CN112912075B - 治疗前列腺癌的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗前列腺癌(包括转移性去势抵抗性前列腺癌)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用BET溴结构域抑制剂与第二药剂的组合。

Description

治疗前列腺癌的组合疗法
发明领域
本发明涉及一种用于治疗前列腺癌的组合疗法。
背景技术
转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostatecancer)(“mCRPC”)通常表征为雄激素受体(“AR”)的信号传递持续驱动癌症增殖、肿瘤侵袭和转移(Wyatt和Gleave，2015)。前列腺癌的初步疗法包括手术或化学去势，随后雄激素去除疗法。在许多情况中，观察到癌症进一步进展和癌转移，因此为术语转移性去势抵抗性前列腺癌。mCRPC的一线标准护理疗法包括AR拮抗剂恩杂鲁胺(enzalutamide)、雄激素合成抑制剂，例如细胞色素类固醇17-α-羟化酶/17,20解离酶(CYP17A1)抑制剂阿比特龙(abiraterone)，并且在一些情况下为化学疗法。然而，近期研究显示，经过一段时间个体对这些一线治疗具有抗性，并且需要另外的药物疗法(Wyatt和Gleave，2015)。目前，不存在二线mCRPC的护理标准，因为二线环境中AR调节剂或化学疗法的功效中等。此外，已表明，阿比特龙和恩杂鲁胺的抗性机制重叠(Azad等人，2015b；Bianchini等人，2014；Loriot等人，2013；Noonan等人，2013；Schrader等人，2014)。
对恩杂鲁胺和阿比特龙的抗性机制包括：AR的替代性拼接，其致使配体结合结构域的缺失和组成性活性雄激素信号传递(Nakazawa等人，2014)；交替路径(例如糖皮质激素受体(GR)(Arora等人，2013；Isikbay等人，2014)、活化B细胞的核因子κ轻链强化子(NF-κB)(Jin等人，2013；Nadiminty等人，2013))或MYC信号传递路径(Lamb等人，2014；Nadiminty等人，2013；Zeng等人，2015)上调；以及神经内分泌分化(Aggarwal等人，2014；Beltran等人，2014；Dang等人，2015)。已显示，在前列腺癌(MYC表达：(Gao等人，2013)；AR拼接变异体：(Chan等人，2015；Welti等人，2018)；GR：(Asangani等人，2016；Shah等人，2017))或其他癌症(NF-κB：(Ceribelli等人，2014；Gallagher等人，2014；Zou等人，2014))中，若干这些抗性机制由BET蛋白质调节，表明BET抑制可能有益于患有对恩杂鲁胺和阿比特龙具有抗性的mCRPC的个体。特定来说，近期表明雄激素受体拼接变异体7(AR-V7)与对恩杂鲁胺和阿比特龙的抗性有关(Antonarakis等人，2014)；表达这些变异体的细胞系具有BET依赖性并在培养物和异种移植物中对BETi敏感(Asangani等人，2014；Asangani等人，2016；Chan等人，2015；Gao等人，2013；Wyce等人，2013)。BET抑制剂(BETi)的一个设想的作用机制是避免BET蛋白质与AR的N端相互作用并且活化下游雄激素信号传递路径(Asangani等人，2014)。
然而，目前尚不清楚当向患有前列腺癌(特别是mCRPC)的个体施用时，何种BET抑制剂(若存在)将产生显著临床益处。也不清楚在治疗前列腺癌中，何种BET抑制剂(若存在)将与其他药物(例如雄激素受体拮抗剂或雄激素合成抑制剂)协同组合；需要何种水平的协同作用；并且对于每种BET抑制剂，何种第二治疗剂将为最佳组合搭配物，从而当向患有前列腺癌的患者施用时产生临床益处。除临床益处以外，组合还必须安全并且在有效剂量下具有良好耐受性。目前，无法预测何种组合将展现出最佳总体概况。
发明内容
本发明提供治疗前列腺癌的方法，其通过向有需要的个体共施用BET溴结构域抑制剂、或BET溴结构域抑制剂的药学上可接受的盐或共晶体，和第二治疗剂。
在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂与第二治疗剂同时施用。在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂与第二治疗剂依序施用。在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂以单一药物组合物形式与第二治疗剂施用。在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂和第二治疗剂以单独组合物形式施用。
在一些实施方式中，第二治疗剂是有益于治疗前列腺癌的药剂。
在一些实施方式中，第二治疗剂为雄激素去除疗法。在一些实施方式中，第二治疗剂为雄激素受体拮抗剂。在一些实施方式中，第二治疗剂为雄激素合成抑制剂。
在一些实施方式中，前列腺癌为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂为式Ia或式Ib的化合物
Figure BDA0002973676500000021
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或共晶体或水合物，
其中：
环A和环B可任选地经独立地选自以下的基团取代：氢、氘、-NH2、氨基、杂环(C4-C6)、碳环(C4-C6)、卤素、-CN、-OH、-CF3、烷基(C1-C6)、硫代烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6)和烷氧基(C1-C6)；
X选自：-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2CH2S-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NHCH2-、-C(O)OCH2-、-C(O)SCH2-，其中一个或多个氢可独立地经氘、羟基、甲基、卤素、-CF3、酮置换，并且其中S可氧化成亚砜或砜；
R4选自任选地经取代的3元至7元碳环和杂环；和
D1选自以下5元单环杂环：
Figure BDA0002973676500000031
其任选地经氢、氘、烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)、-COOH和/或酯取代，其中的每一个可任选地经氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代基和/或硫基-氧代基取代。
在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂为1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(本文中为化合物I)，其具有以下式：
Figure BDA0002973676500000032
在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂为化合物I或药学上可接受的盐或共晶体。在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂为呈结晶形式I的化合物I的甲磺酸盐/共晶体。
在一些实施方式中，本发明的组合疗法展现出出人意料的优越的安全性概况，因为其不会导致血小板减少所致的剂量限制性毒性。在一些实施方式中，本发明的组合疗法展现出协同治疗效果。
附图说明
图1展示了化合物I、恩杂鲁胺和化合物I与恩杂鲁胺的组合对VCaP细胞(AR阳性，AR扩增，TMPRSS2-ERG融合)的细胞增殖的影响(抑制)。
图2展示了化合物I、阿帕鲁胺(apalutamide)(ARN-509)和化合物I与阿帕鲁胺的组合对VCaP细胞(AR阳性，AR扩增，TMPRSS2-ERG融合)的细胞增殖的影响(抑制)。
