CN114430681A - 使用egfr和cdk4/6抑制剂的组合治疗egfr突变相关的癌症 - Google Patents
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Abstract
公开了用式(I)的EGFR抑制剂和式(II)的CDK4/6抑制剂的组合治疗EGFR突变相关的癌症的方法以及这些化合物的组合在制备用于治疗EGFR突变相关的癌症的药物中的用途：
Description
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2019年9月23日提交的美国临时申请系列号62/904,567的优先权，其公开内容通过引用全部并入本文。
技术领域
本发明涉及表皮生长因子受体(EGFR)突变相关的癌症的治疗的领域。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR、Her1、ErbB1)是四种结构相关的细胞表面受体ErbB家族的主要成员，其他成员是Her2(Neu、ErbB2)、Her3(ErbB3)和Her4(ErbB4)。EGFR通过其内在的催化酪氨酸蛋白激酶活性发挥其主要的细胞功能。该受体通过与生长因子配体结合而被激活，例如表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α(TGF-α)，它们将无催化活性的EGFR单体转化为具有催化活性的同二聚体和异二聚体。然后，这些催化活性二聚体启动细胞内酪氨酸激酶活性，导致特定的EGFR酪氨酸残基的自磷酸化并引发信号蛋白的下游激活。随后，信号蛋白启动多个信号转导级联(MAPK、Akt和JNK)，这最终介导细胞生长、增殖、运动和存活的基本生物学过程。
在许多类型的癌细胞表面发现EGFR水平异常高，并且EGFR水平升高与晚期疾病、癌症扩散和不良临床预后有关。EGFR突变可导致受体过度表达、永久激活或持续过度活跃，并导致不受控制的细胞生长，即癌症。因此，EGFR突变已在几种类型的恶性肿瘤中被发现，包括转移性肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、结直肠癌、胃食管癌、甲状腺癌和胰腺癌。在人类非小细胞肺癌(NSCLC)中，突变主要发生在外显子18至21中，这些外显子编码激酶结构域的三磷酸腺苷(ATP)结合口袋。临床上最相关的药物敏感性EGFR突变是外显子19中的缺失，其消除了一个共同的氨基酸基序(LREA)和外显子21中的点突变，导致858位的亮氨酸被精氨酸取代(L858R)。这两种激活突变加在一起占肺癌中观察到的EGFR突变的近85％。这两种突变都具有永久的酪氨酸激酶活性，因此它们是致癌的。
在至少50％最初对当前治疗有反应的患者中，疾病进展与继发性突变的发展有关，即EGFR外显子20中的T790M(有时被称为看门突变)。不幸的是，已知EGFR抑制剂会引起各种不良毒性，尤其是在较高剂量时。此外，对现有EGFR酪氨酸激酶抑制剂的获得性耐药仍然是一项重大挑战，尤其是对于NSCLC。
细胞周期蛋白依赖性激酶是调节细胞分裂和增殖的蛋白激酶家族。细胞周期进程受细胞周期蛋白及其相关的细胞周期蛋白依赖性激酶(如CDK1-CDK4和CDK6)控制，而其他CDK(如CDK7-CDK9)对转录至关重要。CDK与细胞周期蛋白结合形成异二聚体复合物，其在丝氨酸和苏氨酸残基上磷酸化其底物，进而引发细胞周期转录和进展所需的事件(Malumbres等人，Trends Biochem.Sci.2005,30,630-641)。由于不受控制的细胞增殖是癌症的标志，并且大多数癌细胞表现出CDK的失调，因此抑制CDK已成为各种癌症的潜在治疗方法。已经报道了对CDK具有不同程度选择性的抑制剂。对CDK4和CDK6具有选择性的抑制剂是一类很有前途的潜在抗癌药物，因为它们在调节细胞增殖以及与抑制其他CDK相关的毒性作用增加中起关键作用。
据报道，EGFR抑制剂的不良反应可以通过最小化其剂量水平来在一定程度上减弱，例如，通过与选择性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂组合给药来增强肺癌细胞(包括耐药形式)的敏感性(Liu,M.等人,Oncotarget 2016,7(51),84951)。然而，开发针对各种EGFR突变相关癌症的新的低剂量治疗方案，以提高疗效，尤其是针对耐药形式，并减少副作用，仍然有高需求。
发明内容
本发明满足了上述需求，基于一个令人惊讶的发现，即化合物1(一种第三代不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，除激活突变外还能有效抑制T790M双突变体的激酶结构域(参见WO2016094821 A2))可以与化合物2(一种选择性的CDK4/6抑制剂，在MCF7人乳腺癌细胞系中显示出有效的体外活性(参见WO2016014904A1))组合使用，优选以协同有效的量，用于治疗人非小细胞肺癌。
由于化合物1克服了目前使用的第一代和第二代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂所观察到的耐药性，因此新的组合方案应在EGFR突变相关的癌症的治疗中得到广泛应用，例如肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、乳腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、宫颈癌、子宫癌、结直肠癌、胃食管癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌和/或甲状腺癌。特别是，由于这些化合物具有优异的血脑屏障(BBB)穿透性，它们的组合在治疗转移性脑癌方面具有巨大潜力，尤其是那些源自EGFR突变相关的癌症，特别是非小细胞肺癌。
因此，在一方面，本发明提供了一种治疗受试者中与表皮生长因子受体(EGFR)突变相关的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，与优选以协同有效量的式(II)的细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合：
其中，在式(I)中：
G选自取代或未取代的1H-吲哚-3-基、取代或未取代的1H-吲唑-3-基、取代或未取代的2H-吲唑-3-基、和取代或未取代的吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、和取代或未取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；
X选自氧、硫和亚甲基；
R1选自氢、卤素、甲基、三氟甲基和氰基；
R2、R3和R4是相同或不同的，并且独立地选自氢、卤素和三氟甲基；
R5选自低级烷基，任选取代的3至6元杂环基、R7R8N-(低级烷基)和R7R8N-(环烷基烷基)，其中R7和R8是相同或不同的，并且独立地选自氢和低级烷基；以及
R6选自低级烷氧基和低级烷基；
其中，在式(II)中：
