CN117460714A - 用于癌症治疗的pcna抑制剂和egfr抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文尤其描述了使用EGFR‑TK抑制剂和PCNA抑制剂治疗癌症的方法，以及包括EGFR‑TK抑制剂和PCNA抑制剂的药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月30日提交的美国申请号63/182,408的优先权权益，其公开内容以引用的方式整体并入本文。
背景技术
肺癌是全世界最常见的癌症，非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌病例的约85％。在西方国家中，10％至15％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在他们的肿瘤中表达表皮生长因子受体(EGFR)突变，并且亚洲国家报道的比例高达30％至40％。主要的致癌EGFR突变(L858R和ex19del)占EGFRNSCLC的约90％。EGFR外显子20插入突变(Ex20ins)被描述为占患者中所有EGFR突变的4％至10％。EGFR外显子20插入突变包括EGFR 20复制突变。
EGFR突变患者被给予EGFR抑制剂作为一线治疗。然而，大多数患者发展了获得性抗性。在使用第一代可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK抑制剂)(也称为第一代EGFR-TK抑制剂，诸如埃罗替尼、吉非替尼和埃克替尼)治疗的携带初级EGFR突变的多达50％NSCLC患者中，发展了次级″看门人″T790M突变。已经开发了第二代EGFR-TK抑制剂(诸如阿法替尼和达可替尼)来克服这种抗性机理。这些是在EGFR ATP位点共价结合到半胱氨酸797的不可逆试剂。第二代EGFR-TK抑制剂在临床前模型中对活化(L858R，ex19del)和获得性T790M突变两者是有效的。然而，已经证明它们的临床功效是有限的。
这已经导致第三代EGFR TKI的开发，该第三代EGFR TKI是WT EGFR节约的，并且对于活化EGFR突变(L858R，ex19del)和获得性T790M也具有相对相等的效力。已经开发了第三代EGFR TKI诸如奥希替尼和罗西莱替尼(rociletinib)。奥希替尼(阿斯利康)已被批准用于治疗具有转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者，该患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗之时或之后进展。
然而，使用EGFR-TK抑制剂治疗没有显示出明确地转化为延长的总体存活。因此，需要用于患有EGFR癌症的患者的另外的治疗选择。本公开针对这些以及其他重要目的。
发明内容
本文提供了通过向受试者施用有效量的EGFR-TK抑制剂和有效量的增殖细胞核抗原(PCNA)抑制剂来治疗癌症的方法。在实施方案中，PCNA抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
本文提供了通过向受试者施用有效量的EGFR-TK抑制剂和有效量的以下式(A)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗癌症的方法：
本文提供了包括EGFR-TK抑制剂、PCNA抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在实施方案中，PCNA抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，PCNA抑制剂是式(A)化合物或其药学上可接受的盐。
本文中详细地提供本公开的这些和其他实施方案。
附图说明
图1A至图1D示出AOH1996与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、阿法替尼、来那替尼和埃罗替尼组合测试的结果。该组合最有效地杀死MCF7细胞系，一种乳腺癌细胞系模型。在图1B至图1C中，在0.5/3.7的剂量下，顶线是AOH1996，并且中间线是阿法替尼。
图2A至图2F示出吉非替尼的两个剂量范围与AOH1996组合以测试在表达野生型EGFR的H358、H3122和H2228非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系中功效增加的结果。在图2A至图2F中，正方形表示吉非替尼，圆形表示AOH1996，并且三角形表示吉非替尼和AOH1996的组合。包括圆形和正方形两者的线表示AOH1996，因为正方形是具有上面和下面的标准偏差线的圆形。
图3是对表达野生型EGFR的一组NSCLC细胞系上的AOH1996和吉非替尼GI50剂量的调查。H358、H3122和H2228细胞系的GI50值来源于在我们实验室中进行的剂量反应曲线。其余细胞系的GI50值是通过国家癌研究所的发展治疗项目获得的。
图4A至图4C是在具有野生型EGFR的NSCLC细胞系上比较单独的AOH1996、单独的奥希替尼以及AOH1996和奥希替尼的组合的剂量反应测定。
图5A至图5F示出对具有突变EGFR的NSCLC细胞系的AOH1996/奥希替尼剂量反应测定。HCC827和H1975细胞系具有EGFR L858R突变，其活化EGFR并且使细胞系对EGFR TKI敏感。H1975细胞系具有附加的T790M突变，其赋予对第一代和第二代EGFR TKI的抗性，但不赋予对第三代TKI(诸如奥希替尼)的抗性。HCC827-R和H1975-R细胞系具有对奥希替尼的获得性抗性，并且这些对与AOH1996组合的奥希替尼比对单独的任一种药物更敏感(图5B、图5D)。图5E：对奥希替尼具有获得性抗性的的NSCLC的表征已发现有助于抗性的许多基因组改变。这些改变中的一些改变存在于NCI60细胞系中并且表示在图表中。每个圆形表示具有x轴上列出的赋予基因组改变的抗性的细胞系。BRAF和KRAS突变细胞系在朝向AOH1996敏感性的分布中具有显著的偏斜。图5F：在剂量反应测定中，用递增剂量的AOH1996处理在强力霉素(Dox)的存在下工程化以表达致癌KRAS的两个细胞系(14837、14838)。当表达突变KRAS时，这两种细胞系对AOH1996敏感，但当表达被抑制时不敏感。
图6A至图6C示出从使用AOH1996或奥希替尼单独或组合处理的HCC827细胞中分离染色质部分。图6A：使用500nM AOH1996或4nM奥希替尼单独或组合处理的HCC827细胞的生长曲线。在24小时时间点对一组平行处理的细胞进行染色质分级分离。图6B至图6C：分级分离后，通过聚丙烯酰胺凝胶电泳分离样品，并且进行免疫印迹以检测PCNA。使用丽春红S对总蛋白印迹进行染色，以评价样品之间的加样和转移一致性。数据显示AOH1996与奥希替尼的组合处理HCC827细胞导致PCNA从染色质中的加速损失。
图7A至图7B示出在结直肠癌(CRC)的治疗中使用的EGFR靶向抗体。CRC细胞系对AOH1996特别敏感。具有KRAS和BRAF活化突变的CRC经常难以治疗，但具有突变KRAS和BRAF的细胞系对AOH1996有反应。图7A：CRC细胞系相对于其余NCI60细胞系的IC50。图7B：通过Ras-Raf-Mek-Erk途径突变的存在和类型分类的CRC细胞系上的AOH1996IC50。通过NCI发展治疗项目确定针对NCI60细胞系的IC50。CRC细胞系的突变状态在Cellosaurus数据库中找到。
图8A至图8D示出AOH1996和奥希替尼的组合在杀死具有野生型EGFR(H3122、H358)和突变EGFR(HCC827、H1975)的NSCLC细胞系中比使用单独任一种药物的单一治疗更有效。
图9：使MDA-MB-468细胞的血清饥饿24小时，并且然后使用AOH1996和奥希替尼处理30分钟，然后通过添加EGF刺激细胞持续15分钟。DMSO对照细胞示出早期/中期和晚期S期细胞的典型染色模式。AOH1996处理的细胞在细胞膜上累积了EGFR，失去了细胞核中PCNA的点状染色，并且增加了PCNA向细胞质的定位。使用两种药物处理的细胞具有明显混乱的定位和减少的EGFR荧光和PCNA核染色，其经常被分割。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。参见例如Singleton等人，Dictionary of Microbiology andMolecular Biology第2版，J.Wiley&Sons(New York，NY 1994)；Sambrook等人，MolecularCloning，A Laboratory Manual，Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor，NY1989)。与本文所描述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料均可以用于实践本公开。本文所阐述的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。提供以下定义以便于理解本文中频繁使用的某些术语，且不意在限制本公开的范围。
术语″增殖细胞核抗原″或″PCNA″是指约29kDa的蛋白质，其自组装成由单个PCNA蛋白质的3个亚单位组成的蛋白质复合物。这些连接的PCNA分子一起形成DNA夹，该DNA夹在真核细胞中充当DNA聚合酶δ的持续性因子。术语″PCNA″可指人PCNA的核苷酸序列或蛋白质序列(例如，Entrez 5111、Uniprot P12004、RefSeq NM_002592或RefSeq NP_002583)。术语″PCNA″包括核苷酸序列的野生型形式或蛋白质两者以及其任何突变体。在实施方案中，PCNA具有对应于参考号GI：33239449、对应于RefSeq NM_002592.2、对应于参考号GI：4505641或对应于RefSeq NP_002583.1的核苷酸序列。
术语″AOH1996″是指具有以下结构的式(A)的化合物：
在实施方案中，式(A)化合物呈药学上可接受的盐的形式。
如本文所用的术语″EGFR蛋白″或″EGFR″包括维持EGFR活性(例如与EGFR相比，在至少50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的活性内)的重组体或天然存在形式的表皮生长因子受体(EGFR)(在人中也称为ErbB-1或HER1)，或其变体或同源物中的任一种。在实施方案中，与天然存在的EGFR蛋白相比，变体或同源物在整个序列或序列的一部分(例如，50、100、150或200个连续氨基酸部分)上具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列同一性。在实施例中，EGFR蛋白与由UniProt参考编号P00533鉴定的蛋白质或与其基本上相同的变体或同源物基本上相同。表皮生长因子受体(EGFR)是结合EGF家族配体并且活化包括RAS-RAF-MEK-ERK途径、PI3K-AKT途径、PLCgamma-PKC途径和STAT途径的几种主要途径的受体酪氨酸激酶。除了其在细胞表面上的作用外，EGFR还在细胞核中有活性，在细胞核中其在细胞增殖、DNA修复和化学抗性中发挥作用。EGFR信号传导经常在癌症中被上调。
术语″EGFR突变″是指EGFR蛋白中的突变。EGFR蛋白中的示例性突变包括L858R、ex19del、T790M和Ex20ins。Ex20ins(或Ex 20插入突变)包括单插入突变和重复突变。
术语″酪氨酸激酶″是指通过信号转导级联活化蛋白质的酶。通过从ATP向蛋白质的酪氨酸残基添加磷酸基团(称为磷酸化)来活化蛋白质。
关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语″抑制″等意指，相对于在不存在抑制剂时蛋白质的活性或功能，负面地影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在实施方案中，抑制意指相对于在不存在抑制剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，对蛋白质的浓度或水平产生消极影响(例如降低)。在实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减轻。在实施方案中，抑制是指特定蛋白质靶标活性的降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟激活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在实施方案中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与靶蛋白结合)引起的靶蛋白的活性降低。在实施方案中，抑制是指由间接相互作用(例如，抑制剂与激活靶蛋白的蛋白质结合，从而防止靶蛋白活化)引起的靶蛋白的活性降低。
可互换地术语″抑制剂″、″阻遏物″或″拮抗剂″或″下调剂″是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂的情况下的对照相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在实施方案中，表达或活性比不存在拮抗剂的情况下的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。
术语″EGFR-TK抑制剂″或″表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂″或″EGFR TKI″是指通过结合到ATP结合位点而抑制或阻断由EGFR诱导的下游信号传导的活化的酪氨酸激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂结合到EGFR并且抑制ATP结合到EGFR的酪氨酸激酶结构域)。EGFR-TK抑制剂可用于治疗具有EGFR突变和/或EGFR的异常活化的癌症。示例性的EGFR-TK抑制剂包括奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼(naquotinib)、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045(CAS号1942114-09-1或2-(5-氟-2-羟苯基)-2-(3-氧代-1H异吲哚-2-基)-N-(1，3-噻唑-2-基)乙酰胺)、TAK-285(N[2-[4-[3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-苯胺基]吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺)、AG-1478(酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1478或N-(3-氯苯基)-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉胺)、AEE788(6-{4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺)、CUDC-101(7-[[4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基]-N-羟基庚酰胺)、WZ8040(N-[3-[[5-氯-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]硫代]苯基]-2-丙烯酰胺)、WZ4002(N-[3-[[5-氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺)、WZ3146(N-[3-[[5-氯-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺)、AG-490((2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(苯甲基)-2-丙烯酰胺)和PD153035(N-(3-溴苯基)-6，7-二甲氧基-4-喹唑啉胺)。本文所述的EGFR-TK抑制剂可呈药学上可接受的盐的形式。
如本文所用的术语″异常″是指与正常不同。当用于描述酶促活性时，异常是指大于或小于正常对照或正常非患病对照样品的平均的活性。异常活性可以指引起疾病的活性的量，其中使异常活性恢复到正常或非疾病相关量(例如通过施用化合物或使用如本文所描述的方法)引起疾病或一种或多种疾病症状的减少。
如本文所用的术语″信号传导通路″是指细胞的和任选地细胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，其将一种组分的变化传送至一种或多种其他组分，该一种或多种其他组分可将变化依次传送至另外的组分，其任选地传播给其他信号传导通路组分。
除非另外说明，否则术语″烷基″自身或作为另一取代基的一部分意指直链(即，未分支链)或分支非环状碳链(或碳)或它们的组合物，其可以是完全饱和、单或多不饱和并且可包括具有指定碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)的二价和多价基团。饱和烃基的实例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同源物和异构体的基团。不饱和烷基为具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高的同源物和异构体。烷氧基是经由氧连接子(-O-)与分子的其余部分连接的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。
除非另外说明，否则术语″亚烷基″自身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于通过-CH2CH2CH2CH2-所例示的。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，具有10个或更少碳原子的那些基团在本发明中是优选的。″低级烷基″或″低级亚烷基″是通常具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则术语″亚烯基″本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烯烃的二价基团。
除非另外说明，否则术语″杂烷基″自身或与另一术语组合意指包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si或S)的稳定直链或分支非环状链或它们的组合物，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(例如，O、N、P、S或Si)可位于杂烷基的任何内部位置处或烷基基团在其与分子的其余部分连接的位置处。示例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，诸如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可包含一个杂原子。杂烷基部分可包含两个任选的不同杂原子。杂烷基部分可包含三个任选的不同杂原子。杂烷基部分可包含四个任选的不同杂原子。
除非另外说明，否则术语″亚杂烷基″本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于通过-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示的。对于亚杂烷基，杂原子还可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。仍进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。例如，式-C(O)2R′-表示-C(O)2R′-和-R′C(O)2-两者。如上所述，如本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，诸如，-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。在叙述″杂烷基″随后叙述特定杂烷基基团，诸如-NR′R″等的情况下，应当理解术语杂烷基和-NR′R″不是多余的或互斥的。相反，叙述特定的杂烷基是为了增加清晰度。因此，术语″杂烷基″在本文中不应被解释为排除特定杂烷基基团，诸如-NR′R″等。
除非另外说明，否则术语″环烷基″和″杂环烷基″，本身或与其他术语组合，分别意指″烷基″和″杂烷基″的非芳香族环状形式，其中构成一或多个环的碳不一定需要键合到氢，这归因于所有碳价都参与了与非氢原子的键合。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、3-羟基-环丁-3-烯基-1，2、二酮、1H-1，2，4-三唑基-5(4H)-酮、4H-1，2，4-三唑基等。杂环烷基的示例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。″亚环烷基″和″亚杂环烷基″单独或作为另一个取代基的一部分，意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。杂环烷基部分可以包含一个环杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂环烷基部分可包括两个任选的不同环杂原子。杂环烷基部分可包括三个任选的不同环杂原子。
除非另外说明，否则术语″卤基″或″卤素″单独或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外地，如″卤代烷基″等术语意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语″卤(C1-C4)烷基″包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外说明，否则术语″酰基″意指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语″芳基″意指多不饱和的芳香族烃取代基，其可以是稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的单环或多环(优选地1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语″杂芳基″是指含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。因此，术语″杂芳基″包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环)。5，6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元并且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6，6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6，5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分附接。芳基和杂芳基基团的非限制性示例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受的取代基组。单独或作为另一取代基的一部分，″亚芳基″和″亚杂芳基″意指分别衍生于芳基和杂芳基的二价基团。芳基或杂芳基的非限制性实例包含吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并恶二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二环氧乙烷基、硫代十氢化萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、苯并噻吩基、苯基、萘基、联苯、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上实例可以是取代的或未取代的，并且以上每个杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。杂芳基部分可包括一个环杂原子。杂芳基部分可包括两个任选的不同环杂原子。杂芳基部分可包括三个任选的不同环杂原子。杂芳基部分可包括四个任选的不同环杂原子。芳基部分可以具有单个环。芳基部分可以具有两个任选地不同的环。芳基部分可以具有三个任选地不同的环。芳基部分可以具有四个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有一个环。杂芳基部分可以具有两个任选地不同的环。杂芳基部分可以具有三个任选地不同的环。
稠环杂环烷基-芳基是与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基为与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基为与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基为与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地未被取代或经本文所述的取代基中的一种或多种取代。
如本文所用的术语″氧代″意指与碳原子双键键合的氧。
如本文所用的术语″烷基磺酰基″意指具有式-S(O2)-R′的部分，其中R′是如以上所定义的取代或未取代的烷基基团。R′可具有指定数量的碳(例如，″C1-C4烷基磺酰基″)。
以上术语(例如，″烷基″、″杂烷基″、″环烷基″、″杂环烷基″″芳基″和″杂芳基″)中的每一者包括所指示基团的取代和未取代形式两者。下文提供了针对每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基基团的取代基(包括经常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)可以是选自但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-NR′NR″R″′、-ONR′R″、-NR′C＝(O)NR″NR″′R″′′、-CN、-NO2，在零到(2m′+1)范围内的数字中，其中m′为此类基团中碳原子的总数。R、R′、R″、R″′和R″″各自优选地独立地指代氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。例如，当本发明的化合物包含多于一个R基团时，R基团中的每个基团在当这些基团中的多于一个基团存在时被独立地选择为每个R′、R″、R″′和R″″基团。当R′和R″与相同氮原子连接时，其可与所述氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR′R"包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的讨论，本领域技术人员将理解术语″烷基″旨在包括含有与除氢基团以外的基团键合的碳原子的基团，诸如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于针对烷基基团所述的取代基，芳基和杂芳基基团的取代基是变化的，并且选自例如：-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR"C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″′′、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-NR′NR"R″′、-ONR′R"、-NR′C＝(O)NR″NR″′R″″、-CN、-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，在零到芳环系统上的开放化合价的总数范围内的数字中；并且其中R′、R″、R″′和R″″优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。例如，当本发明的化合物包含多于一个R基团时，R基团中的每个基团在当这些基团中的多于一个基团存在时被独立地选择为每个R′、R″、R″′和R″″基团。
两个或更多个取代基可以任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这种所谓的环形成取代基通常(尽管不是必须的)与环状基础结构连接。在实施例中，环形成取代基与基础结构的邻近成员连接。例如，与环状基础结构的相邻成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在实施方案中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在实施方案中，环形成取代基与基础结构的非邻近成员连接。
芳基或杂芳基环的邻近原子上的取代基中的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和Ｕ独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q为0至3的整数。另选地，芳基或杂芳基环邻近原子上的取代基中的两个取代基可任选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键替代。另选地，芳基或杂芳基环的邻近原子上的取代基中的两个取代基可任选地用式-(CRR′)s-X′-(C″R″R″′)d-的取代基替代，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X′为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
当通过从左到右书写的取代基的常规化学式说明取代基时，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所产生的化学上一致的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
如本文所用的术语″杂原子″或″环杂原子″意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用的″取代基基团″意指选自以下部分的基团：(A)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基和(B)用至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：(i)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和(ii)用至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：(a)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2，未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和(b)用至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
如本文所用，″大小受限的取代基″或″大小受限的取代基″意指选自上文针对″取代基″描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所用，″低级取代基″意指选自上文针对″取代基″所描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。
在实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的基团被至少一个取代基取代。在实施方案中，本文化合物中所述的每一个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基被至少一个取代基基团取代。在实施例中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小限制的取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。
在本文化合物的实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2元至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3元至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5元至10元杂芳基。在本文化合物的实施例中，每个经取代或未经取代的亚烷基是经取代或未经取代的C1-C20亚烷基，每个经取代或未经取代的亚杂烷基是经取代或未经取代的2元到20元亚杂烷基，每个经取代或未经取代的亚环烷基是经取代或未经取代的C3-C8亚环烷基，每个经取代或未经取代的亚杂环烷基是经取代或未经取代的3元到8元亚杂环烷基，每个经取代或未经取代的亚芳基是经取代或未经取代的C6-C10亚芳基和/或每个经取代或未经取代的亚杂芳基是经取代或未经取代的5元到10元亚杂芳基。
在实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2元至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3元至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5元至9元杂芳基。在实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2元至8元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3元至7元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5元至9元亚杂芳基。
术语″药学上可接受的盐″意指包括根据在本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的碱纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自以下无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自以下相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐(诸如精氨酸盐等)，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等。本发明的某些特定化合物含有允许这些化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。本领域的技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本发明。与相应的游离碱形式相比，盐往往更可溶于水性或其它质子溶剂中。
本文所述的化合物可以盐(诸如与药学上可接受的酸形成的盐)的形式存在。此类盐的实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包含外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和具有如谷氨酸等氨基酸的盐。这些盐可通过本领域已知的方法制备。
化合物的中性形式通过如下再生：使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物。所述化合物的母体形式在某些物理特性上(如在极性溶剂中的溶出度)不同于各种盐形式。
在实施方案中，本文所述的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来讲，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本发明的范围内。某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般来讲，所有物理形式对于由本发明所设想的用途是等效的并且旨在处于本发明的范围内。
某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；在绝对立体化学方面可定义为氨基酸的(R)-或(S)-或者定义为(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式，并且各个异构体包括在本发明的范围内。化合物不包括所属领域中已知为太不稳定而不能合成和/或分离的那些化合物。本公开包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所述的化合物含有烯烃键或几何不对称的其他中心时，并且除非另外指明，否则意图是这些化合物包含E几何异构体和Z几何异构体两者。除非另外说明，否则本文描绘的结构旨在包括所述结构的所有立体化学形式，即，每个不对称中心的R配置和S配置。
术语″异构体″是指具有相同数量和种类的原子，并且因此具有相同分子量但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。
术语″互变异构体″是指以平衡状态存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种结构异构体。对于本领域的技术人员将显而易见的是，某些化合物可以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式均在本公开的范围内。
除非另外说明，否则本文描绘的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集的原子是否存在方面不同的化合物。举例来说，除了氢被氘或氚置换或碳被13C或14C富集的碳置换以外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
化合物还可以在构成此类化合物的一个或更多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素进行放射性标记。本发明的化合物的所有同位素变化不论是放射性的还是不是放射性的，均涵盖在本发明的范围内。
符号″″和″-″表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文所用的术语″一个/种″意指一个或更多个。另外，如本文所用，短语″被……取代″意指指定基团可以被所指名的取代基中的任何或全部取代基中的一个或多个取代。例如，在如烷基或杂芳基等基团″被未经取代的C1-C20烷基或未经取代的2元至20元杂烷基取代″的情况下，该基团可以含有一个或多个未经取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个经取代的2元至20元杂烷基。此外，当某一部分被R取代基取代时，该基团可被称为″R-取代的″。当某一部分是R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地不同。
″对照″或″对照实验″或″标准对照″根据其一般含义使用，并且是指其中如在平行实验中对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在多种情况下，在评价实验效果时将对照用作比较的标准。在实施方案中，对照是在不存在用于与对照相比的非对照实验或治疗方法中的化合物(例如，如本文所述)的情况下的相同实验或治疗方法。
关于蛋白质-抑制剂(例如激动剂)相互作用的术语″活化″等意指，相对于在不存在活化剂(如本文所述的化合物)的情况下的蛋白质的活性或功能，正面地影响(例如，增加)蛋白质的活性或功能。因此，活化可至少部分地包括部分或完全增加刺激、增加或启动活化，或活化、敏化或上调信号转导或酶活性或疾病中下降的蛋白质的量。活化可至少部分地包含部分或完全增加蛋白质的刺激、增加活化或使得其活化、敏化或上调信号转导或酶促活性或所述蛋白质的量。
术语″约″意指包括指定值的值的范围，本领域普通技术人员会认为所述值合理地类似于指定值。在实施方案中，约意指使用本领域通常可接受的测量结果在标准偏差内。在实施方案中，约意指范围扩展到指定值的+/-10％。
化合物
本文提供了PCNA抑制剂及其药学上可接受的盐。本文提供了式(I)的PCNS抑制剂或其药学上可接受的盐：
环A为取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基或取代或未取代的异喹啉基。
