TW202339729A - 使用ptpn11抑制劑與kras g12c抑制劑之組合療法 - Google Patents

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柯爾斯汀 辛科維休斯
詹姆斯 史蒂斯
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聖 維克多 克里斯汀斯 推曼
麗娜 丁
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Abstract

本發明提供一種治療個體之癌症之方法。該方法包括向該個體投與：a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑，其中該PTPN11抑制劑由式(I)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合，其中下標a及b、Y 1、Y 2、及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所提供。特別地，本發明提供一種用治療有效量之式(10b)之化合物(亦即6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3 H) -酮)與KRAS G12C抑制劑組合治療個體之實體腫瘤(例如晚期非小細胞肺癌)的方法，其中該個體具有一或多個突變在KRAS中，諸如KRAS G12C。

Description

使用PTPN11抑制劑與KRAS　G12C抑制劑之組合療法
促有絲分裂活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase；MAPK)傳訊路徑在調節多種多樣的細胞活動，包括細胞增殖、存活、分化及活動性方面起關鍵作用。MAPK訊號轉導路徑係由受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase；RTK)介導。MAPK路徑之失調出現在超過三分之一之所有惡性病中。經典MAPK路徑由以下組成：Ras (在所有動物細胞譜系及器官中表現之相關蛋白質之家族)、Raf (與反轉錄病毒致癌基因相關之三絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶之家族)、MEK (促有絲分裂活化蛋白激酶)及ERK (胞外訊號調節激酶)，其經由細胞質傳訊依序傳遞在細胞表面受體處產生之增殖訊號至細胞核中。MAPK路徑之RTK及組分，諸如RAS及RAF，常常藉由人類癌症中之突變活化，從而導致組成性路徑活化。若干RTK及MAPK路徑抑制劑，包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor；EGFR)、多形性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase；ALK)及MAPK抑制劑，已經批准用於治療其中此等路徑之活化為致癌驅動因子的實體腫瘤。
KRAS (Kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物)為RAS/MAPK路徑之一部分。KRAS為多種人類癌症中之最普遍致癌基因之一。儘管存在致癌KRAS驅動腫瘤形成之有力證據，但靶向突變KRAS之工作已停滯多年。近年來，已在研發針對特徵在於具有G12C突變(其在~15%之肺腺癌及0%-8%之其他癌症中存在)之KRAS之癌症的治療劑方面取得進展。早期階段臨床試驗之結果指示，此子群組中之許多癌症患者可顯著得益於此等新穎治療劑。第一種KRAS G12C抑制劑，索托拉西布，已經獲得美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration；FDA)加速批准用於治療藉由FDA批准的測試測定，患有KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性NSCLC之成人患者，該等患者已接受至少一種先前全身性療法。另一KRAS G12C抑制劑阿達格昔布已授予用於相同適應症之FDA突破療法指定。額外KRAS G12C抑制劑亦處於研究中。
儘管在RTK抑制劑及MAPK路徑抑制劑下取得進展，但在臨床及非臨床研究兩者中均已觀測到對此等路徑抑制劑之抗性。此類抗性可由該路徑之其他組分之活化或上調驅動。因此，包含RTK及MAPK路徑抑制劑之單藥療法可能不足以治療已發展或可能發展對經批准之路徑抑制劑之抗性的腫瘤。
蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體11型(PTPN11，亦稱為Src同源2磷酸酶(SHP2))為由PTPN11基因編碼之非受體蛋白質酪胺酸磷酸酶。SHP2在RTK介導之MAPK訊號轉導路徑中起關鍵作用。此PTP含有兩個串聯Src同源2 (SH2)域，其充當磷酸-酪胺酸結合域、催化域及C端尾部。在基礎狀態下，蛋白質通常以非活性、自抑制構形存在，其中N端SH2域阻斷活性位點。當藉由由細胞介素及磷酸化蛋白質與SH2域之生長因子結合介導之訊號轉導刺激時，自抑制減輕，此使得活性位點可用於PTPN11受質之去磷酸化(MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30. KS Grossmann, Adv. Cancer Res.2010, 106, 53-89. W.Q. Huang等人, Curr. Cancer Drug Targets2014, 14, 567-588. C. Gordon等人, Cancer Metastasis Rev.2008, 27, 179-192.)。
PTPN11中之生殖系及體細胞突變已在導致功能獲得型催化活性之若干人類疾病中報導，該等疾病包括努南症候群(Noonan Syndrome)及豹皮症候群(Leopard Syndrome)；以及多種癌症，諸如幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、骨髓發育不良症候群、B細胞急性淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病及乳癌、肺癌與大腸癌(MG Mohl, BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev.2007, 17, 23-30)。近期研究已證明，單一PTPN11突變能夠在小鼠中誘導努南症候群、JMML樣骨髓增生疾病及急性白血病。此等突變破壞N-SH2域與催化位點之間的自抑制，從而允許受質組成性接近酶之催化位點(E. Darian等人, Proteins,2011, 79, 1573-1588. Z-H Yu等人, JBC, 2013, 288, 10472, W Qiu等人, BMC Struct. Biol.2014, 14, 10)。
PTPN11在大部分組織中廣泛表現，且經由多種傳訊路徑(包括Ras-MAPK、JAK-STAT或PI3K-AKT路徑)，在對於多種多樣的細胞功能而言至關重要之各種細胞傳訊事件中起調節作用，該等細胞功能包括增殖、分化、細胞週期維持、上皮細胞-間葉細胞轉化(EMT)、促進細胞分裂活化、代謝控制、轉錄調節及細胞遷移(Tajan, M.等人, Eur. J. Medical Genetics, 2015, 58, 509-525. Prahallad, A.等人, Cell Reports,2015, 12, 1978-1985)。
另外，越來越多的證據表明PTPN11/SHP2涉及在腫瘤形成期間之免疫逃避，且因此SHP2抑制劑可刺激癌症患者中之免疫反應( Cancer Res. 2015年2月1日;75(3):508-18. T Yokosuka T, J Exp Med. 2012, 209(6), 1201.  S Amarnath Sci Transl Med.2011, 3, 111ra120.  T Okazaki, PNAS2001, 98:24, 13866-71)。
由於癌症可能對RTK及MAPK路徑抑制劑(包括KRAS G12C抑制劑)具有抗性或發展對其之抗性，因此仍需要治療癌症之有效且安全的治療劑，包括可組合使用之藥劑。
本發明提供藉由投與PTPN11抑制劑(例如由如本文所描述之式(I) (諸如式(10b))表示之化合物)及KRAS G12C抑制劑兩者治療疾病及病症(例如癌症)之方法。
在一第一態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症之方法，該方法包括向個體投與： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 其中該PTPN11抑制劑由式(I)表示： 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合，其中下標a及b、Y 1、Y 2、及R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所提供。
在一第二態樣中，本發明提供一種治療個體之實體腫瘤(例如晚期非小細胞肺癌)之方法，該方法包括向有需要之個體投與： a)治療有效量之由式(10b)表示之化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 其中個體具有KRAS突變(例如如本文所描述)。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑不為索托拉西布(sotorasib)。
在一第三態樣中，本發明提供一種用於治療個體之癌症之醫藥組合物，該組合物包括： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑， 其中PTPN11抑制劑由如本文所定義及描述之式(I)表示。
在一第四態樣中，本發明提供一種用於治療個體之疾病或病症(例如癌症)之套組，該套組包括： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 以及有效投與之說明書， 其中PTPN11抑制劑由如本文所定義及描述之式(I)表示。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2021年9月30日申請之美國臨時申請案第63/250,883號之優先權，其全文出於所有目的併入本文中。 I.   概要
本發明提供一種治療個體之疾病或病症(例如癌症，諸如實體腫瘤)之組合治療方法。該方法包括向個體投與a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑，其中PTPN11抑制劑由如本文所定義及描述之式(I)表示(例如由式(10b)表示之化合物)。特別地，癌症之特徵在於KRAS突變，諸如除Q61X突變外之突變，例如KRAS G12C突變。在一些情況下，癌症為實體腫瘤，諸如晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。KRAS G12C抑制劑可至少部分地抑制KRAS G12C激酶。KRAS G12C抑制劑可為選擇性KRAS G12C抑制劑(例如相對於具有另一突變(諸如G12D突變)之KRAS，對於具有G12C突變之KRAS具有更大選擇性)。KRAS G12C抑制劑可為共價抑制劑(例如能夠共價修飾半胱胺酸12)。KRAS G12C抑制劑可為非共價(noncolvanet)抑制劑。KRAS G12C抑制劑可與KRAS之非活性(「GDP」)形式結合。KRAS G12C抑制劑可與KRAS之活性(「GTP」)形式結合。KRAS G12C抑制劑可與KRAS之非活性(「GDP」)及活性(「GTP」)形式兩者結合。亦提供其醫藥組合物及其套組，其用於治療個體之疾病或病症(例如癌症)。 II. 定義
如本文所用，以下術語具有所指示之含義。
「包含」、「包括」及「具有」及其衍生詞在本文中可與全面開放式術語互換使用。舉例而言，使用「包含」、「包括」或「具有」意謂包含、具有或包括任何要素，不為含有動詞之從句之主語涵蓋之唯一要素。
當揭示值之範圍，且使用「n 1……至n 2」或「在n 1……及n 2之間」之表示法，其中n 1及n 2為數字時，則除非另外規定，否則此表示法意欲包括數字本身及在其之間的範圍。此範圍可在端值間為整數或連續的，且包含端值在內。藉助於實例，「2至6個碳」之範圍意欲包括兩個、三個、四個、五個及六個碳，此係因為碳係以整數單位出現。藉助於實例，比較範圍「1至3 µM (微莫耳)」 (其意欲包括1 µM、3 µM及其間的所有)與有效數字之任何數字(例如1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。
如本文所用，術語「約」意欲限定其修飾之數值，將此類值表示為在誤差邊際內之變數。當未敍述特定誤差邊際(諸如在圖表或資料表中給出之平均值的標準差)時，術語「約」應理解為意謂(考慮到有效數字)涵蓋所敍述值及同樣涵蓋藉由入或捨彼值而包括之範圍。
如本文單獨或以組合形式使用，「醯基」係指羰基，其連接至烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環或其中連接至羰基之原子為碳的任何其他部分。「乙醯基」係指-C(O)CH 3基團。「烷基羰基」或「烷醯基」係指經由羰基連接至母體分子部分之烷基。此類基團之實例包括甲基羰基及乙基羰基。醯基之實例包括甲醯基、烷醯基及芳醯基。
如本文單獨或以組合形式使用，「烯基」係指具有一或多個雙鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，該烯基將包含2至6個碳原子。術語「伸烯基」係指在兩個或更多個位置處連接之碳-碳雙鍵系統，諸如伸乙烯基[(-CH=CH-),(-C::C-)]。合適的烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基及其類似基團。除非另外規定，否則術語「烯基」可包括「伸烯基」。
「炔基」係指具有至少2個碳原子及至少一個參鍵且具有所指示之碳原子數(亦即，C 2-6意謂二至六個碳)之直鏈或分支鏈烴。炔基可包括任何數目之碳，諸如C 2、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6及C 6。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基及1,3,5-己三炔基。
如本文單獨或以組合形式使用，「烷氧基」係指烷基醚基，其中術語烷基如下文所定義。合適的烷基醚基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，「烷基」係指含有1至20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。在某些實施例中，該烷基將包含1至10個碳原子。在其他實施例中，該烷基將包含1至8個碳原子。烷基如本文所定義未經取代或經取代。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基及其類似基團。如本文單獨或以組合形式使用，術語「伸烷基」係指衍生自在兩個或更多個位置處連接之直鏈或分支鏈飽和烴的飽和脂族基，諸如亞甲基(-CH 2-)。除非另有規定，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。
如本文單獨或以組合形式使用，「烷胺基」係指經由胺基連接至母體分子部分之烷基。合適的烷胺基可為單烷基化或二烷基化的，其形成諸如N-甲胺基、N-乙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-乙基甲胺基及其類似基團之基團。
如本文單獨或以組合形式使用，「烷硫基」係指烷基硫醚(R-S-)基團，其中術語烷基如上文所定義且其中硫可經單一或雙重氧化。合適的烷基硫醚基團之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、甲磺醯基、乙亞磺醯基及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，「醯胺基」及「胺甲醯基」係指經由羰基連接至母體分子部分之如下文所描述的胺基，或反之亦然。如本文所用，「醯胺基」包括「C-醯胺基」及「N-醯胺基」。如本文單獨或以組合形式使用，術語「C-醯胺基」係指-C(O)N(RR')基團，其中R及R'如本文所定義或如由特別列舉之「R」基團所指示來定義。在一些實施例中，「醯胺基」包括-C(O)NH 2、C 1-4烷基醯胺基及二(C 1-4烷基)醯胺基。如本文所用，術語「C 1-4烷基醯胺基」係指-C(O)NH(C 1-4烷基)，其中C 1-4烷基如本文所定義。如本文單獨或以組合形式使用，術語「N-醯胺基」係指RC(O)N(R')-基團，其中R及R'如本文所定義或如由特別列舉之「R」基團所指示來定義。如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯胺基」涵蓋經由胺基連接至母體部分之醯基。「醯胺基」之實例為乙醯胺基(CH 3C(O)NH-)。
如本文單獨或以組合形式使用，「胺基」係指-NRR '，其中R及R '獨立地選自氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中之任一者本身可未經取代或經取代。另外，R及R'可組合以形成雜環烷基，其中之任一者未經取代或經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，「芳基」意謂含有一個、兩個或三個環之碳環芳族系統，其中此類多環系統係稠合在一起。術語「芳基」涵蓋諸如苯基、萘基、蒽基及菲基之芳族基團。
如本文單獨或以組合形式使用，「芳基烯基」或「芳烯基」係指經由烯基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，「芳基烷氧基」或「芳烷氧基」係指經由烷氧基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，「芳基烷基」或「芳烷基」係指經由烷基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，「芳氧基」係指經由氧基連接至母體分子部分之芳基。
如本文單獨或以組合形式使用，「胺基甲酸酯」係指胺基甲酸之酯(-NHCOO-)，其可連接至來自氮或酸端之母體分子部分，且其如本文所定義未經取代或經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，「O-胺甲醯基」係指-OC(O)NRR'，其中R及R'如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，「N-胺甲醯基」係指ROC(O)NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文所用，「羰基」在單獨使用時包括甲醯基[-C(O)H]且以組合形式使用時為-C(O)-基團。
如本文所用，「羧基(carboxyl/carboxy)」係指-C(O)OH或對應「羧酸根」陰離子，諸如在羧酸鹽中。「O-羧基」係指RC(O)O-基團，其中R如本文中所定義。「C-羧基」係指-C(O)OR基團，其中R如本文中所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，「氰基」係指-CN。
如本文單獨或以組合形式使用，「環烷基」或者「碳環」係指飽和或部分飽和單環、雙環或三環烷基，其中各環部分含有3至12個碳原子環成員且其可視情況為如本文所定義未經取代或經取代之苯并稠環系統。術語「環烯基」係指具有一或兩個雙鍵之環烷基。在某些實施例中，該環烷基(或環烯基)將包含5至7個碳原子。此類基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、四氫萘基、二氫茚基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基及其類似基團。如本文所用，「雙環」及「三環」意欲包括稠環系統(諸如十氫萘、八氫萘)以及多環(多中心)飽和或部分不飽和類型兩者。後一類異構物一般藉由雙環[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷及雙環[3,2,1]辛烷例示。
如本文單獨或以組合形式使用，「酯」係指橋聯在碳原子處連接之兩個部分的羧基。
如本文單獨或以組合形式使用，「醚」係指橋聯在碳原子處連接之兩個部分的氧基。
如本文單獨或以組合形式使用，「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文單獨或以組合形式使用，「鹵烷氧基」係指經由氧原子連接至母體分子部分之鹵烷基。
如本文單獨或以組合形式使用，「鹵烷基」係指具有如上文所定義之含義的烷基，其中一或多個氫經鹵素置換。尤其涵蓋單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。單鹵烷基例如可在基團內具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或更多個相同鹵原子或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「伸鹵烷基」係指在兩個或更多個位置處連接之鹵烷基。實例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF 2-)、氯亞甲基(-CHCl-)及其類似者。
如本文單獨或以組合形式使用，「雜烷基」係指完全飽和或含有1至3度不飽和度之穩定直鏈或分支鏈或其組合，其由規定數目碳原子及一至三個選自N、O及S之雜原子組成，且其中N及S原子可視情況經氧化且N雜原子可視情況經四級銨化。雜原子可置於雜烷基之任一內部位置。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH 2-NH-OCH 3。
如本文單獨或以組合形式使用，「雜芳基」係指3至15員不飽和雜單環或稠合單環、雙環或三環系統，其中至少一個稠環為芳族環，其含有至少一個選自N、O及S之原子。在某些實施例中，該雜芳基將包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜芳基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜芳基將包含5至7個原子。該術語亦涵蓋稠合多環基團，其中雜環與芳基環稠合，其中雜芳基環與其他雜芳基環稠合，其中雜芳基環與雜環烷基環稠合，或其中雜芳基環與環烷基環稠合。雜芳基之實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、哌喃基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并哌喃基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、四氫喹啉基、四唑并嗒𠯤基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基及其類似基團。例示性三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、啡啶基、𠮿基及其類似基團。
如本文單獨或以組合形式使用，「雜環烷基」及可互換地「雜環」各自係指含有至少一個雜原子作為環成員之飽和、部分不飽和或完全不飽和(但非芳族)單環、雙環或三環雜環基，其中各該雜原子可獨立地選自氮、氧及硫。在某些實施例中，該雜環烷基將包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至8個環成員。在其他實施例中，該雜環烷基將在各環中包含3至7個環成員。在又其他實施例中，該雜環烷基將在各環中包含5至6個環成員。「雜環烷基」及「雜環」意欲包括碸、亞碸、三級氮環成員之N-氧化物及碳環稠環及苯并稠環系統；另外，兩個術語亦包括其中雜環與如本文所定義的芳基稠合之系統，或額外雜環基團。雜環基團之實例包括氮環丙烷基、吖呾基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫㖕啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二㗁烷基、1,4-二㗁烷基、1,3-二氧戊環基、異吲哚啉基、𠰌啉基、哌𠯤基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代𠰌啉基及其類似基團。除非特別禁止，否則雜環基團未經取代或經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，「肼基」係指藉由單鍵連接之兩個胺基，亦即-N-N-。
如本文單獨或以組合形式使用，「羥基」係指-OH。
如本文單獨或以組合形式使用，「羥烷基」係指經由烷基連接至母體分子部分之羥基。
如本文單獨或以組合形式使用，「亞胺基羥基」係指=N(OH)及=N-O-。
如本文單獨或以組合形式使用，「低級胺基」係指-NRR '，其中R及R '獨立地選自氫及低級烷基，其中之任一者未經取代或經取代。
如本文單獨或以組合形式使用，「巰基(mercaptyl)」係指RS-基團，其中R如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，「硝基」係指-NO 2。
如本文單獨或以組合形式使用，「氧基」或「氧雜」係指-O-。
如本文單獨或以組合形式使用，「側氧基」係指=O。
「全鹵烷氧基」係指其中所有氫原子均經鹵素原子置換之烷氧基。
如本文單獨或以組合形式使用，「全鹵烷基」係指其中所有氫原子均經鹵素原子置換之烷基。
如本文所用，關於化學結構或其部分之術語「環(ring)」或等效地「環(cycle)」意謂其中每個原子為常見環狀結構之成員之基團。除非另外提供，否則環可為飽和或不飽和的，包括芳族，且可具有3至9個之間的成員。若環為雜環，則其可含有1至4個選自B、N、O、S、C(O)、S(O)m之雜原子或含雜原子之基團。除非特別禁止，否則環未經取代或經取代。
本文單獨或以組合形式使用，「磺酸根(Sulfonate)」、「磺酸(sulfonic acid)」及「磺酸(sulfonic)」係指-SO 3H基團及在磺酸用於鹽形成時其陰離子。
如本文單獨或以組合形式使用，「硫基」係指-S-。
如本文單獨或以組合形式使用，「亞磺醯基」係指-S(O)-。
如本文單獨或以組合形式使用，「磺醯基」係指-S(O) 2-。
「N-磺醯胺基」係指RS(=O) 2NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
「S-磺醯胺基」係指-S(=O) 2NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
如本文單獨或以組合形式使用，「硫雜」及「硫基」係指-S-基團或其中氧經硫置換之醚。硫基之氧化衍生物(亦即亞磺醯基及磺醯基)包括於硫雜及硫基之定義中。
如本文單獨或以組合形式使用，「硫醇基」係指-SH基團。
如本文所用，「硫羰基」在單獨使用時包括硫甲醯基-C(S)H且以組合形式使用時為-C(S)-基團。
「N-硫胺甲醯基」係指ROC(S)NR'-基團，其中R及R'如本文所定義。
「O-硫胺甲醯基」係指-OC(S)NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。
「硫氰基」係指-CNS基團。
本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。按照慣例，任何此類定義之尾隨要素為與母體部分連接之要素。舉例而言，複合基團烷基醯胺基將表示經由醯胺基連接至母體分子之烷基，且術語烷氧基烷基將表示經由烷基連接至母體分子之烷氧基。
「鍵」係指兩個原子之間的共價鍵聯，或當認為由鍵連接之原子為較大子結構之一部分時，係指兩個部分之間的共價鍵聯。除非另有規定，否則鍵可為單鍵、雙鍵或參鍵。分子圖中兩個原子之間的虛線指示在彼位置處可存在或不存在額外鍵。
「鹽」係指本發明之化合物之酸式或鹼式鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之說明性實例為無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及其類似者)鹽及有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似者)鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽為無毒的。關於合適的醫藥學上可接受之鹽的其他資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,1985中，其以引用之方式併入本文中。
「溶劑合物」係指進一步包括化學計量或非化學計量之藉由非共價分子間力結合之溶劑的本文所提供的化合物或其鹽。
「水合物」係指與水分子複合之化合物。本發明之化合物可與½個水分子或1至10個水分子複合。
不對稱中心存在於本文中所揭示之化合物中。視圍繞對掌性碳原子之取代基的構形而定，此等中心由符號「R」或「S」指示。應理解，本發明涵蓋所有立體化學異構形式，包括非鏡像異構形式、鏡像異構形式及差向異構形式以及d-異構物與l-異構物及其混合物。化合物之個別立體異構物可由含有對掌性中心之可商購的起始材料合成製備，或藉由製備鏡像異構產物之混合物，繼之分離，諸如轉化成非鏡像異構物之混合物，繼之分離或再結晶，層析技術，在對掌性層析柱上直接分離鏡像異構物，或任何其他適當的方法。特定立體化學之起始化合物為可商購的或可藉由各種技術製備及解析。另外，本文所揭示之化合物可以幾何異構物形式存在。本發明包括所有順式、反式、同(syn)、逆(anti)、異側(E)及同側(Z)異構物以及其適當的混合物。另外，化合物可以互變異構物形式存在；本發明提供所有互變異構異構物。另外，本文所揭示之化合物可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及其類似者之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式被視為等效於未溶劑化形式。
如本文單獨或以組合形式使用，「互變異構物」係指兩種或更多種快速相互轉化之異構物中之一者。一般而言，此相互轉化足夠快，使得個別互變異構物無法在不存在另一互變異構物之情況下分離出。互變異構物之量的比率可取決於溶劑組成、離子強度及pH以及其他溶液參數。互變異構物之量的比率在特定溶液中及在該溶液中之生物分子結合位點之微環境中可不同。互變異構物之實例包括酮/烯醇、烯胺/亞胺及內醯胺/內醯亞胺互變異構物。互變異構物之其他實例亦包括2-羥基吡啶/2(1 H)-吡啶酮及2-胺基吡啶/2(1 H)-亞胺基吡啶酮互變異構物。
構形異構物存在於本文所揭示之化合物中。當R 1在下式中為芳基或雜芳基時： ， 芳基或雜芳基可相對於嘧啶酮部分以不同構形定向，如由以下表示： ( S a 形式)及 ( R a 形式)。 取決於相對於嘧啶酮部分之芳基或雜芳基之構形，此等形式由符號「 S a 」或「 R a 」指示。「 S a 」及「 R a 」形式之實例可見於國際專利申請案第PCT/US2019/045903號之實例1至20中，其全文出於所有目的併入本文中。式(10b)之化合物實質上呈「 R a 」形式。
「醫藥學上可接受」係指彼等化合物(鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物等)適用於與患者之組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應，與合理的益處/風險比相稱，且對其預期用途有效。本文所揭示之化合物可以如本文所定義及描述之醫藥學上可接受之鹽形式存在。
「組合療法」意謂投與兩種或更多種治療劑以治療本發明中所描述之治療病狀或病症。此類投與涵蓋以實質上同時方式共投與此等治療劑，諸如以具有固定比率之活性成分的單個膠囊或以多個用於各活性成分之獨立膠囊投與。另外，此類投與亦涵蓋以依序方式使用各類型之治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所描述之病狀或病症方面的有益效果。
「PTPN11抑制劑」在本文中用於指如下化合物，在通常國際專利申請案第PCT/US2019/045903號中所描述之PTPN11分析(例如實例21之重組人類PTPN11蛋白之酶活性)中所量測，其關於PTPN11活性之IC 50不超過約100微莫耳(μM)且更典型地不超過約50 μM。「IC 50」為使酶(例如PTPN11)活性降低至半最大水準之抑制劑濃度。在某些實施例中，在其中描述之PTPN11分析中所量測，PCT/US2019/045903中揭示之化合物對於PTPN11之抑制的IC 50不超過約10 μM；在其他實施例中，化合物對於PTPN11之抑制的IC 50不超過約1 μM；在又其他實施例中，化合物對於PTPN11之抑制的IC 50不超過約200 nM；在又其他實施例中，化合物對於PTPN11之抑制的IC 50不超過約100 nM；及在又其他實施例中，化合物對於PTPN11之抑制的IC 50不超過約50 nM。在某些實施例中，式(2b)之化合物對於PTPN11之抑制的IC 50不超過150 nM (例如PTPN11-E76K突變酶)。在某些實施例中，式(10b)之化合物對於PTPN11之抑制的IC 50不超過50 nM (例如PTPN11-E76K突變酶)。
「治療有效量」係指適用於治療或改善所鑑別疾病或病狀或適用於呈現可偵測治療或抑制作用的化合物或醫藥組合物的量。精確量將取決於治療之目的，且將可由熟習此項技術者使用已知技術來確定(參見例如Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2003, Gennaro編, Lippincott, Williams & Wilkins)。
「治療(treat/treating/treatment)」係指治療或改善損傷、病變或病狀中之任何成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之消除、緩解、減輕，或使患者更能忍受損傷、病變或病狀；減緩退化或衰退之速率；使退化之終點衰弱性較低；及/或改善患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查及/或精神評估之結果。
「投與」係指諸如藉由經口投與或靜脈內投與向個體治療性提供化合物或其形式。
「患者」或「個體」係指罹患或易患可藉由投與如本文所提供之醫藥組合物來治療的疾病或病況的活有機體。非限制性實例包括人類、非人類靈長類動物(例如猴)、山羊、豬、綿羊、奶牛、鹿、馬、牛、大鼠、小鼠、兔、倉鼠、天竺鼠、貓、狗及其他非哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為成人(例如至少18歲)。
如本文所用，「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生之任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指有助於將活性劑投與至個體以及由個體吸收的物質。適用於本發明之醫藥賦形劑包括但不限於黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑及顏料。其他醫藥賦形劑可適用於本發明。
「錠劑」係指具有或不具有包衣之固體醫藥調配物。術語「錠劑」亦指具有一個、兩個、三個或甚至更多個層之錠劑，其中先前提及之錠劑類型中之各者可不具有或具有一或多層包衣。在一些實施例中，本發明之錠劑可藉由輥壓或此項技術中已知之其他合適手段製備。術語「錠劑」亦包含微型、熔融、可咀嚼、起泡及經口崩解錠劑。錠劑包括式(I)或(10b)之化合物及一或多種醫藥賦形劑(例如填充劑、黏合劑、助滑劑、崩解劑、界面活性劑、黏合劑、潤滑劑及其類似者)。視情況，亦可包括包衣劑。出於計算錠劑調配物之重量百分比之目的，在計算中不包括包衣劑之量。亦即，本文所報導之重量百分比為無包衣錠劑之重量百分比。
除非另外特別指示，否則例如錠劑調配物中式(I)或(10b)之化合物之含量係按無鹽及無水計，式(I)或(10b)之化合物之標準化重量計算。亦即，計算中不包括式(I)或(10b)之化合物中之鹽及/或水含量。
如本文所用，「KRAS G12C抑制劑」係指藉由選擇性地修飾G12C突變的KRAS中之突變半胱胺酸12而靶向、降低或抑制KRAS (Kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物)之合成或生物活性的化合物。KRAS G12C抑制劑可至少部分地抑制KRAS G12C。KRAS G12C抑制劑可為選擇性KRAS G12C抑制劑(例如相對於具有另一突變(諸如G12D突變)之KRAS，對於具有G12C突變之KRAS具有更大選擇性)。在彼等情況下，選擇性KRAS G12C抑制劑對於KRAS G12C可具有高效能，以及對於其他KRAS突變可具有低親和力。KRAS G12C抑制劑可為共價抑制劑(例如能夠共價修飾半胱胺酸12)。KRAS G12C抑制劑可為非共價抑制劑。KRAS G12C抑制劑可與KRAS之非活性(「GDP」)形式結合。KRAS G12C抑制劑可與KRAS之活性(「GTP」)形式結合。KRAS G12C抑制劑可與KRAS之非活性(「GDP」)及活性(「GTP」)形式兩者結合。KRAS G12C抑制劑之實例包括索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982及LY3499446。
「KRAS陽性癌症」係指KRAS基因已重排、突變或擴增之癌症。「KRAS G12C陽性癌症」係指KRAS G12C基因已重排、突變或擴增之癌症。