Ra是氢、C1-C8烷基、或C3-C7环烷基、或在生理条件下可被去除以形成相应的未取代化合物的可代谢基团；
Rb和Rc各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基甲基；
Rd是氢、卤素、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；以及
Re是氢或卤素。
在一个实施方案中，本发明涉及一种使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂N-[2-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺(1)和选择性CDK4/6抑制剂N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[2-甲基-3-(1-甲基乙基)-2H-吲唑-5-基]-2-嘧啶胺(2)的组合治疗NSCLC的方法。1和2的组合治疗令人惊讶地产生了协同作用，从而最大限度地减少了每种化合物的剂量，并提供了减少不良副作用的潜力。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患有携带EGFR突变的非小细胞肺癌的人类受试者的方法，所述方法包括以下步骤：施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与协同有效量的式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。所述非小细胞肺癌可携带EGFR T790M耐药突变。所述式1的抑制剂的盐形式可以是甲磺酸盐，且所述式2的抑制剂的盐形式可以是盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患有对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗产生获得性耐药的EGFR突变癌症的人类受试者的方法，所述方法包括以下步骤：向该人类受试者施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与协同有效量的式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。所述EGFR突变癌症可以是乳腺癌。所述乳腺癌可以是雌激素受体阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。所述EGFR突变癌症可以是膀胱癌、胶质母细胞瘤、头颈部癌、宫颈癌、子宫癌、结直肠癌、胃食管癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌或甲状腺癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患有EGFR突变癌症的人类受试者的方法，其中该受试者是未经EGFR-TKI治疗的，所述方法包括以下步骤：向该人类受试者施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与协同有效量的式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物和式(II)的化合物的任何组合，优选以协同有效的量，在制备用于治疗本文公开的EGFR突变相关的癌症的药物中的用途。
考虑以下详细描述、附图和权利要求，将更好地理解本发明的其他方面和益处。
附图说明
图1示出了EGFR酪氨酸激酶抑制剂1、CDK4/6抑制剂2及其组合在HCC827小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用图(平均值±SD，n＝8)。
图2示出了EGFR酪氨酸激酶抑制剂1、CDK4/6抑制剂2及其组合在NCI-H1975-Luc小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用图(平均值±SD，n＝10)。
具体实施方式
在一个方面，本发明提供了一种治疗受试者中与表皮生长因子受体(EGFR)突变相关的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，与式(II)的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合，优选以协同有效的量：
其中，在式(1)中：
G选自取代或未取代的1H-吲哚-3-基、取代或未取代的1H-吲唑-3-基、取代或未取代的2H-吲唑-3-基、和取代或未取代的吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、和取代或未取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；
X选自氧、硫和亚甲基；
R1选自氢、卤素、甲基、三氟甲基和氰基；
R2、R3和R4是相同或不同的，并且独立地选自氢、卤素和三氟甲基；
R5选自低级烷基，任选取代的3至6元杂环基、R7R8N-(低级烷基)和R7R8N-(环烷基烷基)，其中R7和R8是相同或不同的，并且独立地选自氢和低级烷基；以及
R6选自低级烷氧基和低级烷基；
其中，在式(II)中：
Ra是氢、C1-C8烷基、或C3-C7环烷基、或在生理条件下被去除形成相应的未取代化合物的可代谢基团；
Rb和Rc各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基甲基；
Rd是氢、卤素、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；以及
Re是氢或卤素。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Ra是氢。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Ra是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Ra是甲基、乙基、丙基或异丙基。
本文所用的短语“在生理条件下可被去除以形成相应的未取代化合物的可代谢基团”是指在生理条件下可水解的那些基团。在一些实施方案中，可代谢基团是RC(O)-，其中R包括但不限于H、甲基、乙基、丙基、异丙基等，优选甲基或乙基，且更优选甲基。在一些实施方案中，可代谢基团是ROC(O)-，其中R包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基等，优选甲基或乙基，且更优选甲基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Rb是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基甲基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Rb是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基或环戊基甲基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Rc是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Rc是甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Rd位于吲唑环的7位，其特征在于式IIa：