R1独立地为氢、卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SO2Cl、-SOn1R10、-SOv1NR7R8、-NHNR7R8、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNR7R8、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m1、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SO2R10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)-OR9、-NR7OR9、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R1取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R10、-SOv1NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m1、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SO2R10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)-OR9、-NR7OR9、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R1取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。应当理解，当z1为0时，则R1为氢。
R2为氢、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX2 3、-OCHX2 2、-OCH2X2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX3 3、-OCHX3 2、-OCH2X3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、-CXA 3、-CHXA 2、-CH2XA、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCXA 3、-OCHXA 2、-OCH2XA、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R7和R8取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。
符号z1为0至4的整数。符号m1和v1独立地为整数1或2。符号n1为0至4的整数。符号X1、X2、X3和XA独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R1、R2、R3、环A、环B和z1如本文所述，包括在式(I)的化合物中并且包括在实施方案中。在实施方案中，环A为苯基(用R4取代或未取代)或5元至6元杂芳基(用R4取代或未取代)并且环B是萘基(用R5取代或未取代)、喹啉基(用R5取代或未取代)或异喹啉基(用R5取代或未取代)。
R4独立地为卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-CN、-SO2Cl、-SOn4R14、-SOv4NR11R12、-NHNR11R12、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNR11R12、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-C(O)R13、-C(O)-OR13、-C(O)NR11R12、-OR14、-NR11SO2R14、-NR11C＝(O)R13、-NR11C(O)-OR13、-NR11OR13、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R4取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R4独立地为卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-CN、-SOn4R14、-SOv4NR11R12、-NHNR11R12、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNR11R12、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-C(O)R13、-C(O)-OR13、-C(O)NR11R12、-OR14、-NR11SO2R14、-NR11C＝(O)R13、-NR11C(O)-OR13、-NR11OR13、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R4取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。应当理解，当z2为0时，则R4为氢。
R5独立地为卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-CN、-SO2Cl、-SOn5R18、-SOv5NR15R16、-NHNR15R16、-ONR15R16、-NHC＝(O)NHNR15R16、-NHC＝(O)NR15R16、-N(O)m5、-NR15R16、-C(O)R17、-C(O)-OR17、-C(O)NR15R16、-OR18、-NR15SO2R18、-NR15C＝(O)R17、-NR15C(O)-OR17、-NR15OR17、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R5取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5独立地为卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-CN、-SOn5R18、-SOv5NR15R16、-NHNR15R16、-ONR15R16、-NHC＝(O)NHNR15R16、-NHC＝(O)NR15R16、-N(O)m5、-NR15R16、-C(O)R17、-C(O)-OR17、-C(O)NR15R16、-OR18、-NR15SO2R18、-NR15C＝(O)R17、-NR15C(O)-OR17、-NR15OR17、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R5取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。应当理解，当z3为0时，则R5为氢。
R11、R12、R13和R14独立地为氢、卤素、-CXB 3、-CHXB 2、-CH2XB、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCXB 3、-OCHXB 2、-OCH2XB、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。
R15、R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CXC 3、-CHXC 2、-CH2XC、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCXC 3、-OCHXC 2、-OCH2XC、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。
符号z2为0至5的整数。符号z3为0至7的整数。符号m4、m5、v4和v5独立地为整数1或2。符号n4和n5独立地为0至4的整数。符号X4、X5、XB和XC独立地为-C1、-Br、-I或-F。
在实施方案中，环A是取代的苯基。在实施例中，环A是未被取代的苯基。在实施方案中，环A是苯基。在实施方案中，环A是取代的5元至6元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的5到6元杂芳基。在实施方案中，环A是5元至6元杂芳基。在实施方案中，环A是取代的噻吩基。在实施例中，环A是未被取代的噻吩基。在实施方案中，环A是噻吩基。在实施方案中，环A是2-噻吩基。在实施方案中，环A是3-噻吩基。在实施方案中，环A是取代的吡啶基。在实施例中，环A是未被取代的吡啶基。在实施方案中，环A是吡啶基。在实施方案中，环A是2-吡啶基。在实施方案中，环A是3-吡啶基。在实施方案中，环A是4-吡啶基。在实施方案中，环A是未取代的吡咯基。在实施方案中，环A是取代的吡咯基。在实施方案中，环A是吡咯基。在实施方案中，环A是未取代的呋喃基。在实施方案中，环A是取代的呋喃基。在实施方案中，环A是呋喃基。在实施方案中，环A是未取代的吡唑基。在实施方案中，环A是取代的吡唑基。在实施方案中，环A是吡唑基。在实施方案中，环A是未取代的咪唑基。在实施方案中，环A是取代的咪唑基。在实施方案中，环A是咪唑基。在实施方案中，环A是未取代的恶唑基。在实施方案中，环A是取代的恶唑基。在实施方案中，环A是恶唑基。在实施方案中，环A是未取代的异恶唑基。在实施方案中，环A是取代的异恶唑基。在实施方案中，环A是异恶唑基。在实施方案中，环A是未取代的噻唑基。在实施方案中，环A是取代的噻唑基。在实施方案中，环A是噻唑基。在实施方案中，环A是未取代的三唑基。在实施方案中，环A是取代的三唑基。在实施方案中，环A是三唑基。在实施方案中，环B是取代的萘基。在实施方案中，环B是未取代的萘基。在实施方案中，环B是萘基。在实施方案中，环B是1-萘基。在实施方案中，环B是2-萘基。在实施方案中，环B是喹啉基。在实施方案中，环B是取代的喹啉基。在实施方案中，环B是未取代的喹啉基。在实施方案中，环B是异喹啉基。在实施方案中，环B是取代的异喹啉基。在实施方案中，环B是未取代的异喹啉基。在实施方案中，环B是1-异喹啉基。在实施方案中，环B是3-异喹啉基。在实施方案中，环B是4-异喹啉基。
在实施方案中，R1独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2元至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至8元杂环烷基、取代的或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5元至10元杂芳基。在实施方案中，R1独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R1独立地为卤素。在实施方案中，R1独立地为-CF3。在实施方案中，R1独立地为-CHF2。在实施方案中，R1独立地为-CH2F。在实施方案中，R1独立地为-OCF3。在实施方案中，R1独立地为-OCHF2。在实施方案中，R1独立地为-OCH2F。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的2元至8元杂烷基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的C3-C8环烷基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的3元至8元杂环烷基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的C6-C10芳基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的5元至10元杂芳基。在实施方案中，R1独立地为-OH。在实施方案中，R1独立地为-NH2。在实施方案中，R1独立地为-SH。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的苯基。在实施方案中，R1独立地为取代或未取代的5元至6元杂芳基。
在实施方案中，R1独立地为取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R1独立地为取代的2元至8元杂烷基。在实施方案中，R1独立地为取代的C3-C8环烷基。在实施方案中，R1独立地为取代的3元至8元杂环烷基。在实施方案中，R1独立地为取代的C6-C10芳基。在实施方案中，R1独立地为取代的5元至10元杂芳基。在实施方案中，R1独立地为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1独立地为取代的至4元杂烷基。在实施方案中，R1独立地为取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1独立地为取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1独立地为取代的苯基。在实施方案中，R1独立地为取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1独立地为未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R1独立地为未取代的2元至8元杂烷基。在实施方案中，R1独立地为未取代的C3-C8环烷基。在实施方案中，R1独立地为未取代的3元至8元杂环烷基。在实施方案中，R1独立地为未取代的C6-C10芳基。在实施方案中，R1独立地为未取代的5元至10元杂芳基。在实施方案中，R1独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1独立地为未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1独立地为未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1独立地为未取代的苯基。在实施方案中，R1独立地为未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R1独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R1独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R1独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R1独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R1独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R1独立地为-F。在实施方案中，R1独立地为-Cl。在实施方案中，R1独立地为-Br。在实施方案中，R1独立地为-I。在实施方案中，R1独立地为氢。在实施方案中，R1独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。
在实施方案中，z1为1。在实施方案中，z1为0。在实施方案中，z1为2。在实施方案中，z1为3。在实施方案中，z1为4。
在实施方案中，R2为氢、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-CN、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的2元至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R2为氢、未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的异丙基。在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R2为未取代的甲基。在实施方案中，R2为未取代的乙基。在实施方案中，R2为未取代的异丙基。在实施方案中，R2为未取代的叔丁基。
在实施方案中，R2为氢、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R3为氢、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-CN、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的2元至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R3为氢、未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的异丙基。在实施方案中，R3为氢。在实施方案中，R3为未取代的甲基。在实施方案中，R3为未取代的乙基。在实施方案中，R3为未取代的异丙基。在实施方案中，R3为未取代的叔丁基。在实施方案中，R3为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R4独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2元至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5元至10元杂芳基。在实施方案中，R4独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R4独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R4独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R4独立地为卤素。在实施方案中，R4独立地为-OH。在实施方案中，R4独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R4独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R4独立地为-F。在实施方案中，R4独立地为-Cl。在实施方案中，R4独立地为-Br。在实施方案中，R4独立地为-I。在实施方案中，R4独立地为-CF3。在实施方案中，R4独立地为-NH2。在实施例中，R4独立地为-SH。在实施方案中，R4独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R4独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R4独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4独立地为未取代的丙氧基。
在实施方案中，R4独立地为卤素。在实施方案中，R4独立地为-CX4 3。在实施方案中，R4独立地为-CHX4 2。在实施方案中，R4独立地为-CH2X4。在实施方案中，R4独立地为-CN。在实施方案中，R4独立地为-SOn4R14。在实施方案中，R4独立地为-SR14。在实施方案中，R4独立地为-SOv4NR11R12。在实施方案中，R4独立地为-NHNR11R12。在实施方案中，R4独立地为-ONR11R12。在实施方案中，R4独立地为-NHC＝(O)NHNR11R12。在实施方案中，R4独立地为-NHC＝(O)NR11R12。在实施方案中，R4独立地为-N(O)m4。在实施方案中，R4独立地为-NR11R12。在实施方案中，R4独立地为-C(O)R13。在实施方案中，R4独立地为-C(O)-OR13。在实施方案中，R4独立地为-C(O)NR11R12。在实施方案中，R4独立地为-OR14。在实施方案中，R4独立地为-NR11SO2R14。在实施方案中，R4独立地为-NR11C＝(O)R13。在实施方案中，R4独立地为-NR11C(O)-OR13。在实施方案中，R4独立地为-NR11OR13。在实施方案中，R4独立地为-OCX4 3。在实施方案中，R4独立地为-OCHX4 2。在实施方案中，R4独立地为-OCH2X4。在实施方案中，R4独立地为-CF3。在实施方案中，R4独立地为-CHF2。在实施方案中，R4独立地为-CH2F。在实施方案中，R4独立地为-SO2CH3。在实施方案中，R4独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R4独立地为-SH。在实施方案中，R4独立地为-N(O)2。在实施方案中，R4独立地为-NH2。在实施方案中，R4独立地为-C(O)CH3。在实施方案中，R4独立地为-C(O)OH。在实施方案中，R4独立地为-C(O)NH2。在实施方案中，R4独立地为-OH。在实施方案中，R4独立地为-OCF3。在实施方案中，R4独立地为-OCHF2。在实施方案中，R4独立地为-OCH2F。
在实施方案中，R4独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2元至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5元至10元杂芳基。在实施方案中，R4独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R4独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。
在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的杂烷基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的环烷基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，两个邻近的R4取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基。在实施方案中，两个邻近的R4取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中，两个邻近的R4取代基可任选地连接以形成取代或未取代的芳基。在实施方案中，两个邻近的R4取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R4独立地为取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R4独立地为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
在实施方案中，R14独立地为氢、-CXB 3、-CHXB 2、-CH2XB、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R14独立地为氢。在实施方案中，R14独立地为-CXB 3。在实施方案中，R14独立地为-CHXB 2。在实施方案中，R14独立地为-CH2XB。在实施方案中，R14独立地为-CN。在实施方案中，R14独立地为-COOH。在实施方案中，R14独立地为-CONH2。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的杂烷基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的环烷基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R14独立地为取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为取代的杂烷基。在实施方案中，R14独立地为取代的环烷基。在实施方案中，R14独立地为取代的杂环烷基。在实施方案中，R14独立地为取代的芳基。在实施方案中，R14独立地为取代的杂芳基。在实施方案中，R14独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的杂烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的环烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的杂环烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的芳基。在实施方案中，R14独立地为未取代的杂芳基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的苯基。在实施方案中，R14独立地为取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R14独立地为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R14独立地为取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R14独立地为取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R14独立地为取代的苯基。在实施方案中，R14独立地为取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的苯基。在实施方案中，R14独立地为未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R14为氢或未取代的甲基。
在实施方案中，R14为取代或未取代的吡唑基。在实施方案中，R14为取代或未取代的吡啶基。在实施方案中，R14为取代或未取代的咪唑基。在实施方案中，R14为取代或未取代的恶唑基。在实施方案中，R14为取代或未取代的异恶唑基。在实施方案中，R14为取代或未取代的噻唑基。在实施方案中，R14为取代或未取代的呋喃基。在实施方案中，R14为取代或未取代的吡咯基。在实施方案中，R14为取代或未取代的噻吩基。在实施方案中，R14为取代的吡唑基。在实施方案中，R14为取代的吡啶基。在实施方案中，R14为取代的咪唑基。在实施方案中，R14为取代的恶唑基。在实施方案中，R14为取代的异恶唑基。在实施方案中，R14为取代的噻唑基。在实施方案中，R14为取代的呋喃基。在实施方案中，R14为取代的吡咯基。在实施方案中，R14为取代的噻吩基。在实施方案中，R14为未取代的吡唑基。在实施方案中，R14为未取代的吡啶基。在实施方案中，R14为未取代的咪唑基。在实施方案中，R14为未取代的恶唑基。在实施方案中，R14为未取代的异恶唑基。在实施方案中，R14为未取代的噻唑基。在实施方案中，R14为未取代的呋喃基。在实施方案中，R14为未取代的吡咯基。在实施方案中，R14为未取代的噻吩基。
在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢。在实施方案中，R14独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为-CF3。在实施方案中，R14独立地为-CHF2。在实施方案中，R14独立地为-CH2F。在实施方案中，R14独立地为-CCl3。在实施方案中，R14独立地为-CHCl2。在实施方案中，R14独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R14独立地为-CBr3。在实施方案中，R14独立地为-CHBr2。在实施方案中，R14独立地为-CH2Br。在实施方案中，R14独立地为-CI3。在实施方案中，R14独立地为-CHI2。在实施方案中，R14独立地为-CH2I。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C4卤代烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C3卤代烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C2卤代烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C6卤代烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C5卤代烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C4卤代烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C3卤代烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R14独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的丁基。在实施方案中，R14独立地为未取代的异丁基。在实施方案中，R14独立地为未取代的叔丁基。
在实施方案中，z2为1。在实施方案中，z2为0。在实施方案中，z2为2。在实施方案中，z2为3。在实施方案中，z2为4。在实施方案中，z2为5。
在实施方案中，R5独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2元至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5元至10元杂芳基。在实施方案中，R5独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的C1-C8烷基或取代或未取代的2元至8元杂烷基。
在实施方案中，R5独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R5独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R5独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R5独立地为卤素。在实施方案中，R5独立地为-OH。在实施方案中，R5独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R5独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R5独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R5独立地为-F。在实施方案中，R5独立地为-Cl。在实施方案中，R5独立地为-Br。在实施方案中，R5独立地为-I。在实施方案中，R5独立地为-CF3。在实施方案中，R5独立地为-NH2。在实施例中，R5独立地为-SH。在实施方案中，R5独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R5独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R5独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R5独立地为未取代的丙氧基。
在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R5独立地为取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R5独立地为未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R5独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R5为未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R5为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R5是未取代的2元至4元杂烷基。
在实施方案中，R5独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的C5-C6烷基。
在实施方案中，z3为1。在实施方案中，z3为0。在实施方案中，z3为2。在实施方案中，z3为3。在实施方案中，z3为4。在实施方案中，z3为5。在实施方案中，z3为6。在实施方案中，z3为7。
在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为氢、-CXB 3、-CHXB 2、-CH2XB、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为氢。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为-CXB 3。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为-CHXB 2。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为-CH2XB。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为-CN。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为-COOH。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为-CONH2。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的杂烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的杂烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的杂环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的芳基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的杂芳基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的杂烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的杂环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的芳基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的杂芳基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代或未取代的苯基。在实施方案中，R11、R12R13或R14独立地为取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的苯基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的苯基。在实施方案中，R11、R12、R13或R14独立地为未取代的5元至6元杂芳基。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代的杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代的杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成未取代的杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成未取代的杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成未取代的5元至6元杂芳基。
在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为氢、-CXC 3、-CHXC 2、-CH2XC、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为氢。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为-CXC 3。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为-CHXC 2。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为-CH2XC。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为-CN。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为-COOH。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为-CONH2。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的杂烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的芳基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的杂烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的杂环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的芳基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的杂芳基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的杂烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的杂环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的芳基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的杂芳基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的苯基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的苯基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的苯基。在实施方案中，R15、R16、R17或R18独立地为未取代的5元至6元杂芳基。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代的杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代的杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成未取代的杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成未取代的杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成未取代的5元至6元杂芳基。
在实施方案中，m1为1。在实施方案中，m1为2。在实施方案中，v1为1。在实施方案中，v1为2。在实施方案中，m4为1。在实施方案中，m4为2。在实施方案中，m5为1。在实施方案中，m5为2。在实施方案中，v4为1。在实施方案中，v4为2。在实施方案中，v5为1。在实施方案中，v5为2。在实施方案中，n1为0。在实施方案中，n1为1。在实施方案中，n1为2。在实施方案中，n1为3。在实施方案中，n1为4。在实施方案中，n4为0。在实施方案中，n4为1。在实施方案中，n4为2。在实施方案中，n4为3。在实施方案中，n4为4。在实施方案中，n5为0。在实施方案中，n5为1。在实施方案中，n5为2。在实施方案中，n5为3。在实施方案中，n5为4。