「對KRAS抑制劑具有抗性之癌症」及/或「呈對KRAS抑制劑具有抗性之KRAS陽性癌症的癌症」係指無法順利地對用先前KRAS抑制劑治療有反應，或者在順利地與KRAS抑制劑反應之後重現或復發的癌症或腫瘤。「對KRAS G12C抑制劑具有抗性之癌症」及/或「呈對KRAS G12C抑制劑具有抗性之KRAS G12C陽性癌症的癌症」係指無法順利地對用先前KRAS G12C抑制劑治療有反應，或者在順利地與KRAS G12C抑制劑反應之後重現或復發的癌症或腫瘤。
如本文所用，「聯合治療有效量」意謂在其下，當分開給與(以按時間順序錯開的方式，尤其順序特異性方式)溫血動物(尤其待治療之人類)時，治療劑顯示(相加，但較佳地協同)相互作用(聯合治療作用)的量。不管此情況是否可尤其藉由根據血液含量確定，顯示兩種化合物至少在某些時間間隔期間皆存在於待治療之人類之血液中。
如本文所用，「協同作用」係指至少兩種治療劑：如本文所定義之PTPN11抑制劑；及如本文所定義之KRAS G12C抑制劑的作用大於各藥物自身投與之作用的簡單相加。該作用可為例如減緩增生性疾病(諸如癌症，尤其肺癌(例如非小細胞肺癌))或其症狀之症狀性進展。類似地，「協同有效量」係指獲得協同作用所需要之量。
「一(a/an/a(n))」在用於提及本文之一組取代基或「取代基團」時意謂至少一個。舉例而言，當化合物經「一」烷基或芳基取代時，該化合物經至少一個烷基及/或至少一個芳基取代，其中各烷基及/或芳基視情況不同。在另一實例中，當化合物經「一」取代基取代時，該化合物經至少一個取代基取代，其中各取代基視情況不同。 III.       組合療法
在一第一態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症之方法。該方法包括向個體投與： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 其中該PTPN11抑制劑由式(I)表示： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合， 其中： 下標a為0或1； 下標b為0或1； Y 1為直接鍵或CR 17R 18； Y 2選自由以下組成之群：C 1-4烷基、胺基、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； R 1選自由以下組成之群：C 6-10芳基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5-10員雜芳基；R 1之該芳基或該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14； R 2、R 3、R 10及R 11各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及C 3-8環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-8環烷基、鹵基及C 1-4烷胺基； R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷胺基； R 7選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； 或R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點之3至7員飽和或不飽和環；下標m為0、1或2；且由R 6及R 7形成之該飽和或不飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； R 2、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R 9、R 10及R 11之任何兩個基團可形成具有0至2個選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員環； R 2、R 4、R 6、R 8及R 10之任何兩個基團可形成直接鍵，或1或2原子碳橋； R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥基烷基、-NH-NHR 19、-NHR 19、-OR 19、-NHC(O)R 19、-NHC(O)NHR 19、-NHS(O) 2NHR 19、-NHS(O) 2R 19、-C(O)OR 19、-C(O)NR 19R 20、-C(O)NH(CH 2) qOH、-C(O)NH(CH 2) qR 21、-C(O)R 21、-NH 2、-OH、-S(O) 2NR 19R 20、C 3-8環烷基、芳基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜環基及具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜芳基；下標q為0至6之整數；且R 13之芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、-OH、-NH 2、-OR 21、鹵基、氰基及側氧基； R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； R 17及R 18各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及CF 3； R 19及R 20各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基；及 各R 21獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基。 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑
由式(I)表示之PTPN11抑制劑根據 章節 IV. 化合物進一步描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑為如 章節 IV. 化合物中所描述之任一實施例。
在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(2b)表示： ， 其名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(10b)表示： ， 其名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
式(I)、式(2b)及式(10b)中之任一者之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式或呈中性形式，其各自視情況呈溶劑合物或水合物形式。
在一些實施例中，式(I)、式(2b)及式(10b)中之任一者之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，式(10b)之化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽由式(10b-HX)表示： ， 其中HX為醫藥學上可接受之酸加成物。
可接受之酸加成鹽之實例包括：衍生自無機酸之鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似者；以及衍生自有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似者。
在一些實施例中，式(I)、式(2b)及式(10b)中之任一者之化合物呈中性形式。在一些實施例中，式(10b)之化合物呈中性形式。
在一些實施例中，式(10b)之化合物具有立體化學如式(10b)中所示之6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)之實質部分： 。
在一些實施例中，式(10b)之化合物實質上呈 R a 構形，如式(10b)中所示： 。
在一些實施例中，式(10b)之化合物由下式表示： ， 其名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
在一些實施例中，式(10b)之化合物包括一或多種對應鏡像異構物、非鏡像異構物及/或構形異構物，分別如由下式表示：
鏡像異構物( 3R, 4R, S a ) 非鏡像異構物( 3R, 4S, R a ) 非鏡像異構物( 3S, 4R, S a )
非鏡像異構物( 3R, 4R, R a ) 非鏡像異構物( 3S, 4S, S a ) 非鏡像異構物( 3S, 4R, R a )
非鏡像異構物( 3R, 4S, S a )      
在一些實施例中，藉由對掌性高效液相層析(HPLC)測定，式(10b)之化合物之純度為至少約95範圍(area)%。在一些實施例中，藉由對掌性高效液相層析(HPLC)測定，式(10b)之化合物之純度為約95範圍%至約99範圍%、約96範圍%至約99範圍%、約97範圍%至約99範圍%或約98範圍%至約99範圍%。在一些實施例中，式(10b)之化合物之純度為約98範圍%至約99範圍%。
在一些實施例中，式(10b)之化合物包括如由上文式表示之一或多種對應鏡像異構物、非鏡像異構物及/或構形異構物；且藉由對掌性高效液相層析(HPLC)測定，該一或多種異構物之總量不超過約5範圍%。
在一些實施例中，式(10b)之化合物之對應鏡像異構物、非鏡像異構物及/或構形異構物存在於式(10b)之化合物中，滿足如下驗收標準：鏡像異構物( 3R, 4R, S a ) ≤ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3R, 4S, R a ) ≤ 1.2範圍%；非鏡像異構物( 3R, 4R, S a ) ≤ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R a ) ≤ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S a ) ≤ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R a ) ≤ 0.5範圍%；及非鏡像異構物( 3R, 4S, S a ) ≤ 0.5範圍%，其各自藉由對掌性高效液相層析(HPLC)測定。在一些實施例中，式(10b)之化合物之純度為至少約95範圍%，其中鏡像異構物( 3R, 4R, S a ) ＜ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3R, 4S, R a ) ＜ 1.2範圍%；非鏡像異構物( 3S, 4R, S a ) ＜ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R a ) ＜ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S a ) ＜ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3S, 4R, R a ) ＜ 0.5範圍%；及非鏡像異構物( 3R, 4S, S a ) ＜ 0.5範圍%，其各自藉由對掌性高效液相層析(HPLC)測定。在一些實施例中，式(10b)之化合物之純度為約95範圍%至約99範圍%、約96範圍%至約99範圍%、約97範圍%至約99範圍%或約98範圍%至約99範圍%，其中鏡像異構物( 3R, 4R, S a ) ＜ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3R, 4S, R a ) ＜ 1.2範圍%；非鏡像異構物( 3S, 4R, S a ) ＜ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R a ) ＜ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S a ) ＜ 0.5範圍%；非鏡像異構物( 3S, 4R, R a ) ＜ 0.5範圍%；及非鏡像異構物( 3R, 4S, S a ) ＜ 0.5範圍%，其各自藉由對掌性高效液相層析(HPLC)測定。在一些實施例中，式(10b)之化合物之純度為約98範圍%至約99範圍%，其中未偵測到鏡像異構物( 3R, 4R, S a )；非鏡像異構物( 3R, 4S, R a )為約0.86範圍%；未偵測到非鏡像異構物( 3S, 4R, S a )；非鏡像異構物( 3R, 4R, R a )為約0.07範圍%；未偵測到非鏡像異構物( 3S, 4S, S a )；未偵測到非鏡像異構物( 3S, 4R, R a )；且未偵測到非鏡像異構物( 3R, 4S, S a )，其各自藉由對掌性高效液相層析(HPLC)測定。
在一些實施例中，式(I)、式(2b)、式(10b)及式(10b-HX)中之任一者之化合物呈溶劑合物及/或水合物形式。
KRAS G12C抑制劑可為描述用於治療癌症之抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑至少部分地抑制KRAS G12C激酶。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為選擇性KRAS G12C抑制劑(例如相對於具有另一突變(諸如G12D突變)之KRAS，對於具有G12C突變之KRAS具有更大選擇性)。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為共價抑制劑(例如能夠共價修飾半胱胺酸12)。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為非共價抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為KRAS之非活性(「GDP」)形式的抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為KRAS之活性(「GTP」)形式的抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為KRAS之非活性(「GDP」)及活性(「GTP」)形式兩者的抑制劑。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982或LY3499446。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。在一些實施例中，當PTPN11抑制劑為式(10b)之化合物時，KRAS G12C抑制劑不為索托拉西布(AMG 510)。
在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(2b)表示；且KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982 或LY3499446。在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(2b)表示；且KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(AMG 510)或阿達格昔布(MRTX-849)。在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(2b)表示；且KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(AMG 510)。在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(2b)表示；且KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。
在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(10b)表示；且KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982或LY3499446。在一些實施例中，PTPN11抑制劑由式(10b)表示；且KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。 III-2. 癌症 / 實體腫瘤
癌症可為對PTPN11抑制劑及/或KRAS G12C抑制劑(例如索托拉西布或阿達格昔布)之治療起反應的任何癌症。在一些實施例中，癌症係由KRAS突變(諸如KRAS G12C突變)引起及/或其特徵在於該KRAS突變。在一些實施例中，癌症之特徵在於除Q61X突變外之KRAS突變。在一些實施例中，癌症為KRAS陽性癌症。在一些實施例中，癌症為KRAS G12C陽性癌症(例如特徵在於KRAS中之G12C突變的癌症)。
癌症之特徵可在於實體腫瘤或液體腫瘤。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤。在一些實施例中，癌症包括液體腫瘤。
在一些實施例中，癌症為肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、尿道上皮癌、胃癌、間皮瘤，或其組合。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為特徵在於KRAS突變(諸如KRAS G12C突變)之NSCLC。在一些實施例中，KRAS蛋白包括G12C突變。在一些實施例中，癌症為特徵在於KRAS中之G12C突變之NSCLC。在一些實施例中，癌症為特徵在於表皮生長因子受體(EGFR)蛋白中之突變之NSCLC。在一些實施例中，癌症為特徵不在於EGFR或多形性淋巴瘤激酶(ALK)中之突變的NSCLC。
在一些實施例中，癌症為KRAS G12C陽性癌症(例如特徵在於KRAS中之G12C突變的癌症)。在一些實施例中，KRAS G12C陽性癌症為非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、大腸直腸癌、未知原發性癌症、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為小腸癌、闌尾癌、子宮內膜癌、肝膽癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘤、卵巢癌、胃腸神經內分泌腫瘤、膀胱癌、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。在一些實施例中，KRAS G12C陽性癌症為非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、未知原發性癌症、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為晚期或轉移性KRAS G12C陽性實體腫瘤(例如肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、尿道上皮癌、胃癌、間皮瘤，或其組合)。在一些實施例中，癌症為晚期或轉移性KRAS G12C陽性非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為晚期或轉移性KRAS G12C陽性實體腫瘤，其限制條件為實體腫瘤不為非小細胞肺癌(NSCLC)。
癌症亦可為對KRAS G12C抑制劑之治療具有抗性的任何癌症。在一些實施例中，癌症對如本文所定義及描述之KRAS G12C抑制劑具有抗性。在一些實施例中，癌症對呈KRAS之非活性(「GDP」)形式之抑制劑的KRAS G12C抑制劑具有抗性。在一些實施例中，癌症對呈KRAS之活性(「GTP」)形式之抑制劑的KRAS G12C抑制劑具有抗性。在一些實施例中，癌症對呈KRAS之非活性(「GDP」)及活性(「GTP」)形式兩者之抑制劑的KRAS G12C抑制劑具有抗性。
在一些實施例中，癌症之特徵在於對如本文所定義及描述之KRAS G12C抑制劑具有先天及/或後天抗性。在一些實施例中，癌症為對如本文所定義及描述之KRAS G12C抑制劑具有抗性的KRAS G12C陽性癌症。在一些實施例中，癌症為特徵在於對如本文所定義及描述之KRAS G12C抑制劑具有先天及/或後天抗性的KRAS G12C陽性癌症。
在一些實施例中，癌症之特徵在於對另一療法，諸如KRAS調節劑、基於鉑之療法或紫杉烷療法具有先天及/或後天抗性。在一些實施例中，癌症之特徵在於對KRAS G12C抑制劑具有先天及/或後天抗性。在一些實施例中，癌症之特徵在於對選自由以下組成之群之KRAS G12C抑制劑具有先天及/或後天抗性：索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982及LY3499446。在一些實施例中，癌症之特徵在於對索托拉西布(AMG 510)具有先天及/或後天抗性。在一些實施例中，癌症之特徵在於對阿達格昔布(MRTX-849)具有先天及/或後天抗性。
在一些實施例中，癌症對選自由以下組成之群的KRAS G12C抑制劑具有抗性：索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982及LY3499446。在一些實施例中，癌症對索托拉西布(AMG 510)或阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性。在一些實施例中，癌症對索托拉西布(AMG 510)具有抗性。在一些實施例中，癌症對阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性。在一些實施例中，癌症為對選自由以下組成之群之KRAS G12C抑制劑具有抗性的KRAS G12C陽性癌症：索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982及LY3499446。在一些實施例中，癌症為對索托拉西布(AMG 510)或阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。在一些實施例中，癌症為對索托拉西布(AMG 510)具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。在一些實施例中，癌症為對阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。
實體腫瘤可為對PTPN11抑制劑及KRAS G12C抑制劑(例如索托拉西布或阿達格昔布)之治療起反應的任何實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為KRAS中之一或多個基因已重排、突變或擴增之腫瘤，其限制條件為腫瘤不係由BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中之一或多個額外活化突變引起。
在一些實施例中，實體腫瘤為由KRAS中之突變引起的晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，實體腫瘤為由KRAS中之突變引起的晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，其限制條件為腫瘤不係由BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中之一或多個額外活化突變引起。在一些實施例中，實體腫瘤為KRAS G12C陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為晚期或轉移性KRASG12C陽性非小細胞肺癌(NSCLC)。
實體腫瘤亦可為對KRAS G12C抑制劑(例如索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982及LY3499446)之治療具有抗性的任何腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤對KRAS G12C抑制劑具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤之特徵在於對如本文所定義及描述之KRAS G12C抑制劑具有先天及/或後天抗性。在一些實施例中，實體腫瘤為對KRAS G12C抑制劑具有抗性之KRAS G12C陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為特徵在於對KRAS G12C抑制劑具有先天及/或後天抗性之KRAS G12C陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤對選自由以下組成之群的KRAS G12C抑制劑之治療具有抗性：索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982及LY3499446。在一些實施例中，實體腫瘤對索托拉西布(AMG 510)具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤對阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤為對選自由以下組成之群的KRAS G12C抑制劑之治療具有抗性的KRAS陽性實體腫瘤：索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982及LY3499446。在一些實施例中，實體腫瘤為對索托拉西布(AMG 510)具有抗性之KRAS陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為對阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性之KRAS陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為對選自由以下組成之群的KRAS G12C抑制劑之治療具有抗性的KRAS G12C陽性實體腫瘤：索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982 及LY3499446。在一些實施例中，實體腫瘤為對索托拉西布(AMG 510)具有抗性之KRAS G12C陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為對阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性之KRAS G12C陽性實體腫瘤。
在一些實施例中，癌症(例如實體腫瘤)之特徵在於一或多個MAPK路徑中之突變，諸如一或多個以下中之突變：KRAS、NRAS、HRAS、CRAF、BRAF、NRAF、MAPK/ERK、MAPKK/MEK、NF1、EGFR、IGFR、PDGFR、VEGFR、FGFR、CCKR、NGFR、EphR、AXLR、KEAP-1、TIE受體、RYK受體、DDR受體、RET受體、ROS受體、LTK受體、ROR受體、MuSK受體或其組合。
在一些實施例中，癌症或實體腫瘤對靶向、降低或抑制MAPK路徑中之合成、表現或生物活性之抑制劑的治療具有抗性，諸如靶向以下中之一或多者的抑制劑：KRAS、NRAS、HRAS、CRAF、BRAF、NRAF、MAPK/ERK、MAPKK/MEK、NF1、EGFR、IGFR、PDGFR、VEGFR、FGFR、CCKR、NGFR、EphR、AXLR、KEAP-1、TIE受體、RYK受體、DDR受體、RET受體、ROS受體、LTK受體、ROR受體、MuSK受體或其組合。在一些實施例中，癌症或實體腫瘤之特徵在於對靶向、降低或抑制MAPK路徑中之合成、表現或生物活性之抑制劑具有先天及/或後天抗性，諸如靶向以下中之一或多者的抑制劑：KRAS、NRAS、HRAS、CRAF、BRAF、NRAF、MAPK/ERK、MAPKK/MEK、NF1、IGFR、PDGFR、VEGFR、FGFR、CCKR、NGFR、EphR、AXLR、KEAP-1、TIE受體、RYK受體、DDR受體、RET受體、ROS受體、LTK受體、ROR受體、MuSK受體或其組合。MEK抑制劑之實例包括考比替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、貝美替尼(binimetinib)、米達替尼(mirdametinib)及司美替尼(selumetinib)。BRAF抑制劑之實例包括索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、恩拉非尼(encorafenib)及達拉非尼(dabrafenib)。EGFR抑制劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、凡德他尼(vandetanib)、阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(gefitinib)、奧希替尼(osimertinib)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、布加替尼(brigatinib)、來那替尼(neratinib)、達可替尼(dacomitinib)、埃萬妥單抗(amivantamab) (JNJ-61186372)、莫泊替尼(mobocertinib) (TAK-788)、BLU-945、伐利替尼(varlitinib)、塔洛西替尼(tarloxitinib)、波奇替尼(poziotinib)及拉帕替尼(lapatinib)。
在任一實施例中，標準照護或治癒療法不可用於治療如本文所描述之癌症或實體腫瘤。 III-3 ：個體
在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體處於開業醫師(諸如醫師)照護下。在一些實施例中，個體已診斷患有癌症。在一些實施例中，個體已復發。在一些實施例中，個體先前已進入緩解。在一些實施例中，個體先前已進行、正進行或將進行單一療法治療過程。在一些實施例中，個體先前已進行、正進行或將進行放射療法。在一些實施例中，個體先前已進行、正進行或將進行免疫療法。在一些實施例中，個體先前已進行、正進行或將進行化學療法。在一些實施例中，個體先前已進行、正進行或將進行基於鉑之化學療法。在一些實施例中，個體先前已進行、正進行或將進行包含投與KRAS調節劑(例如KRAS抑制劑)之治療方案。在一些實施例中，個體先前已進行、正進行或將進行包含投與抗PD-1/PD-L1抑制劑(例如檢查點抑制劑)之治療方案。
藉由使用適當臨床上驗證及/或FDA批准之測試的分子診斷評估，個體可患有具有KRAS G12C突變(例如如本文所描述)且無可用的標準照護或治癒療法的晚期(例如原發性、轉移性或復發性)實體腫瘤。在一些實施例中，在接受如本文所描述之治療前之至少兩(2)年內，藉由使用適當臨床上驗證及/或FDA批准之測試的分子診斷評估，個體具有KRAS G12C突變(例如如本文所描述)。
在一些實施例中，個體患有特徵在於一或多個KRAS (例如如本文所描述)中之突變的癌症，其限制條件為癌症之特徵在於KRAS G12C突變。在一些實施例中，個體患有特徵在於KRAS G12C突變(其特徵不在於KRAS Q61X突變)的癌症。在一些實施例中，個體患有特徵在於KRAS G12C突變及在密碼子13處之額外突變(例如G13D、G13A、G13C、G13R、G13S及G13V突變)的癌症。在一些實施例中，個體患有特徵在於KRAS G12C突變及在密碼子61處之額外突變的癌症。
在一些實施例中，個體具有一或多個MAPK路徑中之突變。在一些實施例中，一或多個MAPK路徑中之突變為一或多個除BRAF突變(包含V600X突變)外之突變，其限制條件為個體亦具有KRAS G12C突變。在一些實施例中，個體具有一或多個選自由以下組成之群之MAPK路徑中的突變：NRAS、HRAS、CRAF、BRAF、NRAF、MAPK/ERK、MAPK/MEK、NF1、IGFR、PDGFR、VEGFR、FGFR、CCKR、NGFR、EphR、AXLR、KEAP-1、TIE受體、RYK受體、DDR受體、RET受體、ROS受體、LTK受體、ROR受體及MuSK受體中之一或多個突變，其限制條件為個體亦具有KRAS G12C突變。在一些實施例中，個體具有NRAS中之突變。在一些實施例中，個體具有HRAS中之突變。在一些實施例中，個體具有CRAF中之突變。在一些實施例中，個體具有BRAF中之突變(V600X突變除外)。在一些實施例中，個體具有NRAF中之突變。在一些實施例中，個體具有MAPK/ERK中之突變。在一些實施例中，個體具有MAPKK/MEK中之突變。在一些實施例中，個體具有NF1中之突變。在一些實施例中，個體具有IGFR中之突變。在一些實施例中，個體具有PDGFR中之突變。在一些實施例中，個體具有VEGFR中之突變。在一些實施例中，個體具有FGFR中之突變。在一些實施例中，個體具有CCKR中之突變。在一些實施例中，個體具有NGFR中之突變。在一些實施例中，個體具有EphR中之突變。在一些實施例中，個體具有AXLR中之突變。在一些實施例中，個體具有TIE受體中之突變。在一些實施例中，個體具有RYK受體中之突變。在一些實施例中，個體具有DDR受體中之突變。在一些實施例中，個體具有RET受體中之突變。在一些實施例中，個體具有ROS受體中之突變。在一些實施例中，個體具有LTK受體中之突變。在一些實施例中，個體具有ROR受體中之突變。在一些實施例中，個體具有MuSK受體中之突變。
在一些實施例中，個體具有EGFR中之突變，其限制條件為個體亦具有KRAS G12C突變。在一些實施例中，個體具有EGFR突變，包括EGFR外顯子19缺失、外顯子20插入、L858X突變、T790X突變、C797X突變、G719X突變、L861X突變、S768X突變、E709X突變或其任何組合。在一些實施例中，個體具有EGFR突變，包括EGFR外顯子19缺失及/或外顯子20插入。在一些實施例中，個體具有EGFR外顯子19缺失。在一些實施例中，個體具有EGFR外顯子20插入。
在一些實施例中，個體不具有 PTPN11中之突變，諸如E76K突變。
在一些實施例中，個體之實體腫瘤在至少一種先前全身性療法線時或之後進展或復發，該全身性療法包括基於鉑之雙重化學療法及/或抗PD-1/PD-L1療法，各自以單一療法給與或兩者以組合療法給與。
在一些實施例中，根據實體腫瘤中之反應評估標準(response evaluation criteria in solid tumors；RECIST)，個體患有可量測的疾病。在一些實施例中，根據RECIST，用式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑治療個體引起疾病狀態的可量測變化。
在一些實施例中，個體先前尚未在介入臨床研究中使用之藥劑之至少約四(4)週或五(5)個半衰期時段內，無論哪個在起始用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療之前更短，參與介入臨床研究。
在一些實施例中，個體先前尚未接受放射治療或質子療法，包括在起始用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療之前，i)在約一(1)週時段內用於緩和的受限制輻射場，或ii)在約四(4)週時段內輻射超過約30%骨髓或寬輻射場。
在一些實施例中，個體尚未服用或未服用：a)在約14天或五(5)個半衰期時段內，無論哪個在起始用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療之前更長，CYP3A4之強或中等誘導劑或抑制劑及/或P-gp誘導劑或抑制劑(包括含有葡萄柚汁、楊桃或塞維利亞橙(Seville oranges)之本草補充劑或食品)中之一或多者；b)在約14天或五(5)個半衰期時段內，無論哪個在起始用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療之前更長，為CYP3A4、P-gp、多藥及毒素擠出蛋白(multidrug and toxin extrusion protein；MATE) 1及/或MATE2-K運輸蛋白之已知受質的藥物；及/或在約14天或五(5)個半衰期時段內，無論哪個在起始用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療之前更長，一或多種酸還原劑，諸如質子泵抑制劑(proton pump inhibitor；PPI)或H2受體拮抗劑。
在一些實施例中，個體不具有不足的器官功能，包括充足血液學功能、腎功能、肝功能及凝血功能，如下文所定義： 血液學a. 絕對嗜中性球計數＜1,500/µL； b. 血小板＜100,000/µL；及 c. 在無輸注≤2週或紅血球生成刺激劑(例如Epo、Procrit) ≤6週之情況下，血紅素＜9 g/dL。 腎d. 血清肌酐＞ 1.5× ULN，除非肌酐清除≥ 40 mL/min (使用Cockcroft-Gault公式量測或計算) 肝e. 若患者診斷有如由研究人員確認之吉爾伯特氏症候群(Gilbert syndrome)或溶血性貧血，則血清總膽紅素≥1.5×機構(institutional)正常上限(upper limit of normal；ULN)或≥3.0×機構ULN；及 f. 天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)及/或丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT) ＞2.5×ULN。 凝血g. 國際標準化比值(International normalized ratio；INR)或凝血酶原時間(prothrombin time；PT) ＞1.5×ULN，除非患者正接受抗凝血劑療法，且只要PT或活化部分凝血活酶時間(aPTT)在抗凝劑之預期用途的治療範圍內即可；及 h. 活化部分凝血活酶時間＞1.5×ULN，除非患者正接受抗凝血劑療法，且只要PT或aPTT在抗凝劑之預期用途的治療範圍內即可。