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Rd是氢或卤素。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Re是氢或氟。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，Ra是甲基或乙基；Rb是异丙基、环丙基、环丙基甲基或环戊基；R3是甲基或乙基；R4是氢或氟；以及R5是氢或氟。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(II)中，式(II)的化合物选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，有时优选的，式(II)的化合物选自表1的列表。
表1.化合物的选择实例
可用于本发明的式(II)的CDK4/6抑制剂的其他实例包括在WO2019/148161中公开的那些，其通过引用整体并入本文，如同该申请的全文在本文中阐述一样。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中：
G选自由以下组成的组：1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基和2-甲基-2H-吲唑-3-基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中：
R5选自C1-C6烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、R7R8N-(CH2)n-(n＝1至5)、R7R8N-(C3-C6环烷基)-(CH2)m-(m＝1至3)，其中R7和R8是相同或不同的，并且独立地选自氢和低级烷基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中：
R5选自甲基、1-(二甲氨基)-环丙基甲基、3-(二甲氨基)环丁基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、(R)-1-甲基吡咯烷-3-基、(S)-1-甲基吡咯烷-3-基、1-甲基哌啶-4-基和2-二甲氨基乙基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中，R1是氢、卤素或甲基。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中，R1是氢。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中，R2是氢或卤素。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中，R4是氢。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中：
R2是氢、F或Cl；
R3是氢、F、Cl或-CF3；和
R4是氢。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中，X是氧。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中，X是硫。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(I)中，X是-CH2-。
在一个实施方案中，有时优选的，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
X是O、S或CH2；
Q是C-R10或N；
R9是CH3或CH2CH2F；以及
R10是H或CH3。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(Ia)中，Q是C-R10。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(Ia)中，R 9是CH3。
在一个实施方案中，有时优选的，在式(Ia)中，X是O。
在一个实施方案中，有时优选的，式(Ia)的化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，有时优选的，式(Ia)的化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，有时优选的，在式(Ia)中，X是S。
在一个实施方案中，有时优选的，式(Ia)的化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，有时优选的，在式(Ia)中，X是CH2。
在一个实施方案中，有时优选的，式(Ia)的化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，有时优选的，在式(Ia)中，R9是CH2CH2F。
在一个实施方案中，有时优选的，式(Ia)的化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，有时优选的，在式(Ia)中，Q是N。
在一个实施方案中，有时优选的，式(Ia)的化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，有时优选的，式(Ia)的化合物具有以下结构：
其中X是O、S或CH2，且有时优选地X是O。
在一个实施方案中，有时优选的，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中，有时优选的，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
如本领域普通技术人员将理解的，本公开中描述的式(I)或(II)的化合物包括本文所述的各个实施方案的任何合理的组合，只要它们不违反化学键原理，而是形成稳定的化合物。
在一个实施方案中，有时优选地，本发明提供了一种治疗患有携带EGFR突变的非小细胞肺癌的人类受试者的方法，包括以下步骤：施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，与协同有效量的式2的CDK4/6抑制剂：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合。
在一个实施方案中，有时优选地，本发明提供了一种治疗患有携带EGFR突变的非小细胞肺癌的人类受试者的方法，包括以下步骤：施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，与协同有效量的式II-32的CDK4/6抑制剂：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合。
