カ月以内に採取する、請求項３〜７
のいずれか１項に記載の方法。 - 少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から３０日以内に採取する、請求項３〜７
のいずれか１項に記載の方法。 - 処置されるＧＩＳＴ患者において、エクソン１１のＫＩＴ変異が観察される、請求項３
〜９のいずれか１項に記載の方法。 - チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する薬剤を製造
するための、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の使用であって、
（ａ）所定固定量のイマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩を、このような疾患に
罹患しているヒト患者に投与し、
（ｂ）前記患者から少なくとも１つの血液サンプルを、処置開始から１２カ月以内に採
取し、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）を決定し、そして、
（ｄ）前記患者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ
に達するように、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する、
使用。 - チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される前記増殖性疾患がＧＩＳＴである
、請求項１１に記載の使用。 - チロシンキナーゼ型受容体ＫＩＴによって媒介される増殖性疾患を処置する薬剤を製造
するための、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の使用であって、処置される患
者において、イマチニブのＣｍｉｎが、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬに維持されるよう
に、イマチニブまたは医薬的に許容可能なその塩の用量を調節する使用。 - 前記患者が、エクソン１１のＫＩＴ変異のＧＩＳＴ患者である、請求項１３に記載の使
用。
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