在一些實施例中，個體未患具有可量測病毒負荷之活性B型肝炎感染、C型肝炎感染或人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。
在一些實施例中，個體未患危及生命的病痛、醫學病狀、活性不受控感染或器官系統功能異常(例如腹水、凝血病或腦病)。
在一些實施例中，個體未患一或多種心臟相關疾病或發現： a)在起始治療前之最近6個月內，顯著心血管疾病(例如腦血管事故、心肌梗塞或不穩定絞痛)病史； b)臨床上顯著心臟疾病，包括紐約心臟協會II類(New York Heart Association Class II)或更高心臟衰竭； c)在起始治療前之先前12個月內，左心室射出分率(LVEF) ＜50%之病史； d)靜息校正QT間期(QTc) ＞470毫秒，使用提供之ECG機器自三個心電圖(ECG)求平均值得出；及/或 e)靜息ECG之節律、傳導或形態之任何臨床上顯著異常(例如第三級心臟阻滯、Mobitz II型心臟阻滯、心室心律不齊、不受控心房微顫)。
在一些實施例中，個體在前3年內未曾診斷額外侵襲性惡性病，其限制條件為額外侵襲性惡性病不為治療性治療的非黑色素瘤皮膚癌、表面尿道上皮癌、原位子宮頸癌或不會預期在用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療過程期間需要治療復發的任何其他治療性治療的惡性病。
在一些實施例中，個體未患一或多種未經治療之自非腦瘤的腦轉移。
在一些實施例中，在起始(例如第1週期第1天)用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療之前至少4週，已結束切除腦轉移或已接受放射療法之個體為符合條件的，其限制條件為個體在起始治療前滿足所有以下標準：a)與CNS治療相關之殘餘神經症狀等級≤2；b)若可行，在第1週期第1天前，每天服用穩定或降低劑量之≤ 10 mg普賴松(prednisone) (或當量)至少2週；及c)在第1週期第1天前4週內追蹤磁共振造影(MRI)顯示無新的病變出現。
在一些實施例中，個體在入選用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療前4週內未曾進行大手術，其限制條件為手術(surgery/procedure)不為周邊插入中心管線置放、胸腔穿刺術、放液穿刺術、生檢或膿腫引流。
在一些實施例中，視個體可接受哪一組合而定，個體無對以下過敏的病史：KRAS G12C抑制劑或式(I)或(10b)之化合物；KRAS G12C抑制劑或式(I)或(10b)之化合物之活性或非活性賦形劑；或具有與KRAS G12C抑制劑或式(I)或(10b)之化合物類似的化學結構或類別的藥物。
在一些實施例中，個體不具有一或多個額外的BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)及/或KRAS Q61X中之活化突變。在一些實施例中，個體未患含有一或多個額外的BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)及/或KRAS Q61X中之活化突變的腫瘤。
在一些實施例中，個體先前未用KRAS G12C抑制劑(例如如本文所描述)治療。在一些實施例中，個體先前未用索托拉西布或阿達格昔布治療。在一些實施例中，個體先前未用索托拉西布治療。在一些實施例中，個體先前未用阿達格昔布治療。在一些實施例中，個體先前已用KRAS G12C抑制劑治療。在一些實施例中，個體先前已用索托拉西布治療。在一些實施例中，個體先前已用除索托拉西布外之KRAS G12C抑制劑治療。在一些實施例中，個體先前已用阿達格昔布治療。在一些實施例中，個體先前未用PTPN11抑制劑(例如SHP2抑制劑)治療。在一些實施例中，個體先前未用PTPN11抑制劑(例如SHP2抑制劑)治療，其限制條件為PTPN11抑制劑不為式(I)或(10b)之化合物。在一些實施例中，個體先前未用選自由以下組成之群之PTPN11抑制劑治療：TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892及ERAS601。在一些實施例中，個體先前未用式(I)或(10b)之化合物治療。在一些實施例中，個體先前已用包括以下中之任一者之SHP2抑制劑治療：TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892、ERAS601及式(I)或(10b)之化合物。在一些實施例中，個體先前已用式(I)或(10b)之化合物治療。
在一些實施例中，個體未患可妨礙式(I)或(10b)之化合物之吸收的胃腸病痛(例如胃切除術後、短腸症候群、不受控克隆氏病(Crohn's disease)、乳糜瀉伴隨絨毛萎縮或慢性胃炎)。
在一些實施例中，個體未進行透析。
在一些實施例中，個體無同種異體骨髓移植病史。
可得益於用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療之個體的其他納入及排除標準描述於實例5中，該等個體諸如入選SHP2抑制劑化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑的組合之臨床研究的個體。
在一些實施例中，個體滿足如實例5中所描述之1)至11)之所有納入標準。在一些實施例中，個體滿足如實例5中所描述之1)至11)之所有納入標準，其限制條件為個體不滿足如實例5中所描述之1)至17)的排除標準中之任一者。 III-4 ： 治療週期及劑量調整
用式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合治療可包括一或多個治療週期(例如至少1、2、3或更多個治療週期)。在一些實施例中，治療包括一或多個治療週期(例如至少1、2、3或更多個治療週期)。在一些實施例中，治療包括至少2、3或更多個治療週期。在一些實施例中，治療包括2至3個治療週期。在一些實施例中，治療包括3個治療週期。在一些實施例中，治療包括超過3個治療週期。
在一些實施例中，一或多個治療週期中之各者之持續時間為約28天；且每天投與式(I)或(10b)之化合物。在一些實施例中，一或多個治療週期中之各者之持續時間為約28天；且每天投與KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，一或多個治療週期中之各者之持續時間為約28天；每天投與式(I)或(10b)之化合物；且每天投與KRAS G12C抑制劑。
治療可包括劑量遞增時段，在此期間，在先前治療週期之後，可調整(例如劑量遞增或遞減)或保持式(I)或(10b)之化合物或KRAS G12C抑制劑的劑量。劑量調整可至少部分地基於安全評估(例如劑量限制毒性(DLT)評估)。
在一些實施例中，個體開始用第一化合物劑量水準及第一KRAS G12C抑制劑劑量水準之式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑治療，且隨後以第二化合物劑量水準及第二KRAS G12C抑制劑劑量水準治療，其中第二化合物劑量水準不同於第一化合物劑量水準，且/或第二KRAS G12C抑制劑劑量水準不同於第一KRAS G12C抑制劑劑量水準。在一些實施例中，第二KRAS G12C抑制劑劑量水準低於第一KRAS G12C抑制劑劑量水準。在一些實施例中，第二KRAS G12C抑制劑劑量水準高於第一KRAS G12C抑制劑劑量水準。在一些實施例中，第二化合物劑量水準低於第一化合物劑量水準。在一些實施例中，第二化合物劑量水準高於第一化合物劑量水準。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑與式(I)或(10b)之化合物的組合之投與包括KRAS G12C抑制劑及/或式(I)或(10b)之化合物的一或多個劑量遞增(例如劑量增加)、劑量保持或劑量遞減(例如劑量降低)。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑與式(I)或(10b)之化合物的組合之投與包括KRAS G12C抑制劑之一或多個劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑與式(I)或(10b)之化合物的組合之投與包括KRAS G12C抑制劑之一或多個劑量遞減。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑與式(I)或(10b)之化合物的組合之投與包括KRAS G12C抑制劑之一或多個劑量遞增。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑與式(I)或(10b)之化合物的組合之投與包括式(I)或(10b)之化合物之一或多個劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑與式(I)或(10b)之化合物的組合之投與包括式(I)或(10b)之化合物之一或多個劑量遞減(例如劑量降低)。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑與式(I)或(10b)之化合物的組合之投與包括式(I)或(10b)之化合物之一或多個劑量遞增(例如劑量增加)。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑與式(I)或(10b)之化合物的組合之投與包括KRAS G12C抑制劑及/或式(I)或(10b)之化合物之一或多個劑量遞增(例如劑量增加)、劑量保持或劑量遞減(例如劑量降低)，其各自藉由安全性或劑量限制毒性(DLT)評估(例如與一小組個體有關)測定。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑與式(I)或(10b)之化合物的組合之投與包括式(I)或(10b)之化合物之一或多個劑量遞增、劑量保持或劑量遞減，其各自藉由劑量限制毒性(DLT)評估測定，如實例5及 圖 9中所描述。
在一些實施例中，當藉由DLT評估(例如與一小組個體有關)測定，劑量限制毒性(DLT)率小於例如約19.7%時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在先前治療週期後劑量遞增。在一些實施例中，當藉由DLT評估(例如與一小組個體有關)測定，劑量限制毒性(DLT)率小於例如約19.7%時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第一治療週期後在第二治療週期中進行劑量遞增。在一些實施例中，當藉由DLT評估(例如與一小組個體有關)測定，劑量限制毒性(DLT)率小於例如約19.7%時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第二治療週期後在第三治療週期中進行劑量遞增。
在一些實施例中，當藉由DLT評估(例如與一小組個體有關)測定，劑量限制毒性率超過例如約29.8%時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在先前治療週期後劑量遞減。在一些實施例中，當藉由DLT評估(例如與一小組個體有關)測定，劑量限制毒性率超過例如約29.8%時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第一治療週期後在第二治療週期中進行劑量保持。在一些實施例中，當藉由DLT評估(例如與一小組個體有關)測定，劑量限制毒性率超過例如約29.8%時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第二治療週期後在第三治療週期中進行劑量保持。
在一些實施例中，當藉由DLT評估(例如與一小組個體有關)測定，劑量限制毒性率在約21.9%至約29.8%範圍內時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在先前治療週期後劑量保持。在一些實施例中，當藉由DLT評估(例如與一小組個體有關)測定，劑量限制毒性率在約21.9%至約29.8%範圍內時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第一治療週期後在第二治療週期中進行劑量保持。在一些實施例中，當藉由DLT評估(例如與一小組個體有關)測定，劑量限制毒性率在約21.9%至約29.8%範圍內時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第二治療週期後在第三治療週期中進行劑量保持。
在劑量遞增時段之後，治療進一步包括劑量擴增/最佳化時段。在劑量擴增/最佳化時段之一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係以在劑量遞增時段期間確定之給藥方案(例如給藥方案1或給藥方案2)投與。
在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物之投與包括一或多個劑量調整。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在劑量擴增/最佳化時段期間的一或多個劑量調整。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在劑量擴增/最佳化時段期間的一或多個劑量調整；且該一或多個劑量調整係根據安全審查委員會(Safety Review Committee；SRC)之安全評估確定。
在如本文所描述之任一實施例中，不調整總每日劑量中之KRAS G12C抑制劑(例如在治療期間不允許進行任何劑量遞增及/或遞減)。
在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及/或KRAS G12C抑制劑之給藥調整、延遲及中斷進一步係基於實例5之標準。 III-5 ： 治療有效量 / 投與
式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑可以聯合治療有效量或以協同有效量提供，或其各自可以不同於各自單獨使用時之劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑係以聯合治療有效量提供。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑係以協同有效量提供。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及/或KRAS G12C抑制劑係以不同於其單獨使用(例如呈單一療法治療形式)時之劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑各自係以不同於各自單獨使用時之劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑各自係以低於各自單獨使用時之劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係以低於其單獨使用時之劑量使用。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑係以低於其單獨使用時之劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係以高於其單獨使用時之劑量使用。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑係以高於其單獨使用時之劑量使用。
式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑可同時或依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑係同時投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑係以包括式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑的醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑係依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係在投與KRAS G12C抑制劑之前投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係在投與KRAS G12C抑制劑之後投與。
按無鹽及無水計，式(I)或(10b)之化合物之治療有效量可為不超過約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(I)或(10b)之化合物之治療有效量為不超過約2000 mg之總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約100 mg至約700 mg、約150 mg至約700 mg、約200 mg至約700 mg、約250 mg至約700 mg、約300 mg至約700 mg、約350 mg至約700 mg、約400 mg至約700 mg、約450 mg至約700 mg、約500 mg至約700 mg、約550 mg至約700 mg、約100 mg至約550 mg、約150 mg至約550 mg、約200 mg至約550 mg、約250 mg至約550 mg、約300 mg至約550 mg、約350 mg至約550 mg、約400 mg至約550 mg、約450 mg至約550 mg、約100 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg或約300 mg至約400 mg之式(I)或(10b)之化合物。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(I)或(10b)之化合物。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約80 mg至約700 mg、約80 mg至約550 mg、約80 mg至約400 mg、約80 mg至約250 mg或約80 mg至約150 mg的式(I)或(10b)之化合物。
在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(I)或(10b)之化合物之治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(I)或(10b)之化合物。
按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量可為不超過約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量為不超過約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約10 mg至約2000 mg、約50 mg至約2000 mg、約80 mg至約2000 mg、約80 mg至約1000 mg、約80 mg至約700 mg、約80 mg至約550 mg、約80 mg至約400 mg、約80 mg至約250 mg或約80 mg至約150 mg的式(10b)之化合物。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約80 mg至約700 mg、約80 mg至約550 mg、約80 mg至約400 mg、約80 mg至約250 mg或約80 mg至約150 mg的式(10b)之化合物。
在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(10b)之化合物。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg。
在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量為以下之總每日劑量：約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1000 mg的式(10b)之化合物。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為以下之總每日劑量：約80 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg、約550 mg或約700 mg的式(10b)之化合物。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量為以下之總每日劑量：約250 mg、約400 mg或約550 mg的式(10b)之化合物。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為約80 mg之式(10b)之化合物的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為約150 mg之式(10b)之化合物的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為約250 mg之式(10b)之化合物的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為約400 mg之式(10b)之化合物的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為約550 mg之式(10b)之化合物的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為約700 mg之式(10b)之化合物的總每日劑量。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑之治療有效量為不超過約2000 mg之總每日劑量。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑之治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約10 mg至約2000 mg、約10 mg至約1500 mg、約10 mg至約1200 mg、約10 mg至約1000 mg、約10 mg至約960 mg、約10 mg至約840 mg、約10 mg至約800 mg、約10 mg至約720 mg、約10 mg至約600 mg、約10 mg至約480 mg、約10 mg至約360 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約240 mg、約10 mg至約150 mg、約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1500 mg、約100 mg至約1200 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約960 mg、約100 mg至約840 mg、約100 mg至約800 mg、約100 mg至約720 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約480 mg、約100 mg至約360 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約240 mg、約100 mg至約150 mg、約200 mg至約2000 mg、約200 mg至約1500 mg、約200 mg至約1200 mg、約200 mg至約1000 mg、約200 mg至約960 mg、約200 mg至約840 mg、約200 mg至約800 mg、約200 mg至約720 mg、約200 mg至約600 mg、約200 mg至約480 mg、約200 mg至約360 mg、約200 mg至約300 mg、約200 mg至約240 mg、約300 mg至約2000 mg、約300 mg至約1500 mg、約300 mg至約1200 mg、約300 mg至約960 mg、約300 mg至約840 mg、約300 mg至約720 mg、約300 mg至約600 mg、約300 mg至約480 mg、約300 mg至約360 mg、約400 mg至約2000 mg、約400 mg至約1500 mg、約400 mg至約1200 mg、約400 mg至約960 mg、約400 mg至約840 mg、約400 mg至約720 mg、約400 mg至約600 mg、約400 mg至約480 mg、約500 mg至約2000 mg、約500 mg至約1500 mg、約500 mg至約1200 mg、約500 mg至約960 mg、約500 mg至約840 mg、約500 mg至約720 mg、約500 mg至約600 mg、約600 mg至約2000 mg、約600 mg至約1500 mg、約600 mg至約1200 mg、約600 mg至約960 mg、約600 mg至約840 mg、約600 mg至約720 mg或約600 mg至約1200 mg。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑之治療有效量為以下之總每日劑量：約100 mg、120 mg、約150 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約360 mg、約400 mg、約450 mg、約480 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約720 mg、約750 mg、約800 mg、約840 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約960 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg。
在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量為不超過約2000 mg之總每日劑量；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約10 mg至約2000 mg之總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、約550 mg至約700 mg；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1000 mg、約120 mg至約960 mg、約240 mg至約960 mg、約360 mg至約960 mg、約480 mg至約960 mg、約600 mg至約960 mg、約720 mg至約960 mg、約840 mg至約960 mg、約10 mg至約2000 mg、約10 mg至約2000 mg、約10 mg至約1200 mg、約10 mg至約960 mg、約10 mg至約840 mg、約10 mg至約720 mg、約10 mg至約600 mg、約10 mg至約480 mg、約10 mg至約360 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約240 mg或約10 mg至約150 mg、約600 mg至約1200 mg。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量為以下或其中之任何有效範圍的總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、約550 mg至約700 mg；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約480 mg至約1200 mg的總每日劑量。
在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量為總每日劑量約250 mg、約400 mg或約550 mg；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為總每日劑量約120 mg、約150 mg、約240 mg、約300 mg、約360 mg、約480 mg、約600 mg、約720 mg、約840 mg、約960 mg或約1200 mg。在一些實施例中，治療有效量為總每日劑量約250 mg之式(10b)之化合物，按無鹽及無水計；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約960 mg的總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為總每日劑量約400 mg之式(10b)之化合物，按無鹽及無水計；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約960 mg的總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為總每日劑量約550 mg之式(10b)之化合物，按無鹽及無水計；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約960 mg的總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為總每日劑量約250 mg之式(10b)之化合物，按無鹽及無水計；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約1200 mg的總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為總每日劑量約400 mg之式(10b)之化合物，按無鹽及無水計；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約1200 mg的總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為總每日劑量約550 mg之式(10b)之化合物，按無鹽及無水計；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約1200 mg的總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為總每日劑量約250 mg之式(10b)之化合物，按無鹽及無水計；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約600 mg的總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為總每日劑量約400 mg之式(10b)之化合物，按無鹽及無水計；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約600 mg的總每日劑量。在一些實施例中，治療有效量為總每日劑量約550 mg之式(10b)之化合物，按無鹽及無水計；且KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約600 mg的總每日劑量。
一般而言，式(I)或(10b)之化合物可經口投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係經口投與。在一些實施例中，式(10b)之化合物係經口投與。在一些實施例中，呈錠劑調配物之式(10b)之化合物係經口投與。
一般而言，KRAS G12C抑制劑可經口投與。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑係經口投與。
一般而言，式(I)或(10b)之化合物可每天投與一次或多次(例如2、3、4次或更多次)。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物每天投與一次、兩次、三次或四次。在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與一次、兩次、三次或四次。在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與一次。在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與兩次。在一些實施例中，式(10b)之化合物每隔一天投與。在一些實施例中，式(10b)之化合物如下投與：四天服用及三天停藥(例如連續四天投與化合物且接著連續三天不投與)、五天服用及兩天停藥、兩天服用及五天停藥、一週服用及一週停藥、兩週服用及一週停藥、三週服用及一週停藥或類似時程。
一般而言，KRAS G12C抑制劑可每天投與一次、兩次或多次(例如2、3、4次或更多次)。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑每天投與一次。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑每天投與兩次。
在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑各經口投與。在一些實施例中，式(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑各經口投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物每天投與一次；且KRAS G12C抑制劑每天投與一次。在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與一次；且KRAS G12C抑制劑每天投與一次。在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與一次；且KRAS G12C抑制劑每天投與兩次。
式(I)或(10b)之化合物可呈為一或多個劑量強度之口服劑型，其中按無鹽及無水計，式(I)或(10b)之化合物以以下之量存在：至少約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、50 mg、90 mg、100 mg、120 mg、180 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg。在一些實施例中，口服劑型為呈一或多個劑量強度之錠劑調配物。在錠劑調配物之一些實施例中，按無鹽及無水計，各錠劑中式(I)或(10b)之化合物以以下之量存在：1至1000 mg、1至750 mg、1至500 mg、1至250 mg、30至1000 mg、30至750 mg、30至500 mg、30至200 mg、30至180 mg、30至120 mg、30至90 mg、50至1000 mg、50至750 mg、50至500 mg、50至250 mg、100至1000 mg、100至750 mg、100至500 mg、100至250 mg、200至1000 mg、200至750 mg、200至500 mg、300至1000 mg、300至750 mg、300至500 mg、400至1000 mg、400至750 mg、500至1000 mg、500至750 mg、600至1000 mg、5至250 mg或5至100 mg。在錠劑調配物之一些實施例中，按無鹽及無水計，各錠劑中式(I)或(10b)之化合物以以下之量存在：約5 mg、10 mg、30 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg。在錠劑調配物之一些實施例中，按無鹽及無水計，各錠劑中式(I)或(10b)之化合物以約30 mg、50 mg或100 mg之量存在。
式(10b)之化合物可呈為一或多個劑量強度之口服劑型，其中按無鹽及無水計，式(10b)之化合物以以下之量存在：至少約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、50 mg、90 mg、100 mg、120 mg、180 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg。在一些實施例中，口服劑型為呈一或多個劑量強度之錠劑調配物。在錠劑調配物之一些實施例中，按無鹽及無水計，各錠劑中式(10b)之化合物以以下之量存在：1至1000 mg、1至750 mg、1至500 mg、1至250 mg、30至1000 mg、30至750 mg、30至500 mg、30至200 mg、30至180 mg、30至120 mg、30至90 mg、50至1000 mg、50至750 mg、50至500 mg、50至250 mg、100至1000 mg、100至750 mg、100至500 mg、100至250 mg、200至1000 mg、200至750 mg、200至500 mg、300至1000 mg、300至750 mg、300至500 mg、400至1000 mg、400至750 mg、500至1000 mg、500至750 mg、600至1000 mg、5至250 mg或5至100 mg。在錠劑調配物之一些實施例中，按無鹽及無水計，各錠劑中式(10b)之化合物以以下之量存在：約5 mg、10 mg、30 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg。在錠劑調配物之一些實施例中，按無鹽及無水計，各錠劑中式(10b)之化合物以約30 mg、50 mg或100 mg之量存在。在錠劑調配物之一些實施例中，按無鹽及無水計，各錠劑中式(10b)之化合物以約30 mg之量存在。在錠劑調配物之一些實施例中，按無鹽及無水計，各錠劑中式(10b)之化合物以約50 mg之量存在。在錠劑調配物之一些實施例中，按無鹽及無水計，各錠劑中式(10b)之化合物以約100 mg之量存在。