在一个实施方案中，有时优选地，所述非小细胞肺癌具有EGFR T790M耐药突变。
在一个实施方案中，有时优选地，所述式1的抑制剂的盐形式是甲磺酸盐，且所述式2的抑制剂的盐形式是盐酸盐。
在另一个实施方案中，有时优选地，本发明提供了一种治疗患有对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗产生获得性耐药的EGFR突变癌症的人类受试者的方法，所述方法包括以下步骤：向该人类受试者施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与协同有效量的式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。
在一个特别优选的实施方案中，所述EGFR突变癌症是乳腺癌。
在一个特别优选的实施方案中，所述乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。
在另一个实施方案中，有时优选的，所述EGFR突变癌症是膀胱癌、胶质母细胞瘤、头颈部癌、宫颈癌、子宫癌、结直肠癌、胃食管癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌或甲状腺癌。
在另一个实施方案中，有时优选的，本发明提供了一种治疗患有EGFR突变癌症的人类受试者的方法，其中该受试者是未经EGFR-TKI治疗的，所述方法包括以下步骤：向该人类受试者施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，与协同有效量的式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与协同有效量的式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合，在制备用于治疗与受试者表皮生长因子受体(EGFR)突变相关的癌症的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、乳腺癌、脑癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤、头颈部癌、宫颈癌、子宫癌、结直肠癌、胃食管癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌或甲状腺癌。
在一些优选的实施方案中，所述肺癌为肺癌，有时优选非小细胞肺癌。
在一些优选的实施方案中，所述癌症是乳腺癌，有时优选雌激素受体阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。
在一些优选的实施方案中，所述癌症是脑癌，有时优选转移性脑癌，特别是源自EGFR突变相关的非小细胞肺癌的转移性癌症。
在一些实施方案中，所述EGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂可以在制备组合治疗剂中以适当的比例组合在一起，这将对受试者的治疗产生协同作用。例如，药物组合物可以包括治疗有效量的EGFR抑制剂(第一化合物)、治疗有效量的CD4/6抑制剂(第二化合物)和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述EGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂可以作为不同方案同时分开施用。
在一些实施方案中，所述EGFR抑制剂可以在施用CDK4/6抑制剂之前的时间段内施用。
在一些其他实施方案中，所述EGFR抑制剂的施用时间可以晚于CDK4/6抑制剂的施用时间。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗患有携带EGFR突变的非小细胞肺癌的人类受试者的方法，其中该方法包括以下步骤：施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，优选以协同有效的量。所述施用可以是同时的，也可以是相继的。该方法的非小细胞肺癌可进一步携带EGFR T790M耐药性突变。在一个优选的实施方案中，所述式1抑制剂的盐形式是甲磺酸盐，有时优选单甲磺酸盐，且所述式2抑制剂的盐形式是盐酸盐。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗患有对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗产生获得性耐药的EGFR突变癌症的人类受试者的方法，其中该方法包括以下步骤：向该人类受试者施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与协同有效量的式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。所述施用可以是同时的，也可以是相继的。所述EGFR突变癌选自由以下组成的组：膀胱癌、胶质母细胞瘤、头颈部癌、宫颈癌、子宫癌、结直肠癌、胃食管癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌和甲状腺癌。在一个优选的实施方案中，所述EGFR突变体癌症是乳腺癌。所述乳腺癌可以是雌激素受体阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。在一个优选的实施方案中，所述式1抑制剂的盐形式是甲磺酸盐，有时优选单甲磺酸盐，且所述式2抑制剂的盐形式是盐酸盐。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗患有EGFR突变癌症的人类受试者的方法，其中受试者是未经EGFR-TKI治疗的，并且该方法包括以下步骤：向人类受试者施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，优选以协同有效量。所述施用可以是同时的，也可以是相继的。所述EGFR突变癌选自由以下组成的组：膀胱癌、胶质母细胞瘤、头颈部癌、宫颈癌、子宫癌、结直肠癌、胃食管癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌和甲状腺癌。在一个优选的实施方案中，所述EGFR突变体癌症是乳腺癌。所述乳腺癌可以是雌激素受体阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。在一个优选的实施方案中，所述式1抑制剂的盐形式是甲磺酸盐，有时优选单甲磺酸盐，且所述式2抑制剂的盐形式是盐酸盐。
如本领域普通技术人员将理解的，在本文公开的任何实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药与式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的任何可行的组合都包括在本发明中，只要这种组合能够在对需要这种治疗的受试者的治疗中产生一些协同效应。