图3展示了化合物I、阿比特龙(abiraterone)和化合物I与阿比特龙的组合对LAPC4细胞的增殖的影响(抑制)。
图4展示了化合物I的甲磺酸盐/共晶体的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图5展示了化合物I的甲磺酸盐/共晶体的差示扫描量热计(DSC)曲线。
图6展示了化合物I的甲磺酸盐/共晶体的热解重量分析(TGA)。
图7展示了用化合物I和恩杂鲁胺处理的患者(先前在阿比特龙或恩杂鲁胺处理时已显示出进展)和所有患者的卡本-麦尔存活曲线。患者数目、事件数目和中值无进展存活期(PFS)描绘于下表中。
图8展示了在用化合物I和恩杂鲁胺处理12周后具有PSA反应、PSA尖峰或均不具有(无PSA调节)的患者的卡本-麦尔曲线。患者数目、事件数目和中值无进展存活期(PFS)描绘于下表中。
图9展示了在用化合物I与恩杂鲁胺的组合处理QD的第4周或第8周时具有PSA尖峰的四名mCRPC患者的实例。
图10展示了用化合物I与恩杂鲁胺的组合处理QD的mCRPC患者中的ETS突变或融合的分布，和患者反应(>24周不具有临床或影像学进展)抑或无反应(≤24周出现影像学或临床进展)。
图11展示了用化合物I与恩杂鲁胺的组合处理QD的mCRPC患者中的ETS突变或融合的分布，和患者第4周或第8周时是否具有PSA尖峰或PSA反应。反应者定义成在给药化合物I>24周后不具有临床或影像学进展，且无反应者定义成≤24周出现影像学或临床进展。
图12A展示了mCRPC患者对化合物I与恩杂鲁胺组合的反应诱导肿瘤中的免疫反应。在前化合物I与后化合物I样品中连续存在恩杂鲁胺。图12B展示了在肿瘤中上调的一些免疫反应基因。
具体实施方式
定义
如本文所用，“治疗(treatment/treating)”是指改善疾病或病症，或其至少一个可辨别的症状。在另一实施方式中，“治疗(treatment/treating)”是指改善个体未必能辨别的至少一个可测量的物理参数。在另一实施方式中，“治疗(treatment/treating)”是指在物理上抑制疾病或病症的进展，例如稳定可辨别的症状，或生理上抑制疾病或病症的进展，例如稳定物理参数，或二者兼具。在另一实施方式中，“治疗(treatment/treating)”是指延迟疾病或病症的发作。
“任选的”或“任选地”意味着随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且意味着所述描述包括事件或情况发生的例子和其不发生的例子。举例来说，“任选地经取代的芳基”涵盖下文所定义的“芳基”和“经取代的芳基”。所属领域技术人员应了解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这类基团不打算引入空间上不切实际、合成上不可行和/或本身不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所用，术语“水合物”是指将化学计量或非化学计量的量的水的晶体形式并入晶体结构中。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或分支链烃，例如2至8个碳原子的直链或分支链基团，在本文中称为(C2-C8)烯基。示例性烯基包括(但不限于)：乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指连接至氧的烷基(-O-烷基-)。“烷氧基”还包括连接至氧的烯基(“烯基氧基”)或连接至氧的炔基(“炔基氧基”)。示例性烷氧基包括(但不限于)：具有1至8个碳原子的烷基、烯基或炔基的基团，在本文中称为(C1-C8)烷氧基。示例性烷氧基包括(但不限于)甲氧基和乙氧基。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或分支链烃，例如1至8个碳原子的直链或分支链基团，在本文中称为(C1-C8)烷基。示例性烷基包括(但不限于)：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
如本文所用，术语“酰胺”是指-NRaC(O)(Rb)或-C(O)NRbRc，其中Ra、Rb和Rc各独立地选自：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。酰胺可通过碳、氮、Ra、Rb或Rc连接至另一基团。酰胺还可以是环状的，例如Rb与Rc可结合形成3元至8元环，例如5元或6元环。术语“酰胺”涵盖例如以下的基团：磺酰胺、脲、脲基、氨基甲酸酯、氨基甲酸和其环状形式。术语“酰胺”还涵盖连接至羧基的酰胺基(例如-酰胺-COOH或盐，例如-酰胺-COONa)、连接至羧基的氨基(例如-氨基-COOH或盐，例如-氨基-COONa)。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”是指-NRdRe或-N(Rd)Re-形式，其中Rd和Re独立地选自：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环和氢。氨基可通过氮连接至母分子基团。氨基还可以是环状的，例如Rd与Re中的任何两个可结合在一起或与N结合形成3元至12元环(例如吗啉基或哌啶基)。术语氨基还包括任何氨基的对应的季铵盐。示例性氨基包括烷基氨基，其中Rd或Re中的至少一个是烷基。在一些实施方式中，Rd和Re各自可任选地经羟基、卤素、烷氧基、酯或氨基取代。
如本文所用，术语“芳基”是指单环、双环或其他多碳环芳环系统。芳基可任选地稠合至选自芳基、环烷基和杂环基的一个或多个环。本公开的芳基可经选自以下的基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。示例性芳基包括(但不限于)：苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分，例如5,6,7,8-四氢萘基。示例性芳基还包括(但不限于)：单环芳环系统，其中环包含6个碳原子，在本文中称为“(C6)芳基”。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指具有至少一个芳基取代基的烷基(例如，-芳基-烷基-)。示例性芳基烷基包括(但不限于)：具有单环芳环系统的芳基烷基，其中环包含6个碳原子，在本文中称为“(C6)芳基烷基”。
如本文所用，术语“氨基甲酸酯”是指-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-或-OC(O)NRhRi形式，其中Rg、Rh和Ri各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。示例性氨基甲酸酯包括(但不限于)：氨基甲酸芳基酯或氨基甲酸杂芳基酯(例如其中Rg、Rh和Ri中的至少一个独立地选自芳基或杂芳基，例如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪)。
如本文所用，术语“碳环”是指芳基或环烷基。
如本文所用，术语“羧基”是指-COOH或其相应的羧酸盐(例如，-COONa)。术语羧基还包括“羧基羰基”，例如连接至羰基的羧基，例如-C(O)-COOH或盐，例如-C(O)-COONa。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指连接至氧的环烷基。
如本文所用，术语“环烷基”是指由环烷衍生的3至12个碳或3至8个碳的饱和或不饱和的环状、双环或桥接双环状烃基，在本文中称为“(C3-C8)环烷基”。示例性环烷基包括(但不限于)：环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯。环烷基可经以下的基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。环烷基可稠合至其他饱和或不饱和的环烷基、芳基或杂环基。