在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與一次以提供不超過約2000 mg的式(10b)之化合物的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下之總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約100 mg至約700 mg、約150 mg至約700 mg、約200 mg至約700 mg、約250 mg至約700 mg、約300 mg至約700 mg、約350 mg至約700 mg、約400 mg至約700 mg、約450 mg至約700 mg、約500 mg至約700 mg、約550 mg至約700 mg、約100 mg至約550 mg、約150 mg至約550 mg、約200 mg至約550 mg、約250 mg至約550 mg、約300 mg至約550 mg、約350 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg、約450 mg至約550 mg、約100 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg、約300 mg至約400 mg或約550 mg至約700 mg的式(10b)之化合物。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下之總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(10b)之化合物。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下之總每日劑量：約250 mg、約400 mg、約550 mg的式(10b)之化合物。
在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與一次以提供不超過約2000 mg的式(10b)之化合物的總每日劑量；且KRAS G12C抑制劑每天投與一次以提供約10 mg至約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(10b)之化合物；且KRAS G12C抑制劑每天投與一次提供以下的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1000 mg、約120 mg至約960 mg、約240 mg至約960 mg、約360 mg至約960 mg、約480 mg至約960 mg、約600 mg至約960 mg、約720 mg至約960 mg或約840 mg至約960 mg。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下的總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(10b)之化合物；且KRAS G12C抑制劑每天投與一次以提供約480 mg至約960 mg的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下的總每日劑量：約250 mg、約400 mg、約550 mg的式(10b)之化合物；且KRAS G12C抑制劑每天投與一次以提供約960 mg的總每日劑量。
在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與一次以提供不超過約2000 mg的式(10b)之化合物的總每日劑量；且KRAS G12C抑制劑每天投與兩次以提供約10 mg至約2000 mg的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(10b)之化合物；且KRAS G12C抑制劑每天投與兩次以提供以下的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1000 mg、約120 mg至約960 mg、約240 mg至約960 mg、約360 mg至約960 mg、約480 mg至約960 mg、約600 mg至約960 mg、約720 mg至約960 mg、約840 mg至約960 mg、約10 mg至約2000 mg、約10 mg至約2000 mg、約10 mg至約1200 mg、約10 mg至約960 mg、約10 mg至約840 mg、約10 mg至約720 mg、約10 mg至約600 mg、約10 mg至約480 mg、約10 mg至約360 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約240 mg或約10 mg至約150 mg或約600 mg至約1200 mg。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下的總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的式(10b)之化合物；且KRAS G12C抑制劑每天投與兩次以提供約120 mg至約2000 mg或約600 mg至約1200 mg的總每日劑量(例如如本文所描述)。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下的總每日劑量：約250 mg、約400 mg、約550 mg的式(10b)之化合物；且KRAS G12C抑制劑每天投與兩次以提供約1200 mg的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物每天投與一次以提供以下的總每日劑量：約250 mg、約400 mg、約550 mg的式(10b)之化合物；且KRAS G12C抑制劑每天投與兩次以提供約600 mg的總每日劑量。
在一些實施例中，在一或多個治療週期中之各者期間，式(10b)之化合物每天投與一次，如本文所描述。在一些實施例中，在一或多個治療週期中之各者期間，KRAS G12C抑制劑每天投與一次，如本文所描述。在一些實施例中，在一或多個治療週期中之各者期間，式(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑各自每天投與一次，如本文所描述。在一些實施例中，在一或多個治療週期中之各者期間，式(10b)之化合物每天投與一次，如本文所描述。在一些實施例中，在一或多個治療週期中之各者期間，KRAS G12C抑制劑每天投與兩次，如本文所描述。在一些實施例中，在一或多個治療週期中之各者期間，式(10b)之化合物每天投與一次，且KRAS G12C抑制劑每天投與兩次，如本文所描述。
一般而言，建議在無食物(例如在禁食過夜(最小8小時)之後，隨後在服用劑量之後禁食2小時)之情況下向個體投與式(10b)之化合物。允許個體喝水，除了投與前後一(1)小時以外，且個體在投與時給與水(例如240 mL)。在一些實施例中，在投與前至少約8小時及投與後至少約2小時無食物之情況下，向個體投與式(10b)之化合物。
在一些實施例中，在投與式(10b)之化合物後約5分鐘內，KRAS G12C抑制劑每天投與一次。 III-6 ： 功效
可進行PTPN抑制劑(例如由式(10b)表示之化合物)與KRAS G12C抑制劑之組合的臨床研究，以評估該組合減少或穩定個體之癌症(例如包含實體腫瘤之癌症)的安全性、耐受性及功效。在一些實施例中，個體患有實體腫瘤，包括非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，個體患有非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，個體患有特徵在於KRAS突變之NSCLC。
在各種實施例中，向個體投與療法至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少15個月、至少18個月、至少21個月或至少23個月，例如1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、21個月或24個月。在各種實施例中，向個體投與療法至少1個月。在各種實施例中，向個體投與療法至少3個月。在各種實施例中，向個體投與療法至少6個月。在各種實施例中，向個體投與療法至少8個月。
個體可對療法起反應，藉由至少穩定疾病(SD)所量測，藉由實體腫瘤中之反應評估標準(RECIST) 1.1方案測定(Eisenhauer等人, Eur J Cancer; 2009; 45(2):228-247)。RECIST v1.1在下文實例中詳細論述。至少穩定疾病為呈穩定疾病，已顯示部分反應(PR)或已顯示完全反應(CR) (亦即，「至少SD」 = SD+PR+CR，通常稱為疾病控制)的情況。在各種實施例中，穩定疾病既不具有足夠縮小以符合部分反應(PR)亦不具有足夠增加以符合進行性疾病(PD)。在各種實施例中，個體呈現至少部分反應(亦即，「至少PR」 = PR+CR，通常稱為客觀反應)。
反應可藉由以下中之一或多者量測：腫瘤尺寸減小、腫瘤生長之抑制或降低、目標或腫瘤病變降低、延遲進展時間、無新的腫瘤或病灶、新的腫瘤形成降低、存活或無進展存活期(PFS)增加及無轉移。在各種實施例中，個體之疾病之進展可如下來評估：藉由量測腫瘤尺寸、腫瘤病變或新的腫瘤或病變之形成；藉由使用電腦化斷層掃瞄(CT)、正電子發射斷層掃描(PET)、磁共振造影(MRI)掃描、X射線、超音波或其某一組合評估個體。
無進展存活期(PFS)可如RECIST 1.1方案中所描述評估。在各種實施例中，個體呈現至少1個月之PFS。在各種實施例中，個體呈現至少3個月之PFS。在一些實施例中，個體呈現至少6個月之PFS。
治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與治療有效量之KRAS G12C抑制劑的組合之投與可降低或實質上消除個體之癌症或實體腫瘤。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與KRAS G12C抑制劑的組合實質上消除實體腫瘤。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與KRAS G12C抑制劑的組合減少實體腫瘤之體積至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更多。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與KRAS G12C抑制劑的組合在尺寸上減少實體腫瘤之體積約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約30%、約10%至約20%、約20%至約90%、約20%至約80%、約20%至約70%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約40%、約20%至約30%、約30%至約90%、約30%至約80%、約30%至約70%、約30%至約60%、約30%至約50%、約30%至約40%、約40%至約90%、約40%至約80%、約40%至約70%、約40%至約60%、約40%至約50%、約50%至約90%、約50%至約80%、約50%至約70%、約50%至約60%、約60%至約90%、約60%至約80%、約60%至約70%、約70%至約90%、約70%至約80%、約80%至約90%或其中之任何範圍。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與KRAS G12C抑制劑的組合減少實體腫瘤之體積約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。
治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與治療有效量之KRAS G12C抑制劑的組合之投與可使個體之癌症或實體腫瘤穩定。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與KRAS G12C抑制劑的組合使實體腫瘤穩定。
治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與治療有效量之KRAS G12C抑制劑的組合之投與可維持個體之癌症或實體腫瘤的降低或穩定一段時間(例如1至12個月)。在一些實施例中，用治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合，實體腫瘤降低或穩定至少約一個月之時段。在一些實施例中，用治療有效量之式(10b)之化合物與KRAS G12C抑制劑的組合，實體腫瘤降低或穩定至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月之時段。在一些實施例中，實體腫瘤降低或穩定約1至約12個月、約1至約6個月、約1至約3個月或約1至約2個月之時段。
在一些實施例中，藉由一或多個測試進一步評估個體以提供總體評估，包括血漿藥物動力學及/或藥效學概況。
在一些實施例中，進一步評估個體之一或多種生物標記以確定一或多種生物標記與抗腫瘤反應之相關性。 III-7 ： 式 (10b) 及阿達格昔布之組合療法
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症之方法。該方法包括向個體投與： a)治療有效量之由式(10b)表示之化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合；及 b)治療有效量之阿達格昔布(MRTX-849)。
在另一態樣中，本發明提供一種治療NSCLC之方法。該方法包括向個體投與： a)治療有效量之由式(10b)表示之化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合；及 b)治療有效量之阿達格昔布(MRTX-849)。
在另一態樣中，本發明提供一種治療大腸直腸癌之方法。該方法包括向個體投與： a)治療有效量之由式(10b)表示之化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合；及 b)治療有效量之阿達格昔布(MRTX-849)。
式(10b)之化合物係根據 章節 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑以及 章節 IV. 化合物描述。在一些實施例中，式(10b)之化合物為如 章節 III-1中所描述之任一實施例。
癌症及/或實體腫瘤根據 章節 III-2 ： 癌症 / 實體腫瘤描述。在一些實施例中，癌症及/或實體腫瘤為如 章節 III-2 ：癌症 / 實體腫瘤中所描述之任一實施例。
在一些實施例中，癌症或實體腫瘤為非小細胞肺癌(NSCLC)或大腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌。在一些實施例中，實體腫瘤為晚期或轉移性KRASG12C陽性非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為對索托拉西布(AMG 510)或阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。在一些實施例中，癌症為對索托拉西布(AMG 510)具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。在一些實施例中，癌症為對阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。在一些實施例中，癌症為對索托拉西布(AMG 510)或阿達格昔布(MRTX-849)之治療具有抗性之非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為對索托拉西布(AMG 510)之治療具有抗性之非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為對阿達格昔布(MRTX-849)之治療具有抗性之非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為對索托拉西布(AMG 510)或阿達格昔布(MRTX-849)之治療具有抗性之大腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為對索托拉西布(AMG 510)之治療具有抗性之大腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為對阿達格昔布(MRTX-849)之治療具有抗性之大腸直腸癌。
個體係根據 章節 III-3 ： 個體描述。在一些實施例中，個體為如 章節 III-3 ：個體中所描述之任一實施例。在一些實施例中，個體為如 章節 III-3 ：個體中所描述之任一實施例，其中適當時，KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。
在一些實施例中，個體無對以下過敏之病史：阿達格昔布(MRTX-849)或式(I)或(10b)之化合物；阿達格昔布(MRTX-849)或式(I)或(10b)之化合物的活性或非活性賦形劑；或具有與阿達格昔布(MRTX-849)或式(I)或(10b)之化合物類似的化學結構或類別的藥物。
在一些實施例中，個體先前未用阿達格昔布(MRTX-849)治療。在一些實施例中，個體先前已用阿達格昔布(MRTX-849)治療。在一些實施例中，個體先前已用除阿達格昔布(MRTX-849)外之KRAS G12C抑制劑治療。在一些實施例中，個體先前未用PTPN11抑制劑(例如SHP2抑制劑)治療，其限制條件為PTPN11抑制劑不為式(10b)之化合物。在一些實施例中，個體先前未用選自由以下組成之群之PTPN11抑制劑治療：TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892及ERAS601。在一些實施例中，個體先前未用式(10b)之化合物治療。在一些實施例中，個體先前已用包括以下中之任一者之SHP2抑制劑治療：TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892、ERAS601及式(10b)之化合物。在一些實施例中，個體先前已用式(I)或(10b)之化合物治療。在一些實施例中，個體先前已用除式(I)或(10b)之化合物外之PTPN11抑制劑治療。
治療週期及劑量調整係根據 章節 III-4 ： 治療週期及劑量調整描述。在一些實施例中，治療週期及劑量調整為如 章節 III-4 ：治療週期及劑量調整中所描述之任一實施例。在一些實施例中，治療週期及劑量調整為如 章節 III-4 ：治療週期及劑量調整中所描述之任一實施例，其中適當時，KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。
治療有效量及/或投與係根據 章節 III-5 ： 治療有效量 / 投與描述。在一些實施例中，治療有效量及/或投與為如 章節 III-5 ：治療有效量 / 投與中所描述之任一實施例。在一些實施例中，治療有效量及/或投與為如 章節 III-5 ：治療有效量 / 投與中所描述之任一實施例，其中適當時，KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。
在一些實施例中，式(10b)之化合物及阿達格昔布(MRTX-849)係以聯合治療有效量提供。在一些實施例中，式(10b)之化合物及阿達格昔布(MRTX-849)係以協同有效量提供。在一些實施例中，式(10b)之化合物及/或阿達格昔布(MRTX-849)各自以低於各自單獨使用時之劑量使用。
在一些實施例中，式(10b)之化合物及阿達格昔布(MRTX-849)係同時投與(如本文所描述)。在一些實施例中，式(10b)之化合物及阿達格昔布(MRTX-849)係依序投與(如本文所描述)。
在一些實施例中，阿達格昔布(MRTX-849)之治療有效量為不超過約2000 mg之總每日劑量。在一些實施例中，阿達格昔布之治療有效量為以下之總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約200 mg至約2000 mg、約300 mg至約2000 mg、約400 mg至約2000 mg、約500 mg至約2000 mg、約600 mg至約2000 mg、約700 mg至約2000 mg、約800 mg至約2000 mg、約900 mg至約2000 mg、約1000 mg至約2000 mg、約1100 mg至約2000 mg、約1200 mg至約2000 mg或其中之任何有效範圍。在一些實施例中，阿達格昔布之治療有效量為以下之總每日劑量：約100 mg至約1500 mg、約200 mg至約1500 mg、約300 mg至約1500 mg、約400 mg至約1500 mg、約500 mg至約1500 mg、約600 mg至約1500 mg、約700 mg至約1500 mg、約800 mg至約1500 mg、約900 mg至約1500 mg、約1000 mg至約1500 mg、約1100 mg至約1500 mg、約1200 mg至約1500 mg或其中之任何有效範圍。在一些實施例中，阿達格昔布之治療有效量為以下之總每日劑量：約100 mg至約1200 mg、約200 mg至約1200 mg、約300 mg至約1200 mg、約400 mg至約1200 mg、約500 mg至約1200 mg、約600 mg至約1200 mg、約700 mg至約1200 mg、約800 mg至約1200 mg、約900 mg至約1200 mg、約1000 mg至約1200 mg、約1100 mg至約1200 mg或其中之任何有效範圍。在一些實施例中，阿達格昔布之治療有效量為以下之總每日劑量：約600 mg至約1200 mg、約700 mg至約1200 mg、約800 mg至約1200 mg、約900 mg至約1200 mg、約1000 mg至約1200 mg、約1100 mg至約1200 mg或其中之任何有效範圍。在一些實施例中，阿達格昔布之治療有效量為以下之總每日劑量：約100 mg、120 mg、約150 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約360 mg、約400 mg、約450 mg、約480 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約720 mg、約750 mg、約800 mg、約840 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約960 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg或約1200 mg。
在一些實施例中，阿達格昔布之治療有效量為約150 mg、約300 mg、約600 mg或約1200 mg之阿達格昔布的總每日劑量。在一些實施例中，阿達格昔布之治療有效量為約600 mg之阿達格昔布的總每日劑量。在一些實施例中，阿達格昔布之治療有效量為約1200 mg之阿達格昔布的總每日劑量。
在一些實施例中，按無鹽及無水計，式(10b)之化合物之治療有效量為以下的總每日劑量：約250 mg、約400 mg或約550 mg；且阿達格昔布之治療有效量為以下的總每日劑量：約120 mg、約150 mg、約240 mg、約300 mg、約360 mg、約480 mg、約600 mg、約720 mg、約840 mg、約960 mg或約1200 mg。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為約250 mg之式(10b)之化合物的總每日劑量；且阿達格昔布之治療有效量為約1200 mg的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為約400 mg之式(10b)之化合物的總每日劑量；且阿達格昔布之治療有效量為約1200 mg的總每日劑量。在一些實施例中，按無鹽及無水計，治療有效量為約550 mg之式(10b)之化合物的總每日劑量；且阿達格昔布之治療有效量為約1200 mg的總每日劑量。
在一些實施例中，阿達格昔布係經口投與。
在一些實施例中，阿達格昔布每天投與一次。在一些實施例中，阿達格昔布每天投與兩次。
在一些實施例中，式(10b)之化合物及阿達格昔布各自經口投與。在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與一次；且阿達格昔布每天投與一次。在一些實施例中，式(10b)之化合物每天投與一次；且阿達格昔布每天投與兩次。
在一些實施例中，阿達格昔布每天投與一次或兩次以提供不超過約2000 mg之索托拉西布的總每日劑量。在一些實施例中，阿達格昔布每天投與兩次以提供不超過約1500 mg的總每日劑量。在一些實施例中，阿達格昔布每天投與兩次以提供約1200 mg的總每日劑量。
在一些實施例中，在一或多個治療週期中之各者期間，式(10b)之化合物每天投與一次，如本文所描述。在一些實施例中，在一或多個治療週期中之各者期間，阿達格昔布每天投與兩次，如本文所描述。在一些實施例中，在一或多個治療週期中之各者期間，式(10b)之化合物每天投與一次，且阿達格昔布每天投與兩次，如本文所描述。
功效係根據 章節 III-6 ： 功效描述。在一些實施例中，治療有效量及/或投與為如 章節 III-6 ：功效中所描述之任一實施例。在一些實施例中，治療有效量及/或投與為如 章節 III-6 ：功效中所描述之任一實施例，其中適當時，KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。
可進行式(10b)之化合物與阿達格昔布(MRTX-849)之組合的臨床研究，以評估該組合降低或穩定個體之癌症(例如包含實體腫瘤之癌症)的安全性、耐受性及功效(例如類似於實例5之臨床方案)。在一些實施例中，個體患有實體腫瘤，包括非小細胞肺癌(NSCLC)或大腸直腸癌。在一些實施例中，個體患有非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，個體患有特徵在於KRAS突變之NSCLC。在一些實施例中，個體患有大腸直腸癌。
在一些實施例中，治療有效量之式(10b)與阿達格昔布之組合減少實體腫瘤之體積約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。
在一些實施例中，治療有效量之式(10b)與阿達格昔布之組合使實體腫瘤穩定。 IV. 化合物
本發明提供：一種由式(I)表示之PTPN11抑制劑，其用於治療個體之疾病或病症(例如癌症)的方法中，如 章節 III ： 組合療法中所描述；一種醫藥組合物，其用於治療個體之疾病或病症(例如癌症)，如 章節 V ： 組合物中所描述；及一種套組，其用於治療個體之疾病或病症(例如癌症)，如 章節 VI ： 套組中所描述。PTPN11抑制劑如WO 2020/033828中所定義及描述，其全文出於所有目的併入本文中。
PTPN11抑制劑由式(I)表示： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合， 其中： 下標a為0或1； 下標b為0或1； Y 1為直接鍵或CR 17R 18； Y 2選自由以下組成之群：C 1-4烷基、胺基、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； R 1選自由以下組成之群：C 6-10芳基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5-10員雜芳基；R 1之該芳基或該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14； R 2、R 3、R 10及R 11各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及C 3-8環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-8環烷基、鹵基及C 1-4烷胺基； R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷胺基； R 7選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； 或R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點之3至7員飽和或不飽和環；下標m為0、1或2；且由R 6及R 7形成之該飽和或不飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； R 2、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R 9、R 10及R 11之任何兩個基團可形成具有0至2個選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員環； R 2、R 4、R 6、R 8及R 10之任何兩個基團可形成直接鍵，或1或2原子碳橋； R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥基烷基、-NH-NHR 19、-NHR 19、-OR 19、-NHC(O)R 19、-NHC(O)NHR 19、-NHS(O) 2NHR 19、-NHS(O) 2R 19、-C(O)OR 19、-C(O)NR 19R 20、-C(O)NH(CH 2) qOH、-C(O)NH(CH 2) qR 21、-C(O)R 21、-NH 2、-OH、-S(O) 2NR 19R 20、C 3-8環烷基、芳基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜環基及具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜芳基；下標q為0至6之整數；且R 13之芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、-OH、-NH 2、-OR 21、鹵基、氰基及側氧基； R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； R 17及R 18各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及CF 3； R 19及R 20各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基；及 各R 21獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基。
在式(I)之一些實施例中，Y 1為直接鍵。在一些實施例中，Y 1為CR 17R 18。在一些實施例中，R 17及R 18各自獨立地選自由氫、C 1-4烷基及CF 3組成之群。在一些實施例中，R 17及R 18各自獨立地為氫或C 1-4烷基。在一些實施例中，Y 1為-CH 2。
在式(I)之一些實施例中，Y 2為C 1-4烷基。在一些實施例中，Y 2為甲基。
在一些實施例中，化合物由式(Ia)： ， 其中下標a及b、Y 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所定義及描述。
在一些實施例中，化合物由式(Ib)表示： ， 其中下標a及b、Y 2、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所定義及描述。
在一些實施例中，化合物由式(Ic)表示： ， 其中下標a及b、R 1、R 2、R 3、R 4 、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 13如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，下標a及b各自為1。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基、C 3-8環烷基、具有1-3個選自N、O及S之雜原子作為環頂點的3或6員雜環基；其中雜環基及環烷基經0至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、-OH、-NH 2、-OR 21、鹵基、氰基及側氧基。在一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基。在一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：-CH 2OH、CF 2OH及-CHFOH。在一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：氫、Cl、Br、甲基及CF 3。在一些實施例中，R 13為氫。在一些實施例中，R 13為Cl。在一些實施例中，R 13為Br。在一些實施例中，R 13為甲基。在一些實施例中，R 13為CF 3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：C 6-10芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5至9員雜芳基；且未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：C 6-10芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5至9員雜芳基；且未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14；且R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：C 6-10芳基及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5至9員雜芳基；且未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4)烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14；且R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；且R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1- 4烷基醯胺基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 2、R 3、R 10及R 11獨立地為氫或C 1-4烷基。在某些實施例中，R 2、R 3、R 10及R 11各自為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 4、R 5、R 8及R 9獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-8環烷基及C 1-4烷胺基。在某些實施例中，R 4、R 5、R 8及R 9獨立地為氫或C 1-4烷基。在某些實施例中，R 4、R 5、R 8及R 9各自為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；且R 4、R 5、R 8、及R 9獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-6環烷基及C 1-4烷胺基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中之任一者之一些實施例中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10及R 11各自為氫。
在一些實施例中，化合物由式(II)表示： ， 其中R 1、R 6、R 7及R 13如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷胺基；且R 7選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷胺基；且R 7選自由以下組成之群：氫、醯胺基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及甲胺基。在一些實施例中，R 6為胺基或C 1-4胺基烷基。在某些實施例中，R 6為胺基、胺甲基或甲胺基。在某些實施例中，R 6為胺基或胺甲基。在某些實施例中，R 6為胺基。在某些實施例中，R 6為胺甲基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 7選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 7選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基。在一些實施例中，R 7為羥基、C 1-4烷基或C 1-4羥烷基。在某些實施例中，R 7為C 1-4烷基。在某些實施例中，R 7為甲基。在某些實施例中，R 7為乙基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6為C 1-4胺基烷基；且R 7選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6為胺甲基；且R 7選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6為胺基；且R 7選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6為胺基；且R 7選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6為胺基；且R 7為C 1-4羥烷基。在一些實施例中，R 6為胺基；且R 7為羥甲基。在一些實施例中，R 6為胺基；且R 7為C 1-4烷基。在某些實施例中，R 6為胺基；且R 7為甲基。在一些實施例中，R 6為胺基；且R 7為乙基。在一些實施例中，R 6為胺甲基；且R 7為C 1-4烷基。在某些實施例中，R 6為胺甲基；且R 7為甲基。在一些實施例中，R 6為胺甲基；且R 7為乙基。