在实施方案中，X1独立地为-Cl。在实施方案中，X1独立地为-Br。在实施方案中，X1独立地为-I。在实施方案中，X1独立地为-F。在实施方案中，X2独立地为-Cl。在实施方案中，X2独立地为-Br。在实施方案中，X2独立地为-I。在实施方案中，X2独立地为-F。在实施方案中，X3独立地为-Cl。在实施方案中，X3独立地为-Br。在实施方案中，X3独立地为-I。在实施方案中，X3独立地为-F。在实施方案中，X4独立地为-Cl。在实施方案中，X4独立地为-Br。在实施方案中，X4独立地为-I。在实施方案中，X4独立地为-F。在实施方案中，X5独立地为-Cl。在实施方案中，X5独立地为-Br。在实施方案中，X5独立地为-I。在实施方案中，X5独立地为-F。在实施方案中，XA独立地为-Cl。在实施方案中，XA独立地为-Br。在实施方案中，XA独立地为-I。在实施方案中，XA独立地为-F。在实施方案中，XB独立地为-Cl。在实施方案中，XB独立地为-Br。在实施方案中，XB独立地为-I。在实施方案中，XB独立地为-F。在实施方案中，XC独立地为-Cl。在实施方案中，XC独立地为-Br。在实施方案中，XC独立地为-I。在实施方案中，XC独立地为-F。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、环A、环B、z1、z2和z3如本文所述，包括在式(I)和(II)的化合物中。在实施方案中，z1为0。在实施方案中，z2为0。在实施方案中，z3为0。在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R3为氢。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、环A、环B、z1、z2和z3如本文所述，包括在式(I)和(II)的化合物中。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、环A、环B、z1、z2和z3如本文所述，包括在式(I)和(II)的化合物中。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、z1、z2和z3如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和z2如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R2、R3、R4、R7、R8、R15、R16和z2如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、z1和z2如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R2、R3、R4和z2如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R2、R3和R4如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R4如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。在实施方案中，R4独立地为-OR14。在实施方案中，R4独立地为-SR14。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢。在实施方案中，R14独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R14独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的叔丁基。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R4如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。在实施方案中，R4独立地为-OR14。在实施方案中，R4独立地为-SR14。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢。在实施方案中，R14独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R14独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的叔丁基。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R4如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。在实施方案中，R4独立地为-OR14。在实施方案中，R4独立地为-SR14。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C8烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢或未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为氢。在实施方案中，R14独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C8烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R14独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R14独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的丙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R14独立地为未取代的叔丁基。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
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在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，R1独立地为氢、氧代、卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、R30取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R30取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R30取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)，R30取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R30取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R30取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X1为卤素。在实施方案中，X1为F。在实施方案中，R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、R30取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R30取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R30取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)，R30取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R30取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R30取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
R30独立地为氧代、卤素、-CX30 3、-CHX30 2、-CH2X30、-OCH2X30、-OCHX30 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX30 3、R31取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R31取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R31取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)，R31取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R31取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R31取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X30为卤素。在实施方案中，X30为F。
R31独立地为氧代、卤素、-CX31 3、-CHX31 2、-CH2X31、-OCH2X31、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX31 3、-OCHX31 2、R32取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R32取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R32取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R32取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R32取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R32取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X31为卤素。在实施方案中，X31为F。
在实施方案中，R2独立地为氢、氧代、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX2 3、-OCHX2 2、R33取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R33取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R33取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R33取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R33取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R33取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X2为卤素。在实施方案中，X2为F。
在实施方案中，R2为卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-OCH2X2、-CH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX2 3、-OCHX2 2、R33取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R33取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R33取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R33取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R33取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R33取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R2为氢。
R33独立地为氧代、卤素、-CX33 3、-CHX33 2、-CHX33 2、-OCH2X33、-OCHX33 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX33 3、-OCHX33 2、R34取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R34取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R34取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R34取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R34取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R34取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X33为卤素。在实施方案中，X33为F。
R34独立地为氧代、卤素、-CX34 3、-CHX34 2、-CH2X34 2、-OCH2X34、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX34 3、-OCHX34 2、R35取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R35取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R35取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R35取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R35取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R35取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X34为卤素。在实施方案中，X34为F。
在实施方案中，R3独立地为氢、氧代、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCH2X3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX3 3、-OCHX3 2、R36取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R36取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R36取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R36取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R36取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R36取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X3为卤素。在实施方案中，X3为F。在实施方案中，R3为卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-OCH2X3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX3 3、-OCHX3 2、R36取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R36取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R36取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)，R36取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R36取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R36取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R3为氢。
R36独立地为氧代、卤素、-CX36 3、-CHX36 2、-CH2X36、-OCH2X36、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX36 3、-OCHX36 2、R37取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R37取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R37取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)，R37取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R37取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R37取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X36为卤素。在实施方案中，X36为F。
R37独立地为氧代、卤素、-CX37 3、-CHX37 2、-CH2X37、-OCH2X37、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX37 3、-OCHX37 2、R38取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R38取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R38取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R38取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R38取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R38取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X37为卤素。在实施方案中，X37为F。
在实施方案中，R4独立地为氢、氧代、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCH2X4、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX4 3、-OCHX4 2、R39取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R39取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R39取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R39取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R39取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R39取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X4为卤素。在实施方案中，X4为F。在实施方案中，R4独立地为卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCH2X4、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX4 3、-OCHX4 2、R39取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R39取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R39取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)，R39取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R39取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R39取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
R39独立地为氧代、卤素、-CX39 3、-CHX39 2、-CH2X39、-OCH2X39、-OCHX39 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX39 3、-OCHX39 2、R40取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R40取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R40取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R40取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R40取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R40取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X39为卤素。在实施方案中，X39为F。
R40独立地为氧代、卤素、-CX40 3、-CHX40 2、-CH2X40、-OCH2X40、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX40 3、-OCHX40 2、R41取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R41取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R41取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R41取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R41取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R41取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X40为卤素。在实施方案中，X40为F。
在实施方案中，R5独立地为氢、氧代、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCH2X5、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX5 3、-OCHX5 2、R42取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R42取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R42取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)，R42取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R42取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R42取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X5为卤素。在实施方案中，X5为F。在实施方案中，R5独立地为卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCH2X5、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX5 3、-OCHX5 2、R42取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R42取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R42取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)，R42取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R42取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R42取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
R42独立地为氧代、卤素、-CX42 3、-CHX42 2、-CH2X42、-OCH2X42、-OCHX42 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX42 3、-OCHX42 2、R43取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R43取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R43取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R43取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R43取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R43取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X42为卤素。在实施方案中，X42为F。
R43独立地为氧代、卤素、-CX43 3、-CHX43 2、-CH2X43、-OCH2X43、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX43 3、-OCHX43 2、R44取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R44取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R44取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R44取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R44取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R44取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X43为卤素。在实施方案中，X43为F。
在实施方案中，R7独立地为氢、氧代、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-OCH2X7、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX7 3、-OCHX7 2、R48取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R48取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R48取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R48取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R48取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R48取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X7为卤素。在实施方案中，X7为F。在实施方案中，与同一氮原子键合的R7和R8取代基可任选地连接以形成R48取代或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)或R48取代或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R7独立地为氢或未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R7独立地为氢。在实施方案中，R7独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R7为氢。在实施方案中，R7独立地为氢、卤素、-CX7 3、-CHX7 2、-CH2X7、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R7和R8取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。
R48独立地为氧代、卤素、-CX48 3、-CHX48 2、-CH2X48、-OCH2X48、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX48 3、-OCHX48 2、R49取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R49取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R49取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R49取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R49取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R49取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X48为卤素。在实施方案中，X48为F。
R49独立地为氧代、卤素、-CX49 3、-CHX49 2、-CH2X49、-OCH2X49、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX49 3、-OCHX49 2、R50取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R50取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R50取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R50取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R50取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R50取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X49为卤素。在实施方案中，X49为F。
在实施方案中，R8独立地为氢、氧代、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-OCH2X8、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX8 3、-OCHX8 2、R51取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R51取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R51取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R51取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R51取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R51取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X8为卤素。在实施方案中，X8为F。在实施方案中，X7为F。在实施方案中，与同一氮原子键合的R7和R8取代基可任选地连接以形成R51取代或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)或R51取代或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R8独立地为氢或未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R8独立地为氢。在实施方案中，R8独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R8独立地为未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R8为氢。在实施方案中，R8独立地为氢、卤素、-CX8 3、-CHX8 2、-CH2X8、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R51独立地为氧代、卤素、-CX51 3、-CHX51 2、-CH2X51、-OCH2X51、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX51 3、-OCHX51 2、R52取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R52取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R52取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R52取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R52取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R52取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X51为卤素。在实施方案中，X51为F。
R52独立地为氧代、卤素、-CX52 3、-CHX52 2、-CH2X82、-OCH2X82、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX52 3、-OCHX52 2、R53取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R53取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R53取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R53取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R53取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R53取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X52为卤素。在实施方案中，X52为F。
在实施方案中，R9独立地为氢、氧代、卤素、-CX9 3、-CHX9 2、-CH2X9、-OCH2X9、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX9 3、-OCHX9 2、R54取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R54取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R54取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R54取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R54取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R54取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X9为卤素。在实施方案中，X9为F。在实施方案中，R9为氢。在实施方案中，R9独立地为氢、卤素、-CX9 3、-CHX9 2、-CH2X9、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R54独立地为氧代、卤素、-CX54 3、-CHX54 2、-CH2X54、-OCH2X54、-OCHX54 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX54 3、-OCHX54 2、R55取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R55取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R55取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R55取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R55取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R55取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X54为卤素。在实施方案中，X54为F。
R55独立地为氧代、卤素、-CX55 3、-CHX55 2、-CH2X55、-OCH2X55、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX55 3、-OCHX55 2、R56取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R56取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R56取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R56取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R56取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R56取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X55为卤素。在实施方案中，X55为F。
在实施方案中，R10独立地为氢、氧代、卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-OCH2X10、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX10 3、-OCHX10 2、R57取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R57取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R57取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R57取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R57取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R57取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X10为卤素。在实施方案中，X10为F。在实施方案中，R10为氢。在实施方案中，R10独立地为氢、卤素、-CX10 3、-CHX10 2、-CH2X10、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R57独立地为氧代、卤素、-CX57 3、-CHX57 2、-CH2X57、-OCH2X57、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX57 3、-OCHX57 2、R58取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R58取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R58取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R58取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R58取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R58取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X57为卤素。在实施方案中，X57为F。
R58独立地为氧代、卤素、-CX58 3、-CHX58 2、-CH2X58、-OCH2X58、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX58 3、-OCHX58 2、R59取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R59取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R59取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R59取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R59取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R59取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X58为卤素。在实施方案中，X58为F。