当在本发明中使用任何化合物时，它包括其任何药学上可接受的形式，包括但不限于异构体、互变异构体、盐、溶剂化物、多晶型物、前药等。应理解术语“化合物”包括任何或所有此类形式，无论是否明确说明，尽管有时仅明确说明某些术语，例如“盐”和“前药”。
除非另有明确定义，否则本文中使用的所有术语均具有本领域普通技术人员将解释或理解的普通含义。
本文所用的术语“一”、“一个”或“该”表示单数和复数形式。通常，当使用名词的单数或复数形式时，它表示该名词的单数和复数形式。
当术语“约”应用于参数时，表示该参数可以变化±10％，优选在±5％以内，包括从下限到上限的任意数。当术语“约”应用于范围时，它适用于范围的下限和上限。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是如本文所定义的烷基。代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“烷基”是指通过从饱和碳之一去除氢而衍生自直链或支链饱和烃的基团。烷基优选含有1至8个碳原子，有时优选1至6个碳原子，并且有时甚至更优选1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。“低级烷基”、“低级烷氧基”或“低级卤代烷基”是指具有一到四个、有时优选一到三个或一到两个碳原子的烷基或烷基部分。
本文所用的术语“氰基”是指-CN。
本文所用的术语“环烷基”是指通过从饱和碳环中去除氢原子而衍生自单环饱和碳环的基团，优选具有3至8个，更优选3至6个碳原子。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”是指F、Cl、Br或I。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被至少一个卤原子取代的烷基。卤代烷基可以是所有氢原子都被卤素取代的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基、氟甲基、二氟甲基、溴甲基、1-氯乙基、全氯乙基、2-氟乙基等。
本文所用的术语“杂环基”是指3至10元单环或双环非芳族基团，其在非芳族环中包含一个或多个、优选1至3个独立地选自氮(N)、氧和硫(S、S(O)或S(O)2)的杂原子。本公开的杂环基可以通过基团中的碳原子或氮原子连接到母体分子部分。杂环基可以是饱和的或不饱和的，例如，在环中含有一个或多个双键。除非另有说明，在化合价规则允许的情况下，基团的化合价可以位于基团内任何环的任何原子上。实例可包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基等。
当任何基团，例如“环烷基”或“杂环基”被称为“取代的或未取代的”或“任选取代的”时，除非特别定义，否则意味着该基团被或未被1至5个，有时优选1至3个或1至2个独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和氰基等的取代基取代。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种，优选一至三种溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理结合。这种物理结合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一种或多种，优选一至三种溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法通常是本领域已知的。
“前药”是指在生理条件下，例如通过血液中的水解，可以在体内转化产生活性母体化合物的化合物。常见的例子包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的酰胺和酯可以根据常规方法制备。特别地，在本发明中，前药也可以通过酰化杂环基环结构中的氨基或氮原子来形成，该酰基可以在体内水解。这种酰基包括但不限于C1-C6酰基，优选C1-C4酰基，更优选C1-C2(甲酰基或乙酰基)基团，或苯甲酰基。在A.C.S.Symposium Series的第14卷，T.Higuchi和V.Stella，“Pro drugs as NovelDelivery Systems”，以及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.EdwardB.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，提供了对前药的详细讨论，出于所有目的，这两篇文献均通过引用并入本文。
本文所用的术语“受试者”是指人或其他哺乳动物，例如猴子、狗、猫、马等。该术语旨在包含，有时可与“患者”互换。
本文所用的术语“施用”或“给药”是指向患有或处于待治疗或预防的疾病或病症风险中的受试者提供化合物或药物组合物。
任何施用途径都适用于本发明。在一个实施方案中，本发明的化合物可以以固体剂型例如片剂、胶囊等施用于受试者。在一个实施方案中，本发明的化合物可以通过静脉注射施用于受试者。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以通过任何其他合适的全身递送方式施用于受试者，例如口服、肠胃外、鼻内、舌下、直肠或透皮施用。
本文所用的术语“治疗有效量”是指将引发医生、兽医或研究人员所寻求的受试者的期望或预期的生物或医学反应的化合物或组合物的量。化合物和具体的药学上可接受的载体的治疗有效量将根据例如受试者的年龄、体重、性别、施用方式和所治疗的疾病或病症而变化。
当在化合物、盐、前药、组合物或载体之前使用时，术语“药学上可接受的”是指这种化合物、盐、前药、组合物或载体适合施用于受试者以进行治疗，而不会对受试者产生考虑到所需治疗的不可忍受的副作用。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指与本发明所用的化合物相容并可用于在本发明的方法中施用化合物的物质，其优选是无毒的，或者是惰性的和药学上可接受的。药学上可接受的载体可以是固体、液体或气体物质，包括任何和所有干粉、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂、吸收延迟剂等。这种载体的实例包括油类如玉米油，缓冲剂如磷酸盐缓冲盐水(PBS)、盐水、聚乙二醇、甘油、聚丙二醇、二甲亚砜，酰胺如二甲基乙酰胺，蛋白质如白蛋白，去污剂如吐温80，单糖和低聚多糖如葡萄糖、乳糖、环糊精、淀粉等。
如本文所述，本发明化合物的某些实施方案可以含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在施用载体或剂型生产过程中就地制备，或者通过将游离碱形式的纯化的本发明化合物与合适的有机或无机酸单独反应，并在随后的纯化过程中分离如此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.