在以上實施例中之任一者中，R 7之醯胺基可尤其為-C(O)NH 2。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點的3至7員飽和或不飽和環，且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)及O之雜原子或基團作為環頂點的4至6員飽和或不飽和環，且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點的3至7員飽和環，且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)及O之雜原子或基團作為環頂點的4至6員飽和環，且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N及O之雜原子或基團作為環頂點的4至6員飽和環，且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成3至7員環烷基環，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成4至6員環烷基環，其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基；R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷胺基；且R 7選自由以下組成之群：氫、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：醯胺基、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基；R 6為胺基或胺甲基；且R 7選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基及C 1-4羥烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基；且R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點的3至7員飽和或不飽和環，且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基；且R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)及O之雜原子或基團作為環頂點的4至6員飽和或不飽和環，且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14；R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基；且R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代的3至7員環烷基環：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷胺基；且R 7選自由以下組成之群：氫、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：醯胺基、C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；R 6為胺基或胺甲基；且R 7選自由以下組成之群：羥基、C 1-4烷基及C 1-4羥烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；且R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點的3至7員飽和或不飽和環，且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；且R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有1至3個獨立地選自N、C(O)及O之雜原子或基團作為環頂點的4至6員飽和或不飽和環，且其未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員雜芳基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；且R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代的3至7員環烷基環：胺基、鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基及1,2,4-三𠯤基；且未經取代或經1、2或3個R 12取代，其中各R 12如本文所定義及描述，在一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基及1,2,4-三𠯤基；且未經取代或經1、2或3個R 12取代，其中各R 12如本文所定義及描述。在一些實施例中，R 1為苯基或吡啶基；且未經取代或經1、2或3個R 12取代，其中各R 12如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基及1,2,4-三𠯤基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基及1,2,4-三𠯤基；且未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或吡啶基，其各自未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或吡啶基，其各自未經取代或經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。在一些實施例中，R 1為苯基且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 1為苯基且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1為吡啶基且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。在一些實施例中，R 1為吡啶基且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，R 1為吡啶基且未經取代或經1-3個各自獨立地選自由以下組成之群的R 12取代：鹵基、羥基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群： ， 其中各R 12如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14，其中R 14如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3、CF 3、 。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1選自由以下組成之群： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基及OR 14，其中R 14如本文所定義及描述。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3、CF 3及OR 14；且R 14選自由以下組成之群： 。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由以下表示： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。在一些實施例中，各R 12為Cl。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由以下表示： ；且 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。在一些實施例中，各R 12獨立地為Cl或Br。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 14獨立地選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。在一些實施例中，R 14獨立地選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14獨立地選自由以下組成之群：C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 14獨立地為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。在一些實施例中，R 14獨立地為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14獨立地為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14為未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代的苯基：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14為經C 1-4烷基醯胺基取代之苯基。在一些實施例中，R 14為經-C(O)NHMe取代之苯基。在一些實施例中，R 14為苯基。在一些實施例中，R 14為未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代的吡唑基：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14為經C 1-4烷基取代之吡唑基。在一些實施例中，R 14為經甲基取代之吡唑基。在一些實施例中，R 14為 N-甲基吡唑基。在一些實施例中，R 14為吡唑基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由以下表示： ； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及C 1-4胺基烷基；且R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由以下表示： ； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且R 14為苯基或具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5-6員雜芳基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由以下表示： ； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且R 14選自由以下組成之群：苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在式(I)、(Ia)-(Ic)及(II)中之任一者之一些實施例中，R 1由以下表示： ； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；且R 14選自由以下組成之群：苯基、經C 1-4烷基醯胺基取代之苯基、吡唑基及經C 1-4烷基取代之吡唑基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3；且R 14選自由以下組成之群：苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基及 N-甲基吡唑基。在一些實施例中，各R 12為Cl；且R 14選自由以下組成之群：苯基、MeNHC(O)-苯基、吡唑基及 N-甲基吡唑基。
在某些實施例中，化合物由式(II)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14； R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷胺基； R 7選自由以下組成之群：氫、氰基、醯胺基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基； R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基；及 R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在某些實施例中，化合物由式(III)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14； R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷胺基； R 7選自由以下組成之群：氫、氰基、醯胺基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基； R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基；及 R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。
在某些實施例中，化合物由式(IV)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14； R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基； R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；及 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在某些實施例中，化合物由式(V)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；及 R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基； R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；及 R a選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式(VI)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；及 R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基； R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；及 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式(VII)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；及 R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基； R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；及 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式(VIII)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；及 R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基； R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；及 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式(IX)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；及 R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基； R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；及 R a選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C 1-4烷基及C 1-4烷氧基。
在某些實施例中，化合物由式(X)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；及 R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基； R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；及 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在某些實施例中，化合物由式(XI)表示： 或其鹽、酯或前藥，其中： R 1為苯基或吡啶基，其各自經0至3個R 12取代； 各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14；及 R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基； R 14為苯基或吡唑基，其各自未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基；及 各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1、R 6、R 7、R 12、R 13及R 14可具有上文提及之所選實施例中之任何一或多者中所闡述之含義。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥烷基及C 3-8環烷基。在一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、C 1-4烷基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，R 13選自由以下組成之群：氫、Cl、Br、甲基及CF 3。在一些實施例中，R 13為氫。在一些實施例中，R 13為Cl。在一些實施例中，R 13為Br。在一些實施例中，R 13為甲基。在一些實施例中，R 13為CF 3。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1為苯基或吡啶基，其各自經1至3個R 12取代。在一些實施例中，R 1為苯基或吡啶基，其各自經2或3個R 12取代。在一些實施例中，R 1為經2或3個R 12取代之苯基。在一些實施例中，R 1為經2個R 12取代之苯基。在一些實施例中，R 1為經3個R 12取代之苯基。在一些實施例中，R 1為經2個R 12取代之吡啶基。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基及OR 14。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基及C 1-4烷氧基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3、CF 3、 。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1為經2個R 12取代之苯基；且各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3及CF 3。在一些實施例中，R 1為經2個R 12取代之苯基；且各R 12為Cl。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1為經3個R 12取代之苯基；且各R 12獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CH 3、OCH 3、CF 3、 。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 1為經3個R 12取代之苯基；第一及第二R 12各自為Cl；且第三R 12為Br。在一些實施例中，R 1為經3個R 12取代之苯基；第一及第二R 12各自為Cl；且第三R 12選自由以下組成之群： 。
在式(II)-(XI)中之任一者之一些實施例中，R 14為未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代的苯基：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14為經C 1-4烷基醯胺基取代之苯基。在一些實施例中，R 14為經-C(O)NHMe取代之苯基。在一些實施例中，R 14為苯基。在一些實施例中，R 14為未經取代或經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的基團取代的吡唑基：C 1-4烷基醯胺基、鹵基、羥基、氰基及C 1-4烷基。在一些實施例中，R 14為經C 1-4烷基取代之吡唑基。在一些實施例中，R 14為經甲基取代之吡唑基。在一些實施例中，R 14為 N-甲基吡唑基。在一些實施例中，R 14為吡唑基。
在式(II)或(III)之一些實施例中，R 6為胺基或C 1-4胺基烷基。在某些實施例中，R 6為胺基或胺甲基。在某些實施例中，R 6為胺基。在某些實施例中，R 6為胺甲基。
在式(II)或(III)之一些實施例中，R 7為羥基、C 1-4烷基或C 1-4羥烷基。在某些實施例中，R 7為C 1-4烷基。在某些實施例中，R 7為甲基。在某些實施例中，R 7為乙基。
在式(II)或(III)之一些實施例中，R 6為胺基；且R 7為C 1-4烷基。在某些實施例中，R 6為胺基；且R 7為甲基。在一些實施例中，R 6為胺基；且R 7為乙基。在一些實施例中，R 6為胺甲基；且R 7為C 1-4烷基。在某些實施例中，R 6為胺甲基；且R 7為甲基。
在式(IV)-(XI)中之任一者之一些實施例中，各R a獨立地選自由以下組成之群：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。在一些實施例中，各R a獨立地為胺基或C 1-4烷基。在一些實施例中，各R a獨立地為胺基或甲基。
在一些實施例中，化合物由選自由以下組成之群的式表示： 。
亦提供其中任何上述實施例可與此等實施例中之任何一或多者組合的實施例，其限制條件為組合不相互排斥。
如本文所用，當一個實施例被定義為不同於另一實施例之某物時，兩個實施例為「相互排斥的」。舉例而言，其中兩個基團組合以形成環烷基之實施例與其中一個基團為乙基，另一基團為氫之實施例相互排斥。類似地，其中一個基團為CH 2之實施例與其中相同基團為NH之實施例相互排斥。
本文所揭示之化合物可以醫藥學上可接受之鹽存在。本發明包括呈鹽形式(包括酸加成鹽)的上文所列之化合物。合適的鹽包括與有機及無機酸形成之鹽。此類酸加成鹽通常將為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之鹽的鹽可用於製備及純化所討論之化合物。亦可形成鹼加成鹽且其為醫藥學上可接受的。
術語「醫藥學上可接受」係指適用於與患者之組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應，與合理益處/風險比相稱且對其預期用途有效的該等化合物(或鹽、互變異構物、兩性離子形式等)。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示本文所揭示之化合物之鹽或兩性離子形式，其為水或油可溶或可分散及如本文所定義醫藥學上可接受的。該鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或藉由使呈游離鹼形式之適當化合物與適合酸反應分離而製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、DL-杏仁酸鹽、均三甲苯(mesitylene)磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate/p-tosylate)及十一烷酸鹽。此外，本文所揭示之化合物中之鹼性基團可用以下四級化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基及固醇(steryl)氯化物、溴化物及碘化物；及苯甲基及苯乙基溴化物。可用以形成醫藥學上可接受之加成鹽之酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。鹽亦可由化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子配位形成。因此，本發明涵蓋本文所揭示之化合物之鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽及其類似者。
鹼加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使羧基與適合鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備。醫藥學上可接受之鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒性四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、 N,N-二甲基苯胺、 N-甲基哌啶、 N-甲基𠰌啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、 N,N-二苯甲基苯乙基胺、1-安非胺(ephenamine)及 N,N'-二苯甲基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌𠯤。
化合物之鹽可藉由使呈游離鹼形式之適當化合物與適當酸反應來製備。 V.  組合物
包括式(I)或(10b)之化合物之口服劑型可呈包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑的任何口服劑型形式。口服製劑包括適合於患者攝入的錠劑、丸劑、散劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、口含錠、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。
為了製備包括式(I)或(10b)之化合物之口服劑型，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散粒劑。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。關於調配及投與之技術的細節充分描述於科學及專利文獻中，參見例如最新版Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在散劑中，載劑為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組分以合適比例與具有必需黏合特性之載劑混合且壓實為所需形狀及大小。
散劑、膠囊及錠劑較佳地含有5%至70%之式(I)或(10b)之化合物、或約10%至約70%之式(I)或(10b)之化合物。合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似者。術語「製備」意欲包括將活性化合物與作為載劑之囊封材料一起調配，以提供其中有或無其他賦形劑之活性組分係由載劑圍繞的膠囊，載劑因此與膠囊結合。類似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可用作適於經口投與之固體劑型。
合適的固體賦形劑包括但不限於：碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石；果膠；糊精；澱粉；黃蓍膠；低熔點蠟；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，來自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素或羧甲基纖維素鈉；及膠，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，包括但不限於明膠及膠原蛋白。視需要，可添加崩解劑或增溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂及褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
糖衣藥丸核心提供有適合的包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以用於產品標識或表徵活性化合物之量(亦即，劑量)。劑型之醫藥製劑亦可使用例如由明膠製成之配合插入膠囊，以及由明膠及包衣(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟性密封膠囊經口使用。配合插入膠囊可含有與以下混合之式(I)或(10b)之化合物：填充劑或黏合劑，諸如乳糖或澱粉；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；及視情況選用之穩定劑。在軟膠囊中，式(I)或(10b)之化合物可在具有或不具有在穩定劑之情況下溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。
為了製備栓劑，首先熔融諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物的低熔點蠟且將式(I)或(10b)之化合物如藉由攪拌而均勻分散於其中。接著將熔融均質混合物倒入大小適宜之模具中，使其冷卻，且藉此凝固。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。
適用於經口使用之水溶液可藉由將式(I)或(10b)之化合物溶解於水中且按需要添加合適的著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適合於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分分散於含黏性材料及分散劑或潤濕劑之水中來製備，該黏性材料諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠，該分散劑或潤濕劑諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖、阿斯巴甜糖(aspartame)或糖精。可調整調配物之滲透壓。
亦包括欲在即將使用前轉化成液體形式製劑供經口投與的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組分外，此等製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似者。
油懸浮液可藉由使式(I)或(10b)之化合物懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中；或此等之混合物中來調配。油懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑以提供適口的口服製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等配方可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。作為可注射油媒劑之實例，參見Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。包括式(I)或(10b)之化合物之醫藥調配物亦可呈水包油乳液形式。油相可為上文所描述之植物油或礦物油，或此等之混合物。合適的乳化劑包括：天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑，如在調配糖漿及酏劑時。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之癌症之醫藥組合物，該組合物包括： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑， 其中PTPN11抑制劑由如本文所定義及描述之式(I)表示。
癌症及/或實體腫瘤根據 章節 III-2 ： 癌症 / 實體腫瘤描述。在一些實施例中，癌症及/或實體腫瘤為如 章節 III-2 ：癌症 / 實體腫瘤中所描述之任一實施例。
個體係根據 章節 III-3 ： 個體描述。在一些實施例中，個體為如 章節 III-3 ：個體中所描述之任一實施例。
由式(I)表示之PTPN11抑制劑根據 章節 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑為如 章節 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑中所描述之任一實施例。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑為式(10b)之化合物。
式(I)之PTPN11抑制劑根據 章節 IV. 化合物進一步描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑為如 章節 IV. 化合物中所描述之任一實施例。
KRAS G12C抑制劑根據 章節 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑描述。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為如 章節 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑中所描述之任一實施例。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982或LY3499446。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。在一些實施例中，當PTPN11抑制劑由式(10b)表示時，KRAS G12C抑制劑不為索托拉西布。
本發明之組合物(包括式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)可製備成廣泛多種經口、非經腸及局部劑型。口服製劑包括適合於患者攝入的錠劑、丸劑、散劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、口含錠、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。本發明之組合物亦可藉由注射投與，亦即，靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內注射。此外，本文所描述之組合物可藉由吸入，例如經鼻內吸入投與。另外，本發明之組合物可經皮投與。本發明之組合物亦可藉由眼內、陰道內及直腸內途徑投與，包括栓劑、吹入、散劑及氣溶膠調配物(關於類固醇吸入劑之實例，參見Rohatagi, J. Clin. Pharmacol.35:1187-1193, 1995；Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol.75:107-111, 1995)。
為了製備本發明之醫藥組合物(包括式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散粒劑。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。關於調配及投與之技術的細節充分描述於科學及專利文獻中，參見例如最新版Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在散劑中，載劑為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組分以合適比例與具有必需黏合特性之載劑混合且壓實為特定形狀及大小。
