JP2022549272A - Ｅｇｆｒ阻害剤とｃｄｋ４／６阻害剤の組み合わせを用いたｅｇｆｒ変異に関連する癌の治療 - Google Patents

Ｅｇｆｒ阻害剤とｃｄｋ４／６阻害剤の組み合わせを用いたｅｇｆｒ変異に関連する癌の治療 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）のＥＧＦＲ阻害剤と式（ＩＩ）のＣＤＫ４／６阻害剤の組み合わせにより、ＥＧＦＲ変異に関連する癌を治療する方法、および、ＥＧＦＲ変異に関連する癌の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の組み合わせの使用、が開示される。TIFF2022549272000041.tif52140

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）の下、２０１９年９月２３日に出願された米国仮出願第６２／９０４，５６７号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が、本明細書に組み込まれる。
本発明の技術分野
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異に関連する癌の治療の分野に関する。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ１、ＥｒｂＢ１）は、４つの構造的に関連する細胞表面の受容体のＥｒｂＢファミリーの主要メンバーであり、他のメンバーは、Ｈｅｒ２（Ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）、Ｈｅｒ４（ＥｒｂＢ４）である。ＥＧＦＲは、その固有の触媒的チロシンプロテインキナーゼ活性を介して、その主要な細胞の機能を発揮する。受容体は、上皮成長因子（ＥＧＦ）や形質転換成長因子－α（ＴＧＦ－α）などの成長因子リガンドと結合することによって活性化され、触媒的に不活性なＥＧＦＲモノマーを、触媒的に活性なホモダイマーおよびヘテロダイマーに変換する。次いで、これらの触媒的に活性なダイマーが、細胞内チロシンキナーゼ活性を開始させ、これが特定のＥＧＦＲチロシン残基の自己リン酸化を引き起こし、シグナル伝達タンパク質の下流の活性化を誘発する。続いて、シグナル伝達タンパク質は、複数のシグナル伝達カスケード（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ、およびＪＮＫ）を開始させ、最終的に、細胞の成長、増殖、運動性、および生存の、重要な生物学的プロセスを媒介する。
ＥＧＦＲは、多くの種類の癌細胞の表面に異常に高いレベルで見られ、ＥＧＦＲのレベルの増加は、進行した疾患、癌の広がり、および臨床的予後不良と関連している。ＥＧＦＲの変異は、受容体の過剰発現、永続的な活性化、または持続的な活動亢進を引き起こし、制御されない細胞増殖、すなわち癌をもたらす可能性がある。その結果、ＥＧＦＲ変異は、転移性の肺、頭頸部、膀胱、乳房、頸部、子宮、卵巣、扁平上皮細胞、神経膠腫、神経膠芽腫、結腸直腸、胃食道、甲状腺、および膵臓の癌を含む、いくつかの種類の悪性腫瘍で確認されている。ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）では、変異は、主に、キナーゼドメインのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合ポケットをコードする、エクソン１８～２１で発生する。最も臨床的に関連する薬物感受性ＥＧＦＲ変異は、共通アミノ酸モチーフ（ＬＲＥＡ）を排除するエクソン１９の欠失、および、８５８位（Ｌ８５８Ｒ）のロイシンをアルギニンに置換するエクソン２１の点変異である。合わせて、これらの２つの活性化変異は、肺癌で観察されるＥＧＦＲ変異の８５％近くを占めている。両方の変異は、永続的なチロシンキナーゼ活性を有し、その結果、それらは、発癌性である。
現在の治療に最初に反応する患者の少なくとも５０％において、疾患の進行は、二次変異、ＥＧＦＲのエクソン２０のＴ７９０Ｍ（ゲートキーパー変異と称されることもある）の進行に関連している。残念ながら、ＥＧＦＲの阻害剤は、特に高用量で、さまざまな望ましくない毒性を引き起こすことが知られている。さらに、既存のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対する後天的な耐性は、特にＮＳＣＬＣにとって、依然として大きな課題である。
サイクリン依存性キナーゼは、細胞分裂と増殖を調節するプロテインキナーゼのファミリーである。細胞周期の進行は、サイクリンおよびそれに関連するサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１～ＣＤＫ４およびＣＤＫ６など、によって制御されるが、ＣＤＫ７～ＣＤＫ９などの他のＣＤＫは、転写に重要である。サイクリンに結合するＣＤＫは、セリンおよびスレオニン残基の基質をリン酸化する、ヘテロダイマー複合体を形成し、次いで、これが、細胞周期の転写および進行に必要なイベントを開始させる（Malumbres et al. Trends Biochem. Sci. 2005, 30, 630-641）。制御されない細胞増殖は、癌の特徴であり、ほとんどの癌細胞は、ＣＤＫの制限解除を示すため、ＣＤＫの阻害は、さまざまな癌の潜在的な治療法として浮上している。ＣＤＫに対する選択性の程度が異なる阻害剤が、報告されている。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に選択的な阻害剤は、細胞増殖の調節における重要な役割と、他のＣＤＫの阻害に関連する毒性作用の増加のため、有望なクラスの潜在的な抗癌剤である。
ＥＧＦＲ阻害剤の副作用は、それらの用量レベルを最小限にすることによって、例えば、選択的サイクリン依存性キナーゼ阻害剤との併用投与を通じて、耐性型を含む肺癌細胞の感受性を高めることによって、ある程度、軽減できることが報告されている（(Liu, M., et al., Oncotarget 2016, 7(51), 84951）。しかしながら、特に耐性型に対して改善された有効性をもたらし、副作用を少なくする、さまざまなＥＧＦＲ変異に関連する癌に対する、新しい低用量治療レジメンの開発は、依然として高い要求がある。
本発明は、上記の要求を満たすものであり、活性化変異に加えてＴ７９０Ｍ二重変異体のキナーゼドメインを効果的に阻害する、第３世代の不可逆的なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である（ＷＯ２０１６０９４８２１Ａ２を参照）、化合物１を、ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞株において強力なインビトロ活性を示す選択的ＣＤＫ４／６阻害剤である（ＷＯ２０１６０１４９０４Ａ１を参照）、化合物２と組み合わせて、好ましくは、相乗的に有効な量で用いて、ヒト非小細胞肺癌を治療するために、使用することができるという驚くべき発見に基づいている。
Figure 2022549272000002
化合物１は、現在使用されている第１世代および第２世代の可逆的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤で観察される耐性を克服するため、新しい併用療法は、ＥＧＦＲ変異に関連する癌、例えば、肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、膀胱癌、膠芽腫、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮癌、結腸直腸癌、胃食道癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、および／または甲状腺癌、の治療に、幅広く適用されることが見出される。特に、これらの化合物の優れた血液脳関門（ＢＢＢ）透過性のために、それらの組み合わせは、転移性の脳腫瘍、特にＥＧＦＲ変異関連の癌、特に非小細胞肺癌に由来するものの治療に大きな可能性を有している。
したがって、一態様において、本発明は、対象における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異に関連する癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）のＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、好ましくは相乗的に有効な量の、式（ＩＩ）のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグと組み合わせて、対象に投与することを含む、方法を提供する。
Figure 2022549272000003
 ［式（Ｉ）中、
Ｇは、置換または非置換の１Ｈ－インドール－３－イル、置換または非置換の１Ｈ－インダゾール－３－イル、置換または非置換の２Ｈ－インダゾール－３－イル、および置換または非置換のピラゾロ［１，５－ａ］－ピリジン－３－イル、および置換または非置換の４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、から選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、およびメチレンから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、およびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、任意に置換されていてもよい３～６員のヘテロシクリル、Ｒ７Ｒ８Ｎ－（低級アルキル）、およびＲ７Ｒ８Ｎ－（シクロアルキルアルキル）から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、独立して、水素、および低級アルキルから選択され；および