如本文所用，术语“二羧酸”是指含有至少两个羧酸基团的基团，例如饱和和不饱和的烃二羧酸和其盐。示例性二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸可经以下的基团取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。二羧酸包括(但不限于)：丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、顺丁烯二酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、反丁烯二酸、(+)/(-)-苹果酸、(+)/(-)酒石酸、间苯二羧酸和对苯二羧酸。二羧酸进一步包括其羧酸衍生物，例如酸酐、酰亚胺、酰肼(例如丁二酸酐和丁二酰亚胺)。
术语“酯”是指结构-C(O)O-、-C(O)O-Rj-、-RkC(O)O-Rj-或-RkC(O)O-，其中O不结合至氢，并且Rj和Rk可独立地选自：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、环烷基、醚、卤代烷基、杂芳基和杂环基。Rk可为氢，但Rj不能为氢。酯可为环状的，例如碳原子与Rj、氧原子与Rk，或Rj与Rk可结合形成3元至12元环。示例性酯包括(但不限于)烷基酯，其中Rj或Rk中的至少一个为烷基，例如-O-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基-和-烷基-C(O)-O-烷基-。示例性酯还包括芳基或杂芳基酯，例如其中Rj或Rk中的至少一个为杂芳基，例如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，例如烟酸酯。示例性酯还包括具有结构-RkC(O)O-的反向酯(reverseester)，其中氧结合至母分子。示例性反向酯包括丁二酸酯、D-精氨酸酯、L-精氨酸酯、L-赖氨酸酯和D-赖氨酸酯。酯还包括羧酸酐和酸卤化物。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指经一个或多个卤素原子取代的烷基。“卤代烷基”还涵盖经一个或多个卤素原子取代的烯基或炔基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如1至3个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环、双环或多环芳环系统。杂芳基可经包括以下的一个或多个取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。杂芳基还可稠合至非芳香环。杂芳基的说明性实例包括(但不限于)：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异噁唑基和噁唑基。示例性杂芳基包括(但不限于)单环芳环，其中环包含2至5个碳原子和1至3个杂原子，在本文中称为“(C2-C5)杂芳基”。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元环，其含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂环可为芳族(杂芳基)或非芳族。杂环可经包括以下的一个或多个取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。杂环还包括双环、三环和四环基团，其中以上杂环中的任一个稠合至独立地选自芳基、环烷基和杂环的一个或两个环。示例性杂环包括：吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、
Figure BDA0002973676500000081
啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢哌喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑啶基、异噻唑基、异噁唑啶基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹噁啉基(quinoxaloyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢哌喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代哌喃基和三唑基。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指-OH。
如本文所用，术语“羟基烷基”是指连接至烷基的羟基。
如本文所用，术语“羟基芳基”是指连接至芳基的羟基。
如本文所用，术语“酮”是指结构-C(O)-Rn(例如乙酰基、-C(O)CH3)或-Rn-C(O)-Ro。酮可通过Rn或Ro连接至另一基团。Rn或Ro可为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或Rn或Ro可结合形成3元至12元环。
如本文所用，术语“苯基”是指6元碳环芳环。苯基还可以稠合至环己烷或环戊烷环。苯基可经包括以下的一个或多个取代基取代：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、磷酸酯、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。
如本文所用，术语“硫代烷基”是指连接至硫的烷基(-S-烷基-)。
“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氨基”和“酰胺”基团可任选地经至少一个选自以下的基团取代或间杂有所述基团或由其分支：烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羰基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、磷酸酯、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺、硫酮、脲基和N。取代基可经分支化形成经取代或未经取代的杂环或环烷基。
如本文所用，任选地经取代的取代基上的适合的取代是指不会破坏本发明化合物或适用于制备其的中间体的合成或医药效用的基团。适合的取代的实例包括(但不限于)：C1-8烷基、烯基或炔基；C1-6芳基、C2-5杂芳基；C37环烷基；C1-8烷氧基；C6芳氧基；-CN；-OH；氧代基；卤基、羧基；氨基，例如-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-NH((C6)芳基)或-N((C6)芳基)2；甲酰基；酮，例如-CO(C1-8烷基)、-CO((C6芳基)酯，例如-CO2(C1-8烷基)和-CO2(C6芳基)。所属领域技术人员可基于本公开化合物的稳定性以及药理学和合成活性容易地选择适合的取代。
如本文所用，术语“药学上可接受的组合物”是指一种包含与一种或多种药学上可接受的载体一起调配的至少一种本文所公开的化合物的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等张剂和吸收推迟剂等。这类介质和药剂用于药物活性物质的用途为所属领域中众所周知的。组合物还可含有提供补充、额外或增强治疗功能的其他活性化合物。
如本文所用，术语“疾病进展”是指前列腺特异性抗原(“PSA”)增加和/或进展性转移性疾病。在一些实施方式中，疾病进展如前列腺癌工作组(PCWG)规范2中所定义(Scher等人，2008)。在一些实施方式中，疾病进展出现在先前已接受雄激素去除疗法的个体中。
本发明的示例性实施方式
如上文所概述，本发明提供了治疗前列腺癌的方法，所述方法通过向有需要的个体伴随施用BET溴结构域抑制剂或BET溴结构域抑制剂的药学上可接受的盐或共晶体、与第二治疗剂。