散劑、膠囊及錠劑較佳地含有約5%至約70%之活性化合物，諸如約10%至約70%之活性化合物(例如式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)。合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似者。術語「製備」意欲包括將活性化合物與作為載劑之囊封材料一起調配，以提供其中有或無其他賦形劑之活性組分係由載劑圍繞的膠囊，載劑因此與膠囊結合。類似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可用作適於經口投與之固體劑型。
合適的固體賦形劑包括但不限於：碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石；果膠；糊精；澱粉；黃蓍膠；低熔點蠟；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，來自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素或羧甲基纖維素鈉；及膠，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，包括但不限於明膠及膠原蛋白。可添加崩解劑或增溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
糖衣藥丸核心提供有適合的包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以用於產品標識或表徵活性化合物之量(亦即，劑量)。本發明之醫藥製劑亦可使用例如由明膠製成之配合插入膠囊，以及由明膠及包衣(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟性密封膠囊經口使用。配合插入膠囊可含有與填充劑或黏合劑(諸如乳糖或澱粉)、潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑混合的活性化合物(例如式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)。在軟膠囊中，活性化合物(例如式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)可在具有或不具有穩定劑之情況下溶解或懸浮於合適的液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。
為了製備栓劑，首先熔融諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物的低熔點蠟，且將活性化合物(例如式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)如藉由攪拌而均勻分散於其中。接著將熔融均質混合物倒入大小適宜之模具中，使其冷卻，且藉此凝固。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可以於聚乙二醇水溶液中之溶液形式來調配。
適用於經口使用之水溶液可藉由將如本文所定義及描述之活性化合物(例如式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)溶解於水中且視情況添加合適的著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適合於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分分散於含黏性材料及分散劑或潤濕劑之水中來製備，該黏性材料諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠，該分散劑或潤濕劑諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖、阿斯巴甜糖或糖精。可調整調配物之滲透壓。
亦包括欲在即將使用前轉化成液體形式製劑供經口投與的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組分外，此等製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似者。
油懸浮液可藉由使活性化合物(例如式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中；或此等之混合物中來調配。油懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑以提供適口的口服製劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此等配方可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。作為可注射油媒劑之實例，參見Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。本發明之醫藥調配物亦可呈水包油乳液形式。油相可為上文所描述之植物油或礦物油，或此等之混合物。合適的乳化劑包括：天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑，如在調配糖漿及酏劑時。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
本發明之組合物(包括式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)可藉由任何合適的手段(包括經口、非經腸及局部方法)遞送。藉由局部途徑進行之經皮投與方法可調配為敷藥棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、凝膠劑、塗料(paint)、散劑及氣溶膠。
本發明之組合物(包括式(I)之化合物及KRAS G12C抑制劑)亦可呈微球體形式遞送以用於在體內緩慢釋放。舉例而言，微球體可調配為用於經由皮內注射在皮下緩慢釋放之含藥物微球體來投與(參見Rao, J. Biomater Sci. Polym.版7:623-645, 1995)；以可生物降解及可注射凝膠調配物形式來投與(參見例如Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995)；或以用於經口投與之微球體形式來投與(參見例如Eyles, J. Pharm. Pharmacol.49:669-674, 1997)。經皮及皮內途徑兩者均提供數週或數月之持久遞送。
在另一實施例中，本發明之組合物可調配為用於非經腸投與，諸如靜脈內(IV)投與或投與至器官之體腔或內腔中。用於投與之調配物通常將包含本發明之組合物溶解於醫藥學上可接受之載劑中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用水及林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉。另外，可採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。此等溶液為無菌的且一般不含非所需物質。此等調配物可藉由各種滅菌技術滅菌。調配物可視需要含有用於接近生理條件的醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調節劑及緩衝劑；張力調節劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及其類似者。此等調配物中本發明之組合物的濃度可廣泛變化，且主要將基於流體體積、黏度、體重及其類似者，根據選擇的特定投與模式及患者之需求選擇。對於IV投與，調配物可為無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可使用彼等合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液。
在另一實施例中，本發明之組合物的調配物可藉由使用與細胞膜融合或內吞之脂質體遞送，亦即，藉由採用連接至脂質體或直接連接至寡核苷酸之配體遞送，該等配體結合至細胞之表面膜蛋白受體而產生內吞作用。藉由使用脂質體，尤其在脂質體表面攜帶對目標細胞具有特異性之配體或以其他方式優先導引至特定器官的情況下，吾人可集中於本發明之組合物至目標細胞中的活體內遞送。(參見例如Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro, Am. J. Hosp. Pharm.46:1576-1587, 1989)。
基於脂質之藥物遞送系統包括脂質溶液、脂質乳液、脂質分散液、自乳化藥物遞送系統(self-emulsifying drug delivery system；SEDDS)及自微乳化藥物遞送系統(self-microemulsifying drug delivery system；SMEDDS)。特別地，SEDDS及SMEDDS為可自發地分散於水性介質中且形成精細乳液(SEDDS)或微乳液(SMEDDS)之脂質、界面活性劑及助界面活性劑的各向同性混合物。適用於本發明之調配物中之脂質包括任何天然或合成脂質，包括但不限於芝麻籽油、橄欖油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、Labrafil®、Labrasol®、Cremophor®、Solutol®、Tween®、Capryol®、Capmul®、Captex®及Peceol®。
本發明之醫藥調配物可以鹽形式提供，且可用包括但不限於以下之多種酸形成：鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸等。與對應游離鹼形式相比，鹽傾向於在水性及其他質子性溶劑中具有更高的可溶性。在其他情況下，製劑可為於pH在4.5至5.5之範圍內的例如1 mM-50 mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露醇中之凍乾粉末，亦即，在使用之前與緩衝液組合。
本發明之醫藥調配物可以鹽形式提供且可用鹼形成，即陽離子鹽，諸如鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及銨鹽，諸如銨、三甲基-銨、二乙胺及參-(羥甲基)-甲基-銨鹽。 VI. 套組
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之疾病或病症(例如癌症)之套組，該套組包括： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 以及有效投與之說明書， 其中PTPN11抑制劑由如本文所定義及描述之式(I)表示。
癌症及/或實體腫瘤根據 章節 III-2 ： 癌症 / 實體腫瘤描述。在一些實施例中，癌症及/或實體腫瘤為如 章節 III-2 ：癌症 / 實體腫瘤中所描述之任一實施例。
個體係根據 章節 III-3 ： 個體描述。在一些實施例中，個體為如 章節 III-3 ：個體中所描述之任一實施例。
由式(I)表示之PTPN11抑制劑根據 章節 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑為如 章節 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑中所描述之任一實施例。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑為式(10b)之化合物。
式(I)之PTPN11抑制劑根據 章節 IV. 化合物進一步描述。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑為如 章節 IV. 化合物中所描述之任一實施例。
KRAS G12C抑制劑根據 章節 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑描述。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為如 章節 III-1 ： PTPN11 抑制劑及 / 或 KRAS G12C 抑制劑中所描述之任一實施例。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982或LY3499446。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。在一些實施例中，當PTPN11抑制劑由式(10b)表示時，KRAS G12C抑制劑不為索托拉西布。
在一些實施例中，套組包括關於投與式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑的說明書。在一些實施例中，套組包括關於投與式(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑的說明書。在一些實施例中，此類說明書包括與安全規定以及式(I)或(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑之投與的時序與量相關的說明。在一些實施例中，此類說明書包括與安全規定以及式(10b)之化合物及KRAS G12C抑制劑之投與的時序與量相關的說明。在一些實施例中，此類說明書包括與安全規定以及式(10b)之化合物及阿達格昔布(MRTX-849)之投與的時序與量相關的說明。
如本文所描述之由式(I)或(10b)表示的PTPN11抑制劑及如本文所描述的KRAS G12C抑制劑可經調配用於伴隨投與或依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之PTPN11抑制劑及KRAS G12C抑制劑經調配用於伴隨投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之PTPN11抑制劑及KRAS G12C抑制劑經調配用於依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之PTPN11抑制劑係在投與KRAS G12C抑制劑之前投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之PTPN11抑制劑係在投與KRAS G12C抑制劑之後投與。 VII.    實施例
實施例1.  一種治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投與： a)治療有效量之由式(10b)表示之化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合；及 b)治療有效量之阿達格昔布(MRTX-849)。
實施例2.  如實施例1之方法，其中該式(10b)之化合物由以下表示： ， 其名稱為6-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(R a)-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-酮。
實施例3.  如實施例1或2之方法，其中該癌症之特徵在於KRAS突變。
實施例4.  如實施例3之方法，其中該癌症之特徵在於KRAS G12C突變。
實施例5.  如實施例1至4中任一項之方法，其中該癌症包含實體腫瘤。
實施例6.  如實施例1至5中任一項之方法，其中該癌症為肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、尿道上皮癌、胃癌、間皮瘤，或其組合。
實施例7.  如實施例6之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
實施例8.  如實施例6之方法，其中該癌症為大腸直腸癌。
實施例9.  如實施例1至8中任一項之方法，其中該癌症為對KRAS G12C抑制劑具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。
實施例10. 如實施例1至9中任一項之方法，其中該癌症為特徵在於對KRAS G12C抑制劑具有先天及/或後天抗性之KRAS G12C陽性癌症。
實施例11. 如實施例1至10中任一項之方法，其中該癌症為對阿達格昔布具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。
實施例12. 如實施例1至11中任一項之方法，其中該癌症在至少一種先前全身性療法線時或之後進展或復發，該全身性療法包含基於鉑之雙重化學療法及/或抗PD-1/PD-L1療法，各自以單一療法給與或兩者以組合療法給與。
實施例13. 如實施例1至12中任一項之方法，其中該個體在BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中不具有活化突變。
實施例14. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該個體先前未用PTPN11抑制劑治療。
實施例15. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該個體先前用除式(10b)之化合物外之PTPN11抑制劑治療。
實施例16. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該個體先前用式(10b)之化合物治療。
實施例17. 如實施例1至9及11至16中任一項之方法，其中該個體先前未用KRAS G12C抑制劑治療。
實施例18. 如實施例1至16中任一項之方法，其中該個體先前用KRAS G12C抑制劑治療。
實施例19. 如實施例1至16中任一項之方法，其中該個體先前用阿達格昔布治療。
實施例20. 如實施例1至19中任一項之方法，其中該個體滿足根據實例5之1)至11)的所有納入標準，其限制條件為個體不滿足根據實例5之1)至17)的排除標準中之任一者。
實施例21. 如實施例1至20中任一項之方法，其中該個體為人類。
實施例22. 如實施例1至21中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物及阿達格昔布係同時投與。
實施例23. 如實施例1至21中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物及阿達格昔布係依序投與。
實施例24. 如實施例23之方法，其中該式(10b)之化合物係在投與阿達格昔布之前投與。
實施例25. 如實施例23之方法，其中該式(10b)之化合物係在投與阿達格昔布之後投與。
實施例26. 如實施例1至25中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物或阿達格昔布係經口投與，或阿達格昔布及該式(10b)之化合物中之各者係經口投與。
實施例27. 如實施例1至26中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物係經口投與。
實施例28. 如實施例1至27中任一項之方法，其中阿達格昔布係經口投與。
實施例29. 如實施例1至28中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物及阿達格昔布係以聯合治療有效量提供。
實施例30. 如實施例1至28中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物及阿達格昔布係以協同有效量提供。
實施例31. 如實施例1至30中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物及/或阿達格昔布係以不同於其單獨使用時之劑量使用。
實施例32. 如實施例31之方法，其中該式(10b)之化合物係以低於其單獨使用時之劑量使用。
實施例33. 如實施例31之方法，其中該式(10b)之化合物係以高於其單獨使用時之劑量使用。
實施例34. 如實施例31至33中任一項之方法，其中阿達格昔布係以低於其單獨使用時之劑量使用。
實施例35. 如實施例31至33中任一項之方法，其中阿達格昔布係以高於其單獨使用時之劑量使用。
實施例36. 如實施例1至35中任一項之方法，其中該治療包含一或多個治療週期；一或多個治療週期中之各者之持續時間為約28天；且該式(10b)之化合物及/或該阿達格昔布該每天投與。
實施例37. 如實施例1至36中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物及該阿達格昔布之該投與包含該式(10b)之化合物及/或該阿達格昔布的一或多個劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。
實施例38. 如實施例37之方法，其中該式(10b)之化合物及該阿達格昔布之該投與包含該式(10b)之化合物的一或多個劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。
實施例39. 如實施例38之方法，其中該式(10b)之化合物之該一或多個劑量遞增、劑量保持或劑量遞減係藉由劑量限制毒性(DLT)評估測定。
實施例40. 如實施例39之方法，其中當藉由DLT評估測定，劑量限制毒性(DLT)率小於約19.7%時，該式(10b)之化合物之該投與包含在先前治療週期後劑量遞增。
實施例41. 如實施例39之方法，其中當藉由DLT評估測定，劑量限制毒性率超過約29.8%時，該式(10b)之化合物之該投與包含在先前治療週期後劑量遞減。
實施例42. 如實施例39之方法，其中當藉由DLT評估測定，劑量限制毒性率在約21.9%至約29.8%範圍內時，該式(10b)之化合物之該投與包含在先前治療週期後劑量保持。
實施例43. 如實施例36至42中任一項之方法，其中該治療包含劑量遞增時段，且其中在該劑量遞增時段之後，該治療進一步包含劑量擴增/最佳化時段；且該式(10b)之化合物係以在該劑量遞增時段期間確定之給藥方案投與。
實施例44. 如實施例43之方法，其中在該劑量擴增/最佳化時段期間，該式(10b)之化合物之該投與包含一或多個劑量調整。
實施例45. 如實施例1至44中任一項之方法，其中阿達格昔布之治療有效量為以下之總每日劑量：約600 mg、約720 mg、約840 mg、約960 mg或約1200 mg。
實施例46. 如實施例45之方法，其中阿達格昔布之治療有效量為約1200 mg之總每日劑量。
實施例47. 如實施例1至46中任一項之方法，其中按無鹽及無水計，該式(10b)之化合物之治療有效量為以下的總每日劑量：約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約100 mg至約700 mg、約150 mg至約700 mg、約200 mg至約700 mg、約250 mg至約700 mg、約300 mg至約700 mg、約350 mg至約700 mg、約400 mg至約700 mg、約450 mg至約700 mg、約500 mg至約700 mg、約550 mg至約700 mg、約100 mg至約550 mg、約150 mg至約550 mg、約200 mg至約550 mg、約250 mg至約550 mg、約300 mg至約550 mg、約350 mg至約550 mg、約400 mg至約550 mg、約450 mg至約550 mg、約100 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg或約300 mg至約400 mg。
實施例48. 如實施例47之方法，其中按無鹽及無水計，該治療有效量為以下之總每日劑量：約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg的該式(10b)之化合物。
實施例49. 如實施例48之方法，其中按無鹽及無水計，該治療有效量為以下之總每日劑量：約250 mg、約400 mg或約550 mg的該式(10b)之化合物。
實施例50. 如實施例47至49中任一項之方法，其中按無鹽及無水計，該治療有效量為約250 mg的該式(10b)之化合物的總每日劑量。
實施例51. 如實施例47至49中任一項之方法，其中按無鹽及無水計，該治療有效量為約400 mg的該式(10b)之化合物的總每日劑量。
實施例52. 如實施例47至49中任一項之方法，其中按無鹽及無水計，該治療有效量為約550 mg的該式(10b)之化合物的總每日劑量。
實施例53. 如實施例1至52中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物及阿達格昔布各經口投與。
實施例54. 如實施例1至53中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物每天投與一次、兩次、三次或四次。
實施例55. 如實施例54之方法，其中該式(10b)之化合物每天投與一次；且阿達格昔布每天投與兩次。
實施例56. 如實施例1至55中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物係以錠劑調配物形式提供。
實施例57. 如實施例1至56中任一項之方法，其中該治療減少該癌症或實體腫瘤之體積至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。
實施例58. 如實施例1至56中任一項之方法，其中該治療使該癌症或實體腫瘤穩定。
實施例59. 如實施例1至58中任一項之方法，其中進一步評估該個體之與抗腫瘤反應相關的一或多種生物標記。
實施例60. 一種用於治療個體之癌症之套組，其包含： a)治療有效量之由式(10b)表示之化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合，或由下式表示之化合物： ；及 b)治療有效量之阿達格昔布， 以及有效投與之說明書。
實施例61. 如實施例60之套組，其中該式(10b)之化合物及該阿達格昔布經調配用於伴隨投與。
實施例62. 如實施例60之套組，其中該式(10b)之化合物及該阿達格昔布經調配用於依序投與。 VIII.   縮寫之清單
縮寫 定義
(e)CRF (電子)個案報告表
(p)ERK (磷酸化)胞外訊號調節激酶
AAALAC 實驗室動物照護評估及認證協會
AE 不良事件
ALK 退行性淋巴瘤激酶
ALT 丙胺酸轉胺酶(aminotransferase/transaminase)
ANC 絕對嗜中性球計數
aPTT 活化部分凝血活酶時間
AST 天冬胺酸轉胺酶(aminotransferase/transaminase)
ATCC 美國菌種中心
AUC 血漿濃度-時間曲線下面積
BBP BridgeBio Pharma
BCRP 乳癌抗藥性蛋白
BICR 盲態獨立中央審查
BOIN Bayesian最佳間隔
BQL 低於定量限值
BW 體重
BWL 體重減輕
CI 信賴區間
CLIA 臨床實驗室改良修正案
C max 最大血漿藥物濃度
CNS 中樞神經系統
CR 完全反應
CRO 合同研究組織
CT 電腦斷層攝影術
CTCAE 不良事件之常見術語標準
ctDNA 循環腫瘤去氧核糖核酸
CYP 細胞色素P450
DLT 劑量限制毒性
DNA 去氧核糖核酸
DOR 反應持續時間
DUSP6 雙特異性磷酸酶6
ECG 心電圖
ECHO 心動回聲圖
ECOG 東部腫瘤協作組
EDC 電子資料摘取(系統)
EDTA 乙二胺四乙酸
EGFR 表皮生長因子受體
EORTC 歐洲癌症研究及治療組織機構
EOS 研究結束
EOT 治療結束
FBS 胎牛血清
FDA 美國食品藥物管理局
FSH 促卵泡激素
G12C 甘胺酸12突變為半胱胺酸之突變
GCP 良好臨床規範
GLP 良好實驗室實踐
GMP 良好生產規範
GTP 三磷酸鳥苷
HBV B型肝炎病毒
HCV C型肝炎病毒
HIV 人類免疫缺乏病毒
HNSTD 最高非嚴重毒性劑量
HPMC 羥丙基甲基纖維素
IACS 應用癌症科學研究所
IACUC 機構動物照護及使用委員會
IB 研究人員手冊
ICF 知情同意書
ICH 國際協調會議
IEC 獨立倫理委員會
INR 國際標準化比值
IRB 機構審查委員會
IV 靜脈內
KRAS Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物
LC-MS/MS 液相層析聯合質譜
LD (或LDi) 最長直徑
LVEF 左心室射出分率
MAPK 促有絲分裂活化蛋白激酶
MATE 多藥及毒素擠出蛋白
MRI 磁共振造影
MTD 最大耐受劑量
MUGA 多閘控獲取掃描(放射性核種血管攝影術)
NCI 美國國家癌症研究院
NGS 下一代定序
NOD/SCID 非肥胖型糖尿病/嚴重合併性免疫缺失
NSCLC 非小細胞肺癌
OATP 有機陰離子運輸蛋白多肽
ORR 客觀反應率
OS 總存活期
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
PD 進行性疾病
PD-1 計劃性細胞死亡-1
PD-L1 計劃性細胞死亡配體-1
PET 正電子發射斷層掃描
PFS 無進展存活期
P-gp P-醣蛋白
PI 藥品說明書
PK 藥物動力學
PO 經口( Per os) (經口投與、藉由口腔)
PR 部分反應
PS 體能狀態
PT 凝血酶原時間
PTPN11 蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體第 11 型，編碼SHP2之基因
QD 每天一次
RAF 快速加速之纖維肉瘤
RAS 經歷突變為致癌基因突變且尤其突變為通常與人類癌症相關之一些基因(如大腸、肺及胰臟的)之基因家族中之任一者
REB 研究倫理委員會
RECIST 實體腫瘤之反應評估標準
RNA 核糖核酸
RP1bD 建議1b期劑量
RP2D 建議2期劑量
RPM 轉/分鐘
RPMI 洛斯維·帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)
RTK 受體酪胺酸激酶
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計劃
SD (實例1) 標準差
SD 穩定疾病
SEM 平均值之標準誤差
SGOT 血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶
SGPT 血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶
SHP2 含有Src同源性-2之蛋白質酪胺酸磷酸酶2
SRC 安全審查委員會
STD10 10%動物中具有嚴重毒性劑量(severely toxic dose in 10% of animals)
SUSAR 嚴重的未預期疑似不良反應
TEAE 治療引發之不良事件
TGI 腫瘤生長抑制
T max 在藥物投與後達到最大藥物濃度之時間
UHPLC 超高效液相層析
ULN 正常上限
US 美國
IX. 實例  實例1：式(10b)及化合物A之活體內功效 A. 材料
測試物品 1 號 -- 式 (10b) ：
化學名稱：6-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-3-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮
分子式：C 21H 26Cl 2N 4O 2
分子量：437.37
測試物品 2 號 -- 化合物 A ：
化學名稱：6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌𠯤-1-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
CAS號：252403-56-6
分子式：C 30H 30F 2N 6O 3
分子量：560.6
細胞株。NCI-H358細胞株係購自ATCC。其為含有KRAS G12C之異型接合突變的人類NSCLC細胞株。使細胞在具有5% CO 2之37℃組織培養培育箱(Thermo Fisher)中之含有麩醯胺酸(Thermo Fisher #22400-089) +10% 胎牛血清(FBS，Thermo Fisher # 10099-141)的RPMI 1640中培養。
測試動物。此實驗中使用雌性NOD/SCID小鼠(Beijing Anikeeper Biotech Co., Ltd)。動物在異種移植植入時為6~8週齡。涉及此研究中之動物之照護及使用的方案及任何修正或程序在執行之前均經過Crown Bioscience Ltd.之機構動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee；IACUC)審查及批准。在研究期間，根據實驗室動物照護評估及認證協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care；AAALAC)之規定進行動物照護及使用。
所有小鼠均圈養於Light Muller Building, Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park, No.21 Huoju Road, Changping District, Beijing, China的AAALAC認可的動物研究機構中。所有動物均維持在監管全面及良好執行的健康監督程式之動物機構的獸醫監督及照護下。
小鼠圈養於聚碸IVC籠子(325mm × 210mm × 180mm)中，其中最大五隻動物，且自由獲取食物及水，且12小時開燈/12小時關燈。所有動物均任意接受經輻射之標準嚙齒動物食物——大鼠及小鼠生長培育飼料飲食(Beijing Keao Xieli Feed Co., LTD)。每天監測小鼠，且每隔一週更換一次籠子。 B. 實驗程序
調配物。在0.5%甲基纖維素中製備式(10b)。為了製備0.5%甲基纖維素溶液，將甲基纖維素散劑(400 cP，Sigma # M0262)添加至加熱的80℃無菌水中。該溶液在80℃下在攪拌下培育3~4小時，接著在4℃下在連續攪拌下培育18小時。在用無菌H 2O調整最終體積之後，在4℃下再攪拌該溶液30 min，接著使用0.45 µM無菌過濾器過濾。將製備的0.5%甲基纖維素溶液儲存在4℃下以供將來使用。
為了製備於0.5%甲基纖維素中之式(10b)給藥懸浮液，將稱重的化合物置放於玻璃瓶中，且用注射器將0.5%甲基纖維素溶液添加至小瓶中。在渦旋30秒之後，小瓶在水浴超音波發生器(Shanghai Kudos Ultrasonic Instrument Co., LTD，型號SK2510HP)中在「高」設定上在室溫下音波處理~ 20 min，直至獲得無可見固體的灰白色懸浮液。將所製備的給藥懸浮液儲存在4℃下，同時輕輕地連續攪拌。新鮮給藥懸浮液每週製備一次。
在拉巴索(Labrasol) (Gattefosse #3074)中製備化合物A。為了製備化合物A給藥溶液，將稱重的化合物置放於玻璃瓶中，且將拉巴索添加至小瓶中。將混合物渦旋30秒，在水浴超音波發生器(Shanghai Kudos Ultrasonic Instrument Co., LTD，型號SK2510HP)中音波處理~ 5 min，直至獲得淡黃色溶液。將給藥溶液儲存在4℃下，同時輕輕地連續攪拌。新鮮給藥溶液每週製備一次。緊接在對動物給藥化合物A之前，將給藥溶液與等體積之無菌ddH 2O混合，渦旋，且接著在室溫下培育10 min，此時形成均勻溶液且用於對小鼠給藥。在添加水後一小時內使用稀釋的給藥溶液。
活體內模型化、治療及資料分析。對於用NCI-H358細胞進行之異種移植研究而言，將體積為100 µL之含5百萬個細胞與50%基質膠(BD bioscience #356234)之無菌PBS (Hyclone Laboratories #SH30256.01)皮下注射至雌性6~8週齡NOD/SCID小鼠(Beijing Anikeeper Biotech Co.,Ltd)之右側腹中。用測徑規進行腫瘤尺寸量測，且使用標準公式：長度×寬度 2/2計算，其中長度及寬度分別為腫瘤長徑及短徑。
當平均腫瘤體積達到250 mm 3時，基於腫瘤體積及體重兩者，將小鼠隨機分組至8隻之群組中。基於StudyDirector軟體版本3.1.399.19 (StudyLog)之「匹配的分佈(Matched distribution)」法/「分級(Stratified)」法進行隨機分組。接著，經由經口管飼(PO)，小鼠用媒劑、在三種給藥水準(100 mg/kg QD、30 mg/kg QD及10 mg/kg QD)中之一者下的單獨化合物A、在兩種給藥水準(100 mg/kg QD及50 mg/kg QD)中之一者下的單獨式(10b)、或兩種化合物之組合治療，如下文所示。式(10b)在上午投與，且化合物A在下午投與，其中上午及下午給藥間隔6小時。
群組 治療
A 0.5%甲基纖維素QD AM + 50%拉巴索QD PM
B 0.5%甲基纖維素AM +化合物A 100 mg/kg QD PM
C 0.5%甲基纖維素AM +化合物A 30 mg/kg QD PM
D 0.5%甲基纖維素AM +化合物A 10 mg/kg QD PM
E 式(10b) 100 mg/kg QD AM+50%拉巴索QD PM
F 式(10b) 50 mg/kg QD AM+50%拉巴索QD PM
G 式(10b) 100 mg/kg QD AM +化合物A 100 mg/kg QD PM
H 式(10b) 50 mg/kg QD AM +化合物A 100 mg/kg QD PM
I 式(10b) 100 mg/kg QD AM +化合物A 30 mg/kg QD PM
J 式(10b) 100 mg/kg QD AM +化合物A 10 mg/kg QD PM