在实施方案中，R11独立地为氢、氧代、卤素、-CX11 3、-CHX11 2、-CH2X11、-OCH2X11、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX11 3、-OCHX11 2、R60取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R60取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R60取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R60取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R60取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R60取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X11为卤素。在实施方案中，X11为F。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成R60取代或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)或R60取代或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R11为氢。在实施方案中，R11独立地为氢、卤素、-CX11 3、-CHX11 2、-CH2X11、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R60独立地为氧代、卤素、-CX60 3、-CHX60 2、-CH2X60、-OCH2X60、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX60 3、-OCHX60 2、R61取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R61取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R61取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R61取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R61取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R61取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X60为卤素。在实施方案中，X60为F。
R61独立地为氧代、卤素、-CX61 3、-CHX61 2、-CH2X61、-OCH2X61、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX61 3、-OCHX61 2、R62取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R62取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R62取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R62取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R62取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R62取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X61为卤素。在实施方案中，X61为F。
在实施方案中，R12独立地为氢、氧代、卤素、-CX12 3、-CHX12 2、-CH2X12、-OCH2X12、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX12 3、-OCHX12 2、R63取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R63取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R63取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R63取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R63取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R63取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X12为卤素。在实施方案中，X12为F。在实施方案中，与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成R63取代或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)或R63取代或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R12为氢。在实施方案中，R12独立地为氢、卤素、-CX12 3、-CHX12 2、-CH2X12、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R63独立地为氧代、卤素、-CX63 3、-CHX63 2、-CH2X63、-OCH2X63、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX63 3、-OCHX63 2、R64取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R64取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R64取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R64取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R64取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R64取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X63为卤素。在实施方案中，X63为F。
R64独立地为氧代、卤素、-CX64 3、-CHX64 2、-CH2X64、-OCH2X64、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX64 3、-OCHX64 2、R62取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R65取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R65取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R62取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R65取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R65取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X64为卤素。在实施方案中，X64为F。
在实施方案中，R13独立地为氢、氧代、卤素、-CX13 3、-CHX13 2、-CH2X13、-OCH2X13、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX13 3、-OCHX13 2、R66取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R66取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R66取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R66取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R66取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R66取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X13为卤素。在实施方案中，X13为F。在实施方案中，R13为氢。在实施方案中，R13独立地为氢、卤素、-CX13 3、-CHX13 2、-CH2X13、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R66独立地为氧代、卤素、-CX66 3、-CHX66 2、-CH2X66、-OCH2X66、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX66 3、-OCHX66 2、R67取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R67取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R67取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R67取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R67取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R67取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X66为卤素。在实施方案中，X66为F。
R67独立地为氧代、卤素、-CX67 3、-CHX67 2、-CH2X67、-OCH2X67、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX67 3、-OCHX67 2、R68取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R68取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R68取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R68取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R68取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R68取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X67为卤素。在实施方案中，X67为F。
在实施方案中，R14独立地为氢、氧代、卤素、-CX14 3、-CHX14 2、-CH2X14、-OCH2X14、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX14 3、-OCHX14 2、R69取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R69取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R69取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R69取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R69取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R69取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X14为卤素。在实施方案中，X14为F。在实施方案中，R14为氢。在实施方案中，R14独立地为氢、卤素、-CX14 3、-CHX14 2、-CH2X14、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R69独立地为氧代、卤素、-CX69 3、-CHX69 2、-CH2X69、-OCH2X69、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX69 3、-OCHX69 2、R70取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R70取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R70取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R70取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R70取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R70取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X69为卤素。在实施方案中，X69为F。
R70独立地为氧代、卤素、-CX70 3、-CHX70 2、-CH2X70、-OCH2X70、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX70 3、-OCHX70 2、R71取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R71取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R71取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R71取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R71取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R71取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X70为卤素。在实施方案中，X70为F。
在实施方案中，R15独立地为氢、氧代、卤素、-CX15 3、-CHX15 2、-CH2X15、-OCH2X15、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX15 3、-OCHX15 2、R72取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R72取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R72取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R72取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R72取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R72取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X15为卤素。在实施方案中，X15为F。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成R72取代或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)或R72取代或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R15为氢。在实施方案中，R15独立地为氢、卤素、-CX15 3、-CHX15 2、-CH2X15、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R15独立地为氢或未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R15独立地为氢。在实施方案中，R15独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R15独立地为未取代的C5-C6烷基。
R72独立地为氧代、卤素、-CX72 3、-CHX72 2、-CH2X72、-OCH2X72、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX72 3、-OCHX72 2、R73取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R73取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R73取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C8-C6环烷基)、R73取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R73取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R73取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X72为卤素。在实施方案中，X72为F。
R73独立地为氧代、卤素、-CX73 3、-CHX73 2、-CH2X73、-OCH2X73、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX73 3、-OCHX73 2、R74取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R74取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R74取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R74取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R74取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R74取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X73为卤素。在实施方案中，X73为F。
在实施方案中，R16独立地为氢、氧代、卤素、-CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-OCH2X16、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX16 3、-OCHX16 2、R75取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R75取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R75取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R75取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R75取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R75取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X16为卤素。在实施方案中，X16为F。在实施方案中，与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成R75取代或未取代的杂环烷基(例如，3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)或R75取代或未取代的杂芳基(例如，5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R16为氢。在实施方案中，R16独立地为氢、卤素、-CX16 3、-CHX16 2、-CH2X16、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R16独立地为氢或未取代的C5-C6烷基。在实施方案中，R16独立地为氢。在实施方案中，R16独立地为未取代的烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C2-C6烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C2-C5烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C2-C4烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C2-C3烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C3-C6烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C4-C6烷基。在实施方案中，R16独立地为未取代的C5-C6烷基。
R75独立地为氧代、卤素、-CX75 3、-CHX75 2、-CH2X75、-OCH2X75、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX75 3、-OCHX75 2、R76取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R76取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R76取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R76取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R76取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R76取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X75为卤素。在实施方案中，X75为F。
R76独立地为氧代、卤素、-CX76 3、-CHX76 2、-CH2X76、-OCH2X76、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX76 3、-OCHX76 2、R77取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R77取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R77取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R77取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R77取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R77取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X76为卤素。在实施方案中，X76为F。
在实施方案中，R17独立地为氢、氧代、卤素、-CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-OCH2X17、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX17 3、-OCHX17 2、R78取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R78取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R78取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R78取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R78取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R78取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X17为卤素。在实施方案中，X17为F。在实施方案中，R17为氢。在实施方案中，R17独立地为氢、卤素、-CX17 3、-CHX17 2、-CH2X17、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R78独立地为氧代、卤素、-CX78 3、-CHX78 2、-CH2X78、-OCH2X78、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX78 3、-OCHX78 2、R79取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R79取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R79取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R79取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R79取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R79取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X78为卤素。在实施方案中，X78为F。
R79独立地为氧代、卤素、-CX79 3、-CHX79 2、-CH2X79、-OCH2X79、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX79 3、-OCHX79 2、R80取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R80取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R80取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R80取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R80取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R80取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X79为卤素。在实施方案中，X79为F。
在实施方案中，R18独立地为氢、氧代、卤素、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-OCH2X18、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX18 3、-OCHX18 2、R81取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R81取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R81取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R81取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R81取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R81取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X18为卤素。在实施方案中，X18为F。在实施方案中，R18为氢。在实施方案中，R18独立地为氢、卤素、-CX18 3、-CHX18 2、-CH2X18、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R81独立地为氧代、卤素、-CX81 3、-CHX81 2、-CH2X81、-OCH2X81、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX81 3、-OCHX81 2、R82取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R82取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R82取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R82取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R82取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R82取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X81为卤素。在实施方案中，X81为F。
R82独立地为氧代、卤素、-CX82 3、-CHX82 2、-CH2X82、-OCH2X82、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCX82 3、-OCHX82 2、R83取代或未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、R83取代或未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、R83取代或未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、R83取代或未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、R83取代或未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或R83取代或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。X82为卤素。在实施方案中，X82为F。
R32、R35、R38、R41、R44、R50、R53、R56、R59、R62、R65、R68、R71、R74、R77、R80和R83独立地为氢、氧代、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F、-OCF3、-OCHF2、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-OCH2Cl、-OCCl3、-OCHCl2、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-OCH2Br、-OCBr3、-OCHBr2、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCH2I、-OCI3、-OCHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。在实施方案中，R32、R35、R38、R41、R44、R50、R53、R56、R59、R62、R65、R68、R71、R74、R77、R80和R83独立地为氧代、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F、-OCF3、-OCHF2、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-OCH2Cl、-OCCl3、-OCHCl2、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-OCH2Br、-OCBr3、-OCHBr2、-CI3、-CHI2、-CH2I、-OCH2I、-OCI3、-OCHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、未取代的烷基(例如C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如2元至10元杂烷基、2元至8元杂烷基、4元至8元杂烷基、2元至6元杂烷基或2元至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如C3-C8环烷基、C4-C8环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如3元至8元杂环烷基、4元至8元杂环烷基或5元至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如C6-C10芳基或C6芳基)或未取代的杂芳基(例如5元至10元杂芳基、5元至9元杂芳基或5元至6元杂芳基)。
在实施方案中，如本文所述的化合物可包括R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和/或其他变量的多个实例。在此类实施例中，每个变体可以任选地不同并且可以被适当地标记，从而为了更清晰的目的对每个基团进行区分。例如，其中R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和/或R19各自是不同的，它们可分别被称为例如R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5、R4.1、R4.2、R4.3、R4.4、R4.5、R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、R5.5、R5.6、R5.7、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R7.5、R7.6、R7.7、R7.8、R7.9、R7.10、R7.11、R7.12、R7.13、R7.14、R7.15、R7.16、R7.17、R7.18、R7.19、R7.20、R7.21、R7.22、R7.23、R7.24、R7.25、R7.26、R7.27、R7.28、R7.29、R7.30、R7.31、R7.32、R7.33、R7.34、R7.35、R7.36、R7.37、R7.38、R7.39、R7.40、R7.41、R7.42、R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6、R8.7、R8.8、R8.9、R8.10、R8.11、R8.12、R8.13、R8.14、R8.15、R8.16、R8.17、R8.18、R8.19、R8.20、R8.21、R8.22、R8.23、R8.24、R8.25、R8.26、R8.27、R8.28、R8.2９、R8.30、R8.31、R8.32、R8.33、R8.34、R8.35、R8.36、R8.37、R8.38、R8.39、R8.40、R8.41、R8.42、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6、R9.7、R9.8、R9.9、R9.10、R9.11、R9.12、R9.13、R9.14、R9.15、R9.16、R9.17、R9.18、R9.10、R9.20、R9.21、R9.22、R9.23、R9.24、R9.25、R9.26、R9.27、R9.28、R9.2９、R9.30、R9.31、R9.32、R9.33、R9.34、R9.35、R9.36、R9.37、R9.38、R9.39、R9.40、R9.41、R9.42、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6、R10.7、R10.8、R10.9、R10.10、R10.11、R10.12、R10.13、R10.14、R10.15、R10.16、R10.17、R10.18、R10.19、R10.20、R10.21、R10.22、R10.23、R10.24、R10.25、R10.26、R10.27、R10.28、R10.29、R10.30、R10.31、R10.32、R10.33、R10.34、R10.35、R10.36、R10.37、R10.38、R10.39、R10.40、R10.41、R10.42、R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R11.5、R11.6、R11.7、R11.8、R11.9、R11.10、R11.11、R11.12、R11.13、R11.14、R11.15、R11.16、R11.17、R11.18、R11.19、R11.20、R11.21、R11.22、R11.23、R11.24、R11.25、R11.26、R11.27、R11.28、R11.2９、R11.30、R11.31、R11.32、R11.33、R11.34、R11.35、R11.36、R11.37、R11.38、R11.39、R11.40、R11.41、R11.42、R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R12.5、R12.6、R12.7、R12.8、R12.9、R12.10、R12.11、R12.12、R12.13、R12.14、R12.15、R12.16、R12.17、R12.18、R12.19、R12.20、R12.21、R12.22、R12.23、R12.24、R12.25、R12.26、R12.27、R12.28、R12.2９、R12.30、R12.31、R12.32、R12.33、R12.34、R12.35、R12.36、R12.37、R12.38、R12.39、R12.40、R12.41、R12.42、R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R13.5、R13.6、R13.7、R13.8、R13.9、R13.10、R13.11、R13.12、R13.13、R13.14、R13.15、R13.16、R13.17、R13.18、R13.19、R13.20、R13.21、R13.22、R13.23、R13.24、R13.25、R13.26、R13.27、R13.28、R13.2９、R13.30、R13.31、R13.32、R13.33、R13.34、R13.35、R13.36、R13.37、R13.38、R13.39、R13.40、R13.41、R13.42、R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、R14.5、R14.6、R14.7、R14.8、R14.9、R14.10、R14.11、R14.12、R14.13、R14.14、R14.15、R14.16、R14.17、R14.18、R14.19、R14.20、R14.21、R14.22、R14.23、R14.24、R14.25、R14.26、R14.27、R14.28、R14.2９、R14.30、R14.31、R14.32、R14.33、R14.34、R14.35、R14.36、R14.37、R14.38、R14.39、R14.40、R14.41、R14.42、R15.1、R15.2、R15.3、R15.4、R15.5、R15.6、R15.7、R15.8、R15.9、R15.10、R15.11、R15.12、R15.13、R15.14、R15.15、R15.16、R15.17、R15.18、R15.19、R15.20、R15.21、R15.22、R15.23、R15.24、R15.25、R15.26、R15.27、R15.28、R15.2９、R15.30、R15.31、R15.32、R15.33、R15.34、R15.35、R15.36、R15.37、R15.38、R15.39、R15.40、R15.41、R15.42、R16.1、R16.2、R16.3、R16.4、R16.5、R16.6、R16.7、R16.8、R16.9、R16.10、R16.11、R16.12、R16.13、R16.14、R16.15、R16.16、R16.17、R16.18、R16.19、R16.20、R16.21、R16.22、R16.23、R16.24、R16.25、R16.26、R16.27、R16.28、R16.2９、R16.30、R16.31、R16.32、R16.33、R16.34、R16.35、R16.36、R16.37、R16.38、R16.39、R16.40、R16.41、R16.42、R17.1、R17.2、R17.3、R17.4、R17.5、R17.6、R17.7、R17.8、R17.9、R17.10、R17.11、R17.12、R17.13、R17.14、R17.15、R17.16、R17.17、R17.18、R17.19、R17.20、