在一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体伴随施用式Ia或式Ib所示的BET溴结构域抑制剂
Figure BDA0002973676500000101
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或共晶体或水合物，与第二治疗剂，其中：
环A和环B可任选地经独立地选自以下的基团取代：氢、氘、-NH2、氨基、杂环(C4-C6)、碳环(C4-C6)、卤素、-CN、-OH、-CF3、烷基(C1-C6)、硫代烷基(C1-C6)、烯基(C1-C6)和烷氧基(C1-C6)；
X选自：-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2CH2S-、-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2CH2C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)NHCH2-、-C(O)OCH2-、-C(O)SCH2-，其中一个或多个氢可独立地经氘、羟基、甲基、卤素、-CF3、酮置换，并且其中S可氧化成亚砜或砜；
R4选自任选地经取代的3元至7元碳环和杂环；和
D1选自以下5元单环杂环：
Figure BDA0002973676500000111
其任选地经氢、氘、烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、氨基、卤素、酰胺、-CF3、-CN、-N3、酮(C1-C4)、-S(O)烷基(C1-C4)、-SO2烷基(C1-C4)、-硫代烷基(C1-C4)、-COOH和/或酯取代，其中的每一个可任选地经氢、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-NHMe、-OMe、-SMe、氧代基和/或硫基-氧代基取代。
式Ia和Ib的化合物(包括化合物I)先前已描述于国际专利公开WO 2015/002754中(该专利公开以全文引用的方式并入本文中)，并且尤其关于其对式Ia和式Ib的化合物(包括化合物I)的描述、其合成和其BET溴结构域抑制剂活性的证明。
在一些实施方式中，式Ia或式Ib的BET溴结构域抑制剂选自：
1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；
1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；
N,1-二苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；
1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；
4-(1-苯甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；
4-(2-(氮杂环丁-1-基)-1-(环戊基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基异噁唑；
1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；
1-(环戊基甲基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(四氢-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；
4-氨基-1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
4-氨基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
4-氨基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
4-氨基-1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
或其药学上可接受的盐或共晶体。
在一些实施方式中，本发明提供一种用于治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体伴随施用一种选自以下的化合物与另一治疗剂：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，和其药学上可接受的盐/共晶体。
在一些实施方式中，本发明提供一种用于治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体伴随施用一种选自以下的化合物与另一治疗剂和免疫检查点抑制剂两者：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，和其药学上可接受的盐或共晶体。
在一个实施方式中，第二药剂为雄激素受体拮抗剂。
在一个实施方式中，第二药剂为雄激素合成抑制剂。
在一个实施方式中，第二药剂为恩杂鲁胺。
在一个实施方式中，第二药剂为阿帕鲁胺。
在一个实施方式中，第二药剂为达洛鲁胺(darolutamide)。
在一个实施方式中，第二药剂为阿比特龙。
在一个实施方式中，第二药剂为雄激素受体拮抗剂并与免疫检查点抑制剂组合施用。
在一个实施方式中，第二药剂为雄激素合成抑制剂并与免疫检查点抑制剂组合施用。
在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂为PD-1、PD-L1抑制剂或CTL-4抑制剂。
在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂为伊派利单抗(Ipilimumab)、纳武单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)PD-1、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)或测米匹单抗(Cemiplimab)。
在一个实施方式中，前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌。
在一个实施方式中，个体先前已用前列腺癌疗法治疗。
在一个实施方式中，前列腺癌疗法为雄激素去除疗法。
在一个实施方式中，个体先前在雄激素去除疗法中已显示出疾病进展。
在一个实施方式中，患者仍对雄激素去除疗法反应。
在一个实施方式中，个体先前未用雄激素去除疗法治疗。
在一个实施方式中，雄激素去除疗法为恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或阿比特龙。
在一个实施方式中，药学上可接受的盐或共晶体为甲磺酸盐或共晶体。
在一个实施方式中，个体患有PSA升高和可测量疾病扫描为阴性的无症状非转移性疾病。
在一个实施方式中，个体患有PSA升高和转移性疾病扫描为阳性的转移性疾病，并且未用雄激素去除疗法或化学疗法(前紫杉烷(pre-taxane))治疗。
在一个实施方式中，个体患有PSA升高和转移性疾病扫描为阳性的转移性疾病，并且未用阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺或化学疗法(前紫杉烷)治疗。
在一个实施方式中，个体患有可测量疾病扫描为阴性且PSA未升高的无症状非转移性疾病。
在一个实施方式中，个体患有转移性疾病扫描为阳性但PSA未升高的转移性疾病，并且未用雄激素去除疗法或化学疗法(前紫杉烷)治疗。
在一个实施方式中，个体患有转移性疾病扫描为阳性但PSA未升高的转移性疾病，并且未用阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺或化学疗法(前紫杉烷)治疗。