用于本发明的制剂还可以包含稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其他添加剂。这种介质和药剂用于药物活性物质的用途在本领域是众所周知的。
本文所用的术语“协同”等是指由两种或多种试剂的组合引起的效果大于两种或多种试剂单独使用的叠加效果。组合治疗的这种协同效应包括更高的功效、更低的副作用或两者兼有。在一些实施方案中，协同效应包括由于两种治疗抑制剂的剂量降低而使两种治疗抑制剂的副作用显著降低，同时总体治疗功效保持在大约相同或提高的水平。在一些实施方案中，协同效应包括显著提高抑制癌细胞增殖的功效，同时由两种药物引起的副作用保持在大约相同或更低的水平。协同效应允许使用较低剂量的单个药物有效治疗疾病。总的来说，与单一疗法相比，两种或多种药物的协同组合可导致疾病治疗的改善。
组合治疗可以允许使用较低剂量的第一种治疗剂，例如EGFR抑制剂，或第二种治疗剂，例如CD4/6抑制剂，或者比单独使用任一种药物时通常所需的更低剂量的两种治疗剂。本发明包括任何和所有这种“协同”效应。
药物组合物可以包含用于本发明方法的EGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂，其总量为总组合物重量的0.01％至99％，优选总组合物重量的0.1％至80％，更优选总组合物重量的0.1％至50％。EGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂之间的重量比可以在1:20至20:1的范围内，有时优选1:15至15:1，有时更优选1:10至10:1。
对于全身施用，用于成人治疗的EGFR抑制剂的日剂量范围为约0.01-约150mg/kg，优选约0.05-约100mg/kg，有时更优选约0.1-约50mg/kg。
实施例
材料
N-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺甲烷磺酸盐(1·CH3SO3H)。
WO 2016/094821 A2中描述了通式(I)的化合物，特别是化合物1的制备，以及WO2018/232235 A1中描述了相应的单甲磺酸盐，特别是化合物1的单甲磺酸盐，这两个文献均通过引用整体并入本文，如同它们在本文中被完全引用一样。
N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[2-甲基-3-(1-甲基乙基)-2H-吲唑-5-基]-2-嘧啶胺盐酸盐(2·HCl)。
WO 2016/014904 A1中描述了通式(II)的化合物，特别是化合物2的制备，该文献通过引用整体并入本文，如同其在本文中被完全引用一样。将根据WO2016/014904A1制备的化合物2(500mg，1.02mmol)溶解在20mL甲醇中，并用1当量HCl(1.02mmol)处理。将所得悬浮液在室温下搅拌24小时，并以10000rpm离心5分钟。分离固体并在40℃真空干燥24小时，得到2的盐酸盐(37mg)，为浅黄色粉末。
实施例1.HCC827小鼠异种移植瘤模型中1和2及其组合的抗肿瘤活性
细胞培养和植入。HCC827细胞在CO2培养箱中在含有改良RPMI(Hyclone，Cat：SH30809.01)的培养基中培养；10％胎牛血清(Gibco，Cat：10099-141)；100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Hyclone，Cat：SV30010)。用0.25％胰蛋白酶(Hyclone，Cat：SH30042.01)消化细胞，每四天传代培养一次。当所需细胞处于对数生长期时，收集细胞计数并将肿瘤以1×107/0.2mL/小鼠(50％Matrigel CORNING，Cat:354234)皮下植入Balb/c裸雌性小鼠(14-19g)的每只小鼠的右后侧。植入后第8天，选择肿瘤体积为132-289mm3的小鼠56只，根据肿瘤体积和体重随机分为7组。
测试样品制备配方和施用。在生理盐水中以0.3mg/mL制备1作为甲磺酸盐的储备溶液。在无菌水中以2.0mg/mL制备2作为盐酸盐的储备溶液。载体对照是0.5％羧甲基纤维素钠在无菌水中的溶液。所有储备溶液储存在2-8℃，每周新鲜制备。储备溶液以图1和表1所示的指定盐剂量单独或组合口服施用，每天一次，持续14天。当体重减轻超过15％时，停止给药。
肿瘤体积测定和数据分析。通过用游标卡尺测量每个肿瘤的长度和宽度并计算肿瘤体积，每周测定两次肿瘤体积。在第35天收获所有肿瘤并称重。通过以下等式计算肿瘤重量抑制率(IRTW％)：IRTW％＝(1-(TW(治疗)/TW(对照))×100％，其中TW定义为肿瘤重量。使用Prism GraphPad(平均值±S.E.M.)生成直方图，并使用T分析进行统计分析。p值小于0.05代表组间差异显著，p值小于0.01代表组间差异高度显著。
实施例2.NCI-H1975-Luc小鼠异种移植瘤模型中1和2及其组合的抗肿瘤活性
细胞培养和植入。NCI-H1975-Luc细胞(ATCC)在含有改良RPMI 1640培养基、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES、2.8mL 45％葡萄糖(1.25g)、2mm L-谷氨酰胺、5μg/ml杀稻瘟菌素、10％非热灭活胎牛血清(FBS)和1X青霉素/链霉素/L-谷氨酰胺(PSG)的培养基中培养。用汉克氏平衡盐溶液(HBSS)中的0.25％胰蛋白酶和2.21mM乙二胺四乙酸(EDTA)消化细胞。在6-7周龄(20.7-22.7g)的Hsd：无胸腺裸鼠-Foxn1nu雌性小鼠中，以0.200μL/只小鼠(50％Matrigel)的浓度在每只小鼠的右腋上部皮下植入含有5×106台盼蓝排除细胞的无血清RPMI 1640培养基的肿瘤。基于肿瘤负荷的卡尺估计，将所有小鼠分类为研究组。分布小鼠以确保所有组的平均肿瘤负荷在研究群体的总平均肿瘤负荷的10％以内。
测试样品制备配方和施用。在无菌水中的0.5％甲基纤维素中以0.5mg游离碱/mL制备1作为甲磺酸盐的混浊白色储备悬浮液。在无菌水中以2.0mg游离碱/mL制备2作为盐酸盐的透明无色储备溶液。1的载体对照是0.5％羧甲基纤维素钠在无菌水中的溶液，2的载体对照是无菌水。储备溶液每天新鲜制备，并以图2所示的指定游离碱剂量单独或组合口服施用，每天一次，持续14天。