R17.21、R17.22、R17.23、R17.24、R17.25、R17.26、R17.27、R17.28、R17.2９、R17.30、R17.31、R17.32、R17.33、R17.34、R17.35、R17.36、R17.37、R17.38、R17.39、R17.40、R17.41、R17.42、R18.1、R18.2、R18.3、R18.4、R18.5、R18.6、R18.7、R18.8、R18.9、R18.10、R18.11、R18.12、R18.13、R18.14、R18.15、R18.16、R18.17、R18.18、R18.19、R18.20、R18.21、R18.22、R18.23、R18.24、R18.25、R18.26、R18.27、R18.28、R18.2９、R18.30、R18.31、R18.32、R18.33、R18.34、R18.35、R18.36、R18.37、R18.38、R18.39、R18.40、R18.41、R18.42，其中R1的定义通过R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R1.5假设；R4通过R4.1、R4.2、R4.3、R4.4、R4.5假设；R5通过R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、R5.5、R5.6、R5.7假设；R7通过R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R7.5、R7.6、R7.7、R7.8、R7.9、R7.10、R7.11、R7.12、R7.13、R7.14、R7.15、R7.16、R7.17、R7.18、R7.19、R7.20、R7.21、R7.22、R7.23、R7.24、R7.25、R7.26、R7.27、R7.28、R7.2９、R7.30、R7.31、R7.32、R7.33、R7.34、R7.35、R7.36、R7.37、R7.38、R7.39、R7.40、R7.41、R7.42假设；R8通过R8.1、R8.2、R8.3、R8.4、R8.5、R8.6、R8.7、R8.8、R8.9、R8.10、R8.11、R8.12、R8.13、R8.14、R8.15、R8.16、R8.17、R8.18、R8.19、R8.20、R8.21、R8.22、R8.23、R8.24、R8.25、R8.26、R8.27、R8.28、R8.2９、R8.30、R8.31、R8.32、R8.33、R8.34、R8.35、R8.36、R8.37、R8.38、R8.39、R8.40、R8.41、R8.42假设；R9通过R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R9.5、R9.6、R9.7、R9.8、R9.9、R9.10、R9.11、R9.12、R9.13、R9.14、R9.15、R9.16、R9.17、R9.18、R9.19、R9.20、R9.21、R9.22、R9.23、R9.24、R9.25、R9.26、R9.27、R9.28、R9.29、R9.30、R9.31、R9.32、R9.33、R9.34、R9.35、R9.36、R9.37、R9.38、R9.39、R9.40、R9.41、R9.42假设；R10通过R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R10.5、R10.6、R10.7、R10.8、R10.9、R10.10、R10.11、R10.12、R10.13、R10.14、R10.15、R10.16、R10.17、R10.18、R10.19、R10.20、R10.21、R10.22、R10.23、R10.24、R10.25、R10.26、R10.27、R10.28、R10.29、R10.30、R10.31、R10.32、R10.33、R10.34、R10.35、R10.36、R10.37、R10.38、R10.39、R10.40、R10.41、R10.42假设；R11通过R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R11.5、R11.6、R11.7、R11.8、R11.9、R11.10、R11.11、R11.12、R11.13、R11.14、R11.15、R11.16、R11.17、R11.18、R11.19、R11.20、R11.21、R11.22、R11.23、R11.24、R11.25、R11.26、R11.27、R11.28、R11.2９、R11.30、R11.31、R11.32、R11.33、R11.34、R11.35、R11.36、R11.37、R11.38、R11.39、R11.40、R11.41、R11.42假设；R12通过R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R12.5、R12.6、R12.7、R12.8、R12.9、R12.10、R12.11、R12.12、R12.13、R12.14、R12.15、R12.16、R12.17、R12.18、R12.19、R12.20、R12.21、R12.22、R12.23、R12.24、R12.25、R12.26、R12.27、R12.28、R12.29、R12.30、R12.31、R12.32、R12.33、R12.34、R12.35、R12.36、R12.37、R12.38、R12.39、R12.40、R12.41、R12.42假设；R13通过R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R13.5、R13.6、R13.7、R13.8、R13.9、R13.10、R13.11、R13.12、R13.13、R13.14、R13.15、R13.16、R13.17、R13.18、R13.19、R13.20、R13.21、R13.22、R13.23、R13.24、R13.25、R13.26、R13.27、R13.28、R13.2９、R13.30、R13.31、R13.32、R13.33、R13.34、R13.35、R13.36、R13.37、R13.38、R13.39、R13.40、R13.41、R13.42假设；R14通过R14.1、R14.2、R14.3、R14.4、R14.5、R14.6、R14.7、R14.8、R14.9、R14.10、R14.11、R14.12、R14.13、R14.14、R14.15、R14.16、R14.17、R14.18、R14.19、R14.20、R14.21、R14.22、R14.23、R14.24、R14.25、R14.26、R14.27、R14.28、R14.29、R14.30、R14.31、R14.32、R14.33、R14.34、R14.35、R14.36、R14.37、R14.38、R14.39、R14.40、R14.41、R14.42假设；R15通过R15.1、R15.2、R15.3、R15.4、R15.5、R15.6、R15.7、R15.8、R15.9、R15.10、R15.11、R15.12、R15.13、R15.14、R15.15、R15.16、R15.17、R15.18、R15.19、R15.20、R15.21、R15.22、R15.23、R15.24、R15.25、R15.26、R15.27、R15.28、R15.2９、R15.30、R15.31、R15.32、R15.33、R15.34、R15.35、R15.36、R15.37、R15.38、R15.39、R15.40、R15.41、R15.42假设；R16通过R16.1、R16.2、R16.3、R16.4、R16.5、R16.6、R16.7、R16.8、R16.9、R16.10、R16.11、R16.12、R16.13、R16.14、R16.15、R16.16、R16.17、R16.18、R16.19、R16.20、R16.21、R16.22、R16.23、R16.24、R16.25、R16.26、R16.27、R16.28、R16.2９、R16.30、R16.31、R16.32、R16.33、R16.34、R16.35、R16.36、R16.37、R16.38、R16.39、R16.40、R16.41、R16.42假设；R17通过R17.1、R17.2、R17.3、R17.4、R17.5、R17.6、R17.7、R17.8、R17.9、R17.10、R17.11、R17.12、R17.13、R17.14、R17.15、R17.16、R17.17、R17.18、R17.19、R17.20、R17.21、R17.22、R17.23、R17.24、R17.25、R17.26、R17.27、R17.28、R17.2９、R17.30、R17.31、R17.32、R17.33、R17.34、R17.35、R17.36、R17.37、R17.38、R17.39、R17.40、R17.41、R17.42假设；和/或R18通过R18.1、R18.2、R18.3、R18.4、R18.5、R18.6、R18.7、R18.8、R18.9、R18.10、R18.11、R18.12、R18.13、R18.14、R18.15、R18.16、R18.17、R18.18、R18.19、R18.20、R18.21、R18.22、R18.23、R18.24、R18.25、R18.26、R18.27、R18.28、R18.29、R18.30、R18.31、R18.32、R18.33、R18.34、R18.35、R18.36、R18.37、R18.38、R18.39、R18.40、R18.41、R18.42假设。在R1、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19的定义内使用的变量和/或在多个实例处出现并且不同的其他变量，可出于较高清晰性进行类似地适当标记以区分每组。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R2、R3、R5和z3如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。R1.1、R1.2和R1.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R1的部分。R4.1、R4.2和R4.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。在实施方案中，z3为0。在实施方案中，R1.1、R1.2、R1.3、R4.1、R4.2、R4.3、R2和/或R3中的一个或更多个为氢。在实施方案中，R1.1、R1.2和/或R1.3为氢。在实施方案中，R4.1、R4.2和/或R4.3为氢。在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R3为氢。在实施方案中，R4.1为氢，R4.2为-OH，并且R4.3为氢。在实施方案中，R4.1为氢，R4.2为氢，并且R4.3为-OH。在实施方案中，R4.1为氢，R4.2为未取代的甲氧基，并且R4.3为氢。在实施方案中，R4.1为氢，R4.2为氢，并且R4.3为未取代的甲氧基。应当理解，R5为浮动取代基并且可定位在任一个或两个环上。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R2、R3、R5和z3如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。应当理解，R5为浮动取代基并且可定位在任一个或两个环上。R1.1、R1.2和R1.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R1的部分。R4.1和R4.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。
W1为N或C(R4.2)。W2为N或C(R5.1)。W3为N或C(R5.2)。R5.1和R5.2各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R5的部分。R4.2独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。在实施方案中，W1为N。在实施方案中，W2为N。在实施方案中，W3为N。在实施方案中，W1为C(R4.2)。在实施方案中，W2为C(R5.1)。在实施方案中，W3为C(R5.2)。在实施方案中，W1为CH。在实施方案中，W2为CH。在实施方案中，W3为CH。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R2、R3、R5和z3如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。应当理解，R5为浮动取代基并且可定位在任一个或两个环上。R1.1和R1.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R1的部分。R4.1和R4.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R2、R3、R5和z3如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。应当理解，R5为浮动取代基并且可定位在任一个或两个环上。R1.1和R1.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R1的部分。R4.1、R4.2和R4.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R2、R3、R5和z3如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。应当理解，R5为浮动取代基并且可定位在任一个或两个环上。R1.1和R1.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R1的部分。R4.1和R4.3各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。
W1为N或C(R4.2)。W2为N或C(R5.1)。W3为N或C(R5.2)。R5.1和R5.2各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R5的部分。R4.2独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。在实施方案中，W1为N。在实施方案中，W2为N。在实施方案中，W3为N。在实施方案中，W1为C(R4.2)。在实施方案中，W2为C(R5.1)。在实施方案中，W3为C(R5.2)。在实施方案中，W1为CH。在实施方案中，W2为CH。在实施方案中，W3为CH。
在式(VI)至(X)的化合物的实施方案中，R2为氢。在式(VI)至(X)的化合物的实施方案中，R3为氢。在式(VI)至(X)的化合物的实施方案中，R2和R3为氢。
在实施方案中，R1.1独立地为卤素。在实施方案中，R1.1独立地为-CF3。在实施方案中，R1.1独立地为-CHF2。在实施方案中，R1.1独立地为-CH2F。在实施方案中，R1.1独立地为-OCF3。在实施方案中，R1.1独立地为-OCHF2。在实施方案中，R1.1独立地为-OCH2F。在实施方案中，R1.1独立地为-OH。在实施方案中，R1.1独立地为-NH2。在实施方案中，R1.1独立地为-SH。在实施方案中，R1.1独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.1独立地为取代或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1.1独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.1独立地为取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.1独立地为取代或未取代的苯基。在实施方案中，R1.1独立地为取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.1独立地为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.1独立地为取代的至4元杂烷基。在实施方案中，R1.1独立地为取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.1独立地为取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.1独立地为取代的苯基。在实施方案中，R1.1独立地为取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的苯基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R1.1独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R1.1独立地为-F。在实施方案中，R1.1独立地为-Cl。在实施方案中，R1.1独立地为-Br。在实施方案中，R1.1独立地为-I。在实施方案中，R1.1独立地为氢。
在实施方案中，R1.2独立地为卤素。在实施方案中，R1.2独立地为-CF3。在实施方案中，R1.2独立地为-CHF2。在实施方案中，R1.2独立地为-CH2F。在实施方案中，R1.2独立地为-OCF3。在实施方案中，R1.2独立地为-OCHF2。在实施方案中，R1.2独立地为-OCH2F。在实施方案中，R1.2独立地为-OH。在实施方案中，R1.2独立地为-NH2。在实施方案中，R1.2独立地为-SH。在实施方案中，R1.2独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.2独立地为取代或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1.2独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.2独立地为取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.2独立地为取代或未取代的苯基。在实施方案中，R1.2独立地为取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.2独立地为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.2独立地为取代的至4元杂烷基。在实施方案中，R1.2独立地为取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.2独立地为取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.2独立地为取代的苯基。在实施方案中，R1.2独立地为取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的苯基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R1.2独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R1.2独立地为-F。在实施方案中，R1.2独立地为-C1。在实施方案中，R1.2独立地为-Br。在实施方案中，R1.2独立地为-I。在实施方案中，R1.2独立地为氢。
在实施方案中，R1.3独立地为卤素。在实施方案中，R1.3独立地为-CF3。在实施方案中，R1.3独立地为-CHF2。在实施方案中，R1.3独立地为-CH2F。在实施方案中，R1.3独立地为-OCF3。在实施方案中，R1.3独立地为-OCHF2。在实施方案中，R1.3独立地为-OCH2F。在实施方案中，R1.3独立地为-OH。在实施方案中，R1.3独立地为-NH2。在实施方案中，R1.3独立地为-SH。在实施方案中，R1.3独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.3独立地为取代或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1.3独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.3独立地为取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.3独立地为取代或未取代的苯基。在实施方案中，R1.3独立地为取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.3独立地为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.3独立地为取代的至4元杂烷基。在实施方案中，R1.3独立地为取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.3独立地为取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.3独立地为取代的苯基。在实施方案中，R1.3独立地为取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的苯基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R1.3独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R1.3独立地为-F。在实施方案中，R1.3独立地为-Cl。在实施方案中，R1.3独立地为-Br。在实施方案中，R1.3独立地为-I。在实施方案中，R1.3独立地为氢。
在实施方案中，R1.4独立地为卤素。在实施方案中，R1.4独立地为-CF3。在实施方案中，R1.4独立地为-CHF2。在实施方案中，R1.4独立地为-CH2F。在实施方案中，R1.4独立地为-OCF3。在实施方案中，R1.4独立地为-OCHF2。在实施方案中，R1.4独立地为-OCH2F。在实施方案中，R1.4独立地为-OH。在实施方案中，R1.4独立地为-NH2。在实施方案中，R1.4独立地为-SH。在实施方案中，R1.4独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.4独立地为取代或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1.4独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.4独立地为取代或未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.4独立地为取代或未取代的苯基。在实施方案中，R1.4独立地为取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.4独立地为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.4独立地为取代的至4元杂烷基。在实施方案中，R1.4独立地为取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.4独立地为取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.4独立地为取代的苯基。在实施方案中，R1.4独立地为取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的C3-C6环烷基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的3元至6元杂环烷基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的苯基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R1.4独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R1.4独立地为-F。在实施方案中，R1.4独立地为-C1。在实施方案中，R1.4独立地为-Br。在实施方案中，R1.4独立地为-I。在实施方案中，R1.4独立地为氢。
在实施方案中，R4.1独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R4.1独立地为卤素、-OH、一NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R4.1独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.1独立地为卤素。在实施方案中，R4.1独立地为-OH。在实施方案中，R4.1独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R4.1独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.1独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R4.1独立地为-F。在实施方案中，R4.1独立地为-Cl。在实施方案中，R4.1独立地为-Br。在实施方案中，R4.1独立地为-I。在实施方案中，R4.1独立地为-CF3。在实施方案中，R4.1独立地为-NH2。在实施例中，R4.1独立地为-SH。在实施方案中，R4.1独立地为氢。在实施方案中，R4.1独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R4.1独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.1独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R4.1独立地为未取代的丙氧基。
在实施方案中，R4.2独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R4.2独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R4.2独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2独立地为卤素。在实施方案中，R4.2独立地为-OH。在实施方案中，R4.2独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R4.2独立地为-F。在实施方案中，R4.2独立地为-Cl。在实施方案中，R4.2独立地为-Br。在实施方案中，R4.2独立地为-I。在实施方案中，R4.2独立地为-CF3。在实施方案中，R4.2独立地为-NH2。在实施例中，R4.2独立地为-SH。在实施方案中，R4.2独立地为氢。在实施方案中，R4.2独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R4.2独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R4.2独立地为未取代的丙氧基。
在实施方案中，R4.3独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R4.3独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R4.3独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.3独立地为卤素。在实施方案中，R4.3独立地为-OH。在实施方案中，R4.3独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R4.3独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.3独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R4.3独立地为-F。在实施方案中，R4.3独立地为-Cl。在实施方案中，R4.3独立地为-Br。在实施方案中，R4.3独立地为-I。在实施方案中，R4.3独立地为-CF3。在实施方案中，R4.3独立地为-NH2。在实施例中，R4.3独立地为-SH。在实施方案中，R4.3独立地为氢。在实施方案中，R4.3独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R4.3独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.3独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R4.3独立地为未取代的丙氧基。
在实施方案中，R4.4独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R4.4独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R4.4独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.4独立地为卤素。在实施方案中，R4.4独立地为-OH。在实施方案中，R4.4独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R4.4独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.4独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R4.4独立地为-F。在实施方案中，R4.4独立地为-Cl。在实施方案中，R4.4独立地为-Br。在实施方案中，R4.4独立地为-I。在实施方案中，R4.4独立地为-CF3。在实施方案中，R4.4独立地为-NH2。在实施例中，R4.4独立地为-SH。在实施方案中，R4.4独立地为氢。在实施方案中，R4.4独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R4.4独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.4独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R4.4独立地为未取代的丙氧基。
在实施方案中，R4.5独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R4.5独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R4.5独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.5独立地为卤素。在实施方案中，R4.5独立地为-OH。在实施方案中，R4.5独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R4.5独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.5独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R4.5独立地为-F。在实施方案中，R4.5独立地为-C1。在实施方案中，R4.5独立地为-Br。在实施方案中，R4.5独立地为-I。在实施方案中，R4.5独立地为-CF3。在实施方案中，R4.5独立地为-NH2。在实施例中，R4.5独立地为-SH。在实施方案中，R4.5独立地为氢。在实施方案中，R4.5独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R4.5独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.5独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R4.5独立地为未取代的丙氧基。
在实施方案中，R5.1独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R5.1独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R5.1独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R5.1独立地为卤素。在实施方案中，R5.1独立地为-OH。在实施方案中，R5.1独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R5.1独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R5.1独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R5.1独立地为-F。在实施方案中，R5.1独立地为-Cl。在实施方案中，R5.1独立地为-Br。在实施方案中，R5.1独立地为-I。在实施方案中，R5.1独立地为-CF3。在实施方案中，R5.1独立地为-NH2。在实施例中，R5.1独立地为-SH。在实施方案中，R5.1独立地为氢。在实施方案中，R5.1独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R5.1独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R5.1独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R5.1独立地为未取代的丙氧基。
在实施方案中，R5.2独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。在实施方案中，R5.2独立地为卤素、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。在实施方案中，R5.2独立地为卤素、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。在实施方案中，R5.2独立地为卤素。在实施方案中，R5.2独立地为-OH。在实施方案中，R5.2独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R5.2独立地为未取代的甲氧基。在实施方案中，R5.2独立地为未取代的乙基。在实施方案中，R5.2独立地为-F。在实施方案中，R5.2独立地为-Cl。在实施方案中，R5.2独立地为-Br。在实施方案中，R5.2独立地为-I。在实施方案中，R5.2独立地为-CF3。在实施方案中，R5.2独立地为-NH2。在实施例中，R5.2独立地为-SH。在实施方案中，R5.2独立地为氢。在实施方案中，R5.2独立地为未取代的异丙基。在实施方案中，R5.2独立地为未取代的乙氧基。在实施方案中，R5.2独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R5.2独立地为未取代的丙氧基。
在实施方案中，W1为N。在实施方案中，W1为C(R4.2)。在实施方案中，W2为N。在实施方案中，W2为C(R5.1)。在实施方案中，W3为N。在实施方案中，W3为C(R5.2)。在实施方案中，W1为C(H)。在实施方案中，W2为C(H)。在实施方案中，W3为C(H)。
在实施方案中，R1.1和R1.3为-I。在实施方案中，R1.1和R1.3为-F。在实施方案中，R1.1和R1.3为-Br。在实施方案中，R1.1和R1.3为-Cl。在实施方案中，R1.1和R1.3为未取代的甲基。在实施方案中，R1.1和R1.3为-CF3。在实施方案中，R1.1和R1.3为-NH2。在实施方案中，R1.1和R1.3为-OH。在实施方案中，R1.1和R1.3为未取代的甲氧基。在实施方案中，R1.1和R1.3为卤素。在实施方案中，R1.1和R1.6为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.1和R1.3为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.1和R1.3为卤素取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1.1和R1.3为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R1.1和R1.3为取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R1.1和R1.3为卤素取代的C1-C2烷基。