在一个实施方式中，个体患有转移性疾病并且已用阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺治疗，但未接受化学疗法(前紫杉烷)。
在一个实施方式中，向先前未接受化学疗法(前紫杉烷)的个体用雄激素去除疗法与一种选自以下的化合物的联合治疗因没有血小板减少作为剂量限制性毒性而展现出出人意料的优良的安全性概况：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，和其药学上可接受的盐或共晶体。
在一个实施方式中，个体患有转移性疾病并且已用阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺治疗，但未接受化学疗法(前紫杉烷)，因此不建议用另一雄激素去除疗法治疗。
在一个实施方式中，个体患有转移性疾病并且已用雄激素去除疗法和化学疗法治疗。
在一些实施方式中，个体为人类。
在一个实施方式中，本文所述的BET溴结构域抑制剂与另一治疗剂伴随施用，并且任选地进一步与免疫检查点抑制剂组合。如本文所用，“伴随”意味将BET溴结构域抑制剂与其他治疗剂以数秒(例如15秒、30秒、45秒、60秒或更低)、若干分钟(例如1分钟、2分钟、5分钟或更低、10分钟或更低、15分钟或更低)或1至8小时的时间间隔施用。当伴随施用时，BET溴结构域抑制剂与其他治疗剂可以两种或更多种施用方式施用，且包含于独立组合物或剂型中，组合物或剂型可包含于相同包装或不同包装中。
在某些实施方式中，本发明的组合疗法中施用的BET溴结构域抑制剂选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，并且将其以25至200毫克/天的剂量向个体施用。在一些实施方式中，将选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的化合物以36至144毫克/天的剂量向个体施用。在一些实施方式中，将用于本发明的组合疗法的化合物以48至120毫克/天的剂量向个体施用，所述化合物选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺。在一些实施方式中，将用于本发明的组合疗法的化合物以48毫克、60毫克、72毫克、96毫克或120毫克/天的剂量向个体施用，所述化合物选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺。在本文所述的任一实施方式中，可将选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的化合物与80毫克至160毫克的恩杂鲁胺组合施用。在本文所述的任一实施方式中，可将选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的化合物与80毫克、120毫克或160毫克的恩杂鲁胺组合施用。在本文所述的任一实施方式中，可将选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的化合物与500毫克至1,000毫克的阿比特龙组合施用。在本文所述的任一实施方式中，可将选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的化合物与500毫克、750毫克或1,000毫克的阿比特龙组合施用。在本文所述的任一实施方式中，可将选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的化合物与120毫克至240毫克的阿帕鲁胺组合施用。在本文所述的任一实施方式中，可将选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的化合物与120毫克、180毫克或240毫克的阿帕鲁胺组合施用。在本文所述的任一实施方式中，可将选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的化合物与100毫克至300毫克(一天两次)的达洛鲁胺组合施用。在一些实施方式中，可将36毫克至144毫克的化合物I与80毫克至160毫克的恩杂鲁胺、500毫克至1,000毫克的阿比特龙、120毫克至240毫克的阿帕鲁胺或100毫克至300毫克(一天两次)的达洛鲁胺组合施用。
在某些实施方式中，本发明的组合疗法中施用的BET溴结构域抑制剂选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的药学上可接受的盐或共晶体，并且将所述BET溴结构域抑制剂以一剂量水平向个体施用，所述剂量水平在人类中提供类似于25至200毫克/天的对应游离碱的暴露量。在某些实施方式中，选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的药学上可接受的盐或共晶体的化合物可在本发明的组合疗法中以一剂量水平施用，所述剂量水平在人类中提供类似于36至144毫克/天的对应游离碱的暴露量。在某些实施方式中，选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的药学上可接受的盐或共晶体的化合物可在本发明的组合疗法中以一剂量水平施用，所述剂量水平在人类中提供类似于48至96毫克/天的对应游离碱的暴露量。在本文所述的任一实施方式中，选自化合物I和1-苯甲基-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺的药学上可接受的盐和共晶体的化合物与80毫克至160毫克的恩杂鲁胺、500毫克至1,000毫克的阿比特龙、120毫克至240毫克的阿帕鲁胺组合施用。
在某些实施方式中，个体通过活化突变和/或易位而具有ETS转录因子家族的活化，所述ETS转录因子家族包括：TMPRSS2-ERG、SLC45A3-ERG、NDRG1-ERG、DUX4-ERG、ELF4-ERG、ELK4-ERG、BZW2-ERG、CIDEC-ERG、DYRK1A-ERG、EWSR1-ERG、FUS-ERG、GMPR-ERG、HERPUD1-ERG、KCNJ6-ERG、ZNRF3-ERG、ETS2-ERG、ETV1-ERG、HNRNPH1-ERG、PAK1-ERG、PRKAB2-ERG、SMG6-ERG、SLC45A3-FLI1、TMPRSS2-ETV1、SLC45A3-ETV1、FOXP1-ETV1、EST14-ETV1、HERVk17-ETV1、ERVK-24-ETV1、C15ORF21-ETV1、HNRPA2B1-ETV1、ACSL3-ETV1、OR51E2-ETV1、ETV1 S100R、RBM25-ETV1、ACPP-ETV1、BMPR1B-ETV1、CANT1-ETV1、ERO1A-ETV1、CPED1-ETV1、HMGN2P46-ETV1、HNRNPA2B1-ETV1、SMG6-ETV1、FUBP1-ETV1、KLK2-ETV1、MIPOL1-ETV1、SLC30A4-ETV1、EWSR1-ETV1、TMPRSS2-ETV4、KLK2-ETV4、CANT1-ETV4、DDX5-ETV4、UBTF-ETV4、DHX8-ETV4、CCL16-ETV4、EDIL3-ETV4、EWSR1-ETV4、SLC45A3-ETV4、UBTF-ETV4、XPO7-ETV4、TMPRSS2-ETV5、SLC45A3-ETV5、ACTN4-ETV5、EPG5-ETV5、LOC284889-ETV5、RNF213-ETV5、SLC45A3-ELK4。
在某些实施方式中，个体通过活化突变和/或易位而具有ETS转录因子家族的活化，包括在某些实施方式中，个体通过活化突变和/或易位而具有TMPRSS2-ERG(ETS转录因子家族成员)的活化。
在某些实施方式中，个体在治疗12周时PSA升高低于2.5倍。
在某些实施方式中，个体在治疗12周时PSA降低至少2倍。
在某些实施方式中，个体在治疗4周或8周时具有PSA尖峰。第4周时的尖峰定义为相较于开始用化合物I治疗时(第0周)，治疗4周时PSA升高，接着在治疗第4周至第8周时PSA降低。第8周时的尖峰定义为相较于治疗4周时(第4周)，治疗8周时PSA升高，接着在治疗第8周至第12周时PSA降低。