肿瘤生长和肿瘤体积测定。在治疗的第一天，实验中所有组的平均估计肿瘤负荷为172mm3，并且实验中的所有组匹配良好(组平均值的范围为168-175mm3)。所有动物在治疗开始时体重至少为17.9g。第一次治疗时的平均组体重也匹配良好(组均值范围为20.7-22.7g)。选择1000mm3的肿瘤负荷用于根据进展时间评估疗效。在对照组中，中位进展时间为12.5天，中位肿瘤体积倍增时间为4.0天。在治疗方案期间，对照组动物的平均体重增加了1.4g(6.4％)。在对照组中没有自发的退化。通过用卡尺测量每个肿瘤并计算肿瘤体积，在第4、6、7、10、12、14、17、19、21和24天确定肿瘤体积。
进展时间(TP)。进展时间是寿命或学习时间的替代指标。它用于涉及IACUC授权对肿瘤负担过重的动物实施安乐死的研究(即使动物在其他方面看起来正常)。与传统的寿命数据一样，Kaplan Meier方法对进展时间数据进行了分析。个体动物的进展时间(TP)是从开始治疗到该动物死亡或需要安乐死之间的天数。第一次治疗日是指整个研究中的第一次治疗日，并不针对特定的研究组。当因肿瘤负荷过大(>1000mm3)而建议安乐死时，安乐死的日期是根据肿瘤负荷极限两侧相邻数据点之间的对数线性插值计算的，而不是根据实际的安乐死日期。因预定取样或其他与疾病进展或治疗无关的原因而实施安乐死的动物不在此计算范围内。一组的中位进展时间用于计算进展时间的增长百分比(％ITP)。进展时间的增加百分比(％ITP)通过以下公式计算：
通过在HCC827和NCI-H1975人类非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤模型中同时给药选择性CDK4/6抑制剂2，肺癌细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂1的敏感性增强，分别如图1和图2所示。HCC827肿瘤含有delE746-A750激活突变，而NCI-H1975肿瘤含有L858R激活突变和T790M耐药突变。
在HCC827小鼠异种移植瘤模型(实施例1)中，化合物1(作为甲烷磺酸盐)以3mg/kg的剂量单独给药，并与以5、10或20mg/kg的剂量的化合物2(作为盐酸盐)组合给药，每天一次，持续21天。如肿瘤生长曲线所示(图1)，在该模型中，随着2的量的增加，3mg/kg剂量的1的功效以剂量依赖性方式增加。在肿瘤重量抑制率中也观察到类似的功效增加(表1)。当与增加量(5-20mg/kg)的2共同给药时，3mg/kg剂量的1的肿瘤重量抑制率以剂量依赖性方式从83.1％提高到95.6％。
如图2所示，在NCI-H1975-Luc人非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤模型(实施例2)中，还观察到化合物1和2的组合的协同抗肿瘤作用。化合物1以5mg/kg的剂量单独给药，并与以6.25、25、50或100mg/kg的剂量的化合物2组合给药，每天一次，持续14天。如图2中的肿瘤生长曲线所示，在该模型中，随着2的量的增加，5mg/kg剂量的1的功效以剂量依赖性方式明显增加，其中100mg/kg剂量是最有效的。1和2的组合治疗使进展时间(％ITP)增加了90-257％。
表1.HCC827小鼠异种移植瘤模型中1和2对肿瘤重量的影响a
| 组别<sup>b</sup> | 肿瘤重量(g)<sup>c</sup> | 肿瘤重量抑制率(％)<sup>d</sup> |
| 载体对照(0.5％CMC Na)<sup>e</sup> | 0.8406±0.4170 | |
| 1(3mg/kg) | 0.1423±0.1152 | 83.1<sup>f</sup> |
| 2(20mg/kg) | 0.5864±0.2235 | 30.2 |
| 1(3mg/kg)+2(20mg/kg) | 0.0370±0.0281 | 95.6<sup>f</sup> |
| 1(3mg/kg)+2(10mg/kg) | 0.0522±0.0418 | 93.8<sup>f</sup> |
| 1(3mg/kg)+2(5mg/kg) | 0.0666±0.0573 | 92.1<sup>f</sup> |
a化合物1和2分别以1.0甲磺酸盐和1.0盐酸盐形式施用。b所有组均口服QD 21天，并且在第35天收获肿瘤。c平均值±标准差(n＝8)。肿瘤重量抑制率：(IRTW％)＝(1-(TW(治疗)/TW(对照)))×100％。e 0.5％CMC Na是无菌水中的0.5％羧甲基纤维素钠。f p<0.01，表明相对于对照具有高度统计显著性。
HCC827和NCI-H1975-Luc异种移植研究的结果表明，通过与CDK4/6抑制剂2的组合治疗，能够最小化EGFR酪氨酸激酶抑制剂1的有效剂量。最小化1和2的施用量的净效应有可能减少不良副作用。
本文引用的所有专利或非专利出版物都在此引入作为参考。本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以对本发明的化合物、组合物和/或方法进行许多和各种修改。因此，这里描述的本发明的各种实施例仅仅是说明性的，并不打算以任何方式限制本发明的范围。这里描述的本发明的具体实施例的许多等同物可能存在，并且都旨在被本发明所包含。
Claims (20)
1.一种治疗受试者中与表皮生长因子受体(EGFR)突变相关的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的EGFR抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，与式(II)的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合：
其中，在式(I)中：
G选自由以下组成的组：取代或未取代的1H-吲哚-3-基、取代或未取代的1H-吲唑-3-基、取代或未取代的2H-吲唑-3-基、和取代或未取代的吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、和取代或未取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；
X是氧、硫或亚甲基；