在实施方案中，R4.1和R4.3为-I。在实施方案中，R4.1和R4.3为-F。在实施方案中，R4.1和R4.3为-Br。在实施方案中，R4.1和R4.3为-Cl。在实施方案中，R4.1和R4.3为未取代的甲基。在实施方案中，R4.1和R4.3为-CF3。在实施方案中，R4.1和R4.3为-NH2。在实施方案中，R4.1和R4.3为-OH。在实施方案中，R4.1和R4.3为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.1和R4.3为卤素。在实施方案中，R4.1和R4.3为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R4.1和R4.3为取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R4.1和R4.3为卤素取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R4.1和R4.3为未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R4.1和R4.3为取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R4.1和R4.3为卤素取代的C1-C2烷基。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R2、R3、R5和z3如本文所述，包括在式(I)至(V)的化合物中。R1.1、R1.2、R1.3和R1.4各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R1的部分。在实施方案中，R1.1、R1.2、R1.3和/或R1.4为氢。在实施方案中，R4.1、R4.2、R4.3、R4.4和/或R4.5为氢。在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R3为氢。在实施方案中，R1.1为卤素。在实施方案中，R1.2为卤素。在实施方案中，R1.3为卤素。在实施方案中，R1.4为卤素。在实施方案中，R1.1为-Cl。在实施方案中，R1.2为-Cl。在实施方案中，R1.3为-Cl。在实施方案中，R1.4为-Cl。在实施方案中，R1.1为-F。在实施方案中，R1.2为-F。在实施方案中，R1.3为-F。在实施方案中，R1.4为-F。在实施方案中，R1.2、R1.3和R1.4为氢并且R1.1为卤素。在实施方案中，R1.1、R1.3和R1.4为氢，并且R1.2为卤素。在实施方案中，R1.2、R1.1和R1.4为氢，并且R1.3为卤素。在实施方案中，R1.2、R1.3和R1.1为氢，并且R1.4为卤素。在实施方案中，R1.2、R1.3和R1.4为氢，并且R1.1为-Cl。在实施方案中，R1.1、R1.3和R1.4为氢，并且R1.2为-Cl。在实施方案中，R1.2、R1.1和R1.4为氢，并且R1.3为-Cl。在实施方案中，R1.2、R1.3和R1.1为氢，并且R1.4为-Cl。在实施方案中，R1.2、R1.3和R1.4为氢并且R1.1为-F。在实施方案中，R1.1、R1.3和R1.4为氢并且R1.2为-F。在实施方案中，R1.2、R1.1和R1.4为氢并且R1.3为-F。在实施方案中，R1.2、R1.3和R1.1为氢并且R1.4为-F。W1为N或C(R4.2)。W2为N或C(R5.1)。W3为N或C(R5.2)。在实施方案中，W1为N。在实施方案中，W2为N。在实施方案中，W3为N。在实施方案中，W1为C(R4.2)。在实施方案中，W2为C(R5.1)。在实施方案中，W3为C(R5.2)。在实施方案中，W1为CH。在实施方案中，W2为CH。在实施方案中，W3为CH。R5.1和R5.2各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R5的部分。在实施方案中，z3为0。R4.1、R4.2、R4.3、R4.4和R4.5各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。在实施方案中，R4.1为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.3为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.4为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.5为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.1为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.2为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢并且R4.3为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢并且R4.4为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢并且R4.5为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.1为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.3为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.4为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.5为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.1为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.2为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢并且R4.3为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢并且R4.4为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢并且R4.5为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.1为-OH。在实施方案中，R4.2为-OH。在实施方案中，R4.3为-OH。在实施方案中，R4.4为-OH。在实施方案中，R4.5为-OH。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.5为氢，并且R4.1为-OH。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢，并且R4.2为-OH。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢，并且R4.3为-OH。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢，并且R4.4为-OH。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢，并且R4.5为-OH。在实施方案中，R4.1为卤素。在实施方案中，R4.2为卤素。在实施方案中，R4.3为卤素。在实施方案中，R4.4为卤素。在实施方案中，R4.5为卤素。在实施方案中，R4.2、R4.8、R4.4和R4.5为氢，并且R4.1为卤素。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢，并且R4.2为卤素。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢，并且R4.3为卤素。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢，并且R4.4为卤素。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢，并且R4.5为卤素。在实施方案中，R4.1为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2为未取代的甲基。在实施方案中，R4.3为未取代的甲基。在实施方案中，R4.4为未取代的甲基。在实施方案中，R4.5为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.1为未取代的甲基。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.2为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢并且R4.3为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢并且R4.4为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢并且R4.5为未取代的甲基。在实施方案中，R1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R4.1、R4.2、R4.3、R4.4、R4.5、R2和/或R3中的一个或更多个为氢。应当理解，R5为浮动取代基并且可定位在任一个或两个环上。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
其中R1.1、R1.3、R1.4、R2、R3、R4.1、R4.3、R4.4、R4.5、R5、W1、W2、W3和z3如本文所述，包括在式(I)至(XI)的化合物中。应当理解，R5为浮动取代基并且可定位在任一个或两个环上。R1.1、R1.3和R1.4各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R1的部分。R4.1、R4.3、R4.4和R4.5各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。在实施方案中，R1.1、R1.3和/或R1.4为氢。在实施方案中，R4.1、R4.2、R4.3、R4.4和/或R4.5为氢。在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R3为氢。在实施方案中，R1.1为卤素。在实施方案中，R1.3为卤素。在实施方案中，R1.4为卤素。在实施方案中，R1.1为-Cl。在实施方案中，R1.3为-Cl。在实施方案中，R1.4为-Cl。在实施方案中，R1.1为-F。在实施方案中，R1.3为-F。在实施方案中，R1.4为-F。在实施方案中，R1.3和R1.4为氢并且R1.1为卤素。在实施方案中，R1.1和R1.4为氢并且R1.3为卤素。在实施方案中，R1.3和R1.1为氢并且R1.4为卤素。在实施方案中，R1.3和R1.4为氢并且R1.1为-Cl。在实施方案中，R1.1和R1.4为氢并且R1.3为-Cl。在实施方案中，R1.3和R1.1为氢并且R1.4为-Cl。在实施方案中，R1.3和R1.4为氢并且R1.1为-F。在实施方案中，R1.1和R1.4为氢并且R1.3为-F。在实施方案中，R1.3和R1.1为氢并且R1.4为-F。W1为N或C(R4.2)。W2为N或C(R5.1)。W3为N或C(R5.2)。在实施方案中，W1为N。在实施方案中，W2为N。在实施方案中，W3为N。在实施方案中，W1为C(R4.2)。在实施方案中，W2为C(R5.1)。在实施方案中，W3为C(R5.2)。在实施方案中，W1为CH。在实施方案中，W2为CH。在实施方案中，W3为CH。R5.1和R5.2各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R5的部分。在实施方案中，z3为0。R4.1、R4.2、R4.3、R4.4和R4.5各自独立地为如本文(包括在实施方案中)所述的R4的部分。在实施方案中，R4.1为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.3为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.4为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.5为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.1为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.2为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢并且R4.3为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢并且R4.4为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢并且R4.5为未取代的甲氧基。在实施方案中，R4.1为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.3为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.4为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.5为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.1为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.2为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢并且R4.3为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢并且R4.4为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢并且R4.5为未取代的乙氧基。在实施方案中，R4.1为-OH。在实施方案中，R4.2为-OH。在实施方案中，R4.3为-OH。在实施方案中，R4.4为-OH。在实施方案中，R4.5为-OH。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.5为氢，并且R4.1为-OH。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢，并且R4.2为-OH。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢，并且R4.3为-OH。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢，并且R4.4为-OH。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢，并且R4.5为-OH。在实施方案中，R4.1为卤素。在实施方案中，R4.2为卤素。在实施方案中，R4.3为卤素。在实施方案中，R4.4为卤素。在实施方案中，R4.5为卤素。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.5为氢，并且R4.1为卤素。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢，并且R4.2为卤素。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢，并且R4.3为卤素。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢，并且R4.4为卤素。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢，并且R4.5为卤素。在实施方案中，R4.1为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2为未取代的甲基。在实施方案中，R4.3为未取代的甲基。在实施方案中，R4.4为未取代的甲基。在实施方案中，R4.5为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.1为未取代的甲基。在实施方案中，R4.1、R4.3、R4.4和R4.5为氢并且R4.2为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2、R4.1、R4.4和R4.5为氢并且R4.3为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.1和R4.5为氢并且R4.4为未取代的甲基。在实施方案中，R4.2、R4.3、R4.4和R4.1为氢并且R4.5为未取代的甲基。在实施方案中，R1.1、R1.3、R1.4、R4.1、R4.2、R4.3、R4.4、R4.5、R2和/或R3中的一个或更多个为氢。应当理解，R5为浮动取代基并且可定位在任一个或两个环上。
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
在实施方案中，PCNS抑制剂是具有下式的化合物：
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药物组合物
本文提供了药物组合物，其包括本文所述的PCNA抑制剂或其药学上可接受的盐(包括其实施方案)以及药学上可接受的赋形剂和化合物。本文提供了药物组合物，其包括本文所述的EGFR-TK抑制剂或其药学上可接受的盐(包括其实施方案)以及药学上可接受的赋形剂和化合物。″活性成分″是指PCNA抑制剂和/或EGFR-TK抑制剂。在本文所述的方法中，活性成分可分别施用到患者(例如，包括PCNA抑制剂的第一药物组合物和包括EGFR-TK抑制剂的第二药物组合物，其中该第一和第二药物组合物是不同的)或活性成分可作为单一组合物施用到患者(例如，包括PCNA抑制剂和EGFR-TK抑制剂的单一药物组合物)。
药物组合物包括其中含有治疗有效量(即，有效实现其预期目的的量)的活性成分的组合物。针对特定应用有效的实际量将尤其视所治疗的病状而定。当在用于治疗疾病(癌症)的方法中施用时，此类组合物将含有有效实现所期望结果(例如治疗癌症、抑制细胞增殖)的活性成分的量。确定化合物的治疗有效量在所属领域的技术人员的能力范围内，尤其根据本文中的详细描述。
为了从本文所述的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，该一种或多种物质还可充当稀释剂、调味剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料。
在粉末中，载体是与细碎活性组分(例如，本文提供的化合物)混合的细碎固体。在片剂中，该活性组分与具有所需的结合特性的载体以合适的比例混合并以期望的形状和大小压实。粉末和片剂优选含有1％至99％的活性化合物。
合适的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限于：乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，来自玉米、小麦、稻米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯树胶和黄蓍胶；以及蛋白质，包括但不限于明胶和胶原。如果需要，可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣丸芯具有合适的包衣，诸如浓糖溶液，其还可包括阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素添加到片剂或糖衣丸包衣中用于产品识别或用以表征活性化合物的量(即剂量)。还可使用例如由明胶制成的推入式胶囊以及由明胶和涂层诸如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊来口服使用本发明的药物制剂。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倾倒入方便大小的模具中，允许冷却，并且从而固化。
液体形式制剂包括溶液、混悬液以及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以被调配在聚乙二醇水溶液中的溶液中。
当需要或期望肠胃外施用时，用于本发明的化合物的特别合适的混合物是可注射的无菌溶液、优选油性或水性溶液，以及悬浮液、乳液或包括栓剂的植入物。具体地，用于肠胃外施用的载体包含右旋糖的水性溶液、生理盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物等。安瓿是方便的单位剂量。本发明的化合物还可以并入脂质体中或经由经皮泵或贴剂施用。适用于在本发明中使用的药物混合物是本领域技术人员熟知的，并且描述于例如Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.，Easton，PA)和WO96/05309中。
适用于口服使用的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并且按照期望添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂以及增稠剂来制备。适合口服使用的水性悬浮剂可以通过将细碎的活性成分分散在具有粘性物质和分散剂或润湿剂的水中制备，粘性物质例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，分散剂或润湿剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸腊醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可以调整配制物的渗透压。
还包括的是固体形式制剂，该固体形式制剂旨在使用之前不久被转化成液体形式制剂以用于口服施用。此类液体组合物包含溶液剂、混悬剂和乳剂。除了活性组分外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
油悬浮液可包括增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供可口的口服制剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些配制物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。药物制剂也可以是呈水包油乳液的形式。油相可以是上述的植物油或矿物油，或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和调味剂，如在糖浆和酏剂的配制物中。此类配制物还可包含缓和剂、防腐剂或着色剂。
本文所述的化合物可单独施用或可共施用到患者。共同投予意指包含单独或组合地同时或依序投予化合物(多于一种化合物)。因此，制剂还可在期望时与其他活性物质组合。
药物制剂优选呈单位剂型。以这种形式，将制剂再分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装件含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊、以及处于小瓶或安瓿中的粉末。同样，所述单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂本身，或它可以是适当数量的这些包装形式的任一种。
根据活性组分的具体施用和效能，活性组分在单位剂量制剂中的量可从0.1mg到10000mg、更通常地从1.0mg到1000mg、最通常地10mg到500mg变化或调节。活性化合物的量也可定义为mg/kg，范围为约0.1mg/kg至500mg/kg。如果需要，所述组合物还可以含有其它相容的治疗剂。
特定化合物的毒性与治疗效果之间的比例是其治疗指数并且可表达为LD50(致死群体的50％的化合物的量)与ED50(对群体的50％有效的化合物的量)之间的比例。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和/或动物研究获得的治疗指数数据可以用于调配用于在人类中使用的一系列剂量。此类化合物的剂量优选地处于包含ED50的具有很小毒性或没有毒性的血浆浓度范围内。剂量可以根据所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。精确的配制、施用途径和剂量可由个体医师根据患者的病状和使用化合物的特定方法来选择。
治疗方法
本公开提供了通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的EGFR-TK抑制剂或其药学上可接受的盐在有此需要的患者中治疗癌症的方法。在实施方案中，本公开提供了通过施用有效量的包括AOH1996或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的第一药物组合物和有效量的包括EGFR-TK抑制剂和药学上可接受的赋形剂的第二药物组合物在有此需要的患者中治疗癌症的方法。在实施方案中，本公开提供了通过施用有效量的药物组合物在有此需要的患者中治疗癌症的方法，该药物组合物包括AOH1996或其药学上可接受的盐、EGFR-TK抑制剂和药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，癌症是肺癌、结直肠癌、结肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、结肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是肺癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在实施例中，所述癌症是结直肠癌。在实施方案中，癌症是结肠癌。在实施方案中，癌症是胰脏癌。在实施方案中，癌症是乳腺癌。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是甲状腺癌。在实施例中，癌症是头颈癌。在实施方案中，癌症具有EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，癌症具有EGFR突变。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19del、Ex10ins、T790M或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和ex19del。在实施方案中，EGFR突变包括L858R。在实施方案中，EGFR突变包括ex19del。在实施方案中，EGFR突变包括Ex10ins。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19del和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括T790M。在实施方案中，癌症具有KRAS突变。在实施方案中，KRAS突变是G12、G13或Q61。在实施方案中，KRAS突变是G12C、G12S、G12V、G12D、G12A、G13D、G13C、Q61H或Q61R。在实施方案中，KRAS突变是G12突变。在实施方案中，KRAS突变是G12C突变。在实施方案中，KRAS突变是G12S突变。在实施方案中，KRAS突变是G12V突变。在实施方案中，KRAS突变是G12D突变。在实施方案中，KRAS突变是G12A突变。在实施方案中，KRAS突变是G13突变。在实施方案中，KRAS突变是G13D突变。在实施方案中，KRAS突变是G13C突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61H突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61R突变。在实施方案中，癌症具有BRAF突变。在实施方案中，BRAF突变是V600E突变。在实施方案中，癌症是EGFR-TK-耐药性癌症。在实施方案中，治疗癌症的方法还包括向患者施用有效量的一种或多种抗癌剂。
本公开提供了通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045、TAK-285、AG-1478、AEE788、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、PD153035或前述任一种的药学上可接受的盐在有此需要的患者中治疗癌症的方法。在实施方案中，癌症是肺癌、结直肠癌、结肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、结肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是肺癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在实施例中，所述癌症是结直肠癌。在实施方案中，癌症是结肠癌。在实施方案中，癌症是胰脏癌。在实施方案中，癌症是乳腺癌。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是甲状腺癌。在实施例中，癌症是头颈癌。在实施方案中，癌症具有EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，癌症具有EGFR突变。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19del、Ex10ins、T790M或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和ex19del。在实施方案中，EGFR突变包括L858R。在实施方案中，EGFR突变包括ex19del。在实施方案中，EGFR突变包括Ex10ins。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19de1和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括T790M。在实施方案中，癌症具有KRAS突变。在实施方案中，KRAS突变是G12、G13或Q61。在实施方案中，KRAS突变是G12C、G12S、G12V、G12D、G12A、G13D、G13C、Q61H或Q61R。在实施方案中，KRAS突变是G12突变。在实施方案中，KRAS突变是G12C突变。在实施方案中，KRAS突变是G12S突变。在实施方案中，KRAS突变是G12V突变。在实施方案中，KRAS突变是G12D突变。在实施方案中，KRAS突变是G12A突变。在实施方案中，KRAS突变是G13突变。在实施方案中，KRAS突变是G13D突变。在实施方案中，KRAS突变是G13C突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61H突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61R突变。在实施方案中，癌症具有BRAF突变。在实施方案中，BRAF突变是V600E突变。在实施方案中，癌症是EGFR-TK-耐药性癌症。在实施方案中，EGFR-TK抑制剂和AOH1996的化合物或其药学上可接受的盐分别施用到患者。在实施方案中，治疗癌症的方法包括向患者施用包括EGFR-TK抑制剂和药学上可接受的赋形剂的第一药物组合物和包括AOH1996或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂(即，第一药物组合物和第二药物组合物是不同的)的第二药物组合物。在实施方案中，该方法包括向患者施用包括EGFR-TK抑制剂、AOH1996或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在实施方案中，治疗癌症的方法还包括向患者施用有效量的一种或多种抗癌剂。
在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥希替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥希替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的吉非替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的阿法替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的埃罗替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的罗西莱替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥莫替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的拉泽替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的纳扎替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的萘阔替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的马维替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的艾维替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥拉非替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的艾氟替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的埃万妥单抗治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的他洛替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的莫博赛替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的EAI045治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的赛沃替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的卡马替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的西妥昔单抗治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的帕尼单抗治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的拉帕替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的达可替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的耐昔妥珠单抗治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的凡德他尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的icotininib治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的卡奈替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的艾力替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的伐利替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的替塞瓦替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的培利替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的沙普替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的TAK-285治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的AG-1478治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的AEE788治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的CUDC-101治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的WZ8040治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的WZ4002治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的WZ3146治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的AG-490治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的PD153035治疗癌症。在实施方案中，本文所述的EGFR-TK抑制剂呈药学上可接受的盐的形式。在实施方案中，癌症是肺癌、结直肠癌、结肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、结肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是肺癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在实施例中，所述癌症是结直肠癌。在实施方案中，癌症是结肠癌。在实施方案中，癌症是胰脏癌。在实施方案中，癌症是乳腺癌。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是甲状腺癌。在实施例中，癌症是头颈癌。在实施方案中，癌症具有EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，癌症具有EGFR突变。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19del、Ex10ins、T790M或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和ex19del。在实施方案中，EGFR突变包括L858R。在实施方案中，EGFR突变包括ex19del。在实施方案中，EGFR突变包括Ex10ins。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19de1和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括T790M。在实施方案中，癌症具有KRAS突变。在实施方案中，KRAS突变是G12、G13或Q61。在实施方案中，KRAS突变是G12C、G12S、G12V、G12D、G12A、G13D、G13C、Q61H或Q61R。在实施方案中，KRAS突变是G12突变。在实施方案中，KRAS突变是G12C突变。在实施方案中，KRAS突变是G12S突变。在实施方案中，KRAS突变是G12V突变。在实施方案中，KRAS突变是G12D突变。在实施方案中，KRAS突变是G12A突变。在实施方案中，KRAS突变是G13突变。在实施方案中，KRAS突变是G13D突变。在实施方案中，KRAS突变是G13C突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61H突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61R突变。在实施方案中，癌症具有BRAF突变。在实施方案中，BRAF突变是V600E突变。在实施方案中，癌症是EGFR-TK-耐药性癌症。在实施方案中，EGFR-TK抑制剂和AOH1996的化合物或其药学上可接受的盐分别施用到患者。在实施方案中，治疗癌症的方法包括向患者施用包括EGFR-TK抑制剂和药学上可接受的赋形剂的第一药物组合物和包括AOH1996或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂(即，第一药物组合物和第二药物组合物是不同的)的第二药物组合物。在实施方案中，该方法包括向患者施用包括EGFR-TK抑制剂、AOH1996或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在实施方案中，治疗癌症的方法还包括向患者施用有效量的一种或多种抗癌剂。
本公开提供了通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的EGFR-TK抑制剂在有此需要的患者中治疗非小细胞肺癌的方法。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045、TAK-285、AG-1478、AEE788、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490或PD153035治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，EGFR-TK抑制剂呈药学上可接受的盐的形式。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥希替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥希替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的吉非替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的阿法替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的埃罗替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的罗西莱替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥莫替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的拉泽替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的纳扎替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的萘阔替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的马维替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的艾维替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的奥拉非替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的艾氟替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的埃万妥单抗治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的他洛替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的莫博赛替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的EAI045治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的赛沃替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的卡马替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的帕尼单抗治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的拉帕替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的达可替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的耐昔妥珠单抗治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的凡德他尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的icotininib治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的卡奈替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的艾力替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的伐利替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的替塞瓦替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的培利替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的沙普替尼治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的TAK-285治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的AG-1478治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的AEE788治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的CUDC-101治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的WZ8040治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的WZ4002治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的WZ3146治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的AG-490治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的AOH1996或其药学上可接受的盐和有效量的PD153035治疗非小细胞肺癌。在实施方案中，非小细胞肺癌具有EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，非小细胞肺癌具有EGFR突变。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19del、Ex10ins、T790M或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和ex19de1。在实施方案中，EGFR突变包括L858R。在实施方案中，EGFR突变包括ex19del。在实施方案中，EGFR突变包括Ex10ins。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19del和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括T790M。在实施方案中，非小细胞肺癌具有KRAS突变。在实施方案中，KRAS突变是G12、G13或Q61。在实施方案中，KRAS突变是G12C、G12S、G12V、G12D、G12A、G13D、G13C、Q61H或Q61R。在实施方案中，KRAS突变是G12突变。在实施方案中，KRAS突变是G12C突变。在实施方案中，KRAS突变是G12S突变。在实施方案中，KRAS突变是G12V突变。在实施方案中，KRAS突变是G12D突变。在实施方案中，KRAS突变是G12A突变。在实施方案中，KRAS突变是G13突变。在实施方案中，KRAS突变是G13D突变。在实施方案中，KRAS突变是G13C突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61H突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61R突变。在实施方案中，非小细胞肺癌具有BRAF突变。在实施方案中，BRAF突变是V600E突变。在实施方案中，癌症是EGFR-TK-耐药性癌症。在实施方案中，EGFR-TK抑制剂和式(A)的化合物分别施用到患者。在实施方案中，治疗非小细胞肺癌的方法包括向患者施用包括EGFR-TK抑制剂和药学上可接受的赋形剂的第一药物组合物和包括AOH1996或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂(即，第一药物组合物和第二药物组合物是不同的)的第二药物组合物。在实施方案中，治疗非小细胞肺癌的方法包括向患者施用包括EGFR-TK抑制剂、AOH1996或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在实施方案中，治疗癌症的方法还包括向患者施用有效量的一种或多种抗癌剂。