Ｒ６は、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される。
式（ＩＩ）中、
Ｒａは、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または生理学的条件下で除去されて対応する非置換化合物を形成することが可能な代謝性基であり；
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルメチルであり；
Ｒｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；および、
Ｒｅは、水素、またはハロゲンである。］
一実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－２－プロペンアミド（１）と、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤Ｎ－［５－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－２－ピリジニル］－５－フルオロ－４－［２－メチル－３－（１－メチルエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－２－ピリミジンアミン（２）との組み合わせを用いた、ＮＳＣＬＣの治療方法に関する。１と２の組み合わせ療法は、驚くべきことに、相乗効果をもたらし、それにより、各化合物の用量を最小限に抑え、有害な副作用を軽減する可能性を提供する。
一実施形態において、本発明は、有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、相乗的に有効な量の式２のＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異を有した非小細胞肺癌を有するヒト対象を治療する方法、に関する。非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ耐性変異を有し得る。式１の阻害剤の塩の形態は、メタンスルホン酸塩であり得、そして式２の阻害剤の塩の形態は、塩酸塩であり得る。
別の実施形態において、本発明は、有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、相乗的に有効な量の式２のＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、ヒト対象に投与するステップを含む、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）治療に対する後天的な耐性を発達させた、ＥＧＦＲ変異の癌を有するヒト対象を治療する方法、に関する。ＥＧＦＲ変異の癌は、乳癌であり得る。乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、またはＨＥＲ２陽性乳癌であり得る。ＥＧＦＲ変異の癌は、膀胱癌、膠芽腫、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮癌、結腸直腸癌、胃食道癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、または甲状腺癌であり得る。
別の実施形態において、本発明は、有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、相乗的に有効な量の式２のＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容される塩とともに、ヒト対象に投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異の癌を有するヒト対象を治療する方法であって、対象が、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療未経験である方法、に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に開示されるような、ＥＧＦＲ変異に関連する癌を治療するための医薬の製造における、好ましくは相乗的に有効な量での、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の組み合わせの使用、に関する。
本発明の他の態様および利点は、以下の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲を参照して、さらによく理解されるであろう。
図１は、ＨＣＣ８２７マウス異種移植片腫瘍モデル（平均±ＳＤ、ｎ＝８）における、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤１、ＣＤＫ４／６阻害剤２、およびそれらの組み合わせの、抗腫瘍効果のグラフを示す。 図２は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５－Ｌｕｃマウス異種移植片腫瘍モデル（平均±ＳＤ、ｎ＝１０）における、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤１、ＣＤＫ４／６阻害剤２、およびそれらの組み合わせの、抗腫瘍効果のグラフを示す。
一態様において、本発明は、対象における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異に関連する癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）のＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを、式（ＩＩ）のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグと組み合わせて、好ましくは相乗的に有効な量で用いて、対象に投与することを含む、方法、を提供する。
Figure 2022549272000004
 ［式（Ｉ）中、
Ｇは、置換または非置換の１Ｈ－インドール－３－イル、置換または非置換の１Ｈ－インダゾール－３－イル、置換または非置換の２Ｈ－インダゾール－３－イル、置換または非置換のピラゾロ［１，５－ａ］－ピリジン－３－イル、および置換または非置換の４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、から選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、およびメチレンから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、およびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、任意に置換されていてもよい３～６員のヘテロシクリル、Ｒ７Ｒ８Ｎ－（低級アルキル）、およびＲ７Ｒ８Ｎ－（シクロアルキルアルキル）から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、独立して、水素、および低級アルキルから選択され；および、
Ｒ６は、低級アルコキシ、および低級アルキルから選択される。
式（ＩＩ）中、
Ｒａは、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキル、または生理学的条件下で除去されて対応する非置換化合物を形成することが可能な代謝性基であり；
ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルメチルであり；
Ｒｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；および、
Ｒｅは、水素、またはハロゲンである。］
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒａは、水素である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
本明細書において、「生理学的条件下で除去されて対応する非置換化合物を形成することが可能な代謝性基」との用語は、生理学的条件下で加水分解可能である基を意味する。いくつかの実施形態において、代謝性基は、ＲＣ（Ｏ）－であり、ここで、Ｒとしては、これに限定されるものではないが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど、好ましくは、メチルまたはエチル、より好ましくは、メチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、代謝性基は、ＲＯＣ（Ｏ）－であり、ここで、Ｒとしては、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルなど、好ましくは、メチルまたはエチル、より好ましくは、メチルが挙げられる。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルメチルである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒｃは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒｄは、式ＩＩａ：