給藥在皮下植入腫瘤細胞~2週後開始。式(10b)之給藥體積為5 mL/kg，化合物A之給藥體積為6 mL/kg，且基於來自兩週一次量測之個別小鼠重量進行調整。量測腫瘤體積，一週兩次。在StudyDirector軟體版本3.1.399.19 (StudyLog)中獲取體重及腫瘤體積。在給藥後21天(所有給藥水準，但10 mg/kg式(10b)除外)或29天(10 mg/kg式(10b))，按照下文描述之血液採集方法，在最後一次劑量之化合物A後2小時(在最後一次劑量之式(10b)後8小時)收集血漿樣品。
使用Microsoft Excel及GraphPad Prism 8.0分析資料。第0天為治療開始前之日。基於以下公式計算體重變化及腫瘤生長抑制(tumor growth inhibition；TGI)。 體重變化% = (BW i-BW 0)/BW 0*100% BW i及BW 0分別為個別小鼠在量測第I天及第0天之體重。 TGI% = (C i-T i)/(C i-C 0)*100% T i及C i分別為治療組及媒劑組在量測天之平均腫瘤體積；C 0為媒劑組在第0天之平均腫瘤體積。
血液採集以用於藥物動力學分析。經由眶後竇獲得活動物之血液以用於藥物動力學(PK)分析。小鼠被牢固地緊抓住耳朵後面且稍微向一側旋轉，以使得一次性無菌微毛細管可插入於眼球後且輕輕地旋轉以使竇腔破裂。血液流過毛細管，直接至K 2EDTA管(Jiangsu KangJian Medical Apparatus Corporation #044022)中至100 µL之體積。倒轉管中之血液若干次以使EDTA均勻分佈。為了分離血漿，各管在桌上型離心機(Eppendorf，型號5424R)中以8000 rpm在無制動之情況下離心5分鐘。小心地將上清液(血漿)轉移至微量離心管中且在儲存在-80℃下之前置放至乾冰上。
小鼠血漿中式 (10b) 及化合物 A 之 LC-MS/MS 定量。使用經驗證的LC-MS/MS方法定量小鼠血漿中式(10b)及化合物A之濃度。對於血漿樣品分析而言，用200 µL含有格列吡嗪(Glipizide) (100 ng/mL)之乙腈沈澱20 µL各樣品作為內標物。將此懸浮液渦旋1 min且以4,000 rpm離心10 min，之後將80 µL萃取物等分以用於LC-MS/MS分析。在上Shimadzu Nexera UHPLC系統聯合在正模式(ESI+)下操作之Sciex 6500 TQ-S三重四極質譜儀(MS/MS)進行LC-MS/MS分析。質譜源條件設定如下：離子噴霧電壓(5500伏)，CAD (8)，CUR (35)，TEM (450)，GS1 (60)，GS2 (60)，EP (10)，CXP (12)，CEM (2000)；且對於式(10b)：DP (40)，CE (65)；對於化合物A：DP (40)，CE (47)；對於內標物：DP (35)，CE (20)。式(10b)及化合物A使用Waters X-Bridge BEH C18管柱(2.1×50 mm，1.7 µm)分離，且藉由多反應監測轉換(對於式(10b)，m/z 437.10＞186.10；對於化合物A，m/z 561.20＞134.20；且對於內標物，m/z 446.20＞321.10)偵測。注射體積為2 µL。LC移動相A為含有1 mM乙酸銨之0.025%甲酸-水，且移動相B為含有5 mM乙酸銨之100%甲醇。梯度(B%)為2% (0-0.4 min)，2-65% (0.4-1.7 min)，65-90% (0.7至1.3 min)，90% (1.3-1.9 min)，90-2% (1.9至1.91 min)，2% (1.91-2.5min)。流速為0.6 mL/min。管柱溫度為60℃。在此等條件下，式(10b)之滯留時間為1.42 min，化合物A及內標物之滯留時間為1.44 min。該方法用3 - 3,000 nM之分析範圍(對於式(10b)及化合物A兩者)在未經治療之CD-1小鼠血漿中驗證。 C. 結果
索托拉西布(AMG 510)為特異性靶向KRAS G12C突變體之KRAS共價抑制劑。其已證實在患有含有KRAS G12C突變之實體腫瘤(包括NSCLC)之患者中的單一藥劑反應。特定言之，在CodeBreaK 100研究中，具有NSCLC之子群組具有確認的32.2%之客觀反應率(完全或部分反應)及88.1%之疾病控制率(客觀反應或穩定疾病)；中值無進展存活期為6.3個月。Hong等人, N. Engl. J. Med.2020; 383:1207-1217。無偏性功能基因體學途徑亦將SHP2鑑別為KRAS G12C抑制下之一漏洞。KRAS G12C之抑制經由多種經由SHP2傳訊之RTK誘導MAPK路徑之自適應反饋活化。此研究設計成評估SHP2抑制劑式(10b)與KRAS G12C抑制劑化合物A之組合在活體內含有KRAS G12C之人類NSCLC腫瘤模型中的作用。
用式 (10b) 及化合物 A 之組合治療導致在含有 KRAS G12C 之 NSCLC 的 皮下模型中的腫瘤生長抑制。藉由皮下植入含有KRAS G12C之NCI-H358細胞產生小鼠腫瘤異種移植模型，且其用於測試式(10b)與化合物A之組合的活體內抗腫瘤反應。將含有確立的NCI-H358皮下腫瘤之小鼠隨機分組，且用媒劑、單獨化合物A、單獨式(10b)、或兩種化合物之組合治療，經口遞送21天。式(10b)每天在上午投與，且化合物A每天在下午投與，其中上午及下午給藥間隔6小時。藉由測徑規每兩週一次監測腫瘤體積，且記錄體重。 圖 1A 至圖 1E中呈現之資料表示平均值±SEM，且N=8隻小鼠/群組(對於 圖 1B 至圖 1E)及10隻(對於 圖 1A)。
圖 1A顯示在以指示之劑量水準，自第1至28天，每天經口給藥式(10b)、化合物A或兩種測試品之組合後，攜帶NCI-H358腫瘤的雌性NOD/SCID小鼠的平均(+/- SEM)腫瘤體積(mm 3)。
如 圖 1A、 圖 1B及 圖 1D以及 表 1及 表 2中所示，用單獨式(10b)治療以劑量依賴性方式抑制NCI-H358腫瘤之生長，從而導致分別在100 mg/kg QD及50 mg/kg QD下，在研究第21天，89%及46%的腫瘤生長抑制(TGI)。用單獨化合物A治療亦以劑量依賴性方式抑制NCI-H358腫瘤之生長，其中在100 mg/kg QD、30 mg/kg QD及10 mg/kg QD下觀測到腫瘤消退。值得注意的是，相較於單獨藥劑，化合物A 10 mg/kg QD及式(10b) 100 mg/kg QD之組合更強力地抑制腫瘤生長，引起腫瘤消退( 圖 1A)。當式(10b) 100 mg/kg QD與在30 mg/kg及100 mg/kg QD下之化合物A組合( 圖 1B及 圖 1D)時，觀測到抗腫瘤活性之顯著增強，此可能係歸因於化合物A的穩固單一藥劑反應。所有給藥條件均視為良好耐受的，如藉由在研究期間維持小鼠體重所示( 圖 1C及 圖 1E)。儘管在此研究中觀測到隨機小鼠損失(mouse loss)，但歸因於缺乏劑量依賴性，小鼠損失不視為治療相關的( 表 3)。 表 1 ： 在 100 mg/kg 下之式 (10b) 及在 10 mg/kg 下之化合物 A 的 組合研究之概述。
群組 (n=10) 第 29 天
平均腫瘤消退 消退之數目 平均體重變化
媒劑 - 0/10 +5.1%
式(10b) 100 mg/kg QD 14% 8/10 -6.5%
化合物A 10 mg/kg QD 13% 9/10 -0.3%
化合物A 10 mg/kg QD + 式(10b) 100 mg/kg QD 83% 10/10 -2.4%
表 2 ：自圖 1B 至圖 1E 中顯示之研究，在最後一次劑量之化合物 A 後 2 小時 ( 在最後一次劑量之式 (10b) 後 8 小時 ) 處之 終點 TGI 及血漿濃度。
治療 第 21 天 TGI (%) 化合物 A 血漿濃度 (µM) 式 (10b) 血漿濃度 (µM)
媒劑 0% BQL BQL
化合物A 100 mg/kg QD 137% 8.77 ± 7.25 BQL
化合物A 30 mg/kg QD 126% 2.02 ± 0.31 BQL
式(10b) 100 mg/kg QD 89% BQL 7.54 ± 1.60
式(10b) 50 mg/kg QD 46% BQL 4.44 ± 1.05
化合物A 100 mg/kg QD+ 式(10b) 100 mg/kg QD 136% 7.79 ± 3.40 5.41 ± 3.43
化合物A 100 mg/kg QD+ 式(10b) 50 mg/kg QD 131% 9.20 ± 5.29 5.52 ± 1.46
化合物A 30 mg/kg QD+ 式(10b) 100 mg/kg QD 133% 2.70 ± 0.92 8.27 ± 1.18
TGI%=(Ci-Ti)/(Ci-C 0) *100%。Ti及Ci分別為治療組及媒劑組在量測天之平均腫瘤體積；C 0表示媒劑組在第0天之平均腫瘤體積。對於血漿濃度而言，資料表示平均值±SD。N=4隻小鼠/群組。BQL，低於定量限值(3 nM)。
在最後一次劑量之化合物A後2小時(在最後一次劑量之式(10b)後8小時)進行藥物動力學分析( 表 2)。在最後一次劑量後2小時，在血漿中偵測到顯著濃度之化合物A，其中30 mg/kg產生2.0 µM，且100 mg/kg產生8.8 µM。化合物A血漿濃度未受用式(10b)之治療影響。當作為單一藥劑(7.5 µM)及與化合物A組合(5-10 µM)投與時，在給藥後8小時，式(10b) 100 mg/kg產生類似顯著血漿濃度。當作為單一藥劑(4.4 µM)及與化合物A組合(5.5 µM)投與時，在給藥後8小時，式(10b) 50 mg/kg給藥亦產生類似顯著血漿濃度。資料表明在小鼠中，化合物A與式(10b)之間無藥物-藥物相互作用。 表 3 ： 圖 1B 至圖 1E 中呈現之功效研究中之小鼠發病之概述。
治療組 小鼠損失及觀測 (n=8 隻小鼠 / 群組 )
媒劑 無
化合物A 100 mg/kg QD 無
化合物A 30 mg/kg QD 無
式(10b) 100 mg/kg QD 第18天(發現死亡) 第21天(發現死亡)
式(10b) 50 mg/kg QD 第3天(BWL) 第12天(BWL) 第19天(BWL)
化合物A 100 mg/kg QD+ 式(10b) 100 mg/kg QD 第8天(發現死亡) 第15天(發現死亡) 第16天(發現死亡)
化合物A 100 mg/kg QD+ 式(10b) 50 mg/kg QD 第15天(BWL) 第17天(發現死亡)
化合物A 30 mg/kg QD+ 式(10b) 100 mg/kg QD 第10天(BWL)
各事件(小鼠損失)指示損失一隻小鼠，其中天數指示自研究中移出小鼠時之給藥日。BWL，體重減輕；QD，每天給藥一次。 D. 結論
在含有KRAS G12C突變之NCI-H358 NSCLC異種移植模型中，用式(10b)與化合物A之組合治療穩固地抑制腫瘤生長。詳言之，用作為單一藥劑之化合物A 10 mg/kg QD治療引起腫瘤生長抑制，且與式(10b)之組合引起腫瘤消退。用較高劑量之作為單一藥劑之化合物A (30 mg/kg QD或100 mg/kg QD)治療引起穩固腫瘤消退；與(10b)之組合不會顯著地進一步抑制腫瘤體積。用在100 mg/kg QD下之式(10b)單一療法治療引起近似腫瘤停滯。所有測試之治療條件在小鼠模型中均具有良好耐受性。 實例2：式(10b)及索托拉西布之組合之活體內功效 A. 材料
測試物品 1 號 -- 式 (10b) ：
化學名稱：6-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-3-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮
分子式：C 21H 26Cl 2N 4O 2
分子量：437.37
測試物品 2 號 --索托拉西布：
CAS號：2296729-00-3
分子式：C 30H 30F 2N 6O 3
分子量：560.6 B. 實驗程序
腫瘤細胞株培養。將人類NSCLC NCI-H358細胞株(Shanghai Institutes for Biological Sciences of Chinese Academy of Sciences)用補充有10%熱滅活胎牛血清(Gibco，目錄10099-141C)之RPMI-1640培養基(Gibco，目錄C22400500BT)活體外維持在具有5% CO 2之37℃箱中。將第9代NCI-H358細胞解凍且擴增，且收集第13代細胞用於接種。人類NSCLC NCI-H2122細胞株(美國菌種中心)用補充有10%熱滅活胎牛血清(Gibco，目錄10091-148)之RPMI-1640培養基(Gibco，目錄C22400500BT)活體外維持在具有5% CO 2之37℃箱中。將第6代NCI-H2122細胞解凍且擴增，且收集第14代細胞以用於接種。
動物接種及隨機分組。所有實驗在執行之前均經過Crown Bioscience Inc.之機構動物照護及使用委員會(IACUC)審查及批准，且係根據實驗室動物照護評估及認證協會(AAALAC)之規定進行。對於NCI-H358研究而言，對75隻6至8週齡之NOD/SCID雌性小鼠(Beijing Anikeeper Biotech Co., Ltd)在右前腹區域皮下接種NCI-H358腫瘤細胞(5×10 6個細胞/小鼠)，該等腫瘤細胞係懸浮於1:1比率之PBS:基質膠(Corning，目錄354234)中，體積為0.1 mL/小鼠。在細胞接種後13天，當平均腫瘤體積為160 mm 3時，按腫瘤體積(尺寸mm 3)，將小鼠隨機分組至四個群組(10隻小鼠/群組)中。對於NCI-H2122研究而言，對80隻6至8週齡之BALB/c雌性裸小鼠(GemPharmatech Co., Ltd)在右前腹區域皮下接種NCI-H2122腫瘤細胞(1×10 7個細胞/小鼠)，該等腫瘤細胞係懸浮於1:1比率之PBS:基質膠(Corning，目錄356234)中，體積為0.1 mL/小鼠。在細胞接種後9天，當平均腫瘤體積為180 mm 3時，按腫瘤體積(尺寸mm 3)，將小鼠隨機分組至四個群組(10隻小鼠/群組)中。
給藥。藉由經口管飼，每天一次，對攜帶NCI-H358腫瘤之雌性NOD/SCID小鼠(10隻動物/群組)之四個群組投與以下治療方案中之一者持續28天之時段：1)媒劑、2)式(10b) (100 mg/kg)、3)索托拉西布(10 mg/kg)或4)式(10b) (100 mg/kg)及索托拉西布(10 mg/kg)之組合。藉由經口管飼，每天一次，對攜帶NCI-H2122腫瘤之雌性BALB/c裸小鼠(10隻動物/群組)之四個群組投與以下治療方案中之一者持續21天之時段：1)媒劑、2)式(10b) (100 mg/kg)、3)索托拉西布(100 mg/kg)或4)式(10b) (100 mg/kg)及索托拉西布(100 mg/kg)之組合。
式 ( 10b ) 調配物。藉由稱量所需量之甲基纖維素(Sigma-Aldrich，目錄M0262，黏度400 cP)至玻璃瓶中製備式(10b)調配緩衝液(0.5% v/v甲基纖維素於無菌去離子水中)。在用攪拌棒連續磁攪拌下添加等效於75% v/v之預期最終體積的無菌去離子水，且在室溫下攪拌直至完全溶解。接著，用無菌去離子水使緩衝液達到最終體積。1.025之校正因子應用於式(10b)調配物以適應純度(97.7%)。
製備10 mg/mL (在校正因子之情況下，10.25 mg/mL)之式(10b)工作懸浮液，且藉由經口管飼以10 mL/kg劑量體積向小鼠投與(對於100 mg/kg劑量)。為了製備式(10b)調配物，將化合物精確稱量至玻璃瓶中。將等效於70% v/v之預期最終體積之式(10b)調配緩衝液添加至含有藥物物質之玻璃瓶中，且使用1/4吋探針充分混合4至9分鐘，直至達成無較大可見聚結物/粒子的均質懸浮液。將其餘部分之懸浮媒劑添加至含有藥物物質之分散液中以達到預期最終體積。充分混合懸浮液30分鐘，儲存在4℃下一週，且在每日給藥前及整個給藥期間充分混合。
索托拉西布調配物。藉由稱量所需量之HPMC (Sigma-Aldrich，目錄H3785)及Tween 80 (Sigma-Aldrich，目錄P4780)至玻璃瓶中製備索托拉西布調配緩衝液(2% v/v HPMC/1% v/v Tween 80於無菌去離子水中)。在用攪拌棒連續磁攪拌下添加等效於80% v/v之預期最終體積的無菌去離子水，且在室溫下攪拌直至完全溶解。接著，用無菌去離子水使緩衝液達到最終體積。
製備1 mg/mL及10 mg/mL之索托拉西布工作懸浮液，且藉由經口管飼以10 mL/kg劑量體積向小鼠投與(分別對於10 mg/kg及100 mg/kg劑量)。為了製備索托拉西布調配物，將化合物精確稱量至玻璃瓶中。將等效於100% v/v之預期最終體積之索托拉西布調配緩衝液添加至含有藥物物質之玻璃瓶中且充分混合，直至達成無較大可見聚結物/粒子的均質懸浮液。充分混合該懸浮液，且儘可能快地給藥工作懸浮液。每天製備懸浮液，且在給藥前及在整個給藥期間充分混合。
腫瘤及體重量測。在以二維隨機分組後使用測徑規每週量測腫瘤體積兩次，且體積使用公式：腫瘤體積= (長度×寬度×寬度)/2，以mm 3為單位表述，其中長度定義為最長腫瘤尺寸，且寬度定義為垂直於長度之最長腫瘤尺寸。在層流箱中進行給藥以及腫瘤及體重量測。記錄各組之個別小鼠腫瘤體積(及平均腫瘤體積(±平均值之標準誤差(SEM))。使用第1天(0)及所指示量測日(i)平均腫瘤體積量測值，用公式：TGI (%) = (1 - (Ti-T0) / (Ci-C0)) × 100，計算各治療組(T)與對照組(C)的腫瘤生長抑制(TGI) (抗腫瘤效用之指示物)。在最後連續日劑量(第29天)後之日計算TGI，且僅在≤ 100%時報導。亦評估腫瘤消退(REG)，且定義為相較於第1天之第一次給藥，在所指示之研究日的腫瘤具有較小腫瘤體積。若TGI ＞100%，則替代地報導平均腫瘤消退，且其藉由測定相較於第1天之第一次給藥，在如所指示之最後連續日劑量後之日之腫瘤消退的平均百分比計算。
亦每週記錄體重(BW)兩次。使用給藥第一天之第1天(0)體重及給藥後所指示(i)日之體重，使用以下公式：BW變化(%) = ((BWi/BW0) × 100) - 100，計算各動物的以百分比表述的個別小鼠體重及體重變化。記錄群組之平均體重變化(± SEM)。若群組中＞20%之小鼠具有≥20%體重減輕，或群組中＞20%之小鼠自發地死亡或具有任何需要安樂死的痛苦臨床症狀，則治療不考慮為耐受。
記錄動物腫瘤及體重量測資料，且使用Study Director TM軟體(版本3.1.399.19)儲存。所有分析均使用GraphPad Prism軟體(版本9)進行或在Microsoft Excel中根據原始資料計算。
統計分析 。用GraphPad Prism軟體(版本9)進行統計分析。對於比較媒劑組與所有其他群組之統計分析而言，在指定天數內應用雙向重複量測方差分析(ANOVA)，隨後對平均值進行事後杜凱氏多重比較測試(Tukey's multiple comparison)。對於比較單一療法群組及組合群組之統計分析而言，在指定天數內在各單一療法群組平均值與組合群組平均值之間進行雙向重複量測ANOVA。p值小於0.05視為統計學上顯著。
實驗終點。經由行為觀測及重量檢查，每週監測動物健康至少兩次。在腫瘤接種後，每天檢查動物之發病率及死亡率。在常規監測期間，檢查動物之腫瘤生長及治療對行為之任何影響，諸如運動性、食物及水消耗、體重增加/減輕、眼/毛髮粗燥(matting)及任何其他異常。
當動物達到以下安樂死標準中之一者時定義為研究終點：在任何時間相對於第1天≥20%體重減輕；相對於第1天≥15%體重減輕持續72小時；個別腫瘤體積≥3000 mm 3；或當平均腫瘤體積達到≥2000 mm 3時，各群組中之所有小鼠均安樂死。在NCI-H358研究中，所有群組中之動物在第34天或第35天安樂死；且在NCI-H2122研究中，所有群組中之動物在第21天或第22天安樂死。 C. 結果
索托拉西布(AMG 510)為特異性靶向KRAS G12C突變體之KRAS共價抑制劑。其已證實在患有含有KRAS G12C突變之實體腫瘤(包括NSCLC)之患者中的單一藥劑反應。特定言之，在CodeBreaK 100研究中，具有NSCLC之子群組具有確認的32.2%之客觀反應率(完全或部分反應)及88.1%之疾病控制率(客觀反應或穩定疾病)；中值無進展存活期為6.3個月。Hong等人, N. Engl. J. Med.2020; 383:1207-1217。細胞株研究已顯示，SHP2抑制劑增加KRAS-GDP佔有率且增強KRAS G12C抑制劑功效，因為當前代之KRAS G12C抑制劑僅抑制KRAS G12C之GDP結合形式。無偏性功能基因體學途徑將SHP2鑑別為KRAS G12C抑制下之一漏洞。添加SHP2抑制至靶向突變KRAS G12C之治療劑中可以若干方式改良功效。因為突變KRAS G12C在此等兩種狀態之間保持一定程度的循環，所以KRAS G12C之GTP結合形式在索托拉西布存在下仍可活化ERK傳訊。SHP2抑制降低RAS之SOS1依賴性GTP負載，其引起RAS-GDP含量升高，且可因此增強索托拉西布之功效。另外，已證實RTK/MAPK路徑之上游或下游介體之補償性旁路傳訊反饋活化在臨床前及臨床上降低KRAS G12C抑制劑的效用，且SHP2抑制可抑制此反饋活化。
SHP2抑制亦可增強KRAS G12C抑制劑在具有結果已經尤其不良之分子子類型之患者中的抗腫瘤活性。舉例而言，在大致20%之KRAS突變NSCLC中發現腫瘤抑制因子Kelch樣ECH相關蛋白1 (KEAP1)中之突變，且KRAS及KEAP1之共突變與較不良預後及臨床結果相關。
進行兩個研究，以確定SHP2抑制劑式(10b)及索托拉西布之組合是否相比於任一單獨藥劑增強抗腫瘤活性。用攜帶KRAS G12C突變之NSCLC NCI-H358細胞株衍生的異種移植模型及攜帶KRAS G12C、KEAP1及STK11共突變之NSCLC NCI-H2122細胞株衍生的異種移植模型進行研究。
用式 (10b) 及索托拉西布之組合治療在含有 KRAS G12C 突變之 NSCLC NCI-H358 皮下異種移植模型中引起腫瘤消退。進行活體內研究，以評估式(10b)與KRAS G12C抑制劑索托拉西布之組合對於攜帶含有KRAS G12C突變之細胞株衍生之NCI-H358 NSCLC異種移植模型的雌性NOD/SCID小鼠中之腫瘤體積的影響。對雌性NOD/SCID小鼠皮下植入NSCLC NCI-H358腫瘤細胞。當腫瘤達到160 mm 3之平均尺寸時，將小鼠隨機分組至治療組(n=10/組)中，且藉由自第1天至第28天，每天一次經口管飼，給藥指示含量之媒劑、100 mg/kg式(10b)、10 mg/kg索托拉西布或100 mg/kg式(10b)及10 mg/kg索托拉西布之組合。每週量測小鼠腫瘤體積兩次，直至第34天，且結果顯示至第29天。
如 圖 2A及 表 4中所示，式(10b)及索托拉西布之組合顯示比用作為單一療法之任一測試物品治療顯著更大的抗腫瘤活性。在每天一次經口投與式(10b) (100 mg/kg)及索托拉西布(10 mg/kg)之組合之後，相較於兩個單一療法群組( 圖 2A及 表 4)，在組合群組中觀測到統計學上顯著的腫瘤體積減小，且第29天平均腫瘤消退顯著增加至83% ( 表 4)。結果亦顯示，式(10b)及索托拉西布兩者在所測試劑量水準下均具有單一療法抗腫瘤活性。在每天一次經口投與式(10b) (100 mg/kg)或索托拉西布(10 mg/kg)之後，均觀測到兩個治療組之腫瘤體積相較於媒劑組的統計學上顯著減小( 圖 2A及 表 4)，其中式(10b)及索托拉西布單一療法群組之第29天平均腫瘤消退分別為14%及13%。 表 4 ： 作為單一療法與組合形式之式 (10b) 及索托拉西布在攜帶 NCI-H358 皮下細胞株衍生之腫瘤的 NOD/SCID 小鼠 中之抗腫瘤活性的概述
群組 (n=10) 治療 劑量水準(mg/kg) 第29 天
平均腫瘤體積(mm 3) (± SEM) 平均腫瘤REG 相對於媒劑之p 值* 相對於式(10b) 之p 值** 相對於索托拉西布之p 值**
1 媒劑 - 574 (± 64) - - - -
2 式(10b) 100 138 (± 17) 14% ＜0.0001 - -
3 索托拉西布 10 139 (± 27) 13% ＜0.0001 - -
4 式(10b) 100 27 (± 3) 83% ＜0.0001 ＜0.0001 0.0004
索托拉西布 10
縮寫：ANOVA=方差分析；NOD/SCID=非肥胖型糖尿病/嚴重合併性免疫缺失；n=數目；REG=消退；SEM=平均值之標準誤差。 注意：自第1天至第28天每天進行經口給藥，且在第34天進行最後一次腫瘤量測。對於統計分析：自第5至29天進行群組平均值之雙向重複量測ANOVA，隨後事後杜凱氏多重比較測試，以用於媒劑組比較*；且自第5至29天進行單一療法及組合群組平均值之雙向重複量測ANOVA，以用於組合群組比較**。
如 圖 2B中所示，在小鼠模型中，治療對於體重無影響且所有治療均具有良好耐受性。
用式 (10b) 及索托拉西布之組合治療在含有 KRAS G12C 、 KEAP1 及 STK11 共突變之 NSCLC NCI-H2122 皮下異種移植模型中引起腫瘤生長抑制。進行活體內研究，以評估式(10b)與KRAS G12C抑制劑索托拉西布之組合對於攜帶含有KRAS G12C突變之細胞株衍生之NCI-H2122 NSCLC異種移植模型的BALB/c裸小鼠中之腫瘤體積的影響。該模型亦具有若干共存的突變，包括造成KEAP1及STK11之功能喪失的KEAP1 (KEAP1 A203fs)中之框移插入及STK11 (STK11 G279fs)中之框移缺失。當腫瘤達到180 mm 3之平均尺寸時，將小鼠隨機分組至治療組(n=10/組)中，且藉由自第1天至第21天，每天一次經口管飼，給藥指示含量之媒劑、100 mg/kg式(10b)、100 mg/kg索托拉西布或100 mg/kg式(10b)及100 mg/kg索托拉西布之組合。每週量測小鼠腫瘤體積及體重兩次，直至第21天。
如 圖 3A及 表 5中所示，式(10b)及索托拉西布之組合顯示比用作為單一療法之任一測試物品治療顯著更大的抗腫瘤活性。在每天一次經口投與式(10b) (100 mg/kg)及索托拉西布(100 mg/kg)之組合之後，相較於兩個單一療法群組，在組合群組中觀測到統計學上顯著的腫瘤體積減小( 圖 3A及 表 5)，且第21天腫瘤生長抑制顯著增加至96% ( 表 5)。結果亦顯示，式(10b)及索托拉西布兩者在所測試劑量水準下均具有單一療法抗腫瘤活性。在每天一次經口投與式(10b) (100 mg/kg)或索托拉西布(100 mg/kg)之後，相較於媒劑組，觀測到兩個治療組之腫瘤體積統計學上顯著減小( 圖 3A及 表 5)，且式(10b)及索托拉西布單一療法群組之第21天腫瘤生長抑制分別為58%及72% ( 表 5)。 表 5 ： 作為單一療法及組合形式之式 (10b) 及索托拉西布在攜帶 NCI-H2122 皮下細胞株衍生之腫瘤的 BALB/c 裸小鼠中之抗腫瘤活性的概述
群組 (n=10) 治療 劑量水準(mg/kg) 第21 天
平均腫瘤體積(mm 3) (± SEM) TGI 相對於媒劑之p 值* 相對於式(10b) 之p 值** 相對於索托拉西布之p 值**
1 媒劑 - 1149 (± 98) - - - -
2 式(10b) 100 590 (± 48) 58% p＜0.0001 - -
3 索托拉西布 100 449 (± 47) 72% p＜0.0001 - -
4 式(10b) 100 221 (± 12) 96% p＜0.0001 p＜0.0001 p＜0.0001
索托拉西布 100
縮寫：ANOVA=方差分析；BALB= Bagg白化；n=數目；SEM=平均值之標準誤差；TGI=腫瘤生長抑制。 注意：自第1天至第21天每天進行經口給藥，且在第21天進行最後一次腫瘤量測。對於統計分析：自第3至21天進行群組平均值之雙向重複量測ANOVA，隨後事後杜凱氏多重比較測試，以用於媒劑組比較*；且自第3至21天進行單一療法及組合群組平均值之雙向重複量測ANOVA，以用於組合群組比較**。
如 圖 3B中所示，在小鼠模型中，索托拉西布單一療法或組合治療對於體重無影響且此等治療均具有良好耐受性。出乎意料地，式(10b)單一療法群組中之若干小鼠具有超過10%之體重減輕，因此，自第11天至第21天，將此群組中之動物置放於飲食凝膠(diet gel)上( 圖 3B)。此體重減輕之原因未知，且在此劑量水準(100 mg/kg)下之先前研究中未觀測到。重要的是，在式(10b)及索托拉西布之組合群組中以相同劑量水準(100 mg/kg)投與式(10b)，且組合具有良好耐受性( 圖 3B)。 D. 結論
此等兩個活體內研究之結果證實，在突變型KRAS G12C NSCLC NCI-H358細胞株衍生之異種移植模型及突變型KRAS G12C及KEAP1 A203fs NSCLC NCI-H2122細胞株衍生之異種移植模型中，式(10b)與索托拉西布之組合具有良好耐受性且顯示顯著的抗腫瘤益處。此等活體內研究支持組合之臨床評估，且顯示SHP2抑制可強化KRAS G12C抑制劑之反應且增加可得益於作為潛在治療之式(10b)與索托拉西布之組合的患者之數目，該等患者具有突變KRAS G12C，且具有或不具有共突變，諸如KEAP1或STK11。 實例 3 ： 式 (10b) 及阿達格昔布之組合之功效 ( 活體外 ) A. 方法
腫瘤細胞株培養。人類胰臟癌MIA PaCa-2細胞株用補充有10%熱滅活胎牛血清(Gibco，目錄16140071)之DMEM培養基(Gibco，目錄11995065)活體外維持在具有5% CO 2之37℃箱中。收集第5代MIA PaCa-2細胞用於接種。人類NSCLC NCI-H358細胞株用補充有10%熱滅活胎牛血清(Gibco，目錄16140071)之RPMI-1640培養基(Gibco，目錄21875034)活體外維持在具有5% CO 2之37℃箱中。收集第14代NCI-H358細胞用於接種。已經證實具有胞外基質之三維(3D)癌症類器官結構為生理學相關模型。因此，3D細胞存活力分析用於測試在多種多樣的KRAS G12C突變體癌細胞株，包括MIA PaCa-2及NCI-H358之情況下，阿達格昔布(MRTX849)及式(10b)之組合。對於3D增殖分析而言，將1,500個細胞/孔與100% CULTREX (R&D systems，目錄3700-100-01)混合，且接種至補充有模擬腫瘤微環境之類器官生長培養基的96孔盤中。Mia PaCa-2之完全類器官生長培養基藉由添加以下組分至高級DMEM/F-12來製備：R-脊椎蛋白(Spondin)-1 (100 ng/ml)、頭蛋白(Noggin) (100 ng/ml)、胃泌素(10 nM)、FGF 10 (100 ng/ml)、EGF (50 ng/ml)、A83-01 (500 nM)、B27補充劑(1×)、N-乙醯半胱胺酸(1 mM)、菸鹼醯胺(10 mM)、格魯塔瑪(GlutaMax) (1×)、HEPES (10 mM)、青黴素-鏈黴素(100 U/ml - 100 µg/ml)及普莫星(Primocin) (100 µg/ml)。NCI H358之完全類器官培養基藉由添加以下組分至高級DMEM/F-12來製備：R-脊椎蛋白-1 (100 ng/ml)、頭蛋白(100 ng/ml)、FGF 7 (25 ng/ml)、FGF 10 (100 ng/ml)、A83-01 (500 nM)、Y-27632 (5 µM)、SB202190 (1 µM)、B27補充劑(1×)、N-乙醯半胱胺酸(1.25 mM)、菸鹼醯胺(10 mM)、格魯塔瑪(1×)、HEPES (10 mM)、青黴素-鏈黴素(100 U/ml - 100 µg/ml)及普莫星(100 µg/ml)。在接種之後二十四小時，細胞用阿達格昔布(MRTX849)及式(10b)，以不同最終濃度，以連續稀釋液處理，如 表 6中所示。 表 6 ：阿 達格昔布 (MRTX849) 及式 (10b) 之 各種濃度
稀釋液 濃度 (μM)
阿達格昔布 (MRTX849) 式 (10b)
1 2.00 10
2 0.40 2.5
3 0.080 0.625
4 0.016 0.15625
5 0.0032 0.03906
6 0.00064 0.00977
7 0.000128 0.00244
在培育5天之後，進行3D細胞效價-Glo (Promega，目錄G9683)分析以測定細胞存活力及IC50值，資料使用GraphPad Prism 9.4.0中之劑量反應演算法擬合。使用HSA反應矩陣及Loewe模型分析評估協同作用。
患者來源之類器官建立、培養及表徵。在知情同意書(MT群組)下，自先前未經治療之CRC患者獲得以手術方式切除的腫瘤組織。在病理學家審查之後，移除正常鄰近組織。經由機械破壞及酶消化之組合分離CRC腫瘤細胞。自腫瘤類器官分離基因體DNA以用於全外顯子體定序以鑑別腫瘤特異性體細胞突變。確立CRC S002375類器官，擴增，且維持於具有基質膠/CULTREX之完全類器官培養基中。完全類器官培養基藉由添加以下組分至高級DMEM/F-12來製備：R-脊椎蛋白-1 (200 ng/ml)、頭蛋白(100 ng/ml)、胃泌素(10 nM)、EGF (50 ng/ml)、A83-01 (500 nM)、SB202190 (1 µM)、B27補充劑(1×)、N-乙醯半胱胺酸(1.25 mM)、菸鹼醯胺(10 mM)、格魯塔瑪(1×)、HEPES (10 mM)、青黴素-鏈黴素(100 U/ml - 100 µg/ml)及普莫星(100 µg/ml)。對於3D增殖分析而言，將1,000個細胞/孔與10% CULTREX (R&D systems，目錄3700-100-01)混合且接種至補充有類器官生長培養基之384孔ULA培養盤中。在接種之後二十四小時，細胞用阿達格昔布(MRTX849)及式(10b)，以不同最終濃度，以連續稀釋液處理，如 表 6中所示。在培育5天之後，進行3D細胞效價-Glo (Promega，目錄G9683)分析以測定細胞存活力及IC50值，資料使用GraphPad Prism 9.4.0中之劑量反應演算法擬合。使用HSA反應矩陣及Loewe模型分析評估協同作用。 B. 結果
在 KRAS G12C 突變癌細胞中 ， KRAS G12C 及 SHP2 抑制之組合療法比單一療法發揮更強的抗腫瘤活性。KRAS G12C突變細胞株顯示對阿達格昔布及式(10b)抑制之良好敏感性，如 表 7、 圖 5A及 圖 6 A中所示。組合治療比KRAS G12C抑制單一療法或SHP2抑制單一療法賦予更強的細胞毒性作用，如 圖 5B 至圖 5E及 圖 6B 至圖 6E中所示。患者來源之類器官(PDO)再現初始腫瘤之形態、基因及表型特徵之能力及類似的腫瘤異質性使得其成為加深吾人對疾病生物學之理解、研究驅動基因之功能用於癌症模型化、評估來自個別患者之樣本以用於離體個體化藥物篩選的強大工具。如 表 7及 圖 7A 至圖 7E中所示，進一步確認CRC PDO中阿達格昔布及式(10b)之協同作用。總而言之，活體外及離體資料證實，在胰臟癌、NSCLC及CRC中，阿達格昔布及式(10b)抑制之組合療法比各單一療法誘導更強的抗腫瘤反應。 表 7 ： 作為單一療法及組合形式之阿達格昔布及式 (10b) 在 MIA PaCa-2 及 NCI-H358 細胞株以及 S002375 CRC 患者來源之類器官模型中之抗腫瘤活性的概述
模型 (n = 3) 阿達格昔布 式10b Loewe 協同體積
IC50 ( μM) IC50 ( μM)
MIA PaCa-2 0.003 1.645 5.763
H358 0.001 0.699 3.401
S002375 0.017 294.700 8.398
實例 4 ： 式 (10b) 及阿達格昔布之組合之功效 ( 活體內 ) A. 材料
測試物品 1 號 -- 式 (10b) ：
化學名稱：6-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-3-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-3,4-二氫嘧啶-4-酮
分子式：C 21H 26Cl 2N 4O 2
分子量：437.37
測試物品 2 號 --阿達格昔布(MRTX849)：
CAS No. 2326521-71-3
分子式：C 32H 35ClFN 7O 2
分子量：604.13
細胞株。使用KRAS G12C MiaPaCa (胰臟癌)、NCI-H2122 (肺癌)及SW837 (大腸直腸癌)細胞株。SW837細胞在RPMI 1640 +10%胎牛血清中培養，MIAPaCa-2細胞在DMEM + 10%胎牛血清中培養，且NCI-H2122細胞在RPMI-1640 + 10%胎牛血清中培養。所有三個細胞株均在具有5% CO 2之37℃組織培養培育箱中培養。
測試動物。此等實驗中使用雌性免疫功能不全小鼠。在異種移植植入時，動物為5至12週齡。涉及此研究中之動物之照護及使用的方案及任何程序在研究起始之前均經過機構動物照護及使用委員會審查及批准。
所有動物均維持在獸醫工作人員之監督及照護下。每天進行監測。小鼠自由獲取標準食物及水，且12小時開燈/12小時關燈。 B. 實驗程序
調配物。在0.5%甲基纖維素中製備式(10b)且儲存在4℃下以供將來使用。
阿達格昔布(MRTX849)如先前所描述調配為例如游離鹼，且再懸浮為於10%卡布迪索(Captisol)及50 mmol/L檸檬酸鹽緩衝液pH 5.0中之溶液。
活體內生長、治療及資料分析。對於異種移植研究而言，將無菌細胞懸浮於可含有50%基質膠之無菌培養基或PBS中。將50-200 µL體積皮下注射至5~12週齡雌性小鼠之側腹中。用測徑規進行腫瘤尺寸量測且使用例如標準公式：長度×寬度 2/2計算，其中長度及寬度分別為腫瘤之長徑及短徑。
當平均腫瘤體積達到大致100至300 mm 3時，按腫瘤體積及體重兩者將小鼠隨機分組至各群組中。接著，將小鼠分配至下表中之以下治療中之一者。對於組合，選擇產生腫瘤停滯之在1至100 mg/kg PO QD範圍內的阿達格昔布劑量。
群組 治療
A 對照
B 式(10b) 1-100 mg/kg QD