本公开提供了通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的EGFR-TK抑制剂在有此需要的患者中治疗癌症的方法。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045、TAK-285、AG-1478、AEE788、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490或PD153035治疗癌症。在实施方案中，EGFR-TK抑制剂呈药学上可接受的盐的形式。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的奥希替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的奥希替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的吉非替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的阿法替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的埃罗替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的罗西莱替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的奥莫替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的拉泽替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的纳扎替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的萘阔替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的马维替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的艾维替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的奥拉非替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的艾氟替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的埃万妥单抗治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的他洛替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的莫博赛替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的EAI045治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的赛沃替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的卡马替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的西妥昔单抗治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的帕尼单抗治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的拉帕替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的达可替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的耐昔妥珠单抗治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的凡德他尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的icotininib治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的卡奈替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的艾力替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的伐利替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的替塞瓦替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的培利替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的沙普替尼治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的TAK-285治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的AG-1478治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的AEE788治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的CUDC-101治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的WZ8040治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的WZ4002治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的WZ3146治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的AG-490治疗癌症。在实施方案中，该方法包括通过施用有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和有效量的PD153035治疗癌症。在实施方案中，癌症是肺癌、结直肠癌、结肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、结肠癌、胰脏癌、乳腺癌、鳞状细胞癌、甲状腺癌或头颈癌。在实施方案中，癌症是肺癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在实施例中，所述癌症是结直肠癌。在实施方案中，癌症是结肠癌。在实施方案中，癌症是胰脏癌。在实施方案中，癌症是乳腺癌。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是甲状腺癌。在实施例中，癌症是头颈癌。在实施方案中，癌症具有EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，癌症具有EGFR突变。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19del、Ex10ins、T790M或它们的两种或更多种的组合。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和ex19del。在实施方案中，EGFR突变包括L858R。在实施方案中，EGFR突变包括ex19del。在实施方案中，EGFR突变包括Ex10ins。在实施方案中，EGFR突变包括L858R、ex19del和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括L858R和T790M。在实施方案中，EGFR突变包括T790M。在实施方案中，癌症具有KRAS突变。在实施方案中，KRAS突变是G12、G13或Q61。在实施方案中，KRAS突变是G12C、G12S、G12V、G12D、G12A、G13D、G13C、Q61H或Q61R。在实施方案中，KRAS突变是G12突变。在实施方案中，KRAS突变是G12C突变。在实施方案中，KRAS突变是G12S突变。在实施方案中，KRAS突变是G12V突变。在实施方案中，KRAS突变是G12D突变。在实施方案中，KRAS突变是G12A突变。在实施方案中，KRAS突变是G13突变。在实施方案中，KRAS突变是G13D突变。在实施方案中，KRAS突变是G13C突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61H突变。在实施方案中，KRAS突变是Q61R突变。在实施方案中，癌症具有BRAF突变。在实施方案中，BRAF突变是V600E突变。在实施方案中，癌症是EGFR-TK-耐药性癌症。在实施方案中，EGFR-TK抑制剂和式(A)的化合物分别施用到患者。在实施方案中，治疗癌症的方法包括向患者施用包括EGFR-TK抑制剂和药学上可接受的赋形剂的第一药物组合物和包括如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和药学上可接受的赋形剂(即，第一药物组合物和第二药物组合物是不同的)的第二药物组合物。在实施方案中，治疗癌症的方法包括向患者施用药物组合物，该药物组合物包括如本文所述的EGFR-TK抑制剂、式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(包括其所有实施方案)和药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，治疗癌症的方法还包括向患者施用有效量的一种或多种抗癌剂。
″患者″或″有此需要的受试者″或″受试者″是指遭受或易于遭受可通过施用化合物或药物组合物或通过如本文提供的方法治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性示例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其他非哺乳动物。--在实施方案中，患者是人。在实施方案中，受试者是人。在实施方案中，受试者是人类儿童(例如，小于18岁)。
″疾病″或″病况″是指能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的状态或健康状况。在实施方案中，疾病是具有细胞过度增殖症状的疾病。在实施方案中，疾病是具有异常水平的PCNA活性的症状的疾病。在实施例中，疾病是癌症。
如本文所用的术语″癌症″是指在哺乳动物(例如人类)中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、癌和肉瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、结直肠癌、胰脏癌。附加的示例可包括：霍奇金氏病(Hodgkin′sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′s lymphoma)、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰脏癌、恶性类癌、膀胱癌、癌变前皮肤病灶、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮层癌、内分泌或外分泌胰脏赘瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌瘤、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。
在本文所述的方法的实施方案(包括其实施方案)中，癌症是宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌或原位导管癌(DCIS)。在实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在实施例中，癌症是转移性癌症。在实施方案中，癌症是乳腺癌。在实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌。在实施方案中，癌症是转移性乳腺癌。在实施方案中，癌症是脑癌。在实施例中，所述癌症是胶质母细胞瘤。在实施方案中，癌症是星形细胞瘤。在实施方案中，癌症是神经胶质瘤。在实施方案中，癌症是胰脏癌。在实施方案中，癌症是淋巴瘤。在实施方案中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在实施方案中，癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。在实施方案中，癌症是皮肤癌。在实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在实施方案中，癌症是T淋巴细胞白血病。在实施方案中，癌症是黑色素瘤。在实施方案中，癌症是恶性黑色素瘤。在实施方案中，癌症是肺癌。在实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在实施方案中，癌症是结肠癌。在实施方案中，癌症是前列腺癌。在实施方案中，癌症是卵巢癌。在实施方案中，癌症是白血病。在实施方案中，癌症是肾癌。在实施方案中，癌症是前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、结直肠癌、胰脏癌。
可使用本文所述的方法(包括其所有实施方案)和化合物(包括其所有实施方案)治疗的癌症的附加示例包括但不限于：霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰脏癌、恶性类癌、膀胱癌、癌变前皮肤病灶、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮层癌、内分泌或外分泌胰脏赘瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌瘤、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。在实施方案中，癌症是白血病、骨髓瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌或乳腺癌。在实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌。在实施方案中，癌症是中枢神经系统(CNS)癌症。在实施方案中，癌症是交感神经系统(SNS)癌症。在实施方案中，癌症是肾上腺癌。在实施方案中，癌症是颈部、胸部、腹部或骨盆中的神经元的癌症。在实施方案中，癌症是鼻腔神经胶质瘤。在实施方案中，癌症是1期神经母细胞瘤(例如，局限于靠近起源的区域的局部肿瘤)。在实施方案中，癌症是2A期神经母细胞瘤(例如，伴有不完全全切除术和/或可鉴定的肿瘤阴性的同侧和对侧淋巴结的单侧肿瘤)。在实施方案中，癌症是2B期神经母细胞瘤(例如，伴有完全或不完全全切除术v伴有同侧淋巴结肿瘤阳性；可鉴定的肿瘤阴性的对侧淋巴结的单侧肿瘤)。在实施方案中，癌症是3期神经母细胞瘤(例如，跨越中线的肿瘤浸润性，伴有或不伴有局部淋巴结累及；或伴有对侧淋巴结累及的单侧肿瘤；或伴有双侧淋巴结累及的中线肿瘤)。在实施方案中，癌症是4期神经母细胞瘤(例如，肿瘤向远侧淋巴结、骨髓、骨、肝或除了如4S期所定义的其他器官的播散)。在实施方案中，癌症是4S期神经母细胞瘤(例如，年龄<1岁，具有如以上1期或2期中所述的局部原发性肿瘤，播散限于肝、皮肤或骨髓(小于10％的有核骨髓细胞是肿瘤)。在实施方案中，癌症是根据国际神经母细胞瘤风险群体(INRG)分期系统的L1期神经母细胞瘤(例如，没有图像限定的风险因子的局部癌症)。在实施方案中，癌症是根据国际神经母细胞瘤风险群体(INRG)分期系统的L2期神经母细胞瘤(例如，有图像限定的风险因子的局部癌症)。在实施方案中，癌症是根据国际神经母细胞瘤风险群体(INRG)分期系统的M期神经母细胞瘤(例如，转移性癌症)。在实施方案中，癌症是根据国际神经母细胞瘤风险群体(INRG)分期系统的MS期神经母细胞瘤(例如，转移性癌症″特有的″，其中MS等同于如上所述的4S期)。在实施方案中，根据国际神经母细胞瘤风险群体(INRG)分期系统，癌症是非常低的神经母细胞瘤风险分级预治疗组。在实施方案中，根据国际神经母细胞瘤风险群体(INRG)分期系统，癌症是低神经母细胞瘤风险分级预治疗组。在实施方案中，根据国际神经母细胞瘤风险群体(INRG)分期系统，癌症是中等神经母细胞瘤风险分级预治疗组。在实施方案中，根据国际神经母细胞瘤风险群体(INRG)分期系统，癌症是高风险的神经母细胞瘤风险分级预治疗组。
术语″治疗″是指在损伤、疾病、病理或病状的治疗或改善中任何成功的标记，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解；减轻症状或使患者对损伤、病理或病状更耐受；减缓退化或衰退的速率；使退化的最终点不那么衰弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神检查和/或精神鉴定的结果。术语″治疗″及其词形变化可包含预防伤害、病理、病状或疾病。在多个方面，治疗是预防。在多个方面，治疗不包括预防。
如本文所用的(并且在本领域中被充分理解的)″治疗″还广泛地包括用于在受试者的病况中获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于：减轻或改善一种或多种症状或病状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病传播或扩散、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病复发以及缓解，而无论是局部还是全部，并且无论是可检测的或不可检测的。换句话说，如本文所使用的″治疗″包括对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防疾病的发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如，眼痛、看到光晕、红眼、极高的眼内压)，完全或部分去除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间或这些事物的组合。
如本文所用的″治疗″包括预防性治疗。治疗方法包含向受试者投予治疗有效量的活性剂。投予步骤可以由单次投予组成，或可以包括一系列投予。治疗期的长度取决于多种因素，例如病状的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、在治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断测定，剂量的变化可以产生并且变得显而易见。在一些情况下，可能需要长期投予。例如，以足以治疗患者的量向受试者投予组合物，且持续足够的持续时间。在多个方面，治疗治疗不是预防性治疗。
如本文所用的″有效量″是相对于不存在化合物，足以使化合物实现所陈述目的的量(例如，实现其所施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信号传导通路或降低疾病或病状的一种或多种症状)。在这些方法中，本文所述的化合物的有效量是有效实现方法的所陈述目的量。″有效量″的示例是足以有助于治疗、防止或减轻疾病的一种或多种症状的量，其也可以称为″治疗有效量″。一种或多种症状(和此短语的语法等同物)的″减少″意指降低一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。确切的量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知的技术来确定(参见例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992年)；Lloyd，The Art，Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar，Dosage Calculations(1999)；以及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003，Gennaro，Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins)。
如本文所用的术语″治疗有效量″是指如上所述足以改善病症的治疗剂的量。举例来说，对于给定参数，治疗有效量将显示增加或减少至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗功效也可以表示为″倍数″增加或减少。举例来说，治疗有效量相对于对照可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初根据细胞培养测定法确定。如使用本文所描述或本领域已知的方法所测量，靶标浓度将是能够实现本文所描述的方法的一种或多种活性化合物的那些浓度。如本领域所熟知的，用于人的治疗有效量也可以根据动物模型确定。举例来说，人用剂量可以被配制成实现已发现对动物有效的浓度。
如本文所用的术语″施用″意指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓释装置(例如，微型渗透泵)。通过任何途径进行施用，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包含例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、经皮贴剂等。在实施方案中，施用不包括施用除了所陈述的活性剂以外的任何活性剂。
″共施用″意指，在施用一种或多种附加的疗法的同时、恰好之前或恰好之后施用本文所述的组合物。本文提供的化合物可以向患者单独投予或可以共同投予。共同投予意指包含单独或组合地同时或依序投予化合物(多于一种化合物)。因此，当需要时，制剂还可以与其他活性物质联合使用(例如以减少代谢降解)。本公开的组合物可以透皮，通过表面途径递送，或配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂形式。
″抗癌剂″或″抗癌药″根据其简单的普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在实施方案中，抗癌剂是化疗剂。在实施方案中，抗癌剂是由FDA或美国以外的国家的类似监管机构批准的用于治疗癌症的试剂。抗癌剂的示例包括但不限于抗雄激素(例如，卡索特胺、氟他米特、MDV3100或ARN-509)、MEK(例如，MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如，XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、氮芥、乌拉莫司汀、噻替哌、亚硝基脲类、氮芥子气(例如，氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替哌)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素)、三氮烯类(达卡巴嗪)、抗代谢药(例如，5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等)、植物生物碱(例如，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、托泊替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、博莱霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、铂基化合物(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、取代的脲(例如，羟基脲)、甲肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨鲁米特)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如，L-天冬酰胺酶)、丝裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂(例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002)、mTOR抑制剂、抗体(例如，美罗华(rituxan))、5-氮杂-2′-脱氧胞苷、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、硼替佐米、曲妥珠单抗、阿那曲唑；血管生成抑制剂；抗雄激素、抗雌激素；反义寡核苷酸；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；精氨酸脱氨酶；BCR/ABL拮抗剂；β内酰胺衍生物；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；喜树碱衍生物；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；氯米芬类似物(clomifene analogues)；阿糖胞苷达昔单抗；地塞米松(dexamethasone)；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；非那雄胺(finasteride)；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicinhydrochloride)；钆德卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海斯法姆(hepsulfam)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；不匹配双链RNA；单克隆抗体；分枝杆菌细胞壁提取物；氧化氮调节剂；奥沙利铂(oxaliplatin)；帕诺米芬(panomifene)；泮托唑(pentrozole)；磷酸酶抑制剂；纤溶酶原激活剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；强的松(prednisone)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；核糖酶；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；溶基质素抑制剂；合成糖胺聚糖；三苯氧胺甲碘化物；端粒酶抑制剂；甲状腺刺激激素；翻译抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；尿激酶受体拮抗剂；类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)诸如戈舍瑞林或亮丙瑞林、肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕酮(例如，己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，它莫西芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如，氟他米特)免疫促进剂(例如，卡介苗(BCG))、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、抗毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-刺孢霉素偶联物，抗-CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素偶联物等)、放射免疫疗法(例如，偶联到111In、90Y或131I等的抗CD20单克隆抗体)、雷公藤甲素、高三尖杉酯碱、放线菌素D、阿霉素、表柔比星、拓扑替康、依曲康唑、长春地辛、西立伐他汀、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林、匹伐他汀、伊立替康、氯法齐明、5-壬基氧基色胺、维莫非尼、达拉菲尼、埃罗替尼、吉非替尼、索拉菲尼、伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼、吡咯并苯二氮卓类(例如茅屋霉素)、卡铂、CC-1065和CC-1065类似物，包括氨基-CBI、氮芥类(诸如苯丁酸氮芥和美法仑)、尾海兔素和尾海兔素类似物(包括auristatin：例如一甲基瑞奥西汀E)、Error！Hyperlink reference not valid.Error！Hyperlink reference not valid.(诸如多柔比星、柔红霉素等)、多卡米新(duocarmycins)和多卡米新类似物、烯二炔类(诸如新制癌菌素和卡奇霉素)、轻肌蛋白衍生物、美登木素生物碱和马坦霉素类类似物(例如mertansine)、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、紫杉烷类、长春花生物碱类(诸如长春花碱和长春新碱)、埃博霉素类(例如埃博霉素B)、喜树碱及其临床类似物拓扑替康和伊立替康等。在实施方案中，抗癌剂不是EGFR-TK抑制剂并且不是PCNA抑制剂。
″化学治疗″或″化学治疗剂″根据其简单的普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。
实施方案
实施方案1.一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的EGFR-TK抑制剂和有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述式(A)的化合物是：
实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045、TAK-285、AG-1478、AEE788、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490或PD153035。
实施方案3.根据实施方案1所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼。
实施方案4.根据实施方案1所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是吉非替尼。
实施方案5.根据实施方案1所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是阿法替尼。
实施方案6.根据实施方案1所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是来那替尼。
实施方案7.根据实施方案1所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是埃罗替尼。
实施方案8.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
实施方案9.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
实施方案10.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠癌。
实施方案11.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰脏癌。
实施方案12.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
实施方案13.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症是甲状腺癌。
实施方案14.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症是头颈癌。
实施方案15.根据实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症具有EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变或它们的两种或更多种的组合。
实施方案16.根据实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症具有包括L858R、ex19del、Ex10ins、T790M或它们的两种或更多种的组合的EGFR突变。
实施方案17.根据实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症具有包括G12突变、G13突变或Q61突变或它们的两种或更多种的组合的KRAS突变。
实施方案18.根据实施方案1至17中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的第一药物组合物和有效量的第二药物组合物，所述第一药物组合物包括所述EGFR-TK抑制剂和药学上可接受的赋形剂，所述第二药物组合物包括所述式(A)的化合物或所述其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
实施方案19.根据实施方案1至17中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包括所述EGFR-TK抑制剂、所述式(A)的化合物或所述其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
实施方案20.一种药物组合物，所述药物组合物包括EGFR-TK抑制剂、式(A)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂；其中所述式(A)的化合物是：
实施方案21.根据实施方案20所述的药物组合物，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045、TAK-285、AG-1478、AEE788、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490或PD153035。
实施方案22.根据实施方案21所述的药物组合物，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃罗替尼或来那替尼。
实施方案23.一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的EGFR-TK抑制剂和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述式(I)的化合物是：
其中：环A为取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基；环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基或取代或未取代的异喹啉基；R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R10、-SOv1NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m1、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SO2R10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)-OR9、-NR7OR9、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R1取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2独立地为氢、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R3独立地为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、-CXA 3、-CHXA 2、-CH2XA、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7和R8取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；z1独立地为0至4的整数；m1和v1独立地为1或2；n1独立地为0至4的整数；并且X1、X2、X3和XA独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案24.根据实施方案23所述的方法，其中所述式(I)的化合物是所述式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述式(II)的化合物是：