Figure 2022549272000005
 によって特徴付けられた、インダゾール環の７位に位置する。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒｄは、水素またはハロゲンである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒｅは、水素またはフルオロである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒａは、メチルまたはエチルであり；Ｒｂは、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルであり；Ｒ３は、メチルまたはエチルであり；Ｒ４は、水素またはフルオロであり；および、Ｒ５は、水素またはフルオロである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）において、式（ＩＩ）の化合物は、下記：
Figure 2022549272000006
 からなる群から選択される。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、表１のリストから選択される。
表１ 化合物の選択例
Figure 2022549272000007
Figure 2022549272000008
Figure 2022549272000009
Figure 2022549272000010
Figure 2022549272000011
Figure 2022549272000012
本発明で用いられ得る式（ＩＩ）のＣＤＫ４／６阻害剤の他の例として、ＷＯ２０１９／１４８１６１に開示されているものが挙げられ、これは、出願の全文が本明細書に記載されているのと同じように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｇは、１Ｈ－インドール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル、１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル、１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］－ピリジン－３－イル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル、および、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル、からなる群から選択される。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－（ここでｎ＝１～５）、Ｒ７Ｒ８Ｎ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－（ＣＨ２）ｍ－（ここでｍ＝１～３）から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、独立して、水素および低級アルキルから選択される。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ５は、メチル、１－（ジメチルアミノ）－シクロプロピルメチル、３－（ジメチルアミノ）シクロブチル、１－メチルアゼチジン－３－イル、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル、（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、および、２－ジメチルアミノ－エチルから選択される。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはメチルである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ２は、水素、またはハロゲンである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ４は、水素である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ２は、水素、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、または－ＣＦ３であり、および、
Ｒ４は、水素である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、Ｘは、酸素である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、Ｘは、硫黄である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）において、Ｘは、－ＣＨ２－である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2022549272000013
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｑは、Ｃ－Ｒ１０、またはＮであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２Ｆであり；および、
Ｒ１０は、Ｈ、またはＣＨ３である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）において、Ｑは、Ｃ－Ｒ１０である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）において、Ｒ９は、ＣＨ３である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）において、Ｘは、Ｏである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、下記：
Figure 2022549272000014
 の構造を有するものである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、下記：
Figure 2022549272000015
 の構造を有するものである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）において、Ｘは、Ｓである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、下記：
Figure 2022549272000016
 の構造を有するものである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）において、Ｘは、ＣＨ２である。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、下記：
Figure 2022549272000017
 の構造を有するものである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）において、Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、下記：
Figure 2022549272000018
 の構造を有するものである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）において、Ｑは、Ｎである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、下記：
Figure 2022549272000019
 の構造を有するものである。
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、下記の構造を有するものである。
Figure 2022549272000020
 ［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり、場合により好ましくは、ＸはＯである。］
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択されるもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
Figure 2022549272000021
Figure 2022549272000022
Figure 2022549272000023
Figure 2022549272000024
Figure 2022549272000025
Figure 2022549272000026
一実施形態において、場合により好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択されるものである。
Figure 2022549272000027
当業者が理解するように、本開示に記載される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、それらが化学結合の原理に違反することなく、安定した化合物を形成する限り、本明細書に記載されるそれぞれの実施形態の任意の適宜の組み合わせを包含する。
一実施形態において、場合により好ましくは、本発明は、有効量の式１：
Figure 2022549272000028
 で示されるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを、相乗的に有効な量の式２：