C 阿達格昔布1-100 mg/kg QD
D 式(10b) (1-100 mg/kg QD) +阿達格昔布(1-100 mg/kg QD)
一旦腫瘤體積達到大致100至300 mm 3之間，則給藥開始。化合物投與之量係基於個別小鼠體重以達成計劃mg/kg劑量。一週量測腫瘤體積兩次。在研究記錄中摘取體重及腫瘤體積。給藥及體重及腫瘤體積資料收集繼續，直至媒劑對照組腫瘤體積為至少1,000 mm 3。
使用市售繪圖及統計分析套裝軟體分析資料。報導體重變化及腫瘤生長抑制(TGI)。 實例 5 ： SHP2 抑制劑化合物 (10b) 與 KRAS G12C 抑制劑之組合在患有實體腫瘤之患者中的臨床研究
可進行SHP2抑制劑化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑(例如除索托拉西布外之KRAS G12C抑制劑)之組合的臨床研究。研究之個體患有實體腫瘤，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)，視情況NSCLC之特徵在於KRAS突變(例如除Q61突變外之KRAS突變，諸如在密碼子12或13處之突變)。個體可能先前已完成標準照護治療。
當與KRAS G12C抑制劑組合使用時，臨床研究可包括劑量遞增期以評估化合物(10b)之安全性、耐受性及建議2期劑量(RP2D)。劑量遞增研究之額外目標可包括：評估化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑組合的初步抗腫瘤活性(如藉由根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST) v1.1及藉由研究人員評估的客觀反應率[ORR，完全反應(CR) +部分反應(PR)率]、反應持續時間[DOR]及無進展存活期[PFS]，以及總存活期[OS]所限定)；表徵以組合形式給與之化合物(10b)及KRAS G12C抑制劑的藥物動力學(PK) (例如根據血漿或血清濃度-時間資料，化合物(10b)及KRAS G12C抑制劑之曲線下面積[AUC]、最大藥物濃度[C max]、達到C max之時間[T max]、半衰期)；表徵化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑之組合的循環及腫瘤內目標接合(藥效學活性) (例如化合物(10b)活性與KRAS G12C抑制劑之組合的循環及腫瘤內目標接合生物標記的原始、標準化及/或基線調整的分析物訊號)；及表徵當與化合物(10b)組合給與時，KRAS G12C抑制劑之免疫原性。亦可評估周邊及腫瘤內生物標記。劑量遞增期可包括例如5-10名患者。
臨床研究亦可包括劑量擴增/最佳化時段，以評估當與KRAS G12C抑制劑組合使用時，化合物(10b)在個體(例如標準照護治療已失敗、患有具有KRAS突變之晚期NSCLC的個體)中，根據RECIST v1.1，如ORR (根據研究人員)所定義的抗腫瘤活性。劑量擴增/最佳化研究之額外目標可包括：評估化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑之組合的抗腫瘤活性的額外量測，包括如藉由RECIST v1.1所定義之ORR (根據盲態獨立中央審查[BICR])及DOR與PFS (根據研究人員及BICR)，以及OS；評估在RP2D下之化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑之組合的安全性及耐受性；表徵以組合形式給與之化合物(10b)及KRAS G12C抑制劑的PK；表徵化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑之組合的循環及腫瘤內目標接合(藥效學活性)；及表徵KRAS G12C抑制劑在與化合物(10b)組合給與時之免疫原性。亦可評估周邊及腫瘤內生物標記。劑量擴增/最佳化期可包括例如10-30名患者。
臨床研究中使用之KRAS G12C抑制劑可為例如阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3537982或LY3499446。KRAS G12C抑制劑可投與經口。
化合物(10b)如本文所描述。化合物(10b)可作為例如50及100 mg之經口膠囊投與。
研究中之個體可能已進行至少一種以一療法線或個別療法線給出的先前治療線，其包括基於鉑之雙重化學療法及抗PD-(L)1療法。研究中之個體可患有實體腫瘤，諸如特徵在於KRAS突變(例如如本文所描述之密碼子12或13中之突變)的實體腫瘤。舉例而言，研究中之個體可患有具有KRAS突變之NSCLC。 納入標準
參與臨床研究之患者將滿足下文列舉之納入標準(若適用)： 1.  個體≥18歲且願意並能夠在篩選問診時簽署知情同意書，以及直至研究結束遵守所有研究問診及要求。 2.  具有來自當地或中央實驗室對在篩選前2年內收集之腫瘤或液體生檢樣品測試之KRAS-G12C突變的文件，且不具有其他先前鑑別之可靶向驅動突變(亦即，表皮生長因子受體[EGFR]、退行性淋巴瘤激酶[ALK]、ROS1)。 3.  具有可藉由RECIST v1.1量測之疾病。 4.  根據研究人員判斷，在起始研究治療後具有＞12週之最小預期壽命。 5.  具有生育潛能之女性在篩選期間且在起始給藥之48小時內必須具有陰性血清人類絨毛膜激性腺素測試，或已進行子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除，或已閉經(定義為連續12個月閉經且藉由追蹤激素含量評估確認)。 6.  具有生育潛能之患者必須使用2種避孕方法持續研究持續時間及在最後一次劑量之研究治療之後持續至少90天(對於女性患者)或在最後一次劑量之研究治療之後持續105天(對於男性患者)，對於個別患者而言無論哪個更晚。女性患者不應在進行此研究時懷孕或母乳餵養。出於重現之目的，女性及男性患者亦必須同意在最後一次劑量之研究治療之後分別至少90天或105天內不得捐贈卵子(卵、卵母細胞)或精子。可接受之避孕方法在附錄2中充分描述。 7.  患者必須具有東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態(PS) 0-1 (參見附錄1)，在前2週內無惡化。 僅 1a 期劑量遞增8.  具有含有KRAS-G12C突變之組織學上記錄的局部晚期及不可切除性或轉移性實體腫瘤，無論是否經KRAS-G12C抑制劑治療。 9.  在所有可用的標準照護治療時或之後具有進展或疾病復發。 僅 1b 期劑量擴增 / 最佳化10.    具有組織學上記錄的局部晚期及不可切除性或轉移性NSCLC，其未用KRAS-G12C抑制劑治療。 11.    在至少一種先前全身性療法線時或之後具有進展或疾病復發，該全身性療法必須包括基於鉑之雙重化學療法或抗PD-(L)1療法，或兩者以一療法線或以個別療法線形式一起給與。 排除標準
滿足下文列舉之排除標準中之任一者的患者將不符合參與研究之條件。 1.  在第1週期第1天問診前之最近4週內或(若可行)在研究用研究藥物之5倍半衰期內，無論哪個更少，已參與介入臨床研究。患者應始終遵守如下文指定之關於清除時段的適用於指定伴隨藥品之其他合格標準。 2.  在起始研究治療1週內已接受用有限輻射場用於緩和之放射治療或質子療法，或在起始研究治療4週內輻射超過30%之骨髓或具有寬輻射場。 3.  已服用以下中之任一者： a. 在第1週期第1天之14天或5個半衰期(無論哪個較長)內，細胞色素P450 (CYP) 3A4之強或中等誘導劑或抑制劑或P-醣蛋白(P-gp)誘導劑(包括含有葡萄柚果汁、楊桃或塞維利亞橙之本草補充劑或食品)，及/或 b. 在研究第1天前藥物或其主要活性代謝物之14天或5個半衰期內，無論哪個較長，使用已知細胞色素P450 (CYP) 3A4及P-醣蛋白(P-gp)敏感性受質(具有窄治療窗)，及/或 c. 在第1週期第1天之14天或5個半衰期(無論哪個較長)內，酸還原劑，諸如質子泵抑制劑(PPI)或H2受體拮抗劑。 4.  具有如下文所定義之不足的器官功能： 血液學a. 絕對嗜中性球計數＜1,500/µL b. 血小板＜100,000/µL c. 在無輸注≤2週或紅血球生成刺激劑(例如Epo、Procrit) ≤6週之情況下，血紅素＜9 g/dL 腎d. 血清肌酐＞ 1.5× ULN，除非肌酐清除≥ 40 mL/min (使用Cockcroft-Gault公式量測或計算) 肝e. 若患者診斷有如由研究人員確認之吉爾伯特氏症候群或溶血性貧血，則血清總膽紅素≥2×機構正常上限(ULN)或≥3.0×機構ULN f. 天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶(AST/SGOT)及/或丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶(ALT/SGPT) ＞2.5×ULN 凝血g. 國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT) ＞1.5×ULN，除非患者正接受抗凝血劑療法，且只要PT或活化部分凝血活酶時間(aPTT)在抗凝劑之預期用途的治療範圍內即可。 h. 活化部分凝血活酶時間＞1.5×ULN，除非患者正接受抗凝血劑療法，且只要PT或aPTT在抗凝劑之預期用途的治療範圍內即可。 5.  具有帶有可量測病毒負荷之活性B型肝炎感染(由存在B型肝炎表面抗原[HBsAg]或存在B型肝炎病毒[HBV] DNA定義)、C型肝炎感染(由存在C型肝炎病毒[HCV]抗體及陽性HCV RNA定義)或人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。 6.  具有危及生命的病痛、醫學病狀、活性不受控感染或器官系統功能異常(諸如腹水、凝血病或腦病)、或在研究人員觀點中可損害參與患者之安全性或干擾或損害研究結果之完整性的其他原因。 7.  具有以下心臟相關問題或發現中之任一者： a. 在起始研究治療前之最近6個月內，顯著心血管疾病，諸如腦血管事故、心肌梗塞或不穩定絞痛之病史。 b. 臨床上顯著心臟疾病，包括紐約心臟協會II類或更高心臟衰竭。 c. 在起始研究治療前之前12個月內，左心室射出分率(LVEF) ＜50%之病史。 d. 出於研究目的，費氏(Fridericia)靜息校正QT間期(QTcF) ＞470毫秒，其使用由發起人提供之ECG機器，自三個心電圖(ECG)求平均值得到。 e. 靜息ECG之節律、傳導或形態之任何臨床上顯著異常(例如第三級心臟阻滯、Mobitz II型心臟阻滯、心室心律不齊、不受控心房微顫)。 8.  在自知情同意書時之前3年內，具有另一侵襲性惡性病之診斷，治療性治療之非黑色素瘤皮膚癌、表面尿道上皮癌、原位子宮頸癌或預期不需要在研究過程期間治療復發或進展之任何其他治療性治療或密切監測的惡性病除外。 9.  具有自非腦瘤之未經治療的腦轉移。若在第1週期第1天前腦轉移切除或接受放射療法已結束至少4週之患者在第一次給藥研究藥品之前滿足所有以下標準，則其為符合條件的：a)與CNS治療相關之殘餘神經症狀等級≤2；b)在第1週期第1天前每天服用穩定或降低劑量之≤10 mg普賴松(或當量)至少2週；及c)在第1週期第1天前之4週內，追蹤磁共振造影(MRI)顯示無新的病變出現。 10.    在研究入選前之4週內已進行大手術。 注意：此不包括已進行諸如周邊插入中央管線置放、胸腔穿刺術、放液穿刺術、生檢或膿腫引流之手術的患者。 11.    視患者可接受之組合而定，具有對以下過敏之病史：KRAS G12C抑制劑或化合物(10b)；KRAS G12C抑制劑或化合物(10b)之活性或非活性賦形劑；或具有與KRAS G12C抑制劑或化合物(10b)類似的化學結構或類別的藥物。 12.    具有在BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中含有已知活化突變的腫瘤。 13.    先前已接受SHP2抑制劑(例如TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312或PF-07284892)。 14.    具有如下胃腸病痛：在研究人員之觀點中，將妨礙化合物(10b)及/或KRAS G12C抑制劑之吸收(例如胃切除術後、短腸侯症群、不受控克隆氏病、乳糜瀉伴隨絨毛萎縮或慢性胃炎)。 15.    正進行透析。 16.    具有同種異體骨髓移植之病史。 17.    在不咀嚼、破裂、擠壓、打開或以其他方式改變產品劑型之情況下，無法吞咽口服藥物(膠囊、錠劑)。 研究設計
研究可包括初始篩選期(例如30天篩選期)、隨後包括多個連續治療週期之治療期及後續治療後追蹤期。給藥可持續1或多年，除非患者中斷研究治療或退出研究。
臨床研究之劑量遞增期可遵循Bayesian最佳間隔(BOIN)設計。在劑量遞增研究中可使用三個劑量水準之化合物(10b)，諸如250 mg、400 mg及550 mg。KRAS G12C抑制劑將在適當給藥下，諸如經美國食品藥物管理局批准之給藥，與化合物(10b)組合投與。此類給藥可例如在每天約10-2000 mg之間。劑量遞增期將用於確定將用於研究之劑量遞增期中之RP2D。
在臨床研究之劑量擴增/最佳化期中，個體將接受在來自劑量遞增期之RP2D下的化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑之組合。視擴增/最佳化期之結果而定，可使用包括給藥不同給藥水準之化合物(10b)的一或多個額外組。
化合物(10b)或KRAS G12C抑制劑之給藥可調整，例如在藥物相關不良事件之情況下。
圖 8顯示SHP2抑制劑化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑之組合在患有實體腫瘤之患者中的臨床研究。該研究設計包括劑量遞增及劑量擴增/最佳化。
圖 9顯示使用BOIN設計進行之試驗的流程圖。縮寫：BOIN=Bayesian最佳間隔設計；DLT=劑量限制毒性；MTD=最大耐受劑量。注意：λe = 19.7%且λd = 29.8%。實際上，在6名患者/小組之情況下，若DLT率≤1/6，則遞增劑量；若DLT率≥2/6，則遞減劑量。
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述了前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
圖 1A 至圖 1E顯示式(10b)之化合物與化合物A (亦即，6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌𠯤-1-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮)的組合在小鼠模型中在耐受劑量下抑制NCI-H358皮下腫瘤的生長。 圖 1A 、圖 1B 及圖 1D顯示藉由測徑規每兩週一次監測之腫瘤體積。 圖 1C 及圖 1E顯示體重記錄。資料表示平均值±SEM。對於 圖 1B 至圖 1E，N=8隻小鼠/群組；且對於 圖 1A，N=10隻小鼠/群組。
圖 2A 及圖 2B顯示在用單獨式(10b)之化合物或與索托拉西布(AMG 510)組合治療後，攜帶NCI-H358皮下細胞株源性腫瘤之小鼠的腫瘤體積及體重的變化。
圖 3A 及圖 3B顯示在用單獨式(10b)之化合物或與索托拉西布(AMG 510)組合治療後，攜帶NCI-H2122皮下細胞株源性腫瘤之小鼠的腫瘤體積及體重的變化。
圖 4A 至 圖 4D顯示在NCI-H358 (KRAS G12C)模型中，式(10b)之化合物及索托拉西布(AMG 510)的活體外存活力資料。 圖 4A：在各種濃度之式(10b)下之3D存活力。 圖 4B：AMG 510及式(10b)之組合的Bliss能量評分。 圖 4C：DUSP6含量之倍數變化。 圖 4D：SPRY4含量之倍數變化。如 圖 4C 至 圖 4D中所示，相對於單獨任一藥劑，AMG 510及式(10b)之組合抑制DUSP6及SPRY4含量。
圖 5A 至圖 5E顯示MiaPaca-2 KRAS G12C突變細胞株中之3D增殖分析。 圖 5A：阿達格昔布(Adagrasib)及式(10b)對於MiaPaCa-2細胞之單一藥劑生長抑制。細胞用阿達格昔布及化合物(10b)之連續稀釋液的組合處理5天。進行CTG分析以用於細胞存活力評估(資料表示平均值±SE，n = 3)。 圖 5B：劑量反應矩陣；及 圖 5C：藉由Loewe協同作用模型分析，由8×8矩陣產生之協同作用得分。 圖 5D 至圖 5E：阿達格昔布及式(10b)對於MiaPaCa-2細胞之藥物組合劑量反應曲線。
圖 6A 至圖 6E顯示人類NSCLC NCI-H358 KRAS G12C突變細胞株中之3D增殖分析。 圖 6A：阿達格昔布及式(10b)對於NCI-H358細胞之單一藥劑生長抑制。細胞用阿達格昔布及式(10b)之連續稀釋液的組合處理5天。進行CTG分析以用於細胞存活力評估(資料表示平均值±SD，n = 3)。 圖 6B：劑量反應矩陣；及 圖 6C：藉由Loewe協同作用模型分析，由8×8矩陣產生之協同作用得分。 圖 6D 至圖 6E：阿達格昔布及式(10b)對於NCI-H358細胞之藥物組合劑量反應曲線。
圖 7A 至圖 7E顯示具有KRAS G12C突變之CRC患者來源之類器官模型S002375中之3D增殖分析。 圖 7A：阿達格昔布及式(10b)對於S002375細胞之單一藥劑生長抑制。細胞用阿達格昔布及式(10b)之連續稀釋液的組合處理5天。進行CTG分析以用於細胞存活力評估(資料表示平均值±SD，n = 3)。 圖 7B：劑量反應矩陣；及 圖 7C：藉由Loewe協同作用模型分析，由8×8矩陣產生之協同作用得分。 圖 7D 至圖 7E：阿達格昔布及式(10b)對於S002375細胞之藥物組合劑量反應曲線。
圖 8顯示化合物(10b)與KRAS G12C抑制劑之組合在患有具有KRAS突變之晚期非小細胞肺癌之患者中之臨床研究的總體設計，如實例5中所描述。
圖 9顯示使用BOIN設計進行之試驗的流程圖。縮寫：BOIN=Bayesian最佳間隔設計；DLT=劑量限制毒性；MTD=最大耐受劑量。注意：λe = 19.7%且λd = 29.8%。實際上，在6名患者/小組之情況下，若DLT率≤1/6，則遞增劑量；若DLT率≥2/6，則遞減劑量。

Claims (61)

  1. 一種治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投與： a)治療有效量之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 其中該PTPN11抑制劑由式(I)表示： ， 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合， 其中： 下標a為0或1； 下標b為0或1； Y 1為直接鍵或CR 17R 18； Y 2選自由以下組成之群：C 1-4烷基、胺基、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； R 1選自由以下組成之群：C 6-10芳基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基，及具有1至4個獨立地選自N、C(O)、O及S之雜原子或基團作為環頂點的5-10員雜芳基；R 1之該芳基或該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的R 12基團取代：鹵基、羥基、胺基、C 1-4烷胺基、二(C 1-4烷基)胺基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羥烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4胺基烷基、C 3-8環烷基、C 3-8環烯基、NR 15C(O)R 14、NR 15C(O)OR 14、NR 14C(O)NR 15R 16、NR 15S(O)R 14、NR 15S(O) 2R 14、C(O)NR 15R 16、S(O)NR 15R 16、S(O) 2NR 15R 16、C(O)R 14、C(O)OR 14、OR 14、SR 14、S(O)R 14及S(O) 2R 14； R 2、R 3、R 10及R 11各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及C 3-8環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9各自獨立地選自由以下組成之群：氫、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、胺基、羥基、C 3-8環烷基、鹵基及C 1-4烷胺基； R 6選自由以下組成之群：胺基、C 1-4胺基烷基及C 1-4烷胺基； R 7選自由以下組成之群：氫、醯胺基、氰基、鹵基及羥基，或選自由以下組成之群：C 1-4烷基、C 1-4羥烷基、C 3-6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中之任一者未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； 或R 6及R 7與其連接之碳原子一起形成具有0至3個獨立地選自N、C(O)、O及S(O) m之雜原子或基團作為環頂點之3至7員飽和或不飽和環；下標m為0、1或2；且由R 6及R 7形成之該飽和或不飽和環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； R 2、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R 9、R 10及R 11之任何兩個基團可形成具有0至2個選自N、O及S之雜原子作為環頂點的5至6員環； R 2、R 4、R 6、R 8及R 10之任何兩個基團可形成直接鍵，或1或2原子碳橋； R 13選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6二羥基烷基、-NH-NHR 19、-NHR 19、-OR 19、-NHC(O)R 19、-NHC(O)NHR 19、-NHS(O) 2NHR 19、-NHS(O) 2R 19、-C(O)OR 19、-C(O)NR 19R 20、-C(O)NH(CH 2) qOH、-C(O)NH(CH 2) qR 21、-C(O)R 21、-NH 2、-OH、-S(O) 2NR 19R 20、C 3-8環烷基、芳基、具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜環基，及具有1至5個選自N、O、S及P之雜原子作為環頂點的雜芳基；下標q為0至6之整數；且R 13之芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C 1-4烷基、-OH、-NH 2、-OR 21、鹵基、氰基及側氧基(oxo)； R 14、R 15及R 16各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基、C 3-8環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中之任一者未經取代或經一或多個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：醯胺基、胺基、鹵基、羥基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷基、C 1-4鹵烷氧基、C 1-4烷胺基及C 1-4胺基烷基； R 17及R 18各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-4烷基及CF 3； R 19及R 20各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基；及 各R 21獨立地選自由以下組成之群：氫、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基， 限制條件為，當該PTPN11抑制劑由式(10b)表示時： ， 該KRAS G12C抑制劑不為索托拉西布(sotorasib)。
  2. 如請求項 1之方法，其中該PTPN11抑制劑選自由以下組成之群： 。
  3. 如請求項 1或 2之方法，其中該PTPN11抑制劑由式(2b)表示： ， 其名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2-甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
  4. 如請求項 1或 2之方法，其中該PTPN11抑制劑由式(10b)表示： ， 其名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基嘧啶-4(3 H)-酮。
  5. 如請求項 1至 4中任一項之方法，其中該KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(adagrasib) (MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982或LY3499446，限制條件為，當該PTPN11抑制劑由式(10b)表示時，該KRAS G12C抑制劑不為索托拉西布。
  6. 如請求項 5之方法，其中該KRAS G12C抑制劑為阿達格昔布(MRTX-849)。
  7. 如請求項 1至 6中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於KRAS G12C突變。
  8. 如請求項 1至 7中任一項之方法，其中該癌症包含實體腫瘤。
  9. 如請求項 1至 8中任一項之方法，其中該癌症為肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、尿道上皮癌、胃癌、間皮瘤，或其組合。
  10. 如請求項 9之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  11. 如請求項 9之方法，其中該癌症為大腸直腸癌。
  12. 如請求項 1至 11中任一項之方法，其中該癌症為對KRAS G12C抑制劑具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。
  13. 如請求項 1至 12中任一項之方法，其中該癌症為特徵在於對KRAS G12C抑制劑具有先天(intrinsic)及/或後天(acquired)抗性之KRAS G12C陽性癌症。
  14. 如請求項 1至 13中任一項之方法，其中該癌症為對以下具有抗性之KRAS G12C陽性癌症：索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982或LY 3499446。
  15. 如請求項 14之方法，其中該癌症為對索托拉西布(AMG 510)具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。
  16. 如請求項 14之方法，其中該癌症為對阿達格昔布(MRTX-849)具有抗性之KRAS G12C陽性癌症。
  17. 如請求項 1至 16中任一項之方法，其中該癌症在至少一種先前全身性療法線時或之後進展或復發，該全身性療法包含基於鉑之雙重化學療法及/或抗PD-1/PD-L1療法，各自以單一療法給與或兩者以組合療法給與。
  18. 如請求項 1至 17中任一項之方法，其中該個體在BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中不具有活化突變。
  19. 如請求項 1至 18中任一項之方法，其中該個體先前未用PTPN抑制劑治療。
  20. 如請求項 1至 18中任一項之方法，其中該個體先前用除式(I)之化合物外之PTPN11抑制劑治療。
  21. 如請求項 1至 18中任一項之方法，其中該個體先前用式(I)之PTPN11抑制劑治療。
  22. 如請求項 1至 20中任一項之方法，其中該個體先前未用KRAS G12C抑制劑治療。
  23. 如請求項 1至 20中任一項之方法，其中該個體先前用KRAS G12C抑制劑治療。
  24. 如請求項 1至 23中任一項之方法，其中該個體為人類。
  25. 如請求項 1至 24中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑係同時投與。
  26. 如請求項 25之方法，其中該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑係以包含該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑之醫藥組合物投與。
  27. 如請求項 1至 24中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑係依序投與。
  28. 如請求項 27之方法，其中該PTPN11抑制劑係在投與該KRAS G12C抑制劑之前投與。
  29. 如請求項 27之方法，其中該PTPN11抑制劑係在投與該KRAS G12C抑制劑之後投與。
  30. 如請求項 1至 29中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及/或該KRAS G12C抑制劑係經口投與。
  31. 如請求項 1至 30中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑係以聯合治療有效量提供。
  32. 如請求項 1至 30中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑係以協同有效量提供。
  33. 如請求項 1至 30中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑係以不同於其單獨使用時之劑量使用。
  34. 如請求項 33之方法，其中該PTPN11抑制劑係以低於其單獨使用時之劑量使用。
  35. 如請求項 33之方法，其中該PTPN11抑制劑係以高於其單獨使用時之劑量使用。
  36. 如請求項 33至 35中任一項之方法，其中該KRAS G12C抑制劑係以低於其單獨使用時之劑量使用。
  37. 如請求項 33至 35中任一項之方法，其中該KRAS G12C抑制劑係以高於其單獨使用時之劑量使用。
  38. 如請求項 1至 37中任一項之方法，其中該治療包含一或多個治療週期；一或多個治療週期各具有約28天之持續時間；且該PTPN11抑制劑及/或該KRAS G12C抑制劑係每天投與。
  39. 如請求項 1至 38中任一項之方法，其中該式(I)或(10b)之化合物與該KRAS G12C抑制劑之投與包含該式(I)或(10b)之化合物及/或該KRAS G12C抑制劑之一或多個劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。
  40. 如請求項 1至 38中任一項之方法，其中該式(I)(10b)之化合物及該KRAS G12C抑制劑之投與包含該式(I)或(10b)之化合物之一或多個劑量遞增、劑量保持或劑量遞減。
  41. 如請求項 40之方法，其中當藉由DLT評估測定，劑量限制毒性(dose-limiting toxicity；DLT)率小於約19.7%時，該式(I)或(10b)之化合物之投與包含在先前治療週期之後劑量遞增。
  42. 如請求項 40之方法，其中當藉由DLT評估測定，劑量限制毒性率超過約29.8%時，該式(I)或(10b)之化合物之投與包含在先前治療週期之後劑量遞減。
  43. 如請求項 40之方法，其中當藉由DLT評估測定，劑量限制毒性率在約21.9%至約29.8%範圍內時，該式(I)或(10b)之化合物之投與包含在先前治療週期之後劑量保持。
  44. 如請求項 39至 43中任一項之方法，其中該治療包含劑量遞增時段，且其中在該劑量遞增時段之後，該治療進一步包含劑量擴增(expansion)/最佳化時段；及投與該式(I)或(10b)之化合物係以該劑量遞增時段期間確定的給藥方案。
  45. 如請求項 44之方法，其中在該劑量擴增/最佳化時段期間，該式(I)或(10b)之化合物之投與包含一或多個劑量調整。
  46. 如請求項 4至 45中任一項之方法，其中該式(I)或(10b)之化合物之治療有效量為總每日劑量約10 mg至約2000 mg、約50 mg至約2000 mg、約80 mg至約2000 mg、約80 mg至約1000 mg、約80 mg至約700 mg、約80 mg至約550 mg、約80 mg至約400 mg、約80 mg至約250 mg、約80 mg至約150 mg、100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約100 mg至約700 mg、約150 mg至約700 mg、約200 mg至約700 mg、約250 mg至約700 mg、約300 mg至約700 mg、約350 mg至約700 mg、約400 mg至約700 mg、約450 mg至約700 mg、約500 mg至約700 mg、約550 mg至約700 mg、約100 mg至約550 mg、約150 mg至約550 mg、約200 mg至約550 mg、約250 mg至約550 mg、約300 mg至約550 mg、約350 mg至約550 mg、約400 mg至約550 mg、約450 mg至約550 mg、約100 mg至約400 mg、約150 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約250 mg至約400 mg或約300 mg至約400 mg，按無鹽及無水計。
  47. 如請求項 46之方法，其中該治療有效量為總每日劑量約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之該式(I)或(10b)之化合物，按無鹽及無水計。
  48. 如請求項 46之方法，其中該式(10b)之化合物之治療有效量為總每日劑量約80 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg、約550 mg或約700 mg，按無鹽及無水計。
  49. 如請求項 1至 48中任一項之方法，其中該KRAS G12C抑制劑之治療有效量為約10 mg至約2000 mg之總每日劑量。
  50. 如請求項 49之方法，其中該KRAS G12C抑制劑之治療有效量為總每日劑量約120 mg、約150 mg、約240 mg、約300 mg、約360 mg、約480 mg、約600 mg、約720 mg、約840 mg、約960 mg或約1200 mg。
  51. 如請求項 4至 50中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物及該KRAS G12C抑制劑各經口投與。
  52. 如請求項 1至 51中任一項之方法，其中該PTPN11抑制劑及/或該KRAS G12C抑制劑每天投與一次、兩次、三次或四次。
  53. 如請求項 52之方法，其中該PTPN11抑制劑及/或該KRAS G12C抑制劑每天投與一次。
  54. 如請求項 1至 53中任一項之方法，其中用該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑之治療減少該癌症或實體腫瘤之體積至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。
  55. 如請求項 1至 53中任一項之方法，其中用該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑之治療使該癌症或實體腫瘤穩定。
  56. 一種用於治療個體之癌症之醫藥組合物，其包含： a)治療有效量之如請求項 1至 4中任一項之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  57. 如請求項 56之醫藥組合物，其中該KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982或LY3499446，限制條件為，當該PTPN11抑制劑由式(10b)表示時，該KRAS G12C抑制劑不為索托拉西布。
  58. 一種用於治療個體之癌症之套組，其包含： a)治療有效量之如請求項 1至 4中任一項之PTPN11抑制劑；及 b)治療有效量之KRAS G12C抑制劑， 以及有效投與之說明書。
  59. 如請求項 58之套組，其中該KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(AMG 510)、阿達格昔布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JDQ443、GDC-6036、JAB-21822、BI 1823911、MK-1084、LY3537982或LY3499446，限制條件為，當該PTPN11抑制劑由式(10b)表示時，該KRAS G12C抑制劑不為索托拉西布。
  60. 如請求項 58或 59之套組，其中該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑經調配用於伴隨投與。
  61. 如請求項 58至 59中任一項之套組，其中該PTPN11抑制劑及該KRAS G12C抑制劑經調配用於依序投與。
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