R1是氢、卤素、甲基、三氟甲基或氰基；
R2、R3和R4是相同或不同的，并且独立地选自由以下组成的组：氢、卤素和三氟甲基；
R5选自由以下组成的组：低级烷基，任选取代的3至6元杂环基、R7R8N-(低级烷基)和R7R8N-(环烷基烷基)，其中R7和R8是相同或不同的，并且独立地选自氢和低级烷基；以及
R6是低级烷氧基和低级烷基；
其中，在式(II)中：
Ra是氢、C1-C8烷基、或C3-C7环烷基；
Rb和Rc各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基和C3-C7环烷基甲基；
Rd是氢、卤素、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；以及
Re是氢或卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其中Ra是C1-C6烷基；Rb是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基甲基；以及Rc是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中Ra是甲基、乙基、丙基或异丙基；Rb是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基或环戊基甲基；以及Rc是甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中Rd是氢或位于吲唑环7位的卤素，以及Re是氢或氟，其特征在于式Ia：
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中Ra是甲基或乙基；Rb是异丙基、环丙基、环丙基甲基或环戊基；R3是甲基或乙基；R4是氢或氟；以及R5是氢或氟。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(II)的化合物选自由以下组成的组：
7.如权利要求1所述的方法，其中式(II)的化合物选自表1的列表中的化合物II-1至II-34，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中：
G选自由以下组成的组：1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基和2-甲基-2H-吲唑-3-基；R1是氢、卤素或甲基；R2是氢、F或Cl；R3是氢、F、Cl或-CF3；R1为氢或卤素；以及R5选自C1-C6烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、R7R8N-(CH2)n-(n＝1至5)、R7R8N-(C3-C6环烷基)-(CH2)m-(m＝1至3)，其中R7和R8是相同或不同的，并且独立地选自氢和低级烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中：
R1至R4各自为氢；R5选自甲基、1-(二甲氨基)-环丙基甲基、3-(二甲氨基)环丁基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、(R)-1-甲基吡咯烷-3-基、(S)-1-甲基吡咯烷-3-基、和1-甲基哌啶-4-基、和2-二甲氨基乙基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
X是O、S或CH2；
Q是C-R10或N；
R9是CH3或CH2CH2F；以及
R10是H或CH3。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物选自由如下组成的组：化合物I-1至I-66或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物选自由以下组成的组：
13.一种治疗患有携带EGFR突变的非小细胞肺癌的人类受试者的方法，包括以下步骤：施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂：
或其药学上可接受的盐，与式2的CDK4/6抑制剂
或其药学上可接受的盐的组合。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述非小细胞肺癌携带EGFR T790M耐药突变。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述式1的抑制剂的盐形式是甲磺酸盐，且所述式2抑制剂的盐形式是盐酸盐。
16.一种治疗患有对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗产生获得性耐药的EGFR突变癌症的人类受试者的方法，包括向人类受试者施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合的步骤。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述EGFR突变癌症是乳腺癌。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述EGFR突变癌症是膀胱癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、宫颈癌、子宫癌、结直肠癌、胃食管癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌或甲状腺癌。
20.一种治疗患有EGFR突变癌症的人类受试者的方法，其中所述受试者是未经EGFR-TKI治疗的，所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的式1的EGFR酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐与式2的CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤。
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