Figure 2022549272000029
 で示されるＣＤＫ４／６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグと組み合わせて、投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異を有した非小細胞肺癌を有するヒト対象を治療する方法、を提供する。
一実施形態において、場合により好ましくは、本発明は、有効量の式１：
Figure 2022549272000030
 で示されるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、相乗的に有効な量の式ＩＩ－３２：
Figure 2022549272000031
 で示されるＣＤＫ４／６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグと組み合わせて、投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異を有した非小細胞肺癌を有するヒト対象を治療する方法、を提供する。
一実施形態において、場合により好ましくは、非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ耐性変異を有している。
一実施形態において、場合により好ましくは、式１の阻害剤の塩の形態は、メタンスルホン酸塩であり、式２の阻害剤の塩の形態は、塩酸塩である。
別の実施形態において、場合により好ましくは、本発明は、有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、相乗的に有効な量の式２のＣＤＫ４／６阻害剤、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグと組み合わせて、ヒト対象に投与するステップを含む、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）の治療に対する後天的な耐性を発達させた、ＥＧＦＲ変異の癌を有するヒト対象を治療する方法、を提供する。
特に好ましい実施形態において、ＥＧＦＲ変異の癌は、乳癌である。
特に好ましい実施形態において、乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、またはＨＥＲ２陽性乳癌である。
別の実施形態において、場合により好ましくは、ＥＧＦＲ変異の癌は、膀胱癌、膠芽腫、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮癌、結腸直腸癌、胃食道癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、扁平上皮細胞癌、または甲状腺癌である。
別の実施形態において、場合により好ましくは、本発明は、有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、相乗的に有効な量の式２のＣＤＫ４／６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとともに、ヒト対象に投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異の癌を有するヒト対象を治療する方法であって、対象が、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療未経験である、方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異に関連する癌を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグと、相乗的に有効な量の式２のＣＤＫ４／６阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグとの、組み合わせの使用、を提供する。
いくつかの実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、脳腫瘍、膀胱癌、膠芽腫、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮癌、結腸直腸癌、胃食道癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、または甲状腺癌からなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態において、癌は、肺癌であり、場合により好ましくは、非小細胞肺癌である。
いくつかの好ましい実施形態において、癌は、乳癌であり、場合により好ましくは、エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、またはＨＥＲ２陽性乳癌である。
いくつかの好ましい実施形態において、癌は、脳腫瘍であり、場合により好ましくは、転移性脳腫瘍であり、特に、ＥＧＦＲ変異に関連する非小細胞肺癌に由来する転移性腫瘍である。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤は、対象の治療に相乗効果を引き起こす適切な割合の併用治療剤の製造において、一緒に組み合わされ得る。例えば、医薬組成物は、治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（第１の化合物）、治療有効量のＣＤ４／６阻害剤（第２の化合物）、および薬学的に許容される担体、を含み得る。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤は、同時の別個のレジメンとして、別々に投与され得る。
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与前の時間に、投与され得る。
いくつかの他の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与より後の時間に、投与され得る。
特定の一実施形態において、本発明は、有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、式２のＣＤＫ４／６阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、好ましくは相乗的に有効な量で用いて、投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異を有した非小細胞肺癌を有するヒト対象を治療する方法、を提供する。投与は、同時に、または順次に、行うことができる。この方法における非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ耐性変異をさらに有し得る。好ましい実施形態において、式１の阻害剤の塩の形態は、メタンスルホン酸塩であり、場合により好ましくは、モノメタンスルホン酸塩であり、そして、式２の阻害剤の塩の形態は、塩酸塩である。
特定の一実施形態において、本発明は、有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、相乗的に有効な量の式２のＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、ヒト対象に投与するステップを含む、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）の治療に対する後天的な耐性を発達させた、ＥＧＦＲ変異の癌を有するヒト対象を治療する方法、を提供する。投与は、同時に、または順次に、行うことができる。ＥＧＦＲ変異の癌は、膀胱癌、膠芽腫、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮癌、結腸直腸癌、胃食道癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、および甲状腺癌からなる群から選択される。好ましい実施形態において、ＥＧＦＲ変異の癌は、乳癌である。乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、またはＨＥＲ２陽性乳癌であり得る。好ましい実施形態において、式１の阻害剤の塩の形態は、メタンスルホン酸塩であり、場合により好ましくは、モノメタンスルホン酸塩であり、そして、式２の阻害剤の塩の形態は、塩酸塩である。
特定の一実施形態において、本発明は、有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、式２のＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容される塩とともに、好ましくは相乗的に有効な量を用いて、ヒト対象に投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異の癌を有するヒト対象を治療する方法であって、対象が、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療未経験である、方法、を提供する。投与は、同時に、または順次に、行うことができる。ＥＧＦＲ変異の癌は、膀胱癌、膠芽腫、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮癌、結腸直腸癌、胃食道癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、および甲状腺癌からなる群から選択される。好ましい実施形態において、ＥＧＦＲ変異の癌は、乳癌である。乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、またはＨＥＲ２陽性乳癌であり得る。好ましい実施形態において、式１の阻害剤の塩の形態は、メタンスルホン酸塩であり、場合により好ましくは、モノメタンスルホン酸塩であり、そして、式２の阻害剤の塩の形態は、塩酸塩である。