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实施例
由赛默飞世尔科技(ThermoFisher Scientific)获得组织培养基和试剂。由Selleck Chemicals获得恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)和达洛鲁胺。由Toronto Research Chemicals获得美曲勃龙(metribolone)(R1881)。
实施例1：化合物I的合成
步骤A：5-溴-N3-(苯基亚甲基)吡啶-2,3-二胺(化合物B)的合成
Figure BDA0002973676500000201
将起始物质A溶解于甲醇和乙酸中。将溶液冷却至0℃至5℃且逐滴添加苯甲醛。一旦反应完成，那么逐滴添加处理水和NaHCO3溶液，保持低温(0℃至5℃)。滤出固体且用甲醇/水(1:1)洗涤，接着干燥，得到产率为94％和纯度为+99％(由HPLC测得)的化合物B。1H-NMR(DMSO-d6):δ8.75(1H),8.04(2H),7.93(1H),7.65(1H),7.50-7.60(3H)。
步骤B：N3-苯甲基-5-溴吡啶-2,3-二胺(化合物C)的合成
Figure BDA0002973676500000202
将化合物B溶解于乙醇中并且逐份添加NaHB4，保持温度为15℃与25℃之间。将反应混合物搅拌8至15小时，直至由HPLC监测到反应完成。添加HCl溶液，将pH调节为6至7，接着添加处理水，保持温度为15℃至25℃之间。将混合物搅拌1至5小时，过滤并且用乙醇/水混合物洗涤。在约60℃下干燥15至20小时后，得到化合物C。1H-NMR(DMSO-d6):d 7.2-7.4(6H),6.55(1H),5.70-5.83(3H),4.30(2H)。
步骤C：N3-苯甲基-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)吡啶-2,3-二胺(化合物D)的合成
Figure BDA0002973676500000211
将化合物C、化合物G和磷酸三钾三水合物混合，接着添加1,4-二噁烷和处理水。将所得混合物用氮气彻底吹扫。添加四(三苯基膦)钯(0)并且将混合物加热至≥90℃，直至化合物C与化合物D的比率不超过1％。冷却后，将反应混合物过滤，用1,4-二噁烷洗涤固体且随后浓缩。添加处理水并且搅拌混合物，直至母液中的剩余化合物D的量不超过0.5％。通过过滤分离化合物D且将其用1,4-二噁烷/水和叔丁基甲基醚依序洗涤。将湿滤饼在二氯甲烷和硅胶中混合。搅拌后，将混合物过滤，随后浓缩。将混合物冷却并且添加叔丁基甲基醚。通过过滤分离产物并且干燥，直至二氯甲烷、叔丁基甲基醚和水分含量不超过0.5％。1H-NMR(DMSO-d6):δ7.30-7.45(4H),7.20-7.25(2H),6.35(1H),5.65-5.80(3H),4.30-4.40(2H),2.15(3H),1.95(3H)。
步骤D：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物E)的合成
Figure BDA0002973676500000212
将羰基二咪唑固体添加至化合物D与二甲基亚砜的搅拌混合物中。加热混合物，直至化合物D与化合物E的比率为NMT 0.5％。将混合物冷却并且添加处理水历经若干小时。将所得混合物在环境温度下搅拌至少2小时。通过过滤分离产物并且用处理水洗涤。在使用加热和真空干燥之前，二甲基亚砜经检验为NMT 0.5％。当水分含量为NMT 0.5％时，干燥完成，得到化合物E。1H-NMR(DMSO-d6):δ11.85(1H),7.90(1H),7.20-7.45(6H),5.05(2H),3.57(3H),2.35(3H),2.15(3H)。
步骤E：4-[1-苯甲基-2-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑(化合物F)的合成
Figure BDA0002973676500000221
将化合物E与三氯氧磷混合，并且随后用可逐滴添加的二异丙基乙基胺(DIPEA)处理。将所得混合物加热若干小时，冷却并且取样检测反应是否完成。如果化合物E与化合物F的比率不超过0.5％，那么反应完成。否则，将反应物再加热一段时间并且如前所述进行取样。反应完成后，将混合物浓缩，随后冷却。添加乙酸乙酯并且将混合物在真空下浓缩若干次。将乙酸乙酯(EtOAc)添加至浓缩物中，将混合物冷却并且随后添加至碳酸氢钠水溶液。分离有机相且将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，并且随后用水洗涤。浓缩有机相，添加乙酸乙酯，并且将混合物浓缩以确保水分含量不超过0.2％。将含混合物的乙酸乙酯用碳脱色。将混合物浓缩并且添加正庚烷。通过过滤分离产物并且在真空下干燥。当残余水分、乙酸乙酯和正庚烷不超过0.5％时，干燥完成。1H-NMR(MeOH-d4):δ8.40(1H),7.90(1H),7.25-7.45(5H),5.65(2H),2.37(3H),2.22(3H)。
步骤F：1-苯甲基-6-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(化合物I)的合成
Figure BDA0002973676500000222
将化合物F与甲胺于四氢呋喃(THF)中混合并且在环境温度下搅拌，直至化合物F与化合物I的比率为NMT 0.1％(由HPLC测得)。反应完成后，将混合物在真空下浓缩，添加处理水，并且通过过滤分离产物。将滤饼用处理水洗涤。将湿滤饼溶解于盐酸中并且将所得溶液用二氯甲烷洗涤以去除杂质。将水溶液用氢氧化钠溶液中和，且通过过滤分离化合物I，用处理水洗涤并且在真空下干燥。为了去除任何剩余盐酸，必要时可将经干燥的物质溶解于乙醇中，用氢氧化钠于乙醇中的溶液处理，接着添加处理水，以使产物沉淀。通过过滤分离化合物I，用处理水洗涤并且干燥。1H-NMR(DMSO-d6):δ7.96(d,1H,J＝2.0Hz),7.42(d,1H,J＝2.0Hz),7.37(q,1H,J＝4.2Hz),7.32(m,2H),7.26(m,1H),7.24(m,2H),5.30(s,2H),3.00(d,3H,4.5Hz),2.34(s,3H),2.16(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ164.8,158.4,157.7,156.0,141.1,136.4,128.6(2C),127.5,127.4,127.2(2C),115.8,114.2(2C),44.5,29.3,11.2,10.3。
实施例2：化合物I的结晶甲磺酸盐
将约5g化合物I溶解于乙醇(115mL)中并且根据1:1的摩尔比添加甲磺酸于乙醇中的溶液(10mL，158.7mg/mL)。在50℃下将混合物振荡2小时，随后浓缩至一半体积并且搅拌过夜。将所形成的固体(化合物I的甲磺酸盐/共晶体形式I)分离、干燥和表征。
化合物I的甲磺酸盐/共晶体形式I还由其他溶剂和溶剂混合物(包括丙酮和乙腈)获得。
化合物I的甲磺酸盐/共晶体形式I通过XRPD表征为包含以2θ表示的以下峰：8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2和27.6±0.2，其如使用Cu-Kα辐射管在衍射仪上测定(图4)。
化合物I的甲磺酸盐/共晶体形式I通过DSC表征为在约207℃的温度下具有吸热峰(图5)。
化合物I的甲磺酸盐/共晶体形式I通过TGA表征为具有如图6中所示的热分析图，这证实了化合物I的形式I为无水形式。
实施例3：通过将化合物I与恩杂鲁胺组合来协同抑制VCaP细胞生存力