其中：R4独立地为卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-CN、-SOn4R14、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-C(O)R13、-C(O)-OR13、-C(O)NR11R12、-OR14、-NR11SO2R14、-NR11C＝(O)R13、-NR11C(O)-OR13、-NR11OR13、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4，取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R4取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R5独立地为卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-CN、-SOn5R18、-SOv5NR15R16、-NHNH2、-ONR15R16、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR15R16、-N(O)m5、-NR15R16、-C(O)R17、-C(O)-OR17、-C(O)NR15R16、-OR18、-NR15SO2R18、-NR15C＝(O)R17、-NR15C(O)-OR17、-NR15OR17、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R5取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R11、R12、R13和R14独立地为氢、卤素、-CXB 3、-CHXB 2、-CH2XB、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；R15、R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CXC 3、-CHXC 2、-CH2XC、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；z2独立地为0至5的整数；z3独立地为0至7的整数；m4、m5、v4和v5独立地为1或2；n4和n5独立地为0到4的整数；并且
X4、X5、XB和XC独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
实施方案25.根据实施方案23所述的方法，其中所述式(I)的化合物是所述式(III)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述式(III)的化合物是：
实施方案26.根据实施方案23所述的方法，其中所述式(I)的化合物是所述式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述式(IV)的化合物是：
实施方案27.根据实施方案23所述的方法，其中所述式(I)的化合物是所述式(V)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述式(V)的化合物是：
实施方案28.根据实施方案23至27中任一项所述的方法，其中R1独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2元至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5元至10元杂芳基。
实施方案29.根据实施方案28所述的方法，其中R1独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。
实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中R1独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。
实施方案31.根据实施方案30所述的方法，其中R1独立地为卤素、-OH、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未取代的甲基或未取代的甲氧基。
实施方案32.根据实施方案23至31中任一项所述的方法，其中z1为1。
实施方案33.根据实施方案23至31中任一项所述的方法，其中z1为0。
实施方案34.根据实施方案23至33中任一项所述的方法，其中R4独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2元至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5元至10元杂芳基。
实施方案35.根据实施方案34所述的方法，其中R4独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。
实施方案36.根据实施方案35所述的方法，其中R4独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。
实施方案37.根据实施方案36所述的方法，其中R4独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。
实施方案38.根据实施方案37所述的方法，其中R4独立地为-OR14。
实施方案39.根据实施方案24至38中任一项所述的方法，其中R14为氢或取代或未取代的烷基。
实施方案40.根据实施方案39所述的方法，其中R14为氢或未取代的烷基。
实施方案41.根据实施方案40所述的方法，其中R14为氢或未取代的C1-C5烷基。
实施方案42.根据实施方案41所述的方法，其中R14为氢或未取代的C1-C3烷基。
实施方案43.根据实施方案42所述的方法，其中R14为氢或未取代的甲基。
实施方案44.根据实施方案43所述的方法，其中R14是未取代的甲基。
实施方案45.根据实施方案24至44中任一项所述的方法，其中z2为1。
实施方案46.根据实施方案24至44中任一项所述的方法，其中z2为0。
实施方案47.根据实施方案24至46中任一项所述的方法，其中R5独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的2元至8元杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3元至8元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5元至10元杂芳基。
实施方案48.根据实施方案47所述的方法，其中R5独立地为卤素、-CF3、-OH、-NH2、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2元至4元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。
实施方案49.根据实施方案48所述的方法，其中R5独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。
实施方案50.根据实施方案49所述的方法，其中R5独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、未取代的甲基或未取代的甲氧基。
实施方案51.根据实施方案24至50中任一项所述的方法，其中z3为1。
实施方案52.根据实施方案24至50中任一项所述的方法，其中z3为O。
实施方案53.根据实施方案23至52中任一项所述的方法，其中R2为氢、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-CN、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的2元至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。
实施方案54.根据实施方案53所述的方法，其中R2为氢、未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的异丙基。
实施方案55.根据实施方案54所述的方法，其中R2为氢。
实施方案56.根据实施方案23至55中任一项所述的方法，其中R3为氢、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-CN、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的2元至6元杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3元至6元杂环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基。
实施方案57.根据实施方案56所述的方法，其中R3为氢、未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的异丙基。
实施方案58.根据实施方案57所述的方法，其中R3为氢。
实施方案59.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中环A为取代或未取代的苯基。
实施方案60.根据实施方案59所述的方法，其中环A为苯基。
实施方案61.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中环A为取代或未取代的5元至6元杂芳基。
实施方案62.根据实施方案61所述的方法，其中环A为5元至6元杂芳基。
实施方案63.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中环A为取代或未取代的噻吩基。
实施方案64.根据实施方案24所述的化合物，其中环A为噻吩基。
实施方案65.根据实施方案64所述的方法，其中环A为取代或未取代的2-噻吩基。
实施方案66.根据实施方案65所述的方法，其中环A为2-噻吩基。
实施方案67.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中环A为取代或未取代的3-噻吩基。
实施方案68.根据实施方案67所述的方法，其中环A为3-噻吩基。
实施方案69.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中环A为取代或未取代的吡啶基。
实施方案70.根据实施方案69所述的方法，其中环A为吡啶基。
实施方案71.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中环A为取代或未取代的2-吡啶基。
实施方案72.根据实施方案71所述的方法，其中环A为2-吡啶基。
实施方案73.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中环A为取代或未取代的3-吡啶基。
实施方案74.根据实施方案73所述的方法，其中环A为3-吡啶基。
实施方案75.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中环A为取代或未取代的4-吡啶基。
实施方案76.根据实施方案75所述的方法，其中环A为4-吡啶基。
实施方案77.根据实施方案23至76中任一项所述的方法，其中环B为取代或未取代的萘基。
实施方案78.根据实施方案77所述的方法，其中环B为萘基。
实施方案79.根据实施方案78所述的方法，其中环B为取代或未取代的1-萘基。
实施方案80.根据实施方案79所述的方法，其中环B为1-萘基。
实施方案81.根据实施方案23至76中任一项所述的方法，其中环B为取代或未取代的2-萘基。
实施方案82.根据实施方案81所述的方法，其中环B为2-萘基。
实施方案83.根据实施方案23至76中任一项所述的方法，其中环B为取代或未取代的喹啉基。
实施方案84.根据实施方案83所述的方法，其中环B为喹啉基。
实施方案85.根据实施方案23至76中任一项所述的方法，其中环B为取代或未取代的异喹啉基。
实施方案86.根据实施方案85所述的方法，其中环B为异喹啉基。
实施方案87.根据实施方案23至76中任一项所述的方法，其中环B为取代或未取代的1-异喹啉基。
实施方案88.根据实施方案87所述的方法，其中环B为1-异喹啉基。
实施方案89.根据实施方案23至76中任一项所述的方法，其中环B为取代或未取代的3-异喹啉基。
实施方案90.根据实施方案89所述的方法，其中环B为3-异喹啉基。
实施方案91.根据实施方案23至76中任一项所述的方法，其中环B为取代或未取代的4-异喹啉基。
实施方案92.根据实施方案90所述的方法，其中环B为4-异喹啉基。
实施方案93.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案94.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案95.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案96.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案97.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案98.根据实施方案23至58中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案99.根据实施方案23所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案100.根据实施方案23所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案101.根据实施方案23所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案102.根据实施方案23所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案103.根据实施方案23所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案104.根据实施方案23所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案105.根据实施方案23所述的方法，其中所述化合物具有式：
实施方案106.根据实施方案23所述的方法，其中所述化合物具有式：
/>
实施方案107.根据实施方案23至106中任一项所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045、TAK-285、AG-1478、AEE788、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490或PD153035。
实施方案108.根据实施方案23至106中任一项所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂为奥希替尼。
实施方案109.根据实施方案23至106中任一项所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂为吉非替尼。
实施方案110.根据实施方案23至106中任一项所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂为阿法替尼。
实施方案111.根据实施方案23至106中任一项所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂为来那替尼。
实施方案112.根据实施方案23至106中任一项所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂为埃罗替尼。
实施方案113.根据实施方案23至112中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
实施方案114.根据实施方案23至112中任一项所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
实施方案115.根据实施方案23至112中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠癌。
实施方案116.根据实施方案23至112中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰脏癌。
实施方案117.根据实施方案23至112中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌
实施方案118.根据实施方案23至112中任一项所述的方法，其中所述癌症是甲状腺癌。
实施方案119.根据实施方案23至112中任一项所述的方法，其中所述癌症是头颈癌。
实施方案120.根据实施方案23至119中任一项所述的方法，其中所述癌症具有EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变或它们的组合。
实施方案121.根据实施方案23至119中任一项所述的方法，其中所述癌症具有包括L858R、ex19del、Ex10ins、T790M或它们的两种或更多种的组合的EGFR突变。
实施方案122.根据实施方案23至119中任一项所述的方法，其中所述癌症具有包括G12突变、G13突变、Q61突变或它们的两种或更多种的组合的KRAS突变。
实施方案123.根据实施方案23至122中任一项所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂和所述化合物或所述其药学上可接受的盐分别施用到所述患者。
实施方案124.根据实施方案23至122中任一项所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂和所述化合物或所述其药学上可接受的盐以单一药物组合物施用到所述患者。
实施方案125.一种药物组合物，所述药物组合物包括EGFR-TK抑制剂、式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂；其中所述式(I)的化合物是：
其中：环A为取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基；环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基或取代或未取代的异喹啉基；R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R10、-SOv1NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m1、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SO2R10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)-OR9、-NR7OR9、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R1取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2独立地为氢、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R3独立地为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、-CXA 3、-CHXA 2、-CH2XA、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7和R8取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；z1独立地为0至4的整数vm1和v1独立地为1或2；n1独立地为0至4的整数；并且X1、X2、X3和XA独立地为-Cl、-Br、-I或-F
实施方案126.根据实施方案125所述的药物组合物，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib或EAI045。
实施方案127.根据实施方案126所述的药物组合物，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃罗替尼或来那替尼。
实施例
EGFR定位于细胞膜和细胞核。细胞膜定位的EGFR通过各种信号传导通路启动信号传导；本文描述了PI3K/AKT和Ras-Raf-Mek-Erk信号传导通路。数种功能已归因于核定位的EGFR。它可充当转录因子，它可使PCNA磷酸化，这对于稳定染色质上的PCNA是重要的，并且它可与DNA-PK相互作用，这对于非同源末端连接(NHEJ)是重要的并且已经与辐射抗性和化学抗性相关联。AOH1996通过直接相互作用抑制PCNA功能，包括复制和同源重组(HR)。EGFRTKI结合到EGFR的ATP结合袋以阻断EGFR功能。这种药物组合的重要结果是对EGFR TKI的抗性将通过对PCNA的抑制的复合效应预先阻止，对PCNA的抑制通过两种不同机制和通过两种主要DNA双链断裂(DSB)修复途径的抑制(NHEJ通过EGFR TKI和HR通过AOH1996)。
实施例1
制备本文所述的化合物(包括AOH1996)的方法阐述于美国专利号10,550,070和美国专利号10,913,706中。
实施例2
通过在96孔组织培养板的每个孔中铺板10,000个细胞进行剂量反应测定。对于各自实验条件，将一式三份的孔铺板。使用单一药物或药物组合的2倍系列稀释液处理铺板细胞。将样品孵育持续72小时。在孵育结束时，通过磺酰罗丹明B(SRB)测定定量各自孔中的细胞数目。简言之，将细胞在4℃下在5％三氯乙酸中固定持续2小时。固定后，用水冲洗板4次并且在加热灯下干燥。然后在室温下使用1％乙酸中的0.057％磺酰罗丹明B将铺板的细胞染色持续30分钟。然后使用1％乙酸洗涤细胞4次并且在加热灯下干燥。当干燥时，将染色的细胞重悬于10mM未缓冲的三(羟甲基)氨基甲烷中。使用被调谐以读取在510nM发射的信号的多板读数器定量各自实验剂量点。通过减去背景并且将样品标准化至来自未处理细胞的信号来处理结果。将单一药物剂量曲线和药物组合曲线对齐，使得单一药物剂量反映组合中每种药物的量。
生长曲线。对于各自实验条件，将2000个HCC827一式三份铺板，并使用DMSO、500nMAOH1996、4nM奥希替尼或使用500nM AOH1996与4nM奥希替尼组合处理。将细胞固定并通过上述SRB测定定量。对于各自剂量条件，在24、48、72和96小时定量样品。
染色质分离。将2,000,000个HCC827细胞铺板在6cm组织培养皿中。使用DMSO、500nM AOH1996、4nM奥希替尼和500nM AOH1996与4nM奥希替尼组合处理铺板的细胞。24小时后将细胞胰蛋白酶化，并且使用亚细胞蛋白分级试剂盒(Thermo Scientific，产品编号78840)并且按照制造商的方案进行处理。定量染色质结合分级的蛋白质浓度，然后通过在聚丙烯酰胺凝胶上电泳进行分离。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上，并且使用丽春红S染色以检测印迹上的总蛋白质。洗涤印迹以脱色，然后阻断并且与偶联至IR-800荧光染料并且特异于PCNA的检测的抗体杂交。使用Azure c600凝胶成像系统完成检测和成像。
使用以下重复上述实验：单独AOH1996；吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼和奥希替尼中的每一种单独；以及AOH1996与吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼和奥希替尼中的每一种的组合。结果示于图1至图6中。
实施例3
AOH1996是PCNA的新型小分子抑制剂，其通过插入到在癌细胞中构象不同的PCNA上的袋中而比正常细胞优先靶向癌细胞。结合袋位于PCNA的结构域间连接环(IDCL)的近侧，其是许多PCNA结合伴侣的主要停靠位点。作为AOH1996结合的结果，DNA复制、HR和跨损伤合成(TLS)被抑制，其导致细胞凋亡和细胞周期停滞。此外，AOH1996增加TRC，其导致染色质中PCNA的损失和DSB的增加。体内AOH1996是能够口服施用的并且有效地杀死和抑制肿瘤，同时在超过其有效剂量6倍时不具有可辨别的副作用。
奥希替尼(Osi)是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其用于有效治疗具有包括活化EGFR突变的肿瘤的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。AOH1996与Osi组合导致对EGFR野生型和突变型NSCLC细胞系的杀伤改善(图8A至图8D)。AOH1996与Osi组合增强了染色质上PCNA的去稳定化，这可能是EGFR介导的Y211磷酸化的Osi抑制和PCNA上AOH1996抑制功能的结果(图6A至图6B)。使用Osi和AOH1996处理的细胞的免疫荧光成像发现在药物处理的细胞中EGFR和PCNA的定位明显不同(图9)。将血清饥饿的细胞用DMSO、AOH1996、Osi或AOH1996和Osi处理持续30分钟，然后使用EGF刺激15分钟。DMSO处理导致PCNA和EGFR在早期、中期和晚期S期的细胞中的正常定位。早期和中期S期细胞中的PCNA主要定位于细胞核的边缘，而在晚期S期细胞中，PCNA定位于细胞核内的小的不同病灶和更大更絮凝的病灶。DMSO+EGF处理的细胞中的EGFR大部分易位至细胞核。在AOH1996处理的细胞中，EGFR定位于细胞膜。细胞核PCNA病灶不存在，并且PCNA在细胞核的外部是明显的。使用Osi(未示出)或AOH1996和Osi处理的细胞具有较少的EGFR信号，并且存在的EGFR具有混乱的定位。PCNA定位于细胞核中的病灶，其经常在AOH1996和Osi处理的细胞中组织成斑，这是在单独使用Osi处理的细胞中不太明显的组织。
AOH1996与Osi组合在杀灭具有活化EGFR突变的NSCLC细胞系方面也更有效，该EGFR突变具有对Osi的获得性抗性(图5B、图5D)。探索对Osi的抗性的获得的研究已经鉴定了许多有助于抗性的基因组改变。这些改变存在于NCI60细胞系组中的一些细胞系中。AOH1996对NCI60组的生长抑制作用已经通过NCI的发展治疗项目提供的服务测量。赋予对Osi的抗性的改变不赋予对AOH1996的抗性(图5E)。值得注意的是，具有BRAFV600E和活化KRAS突变的细胞系经常表现出赋予对AOH1996更高的敏感性。在附加实验中，发现具有强力霉素诱导的突变体KRAS的两种细胞系在突变体KRAS被表达时对AOH1996比在通过从细胞中去除强力霉素而使表达停止时更敏感(图5F)。
应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且鉴于其的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员，并且将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用以其全文并入本文。
Claims (38)
1.一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的EGFR-TK抑制剂和有效量的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述式(A)的化合物是：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045、TAK-285、AG-1478、AEE788、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490或PD153035。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼或埃罗替尼。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼并且所述癌症是非小细胞肺癌。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰脏癌、乳腺癌、甲状腺癌或头颈癌。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是白血病、肺癌、脑癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌或前列腺癌。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症具有EGFR突变。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述EGFR突变包括L858R、ex19del、Ex10ins、T790M或它们的两种或更多种的组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症具有KRAS突变。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述KRAS突变包括G12突变、G13突变或Q61突变，或它们的两种或更多种的组合。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症具有BRAF突变。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述BRAF突变是V600E突变。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是EGFR-TK-耐药性癌症。
14.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)有效量的第一药物组合物，所述第一药物组合物包括所述EGFR-TK抑制剂和药学上可接受的赋形剂，和(ii)有效量的第二药物组合物，所述第二药物组合物包括所述式(A)的化合物或所述其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包括所述EGFR-TK抑制剂、所述式(A)的化合物或所述其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包括EGFR-TK抑制剂、式(A)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂；其中所述式(A)的化合物是：
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045、TAK-285、AG-1478、AEE788、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490或PD153035。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃罗替尼或来那替尼。
19.一种在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的EGFR-TK抑制剂和有效量的增殖细胞核抗原抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述增殖细胞核抗原抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述式(I)的化合物是：
其中
环A为取代或未取代的苯基或取代或未取代的5元至6元杂芳基；
环B为取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基或取代或未取代的异喹啉基；
R1独立地为卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-CN、-SOn1R10、-SOv1NR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m1、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SO2R10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)-OR9、-NR7OR9、-OCX1 3、-OCHX1 2、-OCH2X1、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R1取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R2独立地为氢、卤素、-CX2 3、-CHX2 2、-CH2X2、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R3独立地为氢、卤素、-CX3 3、-CHX3 2、-CH2X3、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R7、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、-CXA 3、-CHXA 2、-CH2XA、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R7和R8取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
z1独立地为0至4的整数；
m1和v1独立地为1或2；
n1独立地为0至4的整数；并且
X1、X2、X3和XA独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述式(I)的化合物是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；其中所述式(II)的化合物是：
其中
R4独立地为卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-CN、-SOn4R14、-SOv4NR11R12、-NHNH2、-ONR11R12、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR11R12、-N(O)m4、-NR11R12、-C(O)R13、-C(O)-OR13、-C(O)NR11R12、-OR14、-NR11SO2R14、-NR11C＝(O)R13、-NR11C(O)-OR13、-NR11OR13、-OCX4 3、-OCHX4 2、-OCH2X4，取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R4取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R5独立地为卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-CN、-SOn5R18、-SOv5NR15R16、-NHNH2、-ONR15R16、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR15R16、-N(O)m5、-NR15R16、-C(O)R17、-C(O)-OR17、-C(O)NR15R16、-OR18、-NR15SO2R18、-NR15C＝(O)R17、-NR15C(O)-OR17、-NR15OR17、-OCX5 3、-OCHX5 2、-OCH2X5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；两个邻近的R5取代基可任选地连接以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R11、R12、R13和R14独立地为氢、卤素、-CXB 3、-CHXB 2、-CH2XB、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R11和R12取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
R15、R16、R17和R18独立地为氢、卤素、-CXC 3、-CHXC 2、-CH2XC、-CN、-COOH、-CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R15和R16取代基可任选地连接以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
z2独立地为0至5的整数；
z3独立地为0至7的整数；
m4、m5、v4和v5独立地为1或2；
n4和n5独立地为0到4的整数；并且
X4、X5、XB和XC独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述式(I)的化合物是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐；式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐；
或式(V)的化合物或其药学上可接受的盐；
其中所述式(III)的化合物是：
其中所述式(IV)的化合物是：
或
其中所述式(V)的化合物是：
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中R1独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中R4独立地为-OR14、卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2至4元杂烷基；其中R14为氢或未取代的C1-C5烷基。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中R5独立地为卤素、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OH、-NH2、-SH、未取代的C1-C4烷基或未取代的2元至4元杂烷基。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中R2为氢、未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的异丙基。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的方法，其中R3为氢、未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的异丙基。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中环A是苯基、噻吩基或吡啶基，并且环B是萘基、喹啉基或异喹啉基。
29.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式：
30.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物具有式：
31.根据权利要求19至30中任一项所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼、埃罗替尼、罗西莱替尼、奥莫替尼、拉泽替尼、纳扎替尼、萘阔替尼、马维替尼、艾维替尼、奥拉非替尼、艾氟替尼、埃万妥单抗、他洛替尼、莫博赛替尼、赛沃替尼、卡马替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、拉帕替尼、达可替尼、耐昔妥珠单抗、凡德他尼、icotininib、卡奈替尼、艾力替尼、伐利替尼、替塞瓦替尼、培利替尼、沙普替尼、EAI045、TAK-285、AG-1478、AEE788、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490或PD153035。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述EGFR-TK抑制剂是奥希替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼或埃罗替尼。
33.根据权利要求19至32中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰脏癌、乳腺癌、甲状腺癌或头颈癌。
34.根据权利要求19至32中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病、肺癌、脑癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌或前列腺癌。
35.根据权利要求19至34中任一项所述的方法，其中所述癌症具有包括L858R、ex19del、Ex10ins、T790M或它们的两种或更多种的组合的EGFR突变。
36.根据权利要求19至35中任一项所述的方法，其中所述癌症具有包括G12突变、G13突变、Q61突变或它们的两种或更多种的组合的KRAS突变。
37.根据权利要求19至36中任一项所述的方法，其中所述癌症具有包括V600E突变的BRAF突变。
38.根据权利要求19至34中任一项所述的方法，其中所述癌症具有EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变或它们的两种或更多种的组合。
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