当業者が理解するように、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグと、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグとの、任意の実施可能な組み合わせは、本明細書に開示される任意の実施形態において、そのような組み合わせが、治療を必要とする対象に対する治療において何らかの相乗効果を生じさせることができる限り、本発明に含まれる。
化合物が本発明で用いられる場合、化合物は、これに限定されるものではないが、異性体、互変異性体、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含む、任意のその薬学的に許容される形態を含む。「化合物」との用語は、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、そのような形態のいずれかまたはすべてを含むことが理解されるが、「塩」および「プロドラッグ」などの特定の用語のみが明示的に記載されている場合もある。
特に断りのない限り、本明細書で使用されるすべての用語は、当業者が解釈または理解するような、それらの通常の意味を有する。
本明細書において、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」との用語は、単数形および複数形の両方を表す。一般に、名詞の単数形または複数形のいずれかが使用される場合、それは、名詞の単数形と複数形の両方を意味する。
「約」との用語がパラメータに適用される場合、パラメータが下限から上限までの任意の数を含めて、±１０％、好ましくは±５％以内で変動し得ることを示す。「約」との用語が範囲に適用される場合、それは、範囲の下限と上限の両方に適用される。当業者によって理解されるように、パラメータが重要でない場合、数値は、しばしば、限定ではなく、説明の目的でのみで与えられる。
「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、Ｒがアルキルである－ＯＲの基を意味する。代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
「アルキル」は、飽和炭素の１つから水素を除去することによって得る、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素に由来する基を意味する。アルキル基は、好ましくは、１～８個の炭素原子、場合により好ましくは、１～６個の炭素原子、場合によりさらにより好ましくは、１～４個の炭素原子、を含む。アルキル基の代表的な例としては、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、または「低級ハロアルキル」は、１～４個の、場合により好ましくは、１～３個のまたは１～２個の炭素原子を有する、アルキル基またはアルキル部分を意味する。
本明細書において、「シアノ」との用語は、－ＣＮを意味する。
本明細書において、「シクロアルキル」との用語は、飽和炭素環から水素原子を除去することによって得る、好ましくは、３～８個、より好ましくは、３～６個の炭素原子を有する、単環式飽和炭素環に由来する基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書において、「ハロ」および「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
本明細書において、「ハロアルキル」との用語は、少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基は、すべての水素原子がハロゲンによって置換されたアルキル基であり得る。ハロアルキルの代表的な例としては、これに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ブロモメチル、１－クロロエチル、パークロロエチル、２－フルオロエチルなどが挙げられる。
本明細書において、「ヘテロシクリル」との用語は、非芳香族環中に１個以上、好ましくは１～３個の、窒素（Ｎ）、酸素、硫黄（Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）から独立して選択されるヘテロ原子を含む、３～１０員の単環式または二環式の非芳香族基を意味する。本開示のヘテロシクリル基は、基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシリル基は、飽和または不飽和であり得、例えば、環中に１つ以上の二重結合を含み得る。特に断りのない限り、基の原子価は、原子価の規則で許容する、基内の任意の環の任意の原子に配置できる。例えば、これに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソピロリジニル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２－オキソピペリジニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニルなどが挙げられる。
任意の基、例えば、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」が、「置換または非置換の」、あるいは、「任意に置換されていてもよい」と述べられた場合、特に定義がされない限り、その基が、置換されていないか、あるいは、１～５個の、場合により好ましくは１～３個または１～２個の、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびシアノなどから選択される置換基で置換されていることを意味する。
本明細書において、「溶媒和物」との用語は、本発明の化合物と、有機または無機のどちらからの、１つ以上、好ましくは、１～３個の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上、好ましくは、１～３個の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができるものとなる。溶媒和物としては、これに限定されるものではないが、例えば、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は、当技術分野で一般的に知られている。
「プロドラッグ」は、血液中での加水分解などの生理学的条件下で、インビボで変換されて活性な親化合物を生成することができる、化合物を意味する。一般的な例としては、これに限定されるものではないが、カルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステルおよびアミドの形態が挙げられる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って、製造することができる。特に、本発明において、プロドラッグは、また、ヘテロシクリル環構造におけるアミノ基または窒素原子のアシル化によって形成されてもよく、このアシル基は、インビボで加水分解され得る。そのようなアシル基としては、これに限定されるものではないが、Ｃ１－Ｃ６アシル、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アシル、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ２（ホルミルまたはアセチル）基、またはベンゾイルが挙げられる。プロドラッグの全体的な議論は、T. Higuchi and V. Stella,“Pro drugs as Novel Delivery Systems,”Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、に提供されており、これらはどちらも、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において、「対象」との用語は、ヒト、または、サル、イヌ、ネコ、ウマなどの他の哺乳動物、を意味する。この用語は、「患者」を包含することが意図され、場合により、「患者」と交換可能である。
本明細書において、「投与する」または「投与」との用語は、治療または予防される疾患または病気に罹患しているかまたはそのリスクがある対象に、化合物または医薬組成物を提供することを意味する。
任意の投与経路が本発明に適している可能性がある。一実施形態において、本発明の化合物は、錠剤、カプセルなどの固体剤形で、対象に投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、静脈内注射を介して、対象に投与することができる。別の実施形態において、本発明の化合物は、任意の他の適切な全身送達、例えば、経口、非経口、鼻腔内、舌下、直腸、または経皮投与、を介して、対象に投与することができる。
本明細書において、「治療有効量」との用語は、医師、獣医、または研究者によって求められる、所望されたまたは意図された対象の生物学的または医学的応答を導き出す、化合物または組成物の量を意味する。特定の薬学的に許容される担体および化合物の治療に有効な量は、例えば、対象の年齢、体重、性別、投与様式、および、治療される疾患または病気に応じて、変化するものとなる。