将VCaP细胞(CRL-2876)以每孔10,000个细胞的密度铺板于具有D-MEM培养基(含有10％炭去除FBS和青霉素/链霉素)的96孔平底板，并且在37℃、5％CO2下培育24小时。将培养基用D-MEM置换并且在37℃、5％CO2下培育3至7天，所述D-MEM含有10％炭去除FBS，且具有用恒定比率的化合物I或恩杂鲁胺作为单一药剂或以四种不同浓度(2×IC50，1×IC50，0.5×IC50，0.25×IC50)的两种药物的组合处理的0.1nM R1881。如果将细胞培育7天，那么如上文所述在第3天或第4天对其进行再处理。如果将细胞培育7天，那么如上文所述在第3天或第4天对其进行再处理。每种浓度使用三个重复孔并且将仅含有具有0.1％DMSO的培养基的孔用作对照。为了测量细胞生存力，将100μL以1:100稀释至分析缓冲液(CellTiter Fluor细胞生存力检定(普洛麦格))中的GF-AFC底物添加至各孔中，并且在37℃、5％CO2下再培育30至90分钟。在荧光计中读取380nm至400nm激发/505nm发射下的荧光，并且在通过减去空白孔信号校正背景之后，对相对于经DMSO处理的细胞的细胞效价百分比进行计算。使用GraphPad Prism软件计算单一药剂的IC50值。通过使用CalcuSyn软件(Biosoft)基于Chou-Talalay算法(Chou和Talalay，1984)计算组合指数(CI)并且针对有效剂量(ED)50、75和90的CI值取平均值来进行协同定量。如图1中所示，相较于平均CI值为0.5的任一单一药剂，将化合物I添加至恩杂鲁胺提高了对细胞生存力的抑制。
实施例4：通过将化合物I与阿帕鲁胺(ARN-509)组合来协同抑制VCaP细胞生存力
将VCaP细胞(CRL-2876)以每孔10,000个细胞的密度铺板于具有D-MEM培养基(含有10％炭去除FBS和青霉素/链霉素)的96孔平底板，并且在37℃、5％CO2下培育24小时。将培养基用D-MEM置换并且在37℃、5％CO2下培育3至7天，所述D-MEM含有10％炭去除FBS且具有用恒定比率的化合物I或阿帕鲁胺作为单一药剂或以四种不同浓度(2×IC50，1×IC50，0.5×IC50，0.25×IC50)的两种药物的组合处理的0.1nM R1881。如果将细胞培育7天，那么如上文所述在第3天或第4天对其进行再处理。如果将细胞培育7天，那么如上文所述在第3天或第4天对其进行再处理。每种浓度使用三个重复孔并且将仅含有具有0.1％DMSO的培养基的孔用作对照。为了测量细胞生存力，将100μL以1:100稀释至分析缓冲液(CellTiterFluor细胞生存力检定(普洛麦格))中的GF-AFC底物添加至各孔中，并且在37℃、5％CO2下再培育30至90分钟。在荧光计中读取380nm至400nm激发/505nm发射下的荧光，并且在通过减去空白孔信号校正背景之后，对相对于经DMSO处理的细胞的细胞效价百分比进行计算。使用GraphPad Prism软件计算单一药剂的IC50值。通过使用CalcuSyn软件(Biosoft)基于Chou-Talalay算法(Chou和Talalay，1984)计算组合指数(CI)和针对有效剂量(ED)50、75和90的CI值取平均值来进行协同定量。如图2中所示，相较于平均CI值为0.4的任一单一药剂，将化合物I添加至阿帕鲁胺提高了对细胞生存力的抑制。
实施例5：通过将化合物I与乙酸阿比特龙组合来协同抑制LAPC-4细胞生存力
将LAPC-4细胞(CRL-13009)以每孔5,000个细胞的密度铺板于具有IMDM培养基(含有10％炭去除FBS和青霉素/链霉素)的96孔平底板，并且在37℃、5％CO2下培育24小时。将培养基用IMDM置换并且在37℃、5％CO2下培育3至7天，所述IMDM含有10％炭去除FBS且具有用恒定比率的化合物I或乙酸阿比特龙作为单一药剂或以四种不同浓度(2×IC50，1×IC50，0.5×IC50，0.25×IC50)的两种药物的组合处理的0.1nM R1881。每种浓度使用三个重复孔和将仅含有具有0.1％DMSO的培养基的孔用作对照。为了测量细胞生存力，将100μL以1:100稀释至分析缓冲液(CellTiter Fluor细胞生存力检定(普洛麦格))中的GF-AFC底物添加至各孔中，并且在37℃、5％CO2下再培育30至90分钟。在荧光计中读取380nm至400nm激发/505nm发射下的荧光，并且在通过减去空白孔信号校正背景之后，对相对于经DMSO处理的细胞的细胞效价百分比进行计算。使用GraphPad Prism软件计算单一药剂的IC50值。通过使用CalcuSyn软件(Biosoft)基于Chou-Talalay算法(Chou和Talalay，1984)计算组合指数(CI)和针对有效剂量(ED)50、75和90的CI值取平均值来进行协同定量。如图3中所示，相较于平均CI值为0.09的任一单一药剂，将化合物I添加至乙酸阿比特龙提高了对细胞生存力的抑制。
实施例6：临床发展
已将化合物I作为单一药剂和与恩杂鲁胺组合在患有CRPC的人类中进行测试。可以相同方式对化合物I的药学上可接受的盐或其共晶体、尤其化合物I的甲磺酸盐/共晶体形式I以及其他治疗剂(例如阿比特龙、阿帕鲁胺和达洛鲁胺)进行测试。
阶段1b剂量递增研究(3+3设计)已对化合物I+恩杂鲁胺的药物动力学、安全性、耐受性和目标结合进行了评估。测试了至144毫克剂量的剂量递增，未达到最大耐受剂量。可探索额外剂量水平和给药时程，以进一步定义最大治疗功效。在血液分析中测量目标结合，且针对多种标记物检测mRNA水平变化，所述标记物包括MYC、CCR1、IL1RN、GPR183、HEXIM1、PD-L1、IL-8、A2AR、TIM-3。
阶段2a剂量确认研究，在未接受化学疗法并在恩杂鲁胺和/或阿比特龙上进展的个体中，对化合物I(以48毫克和96毫克剂量)与恩杂鲁胺的组合进行评估。使用药物动力学、安全性、耐受性和目标结合、PSA反应以及良好耐受剂量下的影像学进展时间来确定阶段2b的建议剂量。已对个体血液和肿瘤样品进行分子分析，以确定对组合疗法的反应性与非反应性个体和提供机制证明。
如图7和下表中所示，阶段2a研究评估数据显示，相较于仅用恩杂鲁胺的预期24至28周，用化合物I+恩杂鲁胺处理的2线mCRPC患者继续rPFS获益，rPFS总体为44.6周。阿比特龙和恩杂鲁胺进展者显示出与化合物I和恩杂鲁胺的组合类似的益处。还检测到在具有高肿瘤负荷和低肿瘤负荷的患者中rPFS延长，包括两种部分反应，一种在先前阿比特龙进展的患者中，和一种在先前恩杂鲁胺进展的患者中。两种阿比特龙进展者的PSA90>117周，并且7名先前具有恩杂鲁胺进展的患者接受化合物I+恩杂鲁胺>52周。
Figure BDA0002973676500000261
如图8和下表中所示，相较于未展示出这类PSA尖峰或反应的、中值辐射无进展存活期为31.3周的患者，具有PSA反应的患者的中值辐射无进展存活期尚未达到120周，并且在第4周或第8周时具有PSA尖峰的患者的中值辐射无进展存活期为45.9周。PSA反应定义成相较于筛选值，PSA在12周时下降>50％。PSA尖峰定义于实施例7中。
Figure BDA0002973676500000262
使用随机阶段2b研究来确认较大群体中的阶段2剂量，以及鉴别对组合疗法充分反应的亚群。可探索化合物I与另一治疗剂的多种组合。
在患有CRPC的个体中，阶段3研究是相较于安慰剂，化合物I或其药学上可接受的盐或共晶体与另一治疗剂(阿比特龙、恩杂鲁胺、达洛鲁胺或阿帕鲁胺)的双盲、随机研究。一级端点可为总体存活期或影像学进展时间。
实施例7：用化合物I与恩杂鲁胺处理4周或8周时的PSA尖峰
将具有阿比特龙和/或恩杂鲁胺的先前进展的mCRPC患者用化合物I与恩杂鲁胺的组合进行给药QD。在用化合物I给药QD 4周或8周后，若干患者具有PSA尖峰。图9展示了第4周时2名患者具有PSA尖峰和第8周时2名患者具有PSA尖峰的实例。第4周时的尖峰定义成相较于处理开始时(第0周)，处理4周时PSA升高，接着在处理第4周至第8周时PSA降低。第8周时的尖峰定义成相较于处理4周时(第4周)，处理8周时PSA升高，接着在处理第8周至第12周时PSA降低。如图8中所示，相较于不具有PSA尖峰的患者，具有PSA尖峰的个体的辐射无进展存活期更长(45.9周对31.3周)。