「薬学的に許容される」との用語は、化合物、塩、プロドラッグ、組成物、または担体の前に使用される場合、そのような化合物、塩、プロドラッグ、組成物、または担体が、必要な治療の観点から、対象に許容されない副作用を引き起こすことなく、治療のために対象に投与するのに適していることを意味する。
本明細書において、「薬学的に許容される担体」との用語は、本発明で用いられる化合物と適合性があり、本発明の方法で化合物を投与する目的に有用であり、好ましくは、無毒であるか、あるいは不活性で薬学的に許容される、材料を意味する。薬学的に許容される担体は、固体、液体、または気体の材料であり得、あらゆる乾燥粉末、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などが含まれる。このような担体としては、例えば、コーンオイルなどのオイル、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの緩衝液、生理食塩水、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドなどのアミド、アルブミンなどのタンパク質、Ｔｗｅｅｎ８０などの界面活性剤、グルコース、ラクトース、シクロデキストリンなどの単糖およびオリゴ多糖、デンプンなどが挙げられる。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物の特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含んでいてもよく、したがって、薬学的に許容される酸によって、薬学的に許容される塩を形成することが可能である。この点における「薬学的に許容される塩」との用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機の酸付加塩を意味する。これらの塩は、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスにおいて、その場で、あるいは、精製された遊離塩基形態の本発明の化合物を適切な有機または無機の酸と別に反応させ、それに続く精製中にそうして形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。S. M. Berge, et al.,“Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。
本発明で用いられる製剤は、また、安定剤、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤、または当業者に知られている他の添加剤を含み得る。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当技術分野でよく知られている。
本明細書において、「相乗的」などの用語は、個別に使用される２つ以上の薬剤の相加効果よりも大きい、２つ以上の薬剤の組み合わせによって引き起こされる効果、を意味する。併用療法のそのような相乗効果には、より高い有効性、より低い副作用、またはその両方が含まれる。いくつかの実施形態において、相乗効果は、集合的な治療効果がほぼ同じに保たれるかまたはレベルが向上するとともに、両方の投与量の低下による両方の治療阻害剤の副作用が実質的に低下することを含む。いくつかの実施形態において、相乗効果は、両方の薬剤によって引き起こされる副作用がほぼ同じに保たれるかまたはよりレベルが低くなるとともに、癌細胞の増殖の阻害における効力が実質的に向上することを含む。相乗効果により、より低用量の個々の薬剤を使用して疾患の効果的な治療が可能になる。全体として、２つ以上の薬剤の相乗的な組み合わせは、単一の治療法と比較して、疾患の治療の改善をもたらし得る。
組み合わせ治療は、いずれかの治療剤が単独で使用される場合に通常必要とされるものよりも、第１の治療剤、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤、または第２の治療剤、例えば、ＣＤ４／６阻害剤、をより低い用量で、または、両方の治療剤をより低い用量で、使用することを可能にし得る。本発明は、そのような「相乗的」な効果のすべてを包含する。
医薬組成物は、本発明の方法において用いられるＥＧＦＲ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤を、組成物総量の０．０１重量％～９９重量％、好ましくは、組成物総量の０．１重量％～８０重量％、より好ましくは、組成物総量の０．１重量％～５０重量％の総量で、含み得る。ＥＧＦＲ阻害剤とＣＤＫ４／６阻害剤との重量比は、１：２０～２０：１、場合により好ましくは、１：１５～１５：１、および、場合によりさらに好ましくは、１：１０～１０：１の範囲であり得る。
全身投与の場合、成人の治療に使用されるＥＧＦＲ阻害剤の１日の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、場合によりさらに好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、の範囲である。
材料
Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－２－プロペンアミドメタンスルホン酸塩（１・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）
一般に式（Ｉ）の化合物、特に化合物１の製造は、ＷＯ２０１６／０９４８２１Ａ２に記載されており、対応するモノメタンスルホン酸塩、特に化合物１のモノメタンスルホン酸塩の製造は、ＷＯ２０１８／２３２２３５Ａ１に記載されており、これらは、両方とも、本明細書に完全に記載されているのと同様に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｎ－［５－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－２－ピリジニル］－５－フルオロ－４－［２－メチル－３－（１－メチルエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－２－ピリミジンアミン塩酸塩（２・ＨＣｌ）
一般に式（ＩＩ）の化合物、特に化合物２の製造は、ＷＯ２０１６／０１４９０４Ａ１に記載されており、これは、本明細書に完全に記載されているのと同様に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＷＯ２０１６／０１４９０４Ａ１に従って製造した化合物２（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに溶解し、１当量のＨＣｌ（１．０２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を、室温で２４時間撹拌し、１０，０００ｒｐｍで５分間、遠心分離した。固体を単離し、真空下、４０℃で２４時間、乾燥することにより、淡黄色の粉末として、２のＨＣｌ塩（３７ｍｇ）を得た。
実施例１．ＨＣＣ８２７マウス異種移植モデルにおける、１および２ならびにそれらの組み合わせの抗腫瘍活性
細胞培養および移植
ＨＣＣ８２７細胞を、改変ＲＰＭＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ：ＳＨ３０８０９．０１）；１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ：１００９９－１４１）；１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ：ＳＶ３００１０）を含む培地中、ＣＯ２インキュベーターで、培養した。細胞を、０．２５％トリプシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃａｔ：ＳＨ３００４２．０１）で処理し、４日ごとに継代培養した。必要な細胞が対数増殖期にあるとき、細胞数を収集し、腫瘍を、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（メス）（１４～１９ｇ）について、１×１０７／０．２ｍＬ／マウス（５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ、ＣＯＲＮＩＮＧ、Ｃａｔ：３５４２３４）で、各マウスの右背部に、皮下移植（インプラント）した。移植の８日後、腫瘍体積が１３２～２８９ｍｍ３の５６匹のマウスを選択し、腫瘍体積および体重に従って、ランダムに７つの群に分けた。
試験サンプル製剤の製剤化および投与
メタンスルホン酸塩としての１のストック溶液は、通常の生理食塩水中で０．３ｍｇ／ｍＬで調製した。塩酸塩としての２のストック溶液は、滅菌水中で２．０ｍｇ／ｍＬで調製した。ビヒクル対照は、滅菌水中に０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む溶液であった。すべてのストック溶液は、２～８℃で保存され、毎週新しく調製した。ストック溶液を、図１および表２に示される塩の投与量で、１日１回、１４日間、個々にまたは組み合わせで、経口投与した。体重が１５％以上減少した場合、投与を中断した。
腫瘍体積の決定およびデータ分析