实施例8：mCRPC患者中ETS突变/融合的分布和对化合物I与恩杂鲁胺组合的反应
对具有阿比特龙和/或恩杂鲁胺先前进展的mCRPC患者用化合物I与恩杂鲁胺的组合进行给药QD。具有特征化突变或融合(涉及ETS家族成员)或缺失这类融合或突变的患者和其对组合的反应描绘于图10中。反应者定义成在给药化合物I后>24周不具有临床或影像学进展，并且无反应者定义成≤24周出现影像学进展或临床进展。在反应者与非反应者之间，具有ETS突变或融合的患者分布类似，而在不具有ETS突变或融合的患者中无反应者存在。
实施例9：mCRPC患者中ETS突变/融合的分布、PSA反应或尖峰和对化合物I与恩杂鲁胺的组合的反应
对具有阿比特龙和/或恩杂鲁胺先前进展的mCRPC患者用化合物I与恩杂鲁胺的组合进行给药QD。具有特征化突变或融合(涉及ETS家族成员)或缺失这类融合或突变的患者和其对组合的反应以及在4周或8周时出现或缺失PSA反应或尖峰描绘于图11中。反应者定义成在给药化合物I后>24周不具有临床或影像学进展，并且无反应者定义成≤24周出现影像学或临床进展。PSA反应定义成在开始给药化合物I后12周，PSA水平降低≥50％。出现具有ETS突变或融合的患者在4或8周时具有PSA反应或PSA尖峰的患者中富集。
实施例10：mCRPC患者中应答于化合物I与恩杂鲁胺组合的免疫反应的诱导和肿瘤中干扰素γ信号传递
对具有恩杂鲁胺先前进展的mCRPC患者用化合物I进行给药QD，同时继续给药恩杂鲁胺。在筛选(恩杂鲁胺)和在给药(恩杂鲁胺与化合物I)8周后获得肿瘤切片。在两个活组织检查上进行总转录组(RNA-Seq)分析并且使用STAR软件进行比对，且使用2018年12月与2019年8月之间的BaseSpaceTM序列Hub预设参数进行Cufflinks的差示基因表达分析。使用SALMON比对软件和BioConductor进行额外独立分析。使用基因集富集分析(GSEA)鉴别差示表达基因标签，其使用来自分子标签数据库(Molecular Signature Database)的基因标签(Subramanian A,Tamayo P等人(2005,PNAS 102,15545-15550)；Liberzon A等人(2011,Bionformatics 27,1739-1740)；Liberzon A等人(2015,Cell Systems 1,417-425)。如图12A中所示，处理时活组织检查中的若干免疫相关标签显著上调。图中指出了相关基因集，并且各基因集中所涉及的基因可从MSigDB下载。在图12B中，图示了在这些基因集中发现的一些基因的上调程度。适应性免疫反应、抗原提呈和干扰素γ信号传递所涉及的基因集的上调表明化合物I与恩杂鲁胺的组合已诱导免疫反应表型，并且因此患者将对化合物I、恩杂鲁胺与检查点抑制剂的三药物组合反应。

Claims (16)

1.BET溴结构域抑制剂与第二治疗剂的组合在制备用于治疗有需要的个体的前列腺癌的药物中的用途，其中所述BET溴结构域抑制剂为具有下式结构的化合物I：
，或其药学上可接受的盐，其中所述第二治疗剂为恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或阿比特龙乙酸酯，所述前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述BET溴结构域抑制剂为化合物I。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述BET溴结构域抑制剂为化合物I的甲磺酸盐共晶体，其通过使用Cu-Kα辐射管在衍射仪上测定的XRPD表征为包含以2θ表示的以下峰：8.4±0.2、10.6±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.5±0.2、22.6±0.2、23.8±0.2、24.5±0.2和27.6±0.2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂为恩杂鲁胺。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂为阿帕鲁胺。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述第二治疗剂为阿比特龙乙酸酯。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述前列腺癌为转移性去势抵抗性前列腺癌。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体先前已用前列腺癌疗法治疗。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述前列腺癌疗法为雄激素去除疗法。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体先前在雄激素去除疗法中已显示出疾病进展。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体先前未用雄激素去除疗法治疗。
12.根据权利要求9或权利要求10所述的用途，其中所述雄激素去除疗法为恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或阿比特龙。
13.根据权利要求9所述的用途，其不会导致血小板减少的剂量限制性毒性。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述雄激素去除疗法为恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺或阿比特龙。
15.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述个体通过活化突变和/或易位而具有ETS转录因子家族的活化，所述ETS转录因子家族包括：TMPRSS2-ERG、SLC45A3-ERG、NDRG1-ERG、DUX4-ERG、ELF4-ERG、ELK4-ERG、BZW2-ERG、CIDEC-ERG、DYRK1A-ERG、EWSR1-ERG、FUS-ERG、GMPR-ERG、HERPUD1-ERG、KCNJ6-ERG、ZNRF3-ERG、ETS2-ERG、ETV1-ERG、HNRNPH1-ERG、PAK1-ERG、PRKAB2-ERG、SMG6-ERG、SLC45A3-FLI1、TMPRSS2-ETV1、SLC45A3-ETV1、FOXP1-ETV1、EST14-ETV1、HERVk17-ETV1、ERVK-24-ETV1、C15ORF21-ETV1、HNRPA2B1-ETV1、ACSL3-ETV1、OR51E2-ETV1、ETV1 S100R、RBM25-ETV1、ACPP-ETV1、BMPR1B-ETV1、CANT1-ETV1、ERO1A-ETV1、CPED1-ETV1、HMGN2P46-ETV1、HNRNPA2B1-ETV1、SMG6-ETV1、FUBP1-ETV1、KLK2-ETV1、MIPOL1-ETV1、SLC30A4-ETV1、EWSR1-ETV1、TMPRSS2-ETV4、KLK2-ETV4、CANT1-ETV4、DDX5-ETV4、UBTF-ETV4、DHX8-ETV4、CCL16-ETV4、EDIL3-ETV4、EWSR1-ETV4、SLC45A3-ETV4、XPO7-ETV4、TMPRSS2-ETV5、SLC45A3-ETV5、ACTN4-ETV5、EPG5-ETV5、LOC284889-ETV5、RNF213-ETV5、SLC45A3-ELK4。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述个体在治疗4周或8周时具有PSA尖峰。
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