腫瘍体積を、週に２回、ノギスで各腫瘍の長さと幅を測定し、腫瘍体積を算出することにより、決定した。３５日目にすべての腫瘍を採取し、重量を測定した。腫瘍重量抑制率（ＩＲＴＷ％）を、次の式で計算した。ＩＲＴＷ％＝（１－（ＴＷ（処置）／ＴＷ（対照）））×１００％、ここで、ＴＷは、腫瘍重量として定義される。ヒストグラムを、ＰｒｉｓｍＧｒａｐｈＰａｄ（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）を使用して生成し、統計分析にＴ分析を使用した。０．０５未満のｐ値は、群間の有意差を表し、０．０１未満のｐ値は、群間の高い有意差を表す。
実施例２．ＮＣＩ－Ｈ１９７５－Ｌｕｃマウス異種移植モデルにおける、１および２ならびにそれらの組み合わせの抗腫瘍活性
細胞培養および移植
ＮＣＩ－Ｈ１９７５－Ｌｕｃ細胞（ＡＴＣＣ）を、改変ＲＰＭＩ１６４０培地、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．８ｍＬの４５％グルコース（１．２５ｇ）、２ｍＭのＬ－グルタミン、５μｇ／ｍｌのブラストサイジン、１０％の非加熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、および１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン／Ｌ－グルタミン（ＰＳＧ）を含む培地で、培養した。細胞を、０．２５％トリプシンおよび２．２１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で、処理した。腫瘍を、無血清ＲＰＭＩ１６４０培地による５×１０６のトリパン排除の細胞で、６～７週齢のＨｓｄ：Ａｔｈｙｍｉｃ Ｎｕｄｅ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウス（メス）（２０．７～２２．７ｇ）について、０．２００μＬ／マウス（５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ）で、各マウスの右上腋窩に、皮下移植（インプラント）した。すべてのマウスは、キャリパー（ノギス）推定の腫瘍量に基づいて試験群に分類した。すべての群の平均腫瘍量が、試験集団の全体の平均腫瘍量の１０％以内になるように、マウスを分配した。
試験サンプル製剤の製剤化および投与
メタンスルホン酸塩としての１の白濁色のストック懸濁液は、０．５％メチルセルロースを含む滅菌水中で、０．５ｍｇ遊離塩基／ｍＬで調製した。塩酸塩としての２の無色透明のストック溶液は、滅菌水中で、２．０ｍｇ遊離塩基／ｍＬで調製した。１のためのビヒクル対照は、滅菌水中に０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む溶液であり、２のためのビヒクル対照は、滅菌水であった。ストック溶液を、毎日新しく調製し、図２に示される遊離塩基の投与量で、１日１回、１４日間、個々にまたは組み合わせて、経口投与した。
腫瘍増殖および腫瘍体積の決定
処置初日の実験におけるすべての群の平均推定腫瘍量は、１７２ｍｍ３であり、実験のすべての群は、よく一致していた（群平均の範囲，１６８～１７５ｍｍ３）。処置開始時の体重は、すべての動物で少なくとも１７．９ｇであった。最初の処置時の群の平均体重もよく一致していた（群平均の範囲，２０．７～２２．７ｇ）。無増悪期間による有効性の評価のために、１０００ｍｍ３の腫瘍量を選択した。対照群では、無増悪期間の中央値は、１２．５日であり、腫瘍体積倍加時間の中央値は、４．０日であった。対照の動物は、処置レジメン中に、１．４ｇ（６．４％）の平均体重増加を示した。対照群には、自発的な退行はなかった。腫瘍体積は、４、６、７、１０、１２、１４、１７、１９、２１および２４日目に、キャリパーで各腫瘍を測定し、腫瘍体積を計算することにより、決定した。
無増悪期間（Time to Progression）（ＴＰ）
無増悪期間は、生存期間または試験期間の代わりとなる。これは、過剰な腫瘍負荷のためにＩＡＣＵＣが動物の安楽死を義務付けている研究に使用される（動物が正常に見える場合であっても）。無増悪期間のデータは、従来の生存期間のデータと同様に、カプラン・マイヤー法によって分析される。個々の動物の無増悪期間（ＴＰ）は、処置の開始からその動物の死亡または必要な安楽死までの日数である。最初の処置の日は、試験全体の最初の処置の日であり、問題となる群に特有のものではない。安楽死が過剰な腫瘍負荷（＞１０００ｍｍ３）によって促された場合、安楽死の日は、実際の安楽死の日からではなく、腫瘍負荷限界の各側にある隣接するデータポイント間の対数線形補間から計算される。計画されたサンプリング、または疾患の進行または処置に関係のない他の原因のために安楽死させた動物は、この計算から除外される。群の無増悪期間の中央値は、無増悪期間のパーセント増加率（％ＩＴＰ）を計算するために使用される。無増悪期間の％増加率（％ＩＴＰ）は、次の式で計算される。
Figure 2022549272000032
図１および２のそれぞれに示すように、ＨＣＣ８２７およびＮＣＩ－Ｈ１９７５ヒト非小細胞肺癌マウス異種移植モデルにおいて、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤１に対する肺癌細胞の感受性は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤２を同時投与することによって、増強している。ＨＣＣ８２７腫瘍には、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０活性化変異があり、一方、ＮＣＩ－Ｈ１９７５腫瘍には、Ｌ８５８Ｒ活性化変異とＴ７９０Ｍ耐性変異の両方がある。
ＨＣＣ８２７マウス異種移植モデル（実施例１）では、化合物１（メタンスルホン酸塩として）は、３ｍｇ／ｋｇの用量で、単独で、および、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇの化合物２（塩酸塩として）と組み合わせて、１日１回、２１日間、投与された。腫瘍増殖曲線（図１）に示されるように、このモデルにおいて３ｍｇ／ｋｇ用量の１の有効性は、２の量を増加した同時投与によって、用量依存的に増加する。類似の有効性の増加は、腫瘍重量抑制率でも観察された（表２）。３ｍｇ／ｋｇ用量の１の腫瘍重量抑制率は、２の量を増加して同時投与（５～２０ｍｇ／ｋｇ）する場合、用量依存的に、８３．１％から９５．６％に向上した。
図２に示すように、ＮＣＩ－Ｈ１９７５－Ｌｕｃヒト非小細胞肺癌マウス異種移植モデル（実施例２）において、化合物１および２の組み合わせによって、相乗的な抗腫瘍効果が観察された。化合物１は、５ｍｇ／ｋｇで、単独で、および、６．２５、２５、５０、または１００ｍｇ／ｋｇの２と組み合わせて、１日１回、１４日間、投与された。図２の腫瘍増殖曲線に示されるように、このモデルにおいて５ｍｇ／ｋｇ用量の１の有効性は、２の量を増加して同時投与すると、用量依存的に明らかに増加しており、１００ｍｇ／ｋｇの用量で最も効果がある。１と２の併用処置は、無増悪期間（％ＩＴＰ）が９０～２５７％の範囲でパーセント増加した。
表２ ＨＣＣ８２７マウス異種移植モデルの腫瘍重量に対する１および２の効果ａ
Figure 2022549272000033
 ａ：化合物１および２は、それぞれ、１．０メタンスルホン酸塩および１．０塩酸塩として投与した。ｂ：すべての群で２１日間ＱＤを経口投与し、３５日目に腫瘍を採取した。ｃ：平均±標準偏差（ｎ＝８）。ｄ：腫瘍重量抑制率：（ＩＲＴＷ％）＝（１－（ＴＷ（処置）／ＴＷ（対照）））×１００％。ｅ：０．５％ＣＭＣ Ｎａとは、滅菌水中の０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムである。ｆ：ｐ＜０．０１であり、対照と比較して統計的に非常に有意であることを示す。
ＨＣＣ８２７およびＮＣＩ－Ｈ１９７５－Ｌｕｃの異種移植研究の両方の結果は、ＣＤＫ４／６阻害剤２との併用療法によって、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤１の有効量を減少させることができることを示している。投与する１と２の量を減少させることの実際の効果により、有害な副作用を低減する可能性がある。
本明細書で引用されたすべての特許または非特許刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の精神から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、および／または方法に対して、多数の様々な改変を行うことができることが、当業者によって理解されるものである。したがって、本明細書に記載されている本発明の様々な実施形態は、例示にすぎず、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に記載の本発明の特定の実施形態と均等のものが多く存在することができ、すべて本発明に含まれるものと意図される。

Claims (20)

  1. 対象における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異に関連する癌を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）のＥＧＦＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを、式（ＩＩ）のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグと組み合わせて、対象に投与することを含む、方法。
    Figure 2022549272000034
     ［式（Ｉ）中、
    Ｇは、置換または非置換の１Ｈ－インドール－３－イル、置換または非置換の１Ｈ－インダゾール－３－イル、置換または非置換の２Ｈ－インダゾール－３－イル、置換または非置換のピラゾロ［１，５－ａ］－ピリジン－３－イル、および置換または非置換の４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、からなる群から選択され；
    Ｘは、酸素、硫黄、またはメチレンであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、またはシアノであり、
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
    Ｒ５は、低級アルキル、任意に置換されていてもよい３～６員のヘテロシクリル、Ｒ７Ｒ８Ｎ－（低級アルキル）、および、Ｒ７Ｒ８Ｎ－（シクロアルキルアルキル）からなる群から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、独立して、水素、および低級アルキルから選択され；および、
    Ｒ６は、低級アルコキシ、または低級アルキルである。
    式（ＩＩ）中、
    Ｒａは、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；
    ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ３－Ｃ７シクロアルキルメチルからなる群から選択され；
    Ｒｄは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；および、
    Ｒｅは、水素、またはハロゲンである。］
  2. Ｒａが、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒｂが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルメチルであり；および、Ｒｃが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；Ｒｂが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルであり；および、Ｒｃが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒｄが、式Ｉａ：
    Figure 2022549272000035
     によって特徴付けられた、インダゾール環の７位に位置する、水素またはハロゲンであり、および、Ｒｅが、水素またはフルオロである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. Ｒａが、メチルまたはエチルであり；Ｒｂが、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルであり；Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；Ｒ４が、水素またはフルオロであり；および、Ｒ５が、水素またはフルオロである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 式（ＩＩ）の化合物が、下記：
    Figure 2022549272000036
     からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 式（ＩＩ）の化合物が、表１の化合物ＩＩ－１からＩＩ－３４のリストから選択されるものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  8. Ｇが、１Ｈ－インドール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル、１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル、１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］－ピリジン－３－イル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル、および、２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル、からなる群から選択され；Ｒ１が、水素、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ２が、水素、Ｆ、またはＣｌであり；Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、または－ＣＦ３であり；Ｒ１が、水素またはハロゲンであり；および、Ｒ５が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、Ｒ７Ｒ８Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－（ここでｎ＝１～５）、またはＲ７Ｒ８Ｎ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）－（ＣＨ２）ｍ－（ここでｍ＝１～３）であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、独立して、水素および低級アルキルから選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. Ｒ１からＲ４が、それぞれ水素であり；Ｒ５が、メチル、１－（ジメチルアミノ）－シクロプロピルメチル、３－（ジメチルアミノ）シクロブチル、１－メチルアゼチジン－３－イル、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル、（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、および、２－ジメチルアミノ－エチルから選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2022549272000037
     ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    Ｑは、Ｃ－Ｒ１０、またはＮであり；
    Ｒ９は、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２Ｆであり；および、
    Ｒ１０は、Ｈ、またはＣＨ３である。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 式（Ｉ）の化合物が、化合物Ｉ－１～Ｉ－６６からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 式（Ｉ）の化合物が、下記：
    Figure 2022549272000038
     からなる群から選択されるものである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 有効量の式１：
    Figure 2022549272000039
     で示されるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、式２：
    Figure 2022549272000040
     で示されるＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異を有した非小細胞肺癌を有するヒト対象を治療する方法。
  14. 非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ耐性変異を有する、請求項１３に記載の方法。
  15. 式１の阻害剤の塩の形態が、メタンスルホン酸塩であり、式２の阻害剤の塩の形態が、塩酸塩である、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、式２のＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、ヒト対象に投与するステップを含む、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）の治療に対する後天的な耐性を発達させた、ＥＧＦＲ変異の癌を有するヒト対象を治療する方法。
  17. ＥＧＦＲ変異の癌が、乳癌である、請求項１６に記載の方法。
  18. 乳癌が、エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、またはＨＥＲ２陽性乳癌である、請求項１７に記載の方法。
  19. ＥＧＦＲ変異の癌が、膀胱癌、膠芽腫、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮癌、結腸直腸癌、胃食道癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、または甲状腺癌である、請求項１６に記載の方法。
  20. 有効量の式１のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、式２のＣＤＫ４／６阻害剤またはその薬学的に許容される塩とともに、ヒト対象に投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異の癌を有するヒト対象を治療する方法であって、対象が、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療未経験である、方法。
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